JPH07119222B2 - Ｒ（＋）―テラゾシン - Google Patents

Ｒ（＋）―テラゾシン

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JPH07119222B2
JPH07119222B2 JP3513458A JP51345891A JPH07119222B2 JP H07119222 B2 JPH07119222 B2 JP H07119222B2 JP 3513458 A JP3513458 A JP 3513458A JP 51345891 A JP51345891 A JP 51345891A JP H07119222 B2 JPH07119222 B2 JP H07119222B2
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adrenergic
piperazinyl
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、このような化
合物を含有する製剤組成物、及び医療方法に関する。さ
らに本発明は、事実上Ｓ（−）鏡像体を含有しないＲ
（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）
カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,7−ジメトキシ
−４−キナゾリンアミン、その製薬上許容可能な塩及び
水和物、その化合物を含有する製剤組成物、並びにその
化合物を用いた医療方法に関する。
従来の技術 人体のアドレナリン作働性神経制御機構は、２種類のホ
ルモンにより媒介される：即ちアドレナリン作働性神経
中で生成され、その末端から放出されるノルエピネフリ
ンと、副腎髄質中で合成されて循環血液中に分泌される
エピネフリンである。これらのホルモンはともに、“ア
ドレナリン作働性”受容体と呼ばれる、種々の生理機能
の刺激を引き起こす細胞内生化学的機序へのホルモンの
信号を媒介する特定の受容体と結合することにより作用
する。このような機能としては、血管平滑筋の収縮（こ
れは血圧を増大し得る）、心拍数促進、肝臓内の代謝変
化の誘導、中枢神経系活性の調整、及び他の多数のもの
が挙げられる。
アドレナリン作働性受容体は、独特の特定のアミノ酸配
列を有する細胞膜中に埋め込まれたタンパク質である。
アドレナリン作働性受容体は一般的に４群に分けられ
て、α1、α2、β1及びβ2と呼ばれ、これらはすべて、
ノルエピネフリン及びエピネフリンに刺激される。しか
しながら、これらの受容体群は異なっており、したがっ
て各種類の受容体を選択的に刺激又は阻害し得る特異的
薬剤が開発されている。特定の作働薬又は拮抗薬に対す
る受容体選択性の程度及び型はこのような薬剤の重要な
薬理学的特性であって、その生物学的活性、副作用及び
安全性に実質的な影響を及ぼし得る。概して、α1アド
レナリン作働性受容体の過剰刺激は、多数の病理学的状
況及び疾患状態、例えば高血圧、鬱血性心不全、心肥
厚、良性前立腺過形成、高インシュリン血症、脂質障
害、インポテンス、並びに他の多数のものの特徴であ
る。
さらに重要なことには、α1種に非常によく似ているα2
アドレナリン作働性受容体は２つのアドレナリン作働性
ホルモン、即ちノルエピネフリン及びエピネフリンの放
出を調節し、アドレナリン作働性活性の全体的レベルに
影響を及ぼす。作働薬によるα2受容体の刺激は、ノル
エピネフリン及びエピネフリンの分泌を阻害し、一方α
2拮抗薬活性はこれらのホルモンの分泌を実質的に増大
する。したがって、α−拮抗薬のα1／α2アドレナリン
作働性受容体選択性は非常に重要であり、望ましい特徴
である。
フェノキシベンズアミン及びフェントラミンのような多
数の非選択性α−アドレナリン作働性遮断薬は、α1及
びα2受容体の両方に顕著な作用を及ぼす。アドレナリ
ン作働性ホルモン分泌を増大し、したがってそれらの治
療用途を限定するのは、そのアドレナリン作働性受容体
活性のα2成分である。このようなα拮抗薬作用の典型
的なものは、血漿カテコールアミンレベルの増加、心拍
数及び収縮性の増大、並びにその他の非常に望ましくな
い医療現象である。
したがって、一般に入手可能な薬剤より大きなα1／α2
選択性を有するα1遮断薬を得ることが望ましい。この
ような選択性は、ノルエピネフリン及びエピネフリンの
α2アドレナリン作働性受容体媒介分泌の刺激を伴わず
に、α1アドレナリン作働性活性の上昇を特徴とする疾
患の治療を可能にする。
テラゾシンという一般名で広く知られている２−［４−
［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−
ピペラジニル］−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリンア
ミンは、抗高血圧薬として数年来公知であった。米国特
許第4,026,894号は、本化合物を開示及び特許請求して
おり、米国特許第4,112,097号は、本化合物を含有する
製剤組成物及び哺乳類における高血圧の治療方法を開示
及び特許請求する。米国特許第4,251,532号は、テラゾ
シンの塩酸塩の二水和物を開示及び特許請求する。米国
特許第4,251,532号はさらに、塩酸二水和物を含有する
製剤組成物及び高血圧の治療方法を開示及び特許請求す
る。テラゾシン分子はキラル中心１個を有し、したがっ
て２つの鏡像体形態で存在し得るが、一方これらの特許
はいずれも分子のこの光学的特性を考察してもいないし
あるいは２つの鏡像体に言及してもいない。
1987年に、Nagatomo等は、イヌの脳及び大動脈組織にお
けるラセミ化合物及び個々の鏡像体とα−受容体との結
合を報告した（Nagatomo,et al.,Chem.Pharm.Bull.,35
（４）:1629−1632（1987））。それらのデータは、両
鏡像体及びラセミ化合物がα1受容体と選択的に結合す
る一方、α2受容体と比べてα1受容体に対する２つの鏡
像体の選択性の程度の間にはほとんど差は存在しないと
考えられることを示す。この論文は、使用した物質の光
学的純度を示すいかなるデータも報告していない。
本発明の要約 ２つの鏡像体形態の２−［４−［（テトラヒドロ−２−
フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,7−
ジメトキシ−４−キナゾリンアミン（テラゾシン）が分
割され、α−アドレナリン作働性受容体でのＲ（＋）及
びＳ（−）−鏡像体を選択的に結合する程度に有意差が
存在して、予期せぬ重大な薬理学的特性及びそれらの毒
性を生じることが判明した。α2受容体に対するタラゾ
シンのＲ（＋）鏡像体の親和性の欠如は、Ｓ（−）鏡像
体又はラセミ化合物の場合に比して、製剤としてＲ
（＋）鏡像体に利益を与えると考えられる。
したがって、本発明は、一態様において、実質的にＳ
（−）鏡像体を含有しない化合物Ｒ（＋）−２−［４−
［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−
ピペラジニル］−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリンア
ミン、その製薬上許容可能な塩及び／又は水和物を提供
する。
別の態様において、本発明は、実質的にＳ（−）鏡像体
を含有しない治療的有効量のＲ（＋）−２−［４−
［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−
ピペラジニル］−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリンア
ミン、その製薬上許容可能な塩及び／又は水和物を、製
薬上許容可能な担体と組み合わせて含有する製剤組成物
を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、実質的にＳ（−）
鏡像体を含有しない治療的有効量のＲ（＋）−２−［４
−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１
−ピペラジニル］−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリン
アミン、その製薬上許容可能な塩又は水和物を投与する
ことを包含することのような治療が必要な場合の、哺乳
類における、α1アドレナリン作働性活性のレベルの異
常上昇を特徴とする疾病状態、特に高血圧、鬱血性心不
全、高インシュリン血症及び良性前立腺過形成の治療方
法を提供する。
本発明の詳細な説明 実質的にＳ（−）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−
［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］
−１−ピペラジニル］−6,7−ジメトキシ−４−キナゾ
リンアミン又はその製薬上許容可能な塩及び／又は水和
物は、αアドレナリン作働性受容体遮断薬により調節さ
れる疾病状態の治療又は改善に有用である。これらの疾
病状態は、文献中では、高血圧、鬱血性心不全、不整
脈、肺高血圧、動脈狭窄及び良性前立腺過形成を含むと
認識されている（例えば、W.H.Frishman and Shlomo Ch
arlap,“Adrenergic Receptors as Pharmacological Ta
rgets:The Alpha−Adrenergic Blocking Drugs",Chapte
r 4 in Adrenergic Receptors in Man, Paul A. insel,
Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York参照）。
“製薬上許容可能な塩”という用語は、相対的に非毒性
の本発明の化合物の無機及び有機酸付加塩を示す。これ
らの塩は、化合物の最終単離及び精製中に、あるいはそ
の遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機又は無機酸と
別々に反応させて、このようにして生成された塩を単離
することによりin situに調整し得る。代表的な塩とし
ては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン
酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、
ラクトビオネート、ラウリルスルホン酸塩等が挙げられ
る（例えば、S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salt
s,"J.Pharm.Sci.,66:1−19（1977）参照。この記載内容
は、参照により本明細書中に含めるものとする）。本発
明の特に好ましい塩は、塩酸塩である。
本発明に従えば、２つの鏡像体はここに事実上完全に分
割され、本化合物の塩基形態の旋光性は、Ｒ（＋）鏡像
体に関しては［α］D 22＝34.83°（Ｃ＝1,3N 塩酸）、
Ｓ（−）鏡像体に関しては［α］D 22＝−26.9°（Ｃ＝
1,3N 塩酸）であることが判明した。２つの鏡像体の塩
基形態の塩酸塩二水和物形態への転換は、右旋性（即ち
Ｒ（＋））鏡像体に関して［α］D 28.5＝＋23.9（Ｃ＝
1,H2O）又はそれ以上の、及び左旋性（即ちＳ（−））
鏡像体に関しては［α］D 28.5＝−23.1°（Ｃ＝1,H2O）
の旋光性を有する物質を生じた。Ｒ（＋）鏡像体塩酸塩
二水和物をさらに精製して、［α］D 24＝＋25.3°（Ｃ
＝1,H2O）の旋光性を有する物質を生じた。
テラゾシンの事実上完全に分割された鏡像体のα1及び
α2アドレナリン作働性受容体（α2A及びα2B受容体サ
ブタイプを含む）に対する結合親和性を標準手法を用い
て測定したが、その結果を下記の表１に示す。α2アド
レナリン作働性受容体の１つ以上の種が異なる組織中で
弁別されることは公知である（D.B.Bylund,Pharmacol.B
iochem.＆ Behavior,22:835−843（1985））。例えば、
ヒト血小板は、α2Aと呼ばれるサブタイプのα2アドレ
ナリン作働性受容体のほぼ純粋な集団を含有するが、一
方ラット新生仔肺細胞膜はα2Bと呼ばれるα2アドレナ
リン作働性受容体サブタイプを含有することが認識され
ている。ラット大脳皮質の細胞膜は、α2A及びα2B両サ
ブタイプのα2アドレナリン作働性受容体をほぼ同数有
する。α１及びα２受容体部位での化合物の結合は一般
に、被験物質を、各部位で選択的に結合することが知ら
れている放射能標識化化合物と競合させることにより測
定する。本技術は十分公知であって、文献に記載されて
いる。pK1即ち結合平衡定数の負の対数は各受容体に関
する実験データから測定し、α2受容体と比較したα1に
対する当化合物の選択性の程度は、２つの受容体に関す
るpK1間の差の真数により評価し得る。
テラゾシンの２つの鏡像体及びラセミ化合物に関して、
α1アドレナリン作動性結合データを得た。雄Sprague−
Dawleyラットの肝臓及び大脳皮質から得た組織を、氷冷
検定緩衝液（Tris−HC1,50mM,pH7.0及び22℃）中でホモ
ジェナイズした。48,000gで10分間遠心分離後、その結
果生じたα受容体を含有する細胞膜を含有するペレット
を20容積の検定緩衝液中に懸濁し、48,000gで10分間遠
心分離した。検定緩衝液を用いて肝臓膜を200倍に、大
脳皮質組織を50倍に希釈した。
α1アドレナリン作働性受容体との結合は、プラゾシン
（82Ci/mmol,DuPont NEN;0.2nM）、及び半対数増分濃度
での６種類の濃度の各被験物質を用いた競合試験におけ
る肝臓膜で決定した。α2アドレナリン作働性受容体と
の結合は、トリチウム化ロウウォルシン（82.2Ci/mmol,
DuPont NEN;0.5nM）、及び６種類の濃度の競合被験物質
を用いて大脳皮質組織中で決定した。平衡結合は、22℃
で50分インキュベーション後に決定した。Whatman 935
AHフィルターを用いて真空濾過して、結合放射性配位子
を溶液中の放射性配位子から分離した。氷冷検定緩衝液
で５回洗浄後、フィルターをReady−Solv EPシンチレー
ション液（Beckman）3ml中に浸漬し、Beckman LS3801計
数器で10分間、又は50％計数効率で4.5％までの設定計
数誤差まで計数した。
α2Aアドレナリン作働性受容体結合親和性を測定するた
めに、文献に記載されている方法を用いてヒト血小板を
採取した（Newman,et al.,J.Clin.Invest.,61:395−402
（1978）;Hoffman,et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.77:4569
−4573（1980）;and Hoffman,et al.,Endocrinology,11
0:926−932（1982））。これらの採取血小板は、α2Aア
ドレナリン作働性受容体源として用いた。ラット新生仔
肺組織は、α2Bアドレナリン作働性受容体源として用
い、Bylund,et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,245:600−607
（1988）に記載された方法により調製した。基本的に
は、各々の場合に、組織をホモジェナイズして、6.25容
積の25mMグリシルグリシン緩衝液（pH7.4）中の細胞ホ
モジェネートの最終再懸濁物を用いて遠心分離により細
胞膜分画を調製及び洗浄して、検定に使用するまで−80
℃で2mlアリコートとして保存した。各検定は、50μＬ
の化合物、水又は10-5Mフェント−ルアミン（非特異的
結合を定義するために）、450μＬのトリチウム化ロウ
ウォルシン（約0.2nM）及び検定直前にさらに12容積の
グリシルグリシン緩衝液で希釈した500μＬの組織ホモ
ジェネートを用いて、上記と同様に実施した。試験管内
容物を混合し、０℃で２時間平衡させた。受容体と結合
した放射性配位子を、Whatman GF/Bフィルター上での迅
速濾過を用いて遊離放射性配位子と分離した。保持組織
を50mM Tris−HCl（pH7.4）緩衝液の45mL洗浄液で洗浄
した。フィルターを個々のシンチレーションバイアル中
に入れ、乾燥して、3mLのシンチレーション液に浸漬し
た。標準シンチレーション計数法を用いて、放射能を測
定した。
50％の特異的結合放射性配位子が被験物質に置き換わる
濃度（IC50）を算出し、次式： KI＝IC50／（１＋［Ｌ］／KD） （式中、［Ｌ］は放射性配位子の濃度であり、KDは受容
体に対する放射性配位子の平衡解離定数である）を用い
て平衡解離定数に変換した。Ｒ（＋）、Ｓ（−）及びラ
セミテラゾシンに関する平均pKI値を表１に示す。
表１に示したデータの調査から、Ｒ（＋）−テラゾシン
はＳ（−）鏡像体及びラセミ化合物の場合と同様にα1
アドレナリン作働性受容体に対する結合親和性を示した
が、一方Ｒ（＋）鏡像体は、２つの鏡像体及びラセミ化
合物に対するα1／α2選択性比で示されるように、α1
アドレナリン作働性受容体に対してより選択的であっ
た。Ｓ（−）鏡像体又はラセミ化合物と比較した場合の
Ｒ（＋）鏡像体の選択性度は、α2A及びα2Bアドレナリ
ン作働性受容体サブタイプに関するα1／α2選択性比値
を比較した場合に、より顕著である。
上記のように、α2受容体で活性な化合物は、ノルエピ
ネフリン及び関連するカテコールアミンの放出の制御に
関係がある。したがって、Ｒ（＋）−２−［４−［（テ
トラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラ
ジニル］−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリンアミンは
有用な薬物特性を有し、他方でα2アドレナリン作働性
結合活性から生じる望ましくない副作用をほとんど起こ
さない。
２つの鏡像体形態のテラゾシン及びラセミ化合物の急性
毒性を、静脈内投与により成熟雄マウスで試験した。そ
のデータを表２に示す。
表２に示したデータは、Ｒ（＋）テラゾシンが対応する
Ｓ（−）鏡像体よりも約50％高いLD50（即ち、低急性毒
性）を示すことを明示する。
ラセミテラゾシン及び２つの鏡像体を、非麻酔自発性高
血圧（SH）ラットの血圧及び心拍数に及ぼすその作用に
関して試験したが、その結果を表３及び４に示す。被験
物質を投与したOkamoto系統の成熟雄ラットの血圧を、
各試験動物の尾の基部に取りつけた自動制御圧迫カフを
用いて測定した。カフと離して置いた光電池は、動脈パ
ルス波を検知した。カフの空気抜き中に得た５つの無干
渉信号が、各ラットから得られた。制御中に175mmHgを
超える収縮期血圧を示すラットのみを試験に用いた。
表３のデータは、Ｒ（＋）、Ｓ（−）及びラセミテラゾ
シンがすべて同様の血圧低下を生じたことを示す；しか
しながら、表４のデータは、Ｒ（＋）テラゾシンが、Ｓ
（−）テラゾシン又はラセミ化合物より心拍数に及ぼす
作用が低かったことを示す。
α2アドレナリン作働性受容体のin vivo阻害は、順次、
心臓収縮性の増大を引き起こし得るニューロン伝達物質
であるノルエピネフリンの放出を促すことが知られてい
る。別の試験において、ラセミテラゾシン及び２つの鏡
像体を、麻酔イヌの血漿ノルエピネフリンレベルに及ぼ
すそれらの作用に関して調べた。その結果を表５に示
す。体重8.2〜13.2kgの雄ビーグル犬をペントバルビタ
ールで麻酔した。心電図リードをイヌに取り付けて、リ
ード11心電図を記録した。肺動脈圧及び心拍出量の測定
のために、Swan Ganzカテーテルを肺動脈中で前進させ
た。カテーテルの近位口を通じて中心静脈圧を測定し
た。左心室圧測定のために、二重先端ミクロマノメータ
ー（Millar SPC−770 7F型）を心臓の左心室中で前進さ
せた。被験物質投与のために、右大腿静脈にカニューレ
を挿入した。
60分の安定化期間後、ビヒクル（0.9％NaCl）を0.1mg/k
gの容量で注入した。60分後、低用量（0.3mg/kg）の被
験物質を投与し、その60分後に、高用量（3.0mg/kg）の
被験物質を投与した。無作為スケジュールを用いて、15
匹のイヌで化合物を試験した。
表５のデータは、テラゾシンのＲ（＋）鏡像体の投与時
に左心室収縮の目に見えるほどの変化は認められなかっ
たが、一方Ｓ（−）鏡像体又はラセミ化合物の投与は、
投与１時間後でさえ測定可能な増大を生じたことを示
す。
本発明はさらに、１つ又はそれ以上の非毒性製薬上許容
可能な担体と一緒に処方される上記のＩ式の１つ又はそ
れ以上の化合物を含有する製剤組成物を提供する。製剤
組成物は、固体又は液体形態での経口投与用、非経口的
注入用、あるいは直腸、膣又は局所投与用に特に処方さ
れる。
本発明の製剤組成物は、経口的に、直腸内に、非経口、
槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏又はドロップ
による）、頬内に、あるいは口腔内又は鼻腔噴霧とし
て、ヒト及びその他の動物に投与し得る。本明細書中で
用いる場合、“非経口”投与という用語は、静脈内、筋
肉内、腹腔内、胸腔内、皮下及び動脈内注射及び注入を
含めた投与方式を示す。
非経口注入用の本発明の製剤組成物は、製薬上許容可能
な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液あるいは乳
濁液、並びに使用直前に滅菌注入可能溶液又は分散液中
に再構築するための滅菌粉末を包含する。好適な水性又
は非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例として
は、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
等）、及びその好適な混合物、植物油（例えばオリーブ
油）、及びオレイン酸エチルのような注入可能な有機エ
ステルが挙げられる。適正な流動性は、例えばレシチン
のような被覆物質の使用により、分散液の場合は必要な
粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用によ
り保持し得る。
これらの組成物はさらに、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び
分散剤のようなアジュバントを含有し得る。微生物の作
用の防止は、種々の抗菌剤及び抗カビ剤、例えばパラベ
ン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含入
することにより保証される。等張剤、例えば糖、塩化ナ
トリウム糖を包含するのも望ましい。注入可能な製剤形
態の長期吸収は、一ステアリン酸アルミニウム及びゼラ
チンのような吸収を遅延させる薬剤を含入することによ
り成し遂げられる。
いくつかの場合には、薬剤の作用を長引かせるために、
皮下又は筋肉内注射により薬剤の吸収を遅くするのが望
ましい。これは、低水溶解性の結晶質又は非結晶質物質
の懸濁液を用いて達成し得る。その場合、薬剤の吸収率
は、順次、結晶サイズ及び結晶形態によるその溶解率に
依っている。あるいは、非経口的投与薬形態の吸収遅延
は、油ビヒクル中に薬剤を溶解又は懸濁することにより
達成する。
注入可能デポー製剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコ
リドのような生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプ
セル封入マトリックスを形成することにより製造し得
る。薬剤対ポリマーの比率、及び使用する特定のポリマ
ーの性質によって、薬剤放出速度を制御し得る。その他
の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステ
ル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー製剤注入
可能処方物は、体液と相溶性であるリポソーム又はマイ
クロ乳剤中に薬剤を含入することによっても調製し得
る。
注入可能処方物は、例えば細菌保持フィルターを通す濾
過により、又は使用直前に滅菌水又はその他の滅菌注入
可能媒質中に溶解又は分散し得る滅菌個体組成物の形態
で滅菌剤を混和することにより滅菌し得る。
経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピ
ル、粉末及び顆粒が挙げられる。このような固体投与形
態においては、活性化合物を、少なくとも１つの不活性
製薬上許容可能賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリ
ウム又はリン酸二カルシウム、及び／又はａ）充填剤又
は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、サッカロー
ス、グルコース、マニトール及びケイ酸、ｂ）結合剤、
例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、サッカロース及びアラ
ビアゴム、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊
剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピ
オカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸
ナトリウム、ｅ）パラフィンのような溶解抑制剤、ｆ）
第四アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）湿潤
剤、例えばセチルアルコール及び一ステアリン酸グリセ
ロール、ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト
粘土、並びにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレ
ングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにその混
合物と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合は、投
与形態は緩衝剤を含有してもよい。
同様の型の固体組成物を、ラクトース又は乳糖、並びに
高分子ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用い
て軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として
用い得る。
固体投与形態の錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒
は、腸溶性コーティング、及び製剤処方業界で十分公知
のその他のコーティングのようなコーティング及び外殻
を用いて調製し得る。それらは任意に乳白剤を含有し得
るし、それらが、好ましくは消化管のある部分で、遅延
方式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。使
用し得る包埋組成物の例としては、高分子物質及び蝋が
挙げられる。
活性化合物は、適切ならば、１つ又はそれ以上の上記の
賦形剤を用いたミクロ封入形態であってもよい。
経口投与用液体投与形態としては、製薬上許容可能な乳
濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げら
れる。活性化合物の他に、液体投与形態は、当業界で一
般に用いられる水又は他の溶剤のような不活性希釈剤、
可溶化剤、並びに乳化剤、例えばエチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、1,3−ブチレングリコール、ジ
メチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コー
ン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グ
リセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ
エチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステ
ル、並びにその混合物を含有する。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はアジュバント、例え
ば浸潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、風味剤及び香料を
包含してもよい。
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えばエトキシ
ル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロー
ス、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒
天及びトラガカントゴム、並びにその混合物を含有し得
る。
直腸又は膣投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合
物を好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバタ
ー、ポリエチレングリコール、又は室温では固体である
が体温では液体であって、したがって直腸又は膣腔中で
溶融して活性化合物を放出する坐薬蝋と混合することに
より調製し得る坐薬である。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与してもよ
い。当業界で公知のように、リポソームは一般にリン脂
質又は他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性
媒質中に分散される一−又は多層水和液体結晶により生
成される。リポソームを生成し得る任意の非毒性の、生
理学的に許容可能な且つ代謝可能な脂質を用い得る。リ
ポソーム形態中の本組成物は、本発明の化合物の他に、
安定剤、防腐剤、賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質
は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン
（レシチン）である。
リポソームの生成方法は、当業界で公知である。例え
ば、Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XI
V,Academic Press,New York,N.Y.（1976）,p.33以降を
参照して頂きたい。
本発明の化合物の局所投与用の投与形態としては、粉
末、噴霧薬、軟膏及び吸入薬が挙げられる。活性化合物
を滅菌条件下で製薬上許容可能な担体及び任意の必要な
防腐剤、緩衝剤又は必要な噴射剤と混合する。眼用処方
物、眼用軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内であると
考えられる。
本発明の製剤組成物中の活性成分の実際の投与レベル
は、特定の患者、組成物及び投与方式に対する望ましい
治療反応を達成するのに有効な量の活性化合物を得るた
めに変化し得る。選択投与レベルは特定の化合物、投与
経路、治療すべき症状の重症度、並びに治療中の患者の
症状及び病歴に依る。しかしながら、望ましい治療効果
を達成し、望ましい効果が達成されるまで用量を漸次増
大するよう、必要以下のレベルで化合物の用量を開始す
ることは、等業者の公知の範囲内である。
抗高血圧薬として用いるためには、本発明の化合物は一
般に、約0.01mg〜約250mg、好ましくは約0.1mg〜約100m
gの活性化合物/kg体重／日のレベルで哺乳類患者に経口
投与する。所望により、有効１日用量を何回かに分け
て、例えば４回／日に分けてもよい。
実施例 実施例１ ブルシン塩として分割されるＲ（＋）−テトラヒドロ−
２−フロ酸からのＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒド
ロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］
−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリンアミンの調製 工程１ − Ｒ（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸の調
製Can.J.Chem.,61:1383−1386（1983）に詳述されてい
る手法を用いて、ラセミテトラヒドロ−２−フロ酸を、
酢酸エチルに溶解した（−）−ブルシンとの反応により
ジアステレオマーブルシン塩の混合物に先ず転換した。
最初に沈殿したＲ（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸の
粗製ブルシン塩は191〜197℃の融点及び［α］D 23＝−
7.86°（Ｃ＝1,メタノール）の旋光性を有した。この物
質を酢酸エチルから３回再結晶化して、200〜203℃で融
解し、［α］D 23＝−4.8°（Ｃ＝1,メタノール）（文献
値［α］D＝−5.8°（Ｃ＝1,メタノール））の旋光性を
示す物質を生じた。
塩を酸性にして、Ｒ（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸
を回収した。0.1mmHgで沸点57〜58℃。屈折率，ηD 25＝
1.4953,旋光性［α］D 22＝＋33.37°（Ｃ＝1,クロロホ
ルム）（文献値［α］D＝＋30.4°（Ｃ＝1,クロロホル
ム））。
工程２ − Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−
２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,
7−ジメトキシ−４−キナゾリンアミンの調製 Ｒ（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸をテトラヒドロフ
ランに溶解し、2.0g（0.017mole）のジシクロヘキシル
カルボジイミドを添加し、その後3.50g（0.017mole）の
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを添加した。混合物を室
温で一夜攪拌した。生成した沈殿ジシクロヘキシルウレ
アを濾液により採集し、残渣を少量のテトラヒドロフラ
ンで洗浄した。固体を廃棄し、洗浄液を濾液に添加し
た。
濾液に、テトラヒドロフランに溶解した4.91g（0.017mo
le）の４−アミノ−6,7−ジメトキシ−２−ピペラジニ
ル−４−キナゾリンの溶液を添加した。沈殿した固体を
濾過により収集して、テトラヒドロフランで数回洗浄し
た。洗浄液を濾液と合わせ、これを蒸発、乾燥した。残
留固体をメチレンクロリド／メタノールの5/1混合液中
に取り、その結果生じた混合物を蒸留して、メチレンク
ロリドを除去した。除去したメチレンクロリドを等量の
メタノールに置き換え、この時点で生成物質は溶液から
結晶化し始めた。溶液を室温に冷却して、数時間放置
し、Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラ
ニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,7−ジメ
トキシ−４−キナゾリンアミンを生じた。融点272〜274
℃。旋光性［α］D 22＝34.83°（Ｃ＝1,3N塩酸）。
実施例２ Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニ
ル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,7−ジメト
キシ−４−キナゾリンアミン塩酸塩二水和物の調製 Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニ
ル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,7−ジメト
キシ−４−キナゾリンアミンのエタノール溶液を加熱し
てほぼ還流し、１当量よりわずかに多い濃塩酸水溶液を
添加することにより、Ｒ（＋）−テラゾシン塩酸塩二水
和物を調製した。溶解は直ちに生じ、混合液を室温に冷
却して、数時間放置した。生成した沈殿を濾過により収
集し、エタノールで洗浄して、脱水し、Ｒ（＋）−２−
［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］
−１−ピペラジニル］−6,7−ジメトキシ−４−キナゾ
リンアミン塩酸塩二水和物を得た。融点260.5〜263.5
℃。旋光性［α］D 28.5＝＋23.94°（Ｃ＝1,水）。
実施例３ 酵素的に分割したテトラヒドロ−２−フロ酸からのＲ
（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）
カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,7−ジメトキシ
−４−キナゾリンアミン塩酸塩二水和物の調製 工程１ − ラセミテトラヒドロフロ酸のベンジルエス
テルの調製 （R,S）−テトラヒドロ−２−フロ酸（1.152kg,10.1mo
l）を５リットルのジクロロメタンに溶解した。ベンジ
ルアルコール（1.08kg,10mol）を添加し、その後10mlの
濃硫酸を添加した。その結果生じた混合物を、反応に由
来する水を共沸蒸留しながら加熱還流して、その温度に
保持した。計算量の水を採集したら、反応混合液を室温
に冷却して、５％重炭酸ナトリウム水溶液１リットルで
１回、水１リットルずつで２回洗浄した。次に溶液を無
水硫酸マグネシウム上で脱水して、濾過し、真空濃縮し
て、1.9kgのテトラヒドロ−２−フロ酸ベンジルエステ
ルを得たが、これはクロマトグラフィー分析により純度
92％であることが判明した。
工程２ − テトラヒドロ−２−フロ酸の酵素分割 テトラヒドロ−２−フロ酸ベンジルエステル（412g,2.0
mol）を５リットルの0.1Mリン酸緩衝液と混合し、水酸
化ナトリウム溶液でpHを7.0に調整した。
Prozyme（登録商標）６酵素（10g,Amano International
Enzyme Co.,Inc,.P.O.Box 1000,Troy,VA22974,ロット
番号PR002511P）を一度に溶液に添加した。その結果生
じた混合物のpHを、2M水酸化ナトリウム溶液を添加する
pH StatによりpH6.84〜7.03に保持した。混合物をこれ
らの条件下で一夜反応させた。
クロロホルム（500ml）を添加して反応を停止し、混合
液をさらに15分間攪拌し、その後、ケイ藻土を通して濾
過して、不溶性物質を除去した。水性相を500mlずつの
クロロホルムで２回抽出し、クロロホルム溶液を併合し
て、脱水、蒸発させた。残渣を２リットルのジエチルエ
ーテルに取り、500mlずつの水で２回、５％重炭酸ナト
リウム水溶液で２回、水で２回洗浄した。次いで、エー
テル溶液を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し
て、溶媒を除去し、水白色油を得た。
この物質を減圧下で蒸留して、1.45gの（Ｓ）−テトラ
ヒドロ−２−フロ酸を得た。0.25mmHgで沸点102〜105
℃。標準条件下でこの物質を水素化分解し、その後減圧
下で蒸留して、下記の２留分で、72.73gの（Ｓ）−テト
ラヒドロ−２−フロ酸を得た： 留分1:35.93g;0.25mmHgで沸点72℃；ηD 25＝1.4595;
［α］D 25＝−33.87°（Ｃ＝1,CHCl3）； 留分2:36.8g;0.25mmHgで沸点72℃；ηD 25＝1.4595;
［α］D 25＝−33.07°（Ｃ＝1,CHCl3）。
酵素反応から得た原水性相を濃縮して、減圧下で脱水
し、黄色／褐色固体を得た。この残渣を500mlの水に取
り、100gの酸性リン酸カリウムを添加した。その結果生
じた混合物を氷上で30分冷却し、その後、85％リン酸を
添加してpHを2.0にした、水性相を500mlずつのジエチル
エーテルで３回抽出し、併合したエーテル抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で脱水して、蒸発乾燥させ、水白色
油を得た。この油を減圧蒸留して、（Ｓ）−鏡像体で汚
染された155gの主成分（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フロ
酸を得た。0.23mmHgで沸点65.0℃。
この物質を上記の方法を用いてベンジルアルコールで再
エステル化した。キラルカラム上でのHPLCによるこのエ
ステルの分析は、本エステルが、（Ｒ）エナンチオマー
が約85％、（Ｓ）鏡像体が約15％であることを示した。
ベンジルエステルのこの混合物に、上記の方法を用いて
再び酵素分割処理を施した。上記の方法におけるこの酵
素法の生成物質を検査し、真空蒸留後に47.8gの（Ｒ）
−テトラヒドロ−２−フロ酸を下記の留分で得た： 留分1:0.35mmHgで沸点73〜77℃；ηD 25＝1.4595;［α］
D 25＝＋32.85°（Ｃ＝1,CHCl3）； 留分2:0.4mmHgで沸点77〜78℃；ηD 25＝1.4595;［α］D
25＝＋33.39°（Ｃ＝1,CHCl3）。
工程３ − Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−
２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,
7−ジメトキシ−４−キナゾリンアミン塩酸塩二水和物
の調製 実施例１の工程３及び実施例２の方法を用いて、酵素分
割された（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フロ酸から表題化
合物を調製した。［α］D 24＝＋25.33°（Ｃ＝1,H
2O）。
実施例４ Ｓ（−）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニ
ル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,7−ジメト
キシ−４−キナゾリンアミンの調製 工程１ − Ｓ（−）−テトラヒドロフロ酸の調製 Can.J.Chem.,6:1383−1386（1983）に詳述されている手
法を用いて、ラセミテトラヒドロ−２−フロ酸を、酢酸
エチルに溶解した（＋）−エフェドリンとの反応により
ジアステレオマーエフェドリン塩の混合物に先ず転換し
た。最初に沈殿した粗製Ｓ（−）−エフェドリン塩は11
4〜115℃の融点を有した。その物質を酢酸エチルから４
回再結晶化して、115〜117℃で融解し、［α］D 26.5＝
＋13.4°（Ｃ＝1,メタノール）（文献値［α］D＝＋13.
8°）の旋光性を示す物質を得た。
塩を酸性にして、Ｓ（−）−テトラヒドロ−２−フロ酸
を回収した。0.5mmHgで沸点60℃。屈折率、ηD 25＝1.45
82,旋光性［α］D 22＝−32.02°（Ｃ＝1,クロロホル
ム）（文献値［α］D＝−30.1°（Ｃ＝1,クロロホル
ム））。
工程２ − Ｓ（−）−２−［４−［（テトラヒドロ−
２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,
7−ジメトキシ−４−キナゾリンアミンの調製 Ｒ（＋）鏡像体に関して実施例１に上記した方法と同様
の手法を用いて、Ｓ（−）−−２−［４−［（テトラヒ
ドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニ
ル］−6,7−ジメトキシ−４−キナゾリンアミンを得
た。融点269.5〜271.1℃。旋光性［α］D 22＝−26.9°
（Ｃ＝1,3N 塩酸）。
実施例５ Ｓ（−）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニ
ル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,7−ジメト
キシ−４−キナゾリンアミン塩酸塩二水和物の調製 Ｒ（＋）鏡像体の塩酸塩の調製に関する実施例２の方法
と同様の手法を用いた。融点271.5〜273℃（分解）。旋
光性［α］D 28.5＝−23.1°（Ｃ＝1,水）。
実施例６ Ｒ（＋）−テラゾシンの光学的純度の測定 実施例２及び３の物質を、キラルAGPカラム（α1酸糖タ
ンパク質カラム,Chrom Tech,Box512,S−145 63Norsber
g,Sweden）上でのＲ（＋）−及びＳ（−）鏡像体の分離
による光学的純度に関して測定した。移動相は、94/6の
比率の50mMのリン酸カリウム,pH7.4及びアセトニトリル
から成っていた。流速は0.9ml/分であった。移動相を０
℃〜６℃で平衡させた。溶離物の検出は、254nMでの紫
外線に依った。0.1mg/mlの化合物を含有する５μｌの試
料を用いた。
実施例 旋光性 Ｒ（＋）鏡像体（％） ２ ＋23.94° 91 ３ ＋25.33° ＞99 本発明の好ましい態様であると考えられるものを記載
し、説明してきたが、添付の請求の範囲に限定されてい
るような本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、種々
の修正をなし得ることは、当業者には明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−216983（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，35 〔４〕，（1987），ＰＰ．1629−1632 応用薬理，33〔５〕，（1987），ＰＰ. 765−774

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】事実上Ｓ（−）鏡像体を含有しない、治療
    上有効量のＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２
    −フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−6,7
    −ジメトキシ−４−キナゾリンアミンまたは製薬上許容
    可能なその塩を、製薬上許容可能な担体と組み合わせて
    含有する、α1アドレナリン作働性活性により調節され
    る疾病の治療用製剤組成物。
  2. 【請求項２】α1アドレナリン作働性活性により調節さ
    れる疾病が高血圧である請求項１に記載の治療用製剤組
    成物。
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