JPH0720934B2 - 新規1,4―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
新規1,4―ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH0720934B2 JPH0720934B2 JP1257628A JP25762889A JPH0720934B2 JP H0720934 B2 JPH0720934 B2 JP H0720934B2 JP 1257628 A JP1257628 A JP 1257628A JP 25762889 A JP25762889 A JP 25762889A JP H0720934 B2 JPH0720934 B2 JP H0720934B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規1,4−ジヒドロピリジン誘導体、(−)
−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]メチル}
−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−エトキシカル
ボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン、その製造法およびそれを含有する医
薬組成物に関する。
−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]メチル}
−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−エトキシカル
ボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン、その製造法およびそれを含有する医
薬組成物に関する。
有利な薬理性質を所有する若干の1,4−ジヒドロピリジ
ン誘導体が、EP259,206中に記載されている。この特許
は、多数の化合物の中で、2−{[2−(2−アミノエ
トキシ)エトキシ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフ
エニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカル
ボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジンを記載
し、そして特許請求している。そのラセミ形においてこ
の化合物を得る方法が、この特許中に例示されている。
ン誘導体が、EP259,206中に記載されている。この特許
は、多数の化合物の中で、2−{[2−(2−アミノエ
トキシ)エトキシ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフ
エニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカル
ボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジンを記載
し、そして特許請求している。そのラセミ形においてこ
の化合物を得る方法が、この特許中に例示されている。
この生成物について得られた非常に有利な治療結果に鑑
みて、本化合物の光学異性体を分離するために、研究が
非常な深さで行われ、そして(−)−2−{[2−(2
−アミノエトキシ)エトキシ]メチル}−4−(2,3−
ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボニル−5−メ
トキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジ
ンの発見に導いた。
みて、本化合物の光学異性体を分離するために、研究が
非常な深さで行われ、そして(−)−2−{[2−(2
−アミノエトキシ)エトキシ]メチル}−4−(2,3−
ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボニル−5−メ
トキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジ
ンの発見に導いた。
実際に、文献中に記載された異性体の分離または立体選
択的合成の各種方法は、2−{[2−(2−アミノエト
キシ)エトキシ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエ
ニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボ
ニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジンを得ること
が不可能である。それ故、新らしい方法を発明すること
が必要であり、それはまた本発明の主題を形成する。
択的合成の各種方法は、2−{[2−(2−アミノエト
キシ)エトキシ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエ
ニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボ
ニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジンを得ること
が不可能である。それ故、新らしい方法を発明すること
が必要であり、それはまた本発明の主題を形成する。
(−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジンは、カルシウムの細胞内
貫通の強力な阻害剤である。
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジンは、カルシウムの細胞内
貫通の強力な阻害剤である。
理論的に、薬理性質を賦与されている化合物の活性異性
体は、ラセミ体の2倍を超えない活性を所有している。
体は、ラセミ体の2倍を超えない活性を所有している。
本件においては、薬理試験は、本発明の化合物の活性が
非常に高いことを実証した。
非常に高いことを実証した。
本発明の主題は、より特定的には、(−)−2−{[2
−(アミノエトキシ)エトキシ]メチル}−4−(2,3
−ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボニル−5−
メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン、式I の化合物、およびその医薬的に受容しうる無機または有
機酸との付加塩である。
−(アミノエトキシ)エトキシ]メチル}−4−(2,3
−ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボニル−5−
メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン、式I の化合物、およびその医薬的に受容しうる無機または有
機酸との付加塩である。
使用される酸の中で、フマール酸、酒石酸、カンフアー
スルホン酸、塩酸、クエン酸、メタンスルホン酸および
ベンゼンスルホン酸等が示されうる。
スルホン酸、塩酸、クエン酸、メタンスルホン酸および
ベンゼンスルホン酸等が示されうる。
本発明の主題はまた、2−[2−(2−クロロエトキ
シ)エトキシ]エタノールを、ジメチルホルムアミド
中、加熱状態において、カリウムフタールイミドと縮合
させて、2−[2−(2−フタールイミドエトキシ)エ
トキシ]エタノール、式II の化合物を形成し、それをジヨーンズ試薬(Jones reag
ent)により、2−[2−(2−フタールイミドエトキ
シ)エトキシ]酢酸、式III の化合物に変換し、それをメチレンクロライド中、ピリ
ジンの存在において、カルボニルジイミダゾールおよび
メルドラム酸(Meldrum′s acid)で処理して、式IV の化合物を得、それをついで(R)−2−フエニル−2
−メトキシエタノール、式V の化合物と反応させて、式VI のβ−ケトエステルを得、それをエタノール中、ギ酸ア
ンモニウムの存在において、式VII のベンジリデン化合物と反応させて、(4R,4′R/4S,4′
R)−4−(2,3−ジクロロフエニル)−5−メトキシ
カルボニル−3−(2−メトキシ−2−フエニルエトキ
シカルボニル)−6−メチル−2−{[2−(2−フタ
ールイミドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4−ジヒ
ドロピリジン、式VIII の化合物を得;ついで、この化合物をアセトニトリル中
の溶液において、水性重炭酸ナトリウム溶液の作用に付
して、(4R,4′R/4S,4′R)−2−[{2−[2−(2
−カルボキシフエニルカルボキサミド)エトキシ]エト
キシ}メチル]−4−(2,3−ジクロロフエニル)−5
−メトキシカルボニル−3−(2−メトキシ−2−フエ
ニルエトキシカルボニル)−6−メチル−1,4−ジヒド
ロピリジン、式IX の化合物を得、それをHPLCによる分離の後に、グライム
およびナトリウムエチレートの混合物で処理して、
(−)−2−[{2−[2−(2−カルボキシフエニル
カルボキサミド)−エトキシ]エトキシ}−メチル]−
4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボ
ニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン、式X の化合物および5−位においてエトキシカルボニル基で
置換されているその同族体の混合物を得るか、あるい
は、式VIIIの化合物をシリカゲルカラム上、溶出剤とし
てメチレンクロライドおよび酢酸エチル(95:5V/V)の
混合物を使用するクロマトグラフイにより分離して、4
−(2,3−ジクロロフエニル)−5−メトキシカルボニ
ル−3−(2−メトキシ−2−フエニルエトキシカルボ
ニル)−6−メチル−2−{[2−(2−フタールイミ
ドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4−ジヒドロピリ
ジンのより低い極性の異性体を得、それをついでエタノ
ール中の溶液において、グライムの存在において、ナト
リウムエタノレートの作用に付して、式Xの化合物およ
び5−位においてエトキシカルボニル基で置換されてい
るその同族体を含有する混合物を得、それをついでハロ
ゲン化アルカン中の溶液において、室温で、カルボニル
ジイミダゾールの作用に付して、(−)−4−(2,3−
ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボニル−5−メ
トキシカルボニル−6−メチル−2−{[2−(2−フ
タールイミドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4−ジ
ヒドロピリジン、式XI の化合物および5−位においてエトキシカルボニル基で
置換されているその同族体の混合物を得、その混合物を
ついでHPLCにより分離して、純(−)−4−(2,3−ジ
クロロフエニル)−3−エトキシカルボニル−5−メト
キシカルボニル−6−メチル−2−{[2−(2−フタ
ールイミドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4−ジヒ
ドロピリジンを得、それをついでエタノール中、ヒドラ
ジンヒドレートの存在において、還流にもつていつて、
式Iの化合物を得るかのいずれかを行い、それをついで
医薬的に相容性の有機または無機酸で造塩しうるもので
ある、式Iの化合物の製造法である。
シ)エトキシ]エタノールを、ジメチルホルムアミド
中、加熱状態において、カリウムフタールイミドと縮合
させて、2−[2−(2−フタールイミドエトキシ)エ
トキシ]エタノール、式II の化合物を形成し、それをジヨーンズ試薬(Jones reag
ent)により、2−[2−(2−フタールイミドエトキ
シ)エトキシ]酢酸、式III の化合物に変換し、それをメチレンクロライド中、ピリ
ジンの存在において、カルボニルジイミダゾールおよび
メルドラム酸(Meldrum′s acid)で処理して、式IV の化合物を得、それをついで(R)−2−フエニル−2
−メトキシエタノール、式V の化合物と反応させて、式VI のβ−ケトエステルを得、それをエタノール中、ギ酸ア
ンモニウムの存在において、式VII のベンジリデン化合物と反応させて、(4R,4′R/4S,4′
R)−4−(2,3−ジクロロフエニル)−5−メトキシ
カルボニル−3−(2−メトキシ−2−フエニルエトキ
シカルボニル)−6−メチル−2−{[2−(2−フタ
ールイミドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4−ジヒ
ドロピリジン、式VIII の化合物を得;ついで、この化合物をアセトニトリル中
の溶液において、水性重炭酸ナトリウム溶液の作用に付
して、(4R,4′R/4S,4′R)−2−[{2−[2−(2
−カルボキシフエニルカルボキサミド)エトキシ]エト
キシ}メチル]−4−(2,3−ジクロロフエニル)−5
−メトキシカルボニル−3−(2−メトキシ−2−フエ
ニルエトキシカルボニル)−6−メチル−1,4−ジヒド
ロピリジン、式IX の化合物を得、それをHPLCによる分離の後に、グライム
およびナトリウムエチレートの混合物で処理して、
(−)−2−[{2−[2−(2−カルボキシフエニル
カルボキサミド)−エトキシ]エトキシ}−メチル]−
4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボ
ニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン、式X の化合物および5−位においてエトキシカルボニル基で
置換されているその同族体の混合物を得るか、あるい
は、式VIIIの化合物をシリカゲルカラム上、溶出剤とし
てメチレンクロライドおよび酢酸エチル(95:5V/V)の
混合物を使用するクロマトグラフイにより分離して、4
−(2,3−ジクロロフエニル)−5−メトキシカルボニ
ル−3−(2−メトキシ−2−フエニルエトキシカルボ
ニル)−6−メチル−2−{[2−(2−フタールイミ
ドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4−ジヒドロピリ
ジンのより低い極性の異性体を得、それをついでエタノ
ール中の溶液において、グライムの存在において、ナト
リウムエタノレートの作用に付して、式Xの化合物およ
び5−位においてエトキシカルボニル基で置換されてい
るその同族体を含有する混合物を得、それをついでハロ
ゲン化アルカン中の溶液において、室温で、カルボニル
ジイミダゾールの作用に付して、(−)−4−(2,3−
ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボニル−5−メ
トキシカルボニル−6−メチル−2−{[2−(2−フ
タールイミドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4−ジ
ヒドロピリジン、式XI の化合物および5−位においてエトキシカルボニル基で
置換されているその同族体の混合物を得、その混合物を
ついでHPLCにより分離して、純(−)−4−(2,3−ジ
クロロフエニル)−3−エトキシカルボニル−5−メト
キシカルボニル−6−メチル−2−{[2−(2−フタ
ールイミドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4−ジヒ
ドロピリジンを得、それをついでエタノール中、ヒドラ
ジンヒドレートの存在において、還流にもつていつて、
式Iの化合物を得るかのいずれかを行い、それをついで
医薬的に相容性の有機または無機酸で造塩しうるもので
ある、式Iの化合物の製造法である。
(R)−2−フエニル−2−メトキシエタノール、式V
の化合物は、光学活性対応酸の還元により得られる。後
者の化合物は、ジエイ・ケム・ソス(J.Chem.Soc.)、1
962、1519頁に記載された方法に従い製造される。
の化合物は、光学活性対応酸の還元により得られる。後
者の化合物は、ジエイ・ケム・ソス(J.Chem.Soc.)、1
962、1519頁に記載された方法に従い製造される。
2−(2,3−ジクロロベンジリデン)−3−オキソブタ
ン酸メチルエステル、式VIIの化合物は、2,3−ジクロロ
ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルとの縮合により得
られる。
ン酸メチルエステル、式VIIの化合物は、2,3−ジクロロ
ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルとの縮合により得
られる。
式Iの化合物は、その対応のラセミ体に比し、カルシウ
ムの細胞内貫通の顕著により強力な阻害剤である。実際
に、驚くべきことには、薬理試験の結果は、式Iの化合
物がラセミ体の活性の4から30倍大きい活性を所有する
ことを実証した。
ムの細胞内貫通の顕著により強力な阻害剤である。実際
に、驚くべきことには、薬理試験の結果は、式Iの化合
物がラセミ体の活性の4から30倍大きい活性を所有する
ことを実証した。
細胞内カルシウム濃度は、多くの生物学的機能:収縮、
分泌の使者の役割を果たし;この濃度は、細胞内媒質中
に高度に濃縮され、膜に位置するカルシウム−選択性チ
ヤンネルを通つて旅行するカルシウムの膜通過貫通に大
きく依存する。
分泌の使者の役割を果たし;この濃度は、細胞内媒質中
に高度に濃縮され、膜に位置するカルシウム−選択性チ
ヤンネルを通つて旅行するカルシウムの膜通過貫通に大
きく依存する。
かくして、カルシウム貫通を制限しまたは停止させるそ
れらカルシウムチヤンネルの阻害剤は、多数の病理学的
状態における有利な治療効果、たとえば動脉高血圧およ
び肺動脉高血圧、ならびに末梢および冠血圧疾病の治療
のための血圧緩解を有しうる[アム・ジエイ・カード
(Am.J.Card.)1980、46、1047〜1058頁;バーガーズ・
メデイシナル・ケミストリー(Burger′s Medicinal Ch
emistry)4版、III部、5456頁−ジヨン・ウイレー・ア
ンド・サンズ・インク(John Wiley and Sons Inc)、U
SA、1981;ライフ・サイエンセズ(Life Sciences)、19
83、33、2571〜2581頁]。便宜な効果はまた、心不全の
治療につき観察される。
れらカルシウムチヤンネルの阻害剤は、多数の病理学的
状態における有利な治療効果、たとえば動脉高血圧およ
び肺動脉高血圧、ならびに末梢および冠血圧疾病の治療
のための血圧緩解を有しうる[アム・ジエイ・カード
(Am.J.Card.)1980、46、1047〜1058頁;バーガーズ・
メデイシナル・ケミストリー(Burger′s Medicinal Ch
emistry)4版、III部、5456頁−ジヨン・ウイレー・ア
ンド・サンズ・インク(John Wiley and Sons Inc)、U
SA、1981;ライフ・サイエンセズ(Life Sciences)、19
83、33、2571〜2581頁]。便宜な効果はまた、心不全の
治療につき観察される。
心筋梗塞の減少はまた、心臓虚血事態において有用であ
る[メデイシン(Medicine)、1985、64、61〜73頁]。
細胞へのカルシウムの貫通の制限はまた、細胞老化に特
徴的で、そしてある種の血管退化疾病、特にアテローマ
(Atheroma)に結び付いているカルシウム蓄積の防止に
おいて重要な役割を果たしうる[メデイシナル・リサー
チ・レビユー(Medicinal Research Review)、1985、
5、394〜425頁。
る[メデイシン(Medicine)、1985、64、61〜73頁]。
細胞へのカルシウムの貫通の制限はまた、細胞老化に特
徴的で、そしてある種の血管退化疾病、特にアテローマ
(Atheroma)に結び付いているカルシウム蓄積の防止に
おいて重要な役割を果たしうる[メデイシナル・リサー
チ・レビユー(Medicinal Research Review)、1985、
5、394〜425頁。
カルシウム調整はまた、中枢起源のてんかんおよび目ま
いの治療のために重要である。食道の壁の平滑繊維中の
イオン化カルシウムの制限はまた、食道痙攣の転減およ
び肺水準における気管支痙攣の軽減(喘息の治療)を許
容する。このカルシウムの減少はまた、癌および凝固亢
進の治療におけるアジユバントとして有用でありうる。
いの治療のために重要である。食道の壁の平滑繊維中の
イオン化カルシウムの制限はまた、食道痙攣の転減およ
び肺水準における気管支痙攣の軽減(喘息の治療)を許
容する。このカルシウムの減少はまた、癌および凝固亢
進の治療におけるアジユバントとして有用でありうる。
本記述はさらに制限するものではなく;基礎研究は、多
数の生理的および生理病理的現象において第1に重要で
あるので、カルシウムによつて果たされる役割を強調す
る。
数の生理的および生理病理的現象において第1に重要で
あるので、カルシウムによつて果たされる役割を強調す
る。
ラツトおける薬理試験は、インビボにおいて、本発明の
化合物の活性がそのラセミ体より大きいこと、およびよ
り長く持続する作用を賦与されていることを示し、そし
て治療におけるその使用の重要性を確証する。
化合物の活性がそのラセミ体より大きいこと、およびよ
り長く持続する作用を賦与されていることを示し、そし
て治療におけるその使用の重要性を確証する。
本発明はまた、活性成分として式Iの化合物、あるいは
無機または有機酸とのその付加塩の1つを、1種もしく
はそれ以上の適当な無毒性の不活性賦形剤と共に含有す
る医薬組成物を包含する。
無機または有機酸とのその付加塩の1つを、1種もしく
はそれ以上の適当な無毒性の不活性賦形剤と共に含有す
る医薬組成物を包含する。
それにより得られる医薬組成物は、各種の形、たとえば
錠剤、糖衣剤、硬ゼラチンカプセル剤、舌下錠、または
他の適当な投薬形で有利に提供される。
錠剤、糖衣剤、硬ゼラチンカプセル剤、舌下錠、または
他の適当な投薬形で有利に提供される。
本発明に従う医薬組成物は、加えて、相補的または相剰
的作用を有する活性成分を含有しうる。
的作用を有する活性成分を含有しうる。
用量は、患者の年令および体重、ならびに状態の性質お
よび重篤度、そしてまた投与経路、経口または非経口に
依存して、広く変化させうる。概して云えば、単位用量
は、0.02から50mgまでの範囲内にあり、そしてヒトおよ
び動物治療に使用しうる経口的に投与される1日用量は
0.02から100mgまでの間である。
よび重篤度、そしてまた投与経路、経口または非経口に
依存して、広く変化させうる。概して云えば、単位用量
は、0.02から50mgまでの範囲内にあり、そしてヒトおよ
び動物治療に使用しうる経口的に投与される1日用量は
0.02から100mgまでの間である。
以下の実施例は、限定を含むことなく、本発明を説明す
る。
る。
示した融点は、マイクロ−コフラー技術に従い測定され
ている。
ている。
プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、200MHzにお
いて記録した。
いて記録した。
例1 2−[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキシ]
酢酸 工程A 2−[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキシ]
エタノール ジメチルホルムアミド700ml中の2−[2−(2−クロ
ロエトキシ)エトキシ]エタノール188gおよびカリウム
フタールイミド146gを、95℃に17時間もつていく。
酢酸 工程A 2−[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキシ]
エタノール ジメチルホルムアミド700ml中の2−[2−(2−クロ
ロエトキシ)エトキシ]エタノール188gおよびカリウム
フタールイミド146gを、95℃に17時間もつていく。
混合物をメチレンクロライドで希釈し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発する。
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発する。
それをクーゲルロール中で蒸留する、b.p.0.05mmHg:180
〜185℃。
〜185℃。
収率:90%。
プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3): 4H(m)7.5から8ppm;12H(m)3.4から4ppm;1H(コン
プレツクス交換しうるD2O)2.5から3ppm。
プレツクス交換しうるD2O)2.5から3ppm。
工程B 上記工程で得られたアルコール3gを、アセトン150mlに
溶かす。温度を20°から25℃の間に維持しながら、ジヨ
ーンズ試薬を導入する。混合物を、室温に1時間放置す
る。それを濃縮し、ついでメチレンクロライドで希釈
し、そして水で洗滌する。それを乾燥し、そして溶媒を
留去して、期待した化合物を得る。
溶かす。温度を20°から25℃の間に維持しながら、ジヨ
ーンズ試薬を導入する。混合物を、室温に1時間放置す
る。それを濃縮し、ついでメチレンクロライドで希釈
し、そして水で洗滌する。それを乾燥し、そして溶媒を
留去して、期待した化合物を得る。
融点:88〜90℃ 収率:90% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3): 1H(コンプレツクス交換可能)8.8から9.5ppm;4H(m)
7.6から8.1ppm;2H(s)4.1ppm;8H(m)3.6から4ppm。
7.6から8.1ppm;2H(s)4.1ppm;8H(m)3.6から4ppm。
例2 (R)−2−フエニル−2−メトキシエタノール (R)−2−フエニル−2−メトキシ酢酸72g[ジエイ
・ケム・ソス(J.Chem.Soc.)、1962、1519頁)中に記
載された方法に従い製造]を、テトラヒドロフラン300m
l中、リチウムアルミニウムヒドリド16.5gで還元する。
・ケム・ソス(J.Chem.Soc.)、1962、1519頁)中に記
載された方法に従い製造]を、テトラヒドロフラン300m
l中、リチウムアルミニウムヒドリド16.5gで還元する。
混合物を加水分解し、そして無機塩を濾去し、ついで残
留油をクーゲルロール中で蒸留する、B.P.15mmHg=105
℃。
留油をクーゲルロール中で蒸留する、B.P.15mmHg=105
℃。
収率:76% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3): 5H(m)7.35ppm;1H(d)4.35ppm;2H(m)3.65ppm;3H
(s)3.3ppm;1H(d交換可能)2.35ppm。
(s)3.3ppm;1H(d交換可能)2.35ppm。
エタノール中の1%強度溶液の旋光度 例3 5,8−ジオキサ−3−オキソ−10−フタールイミドデカ
ン酸(R)−2−フエニル−2−メトキシエチルエステ
ル カルボニルジイミダゾール20gを、メチレンクロライド2
10ml中に例1の化合物34.7gを含有する懸濁液に、1回
で加える。
ン酸(R)−2−フエニル−2−メトキシエチルエステ
ル カルボニルジイミダゾール20gを、メチレンクロライド2
10ml中に例1の化合物34.7gを含有する懸濁液に、1回
で加える。
混合物を、ガス発生が止むまで攪拌する。メチレンクロ
ライド70ml中のメルドラム酸17.7gおよびピリジン9.2g
からなる混合物を、ついで急速滴下により導入する。混
合物を、窒素下に1夜攪拌する。
ライド70ml中のメルドラム酸17.7gおよびピリジン9.2g
からなる混合物を、ついで急速滴下により導入する。混
合物を、窒素下に1夜攪拌する。
混合物を分液濾斗に移し、N硫酸で酸性pHまで、ついで
水で1回洗滌し、そして乾燥し、そして溶媒を留去す
る。
水で1回洗滌し、そして乾燥し、そして溶媒を留去す
る。
油を例2で得られたアルコール25gと共に、発生が止む
まで水浴に取る。
まで水浴に取る。
反応媒質を、シリカ1.8kgのカラム上、溶出剤としてシ
クロヘキサンおよび酢酸エチル(1:1V/V)の混合物を使
用するクロマトグラフイ(フラツシユクロマトグラフ
イ)に付して、期待した化合物を得た。
クロヘキサンおよび酢酸エチル(1:1V/V)の混合物を使
用するクロマトグラフイ(フラツシユクロマトグラフ
イ)に付して、期待した化合物を得た。
収率:70%。
プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3): 4H(m)7.6から8.1ppm;5H(s)7.35ppm;3H(m)4か
ら4.6ppm;2H(s)4.1ppm;10H(m)3.5から4ppm;3H
(s)3.3ppm。
ら4.6ppm;2H(s)4.1ppm;10H(m)3.5から4ppm;3H
(s)3.3ppm。
エタノール中の1%強度溶液の旋光度: 例4 2−(2,3−ジクロロベンジリデン)−3−オキソブタ
ン酸メチルエステル ベンゼン280ml中に2,3−ジクロロベンズアルデヒド8.7
g、アセト酢酸メチル5.8g、ピリジン28滴およびヘキサ
ン酸38滴を含有する混合物を、攪拌しつつ4時間還流に
もつていく。それを分液濾斗に移し、そして10%強度重
炭酸ナトリウム溶液、ついでN塩酸溶液、ついで水で洗
滌する。混合物を乾燥し、そして蒸発する。得られた結
晶をイソプロピルエーテルで洗滌する。
ン酸メチルエステル ベンゼン280ml中に2,3−ジクロロベンズアルデヒド8.7
g、アセト酢酸メチル5.8g、ピリジン28滴およびヘキサ
ン酸38滴を含有する混合物を、攪拌しつつ4時間還流に
もつていく。それを分液濾斗に移し、そして10%強度重
炭酸ナトリウム溶液、ついでN塩酸溶液、ついで水で洗
滌する。混合物を乾燥し、そして蒸発する。得られた結
晶をイソプロピルエーテルで洗滌する。
収率:65% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3): 1H(2s)8および8.05ppm;3H(m)7.1から7.8ppm;3H
(2s)3.9および3.75ppm;3H(2s)2.45および2.2ppm。
(2s)3.9および3.75ppm;3H(2s)2.45および2.2ppm。
例5 (4R,4′R/4S,4′R)−4−(2,3−ジクロロフエニ
ル)−5−メトキシカルボニル−3−(2−メトキシ−
2−フエニルエトキシカルボニル)−6−メチル−2−
{[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキシ]メ
チル}−1,4−ジヒドロピリジン エタノール200ml中に、例4に記載した化合物22.2g、例
3に記載した化合物38gおよびギ酸アンモニウム6.3gを
含有する混合物を、窒素下に、40℃で48時間、攪拌す
る。残留媒質を蒸発し、そしてシリカゲル4kgを含有す
るカラム上、溶出剤としてメチレンクロライドおよび酢
酸エチル(9:1V/V)からなる混合物を使用して精製す
る。
ル)−5−メトキシカルボニル−3−(2−メトキシ−
2−フエニルエトキシカルボニル)−6−メチル−2−
{[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキシ]メ
チル}−1,4−ジヒドロピリジン エタノール200ml中に、例4に記載した化合物22.2g、例
3に記載した化合物38gおよびギ酸アンモニウム6.3gを
含有する混合物を、窒素下に、40℃で48時間、攪拌す
る。残留媒質を蒸発し、そしてシリカゲル4kgを含有す
るカラム上、溶出剤としてメチレンクロライドおよび酢
酸エチル(9:1V/V)からなる混合物を使用して精製す
る。
プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3): 2H(m)7.8ppm;2H(m)7.7ppm;7H(m)7.3から7.1pp
m;1H(t)7.05ppm;1H(s)5.45ppm;2H(m)4.6ppm;1
1H(m)3.6から4.4ppm;3H(2s)3.6ppm;3H(2s)3.2お
よび3.05ppm;3H(s)2.3ppm;1H(s)D2Oで交換不可
能、7.4ppm。
m;1H(t)7.05ppm;1H(s)5.45ppm;2H(m)4.6ppm;1
1H(m)3.6から4.4ppm;3H(2s)3.6ppm;3H(2s)3.2お
よび3.05ppm;3H(s)2.3ppm;1H(s)D2Oで交換不可
能、7.4ppm。
クロロホルム中の1%強度溶液の旋光度: 例6 (4R,4′R/4S,4′R)−2−[{2−[2−(2−カル
ボキシフエニルカルボキサミド)エトキシ]エトキシ}
メチル]−4(2,3−ジクロロフエニル)−5−メトキ
シカルボニル)−3−(2−メトキシ−2−フエニルエ
トキシカルボニル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン 例5の化合物16.5mg、10%強度水性重炭酸ナトリウム溶
液100mlおよびアセトニトリル230mlを含有する混合物
を、攪拌しつつ24時間、還流にもつていく。溶媒を蒸発
除去し、そして残渣を水に取り、N塩酸で酸性化し、そ
して抽出して、期待された化合物を得る。
ボキシフエニルカルボキサミド)エトキシ]エトキシ}
メチル]−4(2,3−ジクロロフエニル)−5−メトキ
シカルボニル)−3−(2−メトキシ−2−フエニルエ
トキシカルボニル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン 例5の化合物16.5mg、10%強度水性重炭酸ナトリウム溶
液100mlおよびアセトニトリル230mlを含有する混合物
を、攪拌しつつ24時間、還流にもつていく。溶媒を蒸発
除去し、そして残渣を水に取り、N塩酸で酸性化し、そ
して抽出して、期待された化合物を得る。
収率:87%。
プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3): 1H(m)7.9ppm;3H(m)7.5ppm;7H(m)7.4から7.15p
pm;1H(t)7.05ppm;1H(2s)5.45ppm;2H(m)4.8ppm;
2H(m)4.4から4.1ppm;1H(m)3.9ppm;8H(m)3.8か
ら3.5ppm;3H(2s)3.6ppm;3H(2s)3.2および3.05ppm;3
H(s)2.3ppm;1H(t)6.55ppm;1H(遮へいされた信
号、D2Oで交換される)7.45ppm;1H(平坦な信号)7か
ら5ppm、D2Oで交換される。
pm;1H(t)7.05ppm;1H(2s)5.45ppm;2H(m)4.8ppm;
2H(m)4.4から4.1ppm;1H(m)3.9ppm;8H(m)3.8か
ら3.5ppm;3H(2s)3.6ppm;3H(2s)3.2および3.05ppm;3
H(s)2.3ppm;1H(t)6.55ppm;1H(遮へいされた信
号、D2Oで交換される)7.45ppm;1H(平坦な信号)7か
ら5ppm、D2Oで交換される。
クロロホルム中の1%強度溶液の旋光度 例7 (−)−2−[{2−[2−(2−カルボキシフエニル
カルボキサミド)エトキシ]エトキシ}メチル]−4−
(2,3−ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボニル
−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒド
ロピリジンおよび5−位においてエトキシカルボニル基
で置換されたその同族体の混合物* 第1方法 例6の化合物を、カラムとして長さ50cmのリクロプレプ
(Lichroperp)RP18、溶出剤としてメタノールおよび0.
025Mリン酸ジナトリウム(55:45V/V)の混合物、流速10
ml/分を使用するHPLCにより、その2つの異性体に分離
する。
カルボキサミド)エトキシ]エトキシ}メチル]−4−
(2,3−ジクロロフエニル)−3−エトキシカルボニル
−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒド
ロピリジンおよび5−位においてエトキシカルボニル基
で置換されたその同族体の混合物* 第1方法 例6の化合物を、カラムとして長さ50cmのリクロプレプ
(Lichroperp)RP18、溶出剤としてメタノールおよび0.
025Mリン酸ジナトリウム(55:45V/V)の混合物、流速10
ml/分を使用するHPLCにより、その2つの異性体に分離
する。
分離から生じる第2の化合物3gを、グライム30mlおよび
ナトリウムエチレートの0.26M溶液28.6mlとで還流にも
つていく。混合物を蒸発し、そして残渣を水に取り、酸
性化しそして酢酸エチルで抽出して、期待された化合物
を得る。
ナトリウムエチレートの0.26M溶液28.6mlとで還流にも
つていく。混合物を蒸発し、そして残渣を水に取り、酸
性化しそして酢酸エチルで抽出して、期待された化合物
を得る。
全収率:10%。* 第2方法 工程A 例5の化合物を、シリカ4kgを含有する製造カラム上、
溶出剤としてメチレンクロライドおよび酢酸エチル(9
5:5)の混合物を使用してクロマトグラフイする。より
低い極性である分離から生じた第1の化合物を単離す
る。
溶出剤としてメチレンクロライドおよび酢酸エチル(9
5:5)の混合物を使用してクロマトグラフイする。より
低い極性である分離から生じた第1の化合物を単離す
る。
収率:20% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3): 2H(m)7.8ppm;2H(m)7.7ppm;7H(m)7.4から7.1pp
m;1H(t)7.05ppm;1H(s)5.45ppm;2H(m)4.4ppm;1
1H(m)4から3.7ppm;3H(s)3.6ppm;3H(s)3.05pp
m;3H(s)2.3ppm;1H(s)7.45ppm(D2Oで交換困
難)。
m;1H(t)7.05ppm;1H(s)5.45ppm;2H(m)4.4ppm;1
1H(m)4から3.7ppm;3H(s)3.6ppm;3H(s)3.05pp
m;3H(s)2.3ppm;1H(s)7.45ppm(D2Oで交換困
難)。
クロロホルム中の1%強度溶液の旋光度 工程B 上記工程において得られた化合物3gを、グライム30mlお
よびナトリウムエタノレートの0.26Mエタノール溶液28.
6mlと還流にもつていく。混合物を蒸発し、そして残渣
を水に取り、酸性化しそして酢酸エチルで抽出して、期
待された化合物を得る。
よびナトリウムエタノレートの0.26Mエタノール溶液28.
6mlと還流にもつていく。混合物を蒸発し、そして残渣
を水に取り、酸性化しそして酢酸エチルで抽出して、期
待された化合物を得る。
収率:65% 例8 (−)−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
2−{[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキ
シ]メチル}−1,4−ジヒドロピリジンおよび5−位に
おいてエトキシカルボニル基で置換されたその同族体の
混合物 例7で得られた混合物1.9gを、メチレンクロライド30ml
に溶かし、そしてカルボニルジイミダゾール0.9gを1度
に加える。混合物を1夜攪拌する。
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
2−{[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキ
シ]メチル}−1,4−ジヒドロピリジンおよび5−位に
おいてエトキシカルボニル基で置換されたその同族体の
混合物 例7で得られた混合物1.9gを、メチレンクロライド30ml
に溶かし、そしてカルボニルジイミダゾール0.9gを1度
に加える。混合物を1夜攪拌する。
反応媒質を分液濾斗に移し、そして10%強度重炭酸ナト
リウム、ついでN塩酸および水で洗滌する。混合物を乾
燥し、そして蒸発して、期待され化合物を得る。
リウム、ついでN塩酸および水で洗滌する。混合物を乾
燥し、そして蒸発して、期待され化合物を得る。
収率:65% 例9 (−)−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
2−{[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキ
シ]メチル}−1,4−ジヒドロピリジン 例8で得られた混合物を、長さ50cmのリクロプレプRP18
カラム、および溶出剤としてエタノール、水およびTFA
(500:500:1)の混合物を使用する製造HPLCにより分離
する。期待された化合物が先ず単離される。
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
2−{[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキ
シ]メチル}−1,4−ジヒドロピリジン 例8で得られた混合物を、長さ50cmのリクロプレプRP18
カラム、および溶出剤としてエタノール、水およびTFA
(500:500:1)の混合物を使用する製造HPLCにより分離
する。期待された化合物が先ず単離される。
収率:30% DMSO中の1%強度溶液中の旋光度 例10 (−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン 例9で製造された化合物1gを、エタノール10mlおよびヒ
ドラジンヒドレート0.25mlと4時間還流する。溶媒を蒸
発除去し、残渣をエチルエーテルに取り、そしてN水酸
化ナトリウム5mlで洗滌し、そしてエーテル層をN塩酸
で徹底的に抽出する。水性層をついでアルカリ化し、そ
してエチルエーテルで抽出して、期待された化合物を得
る。
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン 例9で製造された化合物1gを、エタノール10mlおよびヒ
ドラジンヒドレート0.25mlと4時間還流する。溶媒を蒸
発除去し、残渣をエチルエーテルに取り、そしてN水酸
化ナトリウム5mlで洗滌し、そしてエーテル層をN塩酸
で徹底的に抽出する。水性層をついでアルカリ化し、そ
してエチルエーテルで抽出して、期待された化合物を得
る。
収率:60% 融点:69°〜71℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3): 1H(m)7.3から7.7ppmD2Oで交換可能;3H(m)7.6から
6.9ppm;1H(s)5.5ppm;2H(s)4.8ppm;2H(q)4ppm;
4H(s)3.7ppm;2H(m)3.4から3.7ppm;3H(s)3.6pp
m;2H(t)2.9ppm;3H(s)2.3ppm;2H(m)D2Oで交換
可能1.4から1.8ppm;3H(t)1.2ppm。
6.9ppm;1H(s)5.5ppm;2H(s)4.8ppm;2H(q)4ppm;
4H(s)3.7ppm;2H(m)3.4から3.7ppm;3H(s)3.6pp
m;2H(t)2.9ppm;3H(s)2.3ppm;2H(m)D2Oで交換
可能1.4から1.8ppm;3H(t)1.2ppm。
クロロホルム中の1%強度溶液の旋光度 例11 (−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジンフマレート (−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジンフマレートは、フマール
酸の0.172Mエタノール溶液50ml中の塩基4.2gの可溶化の
後に得られる。それをアセテトニトリル中で再結晶す
る。
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジンフマレート (−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジンフマレートは、フマール
酸の0.172Mエタノール溶液50ml中の塩基4.2gの可溶化の
後に得られる。それをアセテトニトリル中で再結晶す
る。
収率:92% 融点:115℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶媒CDCl3およびDMSO-
d6): 2H(2dd)7.3ppm;1H(t)7.1ppm;2H(s)6.7ppm;1H
(s)5.45ppm;2H(m)4.7ppm;2H(q)4ppm;6H(m)
5.7ppm;3H(s)3.6ppm;2H(m)3.1ppm;3H(s)2.3pp
m;3H(t)1.3ppm;1H(D2Oで交換されたs)7.7ppm;4H
(D2Oで交換されたs)5.7ppm。
d6): 2H(2dd)7.3ppm;1H(t)7.1ppm;2H(s)6.7ppm;1H
(s)5.45ppm;2H(m)4.7ppm;2H(q)4ppm;6H(m)
5.7ppm;3H(s)3.6ppm;2H(m)3.1ppm;3H(s)2.3pp
m;3H(t)1.3ppm;1H(D2Oで交換されたs)7.7ppm;4H
(D2Oで交換されたs)5.7ppm。
DMSO中の1%強度溶液の旋光度 例12 (−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン(+)−タートレート 例10の化合物0.2gを、(+)−酒石酸の0.133Mエタノー
ル溶液3.1mlに溶かす。溶媒の蒸発後、期待された塩0.2
4gが得られる。
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン(+)−タートレート 例10の化合物0.2gを、(+)−酒石酸の0.133Mエタノー
ル溶液3.1mlに溶かす。溶媒の蒸発後、期待された塩0.2
4gが得られる。
融点:150℃ DMSO中の1%強度溶液の旋光度 例13 (−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン(−)−タートレート 例10の化合物0.3gを、(−)−酒石酸の0.133Mエタノー
ル溶液4.6mlに溶かす。期待された塩が、濾過後に単離
される。
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン(−)−タートレート 例10の化合物0.3gを、(−)−酒石酸の0.133Mエタノー
ル溶液4.6mlに溶かす。期待された塩が、濾過後に単離
される。
融点:161〜166℃(昇華) DMSO中の1%強度溶液の旋光度 例14 (−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジンラセミタートレート 例10の化合物0.45gを、ラセミ酒石酸の0.133Mエタノー
ル溶液6.9mlに溶かす。
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジンラセミタートレート 例10の化合物0.45gを、ラセミ酒石酸の0.133Mエタノー
ル溶液6.9mlに溶かす。
期待された塩が、濾過後に単離される。
融点:160〜170℃ DMSO中の1%強度溶液の旋光度: 薬理試験 例15 ジヒドロピリジン結合部位への親和性 カルシウムスローチヤンネルと結び付いたジヒドロピリ
ジン部位に特異的に結合するトリチル化PN200〜110の
(−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジンおよびそのラセミ体による置換の試験は、本発明の
化合物がそのラセミ体の30倍大きいそれら部位に対する
親和性を示すことを実証するのを可能とした。
ジン部位に特異的に結合するトリチル化PN200〜110の
(−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジンおよびそのラセミ体による置換の試験は、本発明の
化合物がそのラセミ体の30倍大きいそれら部位に対する
親和性を示すことを実証するのを可能とした。
この試験は、ラツト(ウイスター)後肢の骨核筋から製
造したミクロソーム膜標本において行つた。
造したミクロソーム膜標本において行つた。
ラツトを断頭により殺した。骨格筋を取り出し、そして
バツフアーI(20mM MOPS/KOH pH7.4、0.3Mシヨ糖、1mM
EDTA、0.1mMヨウドアセトアミド、1μMヘプスタチン
A、1mg/lロイペプチンおよび0.1μM PMSF)中で洗滌し
た。筋肉を機械的に断片化し、組織1g当りバツフアー4
容量に取り、そしてホモジナイズする。
バツフアーI(20mM MOPS/KOH pH7.4、0.3Mシヨ糖、1mM
EDTA、0.1mMヨウドアセトアミド、1μMヘプスタチン
A、1mg/lロイペプチンおよび0.1μM PMSF)中で洗滌し
た。筋肉を機械的に断片化し、組織1g当りバツフアー4
容量に取り、そしてホモジナイズする。
ホモジネートをついで3,200gで10分間遠心分離し、ペレ
ツトを除去し、ついで上澄液を、15,000gで20分間遠心
分離し、そして上澄液を、0.6M最終KClを含有するバツ
フアーI中、4℃で15分間攪拌し、ついで70,000gで45
分間遠心分離する。
ツトを除去し、ついで上澄液を、15,000gで20分間遠心
分離し、そして上澄液を、0.6M最終KClを含有するバツ
フアーI中、4℃で15分間攪拌し、ついで70,000gで45
分間遠心分離する。
ペレツトをバツフアーIに取り、そしてポツター中でホ
モジナイズする。ホモジネートを100,000gで45分間遠心
分離し、そしてミクロソーム画分に相当するそれにより
得られたペレツトを結合および置換の試験に使用する。
モジナイズする。ホモジネートを100,000gで45分間遠心
分離し、そしてミクロソーム画分に相当するそれにより
得られたペレツトを結合および置換の試験に使用する。
化合物の活性は、試験化合物の増加する濃度による、カ
ルシウムスローチヤンネルと結び付いたその受容体に特
異的に結合する[3H]−PN200−110の置換により評価す
る。[3H]−PN200−110の50%を置換する化合物の濃度
を示す、化合物の各々について得られた値(K0.5)か
ら、真の解離係数(K1)を計算することができる: 式中、[L*]は遊離[3H]−PN200−110の濃度であり、
そしてKdは直接結合により決定される[3H]−PN200−1
10複合体の平衡における解離係数である。
ルシウムスローチヤンネルと結び付いたその受容体に特
異的に結合する[3H]−PN200−110の置換により評価す
る。[3H]−PN200−110の50%を置換する化合物の濃度
を示す、化合物の各々について得られた値(K0.5)か
ら、真の解離係数(K1)を計算することができる: 式中、[L*]は遊離[3H]−PN200−110の濃度であり、
そしてKdは直接結合により決定される[3H]−PN200−1
10複合体の平衡における解離係数である。
2つの化合物のKI値を表Iに記録する: 例16 カルシウムで収縮した単離家兎腸間膜動脉に対する試験 この試験は、体重2.5から3kgまでの雄ニユージーランド
家兎から取り出した器官で行い、殺す前に18時間水摂取
規制に付す。
家兎から取り出した器官で行い、殺す前に18時間水摂取
規制に付す。
動物を急速に殺した後、腸間膜動脉を取り出し、そして
長さ2mmの環に切断し;内皮を機械的に取り除く。
長さ2mmの環に切断し;内皮を機械的に取り除く。
90分の安定化期間の後、この標本を、カルシウムなし
(0.1mM EGTA)の脱分極媒質(35mM KCl)に15分間付
す。
(0.1mM EGTA)の脱分極媒質(35mM KCl)に15分間付
す。
対照系列を、最高の効果が導かれるまで、6分毎に浴に
累加量のカルシウムを追加することにより製造する。各
標本をついで15分間洗浄し、そして生成物をカルシウム
系列の更新前に1時間インキユベートする。
累加量のカルシウムを追加することにより製造する。各
標本をついで15分間洗浄し、そして生成物をカルシウム
系列の更新前に1時間インキユベートする。
化合物の1濃度を1器官当りで試験する。
生成物の存在において得られる応答は、対照系列の最高
値に対するパーセントとして表わされる。
値に対するパーセントとして表わされる。
pD′2値は、フアン・ロツサム(Van Rossum)(1963)
の方法に従い計算される。
の方法に従い計算される。
本発明の化合物およびそのラセミ体のpD′2値を、表II
に示す。それらのデーターは、カルシウム−誘導血管収
縮の防止において、そのラセミ体と比較して、本発明の
化合物の非常に顕著な優秀性(2倍以上)を示す。
に示す。それらのデーターは、カルシウム−誘導血管収
縮の防止において、そのラセミ体と比較して、本発明の
化合物の非常に顕著な優秀性(2倍以上)を示す。
例17 非麻酔の自然発症高血圧ラツト(SHR)における試験 体重280から350gまで、そして18から24周令までのSHR雄
ラツトを、イマルゲン (imalgene )(150mg/kg腹腔
内)で麻酔する。2つのポリエチレンカテーテルを、1
つはヘモダイナミツクパラメーターを記録するために腹
部大動脉に、そして他は生成物の投与のために頸静脉に
導入する。カテーテルは首の水準にとる。動物は、外科
的干渉の少くとも48時間後に使用する。
ラツトを、イマルゲン (imalgene )(150mg/kg腹腔
内)で麻酔する。2つのポリエチレンカテーテルを、1
つはヘモダイナミツクパラメーターを記録するために腹
部大動脉に、そして他は生成物の投与のために頸静脉に
導入する。カテーテルは首の水準にとる。動物は、外科
的干渉の少くとも48時間後に使用する。
収縮期および拡張期腹部血圧を、スタータム(Statha
m)P23XL変換器により、グールド(Gould)ES100記録器
上に記録する。被験化合物は、0.5ml/kgの容量で静脉内
に投与する。試験化合物の投与用量は、塩基のmg/kgで
表わされる。血圧は、処理の6時間後まで連続様式で記
録する。
m)P23XL変換器により、グールド(Gould)ES100記録器
上に記録する。被験化合物は、0.5ml/kgの容量で静脉内
に投与する。試験化合物の投与用量は、塩基のmg/kgで
表わされる。血圧は、処理の6時間後まで連続様式で記
録する。
処理後の収縮期血圧の変化を、表IIIに記録する。
本発明の化合物は、期間を超えてさえもより強力でそし
て持続するその活性により、そのラセミ体と見分けら
れ、これは治療における著しい利点を構成する。実際
に、同じ用量で処理の6時間後に、本発明の化合物の活
性は、そのラセミ体より約4倍大きい。
て持続するその活性により、そのラセミ体と見分けら
れ、これは治療における著しい利点を構成する。実際
に、同じ用量で処理の6時間後に、本発明の化合物の活
性は、そのラセミ体より約4倍大きい。
医薬製剤 例18 (−)−2−{[2−(2−アミノエトキシ)エトキ
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン(A.D.E.M.M.D.P.)1mg用
量を含有する錠剤: A.D.E.M.M.D.P. 1mg スターチシユクロース 64mg セルロース賦形剤 25mg アルギン酸 10mg 1錠当たりの理論重量100.00mg。
シ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン(A.D.E.M.M.D.P.)1mg用
量を含有する錠剤: A.D.E.M.M.D.P. 1mg スターチシユクロース 64mg セルロース賦形剤 25mg アルギン酸 10mg 1錠当たりの理論重量100.00mg。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/455 ABX ADD C07D 401/12 209
Claims (7)
- 【請求項1】(−)−2−{[2−(2−アミノエトキ
シ)エトキシ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフェニ
ル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニ
ル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン、すなわち式
I で示される化合物、およびその医薬的に受容しうる無機
または有機酸との付加塩。 - 【請求項2】2−[2−(2−クロロエトキシ)エトキ
シ]エタノールを、ジメチルホルムアミド中、加熱状態
においてカリウムフタールイミドと縮合させて、2−
[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキシ]エタ
ノール、式II で示される化合物を生成させ、この化合物をジョーンズ
試薬により、2−[2−(2−フタールイミドエトキ
シ)エトキシ]酢酸、式III で示される化合物に変換し、この化合物をメチレンクロ
ライド中、ピリジンの存在において、カルボニルジイミ
ダゾールおよびメルドラム酸で処理して、式IV で示される化合物を得、この化合物をついで(R)−2
−フェニル−2−メトキシエタノール、式(v) で示される化合物と反応させて、式VI で示されるβ−ケトエステルを得、この化合物をエタノ
ール中、ギ酸アンモニウムの存在において、式VII で示されるベンジリデン化合物と縮合させて、(4R,4′
R/4S,4′R)−4−(2,3−ジクロロフェニル)−5−
メトキシカルボニル−3−(2−メトキシ−2−フェニ
ルエトキシカルボニル)−6−メチル−{[2−(2−
フタールイミドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4−
ジヒドロピリジン、式VIII で示される化合物を得;ついで、この化合物をアセトニ
トリル中の溶液において、水性重炭酸ナトリウム溶液の
作用に付して、(4R,4′R/4S,4′R)−2−[{2−
[2−(2−カルボキシフェニルカルボキサミド)エト
キシ]エトキシ}メチル]−4−(2,3−ジクロロフェ
ニル)−5−メトキシカルボニル−3−(2−メトキシ
−2−フェニルエトキシカルボニル)−6−メチル−1,
4−ジヒドロピリジン、式IX で示される化合物を得、この化合物をHPLCによりその2
つの異性体に分離し、この分離により得られる第二の化
合物をグライムおよびナトリウムエチレートの混合物で
還流し、(−)−2−[{2−[2−(2−カルボキシ
フェニルカルボキサミド)エトキシ]エトキシ}−メチ
ル]−4−(2,3−ジクロロフェニル)−3−エトキシ
カルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,
4−ジヒドロピリジン、式X で示される化合物およびその5−位がエトキシカルボニ
ル基で置換されているその同族体を含有する混合物を得
るか、あるいは、式VIIIの化合物をシリカカラムにおい
て、溶出剤としてメチレンクロライドおよび酢酸エチル
(95:5V/V)の混合物を使用するクロマトグラフィによ
り分離して、4−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メ
トキシカルボニル−3−(2−メトキシ−2−フェニル
エトキシカルボニル)−6−メチル−2−{[2−(2
−フタールイミドエトキシ)エトキシ]メチル}−1,4
−ジヒドロピリジンの、極性が低い方の異性体を得、そ
れをついでエタノール中の溶液において、グライムの存
在の下にナトリウムエタノレートの作用に付して、式X
の化合物およびその5−位がエトキシカルボニル基で置
換されているその同族体を含有する混合物を得、それを
ついでハロゲン化アルカン中の溶液において、室温で、
カルボニルジイミダゾールの作用に付して、(−)−4
−(2,3−ジクロロフェニル)−3−エトキシカルボニ
ル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−{[2
−(2−フタールイミドエトキシ)エトキシ]メチル}
−1,4−ジヒドロピリジン、式XI で示される化合物およびその5−位がエトキシカルボニ
ル基で置換されているその同族体を含有する混合物を
得、この混合物をついで(逆相)HPLCにより分離して、
(−)−4−(2,3−ジクロロフェニル)−3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
2−{[2−(2−フタールイミドエトキシ)エトキ
シ]メチル}−1,4−ジヒドロピリジンを得、それをつ
いでエタノール中、ヒドラジンヒドレートの存在におい
て、還流させて、式Iの化合物を得るかのいずれかを行
ない、所望により、得られた式Iの化合物をついで医薬
的に相容性の有機または無機酸により塩形成する、式I で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法。 - 【請求項3】活性成分として、式(I) で示される、(−)−2−{[2−(2−アミノエトキ
シ)エトキシ]メチル}−4−(2,3−ジクロロフェニ
ル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニ
ル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジンまたはその医
薬的に受容しうる無機または有機酸との付加塩を、医薬
的に受容しうる無毒性の不活性担体または賦形剤と組合
わせてまたは混合して含有する、動脈および肺高血圧
症、末梢血管および冠状血管疾患、ならびに血管変質性
疾患の処置剤。 - 【請求項4】活性成分を0.02から50mgまでの用量で含有
する、請求項3記載の処置剤。 - 【請求項5】カルシウム変調因子を必要とする疾患の治
療に有用な、請求項3または4のいずれか一つに記載の
処置剤。 - 【請求項6】アテロームの治療に有用な、請求項3また
は4のいずれか一つに記載の処置剤。 - 【請求項7】請求項1に記載の式Iで示される化合物の
製造に有用な中間体である、式VIII で示される、(4R,4′R/4S,4′R)−4−(2,3−ジク
ロロフェニル)−5−メトキシカルボニル−3−(2−
メトキシ−2−フェニルエトキシカルボニル)−6−メ
チル−2−{[2−(2−フタールイミドエトキシ)エ
トキシ]メチル}−1,4−ジヒドロピリジン。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8908920A FR2649395B1 (fr) | 1989-07-04 | 1989-07-04 | Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) i1(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methyli1) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent |
FR8908920 | 1989-07-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0344371A JPH0344371A (ja) | 1991-02-26 |
JPH0720934B2 true JPH0720934B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=9383413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1257628A Expired - Lifetime JPH0720934B2 (ja) | 1989-07-04 | 1989-10-02 | 新規1,4―ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (14)
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---|---|
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JP (1) | JPH0720934B2 (ja) |
AT (1) | ATE122340T1 (ja) |
AU (1) | AU619049B2 (ja) |
CA (1) | CA1327582C (ja) |
DE (1) | DE68922605T2 (ja) |
DK (1) | DK478989A (ja) |
ES (1) | ES2074472T3 (ja) |
FR (1) | FR2649395B1 (ja) |
IE (1) | IE67059B1 (ja) |
NZ (1) | NZ230854A (ja) |
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PT (1) | PT91869B (ja) |
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FR2686879B1 (fr) * | 1992-02-05 | 1994-03-18 | Adir Cie | Nouveaux composes de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
DE4444864A1 (de) * | 1994-12-16 | 1996-06-20 | Bayer Ag | Verwendung von 5-Acyl-1,4-dihydropyridinen |
Citations (1)
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---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
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1989
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- 1989-10-02 JP JP1257628A patent/JPH0720934B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-02 DE DE68922605T patent/DE68922605T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-02 PT PT91869A patent/PT91869B/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
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