PT89730B - Processo para a preparacao de derivados de aminoacido inibidores da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a derivados de aminoácido que inibem a acção do enzima natural renina, bem como ao processo para a sua preparação e à aua utilisação.
São conhecidos do Pedido de patente europeia n® 236 734 derivados de 5-aB1i*1o-4-hidroxivalerilo substituídos por grupos contendo enxofre, com acção lnibidora da renina .
Surpreendentemente, deacobrlu-se agora que os compostos que se distinguem dos compostos deacritoa na especificação EP-A 236 734, sobretudo na estrutura do componente C-terminal, são Inibidores de renina altamente eficazes tanto in vitro como também in vivo.
A invenção refere-se aos compostos de fór mula I
A - B - NH
CH - CH - CH - R (I),
OR'1 na qual A representa um radical de fórmula II
R - (CH2)p - CH - (CH2)n - C (II) (CH_)
2'm na qual „4
R representa
a) um radical de fórmula IV
R7 - S(0)t- (IV) em que
R representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, o qual pode eatar aubatituido por um ou maia grupos funcionais, por exemplo oxo, hidroxi, hidroxi eterifiçado, por exemplo alooxi com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo metoxi ou etoxi, ou feniloxi; hidroxi eatérifiçado, por exemplo alcanoiloxi com 1 a 6 atomoa de carbono, como acetoxi; halogéneo, por exemplo cloro ou bromo; hidroxisulfoniloxi; carboxi; carboxi esterifioado, por exemplo alcoxioarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono, como metoxi-carboni lo ou etoxi-carbonilo; carboxi amidado, pomo por exemplo oarbamoilo ou mono- ou dialquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, lais como metil- ou dimetil-carbamoilo; ciano; amino; aminosubstituido, por exem pio nonoalquilamino ou dialquilatnino tendo em cada caso 1 a b átomos de carbono em cada parte alquilo; acilamino ou amino substituído,sendo o grupo amino parte de um heterociclo de 5 ou 6 membros - contendo um ou dois átomos de azoto e eventualmente um átomo de oxigénio ou de enxofre!
alcenilo com 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 8 átomos de carbono que podem estar ambos substituídos como se indicou para alquilo;
hidréxi; alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono; bicicloalquilo com 5 a 10 átomos de carbono; tricicloalqullo com 8 a 10 átomos de carbono; cicloalquil-alqullo com 3 θ θ átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo; arilo com 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo ela 10 átomos de côrboriõ^na parte alquilo que estão eventualmente substituídos na parte arilo por 1 ou 2 radica isiguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo; um heterociclo aromático ou parcialmente aromático, saturado, que pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico e que contém pelo menos um átomo de carbono, um a k átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigéno como membros do enel, e está substituido por 1,2 ou 3 radicais, de preferência 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluo: cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo oom 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, fenilo ou trifluormetilo; amino, amino substituido, por exemplo monoalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono,
dialquilarnino com 1 a k átomos de carbono em cada parte alquilo, acilamino ou amino substituído, no qual o grupo amino faz parte de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto e eventualmente um átomo de oxigánio ou de enxofre, ou pode estar substituido por oxo) e t tem os valores 0,1 ou 2; ou
b) um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado, com 4 a 10 membros se fôr monocíclico ou com 7 a H membros se fôr bicíclico, tendo em cada caso um átomo de enxofre ou um grupo SO ou SO^, que podem estar substituidos por um ou dois grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomoa de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, podendo em cada caso a parte arilo estar eventualmente substituída como foi descri to em a)| representa fenilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-, 2- ou 4-imidazolilo, 1- ou 2-naftilo ou 2- ou
3-benzo-/~b__7tienilo que estão eventualmente substituídos, cada um, por 1,2 ou 3 radicais do grupo hidroxi, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluor, bromo, nitro, amino, acetamido, trifluormetio ou um radical metilenodioxif m O, 1, 2 ou 3$ η e O, l ou 2} ρ β O, 1 ou 2$
B representa um cadical, acoplado pelo azoto terminal com A e pelo carbono terminal com
R1
I
NH-CH- 4 de uo aminoácido da serie fenilalanina , histidina, tiroslna, triptofano, metionina, leucina, isoleicuna, aspara gina , ácido aspáragico, ^-2-tienilalanina, ^-3-tienila lanina,β-2-furilalanina, β-3-furilalanina, lisina, ornitina, vaiina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, oetionina-sulfona, aulfáxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexllalanina, ciclohexilglioina, im-metilhistidina, O-metiltiroaina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina t norvalina, fi-2-benzo/b__7tienilalanina , β -3-benzo2^~b_7tienilalanina , 2-f luorf enilalanina , 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, ciatelna, S-metil-cisteina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodloxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino«4-(3-tienil)-butírico, 3-(2-tienil)-serina, (z)-deeidrofenilalanina, (E)-desidrofenilalanina, 1,3-d±oxolano-2-il-alaniiMi j-N-pirrolilalanina , 1-, 3- ou 4-pirazolilalanina |
R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomoa de carbono, clcloroalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 4 a 7 átomoa de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomoa de carbono na parte alqui lo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo ou 1,3-ditiolano-2-il-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo;
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou eril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo ela 4 átomos de carbono na parte alquilo;
R representa um radical de férmula III (III)
-(CH2)q - (X)r - (GH2)s - R6 em que
R^ representa hidrogénio, hidroxi, amino ou um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros no caso de ser monocícli oo, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, ten do pelo menos 1 átomo de carbono 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio como membros de anelj g
X representa -CFg-, -CO- ou -CHR -, em que ,
R representa alquilo, com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, -N^, -fluor, -cloro, -bromo ou -iodo;
£ e s, independentemente um do outro representam 0, 1,
X;··. ouJm—· . 4 _r á O ou 1, com a condiçSo de no caso de R representar um radical de fármula R -S(c) - (iv) em que t tem o valor 2, R á O ou n 0; (formula II); e
Q
R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 10 átomos de oarbono, alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono; clcloalcanoilo com 6 a 9 átomos de carbono; fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, que eetffo eventualmente substituídos, cada um, na parte aromática por 1, 2 ou 3 radicais do grupo alquilo oom 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluor, bromo, nitro, trifluormetilo ou um grupo metilenodioxi; alcanolloxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alcanoilo e 1 ou 2 átomos de carbono no grupo alquilo, alcoxicarbonlloxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo ou assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os centros de quiralidade noa compostos de fármula I podem possuir a configuração R, S ou R,S.
Alquilo pode ter cadeia linear ou ramificada. O mesmo á valido identicamente para os radicais dele derivados, como por exemplo alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcanoilo e aralquilo.
Por cicloalquilo entendem-se também radicais substituídos por alquilo, como por exemplo 4-metilciclohexilo ou 2,3-divetllciclopentilo·
Arilo com 6 a 14 átomos de carbono é por exemplo fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; ápreferido fenilo. O mesmo é válido Identicamente para os radicais dele derivados, como por exemplo ariloxi, aroilo, aralquilo e aralqulloxl.' Por aralquilo entende-se um radical arilo com 6 a lU átomos de carbono, substituido ou nffo substituido, acoplado a um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exeia pio benzilo, o(~ e ^)-naf tilmetilo, halogenobenzllo e alcoxibenzilo, nfifo estando no entanto o radical aralquilo limitado aoa radicais descritos.
Bicicloalquilo á por exemplo biciclohexilo, bicicloheptilo, biciclooctilo, biciclononilo ou biclclodecilo, por exemplo biciclo/5* l.oThexa-l-, -2- ou -3-ilo, biciclj» /5.1.o7hepta-l- ou -7-ilo, biciclo/2.2.,l7hepta-2-ilo, por exem* pio endo- ou exe-norbornilo, biciclo/5·2. iyocta-2-ilo, blciclo
O triclcloalquilo conte· por exemplo 8 a
mático monocíclico con 5 ou 6 membroa, ou bicíclico coa 9 ou 10 membroa, possuindo pelo aenoa 1 áto·© de carbono, 1 a k átomos de azoto e/ou 1 a'tomo de enxofre ou de oxigánio como membroa da anel, á por exemplo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolllo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolllo, quinolllo, isoquinolilo, quinoxalinilo, β-oarbolinllo ou um derivado destes radicais, condensado com um anol benzeno ou condensado com um anal oiclopentano, ciclohexano ou olclohoptano. Este heterociclo pode eetar substituido num átomo de azoto por áxido, alquilo oom 1 a 6 átomoa de carbono, por exemplo metilo ou etilo, por fenilo ou fenil-alquilo possuindo 1 a 4 átomos da oerbono, por exemplarbenZild” e/ou pode ester substituido num ou maia átomoa de carbono por alquilo com 1 a 4 átomoa de oerbono, por exempli» metilo, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ne parte alquilo, por exemplo benzilo, halogánlo por exemplo cloro, hidroxi, eleoxl oom 1 a 4 átomoa de carbono, por exemplo metoxi,fenil-alcoxi oom 1 a 4 átomoa de carbono na parte aloexi, por exemplo benziloxi, ou oxo, e pode eetar paroialmente saturado e á por exemplo 2- ou 3-pirrolilo, fenil-pirrolilo, por exemplo 4- ou 5-fenil-2-pírrolilo, 2-furilo, 2-tienilo,
4-lmidazolilo, metil-imidazolilo por exemplo 1—met11-2-, 4ou 5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-plridllo, 1-áxldo-2-, -3- ou 4-plrldínio, 2-plrszinllo, 2-, 4- ou 5-plrimidinllo, 2-, 3- ou $-indolilo, 2-indolilo substituido, por exemplo 1-metll-, 5-··til-, 5-metoxi, 5-benzlloxi-, 5-cloroou 4,5-dim«til-2-lndolilo, l-benzll-2- ou 3-indolilo, 4,5,6,7-tetrahldro-2-indolllo, ciclohopta/57-5-plrrolilo. 2- 3- ou 4-quinolilo, 4-hidroxi-2-quino1ilo, 1-, 3- ou 4-laoquinolllo,
1-oxo-l,2-dihidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofura nilo, 2-bsnzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, benzo/ã7indol-2-ilo ou fò -carbolino-3-ilo.
Por aIcanoiloxialquilo entende-se por exemplo acetoximetilo, ecetoxietilo, pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, 2,2-dimetilbutiriloximetilo, e por alcoxicarboniloxialquilo entendem-se por exemplo etoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, t-butoxicarbonlloximetilo assim como t-butoxicarboniloxletilo.
Como heterociclos contendo enxofre, SO 4 ou SO^» na dsfiniçáo de R interessam por exemplot dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, tiopirano, dlhidrotiopirano, tetrahidrotloplrano, hexahidrotiepino, octahidrotiocino, octahidrociclopenta/S7tlofeno. octahidrociclopenta^ç7tiofeno, dihidrobenzotiofeno, octahidrobenzotiofeno, ootahidroiaobenzotiofeno, di· hidroiaobenzotiofeno, decahidrociclohepta^/tiofeno, decahidro* ciclohepta/c7tiofeno. assim como oe seus análogos em SO e SO^.
Por seis doa compostos de fórmula I entendem-ee especialmente eais terapeuticamente utllieáveis ou sais nffo tóxicos.
Betes sais effo formados por exemplo a partir de compostos de fórmula I em que contêm grupos ácidos, por exemplo carboxi, com metais alcalinos ou alcalinoterrosoa, tais como sódio, potássio, magnésio e cálcio, assim como com aminas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo trietilamina e tri-(2-hidroxi-etil)-amina.
Oe compostos de fórmula I em que contêm grupos básicos, como por exemplo um grupo amino ou um grupo guanidino, formam sais com ácidos inorgânicos, como por exemple os ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, e oom ácidos orgânicos oarboxílicos ou sulfónicos, como por exemplo os ácidos
- 9 ,--aJl acético, cítrico, benzoico, maleico, fumárico, tartárico -toluenosulfónico.
SSo preferidos os compostos de fórmula
I nos quais
A representa um radical de fórmula II, em que 4
R representa a) um radical de fórmula TV em que 7
R representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, 2-hidroxletilo, 2-metoxietilo, 2-fenoxietilo, 2-acetoxietilo, carboxime tilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarbonlletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-amlnoetilo, 2-dimetilaminoetllo, 2-morfolinoetilo, 2-piperidinoetilo, 2-benziloxicarbonlloaminoetilo, 2-t-butoxicarbonilaminoe* tilo, 2-oxopropilo ou 2-oxobutilo, vinilo, alilo, ou 2ou 3-butenilo, etinilo, 1-propinilo, ou 2-propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, b±ciclo/2.2.>l7hepta-2-ilo, 1-adamantilo, ciclopropilmet-i.lo·, loi-dobutllmetilo, oiolopentilmetilo ou ciclohexllmetilo, fenilo, 1- ou 2-naftilo, o-, m- ou p-metllfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-aminofenilo, benzllo, 2-fenlletilo ou tf - ou -naftlimetilo, heteroarilo substituido ou nSo por exemplo 2- ou 3-pirJOlilo» 2-furilo, 2-tienilo, 2- ou 4-imldazolllo, l-metil-2-,
-4- ou -5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-pirldilo, l-óxido-2-, -3- ou -4-pirid£nio, 2-plrazinilo, 24- b‘u ^-pirimidinilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3·· ou 4-iaoquinolilo ou 2-benzoxazolilo, hidroxi, hidroxi sube« tituido, por exemplo metoxi, etoxi ou n-butoxi, ou ariloxl, por exemplo fenoxi, 4-hidroxifenoxi ou 3»4-metilenodioxlfenoxi, amino ou amino substituido, por exemplo met11amino, etilamino, isopropilamino, n- ou t-butllamlno, dimetilamino ou dletilamino, ou amino como parte de um anel de 5 ou 6 membros, contendo um átomo de azoto e eventualmente um átomo de oxigónio, por exemplo 1-plrrolidinilo, l-piperidinilo ou 4-morfoliniloj e
t β O, ou 2; ou
b) um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado, co 4 até 7 membros no caso de ser monocíclico, ou com 7 até 10 membros no caso de ser bicíclico, tendo em cada caso um átomo de enxofre ou um grupo SO- ou SO^» no qual o heterociclo monocíclico pode estar substituído por um ou dois radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo)
R representa fenilo, 2-tienllo, 2-piridilo, 1-naftilo, 2-benzo/b7-tienilo ou 3-bengo/b7tlenilo, que estão eventualmente substituídos cada um por 1, 2 ou 3 radicais do grupo metilo, etilo, isopropllo, t-butilo, metoxi, hidroxi, fluor, oloro, nitro, trifluormetilo, ou um radical metilenodioxi;
é é
á
| o, 1 | ou 2; | |
| 0 | ou | 1» |
| 0 | ou | lj |
repnreenta um radical bivalente do grupo fenilalanina, hlatidina, tiroelna, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, aeparagina, ácido aspáragico, y^-2-tienilalanina, fo-3-tienilalanina, fo -2-furilalanina, lisina, ornitina, ácido 2,4-diamjLnobutírico, arginina, norvalina, 4-clorofenilalanina, metionino-eulfona, eulfáxido de metionina, 2-piridila lanina , 3**piz,idila lanina , ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhiatidina, 0-metiltiroelna, 0-benziltirosina, O-t-butiltiroslna, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naf tilalanina , 4-nitrj> fenilalanina, norleucina, valina, alanlna, cisteina,
S-metilcisteina, N-metil-hidstidina, benzodioxol-5-il-alanina, ácido 1,2,3*4-tetrahidro-isoquinollno-3-carboxílitío, homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(2-t±enil)-butírico, (z )-desidrof enila lanina , (fi)-deeidrof enila lanina, 1,3-dioxolano-2-il-alaninaj
R representa isobutilo, benzilo ou clclohexilmetilo;
R representa hidrogénio, metilo, isopropiio ou isobutilo)
R representa um radical de fórmula III; no qual
R^ representa hidrogénio, hidroxi, amino ou um radical, heteroaromático de 5 ou 6 membros no caso de ser monocíclico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíolioo, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou hm átomo de enxofre ou de oxigénio.como membros do anel) g
X representa -CF2, -CO ou -CHR , em que , ,
R representa alquilo com 1 a 4 atomoa de carbono, por exemplo metilo, etilo, n-propllo ou isopropiio alcoxi com 1 a 4 atomoa de carbono, por exemplo metoxl, etoxi, n-propoxi ou ieopropoxi OH, -N^, -fluor ou -cloro;
q e a independentemente um do outro representam 0, 1, 2 ou 3;
_- 4 r è O ou 1, com a condição de no caso de R representar um radical de fórmula TV com t « O, r é O ou η / O (fórmula II); e o
R representa hidrogénio, acetoximetilo, acetoxietilo, pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, 2,2-dimetilbutiriloximetilo, etoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, t-butoxicarboniloximetilo ou t-butoxicarboniloxietilo;
assim como os aeus sais fisiológicamente aceitáveis.
Em particular aão preferidos os compostos de fórmula I nos quais
A representa um radical de fórmula II, no qual 4
R representa a) um radical de fórmula IV, no qual
R representa metilo, etilo, isopropiio, t-butilo, 2-hidro12 xietilo, 2-metoxietilo, 2-fenoxietilo, 2-ecetoxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-morfolinoetilo, 2-piperidinoetilo, 2-benziloxicarbonilaminoetilo, 2-t-butoxicarbonilaminoetilo, 2-oxopropilo ou 2-oxobutilo, vinilo, alilo ou 2ou 3-butenilo, etinilo, 1-propinilo, ou 2-propinilo, ciclopropiío, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, biciclo/2.2.<lThopta-2-ilo, 1-adamantilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, oiclopentilmetilo ou ciclohexilmetilo, fenilo, 1- ou 2-naftilo, o-, - ou p-metilf eniilo ο—, m— ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-aminofenilo, ten zilo, 2-feniletilo ou </. ou ^3-naf tilmet ilo, heteroarilo substituído ou não substituído, por exemplo 2- ou 3-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2- ou 4-lmidazolilo, 1-metil-2-, -4- ou -5-imidazolilo, 1,3-tiazól-2-ilo, 2-, 3ou 4-piridilo, l-áxido-2-, -3- ou-4-piridínio, 2-pirazinllo, 2-, 4-'ou 5-plrimidlnilo, 2-, 3- on 4-quinolilo, 1*ν*’3«~<ΠΓ 4-iaoquinolilo, ou 2-benzoxazolilo, hidroxi, hidroxi substituído, por exemplo metoxi, etoxi ou n-butoxi, ou anlloxi, por exemplo fenoxi, 4-hidroxifenoxi ou 3*4-metllenodioxifenoxl, amino ou amino aubetituido, por exemplo metilamino, etilamino, iaopropilamino n- ou t-butilamino, dimetilamino ou dietilamino, ou amino como parte de um anel de 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto e eventualmente um átomo de oxigénio, por exemplo 1-pirrolldinilo, 1-piperldinilo ou 4-morfoliniloj e t é O, 1 ou 2} ou
b) representa dláxidoa de tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, hexahidrotieplno, octahidrociclopenta/bZtiofeno, octahidrociclopenta/c7tiofeno. octahldrobenzotiofeno ou ootahidroiaobenzotiofeno)
R representa fenilo, 2-tienllo, 2-piridilo, 1-naftilo, que estão eventualmente substituídos cada um por hidroxi, di· hidroxi, metoxi, dimetoxi, etoxi, isopropoxi, flúor, cio ro ou metilenodioxi5 m θ 1 ou 2f η á O e p 4 O ou 1;
B representa um radical bivalente do grupo fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido asparágico, β -2-tienilalanina, β-3-tienila lanina , β -2-f urilalanina , lisina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, norvalina
4-clorofenilalanina, metionina-sulfona, sulféxido de metionina, 2-piridilalanina , 3-piridilalanina , ciclohexila jlanina, ciclohexiíglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltiroaine, fenilgllclna, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalaniná norleucina, vaiina, alanina, oisteina, S-metilciateina, N-metil-histidina, denzodioxol-5-il-0lanina, ácido 1,2,3 -tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, êfbido ^Z^ãmino-U- ( 2-tienil) -butírico, (Z )-deaidrof enila la nina , ( E)-desidrofenila lanina , 1,3-dioxolano-2-il-a lanini} representa ieobutilo, benzilo ou ciclohexilmetilo? representa hidrogénio, metilo, isopropilo ou Isobutilo) representa um radical de férmula 111, no qual representa um radical heteroaromático, ou monocíclico tendo 5 ou 6 membros, ou bicíclico tendo 9 ou 10 membros tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 ou 2 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio como membro}· de anel} g
[ representa -CF,,-, -CO- ou -CHR -, em que representa metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, iao propoxi, OH, -N^ ou -fluorj > a independentemente um do outro representam 1, 2 ou 3) r é O ou 1, com a condiçSo de no caso de R^ representar um radical de férmula IV em que t é 2, r é Oj e
ο
R representa hidrogénio, a ce t oxime tilo, a ce toxie t ilo, pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, 2,2-dimetilbutiriloxime- tilo, etoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, t-butoxicarboniloxi-metilo ou t-butoxicarboniloxietilo;
assim como os seus seis fisiologlcamente aceitáveis.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos oompostos de fórmula I, o qual é caracterizado pelo feoto de se acoplar um fragmento com um grupo carboxilo terminal, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupoa amino livrea, eventualmente ae dissooiaren os grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para protecção de outros grupos funcionais, e eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal flsiologicamente aceitável.
Oe fragmentos de um composto de fórmula 1 com um grupo carboxilo terminal possuem ae seguintes fórmulas Va e Vb
A-OH (Va) A-B-OH (Vb),
Os fragmentos de um composto de fórmula 1 com um grupo amino terminal possuem as seguintes fórmulas Via e VIb
PH
(Via)
H„N - B-NH-CH-CH-CH-R' % (VIb)
OR'
Os métodos que são apropriados para a preparação de uma ligaçãi amida são descritos por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol 15/2» Bodanszky et al., Peptlde synthesis, 2* ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Groas, Meienhofb The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, Nei
York 1979).
Referem-se de preferância os seguintes métodos: método do éster activado, com N-hidroxl-succinimida como componente éster, acoplamento com uma carbodiimida como diclohexilcarbodilmida, ou com anidrido de ácido propanofosfónico, e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo.
A preparação das aminas opticamente actj. vas, utilisadas como compostos de partida, de fórmula VII
3 9 na qual R , R , R e R são definidos como acima, é realisada partindo-se de ^-eminoacidoe opticamente activos, conservando· -se os seus centros de assimetria, para iaao prepara-ae de forma conhecida um aldeído de aminoácido protegido no azoto, o qual é acoplado a um componente correspondente heteroarilalqnllo numa adição análoga à reacção aldol, e depois da dissociação do grupo de bloqueio do azoto produz o aminoálcool de fórmula VII (R^whidrogénio). Como alternativa prepara-se o epóxido por uma vie conhecida, partindo-se dos aminoaldeídos protegidos, por meio de alllamine. Aqueles podem ser submetidos e reacção ou directamente oom os correspondentes grupos arilalquilo nucleófllos, ou abre-se primeiro o epóxido com cloreto de trimetilsililo e iodeto de sódio em acetonitrilo, dissocla-se o éter sililico com CsF e protege-se o iodeto oom 2,2-dimetoxipropano mediante catáliee ácida, como oxazolidina. Sste
iodeto pode ser submetido a reacçSo com grupos nucleéfilos menos reectivos.
Para a síntese de aminoálcoois substituidos por arilalquilo, prolongados de um grupo CH^» parte-se por exemplo de Boc-ACHPA-OEt (preparado de acordo com J.Med. Chem. 28, 1779 (1985)). Primeiro realiza-se o bloqueio de N e 0, seguidamente a redução da função éster e finalmente a transformação da função hidroxi num brometo que pode ser sugeito a reacção em condições análogas às jé descritas para o grupo eletreéfilo, com o grupo nucleéfilo arilalquilo. Interessam grupo j arilalquilo nucleéfilos, como por exemplo acetilimina e acetilhidrazona. Outros compostos de aminoélcool substituídos por arilalquilo com cadeias prolongadas por um ou mais grupos CH^ podem ser obtidos de acordo com os métodos gerais correntes para o prolongamento de cadeias.
No caso de a via de síntese escolhida conduzir a diastereémeros, relativamente ao centro ao qual se 9 liga o agrupo-OR- , estes podem ser separados por uma via conhecida por si, por exemplo por cristãlisação fraccionada ou por cromatografia. A verificação da pureza dos diastereémeros é realisada por meio de HPLC, e a pureza dos enantiémeros pode ser verificada de forma conhecida por transformação em derivados de Moeher (H.S.Mosher et al, J.Org. Chem. 3¾. 25^3 (1969))»
A preparação dos aldeídos de aminoécido protegidos no azoto é realizado de acordo com B. Castro et al (Synthesis 1983» 676).
A adição do grupo arilalquilo nucleéfilo ao grupo electréfllo protegido no azoto mencionado (preferível, mente os grupos de bloqueio N-t-butoxlcarbonilo e benziloxicar bonilo) é realisada em dissolventes inertes relativamente às bases, como éter, tetrehidrofurano, tolueno, dimetilformamida, sulféxldo de dimetllo ou dlmetoxietano.
^77γ7 £5563^83233^
Como bases para a desprotonação do compo nente heteroarilalquilo podem utilizar-se alcoolatos de metais alcalinos, tais como t-butilato de O-potássio, metila to de sódio, hldretos de metais alcalinos como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, bases organometálicas como por exemplo n-butil-lítio, s-butil-lítio, metil-lítio ou fenil-lítio, amida de sódio, assim como sais de metais alcalinos de bases azotadas 'orgânicas, tais como lítio-diisopropilamida. .
Num composto de fórmula I obtido desta forma pode-se oxidar um grupo tio a um grupo sulfinilo ou sulfonilo ou um grupo sulfinilo a um grupo sulfonilo.
’ · . ‘ 1
A oxidação ao grupo sulfonilo pode ser realizada com a maioria dos oxidantes correntes. Utilizam—se de preferência os oxidantes que oxidam selectivamente o grupo tio ou o grupo sulfinilo na presença de outros grupos funcio- nais do composto de fórmula I, por exemplo da função amida e do grupo hidroxi, como por exemplo ácidos peroxicarboxílicos aromátitsóa' oTT^aTLifáticos, por exemplo os ácidos perbenzoico, monoperftálico, m-cloroperbenzoico, peracético, perfórmico ou trifluorpera cético.
As operaçães prévias e posteriores necessárias β preparação dos compostos de fórmula I, tais como a introdução e a dissociação de grupos de bloqueio, são conhecidas da literatura e estão descritas por exemplo em T.V.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. Os sais de conpostoi de fórmula I com grupos aptos a formar sais são preparados de forma conhecida por si, por exemplo fazendo-se reagir ua composto de fórmula X com um grupo básico, com uma quantidade eatequiométrlca de um ácido apropriado. A mistura de estereoiaómeroa, especialmente as misturas de diastereómeros que ocorrem no caso da utilização de ácidos A ou B racómicos, podem ser separadas por uma via Já conhecida, por cristalização fraccionada ou por cromatografia.
Os compostos de fórmula I de acordo com a Invenção possuem propriedades inibidoras de enzimas; em particular inibem a acção do enzima natural renina. A renina é um enzima proteolltico da classe das aspartll-proteases que, em consequência de diversos estímulos (deplexão de volume, carência de sódio, estimulação de /3-receptores) é libertado das células glomerulares dos rins para a circulação sanguínea. Ali, dos angiotensinógenos produzidos no fígado, separa o decapeptídeo angiotensina I. Bata é convertida na angiotensina II pelo enzima de conversão de angiotensina (ACE). A angiotensina II desempenha um papel essencial na regulação da pressão sanguínea, visto que eleva diretamente a pressão sanguínea por contração dos vasos sanguíneos. Adicionalmente estimula a secreção de aldoesterona das capsulas supra-renais e deste modo, através de inibição da secreção de sódio, eleva o volume dos fluidos extra-celulares, o que por sua vez desencadeia um aumento da pressão sanguínea. Os inibidores da actividade enzimética da renina causam pois uma formação reduzida de angiotensina I, o que tem como consequência uma formação reduzida da ahgiotensina II. A redução de concentração deste peptldohormana activo é uma causa direta de acção hipotensora dos Inibidores da renina.
A eficacia dos inibidores da renina pode aer comprovada por testes in vitro. Neste caso mede-se a redu ção da formação de angiotensina I em diversos sistemas (plasma humano, renina do porco). Para isso incuba-se com o compos to a ensaiar, por exemplo, plasma humano, qua contém tanto a renina como também os angiotensinógenos, a 37 C. Em seguida mede-se a concentração da angiotensina I formada durante a incubação, com um ensaio radioimune. Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção apresentam, nos testes in vitro utilisados, acções inibidoras para concentrações desde cerca de 10 até 10 10 mole/litro.
Os inibidores da renina causam una redução da pressão sanguínea nos animais carentes de sal. Como a renins humana se distinguem da renina de outras espécies, para o teste in vivo dos inibidores da renina recorre-se a primatas (marmosets, macacos Rhesus). A renina dos primatas e a renina humana são amplamente homólogas nas suas sequências· Por injecção intravenosa de furosemida estimula-se uma secreção endógena de renina. Seguidamente os compostos em eneaio são administrados por infusão contínua e mede-se a sua acção sobre a pressão sanguínea a a frequência cardíaca. Os compostos da presente invenção são neste caso eficazes dentro de um intervalo de dosagem de cerca de 0,1-5 mg/kg i.v. Os compostos de fórmula geral Σ descritos na presente invenção podem ser utilizados como agentes antihipertensi«os, bem como para o tratamento da insuficiência cardíaca.
A invenção, refere-se pois, também, â utilisação dos compostos de fórmula Σ como medicamentos, e a composições farmacêuticas que contêm estes compostos, assimcomo a -tUnpfbcesso para a sua preparação. Ê preferível a utilisação em primatas, especialmente no homem.
Os preparados farmacêuticos contêm uma quantidade eficaz da substância activa de fórmula Σ conjuntamente com uma substância veicular, orgânica ou inorgânica, farmaceuticamente aceitavel. A aplicação pode ser feita por via intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai. A dose da substância activa depende da espécie de sangue quente, do peso corporal, da idade e do tipo de aplicação. ,
Os preparados farmacêuticos da presente invenção são preparados por processos de dissolução, mistura, granulação ou drageação conhecidos por si.
Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes para o
efeito* tais como substâncias de suporte* eatabilisadores ou diluentes inertes* e recorrendo-se a métodos convencionais são postos em formas de aplicação apropriadas* tais como comprimidos* dragaias* capsulas* suspensSea tanto aquosas oomo al ooólicas ou oleosas, ou soluçSes tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas. Como veículos inertes poder, utiliaar-ββ por exemplo goma arábica* magnasia, carbonato de magnésio* fosfato de potássio* lactose* glucose* estearilfumarato de magnésio ou amidos* especialmente fécula de milho. Neste caso e preparação da composição pode fazer-ae tanto como granulado em via seca como em via húmida. Ccmo substâncias veiculares oleosas ou dissolventes podea utilisar-se* por exemplo* óleos vegetais ou abimaia* tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de beoalhau.
Para a aplicação subcutânea ou intravano. sa oa compostos activos* ou os seus sais fisiologicamente acei táveis* eventualmente em combinação com substâncias correntes para o efeito* tais como auxiliares de dissolução* emulsionantes oú^õuirâVsubstâncias auxiliares* aí© postas na forma de soluçSss* suspensSes ou emulsSes. Como dissolventes interessam por exemplo a água* soro fisiológico ou álcoois* por exemplo etanol* propanodiol ou glicerina* e além destoa também solnçSes de açúcares como por exemplo soluçSes de glucose ou da manite, ou também uaia mistura dos diversos dissolventes mencionados.
Descrição das abreviaturas utilizadas,
ACHPA í eido^S» 4_s7-4-a«ino-3-hidroxl-5-ciclohexil-pentenoioo Boc -Butoxicarbonilo
BuLi Butil-Litio
DC Croma tograf ia em camada fina
DCC Diciclohexilcorbodiimida
DCI Doaorption Chemical Ioniaation
| DIP | éter Diisopropílico |
| DNP | 2,4-Dinitrofenilo |
| DME | Dimetoxietano |
| DMF | Dimetilformamida |
| DOPA | 3ι4-Dihidroxifenilalanina |
| EE | Acetato de etilo |
| EI | Electron Impact |
| FAB | Fast a tom bonbardoent |
| H | n-Hexano |
| HOBt | 1-Hidroxibenzotriazol |
| M | Pico molecular |
| MeOH | Metanol |
| MS | Bspectro de massa |
| MTB | Éter metil-t-butílico |
| NEM | .^N-EtJLlmorf olina |
| T.A. | Temperatura ambiente |
| P.F. | Ponto de fusão |
| THF | Tetrahidrofurano |
As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoácidos correspondem ao cédigo de trâs letras comum na química dos peptídeos como está descrito por exemplo em Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984). No caso de não ser con cr «I tamente indicado o contrário, trata-se sempre de um aminoácido de configuração L.
Og exemplos seguintes servem para uma melhor elucidação da presente invenção, sem no entanto limitarem esta aos mesmos.
Exemplo 1
N-(2(R)-benzil-3-t-butilsulfonil-propionil)-His-l(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida e
N-(2(S)-benzil-3-t-butilsulfonil-propionil)-His-l(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hldroxi-5-(2-plridil)-pentilamida
240 mg de N-2(R, s)-benzil-3-t-butilsulfo nil-propionil)-His(ENP)-l(s)-ciclohexilmetÍl-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida são agitados em 5 ®1 de acetonitrilo com 100 mg de tiofenol durante 4 h, à temperatura ambiente. Depois da concentração cromatografa-ae através de sílica-gel com diclorometano/,metanol (l2:l) saturado com amónia cont»entrada.
Obtêm-se 50 mg do isómero (r) não polar e 40 mg do isómero (s) polar.
(Rj-IsóftérònÇ^O.ló MS (FAB) : 680 (M+l) (s)-Isómero: Rf 0,1 MS (FAB) : 680 (M+l)
a) N-(2(R,S)-benzil-t-butilsulfonil-propionil)-His(NP)-l( s)-olclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-piridll)-pentilamida
220 mg de H-His(DNP)-l(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)pentilamida são agitados à temperatura ambiente durante 20 h em 4 ml de dimetilformamida con juntamente com 113 mg de ácido 2(R,s)-benzil-3-butilsulfonil-propiónico, 82 mg de DCC, 61 mg de HOBt e 92 mg de NEM. Depois da filtração dilui-se com acetato de etilo e lava-se uma vez com cada um dos seguintes meios: hidrogenocarbonato de sódio a 3$, ácido cítrico a 10^é, hidrogenocarbona to de sódio a 3% e solução saturada de cloreto de aódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. Obtêm-se 240 mg do composto de título como uma realna (mistura de isómeros, valor Rf 0,6 e 0,55 (diclorometano/metanolBlO:l).
b) Cloridrato de H-His(DNP)-l(S)-cicloh©xilmetil-2(3)-hidroxi-5-( 2-plridil) -pentilamlda
23O mg de Boc-Hia(DNP)-l(s)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida são agitados em 5 ml de solução saturada de DM3-HC1 durante 90 min, em seguida concentra-se. Obtém-se 220 mg do composto de título na forma de resina.
R*. (diclorometano/metanol=10:l) 0,1.
idil
c)
Boc-His(DNP)-1(s)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-pir -pentilamlda
A 1,9 g de Boc-His(0NP)-0H, J60 jíL de piridina e 620 ^xl de N-etil-piperidina em 5θ «1 de diclorometano adicionam-se gota a gota a -5°C 55θ de cloreto de pivaloilo. Depois de 10 mln. a -5°C agitam-se 10 min, a +10°C. Depois do novo arrefecimento até -5°C adicionam-se 1,3 g de l(s)-ciclohexllmet il-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamina (prepa rada a partiide IfT-g de 3-Boc-4(s)ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-(3-(2-plridil)-propil) -oxazolidina de acordo com o processo descrito em b) e em seguida libertação cora carbonato de sódio) em 20 ml de diclorometano. Depois de 1 h a -5°C deixa-se repousar à temperatura ambiente durante 16 h. Mistura-se com 50 ml de solução saturada de carbonato de sódio e extral-se 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos depois de reunidos são secos com sulfato de sódio e concentrados.
A cromatografia em silica-gel (acetato de etilo/metanol 10:l) fornece o composto de título.
R^. (acetato de etilo/metanol 10:1)=0,25} MS (FAB)=68O (M+l)
d) 3-Boc-4(S)-ciclohexilmetil-2,2-dimet11-5-(3-(2-piridil)-propil)-oxazolidina__
360yul de 2-picolina são reduzidos com n-butil-lítio em tetrahidrofurano anidro. A solução vermelha
escura adicionam-se a -50°C 5θθ mg de 3-Boc-4(s)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-bromoetil)-oxazolidina em 10 ml de tetrahidrofurano. Passados 15 minutos adiciona-se agua e extrai-se 3 vezes com acetato do etilo. Depois da secagem das fases orgânicas com sulfato de sódio concentra-se e cromatografam-se em sílica-gel (eluente: tolueno/acetato de etilo 3*l)·
Rj, (tolueno/aceta to de etilo 3:l)=O,25í MS=4l7 (M+l)
e) 3-Boc-4(s)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-bromoetil)-oxazolidlna
A 69θ mg do 3-Boc-l(s)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-hidroxietil)-oxazolidina, 2,6 g de trifeniifosf ina e 1,6 g de brometo de piridínio em 15 ml de diclorometano adicionam-se gota a gota sob atmosfera de árgon 1,6 ml de azodicarboxilato de dietilo a 20°C. Depois de 16 horas a temperatura ambiente adiciona-se águe e dilui-se com 100 ml de diclorometano. A fase orgânica á lavada duas vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica depois de seca oom sulfato de sódio á concentrada, o resíduo e tomado num pouco de aoetato de etilo e á filtrado para a separação da trifenilfosfina. A purificação em sílica produz o composto de título (eluente: hexano/aoetato de etilo 15:l)· R*. (hexano/a ceta to de etilo 15:l)«O,3< MS 4θ4 (m)
f) 3-Boo-4( s)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-hidroxietil)-oxazolidina__ g de Boc-AcHPA-OEt, 5θθ mg de ácido p-toluenoeulfónico e 7,2 ml de dinetoxipropano são aquecidos a 80°C em 60 ml de tolueno durante 2 h, sob atmosfera de árgon. Seguidamente concentra-se. 0 resíduo á adicionado gota a gota a 0°C a uma suspensão de 2 g de aluminohldreto de lítio o
em 200 ml de tetrahidrofurano. Passadas 2,5 b a 0 C adicionam -se 100 ml de uma solução a 5$ de hidrogenossulfato de sódio e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas 1 vez com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da secagem com sulfato de sódio concentra-se e cromatografa-se. (Eluente; hexano/
A cetato de etilo 2:l).
Rf (hexano/acetato de etilo 4:l)=0,l; MS=342 (M+l).
Exemplo 2
N-(2(R)-benzil-3-ciclohexilsulfonil-propionil)-His-l(s) -ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida e
N-(2(s)-benzil-3-ciclohexilsulfonil-propionil)-His-l(s)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida
270 mg de N-2(R,S)-benzil-3-oiolohexilsulfonil-propionil)-Hie(DNP)-1-( s)-oiolohexilmetil)-2(S)-hidro· xi-5-(2-piridil)-pentilamida são agitados em 3 ml de acetonitrilo com IOO Hg de tiofenol durante 2 h. Depois da concentra ção cromatografa-se em silica-gel com diclorometano/metanol/ /amónia concentrada (10:1:0,l).
Obtêm-se: 80 mg do isómero (R) não polar (HPLC:tRll,0 minutos (nuoleoail Cig(7/0) eluente CH^CN/l^O 34:66 (0,1% TFA) 1,5 ml/minuto).
e mg do isómero (s) polar, pf. 158-l6l°C (HPLC:tp«l4,5 minutos, mesmas condiçães que o isómero (R)).
a) N-2(R,s)-benzil-3-cicloexilsulfonll-propionil-His(DNP)-l-(s)-çiclohexllmetil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida
Analogamente ao processo indicado no exem pio la) fazem-se reagir 180 mg de H-His-(ENA)-l(s)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida com 60 mg de ácido 2(R,s)-benzil-3-ciclohexilsulfonil-propiónico. Obtêm-se 280 mg do composto de título como uma resina amarelada.
Rf (SÍ°2} ^2^2^0°11 10,1 > ’ 0,5
b) ácido 2-(R,á)-benzil-3-ciclohexllsulfonil-propiónico
3,2 g de 2-(R,3)-benzil—3—ciclohexilsulfonil-propionato de etilo são fervidos ao refluxo durante 8 h em 50 ml de ácido clorídrico 5Ν· A mistura e extraída com diclorometano e o extracto á seco com sulfato de sódio. Depoia da concentração obtêm-se 1,1 g do composto de título na forma de óleo.
c) 2-(R,s)-benzil-3-ciclohexilsulfonil-propianato de etilo
4,1 g de 2-(R,s)-benzil-3-ciclohexiltio-propionato de «tilo são misturados com 6,9 g de áoido 3-cloroperbenzoico em 50 ml de diclorometano anidro. Depois de 3 h è temperatura ambiente adicionam-se de novo 4 g de ácido 3-cloroperbenzoico. Passadas mais 4 h filtra-se, uma vez em cada caso, oom solução saturada de hidrogenossulfa to de aódio e solução de carbonato de aódio, aeca-ae oom sulfato de magnésio e concen-trâ-OTrí- Obtêm-se 3,2 g do composto de título na forma de óleo.
Rf, (sllica-gel, acetato de etilo/ciclohexano (ltl)«O,55
d) 2-(R. s)-benzll_-3-ciclohexiltlo-propionato de etilo g de 2-benzilacrilato de etilo são dissolvidos conjuntamente com 1,8 g de ciclohexilmercaptano 9 0,2 g de hidreto de sódio em 5θ ml de etanol anidro. Passadas 48 h a temperatura ambiente acidifica-se com ácido clorídrico 2N e extrai-se com áter. Obtêm-se 4,1 g do composto de título na forma de óleo.
(silica-gel; acetato de etilo/ciclohexano 1:4)=0,16 9) 2-benzilacrilato de etilo
127,6 de 2-benzil-malonato de dietilo são fervidos ao refluxo conjuntamente com 20,4 g de hidróxido de sódio em 1 litro de etanol anidro. Depois de 8 b o dissolvente e eliminado, o resíduo ó tomado em ócido clorídrico 2N e ó extraído com óter. A fase orgânica e seca e concentrada. 0 resíduo ó misturado, mediante arrefecimento, com 51,2 ml de dietilamina e 43,7 nl de solução a 36% de formaldeido. Depois de repousp por uma noite extrai-se com óter, seca-se e concentra-se. O produto ó destilado.
Pf 70°C (O,01 mm); rendimento 56 g.
Exemplo 3
N-(2(r)-benzil-3-fenilaulfonil-propionll)-Hls-1(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida
N-(2(s)-benz il-3-fenilsulfonil-propionil)-His-(1(s)-oiolohexil metil-2-(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida
32O mg de N-(2(R,S)-benzll-3-fenilsulfonib-propionil)-His(DNP)-1(s)-ciclohexilmet il-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida aão agitados 2 h em 3 ·1 de acetonitrilo com 120 mg de tiofenol. A oromatografia em aíllca-gel com diolorometano/metanol/amónia concentrada (lO:ltO,l) produz 5θ mg do isómero (r) e 60 mg do isómero (s).
Isómero (R)tt^(HPLC, condições como no exemplo 2)i 8,5 min. Isómero (s):tp«ll,8 minutos.
a) N-(2(R,S)-benzil-3-fenilsulfonil-propionil)-His(DNB)-l(S) -ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida
Analogamente ao processo descrito no exemplo la) fazem-se reagir 180 mg de H-Hia(DNP)-l(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida com 60 mg de ócido 2(R,s)-benzil-3-fsnilsulfonil-propiónico. Obtêm-se 320 mg do composto de titulo.
Rf (SiCH2, CH2Cl2/MeOH 10: l) « 0,45.
b) ácido 2-(R, s)-benzll-3-fenilsulfonil-propiónico
Preparado a partir de tiofenol e cfe ,2-benzllacrilato de etilo, analogamente ao processo descrito no Exemplo 2b-d.
Rf (S102’ ^2°½^011 10íl) °’3·
Exemplo 4 N-^2-(R)-(4«metoxi-benzil)-3-t-butileulfonil-propionfl7-His-1(s)—olclohexilmet11—2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida e
N-/2-(S)-(4-metoxi-benzil)-3-t-butileulfonil-propioniiy-His—l(s)-olclohexilmetil-2(s)-hldroxi-5-(2-piridil)-pentllamida _ 94 mg de N-/2-(R,s)-(4-metox±-benzil)-3-t-butilsulfonil-propionil^His( WíP)-1-(s)-oiolohexilmetll-2(s)-hidroxi-5~(2-piridil)-pentilamida são agitados 2 h em 4 ml de acetonitrilo com 37^^- de tiofenol. Depois da concentração oro matografa-ee através de silica-gel (eluente:diclorometano/metanol (lO:l). ObtSm-ee 22 mg do ieémero (r) e 29 ®g do isómero ( S) .
Isómero (R) : R^.0,17 (acetato de etilo/metenol*10:l);MS(FAB):
710 (M+l)
Isómero (s):R*. 0,11 (aoetato de etilo/metanol^lOι1)j MS(FAB): 710 (M+l)
e) N-/2-(R,S)-(4-metoxibenzil)-3-t-butllsulfοηΐΐ-ρτορίοηΐΐ^-Hie( WíB)-1-(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(2-pirIdil)-pentilamida
Analogamente ao processo descrito no exemplo la) fazem-se reagir 130 mg de H-Hie(DNP)-l(s)-ciclohexilme- 29 -
til-2(s) -hidroxi-5- ( 2-piridil)-pent ilatnida com 60 mg de ácido 2-(R,s)-(4-metoxibenzil)-3-t-butilsulfonil-propiónico· ObtSm-se 94 mg do composto de título como uma mistura de isámeros. Rf (SiO2J CH2Cl2/MeOH « 10:l) 0,43 β 0,36.
b) ácido 2-(R,5)-(4-metoxibenzil)-3-t-butilsulfonil-propiénico
Preparado a partir de t-butilmercaptano e de 2(4-metoxlbenzil)-malonato de dietilo analogamente ao pro·· cesso descrito nos exemplos 2b-e.
Rf (Si02f CH2Cl2/keOH 10:2) - 0,22
Exemplo 5
N-/2-(R, s)-(2-tienil-metil)-3-t-butilsulfonil-propionil^-Hie-l-(S)-clclohexilmetll-2-(S)-hidroxi-5-(2-plrldil)-pentilamida
Preparada analogamente ao exemplo 1 a partir de N-/2-(R,S)-(2-tienil-metil)-3-t-butilsulfonil-propionil/ -Hia(ENP)Ll«’Ç^)-ciclohexilmetil-2( S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentllamida e de tiofenol.
R^. (ailica-gelf acetato de et ilo/me tenol 5’l)“0»l
MS(FAB)«686 (M+l)
a) N-2/2-(R, S)-(2-tianilmetil)-3-t-butilaulfonil-propionil7-Hia(DNP)-1-s)-ciclohexil-2-(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida
Preparado analogamente ao processo descrito no exemplo la) a partir de H-Hie(DNP)-l-(s)-ciclohexilmetil-2-(s)-hidroxi-5-(2-piridil)pentilemida e ácido (R,S)-2-(2-tienilma til)-3-t-but ilaulfonilpropiénico
b) ácido (R,s)-2-(2-tienilmetll)-3-t-butllaulfonilpropiénico
Preparado a partir de 2-(2-tienil-metil)- 30 -malonato de dietllo e de t-butilmereaptano, analogamente ao proceeao descrito nos exemplos 2b-e.
Exemplo 6
N-/2-(R)-benzil-3-(2-furil-metilsulfonil)-proplonilZ-Hls-l(s)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentllamida e
N-j/2-( s)-benz11-3-(2-furIlmetilaulfonil)-propionil^-HIa-1( s)-çlclohexilmet11-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentllamida__
Preparada analogamente eo prooeeeo deaorlto no exemplo 1 a partir de N-/5-(R,s)-benzil-3-(2-furilmetilaulfonil)-proplonll-Hls(DNP)-l(s)-clclohexllmetil-2-(s)-hldroxi-5-(2-piridil)-pentilamida e de tlofenol
Isómero (r)x R*. (allioa-gelj metanol/aeeteto de etilo ls5)*Oy25 MS(FAB)i9OJ» (M+l)
Isómero (s)x Rf (silloe-gel) metenol/aoetato de etilo 1x5) 0,15 MS(FAP)*r-7O4 (M«-l)
a) N-/2-(R, s)-benzil-3-(2-furilmetilaulfonil)-propienIJL7-Hia(rtíP )-1-( s)—ciclohexllmetll-2-( s)-hidroxi-5-(2-pirIdil)-pentllamida
Preparado analogamente ao processo indicado no exemplo la) a partir de H-Hls(QNP)-ciclohexllmetll-2-(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamide e de áoido (R,S)-2-bensll-3-(2-furilmetilaulfonil)-proplónloo.
b) ácido (R,s)-2-ben»ll-3-(2-forllmetlleulfonil)-proplónioo
Preparado analogamente ao processo indicado no exemplo 2 b-d a partir de 2-bensilaerllato de etilo o do
2-furilmetilmeroepteno.
Claims (3)
1 a 4 átomos de carbono, OH, -N^, -fluor ou -cloro;
q e s independentemente um do outro representam 0, 1, 2 ou 3;
r á 0 ou 1, com a condição de no caso de R representar um radical de fórmula IV com t «= 0, r é 0 ou n / 0 (fórmula II,1) e
o
R representa hidrogénio, acetoximetilo, acetoxietilo, pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, 2,2-dimetilbutiriloximetilo, etoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxletilo, t-butoxicarboniloximetilo ou t-butoxicarboniloxietilo;
assim comò oeseus sais fisiologicamente eceitáveie·
- 3» Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1 ou 2, caracterizado por ee obter um composto de fórmula I na qual
A representa um radical de fórmula II, em que 4
R representa a) um radical de fórmula IV, no qual 7
R representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, 2-hldro<xietilo, 2-metoxietilo, 2-fenoxietilo, 2-acetoxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, 2-aminoetilo, 2-dlmetilaminoetilo, 2-morfolinoetilo, 2-piperldinoetilo, 2-benziloxicarbonilaminoetilo, 2-t-butoxicarbonilaminoetilo, 2- 39
-oxopropllo ou 2-oxobutilo, vinilo, alilo ou 2— ou 3-butanilo, etinilo, 1-propinilo, ou 2-propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, biciclo/2.2 .JL/ hepta-2-ilo, 1-adatnantilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo ou ciclohexilmetilo, fenilo, 1» ou 2-naftilo, o-, m- ou p-metilfeniilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-aminofenilo, benzilo, 2-feniletilo ou (kr ou/3-naf tilmetilo, 2- ou 3-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienild, 2- ou 4-imidazolilo, l-metil-2-, -4- ou -5- imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-áxido-2-, -3- ou -4-piridínio, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimi dinilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquiinolilo, ou 2-benzoxazolilo, hidroxi, metoxi, etoxi ou n-butoxi, fe noxi, 4-hidroxifenoxi ou 3,4-metilenodioxifenoxi, amino ou metilamino, etilamino, isopropilamino, n- ou t-butilamino, dimetilamino ou 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfo liniloj e
t á 0 1 ou 2; ou
b) representa dióxidos de tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, hexahidrotiepino, octahidroclclopenta^^b/tiofexio, octahidrociclopenta/c7tiofeno, ootahidrobenzotiofeno ou octahidroisobenzot iofeno;
R representa fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo, que estão eventualmente substituídos cada um por hidroxi, dihi droxi, metoxi, dimetoxi, etoxi, lsopropoxi, fluor, cloro ou metilenodioxi;
m á 1 ou 2j n á 0 e p á 0 ou 1} representa um radical bivalente do grupo fenilalanina, his tidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleuci na, aaparagina, ácido aapargico, /0-2-tienila lanina, β-3-ti nilalanina, β-2-furilalanina, lisina, ornitina, ácido 2,440 ί
-diaminobutírico, arginina, norvalina, 4-clorofenilalanina metionina-sulfona, sulféxido de metionina, 2-piridilalanin
3- piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexiíglicina, im· -metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanin3,
4- nitrofenilalanina, norleucina, valina, alanina, cisteina
1-, 3- ou 4-pirazolilalenina;
R^ represente hidrogénio, alquilo oom 1 a 10 átomos de cax boco, cicloalquilo oom 4 a 7 átomos de carbono, cioloalquir-alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de oarbono na parte alquilo, arilo com 6 e 14 átomos de oarbono, aril-alquilo com 6 b 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomoe de oarbono na parte alquilo ou_1,3-ditiolano-2-il-elquilo com 1 a 4 átomoe de oarbono ne parte alquilo;
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carjbono arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a l4 átomos de oarbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo;
O representa um radical de fórmula III
-(CH2)q -(X)r - (CH2)e - R6 (III) em que r£ representa hidrogénio, hidroxi, amino ou um grupo hete roaromático de 5 ou 6 membros no caeo de eer monocíclico, ou com 9 a 10 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos 1 átomo de carbono 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio como membros de anel;
X representa -CF^-, -CO- ou -CHR em que g
R representa alquilo, com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, -N^, -fluor, -cloro, -bromo ou -iodo;
ç[ e s. independentemente um do outro representam 0, 1, 3, ou 4; β r 4 O ou 1, com a condição de no caso de R^ representar um radical de fármula R'-S(c) - (iv) em que t tem o valor 2, R é 0 ou η O; (formula II); e
R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalcanoilc com 6 a 9 átomos de cerbono; fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, que estão eventualmente substituídos, cada um, na parte aromática poi 1, 2 ou 3 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de cai boho, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluor, bre mo, nitro, trifluormetilo ou um grupo metilenodioxi; alcanoiloxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alcanoij.o ,β.,χ.,απ 2 átomos de carbono no grupo alquilo, alcoxicarbonlloxl-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo ou
-CH assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de ee acoplar um fragmento com um grupo carboxilo terminal, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmen to com grupos amino livres, eventualmente se dissociarem
- 36 oa grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para protecção de outros grupos funcionais, e eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal fisiologicamente aceitável.
2,4-diamlnobutírico arginina, norvalina, 4-clorofenilalanina, metionino-sulfona, sulféxido de metionina, 2-plrldllalanina, 3-piridilelanina, ciclohexllalanina, oiclobexilglicina, im-metilhlstidina, O-metiltiroslna, 0-benziltirosina , O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norleucina, vaiina, alanina, cisteina, S-metiloisteina, N-metil-hiatidina, ben zodioxol-5-ll-alanina, ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoqainoli ηο-3-οθrboxílico, homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(2-tie< nil)-butirico, (z)-desidrofenilalanina, (E)-desidrofenllalanina, 1,3-dioxolano-2-il-alanina;
R^ representa isobutilo, benzilo ou oiclohexllmetllo;
R representa hidrogénio, metilo, isopropilo ou Isobutilo;
R representa um radical de fórmula III) no qual
R^ representa hidrogénio, hidroxi, amino ou um radical heteroaromático da 5 ou 6 membros no caso da ser monociclico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a h átomos de azoto e/ou um átomo de enxofre ou de oxigénio como membros do anel;
X representa -CF,,, -00 ou -CHR , em que
8 , .
R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com
2—benzo/57-tienilo ou 3-benzo/b/tienilo« que estão eventualmente substituídos cada um por 1, 2 ou 3 radicais do grupo metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, hidroxi, fluor, cloro, nitro, trifluormetilo, ou um radical metilenodioxi;
m é O, 1 ou 2;
n é 0 ou 1;
p é O ou 1,
B xepre-sente um radical biva lente do grupo f enila lanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leuclna, isole uclna , aspargina ácido aspárgico, -2-tienllalanina, -3-tienilalanina, -2-furilalanina, lisina, ornitina, ácido
- 2»
Processo de acordo com a reivindicação 1 racterizado por se obter um composto de fórmula I na qual representa um radical de fórmula II, em que xletilo, 2-metoxietilo, 2-fenoxietilo, 2-acetoxietilo, carboximetilo, 2-carboxietllo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-morfolinoetilo, 2-plperidinoe·tilp» .,2^Ul»nziloxicarbonil©aBiinoetilo, 2-t-butoxicarbonilaminoetilo, 2-oxopropilo ou 2-oxobutllo, vinilo, alilo, ou 2- ou 3-butenilo, etinilo, 1-propinilo, ou 2-propinilo clclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexllo, biciclo^/2.2. l^hepta-2-ilo, 1-adamantilo, ciclopropilmetilo, ciolopentllmetilo ou ciclohexilmetilo, fenilo, 1- ou 2-naftilo, o-, m- ou p-metilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-amlnofenilo, benzilo, 2-fenlletilo ou ou y^-naf tllmetilo, 2- ou 3-pirrolilo, 2-f uri lo, 2-tienllo, 2- ou 4-imldazolilo, l-metil-2-, -4- ou -5-imi·· dazolllo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-pirídilo, 1-óxidj^ -2_, -3- ou -4-piridínllo, 2-plrazinilo, 2- 4- ou 5-piri·· midlnilo, 2-, 3- ou 4-quinolino, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo ou 2-benzoxazolilo, hidroxi, metoxi, etoxi ou n-butoxi, fenoxi, 4-hidroxifenoxi ou 3,4-metilenodioxifenoxi, amino ou metilamino, etilamino, isopropllamino, n- ou t-butila«· mino, dimetilamino ou dietilamino, 1-pirrolidinilo, 1-pi·· peridinilo ou 4-morfoliniloj e t á Ο, 1 ou 2; ou
b) um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado, com 4 ate 7 membros no caso de ser monocíclico, ou com 7 até 10 membros no caso de ser bicíclico, tendo em cada caso um átomo de enxofre ou um grupo SO- ou S02, no qual o heterociclo monocíclico pode estar substituído por um ou dois radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo;
R representa fenilo, 2-tienilc, 2-piridilo, 1-naftilo,
3-metileisteina, N-metil-histidina, benzodioxol-5-il-alanLna, ácido l,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, ho mof enila lanina , ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, (z) — -desidrof enilalanina , (E)-desidrof enilalanina , l,3-dioxola_ no-2-il-alanina j
R^ representa isobutilo, benzilo ou ciclohexilmetilo)
R representa hidrogénio, metilo, Isopropilo ou isobutilo)
R representa um radical de férmula III, no qual r6 representa um radical heteroaromático, ou monocíclico tendo 5 ou 8 membros, ou bicíclico tendo 9 ou 10 membroa, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 ou 2 átomo· de azo to e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigánio como membros de anéi)' g
X representa -CO- ou -CHR em que g
R representa metilo, isopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, OH, -N^ ou -fluorj q e s independentemente um do outro representam 1, 2 ou 3) r e O ou 1, com a condiç&o de no caso de R representar um radical de férmula IV em que t é 2, réO; e
Q
R7 representa hidrogénio, acetoximetilo, acetoxietilo, pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, 2,2-dimetilbutiriloxime tilo, etoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, t-butoxicarboniloxi-metilo ou t-butoxicarboniloxietilo) assim como os seus sais fIsiologicamente aceitáveis.
-41Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer,das reivindicaçães 1 a 3, caracterizado pelo facto de se incorporar a substância activa conjuntamente com uma substância veicular fislológicamente aceitável e eventualmente outros aditivos, substâncias auxiliares e/ou conservantes, e se transformar a mistura numa composição farmacêutica apropria da.
A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 16 de Fevereiro de 1988, sob ο η*. P 38 04 793·4.
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