CN1592749A - 用于制备糖原磷酸化酶抑制剂的中间体 - Google Patents

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米歇尔·A·库图里尔
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彼得·R·罗斯
德里克·L·蒂克纳
哈里·O·托比亚森
格雷戈里·J·威思布罗
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Abstract

本发明提供了用于制备某些N－(吲哚－2－羰基)－β－丙氨酰胺化合物的新方法和中间体，所述化合物是糖原磷酸化酶抑制剂，用于治疗诸如血胆甾醇过多、高血糖、高胰岛素血、高脂血、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性心肌病、感染、组织局部缺血和心肌局部缺血的疾病，并用于抑制肿瘤生长。

Description

用于制备糖原磷酸化酶抑制剂的中间体
发明领域
本发明提供了用于制备某些N-(吲哚-2-羰基)-β-丙氨酰胺化合物的新方法和中间体，所述化合物是糖原磷酸化酶抑制剂，用于治疗诸如血胆甾醇过多、高血糖、高胰岛素血、高脂血、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性心肌病、感染、组织局部缺血和心肌局部缺血的疾病，并用于抑制肿瘤生长。
发明背景
尽管早期发现了胰岛素且随后被广泛用于治疗糖尿病，以及后来发现了磺酰脲类(例如，ChlorpropamideTM(Pfizer)、TolbutamideTM(Upjohn)、AcetohexamideTM(E.I.Lilly)、TolazamideTM(Upjohn)和缩二胍(例如，PhenforminTM(Ciba Geigy)和MetforminTM(G D.Searle))并用作口服降血糖药，但治疗糖尿病的治疗方案仍然不令人满意。对于合成降血糖药无效的约10％糖尿病患者(1型糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病)，有必要使用胰岛素，且需要每日多次给药，通常是通过自我注射给药。需要频繁测定尿或血液中的糖水平，来确定胰岛素的合适剂量。施用过量胰岛素会导致低血糖，其后果是轻度血糖不正常至昏迷或甚至死亡。非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)的治疗通常由配合饮食、运动、诸如磺酰脲类的口服药剂和胰岛素(对于较严重的病例)组成。然而，临床有效的降血糖药会产生其它副作用，因而限制了其应用。在任何情况下，当上述药剂中的一种药剂可能在单个病例中失败时，另一种药剂也许会成功。很显然，人们不断需要副作用可能更小或在其它药物无效的情况下能产生效力的降血糖药。
动脉粥样硬化，一种动脉疾病，在美国和西欧被认为是主要死亡原因。导致动脉粥样硬化发展和闭塞性心脏病的病理顺序是众所周知的。在该顺序中的最早期是在颈动脉、冠状动脉、脑动脉和主动脉中形成“脂肪条纹”。由于主要在平滑肌细胞内和在动脉和主动脉内膜层的巨噬细胞中发现存在脂质沉积物，因此，这些损伤呈黄色。人们还假设，在脂肪条纹中发现的大部分胆固醇本身又导致形成所谓的“纤维斑块”，纤维斑块由充满了脂质并且被细胞外脂质、胶原、弹性硬蛋白和蛋白聚糖包围的聚集的内膜平滑肌细胞构成。这些细胞加上基质形成了纤维帽，所述纤维帽覆盖了深部细胞碎片沉积物和更多的细胞外脂质，其主要包括游离的和酯化的胆固醇。纤维斑块形成缓慢，并很可能及时钙化和坏死，进而促进了所谓的“并发性损害”，所述并发性损害导致表征先期动脉粥样硬化的动脉闭塞、附壁血栓形成倾向和动脉肌痉挛。
流行病学证据明确证实了高脂血是导致由动脉粥样硬化引起的心血管疾病(CVD)的主要危险因素。近年来，医学人士重新强调降低血浆胆固醇水平，尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇水平，以此作为预防CVD的最重要步骤。现已知，所谓“正常”胆固醇上限明显低于迄今为止所知道的水平。因此，大部分西方人现被认为处于高度危险之中。这种独立的危险因素包括葡萄糖耐受不良、左心室肥大、高血压和男性化。心血管疾病尤其常见于糖尿病患者，这至少部分是由于在这类人群中存在多种独立的危险因素。因此，成功地治疗一般人群，尤其是糖尿病患者的高脂血症在医学上极其重要。
高血压是作为各种其它病症，如肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤或内分泌紊乱的继发症状产生于人体的病症。然而，高血压也出现在许多病因或病症未知的患者中。而这种原发性高血压通常与诸如肥胖、糖尿病和高甘油三酯血症的疾病有关，这些病症之间的关系尚未阐明。另外，许多患者在完全不存在任何其它疾病或病症迹象的情况下表现出高血压症状。
已知，高血压能直接引起心力衰竭、肾衰竭和中风，这些病症都能导致患者猝死。高血压还能导致动脉粥样硬化加重和冠心病，这些病症使患者逐渐虚弱，并长时间能导致患者死亡。
原发性高血压的确切病因尚不知晓，但许多因素被认为对该病的发作产生影响。这些因素中有紧张、情绪失控、无规律激素释放(高血压蛋白原酶、血管紧张素和醛甾酮系统)、肾功能失调引起的过量盐和水、导致血管狭窄的管壁增厚和脉管系统肥大以及遗传因素。
对原发性高血压的治疗已考虑了上述因素。因此，已开发出许多β-阻滞剂、血管收缩药、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂等，并作为抗高血压药上市。已证明，使用上述药物治疗高血压有利于预防诸如心力衰竭、肾衰竭和脑出血(中风)的猝死。然而，由于长期患高血压导致的动脉粥样硬化加重或心脏病仍然难以解决。这意味着，尽管高血压正在被缓解，但该治疗并未针对原发性高血压的根本病因。
高血压还与高血液胰岛素浓度(一种被称作高胰岛素血的病症)有关。胰岛素，一种肽激素，其主要作用是促进葡萄糖利用、蛋白质合成以及中性脂质的形成和存储，尤其还促进血管细胞生长和增加肾的钠保留。后面的这些功能可以在不影响葡萄糖水平的条件下实现，并已知是导致高血压的原因。例如，外周脉管系统生长会导致外周毛细管狭窄；而钠保留会增加血液体积。因此，降低高胰岛素血患者体内的胰岛素水平能够预防由高胰岛素浓度引起的异常血管生长和肾钠保留，从而缓解高血压。
心脏肥大是造成突然死亡、心肌梗死和充血性心力衰竭的非常危险的因素。这些心脏突发事件至少部分是由于局部缺血和再灌注后对心肌损伤的敏感性增大而造成的，所述局部缺血和再灌注可以在门诊病人和手术期间发生。目前，防止或最大限度地减小心肌手术期间的不利结果，尤其是手术期间的心肌梗死，是不适当的医学需要。心脏和非心脏手术都伴有心肌梗死或死亡的巨大危险，并且大约7百万进行非心脏手术的病人被认为具有危险，在某些情况下，手术期间死亡和严重心脏并发症的发生率高达20-25％。另外，对于每年400,000进行冠状动脉分流术的患者，手术期间心肌梗死的发生率估计为5％，死亡率为1-2％。目前，在该领域尚无商用的药物疗法用以减少手术期间心肌局部缺血对心脏组织造成的损伤或增加心脏对局部缺血发作的抵抗力。可以预料，这种疗法将用于救生和减少住院治疗、提高高危患者的生存质量和降低总保健费用。在局部缺血和再灌注后观察到的心肌损伤的机理未被完全了解，然而，已有报道(M.F.Allard等，Am.J.Physiol.，267，H66-H74，(1994))，在肥大的大鼠心脏中，局部缺血前的糖原降低与局部缺血后左心室功能恢复的改善有关。
肝脏葡萄糖产生是2型糖尿病疗法的重要目标。在吸收后(禁食)状态下，肝脏是血浆葡萄糖水平的主要调节器，在2型糖尿病患者体内，肝脏葡萄糖产生的速率明显高于正常个体。同样，在餐后(吃饱)状态下，肝脏在血浆葡萄糖供应总量中起着恰当的较小作用，此时，在2型糖尿病患者体内肝脏葡萄糖的产生处于异常高水平。
糖原分解是中止肝脏葡萄糖产生的一个重要目标。肝脏通过糖原分解(葡萄糖聚合物糖原的分解)和糖异生作用(由2-和3-碳前体合成葡萄糖)产生葡萄糖。一些证据表明，在2型糖尿病患者体内，糖原分解可能对肝脏葡萄糖产出起着重要作用。首先，在正常的吸收后人体内，估计高达75％的肝脏葡萄糖产生源于糖原分解。其次，患有包括Hers疾病(糖原磷酸化酶缺乏)在内的肝脏糖原贮积病的患者表现出阵发性低血糖。这些观察结果表明，糖原分解可能是肝脏葡萄糖产生的重要过程。
通过糖原磷酸化酶的组织特异性异构重整，在肝脏、肌肉和脑中催化糖原分解。该酶将糖原大分子切断，释放出葡萄糖-1-磷酸和新的短糖原大分子。迄今已报道了两类糖原磷酸化酶抑制剂：葡萄糖和葡萄糖类似物[J.L.Martin等，Biochemistry，30，10101，(1991)]及咖啡因和其它嘌呤类似物[P.J.Kasvinsky等，J.Biol.Chem.，253，3343-3351和9102-9106(1978)]。现已假定，这些化合物与一般的糖原磷酸化酶抑制剂具有通过减少肝脏葡萄糖产生和降低糖血来治疗2型糖尿病的潜在用途。例如，参见T.B.Blundell等，Diabetologia，35(Supp1，2)，569-576(1992)和Martin等，同上。
最近，特别是在PCT国际申请公开WO97/31091和共同授让的US6107329、6277877和6297269中公开了糖原磷酸化酶抑制剂。共同授让的US6107329、6277877和6297269，其全部内容引入本发明书作为参考，公开了下文所述的式(I)化合物的新的取代的N-(吲哚-2-羰基)-β-丙氨酰胺化合物，包括5-氯-N-[(1S，2R)-3-[3R，4S]-3，4-羟基-1-吡咯烷基]-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；其某些衍生物；其制备方法；含有所述化合物或所述衍生物的药物组合物；和通过对需要进行治疗的哺乳动物给药所述化合物，所述药物组合物或所述衍生物来治疗糖原磷酸化酶依赖性疾病或病症的方法。
本发明涉及上述US6107329、6277877和6297269中公开的N-(吲哚-2-羰基)-β-丙氨酰胺，包括5-氯-N-[(1S，2R)-3-[3R，4S]-3，4-二羟基-1-吡咯烷基]-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(I)的改进的制备方法、所涉及的某些中间体和所述中间体的制备方法。
与上述现有技术公开的方法相比，下文详述的本发明的改进方法具有某些优点，包括，例如，降低了用于人类给药的最终产物的制备成本、使在上述最终产物的制备中形成的杂质降至最低和减少了制备上述最终产物所需的合成步骤。
发明概述
本发明提供了用于制备某些N-(吲哚-2-羰基)-β-丙氨酰胺化合物的新方法和中间体，所述化合物是糖原磷酸化酶抑制剂，用于治疗诸如血胆甾醇过多、高血糖、高胰岛素血、高脂血、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性心肌病、感染、组织局部缺血和心肌局部缺血的疾病，并用于抑制肿瘤生长。
发明详述
本发明提供了用于制备某些N-(吲哚-2-羰基)-β-丙氨酰胺化合物的新方法和中间体。更具体地说，本发明提供了制备化合物5-氯-N-[(1S，2R)-3-[3R，4S]-3，4-二羟基-1-吡咯烷基]-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(I)的新方法。本发明还提供了用于制备上述化合物的中间体和用于制备所述中间体的方法。
在本发明的一个方面，提供了制备下式(I)化合物的方法，
所述方法包括下述步骤：
(a)使下式(Ia)化合物与3-吡咯啉偶合，
Figure A0380154500072
得到下式(Ib)的酰胺衍生物，和
Figure A0380154500081
(b)将步骤(a)中形成的酰胺衍生物(Ib)氧化，得到式(I)化合物。
在上述步骤(a)的偶合反应中，将根据上述US6,107,329、6,277,877和6,297,269中公开的方法制得的式(Ia)化合物与3-吡咯啉偶合，
得到式(Ib)化合物，
上述偶合反应可采用本领域技术人员已知的标准合成方法进行。例如，在1-羟基苯并三唑(HOBT)、2-乙氧基-1-乙氧基-羰基-1，2-二氢醌(EEDQ)、CDI/HOBT、丙烷膦酸酐(PPA)或二乙基磷酰基氰等存在下，在诸如二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃的非质子反应惰性溶剂中，任选在诸如三乙胺或N，N′-二异丙基乙胺(Hunig碱)的叔胺碱存在下，使用诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)的合适偶合剂，可以进行上述偶合反应。一般在大约0℃-所用溶剂的约回流温度下进行上述偶合反应。在一个优选的实施方案中，在选自三乙胺或Hunig碱的有机碱存在下，使用EDC和催化量的HOBT，在四氢呋喃中于常温下进行偶合反应。在上述偶合反应中特别优选使用Hunig碱。3-吡咯啉原料可从市场购得。
上述步骤(b)中的氧化反应可以采用本领域技术人员已知的将烯烃转化成顺式二醇的合成方法进行。上述氧化反应可以使用氯化钌(III)，以高碘酸钠作为共氧化剂，使用AgO(J.Org.Chem.，61，4801(1996))、四氧化锇或带有N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)的催化剂，在诸如乙腈、四氢呋喃、烷基醚等反应惰性极性有机溶剂中进行。在一个优选的实施方案中，使用催化量的四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)，在四氢呋喃中将(Ib)氧化为化合物(I)(Rosenberg等，J.Med.Chem，33，1962(1990))。
然后，优选根据本领域技术人员的已知方法分离出步骤(b)的产物。
在本发明的另一方面，提供了式(I)化合物的制备方法，
Figure A0380154500091
所述方法包括下述步骤：
(a)将下式(Ia)化合物
Figure A0380154500101
与(3aR，6aS)-四氢-2，2-二甲基-4H-1，3-二氧杂戊环烯并-[4，5-c]吡咯对甲苯磺酸盐(IVi)偶合，
Figure A0380154500102
得到下式(IIa)的丙酮化合物衍生物，和
Figure A0380154500103
(b)裂解步骤(a)中形成的丙酮化合物衍生物(IIa)，得到式(I)化合物。
可以采用上文公开的制备化合物(Ib)的方法将化合物(Ia)与(IVi)偶合，形成丙酮化合物衍生物(IIa)。优选，在Hunig碱存在下使用EDC和HOBT进行偶合。可以使用催化量的HOBT，即，其用量小于1当量。一般，在偶合步骤中，其用量为约0.05-0.50当量，然而，以酸(Ia)计，一般优选以大约0.15-0.25摩尔当量的催化比使用HOBT。虽然丙酮化合物(IIa)可以直接用于随后的裂解步骤，但为了改善颜色和提高纯度，有时可能优选在上述裂解步骤前分离出丙酮化合物(IIa)。分离低极性丙酮化合物(IIa)可以清除高极性杂质，然后，在脱保护步骤之后，通过结晶分离出高极性产物(I)，从而清除可能存在的低极性杂质。
采用一般的已知方法，例如，在水存在下，用诸如盐酸或氢溴酸的无机酸或用诸如甲磺酸或对甲苯磺酸的有机酸处理已分离的丙酮化合物(IIa)，可以将丙酮化合物(IIa)转化成化合物(I)。
或者，通过制备和就地裂解丙酮化合物(IIa)，也可方便地制备化合物(I)。可以采用上文概述的方法制备在合适溶剂中的丙酮化合物(IIa)的溶液。还可以根据已知方法，例如，在水存在下用诸如盐酸或氢溴酸的无机酸水溶液或用诸如甲磺酸或对甲苯磺酸的有机酸处理丙酮化合物(IIa)溶液，将丙酮化合物(IIa)方便地就地转化成化合物(I)，在下文实施例5中描述。然后，所制得的化合物(I)可以根据已知的制备方法分离出来。
在本发明的另一方面，提供了式(I)化合物的制备方法，
Figure A0380154500111
所述方法包括下述步骤：
(a)将下式(Ia)化合物
Figure A0380154500112
与顺-3，4-二羟基吡咯烷对甲苯磺酸盐(Vi)偶合，
Figure A0380154500121
得到下式(IIIa)的乙醇溶剂化物，
Figure A0380154500122
(b)将步骤(a)中形成的乙醇溶剂化物(IIIa)去溶剂化，制得式(I)化合物。
根据上文描述的用于制备化合物(Ib)和丙酮化合物(IIa)的那些偶合方法，可以将化合物(Ia)偶合以形成乙醇溶剂化物(IIIa)。优选，在诸如三乙胺的叔胺碱或Hunig碱存在下，使用EDC和HOBT进行偶合反应。特别优选使用Hunig碱。
可以通过下述步骤将乙醇溶剂化物(IIIa)脱溶剂化形成化合物(I)：将(IIIa)溶解在诸如乙酸乙酯或甲苯的非质子溶剂中，蒸馏溶液除去残留乙醇，用水处理该溶液，使得水浓度为约1％-3％，并使水溶液升至回流温度，在此温度下开始结晶(I)。一般优选在回流前向水溶液中加入品种。回流时间可以是几小时至一天或多天，优选回流约8-20小时。一旦基本上完成结晶，优选在常压下，通过共沸蒸馏除去过量水，然后冷却淤浆至大约5-30℃，优选，冷却至大约室温，这时，根据标准方法，例如，通过过滤，分离出(I)。
在本发明的又一方面，提供了制备式(I)化合物的方法，
Figure A0380154500131
所述方法包括将下式(Ia)化合物
Figure A0380154500132
与顺-3，4-二羟基吡咯烷游离碱(V)偶合，得到式(I)化合物。
化合物(Ia)与顺-3，4-二羟基吡咯烷游离碱(V)偶合形成化合物(I)的反应也可采用上文描述的用于制备化合物(Ib)、丙酮化合物(IIa)或乙醇溶剂化物(IIIa)的那些偶合方法进行。根据下文详细描述的几种合成方法，例如包括实施例18中公开的方法，可以制得顺-3，4-二羟基吡咯烷游离碱(V)。然后，优选将制得的式(I)化合物用本领域技术人员已知的标准方法分离出来。
本发明的另一方面提供了化合物(V)和其酸加成盐的合成方法，该化合物或其酸加成盐是制备化合物(I)的中间体。这些示范性合成方法详细描述在下述反应图解1-7中。顺-3，4-二羟基吡咯烷对甲苯磺酸盐(Vi)可从市场购得。
一方面，本发明提供了化合物(V)或其酸加成盐的制备方法，所述方法包括下述反应图解1略述的步骤。
                        反应图解1
如反应图解1所示，在有机碱或布朗斯台德碱存在下，在非质子溶剂中，用BOC-酸酐保护3-吡咯啉原料(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)。然后，根据已知方法，例如，四氧化锇氧化法，使用具有共氧化剂的催化量的四氧化锇，使用氯化钌(III)/高碘酸钠(Shing，T.K.M.等，Angew.Chem.Eur.J.，2，50(1996)或Shing，T.K.M.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，33，2312(1994))、高锰酸钾或本领域技术人员公知的类似试剂和条件，可以将被保护的N-BOC-3-吡咯啉产物混合物(Va)氧化成相应的二醇(Vb)。随后，在诸如四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈的反应惰性溶剂存在下，用诸如三氟醋酸、甲磺酸等合适酸，可以脱去(Vb)的BOC保护基，形成(V)。
优选，然后将化合物(V)以游离碱或其酸加成盐的形式分离出来，其中，所述酸加成盐可根据已知方法制得。所述酸加成盐可包括，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和4-甲基苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)。通过化合物(V)与合适的共轭酸反应，可以容易地制得所述酸加成盐。当所需的盐是一元酸的盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、醋酸盐等)、二元酸的氢盐(例如，硫酸氢盐、丁二酸氢盐等)或三元酸的二氢盐(例如，磷酸二氢盐、柠檬酸二氢盐等)时，至少使用1摩尔当量的酸，通常使用摩尔过量的酸。然而，如果所需的上述盐是硫酸盐、半丁二酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐时，一般使用适当的和化学计算当量的酸。一般将游离碱和酸混合在共溶剂中，然后从中沉淀出所需的酸加成盐，或者，通过浓缩母液或通过加入非溶剂引起的沉淀作用来分离出所需的酸加成盐。特别优选的化合物(V)的酸加成盐包括对甲苯磺酸盐(Vi)和盐酸盐。
可用于制备化合物(V)或其酸加成盐的另一种方法包括下列反应图解2略述的步骤。
                         反应图解2
Figure A0380154500151
如反应图解2所述，在诸如氢硼化钠的合适还原剂存在下，在诸如醚(四氢呋喃或甲基叔丁基醚)的反应惰性溶剂或其它合适溶剂中，将二溴二酮原料还原，得到顺式和反式醇(VIa)和(VIa′)混合物。然后，在诸如碳酸氢钠的合适碱存在下，用苄胺将醇(VIa)和(VIa′)环化，得到二醇(VIb)。现已表明，使用诸如碘化钾的添加剂提高了环化速率。参见，例如，Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，337-339(1989)。
随后，使用标准方法，例如，在诸如醇或醚的反应惰性溶剂中，使用诸如钯碳的催化剂进行氢化，可以除去(VIb)的苄基保护基，形成化合物(V)，随后，如果需要的话，可以形成酸加成盐。
可用于制备(V)或其酸加成盐的另一种备择方法包括反应图解3中描述的步骤。
                          反应图解3
在反应图解3中，用苄胺将内消旋酒石酸环化，得到二醇(VIIb)。该环化反应通常在高于室温的温度下，在诸如二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯的反应惰性溶剂中进行。参见，例如，March，Advanced Organic Chemistry，4th Ed.，Wiley Interscience，420(1992)。本领域技术人员知道，加入诸如二环己基碳化二亚胺、N，N′-碳酰二咪唑或1，2-二氢-2-乙氧基-1-喹啉羧酸乙酯(EEDQ)的偶合剂有助于由羧酸形成所述酰胺键。然后，在三氟化硼存在下，用诸如氢化铝锂、乙硼烷或氢硼化钠的已知还原剂，将二醇(VIIb)还原成二醇(VIb)。
随后，使用标准方法，例如，在诸如醇或醚的合适溶剂中，使用诸如钯碳的催化剂进行氢化，可以除去(VIb)的苄基保护基，形成化合物(V)，随后，如果需要的话，可以形成酸加成盐。
用于制备化合物(V)或其酸加成盐的又一种方法包括反应图解4中所述的步骤。
                         反应图解4
Figure A0380154500161
在反应图解4中，在标准条件下，例如，使用氢溴酸和乙酸进行处理，或者，采用Talekar，D.G等，Indian J.Chem.，Sect.B，25B(2)，145-51(1986)或Lee，E.，等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，23，3395-3396(1999)中描述的方法，将丁四醇原料转化成二乙酸酯(VIIIa)。然后，在诸如碳酸氢钠的合适碱存在下，用苄胺环化二乙酸酯(VIIIa)，得到(VIb)。如上所述，如果需要或合适的话，可以使用有助于环化的诸如碘化钾的添加剂。
随后，使用标准方法，例如，在诸如醇或醚的合适溶剂中，使用诸如钯碳的催化剂进行氢化，可以除去(VIb)的苄基保护基，形成化合物(V)，随后，如果需要的话，可以形成酸加成盐。
制备化合物(V)或其酸加成盐的又一种方法包括反应图解5所示的步骤。
                          反应图解5
Figure A0380154500171
在反应图解5中，采用本领域技术人员已知的条件，例如，使用过氧化氢和甲酸，或者，使用间氯过苯甲酸和水，将(E)-1，4-二氯-2-丁烯二羟基化，得到二醇(IXa)。然后，在诸如碳酸氢钠的合适碱存在下，用苄胺将二醇(IXa)环化，得到二醇(VIb)。如上所述，如果需要或合适的话，可以使用有助于环化的诸如碘化钾的添加剂。
随后，使用标准方法，例如，在诸如醇或醚的反应惰性溶剂中，使用诸如钯碳的催化剂进行氢化，可以除去(VIb)的苄基保护基，形成化合物(V)，随后，如果需要的话，可以形成酸加成盐。
又一种制备化合物(V)或其酸加成盐的方法包括反应图解6所示的步骤。
                          反应图解6
Figure A0380154500172
在反应图解6中，根据本领域技术人员已知的合成方法，将(Z)-1，4-二氯-2-丁烯二羟基化，得到二醇(IXa)。例如，可以在反应惰性非质子溶剂中，如在乙腈或诸如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳的卤代烃溶剂中，使用高碘酸钠和钌盐的混合物进行该氧化反应。如果合适或需要的话，也可以使用含反应惰性非质子溶剂的溶剂混合物，例如，乙腈和乙酸乙酯。在一个优选的实施方案中，在冷却的乙腈/乙酸乙酯溶剂混合物中，使用氯化钌(III)水合物和高碘酸钠进行该氧化反应。然后，在诸如碳酸氢钠的合适碱存在下，用苄胺将二醇(IXa)环化，得到二醇(VIb)。如上所述，如果需要和/或合适的话，可以使用有助于环化的诸如碘化钾的添加剂。
随后，使用标准方法，例如，在诸如醇或醚的合适溶剂中，使用诸如钯碳的催化剂进行氢化，可以除去(VIb)的苄基保护基，形成化合物(V)，随后，如果需要，可以形成酸加成盐。
又一种制备化合物(V)或其酸加成盐的方法包括反应图解7中所述的步骤。
                         反应图解7
如反应图解7所述，在有机碱或布朗斯台德碱存在下，在非质子溶剂中，用BOC-酸酐保护氨基二醇原料。然后，使用本领域技术人员通常已知的方法，将BOC保护的二醇(XIa)氧化为二醛(XIb)。例如，可以使用诸如高锰酸钾、四氧化钌、二氧化锰或琼斯试剂(铬酸和硫酸水溶液)的强氧化剂氧化二醇(XIa)。或者，使用诸如亚铬酸铜、阮内镍、乙酸钯、氧化铜等试剂，通过催化脱氢，将(XIa)氧化成(XIb)。其它的例子参见，例如，March，AdvancedOrganic Chemistry，2 edition，Wiley-Interscience，1992。然后，通过频哪醇偶合，可以将二醛(XIb)环化成BOC-保护的二醇(Vb)。进行该偶合反应的已知方法可以包括使用诸如钠、镁或铝的活性金属或者通过使用三氯化钛的直接电子传递。然后，如上所述，通过用上述的合适的酸进行处理，可以除去(Vb)的BOC-基团。
优选，然后，化合物(V)以游离碱或酸加成盐形式分离出来，其中，所述酸加成盐可以制备如上。
本发明的另一方面提供了下述化合物(IV)和其酸加成盐的制备方法，该化合物和其酸加成盐也是制备化合物(I)的中间体。在下述反应图解8-10中描述了示范性的合成方法。一方面，可以根据反应图解8所示的方法制备化合物(IV)或其酸加成盐。
                        反应图解8
如反应图解8所示，通过形成核糖的丙酮化合物衍生物(XIIa)来保护核糖。形成所述丙酮化合物可以采用各种方法，例如，采用Greene，T.W.，等，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，Wiley-Interscience，(1991)中描述的方法。举例来说，可以在碘存在下使用丙酮来形成保护的二醇(XIIa)。可以使用试剂，包括使用高碘酸钠在甲醇溶液中将(XIIa)氧化成(XIIb)。可以根据已知方法，例如，在诸如乙酸的酸存在下，使用氢化物铝锂或氢硼化钠来还原(XIIb)。在二氯甲烷或类似的反应惰性溶剂中，通过用苄胺处理(XIIb)，来制备胺(IVc)。
随后，使用标准方法，例如，在诸如醇或醚的合适溶剂中，使用诸如钯碳的催化剂进行氢化，可以除去(IVc)的苄基保护基，形成化合物(IV)。
优选，化合物(IV)以游离碱或其酸加成盐的形式分离出来，其中所述酸加成盐可以制备如上。特别优选的化合物(IV)的酸加成盐是对甲苯磺酸盐(IVi)和盐酸盐。
另一种制备化合物(IV)或其酸加成盐的方法包括反应图解9所示的步骤。
                         反应图解9
其中Piv表示新戊酰基，即，(CH3)3C(O)-。
如反应图解9所示，采用标准方法保护内消旋赤藓糖醇，形成二新戊酰衍生物(XIIIa)。优选在诸如吡啶的强有机碱存在下，用新戊酰氯进行该保护。用对甲苯磺酸(tosic acid)的丙酮溶液或用2，2-二甲氧基丙烷(DMP)处理(XIIIa)，通过形成丙酮化合物(XIIIb)，可以保护得到的二醇(XIIIa)。随后，使用标准方法，例如，使用Greene，T.W.，等，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd Edition，Wiley-lnterscience，(1991)中公开的方法，可除去(XIIIb)的piv-基，得到脱保护的衍生物(XIIIc)。举例来说，可以在诸如醇的含水溶剂中，用诸如氢氧化钠或氢氧化钾的强无机碱进行(XIIIb)的脱保护。在合适的反应惰性溶剂中，在诸如三乙胺的碱存在下，将二醇(XIIIc)进行甲磺酸酯活化，得到化合物(XIIId)。在诸如有机胺的碱存在下，用苄胺环化(XIIId)，得到(IVc)。随后，可以根据标准方法，例如，在诸如醇或醚的合适溶剂中，使用诸如钯碳的催化剂进行氢化，除去(IVc)的苄基保护基，形成化合物(IV)。
优选，化合物(IV)以游离碱或其酸加成盐的形式分离出来，其中所述的酸加成盐可制备如上。
另一方面，本发明提供了制备化合物(IV)或其优选的对甲苯磺酸加成盐的通常优选的方法，该方法如下列反应图解10所示。
                         反应图解10
Figure A0380154500211
用本领域技术人员已知的合成方法，可以将N-苄基马来酰亚胺氧化为二醇(VIIb)。例如，可以在反应惰性非质子溶剂中，如在乙腈或诸如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳的卤代烃溶剂中，使用高碘酸钠和钌盐的混合物进行该氧化反应。如果合适或需要的话，也可以使用含反应惰性非质子溶剂的溶剂混合物，例如，乙腈和乙酸乙酯。在优选的实施方案中，在低于室温的温度下，在乙腈/乙酸乙酯溶剂混合物中，使用氯化钌(III)水合物和高碘酸钠进行该氧化反应。
根据本领域技术人员已知的合成方法可以形成丙酮化合物(IVb)。例如，可以在诸如硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸的酸催化剂存在下，将二醇(VIIb)与丙酮、2，2-二甲氧基丙烷或其混合物进行缩合，进行该保护反应。在优选的实施方案中，使用催化量的甲磺酸，通过在2，2-二甲氧基丙烷中缩合二醇(VIIa)，来进行该保护反应。
可以根据本领域技术人员已知的合成方法，将丙酮化合物(IVb)还原为(IVc)。例如，可以在诸如甲苯或乙醚的反应惰性非质子溶剂中，使用氢化硼或氢化铝配合物，包括，例如，BH3THF、BH3醚合物或Red-Al(氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠；Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)，进行该还原反应。在优选的实施方案中，在甲苯中，使用Red-Al，将保护的丙酮化合物(IVb)还原成(IVc)。
可以根据本领域技术人员已知的合成方法将(IVc)脱保护。例如，在诸如甲醇或乙醇的极性质子溶剂中，或在诸如四氢呋喃的非质子溶剂中，或在所述溶剂的混合物中，使用钯盐或诸如Pd(OH)2的配合物或Pd/C，进行上述脱保护反应。或者，可以在氢化转移条件下，即，在环己烯中，使用Pd/C进行该脱保护反应。在优选的实施方案中，在甲醇中，使用Pd(OH)2/C进行该脱保护反应。
然后，优选将脱保护的化合物(IV)以其优选的对甲苯磺酸酸加成盐(IVi)的形式分离出来，所述酸加成盐可制备如上或从市场购得。
                           实施例
通过下述实施例说明本发明，但是，应当理解的是，下述实施例仅用于说明而不是限制本发明。
顺式-3，4-二羟基吡咯烷对甲苯磺酸盐(Vi)从Aldrich Chemical Co.，FineChemicals Division，Milwaukee，WI.购得。
实施例1
5-氯-N-[(1S，2R)-3-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基) 丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ib)
在温度20-25℃下，在100ml四氢呋喃中，使5.00g(0.0134mmol)(αR，βS)-β-[[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基]-α-羟基-苯丁酸(Ia)样品(用上述US6,107,329、6,277,877和6,297,269公开的方法制得)和3-吡咯啉(1.11g，0.015mmol)(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)成为淤浆。用0.6g(0.33当量)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)处理该混合物，并冷却至0-5℃。在0-5℃，用15分钟，向混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(2.08ml，2.1当量)。然后，在-10-6℃，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(2.78g，1.1当量)处理混合物。使反应混合物升至约20℃，并在室温搅拌约24小时。用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)处理反应混合物得到两相混合物。分层并分离出有机层，浓缩，通过部分真空蒸馏得到固体。分离出总计5.1g(收率92.7％)纯目标化合物。
实施例2
5-氯-N-[(1S，2R)-3-[3R，4S]-3，4-二羟基-1-吡咯烷基]-2-羟基-3-氧代-1-(苯 基甲基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(I)
Figure A0380154500231
将1.59g(3.75mmol)(Ib)样品，N-甲基吗啉N-氧化物(413mg，3.52mmol)和四氧化锇(3.6g，0.352mmol)混合在15ml四氢呋喃中，并在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。真空蒸发溶剂，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。分层后，用亚硫酸钠溶液洗涤有机层两次，然后用碳酸氢钠溶液洗涤。用乙酸乙酯回洗含水洗液，用硫酸钠干燥，用脱色炭一起搅拌并真空蒸发。将残余物吸附在硅胶上，进行快速色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱。合并含有产物的馏份，用脱色炭处理，并蒸发至泡沫状，用己烷研制过夜，得到505mg(收率25％)黄褐色固体，熔点：150-155℃。
实施例3
5-氯-N-[(1S，2R)]-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)-3-[(3aR，6aS)-四氢-2，2-二 甲基-5H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡略-5-基]丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(IIa)
Figure A0380154500241
在20-25℃，将25g(0.067mol)(Ia)和22.2g(0.070mol)(IVi)在125ml二氯甲烷和125ml四氢呋喃中搅拌。在20-25℃，将N，N-二异丙基乙胺(23.4ml，0.134mol)用15分钟加入该混合物中。将反应溶液冷却至0-10℃并用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(14.2g，0.0741mol)和羟基苯并三唑水合物(HOBT)(10.0g，0.074mol)处理。在-6--10℃下搅拌反应混合物大约30分钟。用大约45分钟使反应混合物升至室温，并搅拌约2小时。用50％氢氧化钠水溶液处理反应混合物，使pH大约为10，使两相混合物分层。采用部分真空，通过旋转式蒸发将有机层浓缩至油状物。分离出总计31g(88％收率)目标化合物。
实施例4
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸-[(1S-苄基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1- 基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]-酰胺(I)
将2.0g丙酮化合物(IIa)样品溶解在10ml四氢呋喃和10ml水的混合物中。用6N盐酸调节pH至1.8，并加热回流溶液。回流过夜后，用50％氢氧化钠调节pH至大约7-8，常压蒸馏混合物以除去四氢呋喃。分层，用10ml水洗涤有机层，并向合并的有机层中加入25ml庚烷。将得到的白色晶形沉淀搅拌大约1小时，过滤收集，用庚烷洗涤。将固体真空干燥过夜，得到1.7g目标化合物。
实施例5
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸-[(1S-苄基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟 基-3-氧代丙基]-酰胺(I)
将10g(0.027mol)样品(Ia)、8.88g(0.028mol)样品(IVi)和0.06g(0.044mol)HOBT混合在50ml四氢呋喃中，将得到的淤浆冷却至-10-5℃。加入总计4.15g(0.032mol)Hunig碱和5.66g(0.03mol)EDC，在室温下搅拌得到的溶液大约12小时。用50ml水稀释溶液，用1.5ml浓HCl调节pH至大约1.7。然后加热回流反应混合物大约10小时。用50％氢氧化钠调节pH至6.5-7.5，在大约90℃的罐温度下常压蒸馏溶液至小体积。加入总计100ml乙酸乙酯，用50ml水洗涤有机层，用50ml甲苯稀释有机层。混合物回流过夜，室温搅拌大约10小时，过滤。在大约45℃下真空干燥残余固体，得到10.4g(86.6％收率)目标产物。
实施例6
5-氯-N-[(1S，2R)-3-[3R，4S]-3，4-二羟基-1-吡咯烷基]-2-羟基-3-氧代-1-(苯 基甲基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，乙醇盐(IIIa)
Figure A0380154500261
将53kg(142.2mol)样品(Ia)悬浮在35加仑N，N-二甲基甲酰胺中。用乙酸乙酯(70加仑)处理得到的混合物并冷却至0-5℃。依次用N，N-二异丙基乙胺(36.6kg，284.3mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(30kg，156.4mol)和1-羟基苯并三唑水合物(24kg，156.38mol)处理冷却的混合物。然后用顺-3，4-二羟基吡咯烷、对-甲苯磺酸盐(Vi)(41.1kg，149.3mol)处理反应混合物，并在0-5℃搅拌反应混合物大约30分钟。然后将反应混合物升至室温，并搅拌大约6小时。用水(175加仑)处理反应混合物，搅拌大约1小时，然后静置。分离出水相，并用乙酸乙酯(2×35加仑)洗涤2次。合并乙酸乙酯层，用碳酸氢钠水溶液(2×23.8kg碳酸氢钠水(70加仑)溶液和1×11.9kg碳酸氢钠水(35加仑)溶液)洗涤3次。将乙酸乙酯溶液与20加仑乙酸乙酯和35加仑水合并，搅拌大约30分钟，然后静置。分离出乙酸乙酯层，用脱色炭(0.55kg)处理，然后搅拌大约15分钟。过滤混合物以除去炭，真空浓缩溶液至大约80加仑体积。使用乙醇(4×55加仑)通过蒸馏除去(displace)乙酸乙酯，进而形成最终大约110加仑的浓稠白色淤浆。在室温下搅拌产物大约18小时。过滤分离出总计83.2kg目标化合物的乙醇-湿滤饼。
实施例7
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸-[(1S-苄基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟 基-3-氧代丙基]-酰胺(I)
Figure A0380154500271
合并74kg样品(IIIa)和88加仑乙酸乙酯并在室温下搅拌得到的淤浆直至全溶解。常压蒸馏浓缩混合物，直至收集大约44加仑馏出液(馏出液折射率＝1.3716)。冷却至低于大约40℃时形成浓稠的白色淤浆。向淤浆中加入水(6.11)，形成几乎透明的溶液，然后，用2-3小时加入庚烷(54加仑)。在室温搅拌得到的淤浆大约2.5天。滤出固体，用乙酸乙酯(8加仑)洗涤，然后在氮气流中吹干。将固体溶解在乙酸乙酯中，室温搅拌溶液大约11天，从而逐渐形成固体产物。滤出固体，在30-45℃下真空干燥，得到目标化合物(30.9kg，71.6％收率)。
实施例8
顺-3，4-二羟基-2，5-琥珀酰亚胺(VIIb)
Figure A0380154500272
将N-苄基马来酰亚胺(50.0kg)的乙腈(125L)溶液和859L乙酸乙酯与在352L水中的0.499kg氯化钌(III)水合物的含水混合物合并，并将得到的反应混合物冷却至大约5℃。向反应溶液中搅拌下分小批加入高碘酸钠(74.4kg)，同时保持反应温度为3-5℃。在添加结束后，用硫代硫酸钠(45kg)水(38L)溶液终止反应，使得到的淤浆粒化大约20分钟。抽滤分离无机盐，用乙酸乙酯洗涤滤饼。用水洗涤合并的滤液并静置。用乙酸乙酯萃取水层，合并富含产物的有机层并用8kg氯化钠的水(72L)溶液洗涤。在大约75℃下常压蒸馏浓缩有机萃取液，冷却至室温，粒化2-4小时。向冷却的淤浆(5-15℃)中加入己烷(360L)并继续粒化大约1小时。抽滤收集沉淀的固体，依次用乙酸乙酯和己烷充分洗涤，然后在大约40-50℃下真空干燥，得到白色固体状的目标化合物(42.0kg，71％收率)。
实施例9
(3aR，6aS)-二氢-2-二甲基-5-(苯基甲基)-4H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡 咯-4，6(5H)-二酮(IVb)
Figure A0380154500281
向在117.2L 2，2-二甲氧基丙烷中的58.6kg(IVa)的淤浆中加入1.72L甲磺酸，室温搅拌反应混合物6-9小时直至反应结束。向反应混合物中加入总计322L异丙醚，并使得到的淤浆粒化。冷却至-10--15℃后，再继续粒化2小时。过滤收集测定的固体，用异丙醚洗涤，在40-45℃下真空干燥大约12小时，得到目标化合物(57.8kg，84％收率)。
实施例10
(3aR，6aS)-四氢-2，2-二甲基-5-(苯基甲基)-4H-1，3-二氧杂环戊烯并-[4，5-c] 吡咯(IVc)
将总计56.1kg(IVb)和563L甲苯合并，并使混合物升至50-60℃直至几乎全溶解。将得到的溶液过滤以除去微量不溶物，然后将其加入277.6kgRed-Al(65重量％的氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝甲苯溶液)的甲苯(141L)溶液中。将得到的溶液加热回流大约4小时，然后冷却至大约室温。向反应溶液中缓慢加入224L 50％氢氧化钠水(623L)溶液，同时仔细维持内部温度在10-30℃。添加结束后，搅拌混合物大约20分钟，静置分层。用74加仑水洗涤有机层2次，干燥，通过用甲醇常压蒸馏除去甲苯。得到的油状物(93％收率)直接用于下一步骤。
实施例11
(另一个制备方法)
(3aR，6aS)-四氢-2，2-二甲基-5-(苯基甲基)-4H-1，3-二氧杂环戊烯并-[4，5-c] 吡咯(IVc)
将47.5kg(IVb)的四氢呋喃(378.5L)溶液蒸馏浓缩至大约3/4体积，冷却，并抽查水含量。保持温度为10-20℃，在氮气下，以大约1.0kg/分钟的速率加入总计263kg硼烷-四氢呋喃配合物(2M，在四氢呋喃中)。室温下搅拌反应混合物大约4小时，此后，通过加入238.5ml甲醇终止反应，在添加过程中保持温度为10-20℃。加入甲醇后，在室温搅拌混合物大约1小时，然后在35-45℃搅拌大约2小时，然后升至回流温度，通过在55-65℃下常压蒸馏浓缩反应混合物至大约145L，用甲醇除去四氢呋喃。冷却混合物至30-50℃，加入473L甲醇，如上所述，再次进行常压蒸馏，浓缩混合物至最终体积为大约145L。冷却浓缩物至大约室温并加入大约1L水。得到的目标化合物溶液直接用于下一步骤。
实施例12
(3aR，6aS)-四氢-2，2-二甲基-4H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯，对-甲苯 磺酸盐(IVi)
Figure A0380154500301
将195L(IVc)样品与7.1kg 20％炭(50％水分湿度)载氢氧化钯混合在氢化容器中，混合物在大约50psig下氢化大约10-20小时。反应结束后，过滤混合物以除去催化剂，用甲醇充分洗涤滤饼。常压蒸馏浓缩反应混合物至大约80L，加入288L甲基乙基酮。常压蒸馏，使溶液体积降至大约133L，过滤溶液。然后，将得到的溶液用34.6kg对-甲苯磺酸的甲基乙基酮(102L)溶液处理大约1小时，使混合物在10-20℃粒化大约5小时。将淤浆冷却至0-5℃，再粒化2小时。过滤收集沉淀的产物，用冷甲基乙基酮洗涤，在40-45℃下真空干燥，得到白色晶状固体目标化合物(44.8kg，74％收率)。
实施例13
3，4-O-异亚丙基-D-呋喃核糖(XIIa)
Figure A0380154500311
向装有电磁搅拌棒的500ml烧瓶中加入D-核糖(20.0g，0.13mol)。加入丙酮(200ml)并开始搅拌。加入碘(0.01g，0.40mmol)并在室温下搅拌溶液直至得到透明棕色溶液。加入硫代硫酸钠(0.50g，3.16mmol)并搅拌淤浆直至溶液变为无色。向淤浆中加入硅藻土(5.00g)并过滤混合物。真空浓缩滤液，得到25.0g(99％收率)呈粘稠黄色油状物的目标化合物，其被直接使用而无需进一步提纯。
薄层色谱分析(乙酸乙酯；硅胶；使用磷钼酸显色)显示出四个斑点：Rf＝0.89，0.72主斑点(产物)，0.38和0.00。
′H NMR(300MHz；CDCI3)：δ6.47(d，1H)，5.32(d，1H)，4.96(t，1H)，4.82(d，1H)，4.53(d，1H)，4.32(m，1H)，3.64(m，2H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)。
实施例14
3，4-O-异亚丙基-2-羟基-5-甲氧基呋喃(XIIb)
向装有回流冷凝器、机械搅拌器和温度控制器的三颈烧瓶中加入(XIIa)(20.0g，0.11mol)和无水甲醇(500ml)。然后，将搅拌的反应混合物放置在氮气气氛下。加入高碘酸钠(44.8g，0.21mol)并将搅拌的混合物加热至大约40℃过夜。使溶液冷却至室温，加入硅藻土(10g)，并过滤淤浆。将得到的滤液浓缩为溶解在300ml二氯甲烷中的粘稠油状物。得到的滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、2％硫代硫酸钠水溶液(200ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到13.2g(66％收率)黄色油状目标化合物。
薄层色谱分析(1∶1 乙酸乙酯/己烷；硅胶；使用磷钼酸显色)显示出两个斑点：Rf＝0.82，0.66主斑点(产物)。
′H NMR(300MHz；CDCI3)[非对映体混合物：δ5.43(2s)，5.41 and 5.28(2d)，5.05(s，1H)，4.85(s，1H)，4.68(m，1H)，3.98 and 3.98(s)，3.43(s，3H)，3.36(s，3H)，1.53(s，3H)，1.38(s，3H)，147(s，3H)，1.32(s，3H)。
实施例15
顺-3，4-O-异亚丙基-N-苄基吡咯烷(IVc)
将二氯甲烷(400ml)加入装有均压添加漏斗、机械搅拌器和温度计的三颈烧瓶中。加入硼氢化钠(7.20g，0.19mol)，开始搅拌，将淤浆用冰浴冷却至大约5℃。用大约45分钟滴加乙酸(37.1g，0.62mol)。移开冷却浴，使反应混合物升至室温，并在室温搅拌大约2小时。加入苄胺(7.10g，0.07mol)，随后立即加入(XIIb)(12.0g，0.63mol)在30ml二氯甲烷中的溶液。溶液在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)终止反应，并将得到的两相混合物剧烈搅拌大约30分钟。分离出有机层，并用二氯甲烷(200ml)萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和10％氯化钠水溶液(200ml)洗涤合并的有机萃取液。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。得到14.5g(98.6％收率)黄色油状目标化合物。
薄层色谱分析(20％乙酸乙酯/己烷；硅胶；使用磷钼酸显色)显示出两个斑点：Rf＝0.36主斑点(产物)，0.02。
′H NMR(300MHz；CDCI3)：δ7.2-7.4(m，5H)，4.65(d，2H)，3.62(s，2H)，3.06(d，2H)，2.17(dd，2H)，1.58(s，3H)，1.32(s，3H)。
实施例16
顺-3，4-二羟基-N-苄基吡咯烷盐酸盐(VIb)
Figure A0380154500331
向装有回流冷凝器和磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入(IVd)(5.00g，0.02mol)。加入乙醇(10ml)并开始搅拌。加入浓盐酸(7ml，0.09mol)并加热溶液至回流。大约4小时后，使溶液冷却至室温并真空浓缩得到粘稠油状物。加入乙醇(10ml)，并在室温下搅拌得到的溶液。滴加乙酸异丙酯(35ml)，使产物结晶。搅拌淤浆过夜，过滤并用乙酸异丙酯(20ml)洗涤滤饼。将滤饼在室温减压(约30mmHg)下干燥过夜，得到2.7g(56％收率)灰白色固体目标化合物，熔点122-123℃。
1H NMR(300MHz；CDCI3)：δ7.58(m，2H)，7.45(m，3H)，5.48(br d，2H)，4.38(d，1H)，4.32(br s，2H)，4.25(br s，1H)，4.08(br s，1H)，3.42(m，1H)，3.32(m，2H)，3.13(m，1H)，3.02(m，1H)。
实施例17
顺-3，4-二羟基吡咯烷(V)
Figure A0380154500341
将3.34kg样品(VIb)溶解在1.8L乙酸乙酯中，并将其加入到669g 10％Pd/C(50％水分湿度)在9加仑甲醇中的混合物中。在大约50psi压力搅拌下，将得到的混合物加氢大约73小时。滤除催化剂，用甲醇冲洗滤饼。真空浓缩滤液，得到1.98kg部分结晶的琥珀色粘稠油状物。向油状残余物中加入大约2L异丙醇，将得到的悬浮液共沸蒸馏，除去残余的微量水，收集得到大约1L馏出物。另外加入1L异丙醇，得到的悬浮液在室温下搅拌大约48小时。过滤混合物，收集的固体用420ml异丙醇洗涤，室温下真空干燥产物，得到826g所需游离碱的吸湿白色固体，熔点108-119℃。由浓缩的滤液得到另外的97g产物。
′H NMR(DMSO-d6)：δ2.46-2.51(m，2H，2′H，5′H)，2.81-2.87(m，2H，2″H，5″H)，3.30(br s，1H，1-NH)，3.74-3.77(m，2H，3-H，4-H)，439(br s，2H，都为OH)。
13C NMR(DMSO-d6)52.62，71.93。
元素分析，C4H9NO2计算值：C，46.59；H，8.80；N，13.58。测定值：C，46.62，H，9.36；N，13.43。
实施例18
5-氯-N-[(1S，2R)-3-[3R，4S]-3，4-二羟基-1-吡咯烷基-2-羟基-3-氧代-1-(苯 基甲基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(I)
将3.05kg(Ia)溶解在6.1L二甲基甲酰胺与4加仑乙酸乙酯的混合物中。冷却反应溶液至0-5℃，并用羟基苯并三唑水合物(HOBT)(1.38kg)处理，再用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(1.72kg)处理。保持内部温度为大约5℃，加入总计884.4g顺-3，4-二羟基吡咯烷游离碱(V)，在室温下搅拌反应混合物大约15小时。然后冷却反应混合物至10-15℃，用39L水缓慢终止反应。除去下层产物层，然后用大约2加仑乙酸乙酯洗涤水层。合并有机层和产物层，并用碳酸氢钠溶液洗涤3次(使用1.37kg碳酸氢钠在4加仑水中的溶液洗涤一次，然后用687g碳酸氢钠在2加仑水中的溶液洗涤2次)。用脱色炭处理有机层，过滤，用1加仑乙酸乙酯洗涤残余物。浓缩滤液至大约2加仑体积，用16L乙醇稀释，然后真空浓缩至8L体积。另外加入10L乙醇，得到的悬浮液搅拌过夜。再加入10L乙醇，过滤混合物。收集的固体用3L乙醇洗涤，在大约35℃下真空干燥，得到2.47kg目标化合物。

Claims (2)

1.下列结构式化合物
Figure A038015450002C1
2.下列结构式化合物
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