PT92497B - Processo para a preparacao de derivados de ureia de dipeptideos inibidores de enzimas, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de ureia de dipeptideos inibidores de enzimas, e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
São conhecidos da EP-A-255 082 derivados de dipeptídeos e de tripeptídeos que podem transportar no terminus azoto, entre outros, um fragmento de ureia monossubstituida, e possuem uma acção inibidora de renina.
A EP-A-283 970 descreve derivados de ureia de dipeptídeos com acção inibidora de renina.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que derivados de ureia de dipeptídeos dissubstituidos, que se distinguem dos compostos conhecidos da especificação EP-A-255 082 por um substituinte adicional ao átomo de azoto N-terminal, e se distinguem dos compostos descritos na especificação EP-A1
-283 970 pela natureza do substituinte R , inibem ín vitro e m vivo o enzima renina e aspartilproteases retrovirais, de forma altamente eficaz.
A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula I
2 3
R3 O R OH R ! I II III 4
R - N - C-A-B-NH-CH-CH-CH-(CH ) -X-(CH ) -R (I) p 2 q na qual r! representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, que está eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes, da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, cio ro, bromo, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquil amino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono na parte aralcoxi, e por 9-fluorenilmetiloxicarbonilamino, representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalqui lo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes, da série flúor,cio ro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, anilino eventualmente substituído por até 2 átomos de halogéneo e trifluormetilo, representa aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, em que a parte arilo está eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, io do, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de
carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxisulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfometilo e guanidinometilo, ou representa o radical de 1 heterociclo com 3 a 8 membros no caso de ser monocíclico, ou com 7 a 13 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio também como membros de anel, o qual está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo,
A representa um radical, acoplado na posição N-terminal, através de —ΝΙΙθ, com -CO- e na posição C-terminal, através de -CO- com B, de um aminoácido natural ou sintético da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspãrgico,-2-tienil alanina, /9-3-tienilalanina, /9-2-furilalanina, /3-3-furilalani na, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutí rico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, sulfó xido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclo hexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina,
1- naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norva lina, /3-2-benzo[b]tienilalanina,ft -3-benzo[b]tienilalanina,
2- fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteina, S-metil-cisteina, ácido 1,2,3,4-te trahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, 3-(2-tienil)-serina, (Z)-deshidrofenil- 3 alanina,(E)-deshidrofenilalanina, (1,3-dioxolano-2-il)-alanina, N-pirrolilalanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, (4-tiazolil)-alanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, ciclo pentilglicina, t-butilglicina, fenilserina, e R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, ou benziloxicarbonilo,
B representa um radical acoplado na posição N-terminal, atra7 _ ves de -NR -, com A e na posição C-terminal, através de -C0R2
I , .
com -NH-CH- de um aminoacido natural ou sintético, como foi definido para A, e R representa hidrogrnio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, ou benziloxicarbonilo,
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na par te arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, ou (heterociclil)-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, possuindo o heterociclo 4 a 7 membros de anel dos quais 1 ou 2 representam átomos de enxofre e/ou átomos de oxiqénio,
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbo no na parte alquilo,
X indistintamente, pode estar ausente ou representa -oxigénio, g
enxofre, -CF2~, -CO-, ou -CHR -, em que 8
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono,
-OH, -H^, flúor, cloro, bromo ou iodo,
R representa -OH, -NH2 ou heteroarilo que também pode estar parcial ou totalmente hidrogenado, e que está eventualmente substituido por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, p e q independentemente um do outro representam os números 0,
1, 2, 3 ou 4,
R5 tem o mesmo significado que R1 ou então, em conjunto com R1 e com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um monociclo com 3 a 8 membros de anel, ou um biciclo com 7 a 13 membros, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou 1 átomo de oxigénio como membros de anel, o qual pode estar eventualmente substituido por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, halogégeo, amino, aminoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ou dialquilamino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os centros de quiralidade nos compostos de fórmula I podem possuir configurações R-, S-, ou R,S.
Alquilo pode ter cadeia linear ou ramificada. 0 mesmo é válido analogamente para os radicais dele derivados, como por exemplo alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcanoilo e aralquilo.
Por cicloalquilo entendem-se também radicais substituídos por alquilo, como por exemplo 4-metilciclohexilo ou 2,3-dimetilciclopentilo.
Arilo com 6 a 14 átomos de carbono é por exem pio fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; é preferido feni lo. 0 mesmo é válido analogamente para os radicais dele derivados, como por exemplo aralquilo. Por aralquilo entende-se um ra dical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono acoplado com um radical arilo com 6 a 14 átomos de carbono, insubstituido ou substi tuido, como por exemplo benzilo, /V, ?9-naftilmetilo, halogenobenzilo e alcoxibenzilo.
Por heteroarilo, heterociclo, e por um radical de um heterociclo com 3 a 8 membros no caso de ser lonocíclico, ou com 7 a 13 membros no caso de ser bicíclico, tendo pe lo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio como membros de anel, entendem-se radicais de heteroaromáticos como estão descritos por exemplo em Katritzky, Lagowski, Chemie der Heterocyclen, Berlim, Heidelberg 1968. O radical heteroaromático pode estar substituído por 1, 2 ou 3 radicais, de preferência por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo. Os radicais heteroaromáticos monocíclicos são por exemplo tiofeno furano, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piradizina, 1,2,4-triazol, tiazol, tetrazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Os heteroaromáticos bicíclicos são por exemplo benzotiofeno, benzofurano, indol, isoindol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina e cinolina. 0 mesmo é válido analogamente para radicais derivados de heteroarilo, como he
Os aminoácidos A e B da fórmula I estão acoplados ebtre si por uma ligação amida. Trata-se de um £(-aminoá eido natural ou não natural, de configuração L-, D- ou D, L, de preferência de configuração L.
Por sais dos compostos de fórmula I entendem -se especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os sais não tóxicos.
Estes sais são preparados por exemplo a partir de compostos de fórmula I que contêm grupos ácidos, por exemplo carboxi, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos, tais como sódio, potássio, magnésio e cálcio, assim como com aminas orgânicas aceitáveis, como por exemplo trietilamina e tri-(2-hidroxi-etil)-amina.
Os compostos de fórmula I que contêm grupos básicos, por exemplo um grupo amino ou um grupo guanidino, for mam sais com ácidos inorgânicos, por exemplo com ácido clorídrico, sulfúrico, e com ácidos orgânicos tanto carboxílicos co mo sulfónicos, como por exemplo os ácidos acético, cítrico,ben zõico, maleico, fumárico, tartárico e p-toluenossulfónico.
São preferidos os compostos de fórmula I nos quais ϊό representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, cloro, bromo, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de car bono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou alcoxicarboniloamino com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, arilo com 6 a 14
átomos de carbono, que está eventualmente substituido por 1 ou dois radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, amino e trifluormetilo, representa aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na par te arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, sendo a parte arilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de car bono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada par te alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alqui lo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alqui lo, alcoxicarbonilalcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na par te alquilo, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxisulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, sulfometilo e guanidinometilo, ou representa o radical de um geterociclo com 3 a 6 membros no caso de ser monocíclico ou com 7 a 13 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio como membros de anel, o qual está eventualmente substituido por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, e
A representa um radical, acoplado em posição N-terminal através de -Nr6- com -CO-, e na posição C-terminal através de -CO- com B, de um aminoãcido natural ou sintético, da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, /9-2-tienilalanina, -3-tienilalanina, /3-2-furilalanina, β-3-furilalani na, 4-clorofenilalanina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, 08
-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenil alanina, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ácido 2-ami no-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, 2-(2-tienil£ -serina, (Z)-deshidrofenilalanina ou (E)-deshidrofenilalanina, e r6 representa hidrogénio,
B representa um radical, acoplado em posição N-terminal atra7 . _ ves de -NR - com A, e em posição C-termmal através de -C0R2 com -ΝΗ-^Η- de um aminoácido natural ou sintético da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leu cina, isoleicina, asparagina, ácido aspárgico,ft -2-tienilala nina, fi -3-tienilalanina, ^-2-furilalanina,fi -3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-peridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexil alanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosi na, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina,
P>-2-benzo [b] tienilalanina, fi-3-benzo [b] tienilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina,nor leucina, cisteina, S-metil-cisteína, ácido 1,2,3,4-tetrahidroquinolino-3-carboxílico,homofenilalanina, DOPA, O-dimetil
-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il
-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butí rico, 3-(2-tienil)-serina, (Z)-deshidrofenilalanina ou (E)-deshidrofenilalanina, (1,3-dioxolano-2-il)-alanina, N-pirro lilalanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, (4-tiazolil)-alanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, ciclopentilglici7 na, t-butilglicma ou femlsenna, e R representa hidrogénio , e
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 5 ou 6 átomos de carbono na parte ci cloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, aril9
-alquilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou (heterociclil)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que o he terociclo possui 5 ou 6 membros de anel dos quais 1 ou 2 são átomos de enxofre e/ou átomos de oxiqénio,
R representa hidroqenio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo,
X indistintamente ou pode estar ausente, ou representa -O-,
O
-S-, -CF_-, -CO- ou -CHR -, em que 8 *
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono , -OH, -Ν^, flúor, cloro, bromo ou iodo, representa hidroxilo, -NH2 ou heteroarilo com 5 ou 6 membros, que contêm 1 ou 2 átomos de azoto, o qual pode estar parcial mente ou totalmente hidrogenado, e que está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbo nilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, p e q independentemente um do outro representam os números 0, 1,
2, 3 ou 4,
1
R possui o mesmo significado que R , ou então em conjunto com R1 e com o átomo de azoto a que estão ligados forma um monociclo com 3 a 8 membros de anel, ou um biciclo com 7 a 13 mem bros de anel, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou um átomo de oxigé nio como membros de anel, que pode estar eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de car bono, alcoxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carboxi, carboxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilo com la 6 átomos de carbono na parte alquilo,alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, halogéneo, amino, aminoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alqui lo, dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo ou dialquilamino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
São especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais r! representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, carboxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo ou alcoxicarbonilamino com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, fenilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais da série flúor, cloro, hidroxi, amino ou trifluormeti lo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que a parte fenilo está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, hidroxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, di alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alqui lo, carboxi, amino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo,
A representa um radical, acoplado em posição N-terminal através de -NR - com -CO- e em posição C-terminal através de
-CO- com B, de um aminoácido da série fenilalanina, tirosina, /5-2-tienilalanina, /2-3-tienilalanina, 4-clorofenilalani na O-metiltirosina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 2-flu orfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina e representa hidrogénio,
B representa um radical acoplado em posição N-terminal atra7 _ ves de -NR com A e em posição C-termmal através de -C02 - com -NH-CHR - de um aminoácido da serie fenilalanina, histi dina, leucina, /^-2-tienilalanina, /?-3-tienilalanina, lisina, norvalina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorf enilalanina , norleucina, S-metilcisteina, (1,3-dioxolano —2-il)-alanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, 4-tiazolilalanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, e R representa hidrogénio,
R representa isobutilo, ciclohexilmetilo, benzilo ou (1,3-ditiolano-2-il)-metilo,
R representa hidrogénio,
X indistintamente pode estar ausente ou representa -S-, -COq ou -CHR -, em que θ
R representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono ou flúor,
R representa 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piperidilo, 3-piperidi lo, 4-piperidilo, 1-piperazinilo ou 2-piperazinilo, podendo os radicais heterocícliclos mencionados estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, metoxi, metilo, etilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 ãto mos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, p e q independentemente um do outro representam os números 0, ou 2,
1 ~ 1
R tem o mesmo significado que R , ou então em conjunto com R
e com o átomo de azoto a que estão ligados formam um radical da série pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo ou hexahidroazepinilo, podendo os radicais citados estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 substituintes iguais ou diferentes da série metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metaxi, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicar bonilo, alcoxicarbonil-alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, flúor, cloro, bromo, amino, aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em ca da uma das partes alquilo, ou dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados fazendo-se reagir, sucessivamente, um composto de fórmula II
R2 OH R3
III 24
H-A-B-NH-CH-CH-CH-(CH„) -X-(CH ) -R (II) p q na qual 2 3 4
R , R , R , A, B, X, p e q tem os mesmos significados que na fórmula I, primeiro com um derivado de ácido carbónico de fórmula III α ι n
R -C-R (III) io na qual R e R sao iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam halogéneo, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 7 átomos de carbono, ariltio com 6 a 12 átomos de carbono, ou um radical Het ou Het-O-, em que Het pode representar um hete„ - 9 10 rociclo monociclico ou biciclico, ou na qual R e R em conjun to com o grupo C=0 representam um heterociclo monocíclico ou bi cíclico, do tipo
e em seguida com uma amina de fórmula geral
IV
(IV)
15na qual R e R tem o mesmo significado que na formula I, por se dissociarem de novo grupos de bloqueio eventualmente introdu zidos temporariamente, e de eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
A fórmula III representa de preferência fosgeno, 1,1-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonil-di-(1,2,4)-triazol, carbonato de di-N-succinimidilo), carbonato de di-(1-benzotriazolilo), N,N’-carbonil-bis-(2-metilimidazol) ou 4,6-difeniltieno[3,4-d]-1,3-dioxol-2-ona-5,5-dióxido (reagente de Steglich).
A reacção é realizada de preferência num dissolvente orgânico inerte, como por exemplo tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou acetonitrilo. Eventualmente trabalha-se na presença de uma base auxiliar como por exemplo carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[5,4,0]undeca -5-eno ou 1,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno. É preferida a piri dina.
As temperaturas podem variar por exemplo entre -80°C e o ponto de ebulição de cada um dos dissolventes, mas de preferência trabalha-se entre -80°C e +50°C.
Os compostos de fórmula 1 também podem ser ob tidos acoplando-se um fragmento com grupos carboxilo terminais,
ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, eventualmente dissociando-se um grupo ou grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para protec ção de outros grupos funcionais, e eventualmente transformando-se os composto assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula II são obtidos a par tir dos compostos de fórmula V
3
R OH R
R1 *·-A-B-NH-CH-CH-CH- (CH2) -X- (CH^ g-R4 (V)
3 4 na qual R , R , R , A, B, X, p e q tem os mesmos significados que possuem na fórmula I, e em que representa um grupo de bloqueio de amino facilmente dissociável, de preferência t-butiloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, por dissociação deste grupo de bloqueio em condições correntes, por exemplo por hidró lise ácida ou alcalina ou por hidrogenólise, eventualmente com protecção temporária da função hidroxi.
Os compostos de fórmulas III e IV são conhecidos da literatura e na sua maioria existem comercialmente. Os compostos de fórmula V são conhecidos do pedido de patente europeia 255 082, ou podem ser obtidos por vias análogas a partir dos correspondentes produtos de partida.
Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo carboxilo terminal possuem as seguintes fórmulas Vla)-Vlb):
R O
I II
Rx - N - C - A - OH (Via)
R5 0
I II
R - N -C - A - B - OH (VIb) nas quais R , R , A e B tem o mesmo significado que na formula I
- 15 Jgg^lT· Γ —i—UU JMAar»··:
Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo amino terminal possuem as seguintes fórmulas Vlla)-Vllb)
R2 OH R3
III 4
H-B-NH-CH-CH-CH-(CH_) -X-(CH_) -R (Vila) p 2 q
R2 OH R3
III 4
H„N-CH-CH-CH-(CH) -X-(CH„) -R (Vllb)
2 p 2 q
3 4 nas quais R,R,R,B, X, peq tem os mesmos significados > '·' que na fórmula I.
Os métodos que são apropriados para a preparação de uma ligação amida estão descritos por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. 15/2; Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)
Salientam-se de preferência os seguintes métodos: método do éster activo com N-hidroxi-succinimida como componen te éster, acoplamento com uma carbodiimida, tal como diciclohe xilcarbodiimida, ou com anidrido do ácido propanofosfónico, e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo.
A preparação da amina opticamente activa de fórmula Vllb utilizada como composto de partida é realizada par tindo-se de ίΧ,-aminoácidos opticamente activos, permanecendo in alterados os seus centros de assimetria. Para isso prepara-se de forma conhecida por si um aldeído de aminoácido bloqueado no azoto, o qual é acoplado a um correspondente componente hetero arilalquilo numa adição do tipo aldol, e depois da dissociação do grupo de bloqueio de azoto obtêm-se amino-álcoois de fórmula Vllb). Como alternativa a esta via prepara-se, de forma conhecida por si, o epõxido a partir dos amino-aldeídos bloqueados através de alilamina. Estes podem ser ou submetidos a reac ção directamente com os correspondentes compostos nucleótidos . de arilalquilo, ou primeiro abre-se o epõxido com cloreto de trimetilsililo e iodeto de sódio em acetonitrilo, dissocia-se o éter de sililo com CsF e bloqueia-se o iodeto com 2,2-dimetoxipropano por catálise ácida, como oxazolidina. Este iodeto pode ser submetido a reacção por meios nucleófilos menos reac tivos.Para a síntese dos amino-álcoois substituidos por arilalquilo cuja cadeia está aumentada de um grupo CH2 parte-se , per exemplo, de Boc-ACHPA-OEt (preparado de acordo com J. Med. Chem. 28, 1779 (1985)). Primeiro realiza-se o bloqueio N,0, seguidamente a redução da função éster, e finalmente a transformação da função hidroxi num brometo que pode ser submetido a reacção com compostos nucleófilos de aralquilo em condições aná Iogas às descritas já para os electrõfilos. Os compostos nucle õfilos de aralquilo que interessam são por exemplo acetiliminas e acetilhidrazonas. Outros compostos de aminoálcoois substitui dos por arilalquilo, aumentados de 1 ou mais grupos CH^, podem ser obtidos segundo métodos gerais correntes para o aumento de cadeia. No caso da via de síntese escolhida conduzir a diastereómeros, relativamente ao centro a que está ligado o grupo OH, estes podem ser separados de forma conhecida por si, por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia. A veri ficação da pureza dos diastereómeros é realizada por meio de HPLC, e a pureza dos enentiómeros pode ser verificada de forma conhecida por transformação em derivados de Mosher (H. S. Mosher et al., J. Org. Chem. 34 , 2543 (1969)).
A preparação dos aldeídos de aminoácido bloqueados no azoto é realizada de acordo com B. Castro et al., (Zynthesis 1983, 676).
A adição dos aril-alquil-nucleõfilos aos referidos electrõfilos bloqueados no azoto (de preferência com grupos de bloqueio N-t-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo) é realizada num dissolvente inerte relativamente às bases, por exemplo éter, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, sul fóxido de dimetilo ou dimetoxietano.
Como bases para a remoção do protão do compo nente heteroarilalquilo podem ser utilizados alcoolatos de me17 tais alcalinos, como por exemplo O-t-butilato de potássio, metilato de sódio, hidretos de metais alcalinos como por exemplo hidretos de sódio ou de potássio, bases organometálicas como por exemplo n-butil-lítio, s-butil-lítio, metil-lítio ou fenil -lítio, amida de sódio, assim como sais de metais alcalinos de rivados de bases azotadas orgânicas, como por exemplo lítio-di isopropilamida.
As operações prévias e posteriores necessárias ã preparação dos compostos de fórmula I, tais como a introdução e dissociação de grupos de bloqueio, são conhecidos da literatura e são descritas por exemplo em T. W. , Greene Prote ctive Groups in Organic Synthesis. Os sais dos compostos de fórmula I com grupos susceptíveis de formar sais são preparados de forma convencional e conhecida por si, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula I com um grupo básico com a quan tidade estequiométrica de um ácido apropriado. As misturas de esterioisómeros, especialmente as misturas de diastereómeros, que ocorrem no caso da utilização de aminoácidos A ou B racémi cos, podem ser separadas de forma conhecida por si, por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia.
Os compostos de fórmula I de acordo com a in venção, possuem propriedades inibidoras de enzimas, em particu lar inibem as partilproteases, como a renina, e proteases virais como a HlV-protease.
A renina é uma enzima proteolítica da classe das aspartil-proteases, o qual, como consequência de diversos estímulos (depleção de volume, carência de sódio, estimulação de /3-receptores) é deslocado das células juxtaglomerulares dos rins para a circulação sanguínea. Ali remove o decapeptídeo an giotensina I dos angiorenslnogénios separados do fígado. Este é transformado em angiotensina II pelo enzima angiotensin con verting enzyme (ACE). A angiotensina II desempenha um papel essencial na regulação da pressão sanguínea, visto que aumenta directamente a pressão sanguínea por contracção vascular. Ado18
cionalmente estimula a secreção de aldoesterona pelas glândulas suprarrenais e, deste modo, através da inibição da secreção de sódio, aumenta o volume de líquido extracelular, o que por sua vez conduz a um aumento da pressão sanguínea. Os inibidores da actividade enzimática da renina originam uma reduzida forma ção de angiotensina I, o que tem como consequência uma reduzida formação de angiotensina II. A redução da concentração desta hormona peptídica activa é a causa directa da acção hipoten sora dos inibidores de renina.
A eficácia dos inibidores de renina pode ser comprovada por testes in vitro. Neste caso mede-se a redução da formação da angiotensina I em diversos sistemas (plasma humano, renina humana purificada).
1. Princípio do Ensaio
Um sistema, por exemplo plasma humano, que contém tanto a renina como também angiotensinogénios, é incuba do a 37°C com o composto a ensaiar. Neste caso é libertado dos angiotensinogénios, pela acção da renina a angiotensina I, que pode ser em seguida medida com um Radioimmunoassay comercial. Esta libertação de angiotensina é inibida por inibidores de re nina.
2. Obtenção do Plasma sangue é obtido de dadores voluntários (cer ca de 0,5 L por pessoa; aparelho de recolha Bluko da firma ASID Bonz & Sohn, Untershleissheim) e é recolhido em frascos parcialmente evacuados, mediante arrefecimento por gelo. A coagulação é impedida por adição de EDTA (concentração final 10 mM). Depois da centrifugação (rotor HS 4(Sorvall), 3500 rpm, 0-4°C, 15 min; repetição se necessário) o plasma é transferido cuidadosamente por pipetagem e é congelado, em proprções apropriadas a -30°C. Para o ensaio utilizam-se apenas plasmas com actividade de renina suficientemente alta. Os plasmas com reduzida actividade de renina são activados por um tratamento a frio
(-4°C, 3 dias) (prõ-renina—? renina) .
3. Realização do Ensaio
A angiotensina I é determinada com o apare(R) lho Renin-Maia' -Hit (Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Suis sa) .
A incubação do plasma é realizada de acordo com as indicações que ali são dadas:
Preparado de incubação:
1000 /il de plasma (arrefecido a 0-4°C)
100 /il de tampao de fosfato (pH 7,4) adicionado de 10 M de ramiprilato) jul de solução de PMSF 10 /il de Genapol PFIC a 0,1% /il de DMSO ou preparado de ensaio.
Os preparados de ensaio são dissolvidos i.a.
-2 a 10 M em sulfoxido de dimetilo (DMSO) a 100% e sao convenien temente diluidos com sulfóxido de dimetilo; o preparado de incubação contém no mãximo 1% de DMSO.
Os preparados são misturados em gelo e são colocados durante 1 h, para incubação, em banho-maria (37°C).
A partir de um preparado adicional sem inibidor toma-se um total de 6 amostras (de 100 pl cada uma) sem incubação posterior, para determinação do teor inicial de angiotensina I do plasma utilizado.
As concentrações dos preparados de ensaio são escolhidas de modo que cubram sensivelmente o intervalo de 10 a 90% de inibição enzimática (pelo menos 5 concentrações). No termo do período de incubação tomam-se de cada preparado 3 amos tras de 100 /il em vasos de Eppendorf previamente arrefecidos, conqelam-se sobre gelo seco e conservam-se a cerca de -25°C pa ra a determinação da angiotensina I (valor médio das 3 amostras individuais).
Radioinununoassay (RIA) da angiotensina I
Segue-se exactamente as instrucções de traba(R) lho do aparelho RIA-Kit (Renin-Maia -Kit, Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Suissa).
A curva padrão abrange o intervalo de 0,2 a 25,0 ng de angiotensina I po ml. O teor básico de angiotensina I do plasma é obtido a partir de todos os valores medidos. A actividade plasma-renina (PRA) é indicada como ng de Ang. I/ml x hora. Os valores PRA na presença da substância ensaiada são referidos a um preparado sem inibidor ( = 100%) e são indicados como percentagem da actividade residual. A partir da correspondência da percentagem da actividade residual contra a concentração (M) do preparado de ensaio (em escala logarítmica) determinam-se os valores ΙΟ^θ.
Os compostos descritos na presente invenção, de fórmula geral I, manifestam acções de inibução nos testes in vitro, para concentrações de cerca de 10 até 10 mol/litro.
Os inibidores de renina causam nos animais ca renciados de sal uma redução da pressão sanguínea. Como a renina humana se distingue da renina de outras espécies, para os en saios in vivo os inibidores de renina recorre-se recorre-se a primatas, por exemplo a macacos Rhesus. A renina dos primatas e a renina humana são amplamente homólogas na sua sequência. Por injecção intravenosa de furosemida desencadeia-se uma secreção endógena de renina. Em seguida os compostos ensaiados são administrados por infusão contínua e mede-se a sua acção sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíada. Os compostos da presente invenção neste caso são eficazes numa gama de doses de cerca de 0,1 a 5 mg/kg, e na aplicação intraduodenal por gastro cópio numa gama de doses de cerca de 1 a 50 mg/kg. Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção podem ser uti lizados como agentes antihipertensivos, bem como para o tratamento de insuficiência cardíaca.
A HlV-protease separa-se autocataliticamente do polipeptídeo GAG-POL e dissocia em seguida o peptídeo precursor p55 do núcleo antigene pl7, p24 e pl4. Trata-se por con seguinte de um enzima essencial cuja inibição interrompe o ciclo de vida do vírus e limita a sua multiplicação.
Em ensaios biológicos verifica-se que os com postos de acordo com a invenção têm acções inibidores de enzimas e também inibem enzimas virais como a HlV-proteases. Esta acção inibidora da HlV-protease é particularmente importante, o que qualifica os compostos de acordo com a invenção como especialmente apropriados para a terapia e profilaxia de doenças ocasionadas por infecção com HIV. Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, nos testes in vitro utilizados,
- . - - -4 mostram acções de inibição para concentrações de cerca de 10 _ o até 10 mol/litro.
Pertence também aos objectivos da presente in venção a utilização dos compostos de fórmula I para a preparação de medicamentos para a terapia da hipertensão sanguínea e o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, assim como para a terapia e profilaxia de doenças causadas por vírus, especialmente de doenças que são causadas pelo HIV, assim como os próprios medicamentos referidos.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz da substância activa de fórmula I, conjuntamente com uma substância veicular orgânica ou inorgânica farmacêutica mente aceitável. A aplicação pode fazer-se por via intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai. A dose da substância activa depende da espécie de mamífero, do peso corporal, da idade e da natureza da aplicação.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de forma conhecida por si, por processos de dissolução, mistura, granulação ou drageação.
Para uma forma de aplicação oral os compostos
activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilisadores ou diluentes inertes, e recorrendo-se a métodos correntes são formulados em formas apropriadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas, ou soluções tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas. Como substâncias veiculares inertes podem ter aplicação, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, estearilfumarato de magnésio ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso a composição pode realizar-se tanto como granulado seco como granulado húmido. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol e óleo de fígado de bacalhau.
Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são postos na forma de soluções, suspensões ou emulsões, eventualmente em combinação com outras substâncias correntes pa ra o efeito, como por exemplo auxiliares de dissolução, emulsio nantes e outras substâncias auxiliares. Como dissolventes interessam por exemplo: água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina, e além destes também soluções de açúcares, tais como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes mencionados
Descrição das abreviaturas utilizadas:
Boc t.-Butoxicarbonilo
DC Cromatografia de camada delgada
DCC Diciclohexilcarbodiimida
DCI Desorption Chemical Ionisation
DNP 2,4-Dinitrofenilo
EI Electron Impact
FAB Fast atom bombardment
HOBt 1-Hidroxibenzotriazol
M Pico molecular
Me OH Metanol
MS Espectro de massa
T. A. Temperatura ambiente
P. f. Ponto de fusão
Thi /3 -2-Tienilalanina
As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoácidos correspondem ao código de 3 letras utilizado correntemente na química dos peptídeos, como está descrito por exemplo em Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984). Caso não seja expressamente indicado o contrário, trata-se sempre de aminoácidos de configuração L.
Os exemplos adiante servem para uma melhor elucidação da presente invenção, sem no entanto limitarem esta aos mesmos.
Exemplo 1 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(piperazino-l-il-carbonil)-L-fenilalanil-L-norvalil]-amino]-3S-hexazol la) Boc-Phe-Nva-OMe
15,0 g (o,o56 mole) de Boc-Phe-OH e 9,4 g (0,056 mol) de cloridrato de Nva-OMe são dissolvidos em 250 ml de cloreto de metileno absoluto. Adicionam-se-lhes gota a gota, mediante arrefecimento por gelo, primeiro 38,6 ml (0,28 mole) de trietilamina absoluta e em seguida 36,4 ml de anidrido do ácido propanofosfónico (a 50% de cloreto de metileno). A solução reactiva é agitada continuamente durante 3 h ã temperatura ambiente e é deixada em repouso uma noite. Para a hidrólise ver -se água gelada, agita-se durante 2 horas vigorosamente, separa -se a fase orgânica e lava-se esta com a solução a 10% de ácido cítrico, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. Rendimento: 20,8 g (98%) do composto de título
Rf (cloreto de metileno/metanol 9:1) = 0,69
MS (DCI)=378 (M+l) lb) Boc-Phe-Nva-OH
20,1 g (0,053 moles) de Boc-Phe-Nva-OMe (exem pio la) são postos em suspensão em 30 ml de água e 30 ml de dio xano. Â temperatura ambiente incorporam-se 2,5 g (0,106 moles) de hidróxido de lítio e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente, consecutivamente. A solução reactiva é acidificada com solução a 10% de hidrogenossulfato de sódio e o produto é filtrado com éter diisopropílico.
Rendimento: 19,1 g (98%)
MS(DCI)=364 (M+l) lc) 23-3πιϊηο-1-οίο1οίΐ6χϋ-6- (2-piridil) -3S-hexanol
A 214 mg (0,513 milimole) de 3-Boc-4S-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-(3-(2-piridil)-propil)-oxazolidina em 10 ml de dimetoximetano adicionam-se gota a gota, em banho de gelo, 5 ml de dimetoxietano saturado com HCl e agita-se duran te uma hora a O°C e depois 5 horas ã temperatura ambiente. A solução reactiva é concentrada em vácuo e é destilada ainda 2 vezes com tolueno.
Rendimento: 179 mg do composto de título na forma do dicloridrato .
ld) l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(Boc-Phe-Nva)-amino]-3S-hexazol
1,7 g (3,36 milimoles) de dicloridrato de 2S-amino-l-ciclohexil-6-(2-piridil)-3S-hexazol (preparado analoga mente ao exemplo lc) são dissolvidos em 10 ml de dimetilformami da absoluta e adicionam-se-lhes sucessivamente, ã temperatura ambiente, 1,22 g (3,36 milimoles) de Boc-Phe-Nva-OH (exemplo lb) e 0,9 g de HOBt. Seguidamente arrefece-se até 4°C e a esta temperatura adicionam-se 2 ml (15,6 milimole) de N-etilmorfolina, bem como 0,69 g (3,36 milimole) de DCC. A mistura reactiva é agi tada 1 hora em banho de gelo e depois 5 horas ã temperatura am
biente, deixando-se depois repousar durante 3 dias. Filtra-se para remover o sedimento, adiciona-se o filtrado a água gelada e extrai-se várias vezes com acetato de etilo. As fases orgâni cas, depois de reunidas, são lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio, com água e com solução saturada de clore to de sódio, secam-se, concentram-se e depois o produto bruto é purificaso por cromatografia de coluna através de sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol 100:0, 98:2, 95:5). Obtêm-se 0,8 g do composto de título.
Rf (cloreto de metileno/metanol 9:1) - 0,53
MS (FAB) = 623 (M+l) le) l-ciclohexil-6-(2-piridil)2S-[N-(Η-Phe-Nva)-amino]-3S-hezol
A partir de 97 mg de l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(Boc-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol (exemplo ld) obtêm-se 92 mg do composto de título na forma de cloridrato, analogamente ao processo descrito no exemplo lc).
lf) l-ciclohexil-6-(2-piridil)2S-[N-[N-(piperazino-l-il-carbonil)-Phe-Nva]-amino]-3S-hexanol
Uma solução de 118 mg (0,16 mmol) de 1-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(Η-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol (exemplo le) em 10 ml de cloreto de metileno absoluto é adicionada gota a gota a -75°C a uma solução de 125 mg (0,32 mmol) de carbonato de di-(benzotriazolilo) e 26 ^il (0,32 mmol) de piridina em 10 ml de cloreto de metileno absoluto, agita-se consecutivamente 2 horas a esta temperatura e depois 1 hora ã temperatura ambiente. Seguidamente a solução ê novamente arrefecida a -75°C e adicionam-se-lhe 69 mg (0,8 mmol) de piperazina. Depois de 1 hora a -75°C deixa-se aquecer lentamente e deixa-se ainda em re pouso uma noite à temperatura ambiente. A solução reactiva é então concentrada. O resíduo ê tomado em acetato de etilo, é la vado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, concentra-se e o produto bruto (106 mg) é purificado por cromato26
grafia, em coluna de média pressão através de sílica-gel (gradiente de eluentes cloreto de metileno/metanol 99:1 a 1:1). Obtêm-se 25,7 mg do composto de título.
Rf (cloreto de metileno/metanol 9:1) = 0,03
MS (FAB) = 635 (M+l).
Exemplo 2 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(morfolinocarbonil)-L-fenil -alanil-L-norvalil]amino]-3S-hexanol
A partir de 108 mg (0,17 mmole) de l-ciclohexil-6- (2-piridil)-2S-[N-(H-Phe-Nva)-amino]-3-S-hexazol (exemplo le), 133 mg (0,34 mmole) de carbonato de di-(benzotriazolilo) e 74 μΐ (0,85 mmole) de morfolina, analogamente ao processo indicado no exemplo lf) obtêm-se 56,6 mg do composto de título.
Rf (cloreto de metileno/metanol 9:1)=0,39
MS(FAB)=636(M+l)
Utilizando-se compostos de partida apropriados e recorrendo-se aos processos descritos nos exemplos la 2 são ainda obtidos os seguintes compostos:
Exemplo 3 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(dimetilaminocarbonil)-L-fenilalanil-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol:
MS(FAB)=594 (M+l)
Exemplo 4 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(dietilaminocarbonil)-L-fenilalanil-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 622 (M+l)
Exemplo 5 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(4-metilpiperazino-l-il27
-carbonil)-L-fenilalanil-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 649 (M+l)
Exemplo 6 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(tiomorfolino-carbonil)-L-fenilalanil-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 652 (M+l)
Exemplo 7 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(1-piperidinilcarbonil) -L-fenilalanil-L-norvalil]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 634 (M+l)
Exemplo 8 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(4-t-butiloxicarbonil-piperazino-l-il-carbonil)-L-fenilalanil-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 735 (M+l)
Exemplo 9 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(dimetilaminocarbonil)-L-fenilalanil-L-histidil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 632 (M+l)
Exemplo 10 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(dimetilaminocarbonil)-L-fe nilalanil-L-histidinil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = (M+l)
Exemplo 11 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(morfolinocarbonil)-L-fenilalanil-L-histidil]-amino]-3S- hexanol;
MS (FAB) = 674 (M+l)
Exemplo 12 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(piperazino-l-il-carbonil) -L-fenilalanil-L-histidil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 673 (M+l)
Exemplo 13 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(4-metilpiperazino-l-il-carbonil)-L-fenilalanil-L-histidil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 687 (M+l)
Exemplo 14 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(tiomorfolino-carbonil)-L-fenilalanil-L-histidil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 690 (M+l)
Exemplo 15 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(1-piperidinilcarbonil)-L-fenilalanil-L-histidil]-amino]-3S-hexanol
MS (FAB) = 672 (M+l)
Exemplo 16 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(4-t-butiloxicarbonil-pipe razino-l-il-carbonil)-L-fenilalanil-L-histidil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 773 (M+l)
Exemplo 17 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(morfolinocarbonil)-L-{β-2 -tienilalanil)-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 642 (M+l)
Exemplo 18 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(piperazino-l-il-carbonil)-L-( Α-2-tienilalanil)-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 641 (M+l)
Exemplo 19 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(morfolinocarbonil)-L-( fl-2-tienilalanil)-L-histidil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 680 (M+l)
Exemplo 20 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(piperazino-l-il-carbonil)-L-( /9-2-tienilalanil)-L-histidil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 679 (M+l)
Exemplo 21 l-fenil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(morfolinocarbonil)-L-fenilalanil-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 635 (M+l)
Exemplo 22
2-metil-8-(2-piridil)-4S-[N-[N-morfolinocarbonil)-L-fenilalanil -L-histisil]-amino]-4S-octanol MS (FAB) = 634 (M+l)
Exemplo 23 l-ciclohexil-5-flúor-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(morfolinocarbonil)-L-fenilalanil-L-norvalil]-3S- hexanol
MS (FAB) = 654 (M+l)
Exemplo 24
l-ciclohexil-5-flúor-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(morfolinocarbonil)-L-fenilalanil-L-histidil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 692 (M+l)
Exemplo 25 l-ciclohexil-6-(l-metilimidazol-2-il)-2S-[N-[N-(morfolinocarbonil)-L-fenilalanil-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol MS (FAB) = 641 (M+l)
Exemplo 26 l-ciclohexil-6-(l-metilimidazol-2-11)-2S-[N-[N-(morfolinocarbonil)-L-fenilalanil-L-histidil]-amino]-3S-hexanol;
MS (FAB) = 679 (M+l)

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES _ ia Processo para a preparação de um composto de fórmula I
    5 2 3
    R 0 R OH R ! I I III 4
    R - N - C-A-B-NH-CH-CH-CH-(CH_) -X-(CH„) -R (I)
  2. 2 p 2 q na qual r! representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, que está eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituido por até 3 radicais iguais ou diferentes, da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicar31 bonilo com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono na parte aralcoxi, e por 9-fluoroenilmetiloxicarbonilamino, representa cicloalqui lo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbonq que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes, da série flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, anilino eventualmente substituído por até 2 átomos de halogéneo e trifluormetilo, representa aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, em que a parte arilo está eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, io do, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxissulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfometilo e guanidinometilo, ou representa o radical de 1 heterociclo com 3 a 8 membros no caso de ser monocíclico, ou com 7 a 13 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/Ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio também como membros de anel, o qual será eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, flT/iTWr11
    A representa um radical, acoplado na posição N-terminal, através de -NR , com -CO- e na posição C-terminal, através de -CO- com B, de um aminoácido natural ou sintético da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leu cina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, /3-2-tienilalanina, /5-3-tienilalanina, β-2-furilalanina, /í-3-furilala nina, lisina, ornitina, valina, alanina, ãcido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninassulfona, sulfoxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, cicohexilglicina, im-metilhistidina, 0-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalani na, norvalina, ,3-2-benzo [b] tienilalanina, ,/3-3-benzo [b] tienil alanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteina, S-metil-cisteína, ãcido
    1,2,3,4-tetraidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-ami no-4-(3-tienil)-butírico, 3-(2-tienil)-serina, (Z)-desidrofe nilalanina, (E)-desidrofenilalanina, (1,3-dioxolano-2-il)-ala nina, N-pirrolilalanina, (1-, 3- ou 4-pirazol)-alanina, (4-tiazolil)-alanina, (2—, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, ciclopentilglicina, t-butilglicina, fenilserina, e R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, ou benziloxicarbonilo,
    B representa um radical acoplado na posição N-terminal, atra- 7 ves de -NR -, com A e na posição C-terminal, através de -CO-, R2
    I com -NH-CH- de um aminoácido natural ou sintético, como foi 7 definido para A, e R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, ou benziloxicarbonilo,
    2 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-alqui lo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos
    κ.
    Vi de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na par te arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, ou (heterociclil)-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo possuindo o heterociclo 4 a 7 membros de anel dos quais
    1 ou 2 representam átomos de enxofre e/ou átomos de oxigénio,
    R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo,
    X indistintamente, pode estar ausente ou representa -oxigénio, q
    -enxofre, -CF_-, -CO- ou -CHR -, em que
    R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono, -OH,
    N_, flúor, cloro, bromo ou iodo,
    R representa -OH, -NH2 ou heteroarilo que também pode estar parcial ou totalmente hidrogenado, e que está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbo nilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, p e q independentemente um do outro representam os números 0, 1, 2, 3 ou 4,
    5 1 1
    R tem o mesmo significado que R ou então, em conjunto com R e com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um monoci cio com 3 a 8 membros de anel, ou um biciclo com 7 a 13 membros, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou 1 átomo de oxigénio como mem bros de anel, o qual pode estar eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alqui lo, carboxi, carboxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, halogêneo, amino,ami noalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ou dialquilamino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracteri ι zado pelo facto de
    a) se fazer reagir, sucessivamente, um composto de fórmula II
    2 3
    R OH R
    III 4
    H-A-B-NH-CH-CH-CH—(CH ) -X-(CH ) -R (II) z p z. <5 na qual
    2 3 4 - ...
    R , R , R , A, B, X, p e q tem os mesmos significados que na fórmula I, primeiro com um derivado de ácido carbónico de fõrmu la III
    R9-C-R10 (III)
    9 10na qual R e R sao iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam halogéneo, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 7 átomos de carbono, ariltio com 6 a 12 átomos de carbono, ou um radical Het ou Het-O-, em que Het pode representar um hetero - 9 10 ciclo monociclico ou bicíclico, ou na qual R e R em conjunto com o grupo C=O representam um heterociclo monocíclico ou bicí| clico, do tipo
    O O ou
    Het e em seguida com uma amina de fórmula geral IV 5
    R
    NH
    15na qual R e R tem o mesmo significado que na formula I, por se dissociarem de novo grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente, e de eventualmente se transformaremos compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou
    b) se acoplar um fragmento com um grupo carboxilo terminal, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento ccm grupos amino livres, por eventualmente se dissociarem um gru po ou grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para protecção de outros grupos funcionais, e por eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 23 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais r! representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente substituido por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono, carboxi,al coxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, cloro, bromo, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou alcoxicarbonilamino com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, arilo com 6a 14 átomos de carbono, que está eventualmente substituido por 1 ou 2radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro,bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, amino e trifluormetilo, representa aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, estando a parte arilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxi carbinilmetoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxissulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, sulfometilo e guanidinometilo, ou representa o radi cal de um heterociclo com 3 a 8 membros no caso de ser monocíclico ou com 7 a 13 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 membros de azoto e/ ou 1 átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio como membros de anel, o qual está eventualmente substituido por 1, 2 ou 3 ra dicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hi droxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbo no na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, e
    A representa um radical, acoplado em posição N-terminal através de -NR - com -CO-, e na posição C-terminal através de -CO- com B, de um aminoácido natural ou sintético, da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano,£ -2-tienilala nina, /?-3-tienilalanina, /3-2-furilalanina, £-3-furilalanina, 4-clorofenilalanina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, cicohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglici na, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina , 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, 2-tienil)-serina, (Z)-deshidrofenilalanina ou (E)-deshidrofenilalanina, e R6 representa hidrogénio,
    B representa um radical, acoplado em posição N-terminal atra- 7 ves de -NR - com A, e em posição C-terminal através de -C0R2
    I com -NH-CH- de um aminoácido natural ou sintético da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina,leu cina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, /9-2-tienilala nina, />-3- tienilalanina, /?-2-furilalanina, -3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutíricc> arginina, 4-clorofenilalanina, metioninassulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexil alanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosi na, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina, /3-2-benzo [b] tienilalanina ,/3-3-benzo [b] tienilalanina, 2-f luorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteína, S-metil-cisteína, ácido 1,2,3,4-tetraidro isoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, 3-(2-tienil)-serina, (Z)-desidrofenilalanina ou (E)-desidrofenilalanina, (1,3-dioxolano-2-il)-alanina. N-pir rolilalanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, (4-tiazolil)-alanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, ciclopentilglici7 na, t-butilglicina ou fenilserina, e R representa hidrogénio , e
    R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 5 ou 6 átomos de carbono na parte ci cloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, aril-alquilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou (heterociclil)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que o he terociclo possui 5 ou 6 membros de anel dos quais 1 ou 2 são átomos de enxofre e/ou átomos de oxigénio,
    R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo,
    X indistintamente pode estar ausente ou representa -O-, -S-,
    O
    -CF_-, —CO— ou -CHR em que o 2
    R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a átomos de carbono, -OH, _N^, flúor, cloro, bromo ou iodo,
    R representa hidroxilo, -NH2 ou heteroarilo com 5 a 6 membros, que contém 1 ou 2 átomos de azoto, o qual pode estar parcial mente ou totalmente hidrogenado, e que está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com la 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbo nilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, p e q independentemente um do outro representam os números 0, 1,
    2, 3 ou 4,
    R5 possui o mesmo significado que R1, ou então em conjunto com r! e com o átomo de azoto a que estão ligados forma um monociclo com 3 a 6 membros de anel, ou um biciclo com 7 a 13 membros de anel, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou um átomo de oxigé nio como membros de anel, que pode estar eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carboxi, carboxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, halogéneo, amino, aminoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquil amino com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquil amino com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo ou dialquilamino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo.
  3. 3ã
    Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmu la I nos quais r! representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, carboxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, qialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo ou alcoxicarbonilamino com
    1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, fenilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais da série flúor, cloro, hidroxi, amino ou trifluormetilo fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que a parte fenilo está eventualmente substituída por 1 ou
    2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, hidro xi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquil amino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, car boxi, amino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino -alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ' A representa um radical, acoplado em posição N-terminal através do -Nr6- com -CO- e em posição C-terminal através de -COcom B, de um aminoãcido da série fenilalanina, tirosina,/3-2-tienilalanina, /5-3-tienilalanina, 4-clorofenilalanina, 0-me tiltirosina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina e R^ repre l senta hidrogénio,
    B representa um radical acoplado em posição N-terminal através
  4. 7 _ . , de -NR com A e em posição C-terminal através de -CO- com
    -NH-CHR - de um aminoacido da serie fenilalanina, histidina, leucina, /3-2-tienilalanina, ./3-3-tienilalanina, lisina, norva lina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenil alanina, norleucina, S-metilcisteína, (1,3-dioxolano-2-il)-alanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, 4-tiazolilalanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, e R representa hidrogénio,
    R representa isobutilo, ciclohexilmetilo, benzilo ou (1,3-ditiolano-2-il)-metilo,
    R representa hidrogénio,
    X indistintamente pode estar ausente ou representa -S-, -COQ ou -CHR em que 8
    R representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono ou flúor,
    R representa 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1-piperazinilo ou 2-piperazinilo, podendo os radicais heterocíclicos mencionados estar substituídos, ca da um, por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, metoxi, metilo, etilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, p e q independentemente um do outro representam os números 0, 1 ou 2,
    R3 tem o mesmo significado que R3, ou então em conjunto com R3 e com o átomo de azoto a que estão ligados gormam um radical da série pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo ou hexahidroazepinilo, podendo os radicais citados estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 substituintes iguais ou diferentes da série metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicar bonilo, alcoxicarbinil-alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, flúor, cloro, bromo, amino, aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialqiilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ou dialquilamino-alquilo com la 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo.
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de se incorporar como in grediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em combinação com uma substância veicular fisiologicamente aceitável e eventualmente outros aditivos e substâncias auxiliares, e se conferir à mistura uma forma apropriada para administração.
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Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3839126A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Renin-hemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
FI904441A0 (fi) * 1989-09-12 1990-09-10 Hoechst Ag Aminosyraderivat med reninhaemmande egenskaper, foerfaranden foer deras framstaellning, dessa innehaollande aemnen och deras anvaendning.
US6313094B1 (en) 1990-12-11 2001-11-06 Japan Energy Corporation β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
WO1993002674A1 (en) * 1991-08-02 1993-02-18 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US5679688A (en) * 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
JPH08277287A (ja) * 1995-02-09 1996-10-22 Mitsubishi Chem Corp インダゾール類およびその用途
US6423689B1 (en) 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
EP1216037A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-26 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents
DE60124080T2 (de) 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
ES2375268T3 (es) 2000-12-14 2012-02-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Marcadores inflamatorios para la detección y prevención de diabetes mellitus.
EP3072978B1 (en) 2002-05-09 2018-07-11 The Brigham and Women's Hospital, Inc. 1l1rl-1 as a cardiovascular disease marker
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
US20070010571A1 (en) * 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
AU2004270162B2 (en) * 2003-08-28 2010-05-13 Nicox S.A. Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use
AU2004315596B2 (en) 2003-08-29 2011-11-24 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
ATE546734T1 (de) 2003-12-05 2012-03-15 Cleveland Clinic Foundation Risikomarker für eine herzkreislaufkrankheit
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
US9164104B2 (en) 2004-10-06 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
JP2008520578A (ja) * 2004-11-15 2008-06-19 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む利尿化合物、組成物および使用方法
WO2006078995A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
JP2008528626A (ja) * 2005-01-31 2008-07-31 マイラン ラボラトリーズ インク． ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物
WO2007086884A2 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US20090012057A1 (en) * 2005-02-28 2009-01-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use
WO2006099058A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
EP1982711A1 (en) 2005-05-31 2008-10-22 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprsing nebivolol
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
CA2624933A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
EP1954685A4 (en) * 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
US20080293702A1 (en) * 2005-12-22 2008-11-27 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Pyruvate Compounds, Compositions and Methods of Use
US20080057590A1 (en) 2006-06-07 2008-03-06 Mickey Urdea Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
CA2668744C (en) 2006-11-17 2015-09-15 Queen's University At Kingston Compounds and methods for treating protein folding disorders
WO2008131224A2 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
AU2009322613A1 (en) 2008-12-05 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Nitrooxy derivatives as angiotensin II receptor antagonists
AU2010218224B2 (en) 2009-02-26 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP2531163A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 The Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis
CA2795053A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
EP2571351B1 (en) 2010-05-21 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazeniumdiolate cyclohexyl derivatives
CN103347385A (zh) 2010-10-29 2013-10-09 默沙东公司 二醇二氮烯鎓类杂环衍生物
WO2012097744A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
JO3350B1 (ar) 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
WO2012139495A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
CA2832996C (en) 2011-04-26 2019-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic triazole compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
WO2012151114A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazeniumdiolate cyclohexyl derivatives
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
US9108947B2 (en) 2011-10-31 2015-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
EP2855458B1 (en) 2012-05-11 2018-08-08 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
ES2786506T3 (es) 2012-08-01 2020-10-13 Zahra Tavakoli Composiciones congeladas fluidas que comprenden un agente terapéutico
US9777002B2 (en) 2012-11-29 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2934518B1 (en) 2012-12-19 2020-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
EP2968276A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 President and Fellows of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
EP3079700B1 (en) 2013-12-11 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP3079701B1 (en) 2013-12-11 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2015095097A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
WO2015183938A1 (en) 2014-05-29 2015-12-03 Geneticure Llc Improved therapeutic regimen for hypertension
US10011572B2 (en) 2014-07-29 2018-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP3701969A1 (en) 2014-10-31 2020-09-02 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of use for treating metabolic disorders
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EP3322420B1 (en) 2015-07-13 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
EP3515891B1 (en) 2016-09-20 2023-03-08 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as pcsk9 allosteric binders
RU2019117958A (ru) 2016-11-18 2020-12-18 Мерк Шарп И Доум Корп. Производные индола, полезные в качестве ингибиторов диацилглицерид-о-ацилтрансферазы 2
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
WO2020236690A1 (en) 2019-05-22 2020-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Natriuretic peptide receptor a agonists useful for the treatment of cardiometabolic diseases, kidney disease and diabetes
EP3972590A4 (en) 2019-05-22 2023-06-14 Merck Sharp & Dohme LLC NATRIURETIC PEPTIDE RECEPTOR A AGONISTS USED TO TREAT CARDIOMETABOLIC DISEASES, KIDNEY DISEASES AND DIABETES
WO2021041770A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 antagonist compounds
EP4185587A1 (en) 2020-07-22 2023-05-31 JANSSEN Pharmaceutica NV Compounds useful as factor xia inhibitors
US11919881B2 (en) 2021-03-18 2024-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11845748B2 (en) 2021-03-18 2023-12-19 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11814364B2 (en) 2021-03-18 2023-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine N-oxide derivatives useful as factor XIa inhibitors
US11897880B2 (en) 2021-04-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv 7,8-dihydrobenzo[e]pyrido[3,4-c]azocine-2,5(3H,6H)-dione derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11958856B2 (en) 2021-07-22 2024-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]azepin-5-ones as factor XIa inhibitors
KR20240050369A (ko) 2021-08-19 2024-04-18 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Pcsk9 활성과 관련된 상태를 치료하기 위한 화합물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725583A (en) * 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
FR2585708B1 (fr) * 1985-07-31 1989-07-07 Sanofi Sa Derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la resine et des proteases acides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3538749A1 (de) * 1985-10-31 1987-05-07 Merck Patent Gmbh Peptide
ZA87563B (en) * 1986-02-03 1987-09-30 Squibb & Sons Inc N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3732971A1 (de) * 1987-09-30 1989-04-20 Hoechst Ag Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3814325A1 (de) * 1988-04-28 1989-11-09 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3839126A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Renin-hemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA899408B (en) 1990-08-29
NZ231662A (en) 1992-08-26
US5116835A (en) 1992-05-26
HU203369B (en) 1991-07-29
HUT52526A (en) 1990-07-28
EP0372537A3 (de) 1991-04-17
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DK620489D0 (da) 1989-12-08
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DK620489A (da) 1990-06-10
IL92589A0 (en) 1990-08-31
AU630386B2 (en) 1992-10-29
HU896480D0 (en) 1990-02-28

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