CN1035286A - 抑制血管紧张肽原酶的氨基酸衍生物 - Google Patents

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汉斯约治·乌尔巴赫
迪特·鲁伯特
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Abstract

本发明涉及通式I的化合物及其盐，式I中A、B、R1、R2、R3和R9如说明书所定义。此外，本发明还描述了这些化合物的制备方法以及作为血管紧张肽原酶抑制剂的应用。

Description

本发明涉及抑制天然血管紧张肽原酶作用的氨基酸衍生物，及其制备方法和应用。
欧洲专利申请236734公开了被含硫基团所取代并具有抑制血管紧张肽原酶作用的5-氨基-4-羟戊酰衍生物。
出人意料的是，业已发现不同于EP-A236734中所述的化合物，特别是在C-末端构建单元的结构上不同的化合物是在体外和体内均特别有效的血管紧张肽原酶抑制剂。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐，
Figure 891008128_IMG5
式Ⅰ中：
A表示式Ⅱ所示的基团
Figure 891008128_IMG6
式Ⅱ中：
R4a）表示式Ⅳ所示的基
其中R7是可被一个或多个官能基取代的C1-C10烷基，取代基的实例有氧代、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、C1-C6烷酰氧基、卤素、羟基磺酰氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、一或二-C1-C4烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基或取代的氨基（其中氨基是含有1或2个氮原子，且必要时，和1个氧原子或硫原子的5或6元杂环的一部分）;C2-C8链烯基，C2-C8炔基（上述二者可以被取代为烷基）;羟基;C1-C6烷氧基;C3-C8环烷基;C5-C10二环烷基;C8-C10三环烷基;C3-C8环烷基-C1-C10烷基;C6-C14芳基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基-C1-C10烷基，其中芳基部分可任意被一个或两个相同或不相同的基取代，这些取代基选自F、Cl、Br、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基或三氟甲基;饱和的芳族或部分芳族杂环，该环可是单环、双环或三环，含有至少1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子作为环的组成部分，该环可被1、2或3个相同或不相同的基取代，取代基选自F、Cl、Br、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基、苯基或三氟甲基;氨基，取代的氨基，例如一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基;或取代的氨基，其中氨基是含有1或2个氮原子，且如必要，和1个氧或硫原子的5或6元杂环的一部分;且t是0、1或2;或
b）表示饱和或部分饱和的、各自具有1个硫原子或SO或SO2基的4-10元单环或7-11元双环杂环，各自都可以被1或2个C1-C6烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C6烷基取代，在各种情况下，其中的芳基部分都可以任意如上述a）所示被取代;
R5表示苯基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，1-、2-或4-咪唑基，1-或2-萘基或2-或3-苯并〔b〕噻吩基，各自可任意被1、2或3个选自羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基或1个亚甲二氧基的基团取代;
m为0、1、2或3;
n为0、1或2;
p为0、1或2;
式Ⅰ中：
B表示氨基酸残基，其中N端连接于A，C端连接于 ，选自苯丙氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，β-3-呋喃基丙氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，缬氨酸，丙氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亚砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，间-甲基组氨酸，邻-甲基酪氨酸，邻-苄基酪氨酸，邻-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正缬氨酸，β-2-苯并〔b〕噻吩基丙氨酸，β-3-苯并〔b〕噻吩基丙氨酸，2-氟-苯丙氨酸，3-氟-苯丙氨酸，4-氟-苯丙氨酸，正亮氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，高苯基丙氨酸，DOPA，对-二甲基DOPA，2-氨基-4-（2-噻吩基）丁酸，苯并间二氧杂环戊烯-5-基丙氨酸，N-甲基组氨酸，2-氨基-4-（3-噻吩基）丁酸，3-（2-噻吩基）丝氨酸，（Z）-脱氢苯丙氨酸，（E）-脱氢苯丙氨酸，1，3-二氧戊环-2-基丙氨酸，N-吡咯基丙氨酸，1-、3-或4-吡唑基丙氨酸;
R1表示氢，C1-C10烷基，C4-C7环烷基，C4-C7环烷基-C1-C4烷基，C6-C14芳基，C6-C14芳基-C1-C4烷基或1，3-二硫戊环-2-基-C1-C4烷基;
R2表示氢，C1-C10烷基，C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C4烷基;
R3表示式Ⅲ所示的基
式Ⅲ中：
R6表示氢，羟基，氨基或至少含有1个碳原子，1-4个氮原子和/或1个硫原子或氧原子的5-6元单环或9-10元双环杂环;
X表示-CF2-，-CO-或-CHR8-（其中R8表示C1-C7烷基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷氨基，-OH，-N3，-F，-Cl，-Br或I）;
q和s各自分别为0，1，2，3或4;和
r为0或1，条件是如果R4是式（Ⅳ）R7-S（O）t-（t＝2）所表示的基，则r为0或n（或Ⅱ）不为0;
式Ⅰ中：
R9表示氢;C1-C10烷基;C1-C6烷酰基;C6-C9环烷酰基;苯基，苯基-C1-C4烷基或苯甲酰基（其中芳基部分可任意被1，2或3个取代基取代，取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，Cl，F，Br，硝基，三氟甲基或1个亚甲二氧基）;C1-C6烷酰氧基-C1-C2烷基，C1-C6烷氧羰基氧-C1-C2烷基或
Figure 891008128_IMG8
式Ⅰ化合物中的手性中心可具有R或S或R，S构型。
烷基可以是直链的或支链的，由此衍生的基团（如烷氧基，烷基硫代，烷基氨基，二烷基氨基，烷酰基和芳烷基）也可以是直链的或支链的。
环烷基应包括烷基取代的基，例如4-甲基环己基或2，3-二甲基环戊基。
（C6-C14）-芳基的实例有苯基，萘基，二苯基或芴基;优选苯基。由此衍生的基团（如芳氧基，芳酰基，芳烷基和芳烷氧基）的实例与上述相应。芳烷基应为未取代或取代（C6-C14）-芳基与（C1-C6）烷基连接而成，例如苄基，α-和β-萘甲基，卤代苄基和烷氧苄基，但芳烷基不限于所述基团。
二环烷基的实例为二环己基，二环庚基，二环辛基，二环壬基或二环癸基，例如二环〔3，1，0〕己-1-，-2-或-3-基，二环〔4，1，0〕庚-1-或-7-基，二环〔2，2，1〕庚2-基，如内-或外-降冰片基，二环〔3，2，1〕辛-2-基，二环〔3，3，0〕辛-3-基或二环〔3，3，1〕壬-9-基，以及α-或β-十氢化萘基。
三环烷基含有，例如，8-10个碳原子，例如，三环〔5，2，1，02，6〕癸-8-基或硬石基（如1-硬石基）。含有至少1个碳原子，1-4个氮原子和/或1个硫原子或1个氧原子的五元-或六元-单环或九元-或十元-双环杂芳基的实例为吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基或这些基团的苯并衍生物或稠戊烷，稠己环或稠庚环衍生物。这种杂环可在一个氮原子上被氧化物，（C1-C6）-烷基（例如甲基或乙基），苯基或苯基-（C1-C4）-烷基（如苄基）所取代，和/或在一个或多个碳原子上被（C1-C4）-烷基（例如甲基），苯基，苯基-（C1-C4）-烷基（例如苄基），卤原子（例如氯），羟基，（C1-C4）烷氧基（例如甲氧基），苯基-（C1-C4）-烷氧基（例如苄氧基），或氧基所取代，并可部分饱和，其实例为2-或3-吡咯基，苯基吡咯基，（例如4-或5-苯基-2-吡咯基），2-呋喃基，2-噻吩基，4-咪唑基，甲基咪唑基（例如1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基），1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或5-吲哚基，取代的2-吲哚基（例如1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基，1-苄基-2-或-3-吲哚基，4，5，6，7-四氢-2-吲哚基），环庚〔b〕-5-吡咯基，2-，3-或4-喹啉基，4-羟基-2-喹啉基，1-，3-或4-异喹啉基，1-氧基-1，2-二氢-3-异喹啉基，2-喹喔啉基，2-苯并呋喃基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，苯并〔e〕吲哚-2-基或β-咔啉-3-基。
烷酰氧基烷基应为，例如，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基或2，2-二甲基丁酰氧基甲基，而烷氧羰基-烷氧基应为，例如，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基和叔丁氧羰基乙氧基。
适用于R4的含有S-，SO-或SO2的杂环的实例有：二氢噻吩，四氢噻吩，噻喃，二氢噻喃，四氢噻喃，hexahydrothiepine octahydrothiocine，八氢环戊〔b〕噻吩，八氢环戊〔C〕噻吩，二氢苯并噻吩，八氢苯并噻吩，八氢异苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，十氢环庚〔b〕噻吩，十氢环庚〔c〕噻吩及其SO和SO2类似物。
式Ⅰ化合物的盐应最好为药物上可利用的或无毒性的盐。
例如可由含有酸性基团（例如羧酸）的式Ⅰ化合物与碱金属或碱土金属（如Na，K，Mg和Ca）以及与生理上可耐受的有机胺（如三乙胺和三（2-羟乙基）胺）形成这种类型的盐。
含有碱性基团（例如氨基或胍基）的式Ⅰ化合物与无机酸（例如盐酸，硫酸或磷酸）和与有机羧酸或磺酸（例如乙酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸和对甲苯磺酸）形成盐。
优选的式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐为在式Ⅰ的化合物中：
A表示式Ⅱ所示的基团，在式Ⅱ中
R4a）表示式Ⅳ的基团，其中
R7为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，2-羟乙基，2-甲氧基，乙基，2-苯氧基乙基，2-乙酰氧基乙基，羧甲基，2-羧乙基，甲氧羰基甲基，2-甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，2-乙氧羰基乙基，甲氨酰甲基，2-甲氨酰乙基，2-氨基乙基，2-二甲氨基乙基，2-吗啉基乙基，2-哌啶子基乙基，2-苄氧羰基氨基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-氧基丙基或2-氧基丁基，乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基，二环-〔2，2，1〕庚-2-基，1-硬石基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，苯基，1-或2-萘基，邻-，间-或对-甲基苯基，邻-，间-，或对-羟基苯基，或邻-，间-或对-氨基苯基，苄基，2-苯基乙基或α-或β-萘基甲基，未取代或取代的杂芳基（例如2-或3-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-或4-咪唑基，1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-异喹啉基或2-苯并噁唑基），羟基，取代的羟基（例如甲氧基，乙氧基或正丁氧基），或芳氧基（例如苯氧基，4-羟苯氧基或3，4-亚甲二氧基苯氧基），氨基或取代氨基（例如甲氨基，乙氨基，异丙氨基，正-或叔-丁基氨基，二甲基氨基或二乙基氨基）或作为含有一个氮原子，必要时含有一个氧原子的五元环或六元环一部分的氨基（例如1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基）;
并且
t为0，1或2;或
b）表示含有一个硫原子或一个SO或SO2基团的饱和或部分未饱和四元至七元单环或七元至十元双环杂环，对于单环杂环，有可能被一个或两个（C1-C4）-烷基或苯基所取代;
R5表示苯基，2-噻吩基，2-吡啶基，1-萘基，2-苯并〔b〕噻吩基或3-苯并〔b〕噻吩基，每个基团都可任意被1，2或3个下列基团取代：甲基，乙基，异丙基，叔-丁基，甲氧基，羟基，F，Cl，硝基，三氟甲基或一个亚甲二氧基;
m为0，1或2;
n为0或1;
p为0或1;
B表示下列物质的二价基：苯丙氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，正缬氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亚砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，间-甲基组氨酸，邻-甲基酪氨酸，邻-苄基酪氨酸，邻-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正亮氨酸，缬氨酸，丙氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，N-甲基组氨酸，苯并间二氧杂环戊烯-5-基丙氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，高苯基-丙氨酸，2-氨基-4-（2-噻吩基）丁酸，（Z）-脱氢苯丙氨酸，（E）-脱氢苯丙氨酸或1，3-二氧戊环-2-基丙氨酸;
R1表示异丁基，苄基或环己基甲基;
R2是氢，甲基，异丙基或异丁基;
R3表示式Ⅲ的基团，其中
R6表示氢，羟基，氨基或含有至少1个碳原子，1-4个氮原子和/或1个硫原子或1个氧原子的五元-或六元单环或九元或十元双环杂芳基;
X是-CF2-，-CO-或-CHR8-，其中
R8表示（C1-C4）-烷基（例如甲基，乙基，正丙基或异丙基），（C1-C4）-烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基），-OH，-N3，-F或-Cl;
q和S各自独立地为0，1，2或3;
r是0或1，条件是若R4表示式Ⅳ的基团（其中t＝0），则r为0或n（式Ⅱ）不是0;并且
R9表示氢，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，2，2-二甲基丁酰氧基甲基，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基或叔丁氧羰基乙氧基。
特别优选的式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐是在式Ⅰ的化合物中：
A为式Ⅱ所示的基团，在式Ⅱ中
R7为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，2-羟乙基，2-甲氧基乙基，2-苯氧基乙基，2-乙酰氧基乙基，羧甲基，2-羧乙基，甲氧羰基甲基，2-甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，2-乙氧羰基乙基，甲氨酰甲基，2-甲氨酰乙基，2-氨基乙基，2-二甲氨基乙基，2-吗啉基乙基，2-哌啶子基乙基，2-苄氧羰基氨基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-氧基丙基或2-氧基丁基，乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基，二环-〔2，2，1〕庚-2-基，1-硬石基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，苯基，1-或2-萘基，邻-，间-或对-甲基苯基，邻-，间-，或对-羟基苯基或邻-，间-或对-氨基苯基，苄基，2-苯基乙基或α-或β-萘基甲基，未取代或取代的杂芳基（例如2-或3-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-或4-咪唑基，1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-异喹啉基或2-苯并噁唑基），羟基，取代的羟基（例如甲氧基，乙氧基或正丁氧基），或芳氧基（例如苯氧基，4-羟苯氧基或3，4-亚甲二氧基苯氧基，），氨基或取代氨基（例如甲氨基，乙氨基，异丙氨基，正-或叔-丁基氨基，二甲基氨基或二乙基氨基）或作为含有一个氮原子，必要时含有一个氧原子的五元环或六元环一部分的氨基（例如1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基）;
并且
t为0，1或2;或
b）表示四氢噻吩，四氢噻喃，hexahydrothiepine，八氢环戊〔b〕噻吩，八氢环戊〔c〕噻吩，八氢苯并噻吩或八氢异苯并噻吩的二氧化物;
R5表示苯基，2-噻吩基，2-吡啶基，1-萘基，每个基团均可任意被羟基，二羟基，甲氧基，二甲氧基，乙氧基，异丙氧基，F，Cl或亚甲二氧基所取代;
m为1或2;
n为0和
p为0或1，
B表示下列物质的二价基：苯丙氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，正缬氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亚砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，间-甲基组氨酸，邻-甲基酪氨酸，邻-苄基酪氨酸，邻-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正亮氨酸，缬氨酸，丙氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，N-甲基组氨酸，苯并间二氧杂环戊烯-5-基丙氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，高苯基-丙氨酸，2-氨基-4-（2-噻吩基）丁酸，（Z）-脱氧苯丙氨酸，（E）-脱氢苯丙氨酸或1，3-二氧戊环-2-基丙氨酸;
R1表示异丁基，苄基或环己基甲基;
R2是氢，甲基，异丙基或异丁基;
R3表示式Ⅲ的基团，其中
R6表示含有至少1个碳原子，1-2个氮原子和/或1个硫原子或1个氧原子的五元或六元单环或九元或十元双环杂芳基;
X为-CF2-，-CO-或-CHR8-，其中
R8表示甲基，乙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，-OH，-N3或-F;
q和S各自独立地为1，2或3;
r为0或1，条件是若R4表示式Ⅳ的基团（其中t＝2），则r为0;并且
R9表示氢，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，2，2-二甲基丁酰氧基甲基，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基或叔丁氧羰基乙氧基。
本发明还涉及一种制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括使末端为羧基的片段或其反应衍生物偶联到具有游离氨基的适当片段上，在此将临时引入的以保护其它功能性基团的保护基除去，并在适当条件下，将用这种方法所得到的化合物转变为其生理上可耐受的盐。
末端为羧基的式Ⅰ化合物的片段具有下面式Ⅴa和Ⅴb的结构：
末端为氨基的式Ⅰ化合物的片段具有下面式ⅤⅠa和ⅤⅠb的结构：
适用于制备酰胺键的方法见例如，Houbenweyl，Methoden    derorganischen    Chemie（Methods    of    Organic    Chemistry），vol.15/2;Bodanszky    et    al.，Peptide    Synthesis，2nd    ed.（Wiley    &    Son，New    York.1976）or    Gross，Meienhofer，The    Peptide.Analysis，Synthesis，biology（Academic    Press，New    York    1979）。最好使用下列方法：以N-羟基琥珀酰亚胺作为酯成分，与碳化二亚胺（如二环己基碳化二亚胺）或丙磷酸酐偶联的活性酯方法，和与新戊酰氯混合的混合酐方法。
以旋光α-氨基酸为原料，制备作为原料化合物的式ⅤⅡ所示旋光胺，
其中R1，R2，R3和R9定义同上，保留α-氨基酸的不对称中心。为此，用已知方法制备N端保护的氨基醛并加入3-羟基丁醛类似物使氨基醛与适当的杂芳烷基结构单元偶联，除去N端保护基之后，得到式Ⅶ（R9＝H）的氨基醇。另一种作法是，通过烯丙胺，按已知方法由保护的氨基醛制备环氧化物。可使这些环氧化物直接与适当的芳烷基亲核试剂反应，也可先用三甲基甲硅烷基氯和Nal在乙腈中打开环氧化物，然后在酸催化作用下用CsF裂解甲硅烷基醚并用2，2-二甲氧基丙烷保护碘化物，成为噁唑烷。该碘化物可与反应性较小的亲核试剂反应。引入一个CH2基团的芳烷基取代的氨基醇例如从BOC-ACHPA-OEt开始合成（BOC-ACHPA-OEt的制备见J.Med.Chem.28，1779（1985））。先进行N，O-保护，然后进行酯基还原，最后使羟基转变为溴化物，后者可与芳烷基亲核试剂在已述的亲电子试剂类似的条件下反应。适当的亲核试剂的实例为乙酰胺和乙酰腙。引入CH2基团的芳烷基取代的氨基醇的另一些化合物可通过常用于链延长的普通方法获得。如果所选择的合成途径导致携带OR9中心的非对映体的产生，则可用已知方法，例如通过分级结晶或层析法分离之。通过高压液相色谱法（HPLC）检验非对映体的纯度，而对映体的纯度可通过转化为Mosher衍生物，用已知方法来检验（HS、Mosheret al.J.org、Chem、34，2543（1969））。
N端保护的氨基醛可按B.Castro等人所述方法（Synthesis    1983，676）来制备。
在对碱是惰性的溶剂（如醚，四氢呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或二甲氧基乙烷）中，将芳烷基亲核试剂加入到所述N端保护的亲电子试剂中（保护基最好是N-叔丁氧羰基和苄氧羰基）。
可用于使杂芳烷基成分去质子化的碱为：碱金属醇化物（如叔丁醇钾或甲醇钠），碱金属氢化物（如氢化钠或氢化钾），有机金属碱（如正丁基锂，S-丁基锂，甲基锂或苯基锂），氨基钠和有机氮碱的碱金属盐（如二异丙基氨基锂）。
在一种可得到的式Ⅰ化合物中，可将硫代基团氧化为硫酰基或磺酰基或将硫酰基氧化为磺酰基。
产生磺酰基的氧化反应可用大多数常用的氧化剂进行。最好选用在式Ⅰ化合物中有其它功能性基团（例如酰胺基和羟基）存在时可有选择性地氧化硫代基或硫酰基的氧化剂，例如芳族或脂族过氧羧酸（如过苯甲酸，单过氧邻苯二甲酸，间-氯过苯甲酸，过乙酸，过甲酸或三氟过乙酸）。
制备式Ⅰ化合物所需的初步和随后的操作（例如保护基的引入和去除）可参见下述文献，例如T.W.Greene，“Protective    Groups    in    Organic    Synthesis”。具有成盐基团的式Ⅰ化合物的盐可用已知方法来制备，例如通过使带有碱性基团的式Ⅰ化合物与化学计算量的适宜酸反应。当使用外消旋酸时产生的立体异构体混合物，特别是非对映体混合物，可用已知方法（分级结晶或层析法）分离。
本发明的式Ⅰ化合物具有酶抑制特性;特别是它们可抑制天然血管紧张肽原酶的作用。血管紧张肽原酶是一种属于天冬氨酰蛋白酶类的蛋白水解酶并可经各种刺激（体积排除，钠缺乏，β-感受器刺激）从近肾小球细胞分泌到血液循环中。从而可从肝脏分泌的血管紧张素原中除去十肽-血管紧张素Ⅰ。血管紧张素Ⅰ可通过血管紧张素转化酶（ACE）转化为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在血压调节方面起着相当大的作用，因为它可通过血管收缩直接增高血压。此外，它可刺激肾上腺分泌醛醇甾酮并通过抑制钠的分泌使细胞外液体积增加，细胞外液体积的增加则有助于血压的增高。血管紧张肽原酶的酶活性抑制剂导致血管紧张素Ⅰ的生成减少，从而使血管紧张素Ⅱ的生成减少。这种活性肽激素浓度的降低是血管紧张肽原酶抑制剂降低血压作用的直接原因。
血管紧张肽原酶抑制剂的活性可通过体外试验来检验。这些试验包括测定各系统中血管紧张素Ⅰ生成的减少（人血浆，porkine血管紧张肽原酶）。为此，例如同时含有血管紧张肽原酶和血管紧张素原的人血浆与待测化合物一起于37℃下保温。然后利用放射免疫测定法测定在保温期间所形成的血管紧张素Ⅰ的浓度。本发明所述的通式Ⅰ的化合物在所采用的体外试验中，在大约10-5～10-10mol/l的浓度下显示出抑制作用。
血管紧张肽原酶抑制剂使缺盐动物的血压降低。由于人血管紧张肽原酶与其它物种的血管紧张肽原酶不同，所以在血管紧张肽原酶抑制剂的体内试验中使用灵长类动物（狨，罗猴）的血管紧张肽原酶。灵长类血管紧张肽原酶和人血管紧张肽原酶的序列是基本上同源的。通过静脉内注射速尿刺激血管紧张肽原酶的内源分泌。然后通过连续灌注给予试验化合物，并测定它们对血压和心律的作用。在试验中，本发明的化合物在大约0.1～5mg/kg的静脉内剂量范围内是有效的。本发明所述的通式Ⅰ的化合物可用作抗高血压剂和用于心机能不全的治疗。
因此，本发明还涉及式Ⅰ化合物作为医药的应用和含有这些化合物的药物组合物，以及它们的制备方法。较好的应用领域是灵长类动物，特别是人。
药物产品包含有效量的式Ⅰ活性物质以及药物上可利用的无机或有机赋形剂。给药方式可以是鼻内，静脉内，皮下或口服。活性物质的剂量取决于温血物种，体重和年龄以及给药方式。
本发明药物产品可用已知的溶解，混合，制粒或包衣方法来制备。
对于口服给药方式，需将活性化合物与常用的添加剂（如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂）混合，并用常用方法转变为适当的剂型，例如片剂，包衣片剂，硬胶囊剂，水悬液，醇悬液或油悬液或者水溶液，醇溶液或油溶液。可使用的惰性赋形剂的实例为阿拉伯树胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，硬脂酰富马酸镁或淀粉，特别是玉米淀粉。用这种方法既可以制成干粒，也可以制成湿粒。适宜的油状载液或溶剂的实例为植物油或动物油，例如葵花油和鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，可将活性化合物或其生理上可耐受的盐转变为溶液，悬浮液或乳剂，如果需要，可加入常用物质，如稳定剂，乳化剂或其它辅剂。适宜的溶剂为：水，生理盐水溶液或醇（例如乙醇，丙二醇或甘油），以及糖溶液（例如葡萄糖或甘露糖醇溶液），或所述各种溶剂的混合物。
所用的缩写一览表：
ACHPA    〔3S，4S〕-4-氨基-3-羟基-5-环己
基戊酸
BOC    叔丁氧羰基
Buli    丁基锂
TLC    薄层层析
DCC    二环己基碳化二亚胺
DCI    解吸化学离子化
DIP    二异丙醚
DNP    2，4-二硝基苯基
DME    二甲氧乙烷
DMF    二甲基甲酰胺
DOPA    3，4-二羟基苯丙氨酸
EA    乙酸乙酯
EI    电子碰撞
FAB    快原子轰击
H    正己烷
HOBt    1-羟基苯并三唑
M    分子峰
MeOH    甲醇
MS    质谱
MTB    甲基叔丁基醚
NEM    N-乙基吗啉
R.T.    室温
m.P.    熔点
THF    四氢呋喃
所用的其它氨基酸缩写与常用于肽化学的三字母码相应，例如见Europ.J.Biochem.138，9-37（1984）。除非在表达上特别指明，氨基酸都是L-构型。
下列实施例用于说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1
N-（2（R）-苄基-3-叔丁基磺酰基-丙酰基）-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-S-（2-吡啶基）-戊酰胺
和
N-（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基-丙酰基）-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
室温下将240mgN-2（R，S）-苄基-3-叔丁基磺酰基-丙酰基）-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺与100mg苯硫酚5ml丙烯腈的溶液一起搅拌4小时，浓缩该混合物，然后用浓NH3饱和的二氯甲烷/甲醇（12∶1）在硅胶上进行色谱分离。得到50mg弱极性（R）异构体和40mg强极性（S）异构体。
（R）异构体：Rf0.16MS（FAB）：680（M+1）
（S）异构体：Rf0.1MS（FAB）：680（M+1）
a）N-（2（R，S）苄基-3-叔丁基磺酰基-丙酰基）-His-（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
室温下将220mgH-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺与113mg2-（R，S）-苄基-3-叔丁基磺酰基丙酸、82mgDCC、61mgHOBt和92mgNEM于4ml DMF的溶液一起搅拌20小时，过滤该混合物，然后用EA稀释，用3%NaHCO3、10%柠檬酸、3%NaHCO3和饱和的Nacl各洗涤一次，用Na2SO4干燥后浓缩，得到240mg树脂形式的标题化合物〔异构体混合物，Rf值为0.6和0.55（CH2Cl2/MeOH＝10∶1）〕。
b）H-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺氢氯化物
230mg    Boc-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺在5ml饱和DME/HCL中搅拌90分钟后浓缩，得到220mg树脂形式的标题化合物。
Rf（CH2Cl2/MeOH＝10∶1） 0.1
C）Boc-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
在-5℃将550μl新戊酰氯滴加入1.9gBoc-His（DNP）-OH、360μl吡啶和620μlN-乙基哌啶于50mlCH2Cl2的溶液中。-5℃保持10分钟后，将该混合物于+10℃搅拌10分钟。然后再冷却至-5℃，加入1.3g1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺（用上述b）的方法，然后用Na2CO3析出，由1.7g3-BOC-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（3-（2-吡啶基）丙基）噁唑烷制备的）于20mlCH2Cl2的溶液。-5℃保持1小时后，混合物于室温下静置16小时。加入50ml饱和Na2CO3溶液，用EA萃取混合物三次。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩。经硅胶色谱分离（EA/MeOH 10∶1），得到标题化合物。
Rf（EA/MeOH    10∶1）＝0.25;
MS（FAB）＝680（M+1）
d）3-Boc-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（3-（2-吡啶基）丙基）噁唑烷
用n-BuLi于无水THF的溶液对367μl2-甲基吡啶脱质子。于-50℃向该深红色溶液中加入500mg3-Boc-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（2-溴乙基）噁唑烷于10mlTHF的溶液。15分钟后，加水并用EA萃取该混合物三次。有机相用Na2SO4干燥后浓缩，残留物用硅胶色谱分离（洗脱剂∶甲苯/EA 3∶1）。
Rf（甲苯/EA    3∶1）＝0.25;MS＝417（M+1）
e）3-Boc-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（2-溴乙基）噁唑烷
在20℃和氩气下将1.6ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到690mg3-Boc-1（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（2-羟乙基）-噁唑烷、2.6g三苯膦和1.6g溴化吡啶鎓于15mlCH2CL2的溶液中。室温下保持16小时后，加水并用100mlCH2Cl2稀释该混合物。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用饱和NaCl溶液洗涤一次。用Na2SO4干燥有机相，浓缩，用少量EA浸溶残留物，过滤除去PPh3。经硅胶纯化，得到标题化合物（洗脱剂H/EA 15∶1）
Rf（H/EA    15∶1）＝0.3;MS404（M）
f）3-Boc-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（2-羟乙基）噁唑烷
在80℃和氩气下将10gBoc-ACHPA-OEt、500mg对甲苯磺酸和7.2ml二甲氧基丙烷在160ml甲苯中加热2小时，继而将混合物浓缩。将残留物于0℃滴加到2g LiAlH4于200mlTHF的悬浮液中。0℃保持2.5小时后，加入100ml5%NaHSO4溶液，用EA萃取混合物三次。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥，然后浓缩并用色谱分离（洗脱剂：H/EA 2∶1）。
Rf（H/EA    4∶1）＝0.1;MS＝342（M+1）
实施例2
N-（2（R）-苄基-3-环己基磺酰基-丙酰基）-His-1（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
和
N-（2（S）-苄基-3-环己基磺酰基-丙酰基）-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
270mgN-2（R，S）-苄基-3-环己基磺酰基-丙酰基）-His（DNP）-1-（S）-环己基甲基）-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺与100mg苯硫酚于3ml乙腈的溶液一起搅拌2小时。将混合物浓缩，使用二氯甲烷/甲醇/浓NH3（10∶1∶0.1）在硅胶上进行色谱分离。得到下列物质：
80mg弱极性（R）异构体（HPLC：tR11.0分（Nucleosil C18（7μ），流动相CH3CN/H2O34∶66（0.1%TFA）1.5ml/分），和
40mg强极性（S）异构体，熔点158-161℃（HPLC：tR＝14.5分，条体与上述（R）异构体相同）
a）N-2（R，S）-苄基-3-环己基磺酰基-丙酰基-His（DNP）-1-（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
以与实施例1a）相似的步骤，180mgH-His-（DNA）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺与60mg2（R，S）-苄基-3-环己基磺酰丙酸反应，得到280mg淡黄色树脂形式的标题化合物。
Rf（SiO2;CH2Cl2/MeOH 10∶1）＝0.5
b）2-（R，S）-苄基-3-环己基磺酰基丙酸
3.2g2-（R，S）-苄基-3-环己基磺酰基丙酸乙酯于50ml5NHCl中回流8小时。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用Na2SO4干燥。浓缩后得到1.1g油状标题化合物。
c）2-（R，S）-苄基-3-环己基磺酰基丙酸乙酯
将4.1g2-（R，S）-苄基-3-环己基硫代丙酸乙酯于50ml无水二氯甲烷的溶液与6.9g3-氯代过苯甲酸混合。室温下保持3小时后，再加入4g3-氯代过苯甲酸。再过4小时后，抽滤该混合物，滤液用饱和NaHSO3溶液和Na2CO3溶液各洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩，得到3.2g油状标题化合物。
Rf（SiO2，乙酸乙酯/环己烷（1∶1））＝0.55
d）2-（R，S）-苄基-3-环己基硫代丙酸乙酯
将3g2-苄基丙烯酸乙酯与1.8g环己基硫醇和0.2g氢化钠于50ml无水乙醇中溶解。室温下保持48小时后，用2NHCl酸化该混合物并用醚萃取，得到4.1g油状标题化合物。
Rf（SiO2;乙酸乙酯/环己烷 1∶4）＝0.16
e）2-苄基丙烯酸乙酯
将127.6g2-苄基丙二酸二乙酯与20.4gNaOH在1l无水乙醇中回流。8小时后除去溶剂，残留物用2NHCl浸溶，并用醚萃取该溶液。干燥有机相并浓缩。残留物经冷却后，加入51.2ml二乙胺和43.7ml36%甲醛溶液。混合物静置过夜，然后用醚萃取，萃取液经干燥并浓缩。最后蒸馏产物。
沸点70℃（0.01mm），产量56g。
实施例3
N-（2（R）-苄基-3-苯磺酰基-丙酰基）-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）戊酰胺
和
N-（2（S）-苄基-3-苯磺酰基-丙酰基）-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）戊酰胺
320mgN-（2（R，S）-苄基-3-苯磺酰基-丙酰基）-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺与120mg苯硫酚于3ml乙腈的溶液一起搅拌2小时，用二氯甲烷/甲醇/浓NH3（10∶1∶0.1）在硅胶上色谱分离，得到50mg（R）异构体和60mg（S）异构体。
（R）异构体：tR（HPLC，条件如实施例2）：8.5分
（S）异构体：tR＝11.8分
a）N-（2-（R，S）-苄基-3-苯磺酰基-丙酰基）-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
以与实施例1a）相似的步骤，180mgH-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺与60mg2（R，S）-苄基-3-苯磺酰基丙酸反应，得到320mg标题化合物。
Rf（SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1）＝0.45
b）2-（R，S）-苄基-3-苯磺酰基丙酸
以与实施例2b-d相似的步骤，由苯硫酚和2-苄基丙烯酸乙酯制备了标题化合物。
Rf（SiO2;CH2Cl2/MeOH 10∶1）＝0.3
实施例4
N-〔2-（R）-（4-甲氧基-苄基）-3-叔丁基磺酰基-丙酰基〕-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
和
N-〔2-（S）-（4-甲氧基-苄基）-3-叔丁基磺酰基-丙酰基〕-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
94mgN-2-（R，S）-（4-甲氧基-苄基）-3-叔丁基磺酰基-丙酰基-His（DNP）-1-（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺与37μl苯硫酚于4ml乙腈的溶液一起搅拌2小时。浓缩得到的残留物于硅胶上色谱分离（流动相：CH2Cl2/MeOH（10∶1））。得到22mg（R）异构体和29mg（S）异构体。
（R）异构体：Rf0.17（乙酸乙酯/MeOH＝10∶1）;MS（FAB）：710（M+1）
（S）异构体：Rf0.11（乙酸乙酯/MeOH＝10∶1）;MS（FAB）：710（M+1）
a）N-〔2-（R，S）-（4-甲氧基苄基）-3-叔丁基磺酰基-丙酰基〕-His（DNP）-1-（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
以与实施例1a）相似的步骤，130mgH-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺与60mg2-（R，S）-（4-甲氧基苄基）-3-叔丁基磺酰基丙酸反应，得到94mg异构体混合物形式的标题化合物。
Rf（SiO2;CH2Cl2/MeOH＝10∶1）0.34和0.36
b）2-（R，S）-（4-甲氧基苄基）-3-叔丁基磺酰基丙酸
以与实施例2b-e相似的步骤，由叔丁基硫醇和2-（4-甲氧基苄基）丙二酸二乙酯制备了标题化合物。
Rf（SiO2;CH2Cl2/MeOH 10∶2）＝0.22
实施例5
N-（2-（R，S）-（2-噻吩基-甲基）-3-叔丁基磺酰基-丙酰基〕-His-1-（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
以与实施例1相似的方法，由N-〔2-（R，S）-（2-噻吩基-甲基）-3-叔丁基磺酰基-丙酰基〕-His（DNP）-1-（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺和苯硫酚制备了标题化合物。
Rf（SiO2;乙酸乙酯/甲醇 5∶1）＝0.1，
MS（FAB）＝686（M+1）
a）N-〔2-（R，S）-（2-噻吩基甲基）-3-叔丁基磺酰基-丙酰基〕-His（DNP）-1-（S）-环己基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
以与实施例1a）相似的步骤，由H-His（DNP）-1-（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺和（R，S）-2-（2-噻吩基甲基）-3-叔丁基磺酰基丙酸制备了标题化合物。
b）（R，S）-2-（2-噻吩基甲基）-3-叔丁基磺酰基丙酸
以与实施例2b-e相似的方法，由2-（2-噻吩基甲基）丙二酸二乙酯和叔丁基硫醇制备了标题化合物。
实施例6
N-〔2-（R）-苄基-3-（2-呋喃基甲基磺酰基）-丙酰基〕-His-1（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
和
N-〔2-（S）-苄基-3-（2-呋喃基甲基磺酰基）-丙酰基〕-His-1（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺
以与实施例1相似的步骤，由N-〔2-（R，S）-苄基-3-（2-呋喃基甲基磺酰基）-丙酰基〕-His（DNP〕-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺和苯硫酚制备了标题化合物。
（R）异构体：Rf（SiO2;甲醇/乙酸乙酯1∶5）＝0.25
MS（FAB）：704（M+1）
（S）异构体：Rf（SiO2;甲醇/乙酸乙酯1∶5）＝0.15
MS（FAB）：704（M+1）
a）N-〔2-（R，S）-苄基-3-（2-呋喃基甲基磺酰基）-丙酰基〕-His（DNP）-1-（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺以与实施例1a）相似的步骤，由H-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2-（S）-羟基-5-（2-吡啶基）-戊酰胺和（R，S）-2-苄基-3-（2-呋喃基甲基磺酰基）-丙酸制备了标题化合物。
b）（R，S）-2-苄基-3-（2-呋喃基甲基磺酰基）-丙酸
以与实施例2b-d相似的方法，由2-苄基丙烯酸乙酯和2-呋喃基甲基硫醇制备了标题化合物。

Claims (4)

1、制备通式Ⅰ所示化合物及其生理上可接受的盐的方法：
式Ⅰ中：
A表示式Ⅱ所示的基团
式Ⅱ中：
R4a)表示式Ⅳ所示的基
其中R7是可被1个或多个官能基取代的C1-C10烷基，取代基的实例有氧代、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、C1-C6烷酰氧基、卤素、羟基磺酰氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、一或二-C1-C4烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基或取代的氨基(其中氨基是含有1或2个氮原子，且必要时，和1个氧原子或硫原子的5或6元杂环的一部分)；C2-C8链烯基，C2-C8炔基(上述二者可以被取代为烷基)；羟基；C1-C6烷氧基；C3-C8环烷基；C5-C10二环烷基；C8-C10三环烷基；C3-C8环烷基-C1-C10烷基；C6-C14芳基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基-C1-C10烷基，其中芳基部分可任意被一个或两个相同或不相同的基取代，这些取代基选自F、Cl、Br、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基或三氟甲基；饱和的芳族或部分芳族杂环，该环可是单环、双环或三环，含有至少1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子作为环的组成部分，该环可被1，2或3个相同或不相同的基取代，取代基选自F、Cl、Br、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基、苯基或三氟甲基；氨基，取代的氨基，例如一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基；或取代的氨基，其中氨基是含有1个或2个氮原子，且如必要，和1个氧或硫原子的5或6元杂环的一部分；且t是0，1或2；或
b)表示饱和或部分饱和的、各自具有1个硫原子或SO或SO2基的4-10元单环或7-11元双环杂环，各自都可以被1或2个C1-C6烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C6烷基取代，在各种情况下，其中的芳基部分都可以任意如上述a)所示被取代；
R5表示苯基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，1-、2-或4-咪唑基，1-或2-萘基或2-或3-苯并[b]噻吩基，各自可任意被1、2或3个选自羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、硝基、氨基、乙酰氨基、三氯甲基或1个亚甲二氧基的基团取代；
m为0，1，2或3；
n为0，1或2；
p为0，1或2；
式Ⅰ中：
B表示氨基酸残基，其中N端连接于A，C端连接于 ，选自苯丙氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，β-3-呋喃基丙氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，缬氨酸，丙氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亚砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，间-甲基组氨酸，邻-甲基酪氨酸，邻-苄基酪氨酸，邻-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正缬氨酸，β-2-苯并[b]噻吩基丙氨酸，β-3-苯并[b]噻吩基丙氨酸，2-氟-苯丙氨酸，3-氟-苯丙氨酸，4-氟-苯丙氨酸，正亮氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，高苯基丙氨酸，DOPA，对-二甲基DOPA，2-氨基-4-(2-噻吩基)丁酸，苯并间二氧杂环戊烯-5-基丙氨酸，N-甲基组氨酸，2-氨基-4-(3-噻吩基)丁酸，3-(2-噻吩基)丝氨酸，(Z)-脱氢苯丙氨酸，(E)-脱氢苯丙氨酸，1，3-二氧戊环-2-基丙氨酸，N-吡咯基丙氨酸，1-，3-或4-吡唑基丙氨酸；
R1表示氢，C1-C10烷基，C4-C7环烷基，C4-C7环烷基-C1-C4烷基，C6-C14芳基，C6-C14芳基-C1-C4烷基或1，3-二硫戊环-2-基-C1-C4烷基；
R2表示氢，C1-C10烷基，C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C4烷基；
R3表示式Ⅲ所示的基
式Ⅲ中：
R6表示氢，羟基，氨基或至少含有1个碳原子，1-4个氮原子和/或1个硫原子或氧原子的5-6元单环或9-10元双环杂环；
X表示-CF2-，-CO-或-CHR8-(其中R8表示C1-C7烷基，C1-C5烷氧基，C1-5烷硫基，C1-C5烷氨基，-OH，-N3，-F，-Cl，-Br或I)；
q和s各自分别为0，1，2，3或4；和
r为0或1，条件是如果R4是式(Ⅳ)R7-S(O)r-(t=2)所表示的基，则r为0或n(式Ⅱ)不为0；
式Ⅰ中：
R9表示氢；C1-C18烷基；C1-C6烷酰基；C6-C9环烷酰基；苯基，苯基-C1-C4烷基或苯甲酰基(其中芳基部分可任意被1，2或3个取代基取代，取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，Cl，F，Br，硝基，三氟甲基或1个亚甲二氧基)；C1-C6烷酰氧基-C1-C2烷基，C1-C6烷氧羰基氧-C1-C2烷基或
Figure 891008128_IMG4
所述方法包括使末端为羧基的片断或其反应衍生物偶联到具有游离氨基的适当片断上，在适当条件下，临时引入的以保护其它功能性基团的保护基被除去，并在适当条件下，将用这种方法得以的化合物转变为其生理上可接受的盐。
2、根据权利要求1的制备通式Ⅰ所示化合物及其生理上可接受的盐的方法，其中
A表示式Ⅱ所示的基团，其中
R4a）表示式Ⅳ所示的基，式中
R7是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，2-羟乙基，2-甲氧基乙基，2-苯氧乙基，2-乙酰氧基乙基，羧甲基，2-羧乙基，甲氧羰基甲基，2-甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，2-乙氧羰基乙基，甲氨酰甲基，2-甲氨酰乙基，2-氨基乙基，2-二甲氨基乙基，2-吗啉代乙基，2-哌啶基乙基，2-苄氧羰基氨基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-氧基丙基或2-氧基丁基，乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基，二环-〔2，2，1〕庚-2-基，1-硬石基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，苯基，1-或2-萘基，邻-，间-或对-甲基苯基，邻-，间-或对-羟基苯基或邻-，间-或对-氨基苯基，苄基，2-苯基乙基或α-或β-萘基甲基，2-或3-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-或4-咪唑基，1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-异喹啉基或2-苯并噁唑基，羟基，甲氧基，乙氧基或正丁氧基，苯氧基，4-羟基苯氧基或3，4-亚甲二氧基苯氧基，氨基或甲氨基，乙氨基，异丙氨基正或叔丁基氨基，二甲氨基或二乙氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基;及
t为0，1或2;或
b）表示具有1个硫原子或1个SO或SO2基团的饱和或部分饱和4-7元单环或7-10元双环杂环，对于单环杂环，有可能被1或2个C1-C4烷基或苯基所取代;
R5表示苯基，2-噻吩基，2-吡啶基，1-萘基，2-苯并〔b〕噻吩基或3-苯并〔b〕噻吩基，每一基团可任意被下述1，2或3个基团取代：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，羟基，F，Cl，硝基，三氟甲基或一个亚甲二氧基;
m为0，1或2;
n为0或1;
P为0或1;
B表示下列物质的二价基：苯丙氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，正缬氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亚砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，间-甲基组氨酸，邻-甲基酪氨酸，邻-苄基酪氨酸，邻-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正亮氨酸，缬氨酸，丙氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，N-甲基组氨酸，苯并间二氧杂环戊烯-5-基丙氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，高苯基丙氨酸，2-氨基-4-（2-噻吩基）-丁酸，（Z）-脱氢苯丙氨酸，（E）-脱氢苯丙氨酸或1，3-二氧戊环-2-基丙氨酸;
R1表示异丁基，苄基或环己基甲基;
R2是氢，甲基，异丙基或异丁基;
R3表示式Ⅲ所示的基团，式中
R6表示氢，羟基，氨基或具有至少1个碳原子，1-4个氮原子和/或1个硫原子或1个氧原子的5或6元单环或9或10元双环杂环芳基;
X是-CF2-，-CO-或-CHR3-，其中
R8表示C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-OH，-N3，-F或-Cl;
q和s各自独立地为0，1，2或3;
r是0或1，条件是如果R4为式Ⅳ的基团（其中t＝0），则r为0或n（式Ⅱ）不是0;并且
R9表示氢，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，2，2-二甲基丁酰氧基甲基，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基或叔丁氧羰基乙氧基。
3、根据权利要求1或2的制备通式Ⅰ所示化合物及其生理上可接受的盐的方法，其中
A表示式Ⅱ所示的基团，其中
R4a）表示式Ⅳ所示的基，式中
R7是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，2-羟乙基，2-甲氧基乙基，2-苯氧乙基，2-乙酰氧基乙基，羧甲基，2-羧乙基，甲氧羰基甲基，2-甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，2-乙氧羰基乙基，甲氨酰甲基，2-甲氨酰乙基，2-氨基乙基，2-二甲氨基乙基，2-吗啉代乙基，2-哌啶基乙基，2-苄氧羰基氨基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-氧基丙基或2-氧基丁基，乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基，二环-〔2，2，1〕庚-2-基，1-硬石基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，苯基，1-或2-萘基，邻-，间-或对-甲基苯基，邻-，间-或对-羟基苯基或邻-，间-或对-氨基苯基，苄基，2-苯基乙基或α-或β-萘基甲基，2-或3-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-或4-咪唑基，1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-异喹啉基或2-苯并噁唑基，羟基，甲氧基，乙氧基或正丁氧基，苯氧基，4-羟基苯氧基或3，4-亚甲二氧基苯氧基，氨基或甲氨基，乙氨基，异丙氨基正或叔丁基氨基，二甲氨基或二乙氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基;及
t为0，1或2;或
b）表示四氢噻吩或四氢噻喃、hexahydrothiepin、八氢环戊〔b〕噻吩、八氢环戊〔c〕噻吩、八氢苯并噻吩或八氢异苯并噻吩的二氧化物;
R5表示苯基，2-噻吩基，2-吡啶基，1-萘基，每个基团均可被羟基，二羟基，甲氧基，二甲氧基，乙氧基，异丙氧基，F，Cl或亚甲二氧基取代;
m为1或2;
n为0，和
P为0或1，
B表示下列物质的二价基：苯丙氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，正缬氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亚砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，间-甲基组氨酸，邻-甲基酪氨酸，邻-苄基酪氨酸，邻-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正亮氨酸，缬氨酸，丙氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，N-甲基组氨酸，苯并间二氧杂环戊烯-5-基丙氨酸，1，2，3，4-四氢异嗪啉-3-羧酸，高苯基丙氨酸，2-氨基-4-（2-噻吩基）-丁酸，（Z）-脱氢苯丙氨酸，（E）-脱氢苯丙氨酸或1，3-二氧戊环-2-基丙氨酸;
R1表示异丁基，苄基或环己基甲基;
R2是氢，甲基，异丙基或异丁基;
R3表示式Ⅲ所示的基团，式中
R6表示具有至少1个碳原子，1或2个氮原子和/或1个硫原子或1个氧原子的5或6元单环或9或10元双环杂环芳基;
X是-CF2-，-CO-或-CHR8-，其中
R8表示甲基，乙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，-OH，-N3或-F;
q和S各自独立地为1，2或3;
r为0或1，条件是若R4为式Ⅳ所示的基团（t＝2），则R为0;并且
R9表示氢，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，2，2-二甲基丁酰氧基甲基，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基或叔丁氧羰基乙氧基。
4、制备含有权利要求1-3所述通式Ⅰ化合物的药物制剂的方法，其中将活性成分与生理上可接受的赋形剂以及适用的其它添加剂、助剂和/或防腐剂一起制成适宜给药形式的剂型。
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