PT92496A - Processo para a preparacao de derivados de dipeptideos com accao inibitoria de enzimas, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
invenção de HOECHST AKTIENGESEL-LSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede D-6230 Frank-furt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Wolf-Ulrich Nickel, Dr. Hansjõrg Urbach, Dr. Dieter Ruppert e Dr. Bernard Schõlkens, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE DIPEPTÍDEOS COM ACÇSO INIDITÕRIA DE ENZIMAS, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
Descrição A presente invenção refere-se a derivados de dipeptí-deos que inibem a acção do enzima natural renina e de aspartil-proteases virais, bem como ao processo para a sua preparação e à sua utilização. São já conhecidos das Especificações EP-A-172 3^6, EP-A-172 3^7, EP-A-I89 203, EP-A-229 667, EP-A-23O 266, EP-A--255 082, EP-A-273 893 e EP-A-274 259 derivados de dipeptídeos, bem como a sua utilização como inibidores de renina.
Descobriram-se agora os novos derivados de dipeptídeos que inibem in vitro e in vivo, de forma altamente eficaz, o enzima renina.
A invenção refere-se aos compostos de fórmula I 1
na qual R1 representa Het-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, Het-alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, Het-cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono na par te cicloalquilo, Het-cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Het-cicloalcoxi com 3 a 8 átomos de carbono na par te cicloalcoxi, Het-cicloalcoxi-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalcoxi e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Het-mercapto-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, Het-mercapto-cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo, Het-mercapto-cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Het-mercapto-alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, Het-mercapto-cicloalcoxi com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalcoxi, em que Het representa um anel heterocíclico com 5 a 7 menbros no caso de ser monocíclico ou com 8 a 10 menbros no caso de ser bicíclico, o qual pode estar condensado com um anel benzeno, pode ser aromático, pode estar parcial ou totalmente hidrogena-do, o qual ainda pode conter como outros heteroelementos 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes do grupo azoto, oxigénio, enxofre, NO, S0, S02, e que pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, hidroxi, halogé-neo, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo individuais, óxido; R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquil--alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na par-• te arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; 2 ί
V
representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou hidroxi; 4
R representa um radical de formula II (CH2)m - chr5 " D (11) na qual r5 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, azido, fluor, cloro, bromo, iodo, D representa um radical Het, no qual
Het representa um anel heterocxclico com 5 a 7 menbros, que pode estar condensado com um anel benzeno, que pode ser aromático pode estar parcial ou totalmente hidrogenado, o qual pode ainda conter como heteroátomos 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo azoto, oxigénio, enxofre, NO, S0, S02, e que pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 á-tomos de carbono, hidroxi, halogéneo, amino, mono ou dialquila-mino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo individuais, trifluormetilo, e m representa os números 0, 1, 2, 3 ou 4; A e B, independentemente um do outro, representam um radical ligado em posição N-terminal com R^" ou A, e em posição C-termi-nal com B ou com NH-CHR -CHOH-CHR -R , de um amoinoácido da serie fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, acido aspargico, «Β-2-tienila-lanina, ,Β-3-tienilalanina, J3-2-furilalanina, JB-3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metionina-sulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalani-najciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, 0--benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilala-nina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina, «Β-2-ben-| zo[b]tienilalanina, J3-3-benzo[b]tienilalanina, 2-fluorfenilala- - 3 -
nina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteina, S-metilcisteina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-no-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butí-rico, 3-(2-tienil)-serina, (Z)-deshidrofenilalanina, (E)-deshi-drofenilalanina, 1,3-dioxolano-2-il-alanina, N-pirrolilalanina e 1-, 3- ou 4-pirazolilalanina, assim como aos seus sais fisiclogicamente aceitáveis.
Os centros de quiralidade nos compostos de fórmula I podem possuir configurações R, S ou R-S.
Alquilo pode ter cadeia linear ou ramificada. 0 mesmo é válido analogamente para os radicais dele derivados, como por exemplo alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcanoi-lo e aralquilo.
Por cicloalquilo entendem-se também radicais substituídos por alquilo, como por exemplo 4-metilciclohexilo ou 2,3--dimetilciclopentilo.
Arilo com 6 a 14 átomos de carbono é por exemplo fe-nilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; é preferido fenilo. 0 mesmo é válido analogamente para os radicais dele derivados, como por exemplo ariloxi, aroilo, aralquilo e aralquiloxi. Por aralquilo entende-se um radical arilo com 6 a 14 átomos de carbono acoplado com um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, substituído ou não substituído, como por exemplo benzilo, C^- e J3-naftilmetilo, halogenobenzilo e alcoxibenzilo, não estando todavia aralquilo limitados aos radicais concretamente indicados.
Um radical Het no âmbito da definição anterior é por exemplo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indo-lilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, ^-carbolinilo ou um derivado, condensado com um anel benzeno, com um anel ciclo-pentano, ciclohexano ou cicloheptano, deste radical. Estes he-terociclos podem estar substituídos num átomo de azoto por óxido, por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono como por exemplo metilo ou etilo, por fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos - 4 -
de carbono na parte alquilo, por exemplo benzilo, e/ou substituídos num ou mais átomos de carbono por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metilo, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, por exemplo benzilo, halogéneo, por exemplo cloro, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metoxi, fenil-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, por exemplo benziloxi, ou oxo, e podem ser parcialmente saturados, e representa por exemplo 2-ou 3-pirrolilo, fenil-pirrolilo, por exemplo 4- ou 5-fenil-2--pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-imidazolilo, metil-imidazo-lilo, por exemplo l-metil-2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1,3-tiazol--2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, l-óxido-2-, 3- ou 4-piridino, 2--pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 2--indolilo substituido, por exemplo 1-metil-, 5-metil-, 5-meto-xi-, 5-benziloxi-, 5-cloro- ou 4,5-dimetil-2-indolilo, 1-ben-zil-2- ou 3-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo, ciclohe-pta[b]-5-pirrolilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 4-hidroxi-2-quinoli-lo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, 1-oxo-l,2-dihidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotia-zolilo, benzo[e]indol-2-ilo ou j3-carbolino-3-ilo.
Aneis heterocíclicos parcialmente hidrogenados ou completamente hidrogenados são por exemplo dihidropiridinilo, pirrolidinilo, por exemplo 2-, 3- ou 4-N-metilpirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahi-drotiofenilo.
Halogéneo representa fluor, cloro, bromo ou iodo, especialmente fluor ou cloro.
Por sais dos compostos de fórmula I entendem-se especialmente os sais farmaeeuticamente aceitáveis ou os sais não tóxicos.
Estes sais são preparados por exemplo a partir de compostos de fórmula I que contém grupos ácidos, por exemplo carboxi, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos, tais como sódio, potássio, magnésio e cálcio, assim como com aminas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo trietilami-. na e tri-(2-hidroxi-etil)-amina. 5
Os compostos de fórmula I que contêm grupos básicos, por exemplo um grupo amino ou um grupo guanidino, formam sais com ácidos inorgânicos, por exemplo com ácido clorídrico, sul-fúrico ou fosfórico, e com ácidos orgânicos tanto carboxílicos como sulfónicos, como por exemplo os ácidos acético, cítrico, benzoico, maleico, fumárico, tartárico e p-toluenossulfónico. São preferidos os compostos de fórmula I nos quais r1 é definido como na página 1; 2 R representa isobutilo, benzilo ou ciclohexilmetilo; representa hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono arilo com 6 a 10 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou hidroxi; 4 R representa um radical de formula II no qual R-* representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 á-tomos de carbono, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, azido, fluor, cloro, bromo ou iodo, D é definido como o radical Het na pag. 2, e m representa os números 0, 1 ou 2; e A e B independentemente um do outro representam um radical bi-valente da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leu-cina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, J3-2-tienilalani-na, £-3-tienilalanina, JB-2-furilalanina, JB-3-furilalanina, li-sina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, ar-ginina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, 0-ben-ziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina, norleucina, cisteina, S-metilcisteina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-no-3-carboxílico, homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(2-tienil)--butírico, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, 3-(2-tienil)-, -serina, (Z)-deshidrofenilalanina, (E)-desidrofenilalanina, 6
X
1,3-dioxolano-2-il-alanina, N-pirrolilalanina e 1-, 3- ou 4-pi-razolilalanina, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. São compostos de fórmula I especialmente preferidos aqueles nos quais R1 representa Het-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Het-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, Het-cicloalquilo com 5 a 6 átomos de carbono na par te cicloalquilo, Het-cicloalcoxi com 5 ou 6 átomos de carbono na parte cicloalquilo, Het-mercapto-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, Het-mercapto-cicloalquilo com 5 e 6 átomos de carbono na parte cicloalquilo, Het-mercapto-alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono na parte alcoxi, Het-mercapto-ci-cloalcoxi com 5 ou 6 átomos de carbono na parte cicloalcoxi, em que Het representa um anel heterocíclico com 5 ou 6 menbros, como por exemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, piri-midilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrolidilo, pi-peridilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofu-ranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, e pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo individuais, e óxido; 2 R representa isobutilo, benzilo ou cilcohexilmetilo; R representa hidrogénio ou hidroxi; 4 r representa um radical de formula II, no qual (Γ R3 representa hidrogénio ou fluor, D representa um radical 2-, 3- ou 4-piridino, um radical 2-, 4- ou 5-imidazol, ou um radical 2-oxazolino, podendo os heterociclos mencionados estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 radicais do grupo metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e tri-fluormetilo, e 7
m é 0, 1 ou 2; e A e B independentemente um do outro representam um radical bi-valente da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leu-cina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, J3-2-tienilalani-na, J3-3-tienilalanina, .Β-2-furilalanina, lisina, ornitina, va-lina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofe-nilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piri-dilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilgli-cina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, 0--t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalani-na, 4-nitrofenilalanina, norvalina, norleucina, ácido 1,2,3,4--tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico e 1-, 3- e 4-pirazolilalanina, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual se caracteriza por se acoplar um fragmento com grupos carboxilo terminais, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, por eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente para a protecção de outros grupos funcionais, e por se transformarem eventualmente os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo carboxilo terminal possuem as seguintes fórmulas Illa, Illb, IIIc: R -C-A-OH II o
R -C00H
R -G-A-B-OH
II o
Illa
Illb IIIc
Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo amino terminal possuem as seguintes fórmulas IVa, IVb, IVc: 8
J. 2 3
R OH RJ I I I 4 H2N-A-B-NH-CH-CH-CH-R IVa R1 OH R2 „ I I I 4 H2N-B-NH-CH-CH-CH-R IVb R1 OH R2 I I I 4 H2N-CH-CH-CH-R IVc
Os métodos que são apropriados para a preparação de uma ligação amido estão descritos por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. 15/2; Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)
Salientam-se de preferência os seguintes métodos: método do éster activo com N-hidroxi-succinimida ou 1-hidroxi-benzotriazol como componente éster, acoplamento com uma carbo-diimida tal como diciclohexilcarbodiimida ou comanidrido do á-cido propanofosfónico, e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo. A preparação da amina opticamente activa de fórmula IVc, utilizada como composto de partida. R1 OH R2 I I I 4 H2N-CH-CH-CH-R IVc - 9 - 1 3 4 2 na qual R , R e R são definidos como acima, é realizada partindo-se de CAr-aminoácidos opticamente activos, permanecendo inalterados os seus centros de assimetria. Para isso prepara-se de forma conhecida por si um aldeído de aminoácido bloqueado no azoto, o qual é acoplado a um correspondente componente hetero-arilalquilo numa adição do tipo aldol, e depois da dissociação do grupo de bloqueio de azoto obtêm-se amino-álcoois de fórmula IVc. Obtêm-se misturas de diastereómeros no que se refere ao
centro a que está ligado o grupo OH que são separados de forma conhecida por si, por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia. A verificação da pureza dos diastereómeros é realizada por meio de HPLC, e a pureza dos enantiómeros pode ser verificada de forma conhecida por transformação em derivados Mosher (H. S. Mosher et al, J. Org. Chem. 3j£, 25^3 (1969)). A preparação dos aldeídos de aminoácido bloqueados no azoto é realizada de acordo com B. Castro et al, (Synthesis 1983, 676). A adição análoga à aldol aos aldeídos de aminoácido bloqueados no azoto (de preferência com grupos de bloqueio N-t--butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo) é realizada num dissolvente inerte relativamente às bases, como por exemplo éter, te-trahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, sulfóxido de dimeti-lo ou dimetoxietano.
Como bases para a remoção do protão do componente he-teroarilalquilo podem ser utilizados alcoolatos de metais alcalinos, como por exemplo O-t-butilato de potássio, metilato de sódio, hidretos de metais alcalinos como por exemplo hidretos de sódio ou de potássio, bases organometálicas como por exemplo n-butil-lítio, s-butil-lítio, metil-lítio ou fenil-lítio, amida de sódio assim como sais de metais alcalinos derivados de bases azotadas orgânicas, como por exemplo lítio-diisopropilamida.
As operações prévias e posteriores necessárias à preparação dos compostos de fórmula I, tais como a introdução e dissociação de grupos de bloqueio, são conhecidas da literatura e são descritas por exemplo em T. W., Greene "Protective Groups in Organic Synthesis". Os sais dos compostos de fórmula I com grupos susceptíveis de formar sais são preparados de forma convencional e conhecida por si, por exemplo fazendo reagir um compostos de fórmula I com um grupo básico com a quantidade es-tequiométrica de um ácido apropriado. As misturas de estereo-isómeros, especialmente as misturas de diastereómeros, que 0-correm no caso da utilização de aminoácidos A ou B racémicos, podem ser separadas de forma conhecida por si, por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia. 10
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção possuem propriedades de inibição enzimática; em particular inibem a acção do enzima natural renina. A renina é um enzima pro-teolítico da classe das aspartil-proteases , o qual, como consequência de diversos estímulos (depleção de volume, carência de sódio, estimulação de ,Β-receptores) é deslocado das células juxtaglomerulares dos rins para a circulaç?ão sanguínea. Ali remove o decapeptídeo angiotensina I dos angiotensinogénios separados do fígado. Este é transformado em angiotensina II pelo enzima "angiotensin converting enzyme" (ACE). A angiotensina II desempenha um papel essencial na regulação da pressão sanguínea visto que aumenta diretamente a pressão sanguínea por contrac-ção vascular. Adicionalmente estimula a secreção de aldoestero-na pelas glândulas suprarrenais e deste modo, através da inibição da secreção de sódio, aumenta o volume de líquido extrace-lular, o que por sua vez conduz a um aumento da pressão sanguínea. Os inibidores da actividade enzimática da renina originam uma reduzida formação de angiotensina I, o que tem como consequência uma reduzida formação de angiotensina II. A redução da concentração desta hormona peptídica activa é a causa direta da acção hipotensora dos inibidores de renina. A eficácia dos inibidores de renina pode ser comprovada por testes in vitro. Neste caso mede-se a redução da formação de angiotensina I em diversos sistemas (plasma humano, renina humana purificada). 1° Princípio do ensaio
Um sistema, por exemplo plasma humano, que contêm tanto a renina como também angiotensinogénios, é incubado a 37°C com o composto a ensaiar. Neste caso é libertado dos angiotensinogénios, pela acção da renina, a angiotensina I, que pode ser em seguida medida com um Radioimmunoassay comercial. Esta libertação de angiotensina é inibida por inibidores de renina. 11
2s Obtenção do plasma 0 sangue é obtido de dadores voluntários (cerca de 0,5 L por pessoa; aparelho de recolha Bluko da firma ASID Bonz & Sohn, Untershleissheim) e é recolhido em frascos parcialmente evacuados, mediante arrefecimento por gelo. A coagulação é impedida por adição de EDTA (concentração final 10 mM). Depois da centrifugação (rotor HS U(Sorvall), 3500 rpm, 0-4°C, 15 min; repetição se necessário) o plasma I transferido cuidadosamente por pipetagem e é congelado, em proporções apropriadas, a -30°C. Para o ensaio utilizam-se apenas plasmas com actividade de renina suficientemente alta. Os plasmas com reduzida actividade de renina são activados por um tratamento a frio (-4°C, 3 dias) (pró-renina-^ renina). 3g Realização do ensaio A angiotenina I é determinada com o aparelho Renin-(R) -Maia' -Kit (Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Suissa). A incubação do plasma é realizada de acordo com as indicações que ali são dadas:
Preparado de incubação: 1000 μΐ de plasma (arrefecido a 0-4°C) 100 μΐ de tampão de fosfato (pH 7,4) -4 adicionado de 10 M de ramipri-lato) 10 μΐ de solução de PMSF 10 μΐ de Genapol PFIC a 0,1 % 12 μΐ de DMSO ou preparado de ensaio. _2
Os preparados de ensaio são dissolvidos i.a. a 10 M em sulfóxido de dimetilo (DMSO) a 100 % e são convenientemente diluidos com sulfóxido de dimetilo; o preparado de incubação contêm no máximo 1 % de DMSO.
Os preparados são misturados em gelo e são colocados durante 1 h, para incubação em banho-maria (37°C). A partir de um preparado adicional sem inibidor toma-se um total de 6 amostras (de 100 μΐ cada uma) sem incubação posterior, pará determinação do teor inicial de angiotensina I do plasma utilizado. 12
As concentrações dos preparados de ensaio são escolhidas de modo que cubram sensilvelmente o intervalo de 10 a 90 % de inibição enzimática (pelo menos 5 concentrações). No termo do período de incubação tomam-se de cada preparado 3 a-mostras de 100 μΐ em vasos de Eppendorf previamente arrefecidos congelam-se sobre gelo seco e conservam-se a cerca de -25°C para a determinação da angiotensina I (valor médio das 3 amostras individuais).
Radioimmunoassay (RIA) da angiotensina I
Segue-se exatamente as instruções de trabalho do apa-relho RIA-Kit (Renin-Maiav -Kit, Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Suissa). A curva padrão abrange o intervalo de 0,2 a 25,0 ng de angiotensina I por ml. 0 teor básico de angiotensina I do plasma é obtido a partir de todos os valores medidos. A activi-dade plasma-renina (PRA) é indicada como ng de Ang. I/ml x hora Os valores PRA na presença da substância ensaiada são referidos a um preparado sem inibidor (= 100 %) e são indicados como percentagem da actividade residual. A partir da correspondência da percentagem da actividade residual contra a concentração (M) do preparado de ensaio (em escala logarítmica) determinam-se os valores IC,-q·
Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção evidenciam no teste in vitro acções de inibição a con- -5 - -10 centrações de cerca de 10 ate 10 mol/litro.
Os inibidores de renina causam nos animais carencia-dos de sal uma redução da pressão sanguínea. Como a renina humana se distingue da renina de outras espécies, para os ensaios in vivo de inibidores de renina recorre-se a primatas (Marmo-sets e macacos Rhesus). A renina dos primatas e a renina humana são amplamente homólogas na sua sequência. Por injecção intravenosa de furosemida desencadeia-se uma secreção endógena de renina. Em seguida os compostos ensaiados são administrados por infusão contínua e mede-se a sua acção sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca. Os compostos da presente invenção - 13 - t «3v^
neste caso são eficazes numa gama de doses de cerca de 0,1 a 5 mg/kg, e na aplicação intraduodenal por gastroscópio numa gama de doses de cerca de 1 a 50 mg/kg. Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção podem ser utilizados como agentes antihipertensivos, bem como para o tratamento de insuficiência cardíaca. A HlV-protease separa-se autocataliticamente do poli-peptídeo GAG-POL e dissocia em seguida o peptídeo precursor p55 nos núcleos antigenes pl7, p24 e pl4. Trata-se por conseguinte de um enzima essencial cuja inibição interrompe o ciclo de vida do vírus e limita a sua multiplicação.
Nos ensaios biológicos provou-se que os compostos de acordo com a invenção possuem uma acção inibidora de enzimas e também inibem enzimas víricos como a HlV-protease. A acção de inibição de HlV-protease é particularmente importante, o que qualifica os compostos de acordo com a invenção como especialmente apropriados para a terapia e profilaxia de doenças ocasionadas por infecção com HIV. Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, nos testes in vitro utilizados, mostram -4 , -8 acções de inibição para concentrações de cerca de 10 ate 10 mol/litro.
Pertence também aos objectivos da presente a invenção a utilização dos compostos de fórmula I para a preparação de medicamentos para a terapia da hipertensão sanguínea e o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, assim como para a terapia e profilaxia de doenças causadas por virus, especialmente de doenças que são causadas pelo HIV, assim como os próprios medicamentos referidos.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz da substância activa de fórmula I, conjuntamente com uma substância veicular orgânica ou inorgânica farmaceuticamente a-ceitável. A aplicação pode fazer-se por via intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai. A dose da substância activa depende da espécia de mamífero, do peso corporal, da idade e da natureza da aplicação. - 14 -
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de forma conhecida por si, por processos de dissolução, mistura, granulação ou drageação.
Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilisadores ou diluentes inertes, e recorrendo-se a métodos correntes são formulados em formas apropriadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas, ou soluções tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas. Como substâncias veiculares inertes podem ter aplicação, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, estearilfumarato de magnésio ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso a composição pode realizar-se tanto como granulado seco como granulado húmido. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleos de girassol e óleo de fígado de bacalhau.
Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são postos na forma de soluções, suspensões ou emulsões, eventualmente em combinação com outras substâncias correntes para o e-feito, como por exemplo auxiliares de dissolução, emulsionantes e outras substâncias auxiliares. Como dissolventes interessam por exemplo: água, soro fisiológico ou álcocis, por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina, e além destes também soluções de açúcares, tais como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes mencionados.
Descrição das abreviaturas utilizadas:
Boc t.-Butoxicarbonilo DC Cromatografia de camada delgada DCC Diciclohexilcarbodiimida DNP 2,4-Dinitrofenilo DMF Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo - 15 -
Fmoc 9-Fluorenilmetoxicarbonilo EE Acetato de etilo FAB Fast atom bombardment HOBt 1-Hidroxibenzotriazol Iva Isovalerilo M Pico molecular MeOH Metanol MS Especto de massa T.A. Temperatura ambiente P.F. Ponto de fusão Thi 3-2-Tienilalanina THF Tetrahidrofurano Z Benziloxicarbonilo
As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoá-cidos correspondem ao código de 3 letras utilisado correntemente na química dos peptídeos, como está descrito por exemplo em Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984). Caso não seja expressamente indicado 0 contrário, trata-se sempre de aminoácidos de configuração L.
Os exemplos adiante servem para uma melhor elucidação da presente invenção sem contudo a limitarem concretamente aos mesmos.
Exemplo 1 N-(2-amino-tiazol-4-il-acetil)-L-Phe-L-Nva-(l-S-ciclohexilme-til-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 100 mg de N-(N-trifenilmetil-2-amino-tiazol-4-il-acetil)-L-Phe--L-Nva-(l-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pen-tilamida foram agitados 5 horas à temperatura ambiente numa mistura formada por ácido fórmico/água 5:1. Seguidamente filtrou-se para remover o trifenilmetanol precipitado, lavou-se repetidamente com água e a solução aquosa foi concentrada em vácuo, o resíduo foi tomado em acetato de etilo e foi lavado até à neutralidade duas vezes com solução diluida de hidrogeno-carbonato de sódio , seguidamente com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se para - 16 -
remover o desidratante e concentrou-se. 0 rendimento foi de 57 mg.
Ponto de fusão: 87°C MS (FAB): 664 (M++l)
Exemplo 2 N-(N-trifenilmetil-2-amino-tiazol-4-il-acetil)-L-Phe-L-Nva-(l--S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 262 mg de N-(N-trifenilmetil-2-amino-triazol-4-il-acetil)-L-fe-nilalanina foram dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida conjuntamente com 8l mg de HOBt, 109 mg de DCC e 67 μΐ de NEM, a-gitando-se em seguida 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente adicionaram-se 180 mg de L-norvalino-(l-S-ciclohexilmetil-2-S--hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida. A mistura reactiva foi agitada 48 h à temperatura ambiente. Seguidamente diluiu-se com água, filtrou-se para remover a diciclohexilureia precipitada e a solução foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi tomado com acetato de etilo e foi lavado 3 vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 2 vezes com solução saturada de cloreto de sódio e em seguida foi seca com sulfato de sódio e concentrada. Depois da purificação cromatográfica através de silica-gel (diclorometa-no/metanol 20:1) obtiveram-se 210 mg do produto.
Pf. 75°C MS(FAB): 906 (M++l).
Exemplo 3 N-(N-trifenilmetil-2-amino-tiazol-4-il-acetil)-L-fenilalanina a) 3,2 g de ácido N-trifenilmetil-2-amino-tiazol-4-il-acético, 1,34 g de HOBt, 1,81 g de DCC, 1,43 g de L-Phe-OMe e 1 ml de N--etilmorfolina foram dissolvidos sucessivamente em 30 ml de dimetilformamida (absoluta) e agitou-se uma noite. Depois de 24 h misturou-se com um pouco de água, separou-se por filtração a diciclohexilureia precipitada e a solução assim obtida foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo e foi lavado 3 vezes com solução diluida de hidrogenocarbonato de - 17 &:M$,‘?rK'r>T^,
sódio, seguidamente 2 vezes oom ácido cítrico a 10 %, 2 vezes com solução saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e seguidamente foi concentrada. A cromatografia em coluna através de silica-gel com ciclohexano/-acetato de etilo originou 3,6 g do éster metílico na forma de um óleo. b) 3,5 g do éster metílico obtido em a) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h em 30 ml de uma mistura dioxano--água (1:1) conjuntamente com uma quantidade equiraolecular de soda cáustica IN. Seguidamente a mistura reactiva foi submetida a vácuo para eliminação do dioxano, extraiu-se com éter dietí-lico, a fase aquosa foi acidificada até pH 3 e foi extraida intensamente por 3 vezes com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrou-se para remover o deshidratante e concentrou-se em vácuo. 0 rendimento do sólido incolor foi de 2,7 g.
Pf.: 205-208°C.
Exemplo 4 N-t-butoxicarbonil-norvalil-(l-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxi-5--(2-piridil))-n-pentilmida 2,1 g de N-t-butoxicarbonil-norvalina, 1,6 g de HOBt, 2,1 g de DCC e 1,4 ml de N-etilmorfolina foram dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida (absoluta). A esta mistura foram adicionados a 0°C 2,6 g de 2-S-amino-l-ciclohexil-3-S-hidroxi-6-(2-piridil)--hexano dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida. A solução foi agitada 48 h à temperatura ambiente. Seguidamente misturou-se com 5 ml de água, filtrou-se para remover a diciclohexilureia precipitada e diluiu-se com 150 ml de acetato de etilo. Esta fase foi extraida 3 vezes com solução saturada de hidrogenocar-bonato de sódio, 2 vezes com solução saturada de cloreto de sódio e 2 vezes com água. A fase orgânica remanescente foi seca com sulfato demagnésio e foi concentrada em vácuo e cromatogra-fada através de silica-gel com diclorometano/metanol. Foram obtidos 3,56 g na forma de um óleo viscoso. \ Poder rotatório: ^22= -47,4°C (c= 1,135, Metanol) • MS (FAB): 476 (M++l) - 18 -
Exemplo 5 L-Nva-(l-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil)-n-pentil- amida 200 mg do composto descrito no exemplo 4 foram dissolvidos em 3 ml de ácido trifluoracético a 0°C e deixou-se completar a dissolução durante 30 min. Depois do aquecimento até à temperatura ambiente o excesso de ácido trifluoracético foi extraído em vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e foi extraído 3 vezes com solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e água, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se para remover o deshidratante e concentrou-se. Foi obtido um óleo. 0 derivado de aminoácido bloqueado no terminus azoto obtido deste modo foi utilisado muito rapidamente noutras reacções subsequentes . MS (FAB): 376 (M++l).
Exemplo 6 N-(S-(4-piridil)-mercaptoacetil)-L-fenilalanina 0 composto de título foi preparado a partir do ácido (4-piri-dil)-mercaptoacético e éster metílico de L-fenilalanina, segundo o processo descrito no exemplo 3·
Ponto de fusão: 199 - 201°C 1H-NMR (60 MHz, dg-DMSO): 5= 3,05 (2H, CH2; 3,8 (2H, CH2C0); 4,5 (m, 1H, 0-¾) , 7,30 (s, 5H, Fenilo); 8,0-8,7 (m, 4H, Piridilo) ppm MS(DCI): 317 (M++l).
Exemplo 7 N-(S-(4-piridil)-mercaptoacetil)-L-Phe-L-Nva-(l-S-ciclohexilme-til-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 0 composto de título foi preparado a partir do derivado de fe-nilalanina descrito no exemplo 6 e a partir do derivado de nor-• valina descrito no exemplo 5, segundo o processo descrito no - 19 - no exemplo 2. MS (FAB); 674 (M++l).
Exemplo 8
N-(2-piridil)-etoxicarbonil-L-Phe-L-Nva-QH 0 composto de título foi preparado a partir de N-(2-piridil)--etoxicarbonil-L-fenilalanina e de L-Nva-OMe de acordo com o processo descrito no exemplo 3a) e em seguida foi submetido à saponificação do éster como descrito no exemplo 3b). MS (FAB): 4l4 (M++l).
Exemplo 9 N-(2-piridil)-etoxicarbonil-L-Phe-L-Nva-(l-S-ciclohexilmetil-2--S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 0 composto de título foi obtido a partir do dipeptídeo descrito no exemplo 8 e de 2-S-amino-l-S-ciclohexil-3-S-hidroxi-6-(2-pi-ridil)-hexano de acordo com o processo descrito no exemplo 4. MS (FAB): 672 (M++l).
Exemplo 10 N-(3-pir,idil)-etoxicarbonil-L-Phe-L-Nva-(l-S-ciclohexilmetil-2--S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 0 composto de título foi preparado a partir de N-(3-piridil)--etoxicarbonil-L-Phe e do composto descrito no exemplo 5, segundo o processo descrito no exemplo 2.
Ponto de fusão: 46-50°C MS (FAB): 672 (M++l). ·
Exemplo 11 N-(4-piridil)-etoxicarbonil-L-Phe-L-Nva-(l-S-ciclohexilmetil-2--S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 0 composto de título foi obtido a partir de N-(4-piridil)-eto-xicarbonil-L-Phe e do composto descrito no exemplo 5, de acordo com o processo descrito no exemplo 2. MS (FAB): 672 (M++l). 20
Exemplo 12
Fmoc-His(Trt)-(l-S-ciclohesilmetil-2S-hidroxi-5-(2-piridil))-n--pentilamida 1,2 g de Fmoc-His(Trt)-OH, 340 mg de HOBt, 445 mg de DCC e 0,3 ml de NEM foram dissolvidos em 11 ml de dimetilformamida e agi-taram-se lha temperatura ambiente. Esta mistura foi misturada com 580 mg de 2-S-amino-l-S-ciclohexil-3-S-hidroxi-6-(2-piri-dil)-hexano dissolvidos em 4 ml de dimetilformamida e agitou-se durante uma noite. Depois da adição de 5 ml de água filtrou-se para remoção da ureia precipitada e tomou-se o resíduo com 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada 3 vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 2 vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seguidamente secou-se com sulfato de magnésio e depois da filtração em vácuo foi concentrada. 0 resíduo foi cromatografado através de silica-gel (di-clorometano/metano). 0 rendimento do composto citado foi de 1,06 g.
Pf: 85°C Exemplo 13 H-His(Trt)-(l-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n--pentilamida 500 mg do composto descrito no exemplo 12 foram dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida (absoluta) conjuntamente com 0,6 ml de dietilamina e agitou-se 20 min. à temperatura ambiente. Seguidamente o dissolvente foi extraído em alto vácuo e o resíduo assim obtido foi cromatografado através de silica-gel com di-clorometano/metanol. Deste modo isolaram-se 320 mg do composto de título. MS (FAB): 656 (M++l).
Exemplo 14 N-(2-piridil)-etoxicarbonil-L-Phe-L-His(Trt)-(l-S-ciclohexilme-til-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 157 ml de 2-Pyoc-L-Phe, 85 mg de HOBt, 113 mg de DCC e 70 μΐ de 21
c NEM foram dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida e misturaram--se com uma solução de 310 mg do composto do exemplo 13 em 3 ml de dimetilformamida. Agita-se 58 h e procede-se como descrito no exemplo 12. Foram isolados 265 mg do composto de título. MS (FAB): 953 (M++l).
Exemplo 15 N-(2-piridil)-etoxicarbonil-L-Phe-L-His-(l-S-ciclohexilmetil-2--S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 115 mg do composto do exemplo 14 foram agitados em 2,5 ml de ácido trifluoracético durante 1,5 h. Seguidamente o excesso do ácido foi eliminado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e neutralizado com solução diluida de hidrogeno-carbonato de sódio. A solução acética foi seca com sulfato de magnésio, seguidamente filtrou-se e concentrou-se em vácuo. A cromatografia do resíduo através de silica-gel com diclorometa-no/metanol produziu 57 mg do produto pretendido.
Pf: 68°C MS (FAB): 710 (M++l).
Exemplo 16 2-Pyoc-L-metionina 6 g de carbonato de 2-(2-piridil)-etil-p-nitrofenilo e 2,5 g de L-Met-OMe foram dissolvidos em 60 ml de acetonitrilo, foram misturados com solução IN de hidróxido de sódio até se alcançar um valor de pH compreendido entre 8,5 e 9,0, e agitou-se até completamente da reacção (controle por cromatografia de camada delgada). Em seguida o acetonitrilo foi extraído em vácuo e a solução aquosa da mistura reactiva foi extraída a pH 9, a pH 6 e, depois de nova acidificação com ácido clorídrico IN, também a pH 3, com éter dietílico. A última extracção produziu o produto pretendido que foi purificado por cromatografia em coluna através de silica-gel com diclorometano/acetato de etilo, ob-tendo-se um rendimento de 2,43 g. Deste óleo assim obtido dissolveram-se 2,2 g em 30 ml de etanol/água 2:1 e misturaram-se com 585 mg de hidróxido de sódio sólido. Após 2 h o etanol foi 22
eliminado por destilação em vácuo, a solução aquosa foi ajustada a pH 3 e concentrada igualmente em vácuo. 0 resíduo obtido foi triturado com acetona e a solução orgânica foi separada dos constituintes insolúveis. Depois da secagem e concentração da solução foram obtidos 1,89 g do composto de título.
Poder rotatório: «<g0 = -9,4° (c=l, Etanol)
Exemplo 17 N-(2-piridil)-etoxicarbonil-L-Met-L-Nva-(l-S-ciclohexilmetil-2--S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 167 mg de 2-Pyoc-Met-OH e 190 mg do composto do exemplo 5 foram submetidos a reacção segundo o processo do exemplo 2. Depois do tratamento pós-reactivo descrito e da cromatografia isolaram-se 64 mg do composto de título.
Ponto de fusão: 104-105°C MS (FAB): 657 (M++l).
Exemplo 18
Carbonato de 4-piridilmetil-4-nitrofenilo 20,3 g de cloroformiato de p-nitrofenilo foram dissolvidos em 150 ml de diclorometano absoluto e sob atmosfera de azoto arrefeceram-se a 0°C. Adicionaram-se-lhes então 520 mg de 4-dime-tilaminopiridina (DMAP) e seguidamente adicionou-se gota a gota 10 g de 4-hidroximetilpiridina em 50 ml de diclorometano absoluto a esta solução. Agitou-se uma noite à temperatura ambiente e filtrou-se depois para remoção dos cristais separados. Os cristais foram recristalisados com diclorometano puro à temperatura de ebulição e depois do arrefecimento filtraram-se para isolamento.
Rendimento: 17,5 g Pf.: 150-154°C.
Exemplo 19 Ν-4-piridilmetoxicarbonil-L-fenilalanina . 8 g de carbonato de 4-piridilmetil-4-nitrofenilo e 4,82 g de L- - 23 - -fenilalanina foram dissolvidos em 350 ml de mistura acetoni-trilo/água 1:1 e misturaram-se com cerca de 45 ml de soda cáustica 2N até pH 10. A mistura foi agitada uma noite e foi depois eliminada do acetonitrilo em vácuo. A solução aquosa foi levada a pH 6 e foi lavada 3 vezes com éter dietílico, seguidamente acidificou-se a pH 1 e concentrou-se até à obtenção de um resíduo sólido. Este foi dissolvido em água e foi extraído intensamente com acetato de etilo, seguidamente ajustou-se a pH 2 e o sedimento precipitado foi isolado por filtração. Este sedimento depois de seco pesava 7,3 g.
Pf.: 195-197°C.
Analogamente ao composto descrito no exemplo 19 foram também preparados os seguintes compostos:
Exemplo 20
N-(2-(N-ftalimidil)-etoxicarbonil)-L-fenilalanina Pf.: 65-72°C
Exemplo 21
Cloridrato de N-(3-piridiletoxicarbonil)-L-fenilalanina Pf.: 105°C
Exemplo 22
Cloridrato de N-(2-piridiletoxicarbonil)-L-metioninasulfona Pf.: 48°C
Exemplo 23 N-(4-piridiletoxicarbonil)-L-fenilalanina Pf.: 196-204°C (com decomposição)
Exemplo 24 N-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidil)-etoxicarbonil-L-fenilalanina MS (DCI); 421 (M++l) - 24
Exemplo 25
N-(N-t-butoxicarbonil-2-piperidil)-etoxicarbonil-L-fenilalanina Pf.: 52°C
Exemplo 26 N-(2-(4-morfolino)-etoxicarbonil)-L-fenilalanina MS (DCI): 323 (M++l) Ponto de fusão: 66°C (Sublimação)
Exemplo 27 N-(2-(N-metilpirrolidino-2-il)-etoxicarbonil)-L-fenilalanina MS (DCI): 321 (M++l)
Exemplo 28 N-(2-(4-t-butoxicarbonilpiperazino-l-il)-etoxicarbonil)-L-fe-nilalanina
MS (DCI): 421 (M++l) Ponto de fusão: 85°C
Analogamente ao composto descrito no exemplo 17 foram preparados os seguintes compostos:
Exemplo 29 N-(2-(N-ftalimidil)-etoxicarbonil)-L-Phe-L-Nva-(l-S-ciclohexil-metil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida 0 composto de título foi preparado a partir dos compostos dos exemplos 20 e 5 segundo o processo descrito no exemplo 2.
Ponto de fusão: 57-62°C MS (FAB): 740 (M++l)
Exemplo 30 N-(3-piridiletoxicarbonil)-L-Phe-L-His-(l-S-ciclohexilmetil-2--S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida . MS (FAB): 709 (M++l) - 25 -
n'^v4',V1’’''^'^'iT»'T
Exemplo 31 N-(2-morfolino~4-il)-etoxicarbonil-L-Phe-L-Nva-(l-S-ciclohexil-metil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida MS (FAB): 680 (M++l).
Exemplo 32 N-(2-(N-metilpirrolidino-2-il)-etoxiearbonil)-L-Plie-L-Nva-( 1-S--clclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida
Ponto de fusão: 115-125°C MS (FAB): 678 (M++l)
Rp 0,52 (CH2C12/CH30H/H20/CH3C00H 100/50/10/5)
Exemplo 33 N-(2-(4-t-butoxicarbonilpiperazino-l-il)-etoxicarbonil)-L-Phe--L-Nva-(1-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxl-5-(2-pirldll))-n-pen-tilamida MS (FAB): 779 (M++l).
Exemplo 34 N- (2-(2-piridil)-etoxlcarbonil)-L-metioninasulfona-L-norvalino--(l-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pentilamida
Ponto de fusão: 79-8l°C MS (FAB): 689 (M++l).
Exeplo 35 N-(2-(N-t-butoxicarbonil-2-piperidil)-etoxicarbonil)-L-Phe-L--Nva-(1-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxl-5-(2-piridll)-pentilamida 0 composto de título foi preparado a partir dos compostos dos exemplos 5 e 24 segundo o processo descrito no exemplo 2. MS (FAB): 778 (M++l)
Ponto de fusão: 59-6l°C - 26
Exemplo 36 N-(2-(2-piperidil)-etoxicarbonil)-L-Phe-L-Nva-(l-S-ciclohexil- metil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-pentilamlda 0 composto de título foi preparado a partir do composto descrito no exemplo 34 segundo o processo descrito no exemplo 5, com a posterior purificação cromatográfica através de silica-gel. MS (FAB): 678 (M++l)
Rp 0,30 (CH2Cl2/MeOH 9:1)
Exemplo 37 N-(2-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidil)-etoxicarbonil)-L-Phe-L--Nva-(l-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida 0 composto de título foi preparado a partir dos compostos dos exemplos 23 e 5 segundo o processo descrito no exemplo 2. MS (FAB); 778 (M++l)
Ponto de fusão: 65-72°C
Exempo 38 N-(2-(4-piperidil)-etoxicarbonil)-L-Phe-L-Nva-(l-S-ciclohexil-metil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida O composto de título foi preparado a partir do composto descrito no exemplo 36 de acordo com o processo descrito no exemplo 5 com posterior purificação cromatográfica através de sílica-gel. MS (FAB): 678 (M++l)
Rp 0,22 (CH2CH2/Metanol 9:1)
Exemplo 39 N-(2-(N-t-butoxicarbonil-2-piperidil)-etoxicarbonil)-L-Phe-L--His-(l-S-oiclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-pentilamida
Ponto de fusão: 98°C decomposição MS (FAB): 817 (M++l)
Rp 0,33 (CH2C12/CH30H 9:1) - 27
Exemplo 40 N-(2-(2-piperidil)-etoxicarbonil)-L-Phe-L-His-(l-S-ciclohexil- metil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-pentilamida MS (FAB): 717 (M++l)
Exemplo 4l N-(2-morfolino-4-il)-etoxicarbonil-L-Phe-L-His-(l-S-ciclohexil- metil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-pentllamida
Ponto de fusão: 70-8l°C MS (FAB): 718 (M++l)
Rp 0,72 (CH2C12/CH30H 9:1)
Exemplo 42 N-(2,2,5,5-tetrametil-l,3-tiazolidino-4-il-carbonil)-L-fenil-alanil-L-norvalil-( l-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piri-dil))-pentilamlda 0 composto de título foi preparado a partir do composto descrito no exemplo 5 e de N-(2,2,5,5-tetrametil-l,S-tiazolidino-1!--il-carbonil)-L-fenilalanina, de acordo com o processo descrito no exemplo 2. MS (FAB): 695 (M++l)
Rp 0,51 (CH2C12/CH30H)
Exemplo 43 N-(2-(4-t-butoxicarbonilpiperazino-l-il)-etoxicarbonil)-L-Phe--L-His-(l-S-ciclohexilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil))-n-pen-tilamida
Preparado a partir dos compostos dos exemplos 13 e 28 segundo o processo do exemplo 2. MS (FAB): 817 (M++l)
Ponto de fusão: 82-89°C
Exemplo 44 N-(2-piperazino-l-il)-etoxicarbonil)-L-Phe-L-His-(l-S-ciclohe- - 28 -
Claims (1)
- xilmetil-2-S-hidroxi-5-(2-piridil) )-n-pentilamida Preparado a partir do composto do exemplo 43 segundo o processo do exemplo 5. MS (FAB): 717 (M++l) Exemlpo 45 N-nicotinoil-L-Phe-L-His-(l-S-ciclohesilmetil-2-S-hidroxi-5-(2--piridil))-pentilamida 0 composto de título foi preparado a partir de N-nicotinoil-L--fenilalanina e do composto descrito no exemplo 5, segundo o processo do exemplo 14. 0 produto obtido desta forma foi tratado com CF^COOH segundo o processo do exemplo 15. Depois da cro-matografia o rendimento foi de 412 mg. MS (FAB): 666 (M++l) Ponto de fusão: 103-110°C Rp 0,18 (CH2C12/CH30H 9:1) Reivindicaçges - lâ - Processo para a preparação de um composto de fórmula I 0 R2 OH R3 1 II III R-C-A-B-NH-CH-CH-CH-R na qual R1 representa Het-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, Het-alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, Het-cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloal-quilo, Het-cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte - 29 -cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Het-cicloalcoxi com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalco-xi, Het-cicloalcoxi-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalcoxi e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Het-mercapto-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo , Het-mercapto-cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo, Het-mercapto-cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Het-mercapto-alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi Het-mercapto-cicloalcoxi com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalcoxi, em que Het representa um anel heterocíclico com 5 a 7 menbros no caso de ser monocíclico ou com 8 a 10 menbros no caso de ser bicíclico, o qual pode estar condensado com um anel benzeno, pode ser aromático, pode estar parcial ou totalmente hidrogena-do, o qual ainda pode conter como outros heteroelementos 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes do grupo azoto, oxigénio, enxofre, NO, SO, S02, e que pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, hidroxi, halogé-neo, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo individuais, óxido; 2 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquil--alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; 3 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbo, no, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na . parte alquilo, ou hidroxi; - 30 - (II) R representa um radical de fórmula II (CH«) - CHR5 - D 2 m na qual R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 á-tomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono, hi-droxi, azido, flúor, cloro, bromo, iodo, D representa um radical Het, no qual Het representa um anel heterocíclico com 5 a 7 menbros, que pode estar condensado com um anel benzeno, que pode ser aromático, pode estar parcial ou totalmente hidrogenado, o qual pode ainda conter como heteroátomos 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo azoto, oxigénio, enxofre, NO, SO, S02, e que pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, halogéneo, amino, mono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo individuais, trifluorme-tilo, e m representa os números 0, 1, 2, 3 ou 4; A e B independentemente um do outro, representa um radical ligado em posição N-terminal com R^ ou A, e em posição C- 2 3 4 -terminal com B ou com NH-CHR -CHOH-CHR -R , de um aminoacido de série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metio-nina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, 3-2--tienilalanina, 3-3-tienilalanina, J3-2-furilalanina, J3-3-furil-alanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diamino-butírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metionina-sulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ci-clohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, 0-metil-tirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1--naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina, jB-2-benzo/b/tienilalanina, ^-3-benzo/b/tienilalanina, 2-fluor-fenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleu-cina, cisteina, S-metilcisteina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroiso-. quinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, - 31 - iácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, ácido 2-amino-4-(3-tienil)--butírico, 3-(2-tienil)-serina, (Z)-deshidrofenilalanina, (E)--deshidrofenilalanina, 1,3-dioxolano-2-il-alanina, N-pirrolil-alanina e 1-, 3- ou 4-pirazolilalanina, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracte-rizado pelo facto de se acoplar um fragmento com grupos carbo-xilo terminais, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, por eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente para a protecção de outros grupos funcionais, e por se transformarem eventualmente os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais R é definido como na reivindicação 1; 2 R representa isobutilo, benzilo ou ciclohexilmetilo; 3 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, arilo com 6 a 10 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou hidroxi; 4 R representa um radical de formula II no qual R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 á-tomos de carbono, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, azido, fluor, cloro, bromo ou iodo, D é definido como na reivindicação 1, e m representa os números 0, 1 ou 2; e A e B independentemente um do outro representam um radical bi-valente da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leu-| cina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, 3-2-tienilalani- - 32 -na, ,.Β-3-tienilalanina, J3-2-furilalanina, J3-3-furilalanina, li-sina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, ar-ginina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de me-tionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, 0-ben-ziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina, norleucina, cisteina, S-raetilcisteina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-no-3-carboxílico, homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(2-tienil)--butírico, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírieo, 3-(2-tienil)--serina, (Z)-deshidrofenilalanina, (E)-desidrofenilalanina, 1,3-dioxolano-2-il-alanina, N-pirrolilalanina e 1-, 3- ou 4-pi-razolilalanina. _ 31 _ Processo de acordo com a reivindicação 1 e/ou a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais R1 representa Het-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Het-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, Het-cicloalquilo com 5 a 6 átomos de carbono na parte cicloal-quilo, Het-cicloalcoxi com 5 a 6 átomos de carbono na parte cicloalco-xi, Het-mercapto-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo , Het-mercapto-cicloalquilo com 5 e 6 átomos de carbono na parte cicloalquilo, Het-mercapto-alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono na parte alcoxi, Het-mercapto-cicloalcoxi com 5 ou 6 átomos de carbono na parte cicloalcoxi, em que Het representa um anel heterocíclico com 5 ou 6 menbros, como por exemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, piri-, midilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrolidilo, pi- - 33 -peridilo, piperazinilo, morfolino, tioraorfolino, tetraidrofura-nilo, tetraidropiranilo, tetraidrotienilo, e pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxi, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo individuais, e óxido; 2 R representa isobutilo, benzilo ou ciclohexilmetilo; o R representa hidrogénio ou hidroxi; 4 R representa um radical de formula II, no qual 5 R representa hidrogénio ou fluor, D representa um radical 2-, 3- ou 4-piridino, um radical 2-, 4- ou 5-imidazol, ou um radical 2-oxazolino, podendo os heterociclos mencionados estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 radicais do grupo metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e tri-fluormetilo, e m é 0, 1 ou 2; e A e B independentemente um do outro representam um radical bi-valente da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leu-cina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, 3-2-tienilalani-na, β-3-tienilalanina, ,β-2-furilalanina, lisina, ornitina, va-lina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofe-nilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piri-dilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilgli-cina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, 0--t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalani-na, 4-nitrofenilalanina, norvalina, norleucina, ácido 1,2,3,4--tetraidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico e 1-, 3- e 4-pirazolilalanina. - 4s - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como in- - 34 - 4 « grediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, em combinação com substâncias veiculares fisiologicamente aceitáveis e eventualmente outros aditivos e substâncias auxiliares, e se conferir à mistura uma forma apropriada para administração. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 9 de Dezembro de 1988, sob o número P 38 41 732.4. Lisboa, 6 de Dezembro de 1989 0 ASM® ©MCMjL BA ΡΕΘΕΊ&ΙΕΒΛϋΕ- 35 -
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC3A | Refusal |
Effective date: 19950614 |