KR890013053A - 레닌-억제 아미노산 유도체 - Google Patents

레닌-억제 아미노산 유도체 Download PDF

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KR890013053A
KR890013053A KR1019890001707A KR890001707A KR890013053A KR 890013053 A KR890013053 A KR 890013053A KR 1019890001707 A KR1019890001707 A KR 1019890001707A KR 890001707 A KR890001707 A KR 890001707A KR 890013053 A KR890013053 A KR 890013053A
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KR
South Korea
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alanine
amino
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radical
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KR1019890001707A
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헨닝 라이너
우르바흐 한스외르그
루페르트 디이터
쇨켄스 베른바르트
Original Assignee
하인리히 베커, 베른하르트 벡크
훽스트 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

내용 없음.

Description

레닌-억제아미노산 유도체
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, A는 일반식(II)의 라디칼을 나타내고;
    R4는 a)일반식(IV)의 라디칼
    R7-S(0)t- (IV)
    [여기에서, R7은 하나의 작용 그룹, 예를들면, 옥소, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 페닐옥시, (C1-C6)-알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시설포닐옥시, 카복실, (C1-C4)-알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디 -(C1-C4)-일킬카바모일, 시아노, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디 -(C1-C4)-알킬아미노, 아실아미노 또는 치환된 아미노(여기서, 아미노 그룹은 하나 또는 2개의 질소원자 및 경우에 따라, 1개의 산소 또 는 황원자를 함유하는 5- 또는 6원-헤테로사이클의 일부이다)로 치환환될 수 있는 (C1-C10)-알킬 ; 알킬로 치환될 수 있는 (C2- C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐 ; 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, (C3-C8)-사이클로알킬 ; (C5-C10)-비사이클로알킬 ; (C8-C10)-트리사이클로 알킬 ; (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C10)-알킬 ; (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C10)-알킬(여기서, 이들은 F, Cl, Br, 하이드록실, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시 카보닐, 아미노 및 트리플루오로 메틸중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1 또는 2개로 아릴 잔기에서 임의 치환된다) ; 모노 -, 비- 또는 트리사이클릭일 수 있으며 환 구성원소로서 하나 이상의 탄소원자, 1 내지 4개의 질소원자 및/또는 1개의 황 또는 산소원자를 함유하고 F, Cl, Br, 하이드록실, (C1-C7)-알콕시, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시카보닐, 아미노, 페닐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1,2 또는 3개로 치환되는 포화된, 방향족 또는 일부 방향족 헤테로사이클 ; 아미노, 치환된 아미노, 예를들어, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 아실아미노 또는 치환된 아미노(여기서 아미노그룹은 1개 또는 2개의 질소원자 및, 경우에 따라, 1개의 산소 또는 황원자를 함유하는 5-또는 6-원 헤테로사이클의-일부이다)이고, 1는 0,1 또는 2이다]을 나타내거나; b) 각각의 경우에 있어 각각 1개 또는 2개의(C1-C6) -알킬, (C6-C14) -아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬라디칼(각 아릴 잔기는 a)에서 기술한 바와같이 임의로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는, 1개의 황원자 또는 SO 또는 SO2그룹을 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 4-내지 10-원 모노사이클릭 또는 7-내지 11-원 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며, R5는 각각 하이드록실, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, Cl, F, Br, 니트로, 아미노, 아세트아미도, 트리플루오로메틸 및 1개의 메틸렌디옥시 라디칼 중에서 선택된 1,2 또는 3개의 라디칼로 임의 치환되는 페닐, 2-또는 3-티에닐, 2 -, 3-또는 4-피리딜, 1 -, 2-또는 4-이미다졸릴, 1- 또는 2-나프틸 또는 2-또는 3-벤조 [b]-티에닐을 나타내고; m은 0,1,2 또는 3을 나타내며; n은 0,1 또는 2를 나타내고; p는 0,1 또는 2를 나타내며 ; B는 N-말단이 A에 연결되고 C-말단이에 연결된, 페닐알라닌, 히스티딘, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 류신, 이소류신, 아스파라긴, 아스파르트산, β-2-티에닐알라닌, β-3-티에닐알라닌, β-2-푸릴알라닌, β-3-푸릴알라닐, 리신, 오르니틴, 발린, 알라닌, 2,4-디아미노부티르산, 아르기닌, 4-클로로페닐알라닌, 메티오닌 설폰, 메티오닌 설폭사이드, 2-피리딘알라닌, 3-피리딜알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, 임메틸히스티딘, 0-메틸티로신, 0-벤질티로신, 0-3급-부틸티로신, 페닐 글리신, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 노프발린, β-2 -벤조[b]티에닐알라닌, β-3-벤조[b]-티에닐알라닌, 2-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌 노르류신, 시스테인, S-메틸시스테인, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 호모페닐알라닌, DOPA, 0-디메틸-DOPA, 2-아미노-4 -(2-티에닐)부티르산, 벤조디옥솔-5-일알라닌, N-메틸히스티딘, 2-아미노-4-(3-티에닐)부티르산, 3 -(2-티에닐)세린, (Z)-데하이 드로페닐알라닌, (E)-데하이드로페닐알라닌, 1,3-디옥솔란-2-일알라닌, N-피롤일알라닌 및 1 -, 3-또는 4-피라졸릴알라닌 중에서 선택된 아미노산의 라디칼을 나타내고 ; R1은 수소, (C1-C10)-알킬, (C4-C7)-사이클로알킬, (C4-C7)-사이클로알킬-(C1-C4) -알킬, (C6-C14) -아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 1,3-디티오란-2-일-(C1-C4)-알킬을 나타내며 ; R2는 수소, (C1-C10)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬을 나타내고 ; R3는 일반식(III)의 라디칼을 나타내며 ;
    - (CH2)q-(X)r-(CH2)S-R6(III)
    R6은 수소, 하이드록실, 아미노 이거나 환 구성 원소로서 하나 이상의 탄소원자, 1개 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1개의 황 또는 산소원자를 함유하는 5-또는 6-원 모노사이클릭 또는 9-또는 10-원 비사이클릭 헤테로 방향족을 나타내며 ; X는-CF2,-CO- 또는-CHR8-(여기에서, R8은(C1-C7)-알킬, (C1-C5)-알콕시, (C1-C5)-알킬티오, (C1-CV5)-알킬아미노,-OH,-N3,-F, Cl,-Br 또는-I를 나타낸다)를 나타내고 ; q 및 s는, 서로 독립적으로, 0,1,2,3 또는 4를 나타내며 ; Y은 0 또는 1이며, 단 일반식(II)에서 R4가 일반식 R7-(S(O)t-(IV)(여기에서, t=2)의 라디칼일 경우, r은 0이거나 n은 0이 아니며, R9은 수소 ; (C1-C10)-알킬, (C1- C6)-알카노일, (C6-Cy)-사이클로알카노일 ; 각각(C1-C4-알킬, (C1-C4)-알콕시, Cl, F, Br, 니트로, 트리플루오로메틸 및 1개의 메틸렌디옥시중에서 선택된 1,2 또는 3개의 라디칼로 방향족에서 임의로 치회되는 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬 또는 벤조일 ; (C1-C6)-알카노일옥시-(C1-C2)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐 옥시-(C1-C2)-알킬 또는를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 R4가 a)R7이 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-페녹시에틸, 2-아세트옥시에틸, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐메틸, 2-에톡시카보닐에틸, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-벤질옥시카보닐아미노에틸, 2-3급-부톡시카보닐 아미노에틸, 2-옥소프로필 또는 2-옥소부틸, 비닐, 알릴 또는 2-또는 3-부테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 또는 2-프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-아다만틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸, 페닐, 1-또는 2-나프틸, 0 -, m-또는 P-메틸페닐, 0 -, m-또는 P-하이드록시페닐 또는 0 -, m-또는 P-아미노페닐, 벤질, 2-페닐에틸 또는 α-또는 β-나프틸메틸, 2-또는 3-피롤일, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-또는 4-이미다졸릴, 1-메틸-2 -,-4-또는-5-이미다졸린, 1,3-티아졸-2-일, 2 -, 3-또는 4-피리딜, 2 -, 3-또는 4-피리딜 1-옥사이드, 2-피라지닐, 2 -, 4- 또는 5-피리미디닐, 2 -, 3-또는 4-퀴놀린, 1 -, 3-또는 4-이소퀴놀릴 또는 2-벤조옥사졸릴, 하이드록실, 메톡시, 에톡시 또는 n-부톡시, 페녹시, 4-하이드록시 페녹시 또는 3,4-메틸렌디옥시페녹시, 아미노 또는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n-또는 3급-부틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, 1-피롤리디닐, 1,-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐이고 ; t가 0,1 또는 2인 일반식(IV)의 라디칼을 나타내거나 ; b)각각 1개의 황원자 또는 1개의 SO 또는 SO2그룹을 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 4-내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클(여기서 모노사이클릭 헤테로사이클은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 또는 페닐 라디칼로 치환될 수 있다)을 나타내고; R5가 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 메톡시, 하이드록실, F, Cl, 니트로, 트리플루오로메틸 및 1개의 메틸렌디옥시 라디칼중에서 선택된 1,2 또는 3개의 라디칼로 임의 치환될 수 있는 페닐, 2-티에틸, 2-피리딜, 1-나프틸, 2-벤조[b]티에닐 또는 3-벤조[b]티에닐을 나타내고, m이 0, 1 또는 2를 1을 나타내고 ; n이 0또는 1을 나타내고 ; P가 0 또는 1을 나타내는 일반식(II)의 라디칼이며 ; B가 페닐알라닌, 히스티딘, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 류신, 이소류신, 아스파라긴, 아스파르트산, β-2-티에닐알라닌, β-3-티에닐알라닌, β-2-푸릴알라닌, 리신, 오르니틴, 2,4-디아미노부티르산, 아르기닌, 노발린, 4-클로로페닐알라닌, 메티오닌 설폰, 메티오닌 설폭사이드, 2-피리딜알라닌, 3-피리딜알라닌, 사이클로 헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, 임-메틸히스티딘, 0-메틸티로신, 0-벤질티로신, 0-3급-부틸티로신, 페닐글리신, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 노르류신, 발린, 알라닌, 시스테인, S-메틸 시스테인, N-메틸히스티딘, 벤조디옥솔-5-일 알라닌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 호모페닐 알라닌, 2-아미노-4 -(2-티에닐)부티르산, (Z)-데하이드로 페닐알라닌, (E)-디하이드로페닐알라닌 및 1,3-디옥솔란-2-일 알라닌중에서 선택된 이가 라디칼을 나타내고; R1이 이소부틸, 벤질 또는 사이클로헥실메틸을 나타내며 ; R2가 수소, 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸을 나타내고 ; R3는 R6가 수소, 하이드록실, 아미노 이거나 환구성 원소로서 1개 이상의 탄소원자, 1 내지 4개의 질소원자 및/또는 1개 황 또는 산소원자를 갖는 5-또는 6-원 모노사이클릭 또는 9-또는 18-원 비사이클릭 헤테로방향족을 나타내며 ; X가 -CF2-, -CO- 또는-CHR8-(여기에서, R4은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시,-OH, -N3, -F 또는-Cl을 나타낸다)를 나타내고 ; q 및 s가, 서로 독립적으로, 0,1,2 또는 3을 나타내며, r이 0또는 1을 나타내는 일반식(III)의 라디칼인데, 단, 일반식(II)에서 R4가 t=0인 일반식(IV)의 라디칼을 나타낼 경우, r은 0이거나 n은 0이 아니며 R9이 수소, 이세트옥사케닐, 아세트옥시에틸, 피발로 옥시메틸, 피발로옥시에틸, 2,2-디메틸부티릴옥시메틸, 에톡시키보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시에틸, 3급-부톡시키보닐옥시메틸 또는 3급-부톡시키보닐옥시에틸을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 R4가 a) R7이 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 2-하이드록시 에틸, 2-메톡시에틸, 2-페녹시에틸, 2-아세톡시에틸, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 에톡시키보닐메틸, 2-에톡시카보닐에틸, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노메틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-벤질옥시카보닐아미노에틸, 2-3급-부톡시카보닐아미노에틸, 2-옥소프로필 또는 2-옥소부틸, 비닐, 알릴 또는 2- 또는 3-부테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 또는 2-프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로 헥실, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-아다만틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로 부틸메틸, 사이클로펜틸 메틸 또는 사이클로헥실메틸, 페닐, 1-또는 2-나프틸, 0 -, m-또는 P-메틸페닐, 0 -, m-또는 P-하이드록시페닐 또는 0 -, m-또는 P-아미노페닐, 벤질, 2-페닐에틸 또는 α-또는 β-나프틸메틸, 2-또는 -3-피롤릴, 2-푸릴, 2-티에닐, 2- 또는 4-이미다졸릴, 1-메틸-2 -,-4- 또는-5-이미다졸릴, 1,3-티아졸-2-일, 2 -, 3-또는 4-피리딜, 2 -, 3-또는 피리딜 1-옥사이드, 2-피라지닐, 2 -, 4- 또는 5-피리미딜, 2 -, 3-또는 4-퀴놀릴, 1 -, 3-또는 4-이소퀴놀린 또는 2-벤즈옥사졸릴, 하이드록실 메톡시, 에톡시 또는-부톡시, 페녹시, 4-하이드록시 페녹시 또는 3,4-메틸렌디옥시페녹시, 아미노 또는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n- 또는 3급-부틸아미노, 디메틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐)이며, t가 0, 1 또는 2인 일반식(IV)의 라디칼을 나타내거나; b) 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 헥사하이드로티에핀, 옥타하이드로사이클로펜타[b]티오펜, 옥사하이드로사이클로펜타[c]티오펜, 옥타하이드로벤조티오펜 또는 옥타하이드로이소벤조 티오펜의 이산화물을 나타내며 ; R5가 각각 하이드록실, 디하이드록실, 메톡시, 디메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, F, Cl 또는 메틸렌 디옥시로 임의 치환되는 페닐, 2-티에닐, 2-피리딜, 1-나프틸을 나타내고; m이 1 또는 2이며; n이 0을 나타내고, p가 0 또는 1을 나타내는 일반식(II)의 라디칼이며, B가 페닐알라닌, 히스티딘, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 류신, 이소류신, 아스파라긴, 아스파르트산, β-2-티에닐알라닌, β-3-티에닐알라닌, β-2-푸릴알라닌, 리신 오르니틴, 2,4-디아미노부티르산, 아르기닌, 노발린, 4-클로로페닐알라닌, 메티오닌 설폰, 메티오닌 설폭사이드, 2-피리딜알라닌, 3-피리딜알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신,임-메틸히스티딘, 0-메틸티로신, 0-벤질티로신, 0-3급-부틸티로신, 페닐글리신, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 노르류신, 발린, 알라닌, 시스테인, S-메틸시스테인, N-메틸히스티딘, 벤조디옥솔-5-일알라닌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 호모페닐알라닌, 2-아미노-4-(2-티에닐)부티르산, (Z) -데하이드로페닐알라닌, (E)-데하이드로페닐 알라닌 및 1,3-디옥솔란-2-일-알라니 중에서 선택된 이가 라디칼을 나타내고 ; R1이 이소부틸, 벤질 또는 사이클로헥실메틸을 나타내며 ; R2가 수소, 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸을 나타내고 ; R3는 R6가 환 구성 원소로서 1개 이상의 탄소원자, 1 또는 2개의 질소 원자 및/또는 1개의 환 또는 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9-또는 10원 비사이클릭 헤테로방향족을 나타내며 ; X가-C2-,-CO-또는-CHR8-(여기에서 R8이 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시,-OH,-N3또는 -F 를 나타낸다)이고; q 및 S가 서로 독립적으로 1,2 또는 3을 나타내며 ; r이 0 또는 1인 일반식(III)의 라디칼인데, 단 R4가 일반식(IV)(여기에서 t=2)의 라디칼을 나타낼 경우, r은 0이고 ; R9이 수소, 아세트옥시메틸, 아세트옥시에틸, 피발로 일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 2,2-디메틸부티릴옥시메틸, 에톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시에틸, 3급-부톡시카보닐옥시메틸 또는 3급-부톡시카보닐옥시에틸을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 생릭학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 말단 카복실 그룹을 갖는 단편 또는 이의 반응성 유도체를 유리 아민 그룹을 갖는 적합한 단면과 커플링시키고, 경우에 따라 보호그룹을 임시로 도입하여 기타 작용 그룹이 제거되는 것을 보호하고, 이렇게 수득한 화합물을, 경우에 따라, 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 약제로서의 용도.
  6. 고혈압을 치료하기 위한 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 용도.
  7. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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