HU203226B - Process for producing renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU203226B
HU203226B HU89763A HU76389A HU203226B HU 203226 B HU203226 B HU 203226B HU 89763 A HU89763 A HU 89763A HU 76389 A HU76389 A HU 76389A HU 203226 B HU203226 B HU 203226B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
preparation
pyridyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU89763A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50789A (en
Inventor
Rainer Henning
Hansjoerg Urbach
Dieter Ruppert
Bernward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT50789A publication Critical patent/HUT50789A/hu
Publication of HU203226B publication Critical patent/HU203226B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok előállítására, amelyek a renin nevű természetes enzim hatását gátolják, továbbá eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 236734 számú európai szabadalmi leírásból ismertek a renin-gátló hatással rendelkező, kéntartalmú csoportokkal szubsztituált 5-amino-4-hidroxi-valerilszármazékok.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az olyan vegyületek, amelyek mindenekelőtt a C-terminális maradék szerkezetében különböznek az A 236734 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektől, erős renin-gátló hatással rendelkeznek, mind in vitro, mind in vivő körülmények között.
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik Az (I) általános képletben A jelentése R, S, vagy RS konfigurációban lévő (Π) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése olyan (IV) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, 57 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy furil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport,:
R5 jelentése adott esetben egy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy tienilcsoport, m értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 0,1 vagy 2, és a * aszimmetriás szénatomot jelöl,
B jelentése N-terminálisán A-val, C-terminálisán az
-NH-CH(R’)-CH(OH)-CH2R3 molekularésszel kapcsolódó L-hisztidin,
Rj jelentése (4-7 szénatomos)-cikloalkil-(l-4 szénatomos)- alkilcsoport
R3 jelentése piridil-( 1 -4 szénatomos) alkil-csoport Az (I) általános képletű vegyületekben az A csoport királis centruma R-, S-, vagy R, S-konfigurációban lehet, míg az R1 és OH csoportot hordozó szénatomok S konfigurációjúak.
Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ez vonatkozik az alkilcsoportból levezethető csoportokra, így az alkoxi-csoportokra is.
Az (I) általános képletű vegyületek sói alatt különösen gyógyászatilag elfogadható vagy nemtoxikus sókat értünk.
A bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal - például sósavval, kénsawal vagy foszforsawal -, és szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal - például ecetsawal, citromsawal, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borkősawal, vagy p-toluolszulfonsawal - képezhetnek sókat.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében
A jelentése (Π) általános képletű csoport, ahol
R4 olyan (IV) általános képletű csoportot jelent, ahol
R7 jelentése metil-, etil-, izopropil-, tercbutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil-, vagy 2-fenil-metil-csoport, m értéke 0,1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1,
B jelentése L-hisztidinből származó kétértékű csoport,
R1 jelentése ciklohexü-metü-csoport, és R3 jelentése piridil-( 1 -4 szénatomos)-alkil-csoport, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében
A jelentése (Π) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése olyan (VI) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése metil-, etil-, izopropil-, tercbutil-, ciklopentil-m ciklohexil-, fenil-, vagy 2-furil-metil-csoport,
R5 jelentése adott esetben egy metoxi-, etoxivagy izopropoxicsoporttal szubsztituált fenücsoport; vagy 2-tienil-csoport, m értéke 1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1,
B jelentése L-hisztidinből származó kétértékű csoport,
R1 jelentése ciklohexil-metil-csoport, és R3 jelentése piridil-(1 -4 szénatomos)-alkil-csoport, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a láncvégen karboxilcsoportot tartalmazó, adott esetben védett fragmenst, vagy annak reakcióképes származékát egy megfelelő, szabad aminocsoportot tartalmazó, adott esetben védett fragmenssel kapcsolunk, az egyéb funkciós csoportok) védésére adott esetben átmenetileg használt védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben szilikagélen kromatografálva izomerjeire szétválasztjuk, és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A láncvégen karboxilcsoportot tartalmazó fragmens egy (Va) vagy (Vb) általános képletü vegyület lehet, a láncvégen aminocsoportot tartalmazó fragmens pedig egy (Via) vagy (VIb) képletű vegyület lehet.
Az amidkötés kialakítására alkalmas eljárásokat például a következő irodalmi helyeken ismertetik; Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie,
15/2 kötet; Bodansky és munkatársai; Peptide Synthesis, 2. kiadás (Wiley and Sons, New York, 1976); és
Gross, Meienhofer: The Peptides. Analysís, Synthesis, Biology (Academic Press, New York, 1979).
Előnyösen az alábbi eljárásokat alkalmazzuk;
a) aktív észter eljárás, észterkomponensként N-hidroxi-szukcinimidet használva;
b) kapcsolás karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel vagy propánfoszforsavanhidriddel; vagy
HU 203 226 Β
c) vegyes anhidrides eljárást pivaloil-klorid alkalmazásával.
A kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű, optikailag aktív aminokat - a képletben R1, R2, R3 és R9 jelentése a fent megadott - optikailag aktív α-aminosavakból kiindulva állítjuk elő, úgy, hogy azok aszimmetriacentruma változatlanul marad.
Először ismert módon egy N-védett aminosavaldehidet állítunk elő, amelyet aldol-analóg addícióval egy megfelelő heteroaril-alkil-molekularészhez kapcsolunk, és az N-védőcsoport lehasításával (VI) általános képletű amino-alkoholt kapunk.
Úgy is eljárhatunk, hogy az epoxidokat allil-aminon keresztül a védett amino-aldehidekből állítjuk elő, ismert módon. Ezeket vagy közvetlenül reagáltatjuk a megfelelő aralldl-nukleofilekkel, vagy az epoxidot először acetonitrilben, trimetil-szilü-kloriddal és nátrium-jodiddal kezelve felnyitjuk, a szüü-étert cézium-fluoriddal hasítjuk, és a jodidot oxazolidinként, savkatalizátor alkalmazása mellett 2,2-dimetoxi-propánnal védjük. A kapott jodidot ezután kevésbé reakcióképes nukleofilekkel reagál tathatjuk.
Az egy CH2-csoporttal hosszabb szénláncot tartalmazó aralkil-szubsztituált amino-alkoholok előállítására például Boc-ACHPA-OEt-ből indulunk ki, amelyet a J. Med. Chem. 28,1779 (1985) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő. Ezután N,Ovédést végzünk, majd az észterfunkciót redukáljuk, és végül a hidroxi-funkciót bromiddá alakítjuk, a fent említett elektrofü vegyületek aralkil-nukleofilekkel való reagáltatására már említett körülmények között.
Aralkil-nukleofilként például acetü-imint vagy acetü-hidrazont használhatunk. A többi, CH2-csoport(ok)kal meghosszabbított szénláncú, aralkilszubsztituált amino-alkoholt a lánchosszabbításra szokásosan használt eljárásokkal állíthatjuk elő.
Abban az esetben, ha az alkalmazott eljárás az -OH csoportot tartalmazó centrumon diasztereomereket eredményez, ezeket ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással választhatjuk szét egymástól. A diasztereomerek egységességét HPLC eljárással, az enantiomerek egységességét ismert módon, Mosher-származékká alakítva vizsgálhatjuk [H. S. Mosher és munkatársai: J. Org. Chem. 34,2543 (1969)].
Az N-védett aminosavaldehideket B. Castro és munkatársai (Synthesis 1983,676) eljárása szerint állíthatjuk elő.
Az araiki]-nukleofilek addícióját a fenti, előnyösen N-terc-butoxi-karbonfl- vagy N-benzil-oxi-karbonilcsoporttal N-védett elektrofilekre bázissal szemben inért oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetoxi-etánban játszatjuk le.
A heteroaril-alkil-komponensek deprotonálására bázisként például alkálifém-alkoholátokat, így kálium-O-terc-butilátot, nátrium-metilátot; alkálifémhidridet, így nátrium-vágy kálium-hidridet; fémet tartalmazó szerves bázisokat, így n-butil-lítiumot, s-butü-Iítiumot, metü-lítiumot vagy fenil-lítiumot; nátrium-amidot, valamint szerves nitrogéntartalmú bázisok alkálifémsóit, így lítium-diizopropil-amidot használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításában alkalmazott elő- és utóműveletek - mint a védőcsoportok bevezetése és lehasítása - a szakirodalomból ismertek (például T. W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis”).
Az (I) általános képletű vegyületek sóképzésre alkalmas csoportjaival szintén ismert módon állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit is, sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő savval reagáltatva.
A sztereoizomer elegyek, például a diasztereomer elegyek - amelyek racém A vagy B savak alkalmazásakor keletkeznek - ismert módon, frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással szétválaszthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek enzimgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a természetes renin enzim hatását gátolják. A renin az aszpartil-proteázok osztályába tartozó proteolitikus enzim, amely különböző ingerek (térfogatvesztés, nátriumhiány, β-receptor-stimulálás) hatására a vese juxtaglomeruláris sejtjeiből választódik ki a vérkeringésbe. Ott azután a májból kiválasztott angiotenzinogén angiotenzin I dekapeptiddé hasítja. Ezt az angiotenzint átalakító enzim (ACE) angiotenzin Π-vé alakítja. Az angiotenzin Π jelentős szerepet játszik a vémyomásszabályozásban, mivel a vérnyomást az érösszehúzódáson keresztül közvetlenül befolyásolja. Ezenkívül az aldoszterin mellékveséből való kiválasztódását is stimulálja, és üy módon a nátrium-kiválasztás gátlásán keresztül növeli az extracelluláris folyadéktérfogatot, ami maga is egy vémyomásszabályozást eredményez. A renin enzimatikus aktivitását gátló vegyületek az angiotenzin I képződését csökkentik, amelynek következtében az angiotenzin Π képződése is csökken. A renin-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának közvetlen oka a fenti aktív peptid-hormonok koncentrációjának csökkenése.
A renin-gátlók hatásosságát in vitro kísérletekkel mutathatjuk ki. Ezekben a kísérletetekben különböző rendszerekben (humán plazma, sertés renin) mérjük az angiotenzin keletkezésének csökkenését, oly módon, hogy például a renint és angiotenzinogént tartalmazó humán plazmát 37 °C-on a vizsgálandó vegyülettel együtt inkubáljuk Végül az inkubálás során keletkezett angiotenzin I koncentrációját radioimmunmódszerrel mérjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek az alkalmazott in vitro vizsgálatokban kb. 1O'5-1O10 mól/1 koncentrációban mutatnak gátló hatást.
A renin-gátlók melegvérű állatokban vérnyomáscsökkenést okoznak. Mivel az emberi renin az egyéb fajok reninjétől különbözik, a renin-gátlók in vivő vizsgálatát főemlősökön (Marmoset, Rhcsus majom) végezzük. A főemlősök reninje és a humán renin szekvenciáját tekintve nagymértékben homológ. Furozemid i.v. injektálásával az endogén renin-kiválasztást
HU 203 226 Β serkentjük. Végül a vizsgálandó vegyületeket folyamatos infúzió formájában adjuk, és mérjük azok hatását a vérnyomásra és a szívfrekvenciára.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kb. 0,1 -5 mg/kg i.v. dózisban hatásosak. Az (I) álta- 5 lános képletű vegyületeket vérnyomáscsökkentőként, valamint szívelégtelenségek kezelésére használhatjuk.
A találmány tárgya ennek értelmében eljárás hatóanyagként (I) általános képletü vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, ame- 10 lyek főemlősök, különösen ember kezelésére használhatók.
A gyógyászati készítmények hatóanyagaként egy (I) általános képletű vegyület, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója hatásos mennyiségét 15 tartalmazzák, szervetlen vagy szerves, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve.
Az alkalmazás módja lehet intranazális, intravénás, szubkután vagy perorális. A hatóanyag dózisa a meleg- 20 vérű állat fajától, testtömegétől, korától és az alkalmazás módjától függ.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények szokásos oldási, keverési, granulálási és tablettázási eljárásokkal állíthatók elő. 25
Orális alkalmazás céljára a hatóanyagot szokásos adalékanyagokkal, például hordozóanyagokkal, stabilizálószerekkel, vagy inért hígítószerekkel összekeverjük, és szokásos módon megfelelő gyógyszerkészítmény-formává alakítjuk. Ez a forma például tabletta, 30 drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldat lehet.
Inért hordozóanyagként például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, káliumfoszfátot, tejcukrot, glükózt, magnézium-sztearil-fu- 35 marátot vagy keményítőt, előnyösen kukoricakeményítőt használhatunk. A granulálási mind nedves, mind száraz úton végezhetjük. Az olajszerű hordozóanyagok vagy oldószerek például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj lehet- 40 nek.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára a hatóanyagokat vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit kívánt esetben szokásosan használt segédanyagokkal, például oldódást elősegítő anyagokkal, emui- 45 geátorokkal vagy más segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként például vizet, fiziológiás konyhasóoldatot vagy alkoholokat, így etanolt, propándiolt vagy glicerint használhatunk. Oldószerként használhatunk ezenkí- 50 vül cukoroldatokat - például glükóz- vagy mannitoldatot - is, vagy ezek különböző elegyeit a fent megadott oldószerekkel.
A leírásban az alábbi rövidítéseket használjuk:
ACHPA (3S, 4S)-4--amino-3-hidroxi-5ciklohexil-pentánsav 55
Boc terc-butoxi-karbonil
BuLi butil-lítium
De vékonyréteg-kromatográfia
DCC diciklohexil-karbodiimid 60
DCI deszorpciós kémiai ionizálás
DIP diizopropil-éter
DNP 2,4-dinitro-fenil
DME dimetoxi-etán
DMF dimetil-formamid
DOPA 3,4-dihídroxi-fenilalanin
EE etil-acetát
El elektron befogás
FAB gyorsatommal bombázás
H n-hexán
HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol
M molekulacsúcs
MeOH metanol
MS tömegspektrum
MTB metil-terc-butil-éter
NEM N-etil-morfolin
THF tetrahidrofurán
Az egyéb, aminosavakra alkalmazott rövidítések a
peptidkémiában szokásosan alkalmazott hárombetűs kódnak felelnek meg, amelyek például az Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984) irodalmi helyen ismertetnek. Amennyiben kifejezetten másként nem jelöljük, az aminosavak mindig L-konf igurációjúak.
Az Rf-értékeket Kieselgel 60-vékonyrétegen (Merck) határozzuk meg.
A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
N-[ 2(R)-Benzil-3-(terc-butil-szulfonil)-propionil]-His- l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi5-(2-pmdil)-penrilamin és
N-[2(S)-Benzil-3-(terc-butil-szulfonil)propionil]-His-l(S)-(cildohexil-metil)-2(S)hidroxi-5(2-piridil)-pentilamin előállítása 240 mg N-[2(RS)-benzil-3-(terc-butil-szulfonil)propionil]-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(-piridil)-pentilamint 5 ml acetonitrilben 100 mg tiofenollal 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet bepároljuk, majd szilikagélen diklór-metán és metanol 12:1 térfogatarányú, ammóniával telített elegyével kromatografáljuk.
mg apoláros (R)-izomert és 40 mg poláros (S)izomert kapunk.
(R) -izomer: Rf=0,16
MS (FAB)680 (M+l) (S) -izomer: Rf-0,1
MS (FAB):680 (M+l)
a) N-[2(RS) -Benzil-3-(tec-butil-szulfonil)propionil]-His(DNP)-lS-(ciklohexil-metil)2(S)-hidroxi-5-( 2-piridil)-pentilanün előállítása
220 mg H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamint 113 mg 2(RS)-benzil-3(terc-butü-szulfonil)-propionsawal, 82 mgDCCvel, 61 mg HOBt-vel és 92 mg NEM-mel 4 ml DMFben 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet szűrjük, majd etü-acetáttal hígítjuk, és
HU 203 226 Β egymás után 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os citromsavoldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
240 mg cím szerinti vegyületet kapunk, gyanta formájában.
Izomerelegy, Rf=0,6 és 0,55 (dikiór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye).
b) H-His (DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin -hidrogénklorid
230 mg Boc-His(DNP)-l(S)-(ciklohexü-metü)2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamint 5 ml telített DME/HC1 oldatban 90 percen keresztül keverünk, majd bepároljuk az elegyet.
220 mg cím szerinti vegyületet kapunk, gyanta formájában.
Rf=0,l (dikiór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye).
c) Boc-His(DNP)-1 (S)-(ciklohexil-meál)2(S)-hidroxi-5~( 2-piridiI)-pentilamin előállítása
1,9 g Boc-His<DNP)-OH, 360 μΐ piridin és 620 μΐ N-etil-piperidin 50 ml diklór-metánnal készült elegyéhez -5 °C-on μ] pivaloil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet -5 °C-on 10 percen, majd+10 °C-on lOpercen keresztül keverjük. Az elegyet újra -5 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,3 g 1 (S)-(ciklohexü-metfl)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamint - amelyet 1,7 g, az alábbi (d) lépés szerint előállított 3-Boc-4(S)-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-[3-(2-piridil)-propil]-oxazolidinből egy utólagos nátrium-karbonátos felszabadítással állítunk elő - 20 ml diklór-metánban. Az elegyet -5°C-on 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagyjuk.
Hozzáadunk 50 ml telített nátrium-karbonát-oldatot, és etü-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk.
Szilikagélen végzett kromatográfálás után (etü-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegye) cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf=0,25 (etü-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú (elegye)
MS(FAB):680(M+l).
d) 3-Boc~4(S)-(ciklohexil-metiI)-2,2-dimetiI-5[3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin előállítása
367 μΐ 2-pikolint n-BuLi-mal vízmentes tetrahidrofuránban deprotonálunk. A mélyvörös oldathoz 50°C-on 500 mg 3-Boc-4(S)-(cíklohexil-metil)-2,2dimetil-5-(2-bróm-etil)-oxazolidint adunk 10 ml THF-ban. 15 perc múlva az elegyhez vizet adunk, és etil acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk (eluens: toluol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegye).
Rf=0,25 (toluol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegye)
MS:417(M+1).
e) 3-Boc-4(S)-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5(2-bróm-etil)-oxazolidin előállítása
690 mg 3-Boc-l(S)-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetü5-(2-hidroxi-etü)-oxazolidin, 2,6 g trifenil-foszfin és 1,6 g piridínum-bromid 15 ml diklór-metánnal készült elegyéhez argonatmoszférában 1,6 ml azodikarbonsav-dietil-észtert adunk cseppenként, 20 °C-on. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd vizet adunk hozzá és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal kétszer, és a telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A vízmentes nátrium-szulfát felett szárított szerves fázist bepároljuk, a maradékot kevés etil-acetátban felvesszük és a trifenil-foszfintól szűréssel elválasztjuk.
A cím szerinti vegyületet szüikagélen, hexán és etüacetát 15:1 térfogatarányú elegyével kromatografálva tisztítjuk.
Rf=0,3 (hexán és etü-acetát 15:1 térfogatarányú elegye)
MS:404(M).
f) 2-Boc-4(S)-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5(2-hidroxi-etil)-oxazolidin előállítása g Boc-ACHPA-OEt, 500 mg p-toluolszulfonsav és 7,2 ml dimetoxi-propán elegyét 160 ml toluolban argonatmoszférában 80 °C-on két órán keresztül melegítjük. Az elegyet bepároljuk. A maradékot 0 °C-on 2 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük 0 °C-on. Az elegyet 2,5 órán keresztül 0 °C-on tartjuk, majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk hozzá, és EE-tal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk és kromatografáljuk (eluens: H/EE 2:1).
Rf=0,l (hexán és etü-acetát 4.T térfogatarányú elegye) MS: 342 (M+l).
2. példa
N-[2(R)-Benzil-3-(ciklohexil-szulfoml)-propionil]~His-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5(2-piridil)-pentilamin és N[2(S)-Benzü-3-(ciklohexil-szulfonü)-propionü]
-His-1 (S)-(ciklohexü-metü)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridü)-pentüamin előállítása
270 mg N-[2(RS)-benzü-3-(ciklohexü-szulfonü)propionil]-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridü)-pentüamint 3 ml acetonitrilben 100 mg tiofenollal 2 órán keresztül keverünk. Az elegyet koncentráljuk, és szilikagélen dikiór-metán, metanol és tömény ammónia 10:1:0,1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk.
mg apoláros (R)-izomert és 40 mg poláros (S)izomert kapunk.
HU 203 226 Β (R) -izomer HPLC: tR=l 1,0 perc [Nucleosil CJ8(7
k), futtatószer: acetonitril és víz 34:66 térfogatarányú elegy, 0,1 % TFAval, 1,5 ml/perc] (S) -izomer HPLC: tR=14,5 perc (a fentiekkel azonos 5 feltételek meUett), olvadáspont: 158-161 °C.
a) N-[2(RS)-Benzil-3-(cikIohexil-szulfonil)propionil]-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)- 10
2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin előállítása
180 mg H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentüamint 60 mg 2(RS)-benzü3(ciklohexil-szulfonü)-propionsawal reagáltatunk az 15 1. példa (a) lépésében leírtak szerint.
280 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárgás gyanta formájában.
1^=0,5 (szilícium-dioxid, diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye). 20
b) [2(RS)-Benzil-3-(ciklohexil-szulfonil)-pro pionsav előállítása
3,2 g 2(RS)-benzil-3-(ciklohexil-szulfonil)-propionsav etilésztert 50 ml 5 n sósavoldatban 8 órán ke- 25 resztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk.
1.1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában. 30
c) 2(RS)-Benzil-3-(ciklohexil-szulfonil)-propionsav-etilészter előállítása
4.1 g 2 (RS)-benzil-3-(ciklohexil-tio)-propionsavetilészert 50 ml vízmentes diklór-metánban 6,9 g 3- 35 klór-perbenzoesawal reagáltatunk. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd újabb 4 g 3-klór-perbenzoe-savat adunk hozzá. Újabb 4 óra múlva leszivatjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-karbonát-oldattal 40 egyszer-egyszer mosssuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk.
3.2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
Rf= 0,55 (szilícium-dioxid, etü-acetát és ciklohe- 45 xán 1:1 térfogatarányú elegye).
d) 2(RS)-Benzil-3-(ciklohexH-tio)-propionsavetilészter előállítása g 2-benzü-akrilsav-etilésztert 1,8 g ciklohexil- 50 merkaptánnal és 0,2 g nátrium-hidriddel 50 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldatot 48 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk.
4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formája- 55 bán.
Rf=0,16 (szilícium-dioxid, etii-acetát/ciklohexán 1:4).
e) 2-Benzil-akrilsav-etilészter előállítása j
12,6 g 2-benzil-malonsav-dietüésztert 20,4 g nát- 60 rium-hidroxiddal 1 liter vízmentes etanolban 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a maradékot 2 n sósavoldatban felvesszük és éterrel extrahál juk A szerves fázist szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hűtés közben
51,2 ml dietil-aminnal és 43,7 ml 36%-os formaldehidoldattal reagáltatjuk. Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket desztilláljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk.
Forráspont: 70 °C (1,29 Pa).
3. példa
N-[2(R)-Benzil-3-(fenil-szulfonil)-propionil]His-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2piridil)-pentilamin és
N-[ 2(S)-Benzil-3-(fenil-szuIfonil)-propionilJHis-(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2piridil)-pentilamin előállítása 320 mg N-[2(RS)-benzil-3-(fenil-szulfonil)-propionü]-His(DNP)-1 (S)-(ciklohexil-metü)-2(S)-hidroxi5-(2-piridü)-pentüamint 120 mg tiofenollal 3 ml acetonitrüben 2 órán keresztül kezelünk. A nyersterméket szilikagélen diklór-metán, metanol és tömény ammónia 10:1:0,1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk.
mg (R)-izomert és 60 mg (S)-izomert kapunk.
(R) -izomer: tR=8,5 perc (HPLC, 2. példában ismertetett körülmények között) (S) -izomer: tR= 11,8 perc.
a) N-[2(RS)-Benzil-3-(fenil-szulfonil)-propionil]-His(DNP)-l(S)-(cikIohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamn előállítása 180 mg H-His (DNP)-l(S)-(ciklohexü-metü)-2(S)hidroxi-5-(2-piridü)-pentüamint 60 mg 2(RS)-benzil3-(fenü-szulfonü)-propionsawal reagáltatunk az 1. példa a) lépésében ismertetett módon.
320 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf=0,45 (SiO2, diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye).
b) 2(RS)-Benzil-3-(fenil-szulfonil)-propionsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa b)-d) lépésében leírtak szerint állítjuk elő, tiofenolból és 2-benzü-akrüsav-etüészterből.
Rf=0,3 (SiO2, diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye). )
4. példa
N-[2(R)-(4-Metoxi-benzil)-3-(terc-butil-szulfonil)-propionil]-His-l(S)-(ciklohexil-metil)2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin és N-[2(Sp(4-Metoxi-benzil)-3-(terc-butil-szulfonilppropioniI]-His-J(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridilppentilamin e lőállítása mg N-[2(RS)-(4-metoxi-benzil)-3-(terc-butü-61
HU 203 226 Β szulfoniI)-propionil]-His-(DNP)-1 (S)-(ciklohexilmetil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamint 4 ml acetonitrilben 37 μΐ tiofenollal 2 órán keresztül keverünk. A reakcióelegyet koncentráljuk, majd szilikagélen kromatogragáljuk, a futtatást diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük mg (R)-izomert és 29 mg (S)-izomert kapunk (R) -izomer: Rf ~0,17 (etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegye);
MS(FAB):710(M+l) (S) -izomer: Rf«0,11 (etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegye);
MS(FAB):710(M+l).
a) N-[2(RS)-(4-Metoxi-benzil)-3-(terc-butilszulfoniI)-propionil]-His(DNP)-l(S)-(cikIohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2-pmdil)-pentilamin előállítása
130 mg H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamint 60 mg 2(RS)-(4-metoxi-benzil)-3-(terc-butil-szulfonil)-propionsawal reagáltatunk, az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, izomerek elegyeként.
Rf=0,43 és 0,36 (SiO2, diklór-metán és metanol 10:1).
b) 2(RS)-(4-Metoxi-benzil)-3-(terc-butil-szul fonil)-propionsav előállítása
A cím szerinti vegyületet terc-butil-merkaptánból és 2-(4-metoxi-benzil)-malonsav-dietilészterből kiindulva állítjuk elő, a 2. példa (b) lépésében leírtak szerint.
Rf=0,22 (SiO2, diklór-metán és metanol 10:2 térfogatarányú elegye).
5. példa
N-[2(RS)-(2-tienil-metil)-3-(terc-butil-szulfo nil)-propionil]-His-l(S)-(ciklohexH-metil)2(S)-hidroxi-5-(2-piridiI)-pentilamin előállítása
A cím szerinti vegyületet N-[2(RS)-(2-tienil-metü)3-(terc-butil-szulfonil)-propionil]-His(DNP)-l(S)(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamínból és tíofenolból kiindulva állítjuk elő, az 1. példában leírtak szerint.
Rf=0,l(SiO2, etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegye;
MS(FAB):686(M+1).
a) N-[2(RS)-(2- Tienil-metil)-3-(terc-butilszulfonil)-propionilJ-His(DNP)-l(S)-(ciklohe xil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin előállítása
A cím szerinti vegyületet H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2-priridil)-pentilaminb ól és (RS)-(2-tieniI-metil)-3-(terc-butil-szulfonil)propionsavból kiindulva állítjuk elő, az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint.
b) (RS)-2-(2-Tienil-metil)-3-(terc-butil-szulfonil)-propionsav előállítása A cím szerinti vegyületet 2-(2-tienil-metil)-malonsav-dietilészterből és terc-butil-merkaptánból kiindulva állítjuk elő, a 2. példa (b) lépésében leírtak szerint.
6. példa
N-{2(R)-Benzd-3-[2-furil-(metil-szulfonil)]propionilJ-His-1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-( 2-piridil)-pentilamin és N-{2(R)-Benzil-3-[2-furil-(metU-szulfonil)]-propi onil}-His-1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2piridil)-pentilamin előállítása
A cím szerinti vegyületeket N-{2(RS)-benzil-3-[2furil-(metil-szulfoníl)]-propionilj-His(DNP)-1 (S)-(c iklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilami nból és tíofenolból kiindulva állítjuk elő, az 1. példában ismertetett módon.
(R) -izomer: Rf=0,25 (SiO2, metanol és etil-acetát
1:5 térfogatarányú elegye);
MS(FAB):704(M+l);
(S) -izomer: Rf-0;15 (SiO2, metanol és etil-acetát
1:5 térfogatarányú elegye);
MS(FAB):=704(M+l).
a) N-{2(RS)-Benzil-3-[2-furil-( metil-szulfoniI)]-propionil}-His(DNSP)-l(S)-(ciklohexilmetil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin előállítása
A cím szerinti vegyületet H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilammból és (RS)-2-benzil-3-[2-furil-(metil-szulfonil)]-propionsavból kiindulva állítjuk elő, az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint.
b) (RS)-Benzil-3-[2-furil-( metil-szulfonil) ]propionsav előállítása
A cím szerinti vegyületet 2-benzil-akrilsav-etilészterből és 2-furil-metil-merkaptánból kiindulva állítjuk elő, a 2. példa (b) lépésében ismertetett módon.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az 0) általános képletű vegyületek - a képletben
    A jelentése R, S, vagy RS konfigurációban lévő (Π) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése olyan (IV) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, 57 szénatomos cildoalkücsoport, fenilcsoport vagy furil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport,
    R5 jelentése adott esetben egy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy tienilcsoport, m értéke 0,1,2 vagy 3 p értéke 0,1 vagy 2, és a * aszimmetriás szénatomot jelöl,
    HU 203 226 Β
    B jelentése N-terminálisán A-val, C-terminálisán az
    -NH-CH(R1)-CH(OH)-CH2R3 molekularésszel kapcsolódó L-hisztidin,
    Rj jelentése (4-7 szénatomos)-cikloalkil-(l-4 szénatomosj-alkilcsoport,
    R3 jelentése piridil-( 1 -4 szénatomos) alkil-csoport valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy szabad karboxilcsoportot tartalmazó, adott esetben védett molekulafragmenst, vagy annak egy reakcióképes származékát egy megfelelő, szabad aminocsoportot tartalmazó, adott esetben védett molekulafragmenssel kapcsolunk, adott esetben az egyéb funkciós csoport(ok) átmeneti védésére bevitt védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben szilikagélen kromatografálva izomerjeire szétválasztjuk és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése (Π) általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése olyan (IV) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil- vagy 2furil-metil-csoport,
    R5 jelentése adott esetben egy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 2-tienil-csoport, m értéke 0,1 vagy 2, és p értéke 0 vagy 1,
    B jelentése L-hisztidinből származó kétértékű csoport,
    R1 jelentése ciklohexil-metil-csoport, és R3 jelentése piridil-( 1 -4 szénatomos)-alkil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós
    5 sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    10 A jelentése(II) általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése olyan (IV) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, fenil-vagy 2-furil-metil-csoport,
    15 m értéke 1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1,
    B jelentése L-hisztidinből származó kétértékű csoport,
    R1 jelentése ciklohexil-metil-csoport, és 20 R3 jelentése piridil-(l-4 szénatomos) alkil-csoport, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, űzzű/ jellemezve, hogyamegfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
    25 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben
    A, B, R1 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott 30 vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU89763A 1988-02-16 1989-02-15 Process for producing renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU203226B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3804793A DE3804793A1 (de) 1988-02-16 1988-02-16 Renin-hemmende aminosaeurederivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50789A HUT50789A (en) 1990-03-28
HU203226B true HU203226B (en) 1991-06-28

Family

ID=6347510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89763A HU203226B (en) 1988-02-16 1989-02-15 Process for producing renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5204357A (hu)
EP (1) EP0329013A3 (hu)
JP (1) JPH023665A (hu)
KR (1) KR890013053A (hu)
CN (1) CN1035286A (hu)
AU (1) AU626535B2 (hu)
DE (1) DE3804793A1 (hu)
DK (1) DK69389A (hu)
FI (1) FI890699A (hu)
HU (1) HU203226B (hu)
IL (1) IL89304A0 (hu)
NO (1) NO890635L (hu)
NZ (1) NZ227976A (hu)
PT (1) PT89730B (hu)
ZA (1) ZA891135B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
ES2086341T3 (es) * 1989-09-12 1996-07-01 Hoechst Ag Derivados de aminoacidos con propiedades inhibidoras de la renina, procedimiento para su preparacion, agentes que los contienen y su utilizacion.
EP0432974A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-19 Merck & Co. Inc. Cyclic renin inhibitors
US5330737A (en) * 1991-12-06 1994-07-19 Mallinckrodt Medical, Inc. Nitrogen-sulfur ligands as opiate receptor drug mimics
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
CA2894126A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3406607A1 (en) 2012-12-21 2018-11-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
WO2014100716A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
KR102173874B1 (ko) 2012-12-21 2020-11-05 에피자임, 인코포레이티드 테트라하이드로- 및 디하이드로-이소퀴놀린 prmt5 억제제 및 이의 용도
EP2935247B1 (en) 2012-12-21 2019-08-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4435329A (en) * 1981-10-16 1984-03-06 American Cyanamid Company Substituted N-(ω-aroylpropionyl) derivatives of α-amino acids and esters thereof
EP0136883B1 (en) * 1983-10-03 1987-11-25 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
EP0236734A3 (de) * 1986-02-07 1988-05-11 Ciba-Geigy Ag Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
DE3732971A1 (de) * 1987-09-30 1989-04-20 Hoechst Ag Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK69389A (da) 1989-08-17
AU2997789A (en) 1989-08-17
AU626535B2 (en) 1992-08-06
NO890635D0 (no) 1989-02-15
NZ227976A (en) 1991-12-23
FI890699A0 (fi) 1989-02-14
EP0329013A3 (de) 1991-03-13
NO890635L (no) 1989-08-17
CN1035286A (zh) 1989-09-06
US5204357A (en) 1993-04-20
IL89304A0 (en) 1989-09-10
KR890013053A (ko) 1989-09-21
ZA891135B (en) 1989-10-25
FI890699A (fi) 1989-08-17
PT89730B (pt) 1994-03-31
PT89730A (pt) 1989-10-04
EP0329013A2 (de) 1989-08-23
DK69389D0 (da) 1989-02-15
HUT50789A (en) 1990-03-28
DE3804793A1 (de) 1989-08-24
JPH023665A (ja) 1990-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89498C (fi) Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider
US5374731A (en) Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof
CA2071744A1 (en) Compounds with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof and the use thereof
US4725583A (en) Functionalized peptidylaminoalcohols
AU622015B2 (en) Dipeptide derivatives having enzyme-inhibitory action
HU203226B (en) Process for producing renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
AU624579B2 (en) Renin-inhibiting dipeptides, a process for the preparation thereof, agents containing them, and their use
HUT61299A (en) Process for producing derivatives comprising condensed nitrogenous heterocyclic ring
EP0370454B1 (de) Renin-hemmende Aminodiol-Derivate
US4533656A (en) Amide derivatives
HU206371B (en) Process for producing renin-inhibiting depeptide derivatives
CA2071743A1 (en) Heterocyclic compounds with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof and the use thereof
AU639246B2 (en) Renin-inhibiting amino oligohydroxy derivatives
JPH0757759B2 (ja) フッ素含有レニン阻害剤
US4920144A (en) Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives
HU204070B (en) Process for producing dipeptide derivatvies having renin inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising same
CA2058603C (en) Renin inhibiting polyhydroxymonoamides
WO2001040198A2 (fr) Derives macrocycliques de l&#39;acide hydroxamique et leur utilisation en tant qu&#39;antimicrobiens
HU201962B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee