JP5524047B2 - 緑内障および眼圧上昇の治療用環状ラクタム類 - Google Patents
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Description
Yは、有機酸官能基、またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか;或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか;或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり;
Bは、‐CH(OH)‐、‐C(=O)‐、‐CH2CH(OH)‐または‐CH2C(=O)‐であり;そして、
Dは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである)。
1つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を投与することを含む緑内障の治療方法である。
もう1つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を投与することを含む眼圧の降下方法である。
もう1つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、眼圧の降下用医薬品の製造における使用である。
もう1つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、緑内障の治療用医薬品の製造における使用である。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物および非共有複合体を包含するものと広く解釈すべきである。
非共有複合体は、上記化合物と1種以上のさらなる化学種間で形成され得、上記化合物とさらなる化学種間で共有結合相互作用を含まない複合体である。非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
a. 二重結合または三重結合を有さない、限定するものではないが、下記のようなヒドロカルビルを意味するアルキル:
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等;
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、各枝分れペンチル異性体等;
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等;
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ;
b. アルケニル、例えば、線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビル;
c. アルキニル、例えば、線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビル;
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
ヒドロカルビル、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル等;
ヒドロキシアルキル、即ち、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のようなアルキル‐OH;
‐O‐アルキル、アルキル‐O‐アルキル等のような、エーテル置換基;
‐S‐アルキル、アルキル‐S‐アルキル等のような、チオエーテル置換基。
アミノメチル(‐CH2‐アミン)、アミノエチル等のような、アルキルアミンを意味するアミノアルキル;
‐CO2‐アルキル、‐CO2‐フェニル等のようなエステル置換基。
‐CF3、CH2CF3等のようなフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン;および、‐CN;
また、上記の組合せも、定義された限定を条件として可能である。
また、置換基は、‐F、‐Cl、‐Brまたは‐Iであり得る。
とりわけ、1〜8個の炭素原子を有するアルキルを、置換基として意図する。
また、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを意図する。
置換基が、例えば、カルボン酸またはアミンの塩である場合、この塩の対イオン、即ち、分子の残余部に共有結合していないイオンは、置換基中の重原子数を目的としては計数しない。従って、例えば、塩‐CO2 -Na+は3個の重原子からなる安定な置換基である、即ち、ナトリウムは計数しない。もう1つの例においては、‐NH(Me)2 +Cl-は3個の重原子からなる安定な置換基である、即ち、塩素は計数しない。
さらに、上記で示した有機酸の1つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルもYにおいては意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように酸の水素原子を置換する。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの‐CH2O‐C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
Dの他の例を下記に示す。
もう1つの実施態様においては、Bは、‐CH(OH)‐である。
米国特許第7,091,231号は、下記に報告する試験を実施するのに使用した方法を記載している。
5‐[(R)‐1‐((S)‐3‐ヒドロキシオクチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸(6):
工程1:2を得るための1のビニル化
炭酸カリウム(730mg、5.28ミリモル)、ヨウ化銅(I) (54mg、0.28ミリモル)およびN,N'‐ジメチルエチレンジアミン(29μL、0.27ミリモル)を、MeCN(6mL)中の(R)‐5‐(ヒドロキシメチル)‐ピロリジン‐2‐オン(1、Aldrich chemical社;365mg、3.17ミリモル)とヨウ化ビニルA(Nissan Chemical社;972mg、2.64ミリモル)の溶液に連続して添加した。反応フラスコに還流コンデンサーを取付け、窒素で掃気し、還流下に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、過剰のEtOAcによって洗浄した。濾過物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc中に懸濁させ、濾過し、2回目の濃縮をした。粗残留物を12gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、627mg (67%)の所望生成物2を得た。
炭素上のパラジウム(10質量%、55mg)を、EtOAc (11mL)中のアルケン2(374mg、1.05ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(5×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に30分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、298mg (79%)の所望生成物3を得た。
水素化ナトリウム(60%油分散液、16mg、0.40ミリモル)を、0℃のDMF(0.7mL)中のアルコール3(99mg、0.28ミリモル)の溶液に添加した。5分後、反応物を室温に温めた。室温で30分後、混合物を−40℃に冷却し、DMF (0.7mL)中のブロミドB (2006年6月14日に出願された米国仮特許出願第60/804,680号参照;54mg、0.23ミリモル)の溶液を、カニューレによって添加した。−40℃で2時間後、反応物を1.0N HCl (10mL)で失活させ、EtOAc (3×30mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物をH2O (2×20mL)と塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、83mg (59%)の所望生成物4を得た。
HF‐ピリジン(0.25mL)を、プラスチックシンチレーションバイアル内の0℃のMeCN (3.2mL)中のシリルエーテル4(83mg、0.16ミリモル)の溶液に添加した。0℃で1.5時間後、反応混合物を飽和水性NaHCO3(10mL)で失活させ、EtOAc (3×15mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、50mg (78%)のアルコール5を得た。
水酸化リチウム水溶液(1N 0.63mL、0.63ミリモル)を、THF (1.25mL)中のエステル5(50mg、0.13ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、溶媒を窒素流下に除去し、残留物をH2O (2mL)で希釈し、1.0M HCl (2mL)で酸性化して、その後、EtOAcで抽出した(3×15mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し(10mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、44mg(定量)の標示化合物6を得た。
N‐{5‐[(R)‐1‐((S)‐3‐ヒドロキシ‐オクチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル]‐チオフェン‐2‐カルボニル}‐メタンスルホンアミド(7):
酸6(12mg、0.031ミリモル)、1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミドヒドロクロライド(EDCI、8.4mg、0.044ミリモル)、4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP、4.6mg、0.038ミリモル)とメタンスルホンアミド(9mg、0.095ミリモル)をDMF (0.2mL)中に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。15時間後、溶液をEtOAc (20mL)で希釈し、1N HCl水溶液(3×5mL)と塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl、勾配)により精製して、3.5mg (25%)の標示化合物7を得た。
5‐[(R)‐1‐((S)‐3‐ヒドロキシ‐オクチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸エチルアミド(8):
トリエチルアミン(9mL、0.065ミリモル)とクロロギ酸エチル(4.5mL、0.47ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (0.2mL)中の酸6(12mg、0.031ミリモル)の溶液に連続して添加した。0℃で1時間後、エチルアミン(THF中2.0M;0.15mL、0.30ミリモル)を添加し、混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を1.0N HCl (5mL)で失活させ、EtOAc (3×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、7.7mg (60%)の標示化合物8を得た。
5‐{(R)‐1‐[4‐ヒドロキシ‐4‐(1‐プロピルシクロブチル)‐ブチル]‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(13):
工程1:9を得るための1のビニル化
炭酸カリウム(474mg、3.43ミリモル)、ヨウ化銅(I) (33mg、0.17ミリモル)およびN,N'‐ジメチルエチレンジアミン(18μL、0.17ミリモル)を、MeCN (3.9mL)中の(R)‐5‐(ヒドロキシメチル)‐ピロリジン‐2‐オン(1、Aldrich chemical社;237mg、2.06ミリモル)とヨウ化ビニルC (Tani, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 10, 1093‐1106参照;700mg、1.71ミリモル)の溶液に順次添加した。反応フラスコに還流コンデンサーを取付け、窒素で掃気し、還流下に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、過剰のEtOAcによって洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2中に懸濁させ、濾過し、2回目の濃縮を行った。粗残留物を40gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、630mg (93%)の所望生成物9を得た。
炭素上のパラジウム(10質量%、85mg)を、EtOAc (16mL)中のアルケン9(630mg、1.59ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(5×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に30分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残留物を40gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、608mg (96%)の所望生成物10を得た。
水素化ナトリウム(60%油分散液、40mg、1.0ミリモル)を、室温のDMSO (1.25mL)中のアルコール10(200mg、0.51ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、DMSO(1.25mL)中のブロミドB (Allergan docket #17833参照;130mg、0.55ミリモル)の溶液を、カニューレによって添加した。室温で15分後、混合物を40℃に加熱した。40℃で16時間後、混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(5mL)と0.5N HCl (15mL)で失活させ、EtOAc (3×40mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物をH2O (2×20mL)と塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、36mg (13%)の所望生成物11を得た。
HF‐ピリジン(0.10mL)を、プラスチックシンチレーションバイアル内の0℃のMeCN (1.25mL)中のシリルエーテル11(35mg、0.06ミリモル)の溶液に添加した。0℃で2時間後、反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で失活させ、EtOAc (3×15mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を飽和NaHSO3水溶液(10mL)と塩水(10mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、23mg (83%)のアルコール12を得た。
水酸化リチウム水溶液(1N 0.25mL、0.25ミリモル)を、THF (0.5mL)中のエステル12(22mg、0.05ミリモル)の溶液に添加した。室温で20時間後、溶媒を窒素流下に除去し、残留物をH2O (1mL)で希釈し、1.0M HCl (2mL)で酸性化し、その後、EtOAc (3×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、21mg (99%)の標示化合物13を得た。
5‐[(R)‐1‐((S)‐3‐ヒドロキシオクチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸イソプロピルエステル:
DBU (9μL、0.06ミリモル)と2‐ヨードプロパン(62μL、0.62ミリモル)を、室温のアセトン(0.3mL)中の酸6(12mg、0.031ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。室温で5日後、溶媒を窒素流下に除去した。残留物を1N HCl (2mL)で酸性化し、EtOAc (3×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、11.3mg (85%)の標示化合物を得た。
Claims (6)
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物の、哺乳類の緑内障の治療用または眼圧の降下用医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物含む、哺乳類の緑内障の治療用または眼圧の降下用組成物であって、局所眼科投与に適する液体である組成物。
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