JP2002121188A - ピペラジンアミド化合物の製造法およびピペラジンテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
ピペラジンアミド化合物の製造法およびピペラジンテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミド誘導体Info
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- JP2002121188A JP2002121188A JP2000253708A JP2000253708A JP2002121188A JP 2002121188 A JP2002121188 A JP 2002121188A JP 2000253708 A JP2000253708 A JP 2000253708A JP 2000253708 A JP2000253708 A JP 2000253708A JP 2002121188 A JP2002121188 A JP 2002121188A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】穏和な条件で、かつ効率良くピペラジンアミド
化合物を得る。 【解決手段】カルボン酸エステルとピペラジン誘導体と
のアミド化反応を、発生するアルコールを留去させなが
らまたは水共存下で行うことを特徴とするピペラジンア
ミド化合物の製造法。
化合物を得る。 【解決手段】カルボン酸エステルとピペラジン誘導体と
のアミド化反応を、発生するアルコールを留去させなが
らまたは水共存下で行うことを特徴とするピペラジンア
ミド化合物の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はピペラジンアミド化
合物を製造する方法および高純度光学活性ピペラジンア
ミド化合物に関するものである。また本発明の目的は、
穏和な条件でかつ効率良くピペラジンアミド化合物を得
る工業的に優れた手法を提供することにある。ピペラジ
ンアミド化合物は、医薬合成中間体として有用な化合物
である。
合物を製造する方法および高純度光学活性ピペラジンア
ミド化合物に関するものである。また本発明の目的は、
穏和な条件でかつ効率良くピペラジンアミド化合物を得
る工業的に優れた手法を提供することにある。ピペラジ
ンアミド化合物は、医薬合成中間体として有用な化合物
である。
【０００２】
【従来の技術】カルボン酸あるいはカルボン酸エステル
をアミド化させ、目的とするピペラジンアミド化合物を
得る手法としては、例えば、HMDS（1,1,1,3,3,3-ヘキサ
メチルジシラザン）存在下でカルボン酸を反応させるも
の（例えば、テトラヘドロン・レターズ ４０、３４１
９（１９９９）など）、無溶媒でカルボン酸エステルを
反応させるもの（例えば、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー ６３、１００１５（１９９８）な
ど）、炭化水素溶媒中でカルボン酸エステルを反応させ
るもの（例えば、米国特許第５９１９９３１号（１９９
９）など）、カルボン酸をクロロ炭酸エチルなどでカー
ボネートエステルに転化させた後、アミド化させるもの
（例えば、ハンガリー特許第５８０６４号（１９９２）
など）、フラン−２−カルボン酸エステルとでアミド化
させた後、水素還元して得るもの（例えば、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー ６３、１００１
５（１９９８）、米国特許第４０９３７２６号（１９７
８）など）が知られている。
をアミド化させ、目的とするピペラジンアミド化合物を
得る手法としては、例えば、HMDS（1,1,1,3,3,3-ヘキサ
メチルジシラザン）存在下でカルボン酸を反応させるも
の（例えば、テトラヘドロン・レターズ ４０、３４１
９（１９９９）など）、無溶媒でカルボン酸エステルを
反応させるもの（例えば、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー ６３、１００１５（１９９８）な
ど）、炭化水素溶媒中でカルボン酸エステルを反応させ
るもの（例えば、米国特許第５９１９９３１号（１９９
９）など）、カルボン酸をクロロ炭酸エチルなどでカー
ボネートエステルに転化させた後、アミド化させるもの
（例えば、ハンガリー特許第５８０６４号（１９９２）
など）、フラン−２−カルボン酸エステルとでアミド化
させた後、水素還元して得るもの（例えば、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー ６３、１００１
５（１９９８）、米国特許第４０９３７２６号（１９７
８）など）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、テトラヘドロ
ン・レターズ ４０、３４１９（１９９９）、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー ６３、１００
１５（１９９８）、米国特許第５９１９９３１号におい
ては、反応温度が高くかつ反応時間が長いため、光学活
性な出発原料を適用すればラセミ化の誘発が懸念され、
必ずしも高品質の光学活性ピペラジン誘導体を得ること
ができないこと、ハンガリー特許第５８０６４号におい
ては、反応温度が−３０℃と低温で工業的な採用が困難
なこと、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー ６３、１００１５（１９９８）においては、光学活
性体には適用できないことなど、不都合な点が多い。
ン・レターズ ４０、３４１９（１９９９）、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー ６３、１００
１５（１９９８）、米国特許第５９１９９３１号におい
ては、反応温度が高くかつ反応時間が長いため、光学活
性な出発原料を適用すればラセミ化の誘発が懸念され、
必ずしも高品質の光学活性ピペラジン誘導体を得ること
ができないこと、ハンガリー特許第５８０６４号におい
ては、反応温度が−３０℃と低温で工業的な採用が困難
なこと、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー ６３、１００１５（１９９８）においては、光学活
性体には適用できないことなど、不都合な点が多い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの問
題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、穏和な条件でか
つ簡便にピペラジンアミド化合物を製造できることを見
出し、本発明に到達した。すなわち本発明は、「 一般
式（１）
題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、穏和な条件でか
つ簡便にピペラジンアミド化合物を製造できることを見
出し、本発明に到達した。すなわち本発明は、「 一般
式（１）
【０００５】
【化９】
【０００６】（Ｒ１は炭素数１〜１０の鎖状飽和脂肪
族、鎖状不飽和脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する
環状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪
族、脂肪族あるいは芳香族置換基で任意に置換されたヘ
テロ環のいずれかを表し、Ｒ２は炭素数１から４の鎖状
飽和脂肪族、および芳香族置換基を有する炭素数１から
４の鎖状飽和脂肪族のいずれかを表す。）で示されるカ
ルボン酸エステルと一般式（２）
族、鎖状不飽和脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する
環状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪
族、脂肪族あるいは芳香族置換基で任意に置換されたヘ
テロ環のいずれかを表し、Ｒ２は炭素数１から４の鎖状
飽和脂肪族、および芳香族置換基を有する炭素数１から
４の鎖状飽和脂肪族のいずれかを表す。）で示されるカ
ルボン酸エステルと一般式（２）
【０００７】
【化１０】
【０００８】（Ｒ３は、水素、またはアミノ保護基を表
す。）で示されるピペラジン誘導体とをアミド化反応さ
せ、一般式（３）
す。）で示されるピペラジン誘導体とをアミド化反応さ
せ、一般式（３）
【０００９】
【化１１】
【００１０】（Ｒ１は炭素数１〜１０の鎖状飽和脂肪
族、鎖状不飽和脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する
環状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪
族、脂肪族あるいは芳香族置換基で任意に置換されたヘ
テロ環のいずれかを表し、Ｒ３は、水素、またはアミノ
保護基を表す。）で示されるピペラジンアミド化合物を
合成する際に、発生するアルコールを留去させながら行
うことを特徴とするピペラジンアミド化合物の製造
法。」、「一般式（１）
族、鎖状不飽和脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する
環状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪
族、脂肪族あるいは芳香族置換基で任意に置換されたヘ
テロ環のいずれかを表し、Ｒ３は、水素、またはアミノ
保護基を表す。）で示されるピペラジンアミド化合物を
合成する際に、発生するアルコールを留去させながら行
うことを特徴とするピペラジンアミド化合物の製造
法。」、「一般式（１）
【００１１】
【化１２】
【００１２】（Ｒ１は炭素数１〜１０の鎖状飽和脂肪
族、鎖状不飽和脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する
環状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪
族、脂肪族あるいは芳香族置換基で任意に置換されたヘ
テロ環のいずれかを表し、Ｒ２は炭素数１から４の鎖状
飽和脂肪族、および芳香族置換基を有する炭素数１から
４の鎖状飽和脂肪族のいずれかを表す。）で示されるカ
ルボン酸エステルと一般式（２）
族、鎖状不飽和脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する
環状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪
族、脂肪族あるいは芳香族置換基で任意に置換されたヘ
テロ環のいずれかを表し、Ｒ２は炭素数１から４の鎖状
飽和脂肪族、および芳香族置換基を有する炭素数１から
４の鎖状飽和脂肪族のいずれかを表す。）で示されるカ
ルボン酸エステルと一般式（２）
【００１３】
【化１３】
【００１４】（Ｒ３は、水素、またはアミノ保護基を表
す。）で示されるピペラジン誘導体とをアミド化反応さ
せ、一般式（３）
す。）で示されるピペラジン誘導体とをアミド化反応さ
せ、一般式（３）
【００１５】
【化１４】
【００１６】（Ｒ１は炭素数１〜１０の鎖状飽和脂肪
族、鎖状不飽和脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する
環状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪
族、脂肪族あるいは芳香族置換基で任意に置換されたヘ
テロ環のいずれかを表し、Ｒ３は、水素、またはアミノ
保護基を表す。）で示されるピペラジンアミド化合物を
合成する際に、水を共存させて行うことを特徴とするピ
ペラジンアミド化合物の製造法。」「 一般式（５）
族、鎖状不飽和脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する
環状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪
族、脂肪族あるいは芳香族置換基で任意に置換されたヘ
テロ環のいずれかを表し、Ｒ３は、水素、またはアミノ
保護基を表す。）で示されるピペラジンアミド化合物を
合成する際に、水を共存させて行うことを特徴とするピ
ペラジンアミド化合物の製造法。」「 一般式（５）
【００１７】
【化１５】
【００１８】（Ｒ３は、水素、またはアミノ保護基を表
す。）で示される、化学純度９８％以上でかつ光学純度
８０％ee以上のピペラジン テトラヒドロフラン−２−
カルボン酸アミド誘導体。」である。
す。）で示される、化学純度９８％以上でかつ光学純度
８０％ee以上のピペラジン テトラヒドロフラン−２−
カルボン酸アミド誘導体。」である。
【００１９】ピペラジン誘導体が有用な医薬合成中間体
であることは周知の通りである。このピペラジン誘導体
を中間体として経由し、さらに高付加価値なピペラジン
アミド化合物に変換することは医農薬分野における意義
は大きいものと言える。よって、このピペラジンアミド
化合物を複雑な処理工程を介さず、目的とするピペラジ
ンアミド化合物を得ることは非常に有用である。
であることは周知の通りである。このピペラジン誘導体
を中間体として経由し、さらに高付加価値なピペラジン
アミド化合物に変換することは医農薬分野における意義
は大きいものと言える。よって、このピペラジンアミド
化合物を複雑な処理工程を介さず、目的とするピペラジ
ンアミド化合物を得ることは非常に有用である。
【００２０】また、医薬合成中間体として、化学純度お
よび光学純度の高いものが求められている。
よび光学純度の高いものが求められている。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明において反応させるカルボ
ン酸エステル類に関し、カルボン酸由来の置換基は、炭
素数１〜１０の鎖状飽和脂肪族、鎖状不飽和脂肪族、環
状飽和脂肪族、環状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有す
る鎖状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する鎖状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する環状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する環状不飽和脂肪族、脂肪族あるいは芳香族
置換基で任意に置換されたヘテロ環のいずれでもよい。
ン酸エステル類に関し、カルボン酸由来の置換基は、炭
素数１〜１０の鎖状飽和脂肪族、鎖状不飽和脂肪族、環
状飽和脂肪族、環状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有す
る鎖状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する鎖状不飽和脂
肪族、芳香族置換基を有する環状飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する環状不飽和脂肪族、脂肪族あるいは芳香族
置換基で任意に置換されたヘテロ環のいずれでもよい。
【００２２】一方アルコール由来の置換基は、炭素数１
から４の鎖状飽和脂肪族、および芳香族置換基を有する
炭素数１から４の鎖状飽和脂肪族のいずれでもよい。そ
の置換基および置換される位置は任意に選ぶことができ
る。
から４の鎖状飽和脂肪族、および芳香族置換基を有する
炭素数１から４の鎖状飽和脂肪族のいずれでもよい。そ
の置換基および置換される位置は任意に選ぶことができ
る。
【００２３】また光学活性のカルボン酸エステル類を用
いても良く、その光学純度を低下させることなく対応す
る光学活性ピペラジン誘導体を得ることができる。
いても良く、その光学純度を低下させることなく対応す
る光学活性ピペラジン誘導体を得ることができる。
【００２４】鎖状飽和脂肪族カルボン酸エステルの具体
例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロ
ピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸
ブチル、プロピオン酸ベンジル、酪酸メチル、酪酸エチ
ル、酪酸プロピル、酪酸ブチル、酪酸ベンジル、吉草酸
メチル、吉草酸エチル、吉草酸プロピル、吉草酸ブチ
ル、吉草酸ベンジル、カプロン酸メチル、カプロン酸エ
チル、カプロン酸プロピル、カプロン酸ブチル、カプロ
ン酸ベンジル、カプリル酸メチル、カプリル酸エチル、
カプリル酸プロピル、カプリル酸ブチル、カプリル酸ベ
ンジル、カプリン酸メチル、カプリン酸エチル、カプリ
ン酸プロピル、カプリン酸ブチル、カプリン酸ベンジ
ル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチ
ル、乳酸アミル、乳酸ヘキシル、乳酸オクチル、乳酸デ
シル、乳酸ベンジル、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エ
チル、アセト酢酸プロピル、アセト酢酸ブチル、アセト
酢酸アミル、アセト酢酸ヘキシル、アセト酢酸オクチ
ル、アセト酢酸デシル、アセト酢酸ベンジルなどが挙げ
られ、上記乳酸エステル類の光学活性体も同様に使用で
きる。
例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロ
ピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸
ブチル、プロピオン酸ベンジル、酪酸メチル、酪酸エチ
ル、酪酸プロピル、酪酸ブチル、酪酸ベンジル、吉草酸
メチル、吉草酸エチル、吉草酸プロピル、吉草酸ブチ
ル、吉草酸ベンジル、カプロン酸メチル、カプロン酸エ
チル、カプロン酸プロピル、カプロン酸ブチル、カプロ
ン酸ベンジル、カプリル酸メチル、カプリル酸エチル、
カプリル酸プロピル、カプリル酸ブチル、カプリル酸ベ
ンジル、カプリン酸メチル、カプリン酸エチル、カプリ
ン酸プロピル、カプリン酸ブチル、カプリン酸ベンジ
ル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチ
ル、乳酸アミル、乳酸ヘキシル、乳酸オクチル、乳酸デ
シル、乳酸ベンジル、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エ
チル、アセト酢酸プロピル、アセト酢酸ブチル、アセト
酢酸アミル、アセト酢酸ヘキシル、アセト酢酸オクチ
ル、アセト酢酸デシル、アセト酢酸ベンジルなどが挙げ
られ、上記乳酸エステル類の光学活性体も同様に使用で
きる。
【００２５】鎖状不飽和脂肪族カルボン酸エステルの具
体例としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、
アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ベ
ンジル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メ
タクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル
酸ベンジル、クロトン酸メチル、クロトン酸エチル、ク
ロトン酸プロピル、クロトン酸ブチル、クロトン酸ベン
ジルなどが挙げられる。
体例としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、
アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ベ
ンジル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メ
タクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル
酸ベンジル、クロトン酸メチル、クロトン酸エチル、ク
ロトン酸プロピル、クロトン酸ブチル、クロトン酸ベン
ジルなどが挙げられる。
【００２６】環状飽和脂肪族カルボン酸エステルの具体
例としては、シクロヘキサンカルボン酸メチル、シクロ
ヘキサンカルボン酸エチル、シクロヘキサンカルボン酸
プロピル、シクロヘキサンカルボン酸ブチル、シクロヘ
キサンカルボン酸ベンジルなどが挙げられ、上記シクロ
ヘキサンカルボン酸エステル類の光学活性体も同様であ
る。
例としては、シクロヘキサンカルボン酸メチル、シクロ
ヘキサンカルボン酸エチル、シクロヘキサンカルボン酸
プロピル、シクロヘキサンカルボン酸ブチル、シクロヘ
キサンカルボン酸ベンジルなどが挙げられ、上記シクロ
ヘキサンカルボン酸エステル類の光学活性体も同様であ
る。
【００２７】環状不飽和脂肪族カルボン酸エステルの具
体例としては、シクロヘキセン−３−カルボン酸メチ
ル、シクロヘキセン−３−カルボン酸エチル、シクロヘ
キセン−３−カルボン酸プロピル、シクロヘキセン−３
−カルボン酸ブチル、シクロヘキセン−３−カルボン酸
ベンジルなどが挙げられ、上記シクロヘキセン−３−カ
ルボン酸エステル類の光学活性体も同様に使用できる。
体例としては、シクロヘキセン−３−カルボン酸メチ
ル、シクロヘキセン−３−カルボン酸エチル、シクロヘ
キセン−３−カルボン酸プロピル、シクロヘキセン−３
−カルボン酸ブチル、シクロヘキセン−３−カルボン酸
ベンジルなどが挙げられ、上記シクロヘキセン−３−カ
ルボン酸エステル類の光学活性体も同様に使用できる。
【００２８】芳香族置換基を有する脂肪族カルボン酸エ
ステルの具体例としては、フェニル酢酸メチル、フェニ
ル酢酸エチル、フェニル酢酸プロピル、フェニル酢酸ブ
チル、フェニル酢酸ベンジル、ベンゾイル酢酸メチル、
ベンゾイル酢酸エチル、ベンゾイル酢酸プロピル、ベン
ゾイル酢酸ブチル、ベンゾイル酢酸ベンジル、ベンゾイ
ルアクリル酸メチル、ベンゾイルアクリル酸エチル、ベ
ンゾイルアクリル酸プロピル、ベンゾイルアクリル酸ブ
チル、ベンゾイルアクリル酸ベンジル、ケイ皮酸メチ
ル、ケイ皮酸エチル、ケイ皮酸プロピル、ケイ皮酸ブチ
ル、ケイ皮酸ベンジルなどが挙げられる。
ステルの具体例としては、フェニル酢酸メチル、フェニ
ル酢酸エチル、フェニル酢酸プロピル、フェニル酢酸ブ
チル、フェニル酢酸ベンジル、ベンゾイル酢酸メチル、
ベンゾイル酢酸エチル、ベンゾイル酢酸プロピル、ベン
ゾイル酢酸ブチル、ベンゾイル酢酸ベンジル、ベンゾイ
ルアクリル酸メチル、ベンゾイルアクリル酸エチル、ベ
ンゾイルアクリル酸プロピル、ベンゾイルアクリル酸ブ
チル、ベンゾイルアクリル酸ベンジル、ケイ皮酸メチ
ル、ケイ皮酸エチル、ケイ皮酸プロピル、ケイ皮酸ブチ
ル、ケイ皮酸ベンジルなどが挙げられる。
【００２９】ヘテロ環を有するカルボン酸エステルの具
体例としては、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸メ
チル、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチル、テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸プロピル、テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸ブチル、テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸ベンジル、フラン−２−カルボン酸
メチル、フラン−２−カルボン酸エチル、フラン−２−
カルボン酸プロピル、フラン−２−カルボン酸ブチル、
フラン−２−カルボン酸ベンジル、チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル、チオフェン−２−カルボン酸エチル、
チオフェン−２−カルボン酸プロピル、チオフェン−２
−カルボン酸ブチル、チオフェン−２−カルボン酸ベン
ジルなどが挙げられ、上記テトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸エステル類の光学活性体も同様に使用できる。
中でも、プロピオン酸メチル、クロトン酸メチル、クロ
トン酸エチル、アクリル酸エチル、乳酸メチル、アセト
酢酸メチル、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチ
ル、フラン−２−カルボン酸メチル、チオフェン−２−
カルボン酸メチルが好ましく、特に、クロトン酸メチ
ル、乳酸メチル、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
メチルがさらに好ましい。 光学活性乳酸メチル、光学
活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチルも同様
に使用でき、その光学純度を低下させることなく対応す
る光学活性ピペラジン誘導体を得ることができる。
体例としては、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸メ
チル、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチル、テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸プロピル、テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸ブチル、テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸ベンジル、フラン−２−カルボン酸
メチル、フラン−２−カルボン酸エチル、フラン−２−
カルボン酸プロピル、フラン−２−カルボン酸ブチル、
フラン−２−カルボン酸ベンジル、チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル、チオフェン−２−カルボン酸エチル、
チオフェン−２−カルボン酸プロピル、チオフェン−２
−カルボン酸ブチル、チオフェン−２−カルボン酸ベン
ジルなどが挙げられ、上記テトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸エステル類の光学活性体も同様に使用できる。
中でも、プロピオン酸メチル、クロトン酸メチル、クロ
トン酸エチル、アクリル酸エチル、乳酸メチル、アセト
酢酸メチル、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチ
ル、フラン−２−カルボン酸メチル、チオフェン−２−
カルボン酸メチルが好ましく、特に、クロトン酸メチ
ル、乳酸メチル、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
メチルがさらに好ましい。 光学活性乳酸メチル、光学
活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチルも同様
に使用でき、その光学純度を低下させることなく対応す
る光学活性ピペラジン誘導体を得ることができる。
【００３０】本発明において反応させるピペラジン誘導
体は、２つある窒素のうち、一方の窒素は無置換であ
り、もう一方の窒素は無置換でも置換されていてもどち
らでもよい。置換される場合の官能基は、ベンジル基、
フェニルエチル基、トリチル基、t-ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、p-トルエンスルホニ
ル基などのアミノ保護基である。具体例としては、ピペ
ラジン、１−トリチルピペラジン、１−ベンジルピペラ
ジン、１−ｐニトロベンジルピペラジン、１−tブトキ
シカルボニルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニ
ルピペラジン、１−ｐトルエンスルホニルピペラジンな
どが挙げられる。中でも、ピペラジン、１−ベンジルピ
ペラジン、１−tブトキシカルボニルピペラジン、１−
ベンジルオキシカルボニルピペラジンが好ましく、特
に、ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ベンジ
ルオキシカルボニルピペラジンがさらに好ましい。
体は、２つある窒素のうち、一方の窒素は無置換であ
り、もう一方の窒素は無置換でも置換されていてもどち
らでもよい。置換される場合の官能基は、ベンジル基、
フェニルエチル基、トリチル基、t-ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、p-トルエンスルホニ
ル基などのアミノ保護基である。具体例としては、ピペ
ラジン、１−トリチルピペラジン、１−ベンジルピペラ
ジン、１−ｐニトロベンジルピペラジン、１−tブトキ
シカルボニルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニ
ルピペラジン、１−ｐトルエンスルホニルピペラジンな
どが挙げられる。中でも、ピペラジン、１−ベンジルピ
ペラジン、１−tブトキシカルボニルピペラジン、１−
ベンジルオキシカルボニルピペラジンが好ましく、特
に、ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ベンジ
ルオキシカルボニルピペラジンがさらに好ましい。
【００３１】反応に用いる溶媒は任意に選ぶことができ
るが、反応をスムーズに進行させるためには無溶媒が最
も好ましく、光学活性エステル類を用いた場合でもその
光学純度を低下させることなく反応を進行させることが
できる。
るが、反応をスムーズに進行させるためには無溶媒が最
も好ましく、光学活性エステル類を用いた場合でもその
光学純度を低下させることなく反応を進行させることが
できる。
【００３２】また、本反応はアミド化によって発生する
アルコールを留去しながら行う。反応基質によっては、
発生アルコールあるいは溶媒とともに還流させても反応
は進行するが、その速度は遅く、また転化率を上げるた
めに高温条件で行うと不純化を誘発する。
アルコールを留去しながら行う。反応基質によっては、
発生アルコールあるいは溶媒とともに還流させても反応
は進行するが、その速度は遅く、また転化率を上げるた
めに高温条件で行うと不純化を誘発する。
【００３３】反応温度は、反応基質によって異なるが室
温〜150℃が好ましく、60℃〜110℃がさらに好ましい。
これ以上の温度では不純化を誘発する。
温〜150℃が好ましく、60℃〜110℃がさらに好ましい。
これ以上の温度では不純化を誘発する。
【００３４】発生アルコールを留去する方法は常圧でも
減圧条件でもよく、そのアルコールの沸点に応じて60℃
〜110℃の範囲内でスムーズに留去される系内圧力を保
ちながら反応を行うことが好ましい。
減圧条件でもよく、そのアルコールの沸点に応じて60℃
〜110℃の範囲内でスムーズに留去される系内圧力を保
ちながら反応を行うことが好ましい。
【００３５】また、本反応のアミド化は、水共存下で行
うこともできる。反応基質によっては、水非共存下でも
反応は進行するが、その速度は遅く、また転化率を上げ
るために高温条件で行うと不純化を誘発する。
うこともできる。反応基質によっては、水非共存下でも
反応は進行するが、その速度は遅く、また転化率を上げ
るために高温条件で行うと不純化を誘発する。
【００３６】反応温度は、反応基質によって異なるが室
温〜１００℃が好ましく、60℃〜１００℃がさらに好ま
しい。 また、アミド化反応を水共存下で行う際に、同
時に発生するアルコールを留去しながら反応をおこなう
こともできる。
温〜１００℃が好ましく、60℃〜１００℃がさらに好ま
しい。 また、アミド化反応を水共存下で行う際に、同
時に発生するアルコールを留去しながら反応をおこなう
こともできる。
【００３７】アルコールを留去する方法、水共存下でお
こなう方法のいずれにおいても、ピペラジン誘導体のモ
ル比は、カルボン酸エステルに対し1.0倍モル〜4.0倍モ
ルが好ましく、2.0倍モル〜3.0倍モルがさらに好まし
い。
こなう方法のいずれにおいても、ピペラジン誘導体のモ
ル比は、カルボン酸エステルに対し1.0倍モル〜4.0倍モ
ルが好ましく、2.0倍モル〜3.0倍モルがさらに好まし
い。
【００３８】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに限定するものではない。な
お、ここで用いている試薬類のメーカーグレードは、い
ずれも１級レベルに相当するものである。また、実施例
４〜７における光学活性ピペラジン テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸アミド誘導体は新規物質である。こ
れら化合物の同定はNMRおよびIRで行い、化学純度分析
はGCで、光学純度分析はHPLCで行った。
明するが、本発明はこれに限定するものではない。な
お、ここで用いている試薬類のメーカーグレードは、い
ずれも１級レベルに相当するものである。また、実施例
４〜７における光学活性ピペラジン テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸アミド誘導体は新規物質である。こ
れら化合物の同定はNMRおよびIRで行い、化学純度分析
はGCで、光学純度分析はHPLCで行った。
【００３９】 （１）NMR測定条件 400MHz NMR：JEOL JMN-AL400 測定核：1H(400MHz)、13C(100MHz) 溶媒：CDCl3 積算回数：1H；8回、13C；100〜500回 温度：25℃〜26℃ （２）IR測定条件 FT-IR：Perkin Ermer SYSTEM-2000 セル：NaCl, neat 温度：25℃〜26℃ （３）GC分析条件（化学純度） GC：島津GC-14B カラム：Ultra2 (Crosslinked 5% PH ME Siloxane), HEWLETT PACKARED Film Thickness : 0.52μm Length : 25m Phase Ratio : 150 Column ID : 0.32mm 温度：60℃ (5min.) → 20℃ / min. → 280℃ (4min.), total 20min. INJ : 250℃, DET : 280℃, SPL-14 (AUX2) : 250℃ キャリヤー：He 検出：FID （４）HPLC分析条件（光学純度） HPLC：島津LC-10ADvp カラム：CHIRALCEL OD-R, DAICEL CHEMICAL Length : 25cm Column ID : 0.46cm 移動層：HClO4aq (pH 1.0)/CH3CN = 70/30 (mL/mL)あるいは80/20 (mL/mL) カラム温度：2℃ 検出器：UV 215nm 注入：2μL 流量（タイムプログラム）：
【００４０】
【表１】
【００４１】実施例１ 無水ピペラジン8.61g(0.1mol；東京化成社製)、メタノ
ール5.0g（片山化学社製）を反応容器に加えて80℃で溶
液を均一にした後、クロトン酸メチル5.01g(0.05mol；
東京化成社製)を加えて、80℃、26.7kPa条件下でメタノ
ールを留去させながら2時間反応させた。その結果、転
化率100％、収率；クロトン酸ピペラジンモノアミド体8
5.88％、クロトン酸ピペラジンジアミド体14.32％であ
った。
ール5.0g（片山化学社製）を反応容器に加えて80℃で溶
液を均一にした後、クロトン酸メチル5.01g(0.05mol；
東京化成社製)を加えて、80℃、26.7kPa条件下でメタノ
ールを留去させながら2時間反応させた。その結果、転
化率100％、収率；クロトン酸ピペラジンモノアミド体8
5.88％、クロトン酸ピペラジンジアミド体14.32％であ
った。
【００４２】実施例２ 無水ピペラジン8.61g(0.1mol；東京化成社製)、メタノ
ール5.0g（片山化学社製）を反応容器に加えて80℃で溶
液を均一にした後、n−カプロン酸メチル6.51g(0.05mo
l；東京化成社製) を加えて、80℃、26.7kPa条件下でメ
タノールを留去させながら9時間、さらに120℃に昇温し
て6時間反応させた。その結果、転化率97.53％、収率；
n−カプロン酸ピペラジンモノアミド体80.43％、n−カ
プロン酸ピペラジンジアミド体14.48％、n−カプロン酸
ピペラジンモノアミドのメチル化体2.63％であった。
ール5.0g（片山化学社製）を反応容器に加えて80℃で溶
液を均一にした後、n−カプロン酸メチル6.51g(0.05mo
l；東京化成社製) を加えて、80℃、26.7kPa条件下でメ
タノールを留去させながら9時間、さらに120℃に昇温し
て6時間反応させた。その結果、転化率97.53％、収率；
n−カプロン酸ピペラジンモノアミド体80.43％、n−カ
プロン酸ピペラジンジアミド体14.48％、n−カプロン酸
ピペラジンモノアミドのメチル化体2.63％であった。
【００４３】比較例１ メタノールを留去せず、還流条件下で実施例２と同様に
反応を行った結果、非常に反応が遅く、転化率19.82
％、収率；n-カプロン酸ピペラジンモノアミド体19.41
％、n−カプロン酸ピペラジンジアミド体2.95％であっ
た。
反応を行った結果、非常に反応が遅く、転化率19.82
％、収率；n-カプロン酸ピペラジンモノアミド体19.41
％、n−カプロン酸ピペラジンジアミド体2.95％であっ
た。
【００４４】実施例３ 無水ピペラジン8.61g(0.1mol；東京化成社製)、メタノ
ール5.0g（片山化学社製）を反応容器に加えて80℃で溶
液を均一にした後、乳酸メチル5.21g(0.05mol；東京化
成社製)を加えて、80℃、26.7kPa条件下でメタノールを
留去させながら反応させた。その結果、8.5時間で転化
率は100％に達し、その時の収率は、乳酸ピペラジンモ
ノアミド体97.64％、乳酸ピペラジンモノアミドのメチ
ル化体2.36％であった。
ール5.0g（片山化学社製）を反応容器に加えて80℃で溶
液を均一にした後、乳酸メチル5.21g(0.05mol；東京化
成社製)を加えて、80℃、26.7kPa条件下でメタノールを
留去させながら反応させた。その結果、8.5時間で転化
率は100％に達し、その時の収率は、乳酸ピペラジンモ
ノアミド体97.64％、乳酸ピペラジンモノアミドのメチ
ル化体2.36％であった。
【００４５】比較例２ メタノールを留去せず、還流条件下で実施例３と同様に
反応を行った結果、転化率100％に達するのに16時間を
要した。その時の収率は、乳酸ピペラジンモノアミド体
94.48％、乳酸ピペラジンジアミド体2.95％、乳酸ピペ
ラジンモノアミドのメチル化体2.56％であった。
反応を行った結果、転化率100％に達するのに16時間を
要した。その時の収率は、乳酸ピペラジンモノアミド体
94.48％、乳酸ピペラジンジアミド体2.95％、乳酸ピペ
ラジンモノアミドのメチル化体2.56％であった。
【００４６】実施例４ 無水ピペラジン8.61g(0.1mol；東京化成社製)、メタノ
ール5.0g（片山化学社製）、99.6%eeテトラヒドロフラ
ン−（２Ｒ）−カルボン酸メチル6.51g(0.05mol)を反応
容器に加えて、80℃、26.7kPa条件下でメタノールを留
去させながら3時間反応させた。その反応成績は、転化
率100％、収率；テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カル
ボン酸ピペラジンモノアミド96.20％、テトラヒドロフ
ラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラジンジアミド1.73
％、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラ
ジンモノアミドのメチル化体0.76％であった。反応完結
後、トルエンを加え、80℃から室温に冷却して析出した
未反応ピペラジンをろ別分離し、さらにろ液中に含まれ
る未反応ピペラジンを80℃、26.7kPa条件下で１−ヘキ
サノールによる共沸除去した（トータル未反応ピペラジ
ン除去：99.97％）。120℃、1.3kPa条件下で溶液中に残
存する１−ヘキサノールを留去し、さらに150℃、130Pa
条件下で減圧蒸留してテトラヒドロフラン−（２Ｒ）−
カルボン酸ピペラジンモノアミド7.83g（収率：85.00
％）を得た。得られたテトラヒドロフラン−（２Ｒ）−
カルボン酸ピペラジンモノアミドの分析データを以下に
示す。
ール5.0g（片山化学社製）、99.6%eeテトラヒドロフラ
ン−（２Ｒ）−カルボン酸メチル6.51g(0.05mol)を反応
容器に加えて、80℃、26.7kPa条件下でメタノールを留
去させながら3時間反応させた。その反応成績は、転化
率100％、収率；テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カル
ボン酸ピペラジンモノアミド96.20％、テトラヒドロフ
ラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラジンジアミド1.73
％、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラ
ジンモノアミドのメチル化体0.76％であった。反応完結
後、トルエンを加え、80℃から室温に冷却して析出した
未反応ピペラジンをろ別分離し、さらにろ液中に含まれ
る未反応ピペラジンを80℃、26.7kPa条件下で１−ヘキ
サノールによる共沸除去した（トータル未反応ピペラジ
ン除去：99.97％）。120℃、1.3kPa条件下で溶液中に残
存する１−ヘキサノールを留去し、さらに150℃、130Pa
条件下で減圧蒸留してテトラヒドロフラン−（２Ｒ）−
カルボン酸ピペラジンモノアミド7.83g（収率：85.00
％）を得た。得られたテトラヒドロフラン−（２Ｒ）−
カルボン酸ピペラジンモノアミドの分析データを以下に
示す。
【００４７】
【化１６】
【００４８】1−(Tetrahydrofro−(2R)−yl)piperazine 化学純度：99.04％ 光学純度：99.60%ee 1H-NMR (CDCl3, 400MHz); δ 1.85-2.09 (m, 4H), 2.27
(qui, J = 5.13 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 4.88 Hz, 4
H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.85(dd,
J = 13.73, 7.15 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 14.59, 6.2
6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.15, 6.26 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz); δ25.64 (t), 28.39 (t), 4
3.07 (t), 45.83 (t), 46.32 (t), 46.65 (t), 68.92
(t), 75.66 (d), 169.60 (s). IR (NaCl, neat) 559.0, 629.0, 669.0, 715.0, 821.0,
865.0, 943.0, 979.0,1029.0, 1060.0, 1084.0, 1120.
0, 1141.0, 1183.0, 1237.0, 1266.0, 1321.0,1338.0,
1365.0, 1445.0, 1651.0 (νC=O), 2357.0, 2691.0, 27
46.0, 2871.0,2948.0, 3302.0, 3503.0 cm-1. 比較例３ メタノールを留去せず、還流条件下で実施例４と同様に
反応を行った結果、転化率100％に達するのに8時間を要
した。その時の収率は、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）
−カルボン酸ピペラジンモノアミド体93.78％(99.0%e
e)、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラ
ジンジアミド体2.60％、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）
−カルボン酸ピペラジンモノアミドのメチル化体1.02％
であった。
(qui, J = 5.13 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 4.88 Hz, 4
H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.85(dd,
J = 13.73, 7.15 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 14.59, 6.2
6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.15, 6.26 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz); δ25.64 (t), 28.39 (t), 4
3.07 (t), 45.83 (t), 46.32 (t), 46.65 (t), 68.92
(t), 75.66 (d), 169.60 (s). IR (NaCl, neat) 559.0, 629.0, 669.0, 715.0, 821.0,
865.0, 943.0, 979.0,1029.0, 1060.0, 1084.0, 1120.
0, 1141.0, 1183.0, 1237.0, 1266.0, 1321.0,1338.0,
1365.0, 1445.0, 1651.0 (νC=O), 2357.0, 2691.0, 27
46.0, 2871.0,2948.0, 3302.0, 3503.0 cm-1. 比較例３ メタノールを留去せず、還流条件下で実施例４と同様に
反応を行った結果、転化率100％に達するのに8時間を要
した。その時の収率は、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）
−カルボン酸ピペラジンモノアミド体93.78％(99.0%e
e)、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラ
ジンジアミド体2.60％、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）
−カルボン酸ピペラジンモノアミドのメチル化体1.02％
であった。
【００４９】実施例６ 無水ピペラジン8.61g (0.1mol；東京化成社製)、エタノ
ール5.0g（片山化学社製）、99.6%eeテトラヒドロフラ
ン−（２Ｒ）−カルボン酸エチル7.21g(0.05mol)を反応
容器に加えて、80℃、26.7kPa条件下でエタノールを留
去させながら15時間反応させた。その反応成績は、転化
率100％、収率；テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カル
ボン酸ピペラジンモノアミド体99.20％、テトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸ピペラジンジアミド体0.8％で
あった。以下、実施例１と同様の処理を施してテトラヒ
ドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラジンモノアミ
ド8.02g（収率：87.00％）を得た。分析データについて
は、実施例４と同様である。
ール5.0g（片山化学社製）、99.6%eeテトラヒドロフラ
ン−（２Ｒ）−カルボン酸エチル7.21g(0.05mol)を反応
容器に加えて、80℃、26.7kPa条件下でエタノールを留
去させながら15時間反応させた。その反応成績は、転化
率100％、収率；テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カル
ボン酸ピペラジンモノアミド体99.20％、テトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸ピペラジンジアミド体0.8％で
あった。以下、実施例１と同様の処理を施してテトラヒ
ドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラジンモノアミ
ド8.02g（収率：87.00％）を得た。分析データについて
は、実施例４と同様である。
【００５０】比較例４ エタノールを留去せず、還流条件下で実施例５と同様に
15時間反応を行った結果、非常に反応が遅く、転化率10
％、収率；テトラヒドロフラン−２−カルボン酸ピペラ
ジンモノアミド体9.78％、テトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸ピペラジンジアミド体0.22％であった。
15時間反応を行った結果、非常に反応が遅く、転化率10
％、収率；テトラヒドロフラン−２−カルボン酸ピペラ
ジンモノアミド体9.78％、テトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸ピペラジンジアミド体0.22％であった。
【００５１】実施例６ １−ベンジルピペラジン17.63g(0.1mol；EMS社製)、99.
6%eeテトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸メチル
6.51g (0.05mol)を反応容器に加えて、100℃、26.7kPa
条件下でメタノールを留去させながら15時間反応させ
た。その反応成績は、転化率100％、収率；テトラヒド
ロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸１−ベンジルピペラジ
ンアミド94.90％であった。反応終了後、溶液を室温ま
で冷却した後トルエンを加えて希釈し、続いて15％塩酸
水12.15g(0.05mol)を溶液に滴下して未反応の１−ベン
ジルピペラジンを塩酸塩に転化させた。この時、１−ベ
ンジルピペラジン塩酸塩は一部水に溶解しきれずに析出
していた。このスラリー液に水を加えて透明な２層に分
離した後、トルエン層を減圧濃縮してテトラヒドロフラ
ン−（２Ｒ）−カルボン酸１−ベンジルピペラジンアミ
ド12.36g（収率：90.10％）を得た。得られたテトラヒ
ドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸１−ベンジルピペラ
ジンアミドの分析データを以下に示す。
6%eeテトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸メチル
6.51g (0.05mol)を反応容器に加えて、100℃、26.7kPa
条件下でメタノールを留去させながら15時間反応させ
た。その反応成績は、転化率100％、収率；テトラヒド
ロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸１−ベンジルピペラジ
ンアミド94.90％であった。反応終了後、溶液を室温ま
で冷却した後トルエンを加えて希釈し、続いて15％塩酸
水12.15g(0.05mol)を溶液に滴下して未反応の１−ベン
ジルピペラジンを塩酸塩に転化させた。この時、１−ベ
ンジルピペラジン塩酸塩は一部水に溶解しきれずに析出
していた。このスラリー液に水を加えて透明な２層に分
離した後、トルエン層を減圧濃縮してテトラヒドロフラ
ン−（２Ｒ）−カルボン酸１−ベンジルピペラジンアミ
ド12.36g（収率：90.10％）を得た。得られたテトラヒ
ドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸１−ベンジルピペラ
ジンアミドの分析データを以下に示す。
【００５２】
【化１７】
【００５３】 1−(Tetrahydrofro−(2R)−yl)−4−benzylpiperazine 化学純度：99.60％ 光学純度：99.00%ee 1H-NMR (CDCl3, 400MHz); δ 1.86-1.93 (m, 1H), 1.94
-2.06 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.38-3.60 (m, 4
H), 3.60 (s, 2H),3.50-3.80 (m, 4H), 3.83 (dd,J = 1
4.29, 7.36 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.29, 6.84 Hz,
1H), 4.58 (dd, J= 7.36, 5.74 Hz, 1H), 7.26-7.39
(m, 5H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz); δ25.76 (t), 28.47 (t), 4
1.75 (t), 45.13 (t), 52.61 (t), 53.08 (t), 62.70
(t), 69.06 (t), 75.85 (d), 127.46 (d), 128.34(d),
129.30 (d), 137.65 (s), 169.65 (s). IR (NaCl, neat) 517.0, 700.0, 742.0, 1000.0, 1060.
0, 1136.0, 1234.0, 1454.0, 1651.0 (νC=O), 2919.0,
3469.0 cm-1. 実施例７ ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート22.03g(0.1mo
l；アルリッチ社製)、99.6%eeテトラヒドロフラン−
（２Ｒ）−カルボン酸メチル6.51g (0.05mol)を反応容
器に加えて、100℃、26.7kPa条件下でメタノールを留去
させながら23時間反応させた。その反応成績は、転化率
100％、収率；１−（テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−
カルボニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
ラジン98.20％であった。反応終了後、溶液を室温まで
冷却した後トルエンを加えて希釈し、続いて15％塩酸水
12.15g(0.05mol)を溶液に滴下して未反応のベンジル１
−ピペラジンカルボキシレートを塩酸塩に転化させた。
この時、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート塩酸
塩は一部水に溶解しきれずに析出していた。このスラリ
ー液に水を加えて透明な２層に分離した後、トルエン層
を減圧濃縮して１−（テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−
カルボニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
ラジン15.07g（収率：94.64％）を得た。得られた１−
（テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボニル）−４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジンの分析データ
を以下に示す。
-2.06 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.38-3.60 (m, 4
H), 3.60 (s, 2H),3.50-3.80 (m, 4H), 3.83 (dd,J = 1
4.29, 7.36 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.29, 6.84 Hz,
1H), 4.58 (dd, J= 7.36, 5.74 Hz, 1H), 7.26-7.39
(m, 5H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz); δ25.76 (t), 28.47 (t), 4
1.75 (t), 45.13 (t), 52.61 (t), 53.08 (t), 62.70
(t), 69.06 (t), 75.85 (d), 127.46 (d), 128.34(d),
129.30 (d), 137.65 (s), 169.65 (s). IR (NaCl, neat) 517.0, 700.0, 742.0, 1000.0, 1060.
0, 1136.0, 1234.0, 1454.0, 1651.0 (νC=O), 2919.0,
3469.0 cm-1. 実施例７ ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート22.03g(0.1mo
l；アルリッチ社製)、99.6%eeテトラヒドロフラン−
（２Ｒ）−カルボン酸メチル6.51g (0.05mol)を反応容
器に加えて、100℃、26.7kPa条件下でメタノールを留去
させながら23時間反応させた。その反応成績は、転化率
100％、収率；１−（テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−
カルボニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
ラジン98.20％であった。反応終了後、溶液を室温まで
冷却した後トルエンを加えて希釈し、続いて15％塩酸水
12.15g(0.05mol)を溶液に滴下して未反応のベンジル１
−ピペラジンカルボキシレートを塩酸塩に転化させた。
この時、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート塩酸
塩は一部水に溶解しきれずに析出していた。このスラリ
ー液に水を加えて透明な２層に分離した後、トルエン層
を減圧濃縮して１−（テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−
カルボニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
ラジン15.07g（収率：94.64％）を得た。得られた１−
（テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボニル）−４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジンの分析データ
を以下に示す。
【００５４】
【化１８】
【００５５】1−(Tetrahydrofro−(2R)−yl)−4−(benz
yloxycarbonyl)piperazine 化学純度：99.74％ 光学純度：99.40%ee 1H-NMR (CDCl3, 400MHz); δ 1.85-1.95 (m, 1H), 1.96
-2.07 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 4
H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 14.65, 6.84 H
z, 1H), 3.91 (dd, J = 13.85, 7.51 Hz, 1H), 4.58
(t, J = 6.29 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.32-7.39 (m,
5H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz); δ25.71 (t), 28.11 (t), 4
1.78 (t), 43.59 (t), 43.96 (t), 45.18 (t), 67.33
(t), 68.98 (t), 75.87 (d), 127.83 (d), 128.01(d),
128.38 (d), 136.20 (s), 154.94 (s), 169.68 (s). IR (NaCl, neat) 554.0, 604.0, 624.0, 670.0, 700.0,
764.0, 789.0, 859.0,879.0, 913.0, 983.0, 1025.0,
1063.0, 1125.0, 1176.0, 1228.0, 1286.0, 1361.0, 14
28.0, 1497.0, 1586.0, 1651.0(νC=O), 1695.0 (νC=
O), 1958.0, 2358.0, 2682.0, 2868.0, 2950.0, 3032.
0, 3064.0, 3089.0, 3563.0 cm-1. 実施例１〜７、比較例１〜４の反応結果を表２、表３に
まとめて示す。
yloxycarbonyl)piperazine 化学純度：99.74％ 光学純度：99.40%ee 1H-NMR (CDCl3, 400MHz); δ 1.85-1.95 (m, 1H), 1.96
-2.07 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 4
H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 14.65, 6.84 H
z, 1H), 3.91 (dd, J = 13.85, 7.51 Hz, 1H), 4.58
(t, J = 6.29 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.32-7.39 (m,
5H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz); δ25.71 (t), 28.11 (t), 4
1.78 (t), 43.59 (t), 43.96 (t), 45.18 (t), 67.33
(t), 68.98 (t), 75.87 (d), 127.83 (d), 128.01(d),
128.38 (d), 136.20 (s), 154.94 (s), 169.68 (s). IR (NaCl, neat) 554.0, 604.0, 624.0, 670.0, 700.0,
764.0, 789.0, 859.0,879.0, 913.0, 983.0, 1025.0,
1063.0, 1125.0, 1176.0, 1228.0, 1286.0, 1361.0, 14
28.0, 1497.0, 1586.0, 1651.0(νC=O), 1695.0 (νC=
O), 1958.0, 2358.0, 2682.0, 2868.0, 2950.0, 3032.
0, 3064.0, 3089.0, 3563.0 cm-1. 実施例１〜７、比較例１〜４の反応結果を表２、表３に
まとめて示す。
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】実施例８ 無水ピペラジン8.61g(0.1mol；東京化成社製)、水0.1g
(0.005mol)を反応容器に加えた後、n-カプロン酸メチル
6.51g(0.05mol；東京化成社製) を加えて、80℃で反応
させた。その結果、9時間で転化率は100％に達し、その
時の収率は、n-カプロン酸ピペラジンモノアミド体99.8
0％であった。
(0.005mol)を反応容器に加えた後、n-カプロン酸メチル
6.51g(0.05mol；東京化成社製) を加えて、80℃で反応
させた。その結果、9時間で転化率は100％に達し、その
時の収率は、n-カプロン酸ピペラジンモノアミド体99.8
0％であった。
【００５９】実施例９ 無水ピペラジン8.61g(0.1mol；東京化成社製)、水0.1g
(0.005mol)を反応容器に加えた後、乳酸メチル5.21g(0.
05mol；東京化成社製)を加えて、80℃で反応させた。そ
の結果、3時間で転化率は100％に達し、その時の収率
は、乳酸ピペラジンモノアミド体98.70％、乳酸ピペラ
ジンモノアミドのメチル化体1.30％であった。
(0.005mol)を反応容器に加えた後、乳酸メチル5.21g(0.
05mol；東京化成社製)を加えて、80℃で反応させた。そ
の結果、3時間で転化率は100％に達し、その時の収率
は、乳酸ピペラジンモノアミド体98.70％、乳酸ピペラ
ジンモノアミドのメチル化体1.30％であった。
【００６０】実施例１０ 無水ピペラジン8.61g(0.1mol；東京化成社製)、水0.9g
(0.05mol)を反応容器に加えた後、テトラヒドロフラン
−（２Ｒ）−カルボン酸メチル6.51g(0.05mol；東京化
成社製、光学純度99.6%ee)を加えて、80℃で反応させ
た。その結果、2時間で転化率は100％に達し、その時の
収率は、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピ
ペラジンモノアミド体98.77％（光学純度99.2%ee）、テ
トラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラジンジ
アミド体1.23％であった。
(0.05mol)を反応容器に加えた後、テトラヒドロフラン
−（２Ｒ）−カルボン酸メチル6.51g(0.05mol；東京化
成社製、光学純度99.6%ee)を加えて、80℃で反応させ
た。その結果、2時間で転化率は100％に達し、その時の
収率は、テトラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピ
ペラジンモノアミド体98.77％（光学純度99.2%ee）、テ
トラヒドロフラン−（２Ｒ）−カルボン酸ピペラジンジ
アミド体1.23％であった。
【００６１】実施例１１ テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチル7.21g(0.05
mol；東京化成社製)にて、実施例３と同様に反応を行っ
た結果、10時間で転化率は100％に達し、その時の収率
は、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸ピペラジンモ
ノアミド体99.68％、テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸ピペラジンジアミド体0.32％であった。
mol；東京化成社製)にて、実施例３と同様に反応を行っ
た結果、10時間で転化率は100％に達し、その時の収率
は、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸ピペラジンモ
ノアミド体99.68％、テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸ピペラジンジアミド体0.32％であった。
【００６２】実施例８〜１１の反応結果を表４にまとめ
て示す。
て示す。
【００６３】
【表４】
【００６４】
【発明の効果】本発明は、カルボン酸エステルとピペラ
ジンとのアミド化反応を、発生するアルコールを留去さ
せながらまたは水共存下で行い、穏和な条件で、かつ効
率良くピペラジン誘導体を製造するというものである。
また、この手法により光学活性なカルボン酸エステルを
用いた場合でも、その光学純度を低下させることなく、
高品質なピペラジン誘導体が得られる。得られるピペラ
ジン誘導体は種々の合成中間体として利用でき、医農薬
分野において有用である。
ジンとのアミド化反応を、発生するアルコールを留去さ
せながらまたは水共存下で行い、穏和な条件で、かつ効
率良くピペラジン誘導体を製造するというものである。
また、この手法により光学活性なカルボン酸エステルを
用いた場合でも、その光学純度を低下させることなく、
高品質なピペラジン誘導体が得られる。得られるピペラ
ジン誘導体は種々の合成中間体として利用でき、医農薬
分野において有用である。
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （Ｒ１は炭素数１〜１０の鎖状飽和脂肪族、鎖状不飽和
脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する鎖
状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状飽和脂肪
族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪族、脂肪族あ
るいは芳香族置換基で任意に置換されたヘテロ環のいず
れかを表し、Ｒ２は炭素数１から４の鎖状飽和脂肪族、
および芳香族置換基を有する炭素数１から４の鎖状飽和
脂肪族のいずれかを表す。）で示されるカルボン酸エス
テルと一般式（２） 【化２】 （Ｒ３は、水素、またはアミノ保護基を表す。）で示さ
れるピペラジン誘導体とをアミド化反応させ、一般式
（３） 【化３】 （Ｒ１は炭素数１〜１０の鎖状飽和脂肪族、鎖状不飽和
脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する鎖
状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状飽和脂肪
族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪族、脂肪族あ
るいは芳香族置換基で任意に置換されたヘテロ環のいず
れかを表し、Ｒ３は、水素、またはアミノ保護基を表
す。）で示されるピペラジンアミド化合物を合成する際
に、発生するアルコールを留去させながら行うことを特
徴とするピペラジンアミド化合物の製造法。 - 【請求項２】 アミド化反応が、無溶媒で行われること
を特徴とする請求項１記載のピペラジンアミド化合物の
製造法。 - 【請求項３】 アミド化反応が、減圧条件下で行われる
ことを特徴とする請求項１または２記載のピペラジンア
ミド化合物の製造法。 - 【請求項４】 アミド化反応が、室温〜150℃の温度条
件下で行われることを特徴とする請求項１から３のいず
れか一項記載のピペラジンアミド化合物の製造法。 - 【請求項５】 一般式（１） 【化４】 （Ｒ１は炭素数１〜１０の鎖状飽和脂肪族、鎖状不飽和
脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する鎖
状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状飽和脂肪
族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪族、脂肪族あ
るいは芳香族置換基で任意に置換されたヘテロ環のいず
れかを表し、Ｒ２は炭素数１から４の鎖状飽和脂肪族、
および芳香族置換基を有する炭素数１から４の鎖状飽和
脂肪族のいずれかを表す。）で示されるカルボン酸エス
テルと一般式（２） 【化５】 （Ｒ３は、水素、またはアミノ保護基を表す。）で示さ
れるピペラジン誘導体とをアミド化反応させ、一般式
（３） 【化６】 （Ｒ１は炭素数１〜１０の鎖状飽和脂肪族、鎖状不飽和
脂肪族、環状飽和脂肪族、環状不飽和脂肪族、芳香族置
換基を有する鎖状飽和脂肪族、芳香族置換基を有する鎖
状不飽和脂肪族、芳香族置換基を有する環状飽和脂肪
族、芳香族置換基を有する環状不飽和脂肪族、脂肪族あ
るいは芳香族置換基で任意に置換されたヘテロ環のいず
れかを表し、Ｒ３は、水素、またはアミノ保護基を表
す。）で示されるピペラジンアミド化合物を合成する際
に、水を共存させて行うことを特徴とするピペラジンア
ミド化合物の製造法。 - 【請求項６】 アミド化反応における水の添加量が、カ
ルボン酸エステルに対し0.05倍モル以上であることを特
徴とする請求項５記載のピペラジンアミド化合物の製造
法。 - 【請求項７】 アミド化反応が、室温〜100℃の温度条
件下で行われることを特徴とする請求項５または６記載
のピペラジンアミド化合物の製造法。 - 【請求項８】 カルボン酸エステルが一般式（４） 【化７】 （Ｒ２は炭素数１から４の鎖状飽和脂肪族、および芳香
族置換基を有する炭素数１から４の鎖状飽和脂肪族のい
ずれかを表す。）で示される光学活性テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸エステルであることを特徴とする請
求項１から７のいずれか一項記載のピペラジンアミド化
合物の製造法。 - 【請求項９】 一般式（５） 【化８】 （Ｒ３は、水素、またはアミノ保護基を表す。）で示さ
れる、化学純度９８％以上でかつ光学純度８０％ee以上
のピペラジン テトラヒドロフラン−２−カルボン酸ア
ミド誘導体。 - 【請求項１０】 請求項９において、化学純度９９％以
上でかつ光学純度が９９％ee以上のピペラジン テトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸アミド誘導体。 - 【請求項１１】 一般式（５）で示される化合物の置換
基Ｒ３が、水素、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基のいずれかであることを特徴とする請求項９または
１０記載のピペラジン テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸アミド誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000253708A JP2002121188A (ja) | 2000-07-18 | 2000-08-24 | ピペラジンアミド化合物の製造法およびピペラジンテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000217074 | 2000-07-18 | ||
| JP2000-239041 | 2000-08-07 | ||
| JP2000239041 | 2000-08-07 | ||
| JP2000-217074 | 2000-08-07 | ||
| JP2000253708A JP2002121188A (ja) | 2000-07-18 | 2000-08-24 | ピペラジンアミド化合物の製造法およびピペラジンテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002121188A true JP2002121188A (ja) | 2002-04-23 |
Family
ID=27344091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000253708A Pending JP2002121188A (ja) | 2000-07-18 | 2000-08-24 | ピペラジンアミド化合物の製造法およびピペラジンテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002121188A (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3141020A (en) * | 1962-04-16 | 1964-07-14 | American Home Prod | Basic amides of 1-(beta-carboxyethyl)-2, 3-polymethyleneindoles |
| JPS64111A (en) * | 1987-06-23 | 1989-01-05 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Surface modification of polymeric material |
| JPH05507280A (ja) * | 1990-06-29 | 1993-10-21 | アボツト・ラボラトリーズ | Ｒ（＋）―テラゾシン |
| JPH06306034A (ja) * | 1993-04-23 | 1994-11-01 | Kao Corp | 色相及び匂いの良好なアシル化アミンの製造法 |
| US5919931A (en) * | 1996-04-03 | 1999-07-06 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the manufacture of intermediates suitable to make doxazosin, terazosin, prazosin, tiodazosin and related antihypertensive medicines |
-
2000
- 2000-08-24 JP JP2000253708A patent/JP2002121188A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US3141020A (en) * | 1962-04-16 | 1964-07-14 | American Home Prod | Basic amides of 1-(beta-carboxyethyl)-2, 3-polymethyleneindoles |
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| JPH06306034A (ja) * | 1993-04-23 | 1994-11-01 | Kao Corp | 色相及び匂いの良好なアシル化アミンの製造法 |
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