DK149895B - Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-aminoacylprolyl-ng-carboxy-argininaldehydderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-aminoacylprolyl-ng-carboxy-argininaldehydderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149895B DK149895B DK003880AA DK3880A DK149895B DK 149895 B DK149895 B DK 149895B DK 003880A A DK003880A A DK 003880AA DK 3880 A DK3880 A DK 3880A DK 149895 B DK149895 B DK 149895B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- arginine
- aldehyde
- carboxy
- prolyl
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 149895 o
Den foreliggende opfindelse angår. en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil, ukendte a-aminoacylpro-
Q
lyl-N -carboxy-argininaldehydderivater eller farmaceutisk acceptable syreådditionssalte deraf med den almene formel 5 I eller (la) M.
ri/ (I)
X-Y-Pro-HN-HC N-C
10 \
qH NH-C00H
Λ ,5 r^i X-Y-Pro-NH-HC NH-CT (la) \CHO \
NH-C00H
20 hvor X betyder et hydrogenatom, en benzoyl- eller tert.butyl -oxycarbonylgruppe, og Y betyder en D-phenylalanin-eller D-allo-isoleucinrest,
Det er kendt, at peptidaldehyder med specifik struktur er i stand til at inhibere de proteolytiske reaktioner 25 af serin- eller cysteinenzymer. Det antages, at enzyminhi- beringsmekanismen er en additionsreaktion mellem den reaktive OH- eller SH-gruppe i enzymet og -CH=0-gruppen i peptidaldehyder, idet den hemiacetal, der er dannet efter additionen, er den "ikke-produktive" analoge af det tetraedriske over-30 gangskompleks, der dannes i løbet af den gensidige påvirkning af enzym og substrat [Westernik og Wolfenden: J, Biol. Chem.
247, 8195 (1972)]. De første medlemmer af denne forbindelsesfamilie er leupeptinerne af naturlig oprindelse, f.eks. acetyl- og propionyl-L-leucyl-arginin-aldehyd-hydrochlorider, 35 der begge er i stand til at inhibere plasmin, trypsin og papain [Kawamura et al.: Chem. Pharm. Bull. 17, 1902 (1969), H, Umezawa: Enzyme Inhibitors of Microbial Orginin,
University Park Press, Baltimore-London-Tokyo, 1972, side 17-29]. Andre peptidyl-arginin-aldehyder, f.eks.
2 149895 o benzoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-p-toluen sulfonat og D-phenylalanyl-L-prolyl-L-argininaldehyd-acetat, har udpræget antithrombin-aktivitet (HU-PS nr. 169.870).
På basis af NMR-studierne for leupeptiner antoges 5 det, at acyl-dipeptidyl-arginin-aldehyd-hydrochloriderne er blandinger med varierende sammensætning [Maeda et al.: J. Antibiotics (Tokyo), 24, 402 (1971), Kawamura et al.: Chem.
Pharm. Bull., 17, 1902 (1969)]. Foruden acyl-dipeptidyl-argi-nin-aldehyd-hydrochloridet er der to andre komponenter til 10 stede, aldehydhydratet såvel som den cycliske carbinolamin.
Hvad angår disse komponenter, kan aldehydhydratet ikke deltage direkte i den hemiacetaldannelse, der fører til enzym-inhibering [Westernik og Wolfenden: J. Biol. Chem. 247, 8195 (1972)]. Denne altid varierende mængde og grad af al-15 dehydhydratdannelse kan være årsagen til det for nylig iagttagne fænomen, at såvel enzyminhiberingsaktiviteten af ovenstående, naturligt forekommende forbindelser som antithrombin--virkningen af f.eks. D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-al-dehyd-acetat eller -hydrochlorid ændrer sig, og at deres 20 styrke reduceres ved henstand i opløsning [tris-(hydroxy--methyl)-methylamin-hydrochlorid, f.eks. TRIS/HCl-puffer, pH-værdi = 7,4].
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling 25 af peptidyl-arginin-aldehydderivater, der i sammenligning·med hidtil beskrevne resultater har højere antithrombinaktivitet og forbedret stabilitet.
Det har vist sig, at der ved afblokeringen af peptidyl--arginin-aldehyder, der på guanidinodelen er beskyttet med en 30 beskyttelsesgruppe af urethantypen, f.eks. en benzyloxycar-bonylgruppe, hvilken afblokering gennemføres i neutralt medium, dannes forbindelser med den almene formel (I), hvor X
og Y har den ovenfor angivne betydning. Ved hydrogenolysen af /· f.eks. benzyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-N -benzylo-
Q
35 xycarbonyl-L-arginin-aldehyd (N betyder vo-nitrogenatomet i arginin-sidekæden), hvilken hydrogenolyse gennemføres i fraværelse af syre eller base, dannes D-phenylalanyl-L-prolyl- Λ -N -carboxy-L-arginin-aldehyd (i den almene formel (I) be-
O
3 149895 tyder X et H-atom og Y en D-phenylalaninrest), medens, som det er alment kendt, hydrogenolysen af peptidyl-arginin-alde-hyder, der er beskyttet med en benzyloxycarbonylgruppe, hvilken hydrogenolyse gennemføres i et basisk medium, og påføl-5 gende saltdannelse resulterer i frie peptidyl-arginin-alde-hydsalte. Der fås således H-D-Phe-Pro-Arg-H-acetat eller -hydrochlorid ud fra Z-D-Phe-Pro-Arg(Z)-H på denne måde (HU-PS nr. 169.870).
Ovenstående forkortelser, der anvendes for amino- 10 syrerester og peptidderivater, svarer til de i litteraturen
anerkendte (dvs. J. Biol. Chem. 247, 977 (1972)], idet Z, BOC
og Bz betyder henholdsvis benzoyloxycarbony1-, tert.butyl- oxycarbonyl- og benzoylgrupper, medens Arg(Z) og Arg(COOH)
G G
betyder henholdsvis N -benzyloxycarbonyl- og N -carboxy-L-15 -argininrester.
Det har endvidere vist sig, at enzyminhiberings-virkningen af tripeptid-aldehydderivater med den almene formel (I) uventet er højere og mere stabil end samme virkning af det frie tripeptid-aldehydsalt med tilsvarende amino-20 syresekvens. H-D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H har således en højere antithrombin-aktivitet og udøver forhøjet inhiberingsvirk-ning på thrombin-fibrinogen-reaktionen i sammenligning med H-D-Phe-Pro-Arg-H-hydrochlorid eller -acetat, idet inhibe-ringsaktiviteten af sidstnævnte varierer i overensstemmelse 25 med syntesebetingelserne. Efter opbevaring i en pufferopløsning (pH-værdi = 7,4) i 20 timer er antithrombin-aktiviteten af N -carboxy-tripeptid-aldehyd med den almene formel (I) praktisk taget uændret, medens samme virkning af de tilsvarende frie tripeptid-aldehydsalte er reduceret til 10-20% af begyn-30 delsesstyrken.
Q
Det er en yderligere, uventet egenskab ved N -carb-oxy-tripeptid-aldehyder med den almene formel (I), at deres inhiberingsstyrke kan forøges ved delvis protonisering (saltdannelse) . Hemihydrochloridet af D-phenylalanyl-L-prolyl-G
35 -N -carboxy-L-arginin-aldehyd har således den femdobbelte aktivitet sammenlignet med den forbindelse, der er fri for saltsyre. Selv om stabiliteten reduceres ved protoniseringen
O
4 149895
Q
af N -carboxy-tripeptid-aldehyder med den almene formel (I), er deres styrke efter henstand i en pufferopløsning i 20 timer stadig højere end styrken af de frie tripeptid-aldehydsalte med den tilsvarende aminosyresekvens.
5 I tabel I er vist antithrombin-aktiviteten, ændrin gen i aktivitet efter henstand i TRlS/HCl-puffer (pH-værdi = 7,4) samt den relative aktivitet sammenlignet med H-D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H (hvorhos aktiviteten af sidstnævnte forbindelse vilkårligt tages som 100) af både D-phenyl-alanyl- g 10 -L-prolyl-N -carboxy-L-arginin-aldehyd'og dets hemihydro-chlorid med den almene formel (1), hvor X betyder et H-atom og Y en D-phenylalaninrest, og den relative aktivitet af to salte af det frie tripeptid-aldehyd fra den tilsvarende aminosyresekvens. Antithrombin-aktiviteten defineres ved 15 den mængde lægemiddel, der kræves til en tidobbelt stigning i thrombin-tiden for fibrinogen (thrombin-tid = tid for thrombin-induceret klumpdannelse).
5 149896 I I —
Λ W + I
0 -Q. (ί N ei in β ΌΗ β o r~ '— 0)
•r) Ql ^ w w CP
P O Q) 8 ' β >( ·Η ® (1)0)+) “ +) >1
Η Ή OH Ο Ο H
HQ) CM 8 O If) O
4) \ ro ro ο cm β rg CP Q)
H-H β. Ο O VO VO CP
0)+) p τ) β ^ •Η ·Η £· ε a tu ε ^ — J4 &l ο (PM Ό (1) ft) H cm cm Φ +) Η β + o O I I > to +) β o m σι co >d) β h in r» a
Η ΐ·Η ^ — I
β CP "d ^ O) β Cp-H n · 'O fa β +) m ^ ® ti g ή ft o p1 “ β o) ε η η +} Cp fcp Ο. ·Η in m · rfjo)
Q) -Η -H +> CP CM IS
Ti *d +) Ή · * PS
Ηβιηηίο oh β ns 0) h in o i I (¾ Ό
1 > +) CP g r- m m t" i-P
|Q iQH C \ CM Ο ΓΟ ΓΟ Q)H
Η Ό <D H tJ) - * - »· H ^ +) s Æ ίβ ϋοοοο a ο) a 1 φ Q 0) H a > * H N m
Η M P
o)+) f, 5
ο β H
ns in 44 ^ * rd °β +) β a $ +) Cp •H H Q) 0
> Ο H
H w J p +) a ·Η 8 X in O +) β β “ Ο <S zj I ο β U Ε β β . η co α) ω •η υ a β ε η Μ κ Κ Ο +) in 1 II 0) Μ Ο οι η +> Η ω β W Μ ·Η ® +3 Ο Ο > ω +> Ο Ο ·Η β β η υ υ a a +> α> λ +) — — I I Μ β) C CP CP tP Ο1 β ·Η ,3 β β β β *· 4J α! <! et! fi! >+)+) β i i i i ·η λ; β >0000 +) β Ό.
•Η β β β β β Ό β +ι a a a a hos Ο) I I I I O) β 0) ^)0)0)0)(1) β a cp rd a a a a „ h a a a a ιι ii +)1111
a Ω P Q Q
fl) i I I I β ^ a a a a a β β 149895 6
O
Antithrombin-aktiviteterne undersøges i nedenstående system: 0,2 ml 0,5% oksefibrinogen i 0,9% natriumchlorid-opløsning, peptid i 0,1 ml TRIS/HCl-puffer (pH-værdi = 7,4) 5 og 0,1 ml humanthrombin af USA-standard (NIH, Bethesda, Maryland, USA, 5 enheder/ml). Klumpdannelsestiden for det system, der er fri for peptid, er 15 sekunder.
Resultaterne af in vivo-studier er påvist med D-phenyl- g alanyl-L-prolyl-N -carboxy-L-arginin-aldehyd [X betyder et 10 H-atom og Y en D-phenylalaninrest i den almene formel (I)] som et repræsentativt eksempel. Forsøg, der er gennemført med fem dyrearter (mus, rotter, kaniner, hunde og aber) viser, at den forøgede antithrombin-aktivitet af den forbindelse med den almene formel (I), hvor X betyder et H-atom og Y en 15 D-phenylalaninrest, også er tydelig ved in vivo-betingelser.
Denne virkning er substantiel ikke blot ved intravenøs, intramuskulær og subcutan, men også ved oral indgift. In vivo--antithrombin-aktiviteten af H-D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H måles efter oral indgift af doser på 50 mg/kg til hunde ved hjælp 20 af en thromboelastograf (Hellige, Wien, Østrig), hvor lægemidlet forlænger thrombin-tiden 4-6 gange i et tidsrum på 2 timer. De tilsvarende frie tripeptid-aldehydsalte, dvs. D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-hydrochlorid eller -acetat, har praktisk taget ingen indflydelse på thrombin-25 -tiden for identiske, orale doser på 50 mg/kg.
På baggrund af ovenstående angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte α-aminoacylprolyl-N-carboxy-argininaldehydderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf med den al-30 mene formel (I) eller (la), hvor X betyder et H-atom eller en benzoyl- eller tert.butyloxycarbonylgruppe, og Y betyder en D-phenylalanin- eller D-alloisoleucinrest, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man ved hydrogenolyse fjerner beskyttelsesgruppen eller -grupperne fra tilsvarende a-ami-35 noacylprolyl-argininaldehydderivater, som i stedet for Nu- -carboxygruppen bærer en beskyttelsesgruppe af urethantypen
O
7 149895
G
på N -atomet i guanidinogruppen og, såfremt X er hydrogen, en ved hydrogenolyse fjernelig beskyttelsesgruppe af ure-thantypen på deres N-terminale gruppe, under neutrale betingelser i nærværelse af en blanding af C^^-alkanoler 5 og vand og eventuelt omdanner det dannede produkt til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Ved den her omhandlede fremgangsmåde kondenseres L-arginin-lactam, der er beskyttet med en benzyloxycarbonyl-gruppe ved sin guanidinodel, fortrinsvis med det nødvendige 10 N-acyl-dipeptid, den beskyttede tripeptid-lactam, der dannes, reduceres, og den benzyloxycarbonylgruppe, der beskytter guanidinogruppen eller eventuelt både den N- eller O-terminale gruppe og guanidinogruppen i det fremkomne tripeptid-aldehyd, spaltes ved hydrogenolyse, der gennemføres i en blan-15 ding af ethanol og vand, hvorefter ethanolen fjernes fra opløsningen under formindsket tryk, og den vandige opløsning frysetørres. Remanensen opløses eventuelt i vand og frysetørres gentagne gange efter tilsætning af mindre end ét ækvivalent syre.
20 Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
R^-Værdierne bestemmes ved tyndtlagschromatografi på silica-gel ("Kieselgel G",Reanal, Budapest) i nedenstående systemer: 1. ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand - 480:20:6:11 2. ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand - 240:20:6:11 25 3. ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand - 60:20:6:11 4. ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand - 30:20:6:11.
Eksempel 1 p 30 D-Phenylalanyl-L-prolyl-N -carboxy-L-arginin-aldehyd (i formel (I) betyder X et H-atom og Y en D-phenyl-alaninrest)_
G
Trin 1: tert.Butyloxycarbonyl-N -benzyloxycarbonyl-35 -L-arginin-lactam 41,1 g (125 mmol) tert.butyloxycarbonyl-L-arginin--hydrochlorid-hydrat [Yamashiro et al.: J. Am. Chem. Soc., 149895 8
O
94, 2855 (1972)] opløses i 125 ml 4 N natriumhydroxid og afkøles til fra -5 til 0°C. Under kraftig omrøring sættes 75 ml (500 mmol) benzyloxycarbonylchlorid og 125 ml 4 N natriumhydroxid til opløsningen med en sådan hastighed, 5 at blandingens pH-værdi aldrig overstiger en værdi på 10.
Omrøringen fortsættes ved 0°C i 1,5 time. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml vand, ekstraheres tre gange med 100 ml diethylether, afkøles dernæst til 4 - 6°C på et isbad og syrnes med 3 N svovlsyre til en pH-værdi på 3.(der 10 kræves ca. 130 ml). Det fraskilte produkt ekstraheres tre gange med 250 ml ethylacetat. De kombinerede ethylacetat-ekstrakter vaskes to gange med 125 ml 15% natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen oparbejdes med diethylether, fil-15 treres, vaskes med diethylether og lufttørres. Udbytte:
'37,5 g (76% af det teoretiske udbytte) tert.butyloxycarb-G
onyl-N -benzyloxycarbonyl-L-arginin, R^ » 0,17 - 0,27.
Dette produkt opløses i 130 ml tetrahydrofuran.
13,58 ml (97 mmol) triethylamin tilsættes, og blandingen 20 afkøles til -10°C. Ved denne temperatur og under omrøring tilsættes 12,8 ml (97 mmol) chlormyresyreisobutylester, og efter omrøring i 5 minutter tilsættes 13,6 ml (97,8 mmol) triethylamin. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time ved 0°C, dernæst i 1 time uden afkøling og hældes endelig 25 ud i 600 ml isvand, og det præcipiterede materiale filtreres fra, vaskes med vand og tørres over P2°5 formindsket tryk. Udbytte: 32,7 g (91% af den teoretiske mængde, 70% beregnet på BOC-Arg(HC1)-OH·H„O) tert.butyloxycarbonyl- G ^ -N -benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam, R^ = 0,85 - 0,95, 30 smp.: 162 - 164°C.
Trin 2: Benzyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-
Q
-N -benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam
G
8,6 g (22 mmol) tert.butyloxycarbonyl-N -benzyloxy-35 carbonyl-L-arginin-lactam (eksempel 1, trin 1) suspenderes .i 20 ml ethylacetat, og 40 ml 4 M HCl-ethylacetatopløsning tilsættes ved 5°C under omrøring. Reaktionsblandingen omrøres
O
9 149895 under isafkøling i 30 minutter, hvorpå den fortyndes med 100 ml koldt ethylacetat, det fremkomne præcipitat filtreres fra, vaskes med ethylacetat og tørres over kaliumhydroxid under f* formindsket tryk. Det fremkomne N -benzyloxycarbonyl-L-arginin-5 -lactam-hydrochlorid opløses i 20 ml dimethylformamid, afkøles til -10°C og kombineres dernæst med 6,2 ml (44 mmol) triethyl-amin. Den fremkomne suspension hældes ud i nedenstående blandede anhydrid.
8 g (20 mmol) benzyloxycarbonyl-D-phenylalanin-L-10 -prolin [Nikolaides et al.: J. Med. Chem., 11, 74 (1968)] opløses i 25 ml dimethylformamid og afkøles til -15°C, og ved denne temperatur tilsættes 2,22 ml (20 mmol) N-methyl--morpholin og 2,64 ml (20 mmol) chlormyresyreisobutylester under kraftig omrøring. Efter omrøring af blandingen i 10 mi-15 nutter tilsættes ovenstående suspension i dimethylformamid ligeledes. Om nødvendigt indstilles reaktionsblandingens pH-værdi på 8 - 9 med triethylamin, og omrøringen fortsættes i 1 time ved -15°C og ved 0°C i yderligere 1 time. Dernæst fortyndes blandingen med 50 ml benzen, og de præcipiterede 20 salte filtreres fra og vaskes to gange hver med 20 ml benzen. Filtratet fortyndes med 50 ml vand, faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres tre gange med 20 ml benzen pr. gang.
De kombinerede benzenekstrakter vaskes successivt tre gange med 30 ml 10% natriumcarbonat, 30 ml vand, to gange med 30 ml 25 0,1 N HC1 og endelig to gange med 30 ml vand. Efter tørring over natriumsulfat inddampes benzenopløsningen under formindsket tryk, remanensen blandes med 30 ml diethylether, diethyl-etheren afdekanteres, og'remanensen tritureres med 30 ml petro-leumsether, filtreres fra, vaskes med petroleumsether og 30 lufttørres til sidst. Odbytte: 11,7 g (87% af det teoretiske
G
udbytte) benzyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-N --benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam, = 0,72 - 0,78.
149895 ίο o
Trin 3: Benzyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-
G
-N -benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd 10,05 g (15 mmol) beskyttet tripeptid-lactam (eksempel 1, trin 2) opløses i 45 ml tetrahydrofuran, og ved -20°C 5 og under kraftig omrøring tilsættes 11,25 mmol lithium-alu-miniumhydrid i tetrahydrofuran (ca. 28 ml fra en ca. 0,4 M opløsning). Reduktionens fremadskriden kontrolleres ved tyndtlagschromatografi (R^ = 0,72 - 0,78 for lactamen og 0,32 - 0,40 for aldehydet), og om nødvendigt tilsættes en 10 yderligere portion af hydridopløsningen. Ved reaktionens afslutning syrnes tetrahydrofuranopløsningen forsigtigt med 1 N saltsyre til en pH-værdi på 2, den fortyndes med ca.
100 ml vand på en sådan måde, at der ikke dannes noget præ-cipitat, og ekstraheres to gange med 30 ml n-hexan. Den van-15 dige tetrahydrofuranopløsning ekstraheres tre gange med 75 ml methylenchlorid, de kombinerede methylenchloridekstrakter vaskes først med 3 x 10 ml 10% natriumcarbonatopløsning og dernæst med 2 x 10 ml vand. Methylenchloridopløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk.
20 Remanensen opløses i 50 ml benzen og inddampes under formindsket tryk. Denne opløsning i benzen og inddampning gentages. Remanensen tritureres med diethylether, filtreres fra, vaskes med diethylether og lufttørres. Udbytte: 7,3 g (72% af det teoretiske udbytte) benzyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl- G 1 25 -ΙΊ -benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd, R^ = 0,32 - 0,40, smp.: 116 - 117°C.
G
Trin 4: D-Phenylalanyl-L-prolyl-N -carboxy-L--arginin-aldehyd 30 6,7 g (10 mmol) beskyttet tripeptid-aldehyd (eksem pel 1, trin 3) opløses i 100 ml 75% vandig ethanol og underkastes hydrogenolyse i nærværelse af 1 g 10% palladium-på--trækul. Omsætningen kontrolleres ved tyndtlagschromatografi 4
(R_-værdierne af det beskyttede tripeptid-aldehyd og det ^ G
35 frie N -carboxyderivat er henholdsvis 0,90 - 0,95 og 0,35 - 0,40). Efter endt reaktion filtreres katalysatoren fra og vaskes med 30 ml vand, og filtratet inddampes til ca.
149895 11 o 30 - 40 ml under formindsket tryk (afdampning af ethanol). Remanensen fortyndes med 100 ml vand, den vandige opløsning ekstraheres med 30 ml methylenchlorid og frysetørres dernæst.
Q
Udbytte: 4,3 g D-phenylalanyl-L-prolyl-N -carboxy-L-arginin-5 -aldehyd, R* = 0,35 - 0,40, [α]^° = -123 + 1° (c = 1, vand), aminosyreanalyse: Phe = 1,02, Arg-H = 0,97 (vurderet som NH^), pro = 1,00 (standard). Molekylvægt, beregnet på basis af amino- syreanalysen = 471. CC>2 = 10,9% (frigjort med svovlsyre) og 2,1% (præcipiteret som BaCO^).
10
Eksempel 2 p D-Phenylalanyl-L-prolyl-N -carboxy-L-arginin-alde-15 hyd-hemihydrochlorid_
G
0,48 g W -carboxy-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin--aldehyd opløses i 5 ml vand, og ved 3 - 5°C tilsættes 5 ml 0,1 N saltsyre. Opløsningen frysetørres. Udbytte: 0,45 g p 20 D-phenylalanyl-L-prolyl-N -carboxy-L-arginin-aldehyd-hemi-hydrochlorid. = 0,35 - 0,40, [α]^° = -120° (c = 1, vand).
Eksempel 3 25 p
Tert.butyloxycarbony1-D-phenylalany1-L-proly1-N --carboxy-L-arginin-aldehyd (i formel (I) betyder X en tert.butyloxycarbonyl- og Y en D-phenylalanin--rest)_ 30
Trin 1: Tert.butyloxycarbony1-D-phenylalany1-L-G
-prolyl-N -benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam Idet der gås ud fra 8,6 g (22 mmol) tert.butyloxy-
Q
carbony1-N -benzyloxycarbony1-L-arginin-lactam, fremsti1les G
35 N -benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam ved den i eksempel 1, trin 2, beskrevne fremgangsmåde, og den fremkomne dimethyl-formamidsuspension sættes til nedenstående, blandede anhydrid.
O
12 1Λ9895 7,25 g (20 mmol) tert.butyloxycarbony1-D-phenylalanyl--L-prolin [O. Ludescher og R. Schwyzer: Helv. Chim. Acta 55, 2052 (1972)] og 2,22 ml (20 mmol) N-methyl-morpholin opløses i 20 ml dimethylformamid. Opløsningen afkøles til -15°C 5 og omrøres, og dernæst tilsættes 2,64 ml (20 mmol) isobutyl-chlorformiat og efter 5 minutter ovenstående dimethylformamid-opløsning. Reaktionsblandingen omrøres ved -15°C i 1 time og ved 0°C i yderligere 1 time, hvorpå den fortyndes med 30 ml benzen. De præcipiterede salte filtreres fra og vaskes to gange 10 med 10 ml benzen. Benzen-dimethylformarnidopløsningen fortyndes med 50 ml vand, og faserne adskilles. Den vandige fase ekstraheres to gange med 10 ml benzen, hvorpå de kombinerede benzenekstrakter vaskes successivt med 3 x 30 ml 10% natrium-carbonat, 30 ml vand, 3 x 30 ml 0,5 N svovlsyre og 2 x 30 ml 15 vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen oparbejdes med let jordolie, filtreres, vaskes med let jordolie og lufttørres.· Udbytte: 9,65 g (76% af det teoretiske udbytte) tert.butyloxycarbony1-D-pheny1-alanyl-L-prolyl-NG—benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam, 20 R^ = 0,81 - 0,89.
Trin 2: Tert.butyloxycarbony1-D-phenylalanyl-L--prolyl-N -benzyloxycarbony1-L-arginin--aldehyd 25 Idet der gås ud fra 9,52 g (15 mmol) beskyttet tri- peptid-lactam (eksempel 3, trin 1), gennemføres den i eksempel 1, trin 3, beskrevne fremgangsmåde med den undtagelse, at der efter lithium-aluminiumhydridreduktionen gennemføres syrning med 0,5 N svovlsyre. Udbytte: 6,9 g (72% af det teo- 30 retiske udbytte) tert.butyloxycarbony1-D-phenylalanyl-L-
G
-prolyl-H -benzyloxycarbony1-L-arginin-aldehyd, R^ = 0,46 - 0,56.
Trin 3: Tert.butyloxycarbony1-D-phenylalanyl-L-proly1- r* 35 -N -carboxy-L-arginin-aldehyd
Idet der gås ud fra 6,4 g (10 mmol) beskyttet tri-peptid-aldehyd (eksempel 3, trin 2), anvendes den i eksempel 1, trin 4, beskrevne fremgangsmåde. Udbytte: 5,1 g (85% af det
O
13 149895 teoretiske udbytte) tert.butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L- G 3 -prolyl-N -carboxy-L-arginin-aldehyd, = 0,46 - 0,56, [a]^ = -64 t 1° (c = 1, vandig opløsning, pH-værdien indstillet på 7 med saltsyre).
5 Aminosyreanalyse: Phe = 0,96, Arg-H = 0,97 (målt i form af NH3), Pro » 1,00 (standard).
Molekylvægt, beregnet på basis af aminosyreanalysen: 570.
CO2 = 10,1% (frigjort med svovlsyre) og 3,1% (praacipiteret som BaC03).
10
Eksempel 4
Q
Benzoyl-D-allo-isoleucyl-"L-prolyl-N -carboxy-L-15 -arginin-aldehyd (i formel (I) betyder X en benzoyl- gruppe og Y en D-allo-isoleucinrest)_
Trin 1: Benzoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolin-dicyclo-hexyl-ammoniumsalt 20 19,2 g (81,5 mmol) benzoyl-L-isoleucin (F. Ehrlich:
Berichte 37, 1809 (1904)] og 16,5 g (80 mmol) dicyclohexyl--carbodiimid opløses i 150 ml methylenchlorid, der er afkølet til 5 - 10°C. Opløsningen omrøres i isbad i 2 timer, hvorefter 2 ml triethylamin og 100 ml petroleumsether tilsættes.
25 Det præcipiterede dicyclohexyl-urinstof filtreres fra og vaskes med 2 x 20 ml petroleumsether. Filtratet ekstraheres med 2 x 50 ml vand, 2 x 50 ml 5% natriumhydrogencarbonatop-løsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 80 ml pyridin, hvorpå 30 9,2 g (80 mmol) L-prolin og 22,4 ml (160 mmol) triethylamin sættes til opløsningen. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 6 timer, hvorpå den inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i en blanding af 100 ml vand og 50 ml ether, den vandige fase vaskes to gange med 20 ml ether, og 35 de kombinerede etherekstrakter vaskes to gange med 20 ml vand.
De vandige faser kombineres og symes med 5 N svovlsyre til en pH-værdi på 2. Den fraskilte olie ekstraheres tre gange 149895 14 -o-, med 50 ml ethylacetat, det kombinerede ethylacetat vaskes to gange med 20 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i 100 ml ether, hvorefter 16 ml dicyclohexylamin hældes ud i opløsningen. De 5 dannede krystaller filtreres, vaskes med 3 x 20 ml ether og tørres over koncentreret svovlsyre i vakuum. Udbytte: 26,3 g (64% af det teoretiske udbytte) benzoyl-D-allo-isoleucyl-L--prolin-dicyclohexyl-ammoniumsalt. Smp.: 117 - 118°C,
Rj = 0,36 - 0,46 og 0,13 - 0,23 (dicyclohexylamin). Amino-10 syreanalyse: prolin: 1,00 (standard), allo-isoleucin: 0,92, isoleucin: 0,02.
G
Trin 2: Benzoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-N -benzyl-oxycarbonyl-L-arginin-lactam Idet der gås ud fra 8,6g(22 mmol) tert.butyloxycarb- 15 q
onyl-N -benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam, fremstilles G
N -benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam ved den i eksempel 1, trin 2, beskrevne fremgangsmåde, og den fremkomne dimethyl-formamidsuspension sættes til nedenstående, blandede anhydrid.
2Q 10,3 g (20 mmol) benzoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolin- -dicyclohexyl-ammoniumsalt (eksempel 4, trin 1) og 0,23 ml (2 mmol) N-methyl-morpholin opløses i 20 ml dimethylformamid og afkøles til -15°C, og ved konstant omrøring tilsættes først 2,64 ml (20 mmol) isobutylchlorformiat og dernæst efter 5 minutter ovenstående dimethylformaraidopløsning. Reaktions-blandingen omrøres ved -15°C i 1 time og ved 0°C i yderligere 1 time. De præcipiterede salte filtreres fra og vaskes med 2 x 5 ml dimethylformamid. De kombinerede filtrater fortyndes med 100 ml benzen, og benzenfasen vaskes med 3 x 30 ml 30 vand, 2 x 20 ml 1 N natriumhydroxid, 3 x 30 ml vand, 2 x 20 ml 0,5 N svovlsyre og 3 x 20 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen tritureres med petroleumsether, filtreres, vaskes med petro-leumsether og lufttørres. Udbytte: 9,3 g (76% af det teore-
Q
35 tiske udbytte) benzoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-N -benzyl-oxycarbonyl-L-arginin-lactam, = 0,52 - 0,62.
o 15 149895
Q
Trin 3: Benzoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-N -benzyl-oxycarbonyl-L-arginin-aldehyd 9.2 g (15 mmol) beskyttet tripeptid-lactam (eksempel 4, trin 2) opløses i 40 ml tetrahydrofuran, og 0,427 g 5 (11,25 mmol) lithium-aluminiumhydrid, opløst i tetrahydro- furan, tilsættes ved -20°C og under konstant omrøring. Reaktionsblandingen syrnes til en pH-værdi på 2 med 1 N saltsyre, hvorpå den fortyndes med 80 ml vand. Opløsningen vaskes med 30 ml n-hexan og ekstraheres med 3 x 50 ml methylen-10 chlorid. De kombinerede methylenchloridekstrakter vaskes med 2 x 10 ml 10% vandig natriumcarbonatopløsning og 2 x 10 ml vand og inddampes under formindsket tryk efter tørring over natriumsulfat. Den fremkomne remanens oparbejdes med diethyl-ether og tørres over koncentreret svovlsyre i vakuum.
15 Udbytte: 6,7 g (72% af det teoretiske udbytte) henzoyl-D-allo--isoleucyl-L-prolyl-N -benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd, rJ = 0,47 - 0,57.
g
Trin 4: Benzoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-N -carb-20 oxy-L-arginin-aldehyd 6.2 g (10 mmol) beskyttet tripeptid-aldehyd underkastes hydrogenolyse ved den i eksempel 1, trin 4, beskrevne fremgangsmåde, hvorpå det isoleres og frysetørres. Udbytte: 4,05 g (81% af det teoretiske udbytte) benzoyl-D-allo-iso- 25 leucyl-L-prolyl-N -carboxy-L-arginin-aldehyd, R^ = 0,4 - 0,5, [a]p° = -42,6 - 1° (c = 1, i en vandig opløsning, hvor pH--værdien er indstillet på 7 med saltsyre). Aminosyreanalyse: allo-Ile: 0.97, Ile: 0,02, Arg-H: 0,95 (målt i form af NH^),
Pro: 1,00 (base). Molekylvægt, beregnet på basis af amino-30 syreanalyse: 590. CO2 = 9,5% (frigjort med svovlsyre) og 2,0% (præcipiteret i form af BaC03).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79GO1435A HU177098B (en) | 1979-01-04 | 1979-01-04 | Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a |
HUGO001435 | 1979-01-04 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK3880A DK3880A (da) | 1980-07-05 |
DK149895B true DK149895B (da) | 1986-10-20 |
DK149895C DK149895C (da) | 1987-04-21 |
Family
ID=10996883
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK3880A DK149895C (da) | 1979-01-04 | 1980-01-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-aminoacylprolyl-ng-carboxy-argininaldehydderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4316889A (da) |
JP (1) | JPS5951936B2 (da) |
AT (1) | AT372076B (da) |
AU (1) | AU533343B2 (da) |
BE (1) | BE880844A (da) |
CA (1) | CA1133897A (da) |
CH (1) | CH643820A5 (da) |
DE (1) | DE3000225A1 (da) |
DK (1) | DK149895C (da) |
ES (1) | ES487464A0 (da) |
FI (1) | FI67539C (da) |
FR (1) | FR2445826A1 (da) |
HU (1) | HU177098B (da) |
IL (1) | IL58978A (da) |
IT (1) | IT1166917B (da) |
NL (1) | NL191537C (da) |
NO (1) | NO151085C (da) |
SE (1) | SE448461B (da) |
SU (1) | SU1366062A3 (da) |
ZA (1) | ZA796895B (da) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
JPS5754157A (en) * | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Nippon Kayaku Co Ltd | L-argininal derivative and its preparation |
HU184368B (en) | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
EP0124317B1 (en) * | 1983-04-27 | 1990-04-11 | Ici Americas Inc. | Proline derivatives |
HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
JPH0312905Y2 (da) * | 1984-12-21 | 1991-03-26 | ||
JPH0536046Y2 (da) * | 1987-09-09 | 1993-09-13 | ||
US5736520A (en) * | 1988-10-07 | 1998-04-07 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Peptidase inhibitors |
ZA897514B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
JPH0277227U (da) * | 1988-11-30 | 1990-06-13 | ||
US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
US5252566A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
DE69314478T2 (de) * | 1992-03-04 | 1999-02-11 | Gyogyszerkutato Intezet Kft., Budapest | Neuartige antikoagulierende peptidderivate und arzneimittel die solche enthalten so wie entsprechendes herstellungsverfahren |
US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
CA2192697A1 (en) * | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Thomas R. Webb | Methods of synthesis of peptidyl argininals |
US5637599A (en) * | 1994-06-17 | 1997-06-10 | Corvas International, Inc. | Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors |
US5514777A (en) * | 1994-06-17 | 1996-05-07 | Corvas International, Inc. | Methods of synthesis of peptidyl argininals |
US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US6069130A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
PT883405E (pt) | 1995-12-29 | 2004-06-30 | Dimensional Pharm Inc | Inibidores de amidino-protease |
US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4941418A (da) * | 1972-08-29 | 1974-04-18 | ||
HU169870B (da) * | 1974-06-14 | 1977-02-28 |
-
1979
- 1979-01-04 HU HU79GO1435A patent/HU177098B/hu unknown
- 1979-12-17 IL IL58978A patent/IL58978A/xx unknown
- 1979-12-19 ZA ZA00796895A patent/ZA796895B/xx unknown
- 1979-12-21 IT IT28304/79A patent/IT1166917B/it active
- 1979-12-24 BE BE1/9666A patent/BE880844A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-26 JP JP54168478A patent/JPS5951936B2/ja not_active Expired
- 1979-12-27 FR FR7931744A patent/FR2445826A1/fr active Granted
- 1979-12-27 AU AU54207/79A patent/AU533343B2/en not_active Expired
- 1979-12-28 NO NO794327A patent/NO151085C/no unknown
- 1979-12-28 US US06/108,224 patent/US4316889A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-02 AT AT0001280A patent/AT372076B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-02 FI FI800008A patent/FI67539C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-02 SE SE8000032A patent/SE448461B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-03 SU SU802861956A patent/SU1366062A3/ru active
- 1980-01-03 DK DK3880A patent/DK149895C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-03 CH CH780A patent/CH643820A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-04 DE DE19803000225 patent/DE3000225A1/de active Granted
- 1980-01-04 ES ES487464A patent/ES487464A0/es active Granted
- 1980-01-04 NL NL8000040A patent/NL191537C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-01-04 CA CA343,115A patent/CA1133897A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1166917B (it) | 1987-05-06 |
NO794327L (no) | 1980-07-07 |
HU177098B (en) | 1981-07-28 |
NO151085B (no) | 1984-10-29 |
IL58978A0 (en) | 1980-03-31 |
AU5420779A (en) | 1980-07-10 |
FR2445826A1 (fr) | 1980-08-01 |
SE448461B (sv) | 1987-02-23 |
CA1133897A (en) | 1982-10-19 |
NL191537C (nl) | 1995-09-04 |
DK3880A (da) | 1980-07-05 |
DK149895C (da) | 1987-04-21 |
AU533343B2 (en) | 1983-11-17 |
FR2445826B1 (da) | 1984-11-23 |
NL8000040A (nl) | 1980-07-08 |
ATA1280A (de) | 1983-01-15 |
DE3000225C2 (da) | 1989-10-19 |
IT7928304A0 (it) | 1979-12-21 |
JPS5951936B2 (ja) | 1984-12-17 |
AT372076B (de) | 1983-08-25 |
ES8100252A1 (es) | 1980-11-01 |
SU1366062A3 (ru) | 1988-01-07 |
BE880844A (fr) | 1980-06-24 |
SE8000032L (sv) | 1980-07-05 |
DE3000225A1 (de) | 1980-07-24 |
FI67539C (fi) | 1985-04-10 |
FI67539B (fi) | 1984-12-31 |
IL58978A (en) | 1982-09-30 |
NO151085C (no) | 1985-02-06 |
JPS55122749A (en) | 1980-09-20 |
ES487464A0 (es) | 1980-11-01 |
CH643820A5 (de) | 1984-06-29 |
US4316889A (en) | 1982-02-23 |
NL191537B (nl) | 1995-05-01 |
FI800008A (fi) | 1980-07-05 |
ZA796895B (en) | 1980-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK149895B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-aminoacylprolyl-ng-carboxy-argininaldehydderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
US5006651A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
US6455671B1 (en) | Thrombin inhibitors, the preparation and use thereof | |
EP0073143B1 (en) | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides | |
US6034067A (en) | Serine protease inhibitors | |
PT95661B (pt) | Processo de preparacao de peptidos ciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CA2338524A1 (en) | Inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
JPS62207251A (ja) | オリゴペプチジルニトリル誘導体 | |
AU650526B2 (en) | Amidinophenylalanine derivatives, process for their preparation, their use and compositions containing them | |
US7144902B1 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
KR100689923B1 (ko) | 트롬빈 억제제 | |
AU709088B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
US5798377A (en) | Thrombin inhibitors | |
JP2004503563A (ja) | 凝固因子Xa阻害剤 | |
JP4942481B2 (ja) | 凝固因子Xa阻害剤として用いるための塩基−置換ベンジルアミン類似体、それらの製法および使用 | |
JP2005533749A (ja) | 凝固Xa因子の阻害剤、それらの製造および使用 | |
JPH02202899A (ja) | 酵素阻害作用を有するジペプチド誘導体 | |
HU221310B1 (en) | Acylated enol di and tripeptide derivatives, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof | |
NO831113L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av blodtrykkssenkende midler | |
NO300504B1 (no) | Forbindelse og terapeutisk preparat omfattende denne | |
CZ20002463A3 (cs) | Nové inhibitory trombinu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |