PT95278A - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com propriedades inibidores de renina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição da patente de invenção de HOECHST mTXSmESBLlS-GH&fíí, alemã, industriai e comercial, com sede em D-6230 Prankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: "Dr. Holger Beitsch, Dr, Rainer Henning, Dr. Wolfgang Linz, Dr. WoXf-Olrich itickel, Dr* Die-ter Ruppert, Dr. Hansjorg Urbach, residentes na Alemanha Oeidai tal), para "processo para
A mMVmAQÃQ DB DERIVADOS DS
AraoAciDos com propriedades 1HIBID0KAS PB REMIHA Ξ DE COM--POSIÇÕES FARMACB UI*! CAS 0UB OS OT1ÍM»
Descricão
Das especificações EP-A-184 855, ΕΡ-Α-189 203, 3Ρ—Ά—202 571, EP-A-229 667, EP-A-230 266, EP-A-237 202, EP-A-310 071, SP-A-31D 072, W0-A.-87/O5302 e MO 88/05050 são conhecidos derivados de aminodiol ccm acçSo inibidora de renina·
Além disso descrevem-se inibidores de renina era Biochem. Biopbys, Res. Comm. 132. 155-161 (1985), em Biochem. Biophys. Res. Coram. 146, 959-963 (1987) em EEBS
nas quais r- 6 7 R e R sSo iguais ou diferentes e representara hidrogénio, um radicai alif ático cora 1 a 21 átoraos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicieiΙσο com 3 a 20 átomos de carbono, eventualmente substituído* um radical alicícXAco-alifático ©ara 4 a 20 átomos de carbono evsntualmante substituído, um radical aromático cora 6 a 12 átomos de carbono evéntualmente substituído, um radical araiifático cora 7 a 32 átomos de carbono eventualmente substituido, ura radical betsrcaromático ou heteroaromático-ali-f ático com 1 a 8 átomos de carbono na parte alif ática, tendo era cada caso 5 a 12 átorais de anel, even-tualmente substituído, on, s® n3o estiserem ainda abrangidos pelas defini-çSes anteriores, representara ura radical alcanoilo cora 1 a 18 átomos de carbono, eventualraenfce substituído, um radical cicIoalqulX-alcanoile com 3 a 8 átoraos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, eventualmente substituído. - 3 -
um radical aroilo com 7 a 13 átomos de carbono, even-tualmente substituído, um radical beteroarilo evsntualmente substituído, um radical aril-alcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte ariio ela 13 átomos de carbono na parte alcaaoilo, eventcalmante’ substituído, um radical heteroaril-alcanoilo com 1 a 13 átomos de carbono na parte alcanoilo eventaalmente substituído, ou um radical aril-alcoxicarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte ariio e 1 a 4 átomos de carbono na *· 6 7
parte alcoxi, eventualmente substituído, ou R e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel de 4 a 8 membros que pode ser saturado ou insaturado e que pode conter um outro fteteroátomo escolhido de grupo azoto, oxigénio e enxofres ou é definido como anteriormante e representa amino, alquil&mino com 1 a 4 átomos de carbono, eventualmeate substituído, dlalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, eventualmente substituído, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomosi<de carbono, sventualmente substituído, alquil-sulfonilo com l a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono, eventualmente substituído, ou carbansoilo? 6 7 tem os significados indicados pare R ou a i representa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo cora 3 a 8 átomos de carbono, ciclcalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo de 1 a 4 átoirtos de carbono na parte alquilo, ariio com 6 a 12 átomos de carbono even-r* - 4 - ϊ
tualmente substituído? ΙΟ 11 12 R * R e R são iguais ou dilferentes e representam hidrogénio oualquiXo com X a é átomos de carbono? ou r10 e S11 e» conjunto formam uma ponte alcanodiilo 12 com 2 â 4 átomos de carbono e R.....ê definido· como. acima? m tt 0, 1, 2 OU 3* n st 1» 2, 3 ou 4* o « o* 1, 2 ou 3> P =s 1# 2, 3 ou 4? X . representa *00-, -CS-, -SQ^- ou -SQ-? 1 representa - (CHJ - # -0- ou -S-* em que q a» 0·., 1, 2 ou 3, r » O* 1 ou 2, «*· z representa ura radical alitático de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono? R13 ® E14 são iguais ou d iferantes e representam hidrogénio cu alquilo com 1 a 6 átomos de carbono? R rsprasenta hidrogénio* alquilo com 1 a 10 átomos de carbono* arilo com € a 12 átomos de carbono* aril--alquilo cora 6 a 12 átomos de carbono na parte .arilo. e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo* ciclo-alquílo cora 3 a 8 átomos de carbono* cicloalquil--alquílo com 3 a 8 átomos d® carbono na parte ciclo-slqullo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo# heteroarilo* ou heteroaril-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono* podendo arilo ou heteroarilo estar sutos-fcituidos por ura ou dois radicais iguais ou diferentes da serie halogeneo, com 1 a 4 átomos de carbono* di-
dialguilaraino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo» tri fluorometil e alquilo com 1 a 4 átomos de carbono? R represento hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de car bono, cicloalquilo «asm 3. a 8 átomos de carbono, ciclo* alquil-alquiló com 3 a 8 átomos de carbono na parte ci* cloalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, 'arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-al- quilo com § a 3,2 átomos de carbono na parte arilo e X a 4 átomos de carbono- na parte alquilo? R4 representa hidrogénio, -alquilo com 1 a 10 átomos de carbono* arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aril* -alquilo, com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, hidroxi ou amino? 5
r representa um radical de formula IX (CH2)s-CdR15Het (II) na qual X5 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de car bono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono» alçuiltio cem 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino com X a 4 átomos de carbono, hidroxi, asido ou halogêneo» e
Hat representa um anel heteroeíolicç com 5 a 7 membros que pode estar condensado com benzeno* ser aromático* estar total ou parcialmente hidrogensuSQ» que pode conter como heteroãtomos 1 ou 2 radicais iguais ou d iferentes do grupo 1* 0, s, HO» so, sog ® que pode estar substitui-, do por ura ou dois radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alilo, alcoxi com- 1 a 4 átomos de carbono» hidroxi, halogêneo» amino, mono ou dialquilamíno com 1 a 4 átomos de earbonc - 6 - em cada uma das partes alquilo individuais e trifluo-metilo? e S representa os números O, 1, 2, 3 ou 4j e B representa o radical de um aroinoácido de fórmula H-B-GH, de preferência da série fenilalanina, his-tidina, tirosin®, triptofaao* metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, β-2-tÍenilá-lanina* 8-3- tienilalanina, p-2-furilalanina, β-3-furi-lalanina, Usina, ornifcina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutír ico, arginina, 4-cIorofenilalanina, metionina, sulfona, siilfóxido de metionina, 2-piridil-alàniná, 3-piridilalanina, cicXoheKilalanina, ciclo-hexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, 0- benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1- na£tilalanina, 2-na£tilalanina, 4~n±trofenilala nina» norvalina, p-S-benzo^b.ytienilalanina, fíi-3-benzo ienilalan ina, 2-£luorfenilalanina, 3- flúorfenilalanina, 4-piridila 1 anina, 4-£lu.or£eni-lalanina, norleucina, cisteina, S-meti1-cist eina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoiino-3-carboxÍlico# homofenilaianina» ΒΟΡΑ, O-dimetil-BOPA, H-mstil-bis-tidina, ácido 2~am:lno-4~{ 2-fcienil)-butírico, ácido 2--amino-4-(3-tianil)-butírico, 3-(2-tienil-serína, 2 ou 4- ciazoliX-aXanina, (2)-dssiârofenilalanina, {B)-desi-drofeniXalanins* 1,3-dioxolano-2-ii-alanina# N-pirro-lilalanina e 3.-, 3- ou 4-pirazclil-alanina, assim como os seus sais fieiologicameate aceitáveis.
Os centros de quiralidade nos compostos de fórmula 1 podem possuir as configurações R, S ou R-S. B figura de preferência 0¾ con^igm & otx^ ώο csso ¢33 c3»stsi*1* I na e dos arainoácidos dela derivados, na configuração R.
ϋαι radical alífático © de preferência um radical alquilo ou um correspondente radical insaturado* O . 7 τ
radical pode ter cadeia linear ou ramificada» 0 mesmo e válido analogamente para os radicais derivados daqueles, como por exemplo alcoxi, aiquiltio, alquilamirso, d ialquilamino, alcanoilo e eralqui3o*
Hm radical aliciclico é por exemplo ciclo alquilo ou radicais dele derivados (comparar com alquilo)»
Por cicloalquilo com 3 a S átomos de carbono entendem-se de preferência os radicais ciclopropilo, elciobutilo, ciclo-pentilo, cielohexilo, oxicloheptilo e ciclooctilo* Ho caso destes radicais cíclicos transportarem mais do que um subs-tituinte, e stes podem então apresentar-se entre si tanto na posição cis como na posição tra&s*
Por um radical alicíclico-alif ático entende-se por exemplo cícioalguil-alquilo e os radicais dele derivados (comparar com alquilo)*
Hm radicai aromático é de preferência arilo com 6 a 12 átomos d© carbono, como por exemplo fenilo, naftilo ou bifenililo* e preferido fenilo* O mesmo I válido analogamente para os radicais derivados daqueles, como; por exemplo ariloxi, anoilo, aralquilo e aralcruiloxi*
Radicais aralifáticos são, entre outros, radicais aralquilo entre os quais estão compreendidos de preferência um radical arilo com 6 a 12 átomos de carbono substituid© ou insubstituido, acoplado com um radical alquilo que possui 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo os radicais benzilo, os e p-neffcilmetilo, balogenobenzilo e al-coxibenzilo, não estando todavia aralquilo limitado aos radicais citados*
Por um radical heteroaromát ico entende--se especialmcnte um radical que contém um anel aromático de — 8 — 6 membros derivado de benzeno, no qual um ou. mais grupos CH estão permutados eom azoto, ou que eoritêm.um anel aromático de 5 membros derivados de benzeno no qual 2 grupos CH estio permutados por enxofre, Ml ou azoto e em que eventualmente outros grupos SK estio' permutados com azoto».
Este radical' heteroarilo ê de preferência monocíclico ou bicíclico estando neste ultimo caso condensado com um anel benzeno ou com um anel de 5 ou 6 meráaros, tal como foi definido anteriormente* O mesmo ê válieo ana-logcamente para os radicais derivados daqueles, tais como os radicais h e teroaromát icos-al i fát i cos heteroaralquilo, hetero-aroilo ou heteroariloxi *
Um radical Hat no âmbito da definição anterior ê por exemplo um radical heteroarilo como por exemplo pirrolilo* furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, β-carbolini-lo ou um derivado condensado com um anel benzeno, cora um anel ciclopentano, ciclohexano ou cicloheptano, desta radical*
Estes heterocielés podem estar substituídos atê três vezes num átomo de azoto por oxi, por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono como por exemplo metilo ou etilo, por fenilo ou feni-lalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, por exemplo benzilo, e/ou substituídos num ou mais átomos de carbono por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metilo, fenilo, fenil-alguilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, por exemplo benzilo, balogeneo, por exemplo cloro, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos, de carbono, por exemplo raetoxi, fenil-alcoxi com I a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, por exemplo benziloxi, ou oxo e podem estar parcialmente saturados* e representada por exemplo 2 ou 3-pir-rolilo, fenií-pirrolilo, por exemplo 4- ou 5-fenil—2-pirro-lile, 2-furilo, 2-tienílo, 4-ilmidazolièo, metil-imidazolilo, por exemplo l-metíl-2-, 4- ou 5-imidazoiilo, 1,3-tiazol—2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, l-oxi-2-, 3- ou 4-piridilo, 2-pirazinllo — Q tmr
2-, 4- ou 5- pirimidinilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 2-indoiilo substituído, por exemplo 1-metil-, 5-mefcil-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-cloro- ou 4,5-dimetil-2-indolilo, l-benzil--2- ou 3-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo» eiclo-hepta/~b_7-5-pirro1ilo# 2-, 3- ou 4-quinolilo, 4-hidroxi~2--guinolilo» 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, 1-oxo-l,2-dihidro-3--isoguinolilo, 2-guinoxalinilo, 2~benzofuranilo, 2-bsnzo-oxazolilo, 2-benzotiazolilo, foenso^”e_7indol-2-ilo ou β--carbolino-3-ilo.
Os anéis beteroeiclicos parcialmente bidrogenados ou completamente bidrogenados são por exemplo d ib idropir idin ilo, pirrolidinilo, por exemplo 2-, 3- ou 4-N--metilpirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrabidrotienilo*
Halogéneo representa fluor, cloro, bromo ou iodo. (m-m) é de preferência > 2. (o*p) é de preferência > 1« {q*r> é de preferência > 1, $ ê de preferencia > 1»
Pelo terno "evenfcualmente substituído” utilizado anteriormente entende-se (caso posteriormente nSo seja definido em casos particulares o contrario) que o res-pefctivo radical pode estar substituído por 1, 2 ou 3 mas de preferência por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halogéneo, alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, trifluormetilo, araino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e sulfamoilo» 10
P0r sais dos compostos de fórmula I entendem-se especialmente os sais farmaceufcicamente aceitáveis os os saís não tóxicos* a partir de compostos de fórmula I que são par exemplo preparados a partir de compostos de formula I que contem grupos ácidos# por exemplo carboxi# com metais alcalinos ou alcalino-terrosôs# tais como por exemplo sódio# potássio# magnésio e cálcio# assim coma aminas orgânicas fisiologíeamente aceitáveis# como por exemplo trietilamina e tri-(2-hidroxÍ--efciD-amina* , Os compostos de fórmula I que contêm . grupos básicos# por exemplo um grupo amino ou um grupo guaniáino, formam sais com ácidos inorgânicos# por exemplo com ácido clorídrico# sulfúrico ou fosfórico# e com ácidos orgânicos tanto carboxílicos como sulfónicos, como por exemplo os ácidos acético# cítrico# benzoico# maleico# fumá-rico# tartlrico e p-toluenossulfónica. I nos quais 6 7 , R e R sãa iguais ou diferentes e representam hidrogénio# alquilo com 1 a 18 átomos de carbono# um radical não cíclico alifático de fórmula C8H^2a„b+1) no qual as duplas liga- çães, no caso do seu número exceder 1# não estão acumuladas# a representa ura número inteiro de % a 18 e b representa um número inteiro de 2 a a, um radical de hidrocarboneto mono# di ou triciclico# não aromático# eventualmente ramificado# de fórmula %Η(2ο-&~1} em c rePresenta nm número inteii de 3 a 20 e d representa um número inteiro de 9 a (c-2)# arilo# com 6 a 12 átomos de carbono# o qual está eventualmente substituido por u® ou dois radicais iguais ou diferentes da serie alquilo com 1 a 4 átomos de carbono# alcoxi Côm 1 a 4 átomos de carbono# hidroxi# halogéneo# amino# al-quilamino com 1 a 4 átomos de carbono# dialquilamino com 1 a - 11 - ϊ
4 átomos de carbono em cada parte alquilo» e tri f 1 uor met i lo* aril-alguilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, ou aroil-aiquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo que podem estar substituídos na parte arilo como foi definido anterlormente*. heteroarilo* lieteroaril-alquilo cora l a 8 átomos de carbono na parte alquilo ou heteroarilo-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo* monocíclicos ou bicielicos* eventualmente hidrogenados parcialmente* tendo em cada caso 5 a 7 ou respectivamento 8 a 10 átomos de anel dos quais até 9 átomos de anel e8o átomos de carbono e I a 2 átomos de anel sSo átomos de enxofre ou oxigénio e/ou 1 a 4 átomos de anel s3o átomos de azoto* os quais podem estar substituídos na parte beteroarilo como foi descrito anterlormente para arilo, representam alcanoilo com 1 a 18 átomos de carbono* aril--alcanoilo com 8 a 12 átomos de carbono na parte arilo ela 8 átomos de carbono na parte alcanoilo* que pode estar substituído na parte arilo como foi descrito acima* aroil-alca-noilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo que pode estar substituído na parte arilo como foi descrito acima* alcoxicarbonil*· -acanoilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi ela 8 átomos de carbono na parte alcanoilo* ariloxiearbonil-alcano ilo com 6 a 12 átomos de carbono na parfcè arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo que pode estar substituído na parte arilo como descrito anteriarmente* aril-alcoxicarboni-lo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alcoxi* alcoxi-alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcanoilo* ariloxí-alcanoile com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo s 1 a 6 átomos do carbono na parte alcanoilo que pode estar substituído na parte arilo como descrito a acima para arilo* acíl-alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte acilo ela 8 átomos de carbono na parte alcanoilo* carboxi-alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo* carbamoil-alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono na - 12 -> ί
parte alcanoiXo# amino—alquilo com X a 4 átomos de carbono# alcanoilatnino-alquilo com X a 4 átomos de carbono na parte ·· aXcanoiXo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquiXo# aroli— lamino-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo# alcoxicarbonila-mino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 4 átomos de Carbono na parte alquilo, aril-alcoxicarboni-lamino-alquilo com δ a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono era cada uma das partes alcoxi e alquilo# aril-alquilamino-alquilo cora 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo# alquilamino— alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo# dalquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ©m cada parte alquilo# guanidina-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo# aiquiltio-aiguilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo# ariltio-alquil© com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo# que pode estar substituído na parte arilo como descrito acima# earboxi-alqui-lo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo# carfaamoil--alguilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo# alco-xicarbonil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada una das partes alquilo, ariloxi-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo ® 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo# que pode estar substituído na parte arilo como descrito acima para arilo# ou 6 7 * R e R conjuntamente com o átomo de azoto a que esteio ligados formam um anel de S ou 6 membros que pode ser saturado ou insaturado e que pode conter um outro heteroltomo escolhido do grupo azoto# oxigénio e enxofrei ou R® ê definido como acima a η R representa amino# alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono# d ialquilamíno com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo# hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono# alquil-sulfonilo com 1 a 4 átoraos de carbono# arilsulfonilo com 6 a - 13 - 12 átomos de carbono ou c arbaraoidoilo? 8 6 7 R tem os significados indicados para R ou R ; R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil© com 4 a 6 átomos de carbono, cicloaiquil-alquilo cora 4 a 6 átomos de carbono na parte cicloalguiio e 1 a 4 átomos de carbono na parte àquilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou, aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 2 átomos de carbono na parte alquilo? V 11 7A * RA0, Er*' e R s3o iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono? m se 0, 1, 2 OU 3? n m 1, 2 ou 3? o se 0, 1, 2 ou 3? P 0, 1, 2 ou 3? X representa -co-, -cs-, so^- ou -So-? V representa - ^ 13^14 em 3®* g « 0, 1, 2 ou 3, r * 0, 1 ou 2, 2 « ’ representa um radical alifático de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono? 13 IA , R e R ‘ s3o iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com l a 4 átomos de carbono? R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono* aril--alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, eiclo-áquilo com 4 a 6 átomos de carbono, eicloalquil--alquilo com 4 a 6 átomos de carbono na parte ciclo-alquilo e l ou 2 átomos de carbono na parte àquilo. hetrcarilo com 4a? átomos de carbono, ou ‘hetero.-.— ájil-"^quilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte hete - 14 — roarilo e 1 a 2 átomos de earbono na parte alquilo» podendo ariio ou heteroarilo estar substituídos como ê definido na reivindicaçSo 1 e sendo heteroarilo 6 7 definido como acima para R ou R ?
representa hidrogénio# alquilo com 1 a 5 âtoraos de
carbono* arilo co® 6 a IO átomos de carbono# aril--alquilo co® 6 a 10 átomos de earbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de earbono na parte alquilo ou hidro-xi? ,
bono* alquiloxi co® 1 a 4 átomos de carbono# alquiltio com 1 a 4 átomos de earbono» alquilaraino cora lai átomos de carbono# hidroxi# azido ou halogéneo#
Het é definido como na reivindicação 1, o
S
B representa 0» 1 ou 2; e representa um radical de ura aminoácido de fórmula H-B-OH da série fenilalanina, hisfeidina* t irosina# triptofano, metionlna, leuclna# isoleucina# aspara-gina, ácido aspárgico» p-2-fcienilalanina* β-3-tieni- lalanina# β~2-furilalanina# ρ-3-furilalanána» lisina» omitina# calina* alanlna* ácido 3*4-diarninobutíri-co# arginina# 4-cloro fenilalanina, metionina-sulfona, sulf óxido de metionlna, 2-piridilalanina# 4-piridi-lalanina* 3-piridiIalaaina# ciclohexilalanina» ciclo-hexilglicina# lm-metilhistidina# O-metiltiroslna» O-bensiltirosína, O-t-butiltirosina# fenilglicina* 1--naffcilalanina, 2-naftilalanina# 4-nitro£enilalanina* norvalina, norleucina# cisteina» S-mefcil-eistedna* N-metil-histidina* ácido 1,2»3#4-tetrahidreisoquino-lino-3-carboxílicof 2 ou 4-tiasolilalenina, homofenil- 15 -
alanina, ácido 2-amino-4-(2-tienil) -butírico, ácido 2-amÍno--4-{3-tienil)-butirico, 3-(2-tienil)-serina, (2)-desidro-fenilalanina, (B)-desidro£enilalanina* 1,3-dioxolano-2-il--alanina, N-pirrolilalanina e 1-, 3- ou 4-pirazolilalanina, especialmente compostos de fórmula I nos quais 6 7 R e R representam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cieloalquilo com 4 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alguil© com 4 a 6 átomos de carbono na parte cieloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono que está eventualmente substituído por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série meti lo, etilo, metoxi, etoxi, halogéneo e amino, arilo com 6 a 12 átomos de 3 carbono parcialmente hidrogenado, aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e X a 4 átomo de carbono na parte alquilo que está eventualmente substituído na parte arilo como ê descrito acima para arilo, alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte al-canoilo que está eventualmente substituído na parte arilo como descrito acima para arilo. heteroarilo-al canoilo com 4 a IO átomos de carbono na parte heteroarilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, alcoxi-alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxicarbonil--aleanoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte al-coxl e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcanoilo, ariloxicarbonil-alcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parta alcanoilo que está eventualmente substituído na parte arilo como foi descrito acima para arilo, ou aril-alcoxicarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi que está eventualraente substituído na parte arilo como é descrito acima para arilo. 16 -
c η ou R e R em conjunto com o átomo de. azoto a que estão ligados formam um radical piperidino* pirrolidino, morfolina, piperazino oa tiomorfolino? oa ‘6 r ê definido como acima e representa amino, metilamino* etilamino* dialqui-lamino com 1 oa 2 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi, metoxi, etoxi* metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo oa carbamidoilo? tem os significados indicados para κ e R ; representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono* cicloalquilo com 4 a 6 átomos de carbono* cicloalquil-alquilo com 4 a 6 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo* arilo côm 5 a 12 átomos de carbono oa aril-alquilo com & a 12 átomos, de carbono na parte arilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo; 11 12 R e R s5o iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; O* 1 ou 2; 1* 2 ou 3; 0* 1 ou 2;. 1* 2 ou 3; representa -GO- ou -S©2-; representa - (CRi3R14)r- ou -o-* em que 0* 1 ou 2* O* 1 ou 2* representa -CH^- e - 17 13 14 R e R sSo iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ciclo- alquilo com 4 a 6 átomos de carbono# cieloalquil--alguilo com 4 a 6 átomos de carbono na parte ciclo-alquilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, arii-alquilo eom 6 a 10 átomos de carbono na parte arii© e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo ou heteroaril-alquilo com 4 a 6 átomos de carbono na parte heteroarilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo# estando arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da serie cloro, flúor, metoxi# hidroxi e metilo; 3 R representa isobutilo, benzilo ou ciclohexilraetilo; R4 representa hidrogénio ou hidroxi? r5 representa um radical de fórmula II, na qual R15 representa hidrogénio ou flúor#
Het representa um radical 2-, 3- ou 4-piridilo* ura radical 2-, 4- ou S-imidazolilo ou um radical 2--oxazolinilo, podendo os heterociclicos mencionados estar substituídos cada um por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo# etilo, propilo# alilo, flúor, cloro# bromo, trifluormstilo e metoxi, e S tem os valores O# 1 ou 2; e B representa um radical de um amínoácido de formula H-B-OK da serie fenilalanina, histidina, tirosina# triptofano, metíonina, leucina# iseleucina# aspara-gina# ácido asplrgico, β-2-fcienilalanina, ρ-3-tienil-alanina, p-2-furilalanina, lísina, ornitina# valiaa* alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4--clorofenilalanina, metionina-sulfona, sulf óxido de metionina, 2-pirídilalanina# 3-píridilalanina, 4--piridilalanina, cielohexilalanina, ciclohexílglicina* - 18 - iro-metilhistidina* O-metiltirosina, G-benziltirosina* 0-t-butiltirosina*£enilglicina, i-naftilalanina* 2- naftilalanina, 4-a itro fenilalaãina* norvalina* nor-leucina, ácido X, 2* 3*4-tetrahidr©isoquinolino--3--carboxílico, 2- ou 4~tiaaoXilalar4«a* homofenilla-lanina* ácido 2-amino-4-(2-t ienil)-butírico a 1-, - 3- e 4-pira2olilalanina? s3o preferidos Mstidina ou norvalina* S3o muito especiâlraente preferidos os coro-postos de formula I* nos quais 6 7 8' R* R e R sSo iguais ou diferentes e representam hidrogénio* alcanoiXo com 1 a 4 átomos de carbono* como acetilo* aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a4 átomos de carbono na parte alquilo* como benzllo* aroilo com 7 a 13 átomos de carbono como benzoilo* heteroaréilo com 4 a lo átomos de carbono* como nieotionilo* aleoxiearbonilo com X a 4 átomos de carbono na parte alcoxi como fc-butoxicarboj-nilo* ou bensiloxicarbonilo? 9 R ê definido com© acima em particular como na reivindica çao 3 ?
Rio, R13* e R12 s3o iguais ou diferentes e representam hidrogénio* metilo ou efcilOí - f m * O* 1 ou 2? n » 1, 2 ou 3í o =* 0* X ou 2? p * 1* 2 ou 3? x =* representa -05- ou -SGg~?: Y * representa -(Oigí -ÇCRX^* ou -0-* em que 19 - χ. q * r * 0, Z representa -CHg- e 3*3 X4 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, i ' . , . - .. · · metilo ou etilo; 2 R representa ciclohexilmetilo, benzilo,' 1 ou 2-naffcil- metilo, 2-, 3- ou 4-tienilmefcilo» p-metoxibenzilo, ou p-fluorbenzllo; mas especialmente benzilo? 3 4 5 R , R , R e B são definidos como na reivindicação 3* h invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de formula X, o qual se caracteriza por se acoplar um fragmento cora grupos arboxilo terminais, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, por eventualmente s® dissociarem um ou mais grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente para a protecção de outros grupos funcionais, e por eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicaraente aceitáveis*
Os fragmentos de um composto de formula I com um grupo earboxilo terminal possuem as seguintes formulas IVa ou XVb R R^-X-Y-CHC-OH 0 R -X-Y-CHC-B-QH 0
Os fragmentos de um composto de formula I com um grupo amino terminal possuem as seguintes férmulas Va ou Vb) s 20 λ 3 4 *r oh sr H-B-NH-ai-CH-CH-R3 ’ Va R3 OHS4 H2K-CH-CH-CH-R5· Vb O acoplamento dos compostos é realizada neste caso apenas na combinação iVa com Va ou 2Vb com Vb*
Os métodos que são apropriados para a preparação de ama ligação amida estão descritos por exemplo em Houben-rtfeyl, Methoden der organischen Chemie, vol. 15/2? Bodanszky et al*, Peptide synthesis, 2nd ed* (Wiley & Sons, Hew York 1976) ou Gross, Meienhofer, The Peptides*
Anal^sis, synthesis, biology (academic Press, Mew York 1979), Salientam-se de preferência os seguintes mêtodoss método do éster activo com M-hidroxi-suceinimida ou com 1--bidroxibenzotriazol como componente -éster, acoplamento com uma carbodiiraida como por exemplo diciçlohexilcarbQdiiraida ou com anidrido do ácido propanofosfonico, ou com anidrido do ácido meti let il £os fí nico, e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo (M. Zaoral, Coll. Gtma. Commun*, 1952, 27. 1273)* Realiza-se a reacção dum dissolvente inerte ou numa mistura de dissolventes, a uma temperatura compreendida entre -2Q°C e o ponto de ebulição da mistura reacfciva* h preparação das aminas opticamente aeti-vas de fórmula Vb utilizadas como compostos de partida, na qual R3, R3 e R' são definitivamente como anteriormente, ê realizada partíndo-se de α-arainoleidos opticamente activos, permanecendo inalterados os seus centros de assimetria* Para isso prepara-se, de forma conhecida, por si, um aldeído de aminoácido bloqueado no azoto, o qual ê acoplado a um correspondente componente heteroarilalguil© numa adição do tipo aldol, e depois da dissociação do grupo de bloqueio de azoto obtém-se amino-álcoois de fórmula Vb. Ho caso de R » =*0H serve igualmente como produto de partida um aminoálSeído 21 - ·< {essaoefòxesgí
bloqueado no azoto que ê transformado no composto intermédio necessário* por exemplo por adição análoga a ladol de compostos insaturados, introdução de grupos de bloqueio apropriados e em seguida epoxidaçlo* Obtem-se misturas de diastereó-meros, no que se refere ao dentro â que está ligado o grupo OH, que são separados de forma conhecida por si, por exemplo por cristalização fraeccionada ou por cromatogr a fia» A verificação da pureza dos diastereómeros ê realizada por meio de HPLC, e apureza dos enantiomeros pode ser verificada de forma conhecida por transformação em derivados de Hosher (H. S· . Hosher et al, Org* Chem, 34, 2543 {1969)}* A preparação dos aminoáldeidos -bloqueados no azoto ê realizada de acordo com B. castro et al A adição análoga a aldol dos aminoácidos bloqueados no azoto (de preferência com grupos de bloqueio N-fc-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo) ê realizada num dissolvente inerte relativamente ès bases, como por exemplo éter, tetrahidro £urano, tolueno, d Imetil formaroida, sulfóxido de dimetilo ou dimetoxistano*
Como base para a remoção do protão do componente heteroarilalquilo podem ser utilizados alcooolatos de metais alcalinos, como por exemplo- O-t-butilato de potássio, metilato de sódio, hidretos de metais alcalinos como por exemplo hidretos de sódio ou de potássio, bases organometáli-cas como por exemplo n-butil-lítio* s-butil-lífcio, metil-IÍ-tio ou fenil-litio, amidas de sódio, assim como sais de metais alcalinos derivados de bases azotadas orgânicas, como por exemplo litio-diisôpropilamida* h preparação de derivados de ácido succfni-co bloqueados no grupo carboxi na forma enantiomericamente pura é realizada de acordo com in enantiomerenreiner Form erfolgt nach J» J* Plattaer et al* (J. Med. Chem. 31 , {1988)) e B.A* Evans et al* («J* Am# Chem* Soe* 104, 1737 (1982;)) - 22 -
A preparação dos derivados de ácidos a--hidroxipropiónicos substituídos por carbamoilo ê realizada por reacção de derivados de ácido α-h idroxipropiónicos enantiomeri-camente puros ou racémicos e dos sistemas de anel azotados substituídos como foi definido anteriormente, com derivados de ácido carbónico reactivo, como por exemplo fosgeno, difos-geno, trifosgeno, carbonildiimidazol ou carbonato de di-íl--benzotriazolilo) , com adição de bases apropriadas como por exemplo trietilamina, piridinaou efeil-diisopropilamina, num dissolvente inerte. preparados por condensação das correspond entes aminas substituídas com derivados de ácido -clorossulfonilalquilcar-boxílicos mediante a utilização de bases, e em seguida, após a eventual dissociação de grupos de bloqueio introduzidos temporariamente, são acoplados de acordo com o processo descrito acima com fragmentos de formula geral I com grupos aminc terminais (como por exemplo Vb) com utilização de métodos de activação apropriados* Entre outros obtem-se o© derivados de ácidos cloros sul f on ilprcpiánico, por exemplo, por adição de Michael de compostos sulfuratos apropriados, com derivados de ácido acrílico substituídos seguido por oxidação no átomo de enxofre.
As operaçSas previas e posteriores necessárias à preparação dos compostos de fórmula I, tais como a introdução e dissociação de grupos de bloqueio, são conhecidas da literatura e são descritas por exemplo em T* w*, Greene, “Proteetive Groups in Organic S^nthesis"* Os sais dos compostos de fórmula 2 cora grupos susceptlveis de forraar sais são preparados de forma convencional e conhecida por si. por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula I com um grupo básico, com a quantidade estequiomárica de um ácido apropriado* As misturas de estreoisémeros, especialmente as misturas de diastereémeros, que ocorrem n© caso da utilização de derivados de ácidos carboxílicos racémicos e de amino-ácidos racémicos de fórmula H-B-OH, podem ser separados de for— - 23 -
ma conhecida por si, por exemplo por cristalização fracciona-da ou por cromatografia*
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção possuem propriedades de inibição enzimáticas particular inibem a acção do enzima natural renina. A renina é um enzima proteolítieo da classe das aspartil-proteases, o qual# como consequência de diversos estímulos (deplação de volume, carência de sódio, estimulação de β-reeeptores) é deslocado das células justaglomerulares dos rins para a circulação sanguínea* Mi remove o decapeptídeo angiotensina I dos angiotensinogênios separados do fígado* Este e trans- -formado em angiotensina íI pelo enzima qangiõtensin convertinç enzymeM (ACE) * A angiotensina II desempenha ma papel essencial na regulação da pressão sanguínea, visto que aumenta direeia-mente a pressão sanguínea por contracção vascular· Adicionalmente estimula a secreção de aldoesterona pelas glândulas suprarrenais e, deste modo» através da inibição da secreção de sódio, aumenta o volume de líquido exfcracslular, o que por sua vez conduz a um aumento da pressão sanguínea* Os ini bidores da actividade enzimâtica da renina originam «usa reduzida formação de angiotensina 1, o que tem como consequência uma reduzida formação de angiotensina II* A redução da concentração deste hormona peptídica aetiva é a causa directa da acção hipotensora dos iaibidores de renina* A eficácia dos isábidores de renina pode ser comprovada por testes in vitro* SSsste caso mede-se ,a redução da formação de angiotensina X em diversos sistemas (plasma humano, renina humana purificada) * is Principio do ensaio
Por exemplo plasma humano, gue contém tanto a renina como também angiotensinogênios* ê incubado a 37°C com o composto a ensaiar* Meste caso ê libertado dos angiotensinogênios, pela acção da·' resina an angiotensina I, — 24 —
Os preparados de ensaio são d issolvi-dos i.a* a 10**%$ em sulfóxido de dimetilo ÍDMSO) a 100¾ e são convenientement® diluídos com sulfóxido de dimetilo? o pre-parado de incubação contem no máximo 1% de DMSQ.
Os preparados são misturados em gelo e são colocados durante 1 hora para incubação em banho-maria (37°C), A patir de um preparado adicional sem inibidor toma-se um total de 6 amostras (de 100 ^1 cada ama) sem incubação posterior, para determinação do teor inicial de angio-tensina I do plasma utilizado* m concentrações dos preparados de ensaio são ©colhidos de modo que cubram sensivelmente o intervalo de 10 a 9q% de inibição enzimática (pelo menos 5 centrifugações)* m termo do período de incubação tomam-se de cada preparado 3 amostras de 1©0 μΐ em vasos de Eppendorf previamente arrefecidos, congelam-se sobre galo seco e conservam-se a cerca de -25°C para a determinação da anglotensi-na I {valor médio das 3 amostras individuais)*
Radioimmunoassav (RIA) da anaiotensina X trabalho do aparelho RIA-Rit (Renin-Maia tics S.A., Goinsions, suissa)*
Segue-se exactamente^ as instruções de -Kit, S_rono Diagnos- A curva padrão abrange o intervalo de 0,2 a 25,0 ng de angiotensix» X por ml, 0 teor básico de an-glotensina I do plasma ê obtido a partir de todos os valores medidos* Ά acfcividaclo plasma-renina (£R&> ê indÉcada como ng de Ang. 1/ml x hora. Os valores MA na presença da substância ensaiada são referidos a um preparado sem inibidor (* 100%) e são indicados como percentagem da actividade residual. A partir da correspondência da percentagem da actividade residual. A partir da correspondência da percentagem da actividade residual contra a concentração (m) do preparado de - 26 -
ensaio (em escala logarítmica) determinam-se os valores IC5Q* ‘ .
Os compostos de fórmula geral X descritos na presente invenção apresentam no aisaio in vitro acçdes de inibição a eoneentraçSes compreendidas no intervalo de aprox imadamente 10 a 10 mol/litro.
Os inibidores de renina causam nosanimais carenciados d©’ sal uma redução da pressSo'sanguínea* Como a renina humana se distingue da renina de outras espécies» para os ensaios. -Jinvivo de inibidores de renina recorre-se a primatas (marmosets, macacos Eh esus). A renina dos primatas e a renina humana são amplaraente homólogas na sua sequência. Por injecçâo intravenosa de -furosemicla desencadeia-se uns secreção endógena de renina* Sm seguida os compostos ensaiados são administrados por infusão contínua e mede-se a sua acção sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca* os compostos da presente invenção neste caso são eficazes numa gama de doses de cerca de 0*1 a 5 mg/kg i. v* e na aplicação intraduodenal por gastroscópio numa gama de doses de cerca de 1 a 50 mg/kg. Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção podem ser utilizados como agentes anti-hipertensivos* bem como para o tratamento de insuficiência A HiV-protease separa-se autocataliti-camente do polipeptídeo GAG-FGL e dissocia-se em seguida © t · i peptídeo precursor p55 do núcleo antigene p!7* p24 e pl4* ^rata-se por conseguinte de um enzima essencial cuja inibição interrompe o ciclo de vida do viras a limita a sua X Í»CãÇ 3 o#
Em ensaios biológico© provou-se que os compostos de acordo com a invenção tem uma acção inibitória de enzimas e inibem também enzimas víricos, como a HlV-pro-tease* Tem particular importância a acção inbidora de HIV- - 27 -
-protease, o que qualifica os compostos de acordo com a invenção como espeeialmente apropriados para a terapia e profilaxia de doenças ocasionadas por infeeção com HIV. Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, nos testes ín vitro utilizados, mostram acções de snibioSo para concentrações de cerca de 1Q~^ atê 10*“® mol/litro*
Pertence também aos objectivos da presente invenção a utilização dos compostos de fórmula 1 para a preparação de medicamentas para' a terapia da^ hipertensão sanguínea e o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, assim como para a terapia ® profilaxia de doenças causadas por vírus, espeeialmente de doenças que são causadas pelo HIV, assim como os próprios medicamentos referidos*
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz da substância aefciva de fórmula I, conj un-tamente com uma substância veicular orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável* A aplicação pode fazer-se por via intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai* A dose da substância activa depende da espécie de mamífero, do peso corporal, da idade e da natureza da aplicação.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de forma conhecida por si, por processos de dissolução, mistura* granulação ou drageação.
Para uma forma de aplicação oral os compof tos activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilisadorés ou diluentes inertes, e recorrendo-se a métodos correntes são formulados em formas apropriadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas, ou soluções tanto aquosas como alcoólicas ou oleo-j-sas. Gomo substâncias veiculares inertes podem ter aplicação por exemplo, goma arábica, magnésio, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, esteariffemarato de - 28 -
Epasggfftg^aTg j^£3Sia*fcMa>*M&J8BBBBe
magnésio os amidos» especiairaente fécula de milho* Nesta caso a composição pode realizar-se tanto como granulado seco como granulado húmido* Coro substâncias veiculares, ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais ou animaijs, tais como óleo de girassol © óleo de fígado de bacalhau*
Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos acfcivos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis slo postos na forma de soluções*, suspensões ou emulsões* evsntualmente em combinação com outras substâncias cortantes para o efeito* como por exemplo auxiliares de dissolução, emulsionastes © outras substâniss auxiliares* como dissolventes interessam por exemplo água* soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina, e alem destes também soluções de açúcares, tais como soluções de glucose ou de manifce, ©« também unia mistura dos diversos dissolventes mencionados. £e§£rislp dns abreviaturas.utilizadass
Boc fc-touti loxicarbon ilo BULi .n-butil-litio DCG Diciclohexiicârbodiimida DCI Desorption Chemical Xnniêafeion DKP 2,4-B^nitrofenllo DMI3 Diraetoxietano DM5' Simst£1formaraida SE acetato de etilo FÃB Fast atota bombardment Frnoc Fluoronilmetoxícarbonilo h hora HOBt l-Hldroxibsnzotriaspi Vi pico molecular m espectro de massa min' minuto NEM N-etilmorfolina - 29 THF Trt
Tetràhidrofurano tri fenilmetilo
Os exemplos adiante servem para uma melhor elucidação da presente invenção, sem no entanto limitarem esta aos mesmos*
Exemplo 1 N-/~N- {2- (R) -benzil-3- (4- (t-butiloxicarbonil)-araino-l-pipe-ridinil-carbonil)-propionil) -L-histidin±l__T“ (2S, 3R, 4S)-1~ -cielohexil-3*4-dibiâroxi-6-(2-piridil}-2-hexilatiida 0,12 g do composto do exemplo la são agitados durante 2 horas a temperatura ambiente com 60 mg de tiofenol em 4 ml de acetonitrilo absoluto» Depois da concentração e destilação conjunta com tolueno por duas vezes purifica-se eromatograficamsnt® através de silica-gel com diclorometano/metanol/araonia saturada (lOslsO*!)* Obtem-se 72 mg do composto de título na forma de um solido amorfo amarelo*
Rf *S102' CH^Cl^/MeOE sat. iO:l:0,l)s 0,33 m (FAB) % 802 {$«) a) W- (2 (R) -benzi1-3- (4- (t-butiloxicarbonil) -amino-l- -plperidinil-carbonil) -pr opion i 1} -L-h i st id ini 1 (DMPj>7~ -{28, 3R, 4s)-cieloh©x±l-3,4-din±droxi-6-(2-piridi4--2-hexilaMda* 0,4 g de BOC-L-HisCdhp)- C 2S,3R,4S)-l-ciclohexil-3,4--dihidroxi-δ-(2-píridil)-2-hexl lamida (composto do exemplo Xf.) são agitados com 6 ml d© ácido trifluo-racetico em 6 ml de diclorometano absoluto durante 2 horas à temperatura ambiente, 0 resíduo resultante da concentração ® tomado numa solução 1 molar de hidrO-genocarbonato d® sódio, a mistura ê extraída 3 vezes com EE e a fase em EE ê seqa com sulfato de sodio# - 3o
Depois da concentração o resíduo é dissolvido em 6 ml de DMF absoluto# adicionara-se-lhe 224,5 rag do composto do exemplo lb, 118,6 mg de Η, N ^-diciclohexilcarboâiimida e 89,3 rag de 1-hidroxibenzotriazol, o pH da solução ê ajustado ao valor 9 com N-etiimorfoiina e deixa-se era repouso durante 48 horas. Depois da filtração dilui-se cora SK e lava-se, uma vez era cada caso, cora solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, cora água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se cora sulfato de sódio e coneenira-s©* A eroraatogra-fia era sílica-gel (diclororaetano/raetanol 20:1) produz 140 mg do composto de título na forma de uma resina amarela,
Rf (Si02,. CH2Cl2/MeOB 10:1)s 0,,42 m (FAB) : 96Θ 974 ÍM+ld) b) ácido 2 (Rj-benzil-S-/”4- (t-butiloxicarbonil)-aroino--l-piperidinil-carbonil_7-propiônico 1,3 g do composto do exerapl© 1c são dissolvidos era 60 ml de etanol.absoluto e proeede-se â hidrogena-ção à temperatura ambiente cora 200 mg de paládio/ /carvão· (10¾ de- paládio) durante 1 hora (1,1 bar de hidrogénio). Depois da filtração e extracção do dissolvente era vácuo cristalizara 0*74 g do composto de título com éter clietílico frio*. R£ (Si02, CH2Gl2/MeOK 9:1) s 0,,3 p£. s 135-136¾ MS (DCI) : 391 (M+H) c) 2(R)-bensil-3-/*4-(t-bufcilexicarbonil)-araino-1--píperidinil-carbonil.JP-propionato de benzilo 1,0 g de {2a)-2«(carboximstil)-3-fenil-propionato de benzilo (preparado d® acordo cora J» KeêU CSiera. M (1988) 2277} são agitados durante 1 hora era 50 ml de diclorometaao absoluto a Q°G* com O,31 ral de cloreto de oxalilo e O,5 ral de diraetilforraamida absoluta» — 31 —
Depois da concentração o resíduo é tomado em 25 ml de diclorometano absoluto* a solução e ajustada a pH 7 com trietilaraina e incorporam-se-lbe gota a ,gots ; 0*71 g do composto do exemplo M e 0*47 ml de fcrietil-amina dissolvidos ®m 50 ml de diclorometano absoluto. Depois de 3 noras de agitação a 0°c o preparado à concentrado* o resíduo é tomado em SE, ê lavado* uma vez em cada caso* com ácido clorídrico 2S frio e solução saturada de bidrogenocarbonato de sódio, e secasse com sulfato de magnésio» h extrácgto do dissolvente produziu 1*35 g do composto de título na forma de ulm óleo levemente amarelado*
Rf (Si02, CH^Ci^/MeOH 9*1) s 0*5 m (mií » 481 (M*B) d) 4-(t-butiloxi carboni1)-araino-piperidina 10*0 g do composto do exemplo le são bidrogenados 1 hora á temperatura ambiente (1,1 bar de hidrogénio) em 60 ml de etanol/ácido acético 9*1 com 1*0 g de pa-ládio/earvSo (10% de paládio)* Depois da filtração* concentração, destilação conjunta por duas vezes com tolueno, tomada do resíduo em EE, extração com solução saturada de hidrogenocarboaato Se sódio e solução saturada de cloreto de sódio* secagem com sulfato de magnésio e concentração, obtem-se um resíduo amarelado a partir do gual se obtém 5,5 g do composto de título na forma de cristais brancos por recrista-lização em EE*
Rf (Si02, CHgCi 2/MeOH 9sl) s 0,11 pf,s 159-161°© m Cdci) * ao! (n-m) e) l-foenzil-4-·/" (t-butiloxicarbonil} -aminoj^-piperldina 32 t
10,0 g de 4-amino-N-benzilpiperidina são dissolvidos em 100 ml de diclorometano absoluto» misturam-se com 11*S g de dicarbonato de di-t-butilo, a solução é agitada duas horas.â temperatura ambiente e é deixada em repouso 12 horas* A concentração e a recristalização d© resíduo em ss produzem 12*9 g do composto de título na forma de cristais brancos*
Rf ÍSi02» C32Ci2/HeOH 8í2) s 0*23 p. f · í 123°C ms (dci) ç 291 (mm) f) SOC-L-His(BMP)-(2S, 3R* 4S>-l-eiclohexil-3,4-dihidroxi- -6-{2-piridii)-2-hexilâmida 0,5 mmol do isémero (2¾ 3R, 4S) do exemplo Ig são agitados com. 5 ml de acido- clorídrico em DME (saturado) durante 2 horas* Depois da concentração o resíduo é dissolvido em 3 ml de dimetilformamida absoluta. Adicionam-se O* 5 mmol de cada um dos compostos BOG-Kás (DMPj-OH, N*N*-diciclohexilcarbodiimida e 1--hidroxibanzotriazol* A solução é ajustada a pH 9 com H-etilmor foi ina e ê agitada 24 horas. Depois da filtração dilui-se com SS* lava-se* uma vez em cada caso* com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com solução saturada de cloreto de sódio* seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se* A cromatografia através de siliea-gel (diclorometa-no/metasol 20sl) produz o composto de título na forma de uma resina amarela. MS (FAB) s 696 (IW) g) ( 2S* 3R* 4S) -2- (t-feutiloxicarbonil) -atnino-l-ciclo- hexil-3* 4-dih idroxi-6(2-piridil)-hexano 93,0 mg de 2-picolina em 10 rol de tetrahidrofurano são misturados a -78¾ com 1*4 ml de n-butll—lítio. Depois do aguecimentoaté à temperatura ambiente agi- - 33 -
ta-se durante 30 minutos» seguidamente arrefece-se até -4Q°C, e adicionam-se 1 mmol de (2R$,3R,4S)-3-t--butildimetil-sililoxi-4~ (t-butiloxicarbonilamino) -5--eiclohexil-1,2-oxopentano (conhecido da Especificação sp-a 189 203» exemplo 6} (dissolvido em 5 ml de tetra-hidrofurano). Depois de 10 horas de agitação à temperatura ambiente dilui-se com água e extrai-se com eter metil-t-bufcílico. 0 O produto bruto depois de concentrado ê dissolvido em tetrahidrofurano e é agitado na presença de 5 ml de uma solução 1 M de fluorefco de tetrabutilamSnio em tetrahidrofurano durante 1 hora a Oac* Depois da. diluição. com água» extracçlo cora. 23 e concentração obtém-se 0,15 g do isomero (28, 3R, 43 (* MS (FAB)s 391 (M*B)) e 0,12 g do isámero (2S, 38, 4S) CMS (MB)* 391 (K+H))*
Exemplo 2
Acetato de (3-(4-amino-l-piperidin!l-carbonil)-2(R)- -benzilpropionil) -3>histidinil._7- ( 2S, 3R, 4S)-1-cielobhexil--3,4-dihidroxi-6(2-piridil)-2-hexilamida 70,0 mg do composto do exemplo 1 são agitados à temperatura ambiente em 4 ml de dielorometano asbo-luto com 4 ml de ácido trifluoracético durante 2 horas* Depois da concentração toma-se por duas vezes em tolueno e de cada vezconcentra-se de novo, 0 resíduo ê dissolvido num pouco de água, o pH da solução S aj ustado ao valôr 5 por adição de um permutador de 16es Amberlifce (forma acetato) o permuta-dor de iSes é removido por filtração e o filtrado é liofili-zado. Como resultado obtemsse 63, S mg do composto de titulo na forma de um solido amorfo amarelo basso, MS (FAB)j 702 (M+H) - 34 FWweWBW*6i«
Mexmlo 3 N-^T IJ“ ( 2« (S) - (4- (t-butiloxicarbonil) -amino-l-piperidinil--carbonil-oxi) -3-fenili“propionil)-L-histiâinil_7- (2S, 3R, 4S)~ -l-eiclohexiX-3,4-dih idrox i- 6- C 2-piridil }-2-hexilamida composto do exemplo 3a de acordo com o processo descrito no exemplo 1? sólido amorfo amarelo» MB (FAB) s 804 Cl-'K*H) a) W-/~Π- C 2 (S) - (4- (t-buti iox icarfoooi 1) -amino-l-piperi-dinil-earboniloxi > -3-fenil-propionil)-L-histidinil (PHP)_7-(2S/ 3R, 4S) -l-ciclohexil~3, 4-dih idroxi-6-- (2-piridil)~2-hexilam&da
Sete composto é preparado de acordo com o processo descrito no exemplo la a partir de compostos dos exemplos If e 3b? resina amarela
Rf (SiOg, CÍI^Cl^/MeOH lOsl) í O»35 MS (FAB); 970 (M+Hj? b) acido 2(S)-j^4-(t-butiloxicarbonil)~acnina-l-piperiâ±-nil-carbonil-oxi^T-S- fenil-propiónico 465,0 mg do composto do exemplo 3c são agitados em 5 ml de metanol a 0°C com 5 ml de soda cáustica li» durante 3 horas* Depois da concentração e tomada do resíduo em agua a solução ê ajustada a pH $ com ácido clorídrico 2N e é extraída várias vezes com EI* h fase orgânica é lavada asm solução saturada de cloreto de sódio, ê seca com sulfato de magnésio e concentrada» h recristaliaação do resíduo em !£/ /n-qeptano produz 242,0 mg do composto de título* - 35 -
Rf CH2Cl2/MeOH 9:1) : 0,29 p* £.* i i00-X03°C MS (SCI): .293 (M-B0C+2K), 201 (M-C^H^+SH) c) 2 (S)»/’4-{t-feutiXoxicarbonil)-aminQ-l-piperidinil- —carbonil-oxi^~3—fenil-propionato de etilo
J
J 500,0 mg de 2(S)-hidroxi-3-fenil-propionafco de etilo (preparada a partir da leido L-3-feni1-1ácfcico e de solugSo etanolica de cloreto de hidrogénio) são misturados em 10 ml de dielorometano absoluto com 1,1 g de dicsrbonato de l-bsn20triasolílo (a 70%) e com 33 2,7 mg de etildiisopropilamina* A solução resultante ê agitada primeiro 7 horas â temperatura ambiente e em seguida é deixada em repouso 12 horas* Depois da adição de 512,5 mg do composto do exemplo Id e 332,7 mg de etildiisopropilamina agita-se por mais 7 horas à temperatura ambiente* A solução reac-tivs ê diluida com 30 ml de BE, ê lavada com solução saturada de carbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se com sulfato de sódio* Depois da concentração e cromatografia através de sillca~gel (n-heptano/EE 2:1) obtem-se 480,0 mg do composto de titulo na forma de um óleo incolor* &£ (SiOg, n-Heptano/SS 2:1): 0.20 MS (DCI>« 421 (Μή·Η), 321 (H~B0C*H)
Exemplo 4
Acetato de K~C2-(S}~{4-amino-l-piperidinil-carbonil-oxi)- -3- fenilpropionil) -L-histldinil?- (2S, 3R, 4S)-ciclohexil-3, 4--dihldroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamida
Este composto é preparado de harmonia co o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto do exemplo 3? sólido amorfo amarelado. MS (EAB)s 704 (M+H). - 36
Exemplo 5 N- (2~ (R }~benzii-3- CK-beQzil-piperlGÍnil-4-amlno~carbonil) * -propionii) -l-bistidinil^?- í 2S, 3R, 4S)-l-cielohexil-3, 4-di-fcidrox t* 6- (2<*piridil) - S-bexilaraida
Este composto é preparado a partir do composto do exemplo 5a de acordo com o processo descrito no exemplo X; resina amarela* £23 <FAB) s 792 (M*H) a) I·?-/* H- (2 (R} ~benzil~3~(H-bensil~piperidinil-4-amino-carbonil) -propionil) -L-bistidinil (D£JP)_7— (2S, 3R,4S)~ -l~ciclohexil-314-dib£droxi-ô- í 2-piridil )-2-hexilami-da
Bgte composto ©preparado a partir dos compostos dos exemplos Ig e Sb de acordo com © processo descrito ao exemplo la» m (FAB)s 358 CM*!!)» 364 (M-f-Iá) b) ácido 2ÍR>“bensil-3- {Er-bensil-piperidinil-4-atnino-- carbon il)-propiónico 345,0 mg do composto do exemplo 5c sSo hidrogenados â temperatura ambiente durante 10 minutos em 30 ml de etanoi com 70 mg de palãdio/carvSo (10% de paládio) (1,1 bar de hidrogénio)* h filtração e concentração originam 269,0 mg do composto de título aa forma de ura oleo castanho amarelado* R.p (sío2# ai^iz/moii isi) 0.21 m (dci) s sei (m*h> c) 2 (R)-benzi 1-3- (w-benzil-piperidinil-4-amino-carbonil) -propionafco de benzilo * 37 -
Este composto ê preparado a partir de 4-amino-N-ben-silpiperidina de harmonia com o processo descrito no exemplo lc, o qual ê aqui modificado pela utilização de 2 equivalentes da base e a omissão da extraeção com solução 2E de clõreto de hidrogénio, assim como o tratamento cromatogrâfico através de silica-gel (dicloromefcano/ES 7s3).
Ef (Si02e CE2Cl2/EE 7s3) s 0,25 i-s (dcx) s 471 (mm)
J
Exemplo 0 acetato de C 2 (R>-hensil-3-(piperidinil-4-amino-earbo- nil)-propionil)—Ií-MstidinilJ?~(2S, 3R, 4S}-l-ciclobexil--3# 4-âihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamída 40,0 mg do composto do exemplo 5 são hidrogenados durante uma hora i temperatura ambiente em 10 ml de etanol/ácído acético 9sl com 10 mg de paládio/carvão (10% de paládio) (Isl bar de hidrogénio)* Depois da filtração. concentração e codestilação por duas vezes com tolueno. o resíduo e tomado em -água ® a solução ê liofilizada. Como resíduo obtera-se 22,3 mg do composto de titulo na forma de um solido amorfo d® cor amarela pálida. m (Fm) $ 703 (smh)·
Exemplo 7 H-/ H-(2(S)— (ΙΦ-bensil-piperiâinil-4-amino-carbnil-oxi)-3~ -fenil-propionil) “Ii-liistidiníl_7- (2S* 3R, 4S) -1-ciclohexil--3,4-dih idroxi-6- {2^-piridil )-2-hexilamida
Este composto © preparado a partir do composto do exemplo 7a de acordo com o processo descrito no exemplo 1; sélido amorfo amarelo i-33 (Fm) % 794 (mm) - 38 -
a) u- (2 (s) -N-foenzil-piperidinil-4-amino-«carbonil--oxi )-3- fenil-propionil} -i-hist idinil (DNP)_7- - (2S, 3R, 4S>-l-ciclohexil~3, 4~dihldroxi~6 { 2-piridil)--2-hexilamida
Este composta deriva dos compostos dos exemplos Ig e 7b de acordo com o processo descrito ao exemplo la; resina amarela VS (FAB) s 960 ÍM-Hi); 966 (M-l-Li) b) ácido 2 ÍS) - (£J-fo@nsil-piperidinil--4-amino-carfoQnil--os:i)-3-fenil-propiénico 400.0 mg do composto do exemplo 7c slio agitados em 5 ml de etanol com 1 ml de soda cáustica IN, a Q°C, durante 3 horas, e deixam-se repousar durante 12 horas a cerca de 8°C* Depois da concentração o resíduo ê dissolvido em água, neutraliza-se com ácido clorídrico 2N e depois de adigtto de cloreto de sodio extrai-se várias vezes com SE, A secagem com sulfato de sódio, concentraçSo e cromatografia através de sílica-gel Cdielerometaso/mefcanol 2sl) condas a 224.0 t® d© composto de titulo* Íi3 (DGX5 s 383 (M-M-I) c) 2{s}—CK-benzil-piperidinil-4-aminQ-carbanil-oxi)-3~ -fenil-propioaato d® etilo 3ste composto é preparado a partir de 4-amino-N-ben-silpipsridina de acordo com o processo indicado no exemplo 3c, utilizando-se no presente caso piridina como base auxiliar e no tratamento crornatográfico o eluente e n-heptano/ES 1:1; cristais brancos*
Pv£ CSiOg, n-Heptan/EE 1*1} * 0,23
pf*S 72-74°C Í-S ÍBGX}s 411 (mrú - 39 - *
Exemplo 8 acetato de Η-/”(3-£enil-2 Cs)-piperidinil-4-amino-carbonil--oxi) -propionil )-Lr-Mstic1 inilj?- (2S, 3R, 4S} -1-cielohexil--3,4-<3íh idroxí- 6- {2-piridil}« 2-hexlIamida
Este composto ê preparado a partir do composto do exemplo 7 de acordo com o. processo descrito ao exemplo 6? solido amorfo castanho amarelado. m (EâBU 702 (SS4H>
Exemplo 9 N-j/” N- (2- (R)-beazil-3- (4- (t-butiloxicarfoonil)-amino-l-pi-peridinil-carbonil} -propionil) -L-h ist idiníl_7- (2S, 3S) -1- -ciclohexll-3-hidroxi»6- (2-piridil) -2-hexilamida 80 mg do composto do templo 9a sSo agitados a 6o°c durante 3 hora© em 1 ml de ácido acético a 90%. Depois da concentração o resíduo e tomado em SB,, ê lavado, duas veses em cada caso, com solução saturada de hi-drogenocarbonato de séâiô e solução de cloreto de sodio e se— ca-se com sulfato de sodio, h concentração e cromatografia através de silica-gel Cdielorometano/metanol 9sl) produz 31,2 mg do composto de título* MS (FAB) i 786 (EHH) a) Έ-£ K- C 2 (R) -beazil-3- (4- (t-butiloxicarbonil)-amino- -l-pipsrídinil-carbonil)-propioni1)-L-histidinil CírtJ.J/'- (2S, 3S)-1-ciclohexil—3-hidroxi—6- (2-piridil)-- 2-hexilamida 375 rcg do composto do exemplo 9b são dissolvidos em 4 ml de DMF absoluta, adicionam-se 225 mg do co«posto do exemplo 1b, 120 mg de N,N »-diciclohexilcarbodiimida e 90 mg de 1-hidroxibenzotriasol e a solução e ajustada ao valor de pH 9 com K-etilmorfolina. Depois de - 40 -
48 horas de repouso à temperatura ambiente filtra-se* o filtrado ê diluído com SE e é lavado, uma vez em cada caso, com solução saturada de hidrògenocarbonato de sodio, com agua e com solução saturada de cloreto de sodio* A secagem, concentração e cromatografia através de siliea-gei produzem 298 mg do composto de título* KS {FAB) 3 1028 (M-5-H) H-Kis(®rt>-(28, 3S>-l-ciclohexii-3-hidroxi-6~{2· -piriâil)-2-hexilamida 600 mg do composto descrito no exemplo 9c são agitados â temperatura ambiente durante 1 hora em 5 ml de dimetilforraaraida absoluta cora 0,65 ml de âietilamina* A concentração e cromatografia através de sílica--gel {diclorometano/metanol 9*1) produzem 380 mg do composto de título. £18 (FABls 656 ÍH*H)
FmocHSis C^rt)** {2S# 3S)~l-ciclobexil-3-hidr0xi-6-(2--piridil5 -2-hesilamida 1*0 g de fmoc-llís{Trt)-QH, 283 mg de I-hidroxibenzo-triazol, 370 mg de Η, K*—dicielabexilcarfooâiimida e 0,25 ml de N-etilmorfolina são dissolvidos era 10 ml de dimetilforraamida absoluta e agitam-se 1 hora â temperatura ambiente. A esta mistura adiciona-se gota a gota uma solução d© 483 mg de 2(s)-amino-l- --cicloliexil-3 (S )-Mdroxi-6- (2-piridil)-hexano (conhecido da Especificação ΞΡ-Α Õ 255 082) em 4 ml de dime-tilformaraida e agita-se 12 horas â temperatura arabien* > t®. Depoisda adição de 5 ml de água filtra-se para remover a ureia formada e toma-se com SE* A fase orgânica ê lavada repetidamente com solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio e solução saturada de cloreto de sodio, seca-se depois com sulfato de ma- 41
gnésio e depois da filtração concentra-se em vácuo. A cromatografia através de silica-gel produz 880 oig do composto referido»
Ponto de fusão t 85°C MS (FAB)ϊ 878
Essmfa 10
Acetato de N-/~£f- (3- (4-amino-l-piperidinil-carbonil)-2(R}~ -benzilpropionil )**Xí-bistÍâinil^7» Í2S* 3S) -1-ciclohexil-3-hi-droxi-β-(2-piridil)-2-hexilamida 25 mg do composto do exemplo 9 são agitados duas horas à temperatura ambiente com 2 ml de ácido tri-fluoracetico em 2 ml de diclorometano absoluto. Depois da concentração, destilação conjunta por duas vezes com tolueno, o resíduo é dissolvido era água, através da adição de um per-mutador de iães Amberlite (forna acetato) a solução é ajustada ao valor de pH 5, filtra-se e liofiliza-se o filtrado* 0 composto de título ê obtido com um rendimento de 20 mg* m (FAB) s 686 (Ϊ3+Η)
Bxemplo 11 N-/~N-(2(S)-(4- (t-butiloxicarbonil) -amino-l-piperidlnil--carbonil-oxi) -3-fenil-propionil) -L~hisfcid inil_7- ( 2S, 3S)--l-ciclohexil-3-bidr©5dL-6- (2-piridil) - 2-h exilamida
Bste composto & preparado a partir do composto do exemplo 11a de acordo cora o processo descrito no exemplo 9. MS (FAB)s 788 (M+H) a) N- {2 (S)— (4- (t-butiloxicarbonil)—araino-l-pipe- ridinil-carbonil-oxi) -3-fenil-propionil )-L-histidinil (Trt) J~ (2S, 3s)-ciclohexil-3-hidroxi-6- (2-piridil)--2-hexilamida - 42
Este composto ê preparado a partir dos compostos dos exemplos 3b e 9b de acbrdo com o processo descrito no exemplo 9a* MS (FÃB): 1030 (M+H)
Exemplo 12 acetato de N-v/f*N- (2(S)- (4-amina-l-piperidinil-carbonil-oxi)--3-fenil-propionil)-I^Mstidinil>_7'- (2S# 3S)-ciclobexil-3--bidroxi-6-(2-piridil)-2-hexiIamida O composto de título ê preparado de acordo cora o processo descrito no exemplo 2, a partir do composto descrito no exemplo 11* MS (FAB)í 688 (M+H)
Exemplo 13 N-/ K- (2 (R)-beng;il-3~ (H-benziI-piperidinil-4-amino-carbonil)— -propionil) -L-b istidinilJJ- (2S# 3S) -1-ciclobexil-3-b idroxi--6- (2-piridil} - 2-hexilamida 0 composto de título ê preparado de acor·* do com o processo descrito no templo % a partir do composto descrito no exemplo 13a# MS (FAB) í 776 (m+H) o) 3Sf-{2íR)-bensil';3tK^-bensil<-piperidinils4Samino- -earbonil) -propionil) -B-histidinil (Trt)__7- {2S# 3S}--l-ciclohexil-3-biâroxi-6-(2-piridil)-2-hexilaroida
Bgte composto é preparado a partir dos compostos dos exemplos 5b e 9b de acordo com o processo descrito no MS (FAB) 1018 (mm) 43 —
Exemplo 14
Acetato de TH-jTE- {2 (e )-benzil-3- (piperidinil-4-amino-carbonil) -propionil} -L-histidinilJ?- Ç 2S, 3S)-l-ciclohexil-3-hidroxi-6--(2-piridil) -2-hexilamida Θ composto de título ê preparado a partir do composto do exemplo 13 de acordo com o processo descrito no exemplo 6. «3 (FAB); 686 (M+H)
Exemplo 15 Ν_/~ N- (2 (S) - (N-benail-piperldiníl-4~amino-carbonil-oxi}-3· -fenil-propionil)-li-histidinllj?'- (2S, 3S}-l-ciclohexil-3--h idroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamida O composto de título é preparado a partir do composto do exemplo 15a de acordo com o processo descrito no exemplo 9* MS (J?A3): 778 (BZtfti a) W-/” Kf- (2 (S Ϊ- (K-benzil-piperidinÍl-4-amino-carbonil- -oxi)-3-fenil-propionil)-lá-histáSinil)4Trt)- (2S, 3S)--1- c±clohexil-3-hidrox±- 6- { 2-piridil) - 2-hexilamida O composto de título ê preparado a partir dos eompos-trs descritos aos exemplos ?b e 9b de acordo com o processo descrito ao exemplo 9a* MS (FAB)S 1020 (ΜΦΗ) -
Exemplo 16
Acetato de K- (3-£eail-2 (S) - (piperidim.I-4-amino-carbonil- -oxi)-propionil)-L-Mstidinil_7-(2S#3S)-1-ciclobex i I- 3-hidroxi- 6- (2-piridil)-2-hexilamida - 44 -
O composto de titulo ê preparado a partir do composto 15 de acordo com o processo descrito no exemplo 6* MS (PAB)í 688 (Μ·®) N-^T N- C 2 (R) -benzi1-3- (4- (t-but iloxicarbonil) -amino-l-pipera-dinil-carboní1)-propiôni1)-L-nor vs1 ini1.7-(2S,3R*4S)-1--ciclohexil-3, 4-diMdroxi~6- (2-piridil}-2-feexilamida O composto de titulo é preparado a partir dos compostos dos exemplos 1b e 17a de acordo com o procedimento descrito no exemplo la* a) BOG-3!va-(2S# 3R# 4S)-l-c±clobexil-3,4-dihidroxi-6- -(2-piridil}-2-hexilamida 0 composto de titulo ê preparado a partir de boc--norvalina e do composto do exemplo Ig de acordo com o processo descrito no exemplo la· ms (wm)s 492 (mm)
Exemplo 18
Acetato de (3- (4-amíno-l-piperi<3inil-carbonil)-2 (R)- -bensil-propianíll-L-nor^alinil(2S*3R, 4S )-l~c±clobexil--3* 4-dib idroxí-6- (2-piridil)-2-bexIXamida O composto de título ê preparado a partir do composto do exemplo 17 de acordo com o processo descrito no exemplo 2* MS (FAB)t 664 Cl5*H) 45 -
0 composto de título & preparado a partir do composto do exemplo 21 de acordo com o processo descrito ao exemplo 6* m (pab) s 664 (m©) ίϊ-/~ ΙΪ- {2(S)~ {íI-benziX-*piperidinil-4-aminO“Carbonil-oxi)~3--fenil-propioail)~L—aorvalinil_7~ ( 2S,3R,4S)-l-ciclohexil-3,4--dibidroxi-6-(2-pirádÍX}-2-hexilamída
O composto de titulo é obtido a partir do s compostos dos exemplos 7b e 17a de acordo com o processo descrito no exemplo la. MS (FAB) s 756 ÍK+K)
Exemolo24 acetato de ©-/%» (3-£enil-2(S)-(pip3riâinil-4-amino-carbonil--oxi)~prop£onil >-L-norvalinil_7- Í2S, 3R,4S}-l-ciclohexil-3# 4--Sihidroxi-6-(2-pirídil)-2-hex ilamida O composto de título ê obtido a partir dos compostos do exemplo 23 de acordo com o processo indicado no exemplo 6*
Exemplo 25 B~jCN-(3·(4-(t-foufcíloxicarboril)-amino-l-piperldinil-carbo-nil )-2 (R) - (1-naftilmstil} -propioniD-L-histidinil(2S, 3R# 4S)-l-ciclohexi.l~3,4-dihidroxi-6- ( 2-piriâil) - 2-hexilamida O composto de título ê obtido do «imposto do exemplo 25a de acordo com o processo indicado no exemplo 1. MS (FAB): 852 (M*H) - 47
a) $-/" (3- {4- (t-butiloxicarbonil) -amino~l-piperidi--nil-carbonil ) - 2 (R>- (1-nafiilmetil} -propionil) -L--bistidiail (DNP)J?- (2S, 3R, 4S }-l,-cÍclohexil-3, 4-di-bidroxi-6- (2-piridil) -2-hexilamida O composto de titulo é obtido a partir dos compostos dos exemplos 1£ e 25b de acordo com o processo indicado no exemplo la* - ·· - m {Έϊΰ$ $ 1018 (M> ' ''' b) ácido 3-/“4- (t-bufcilaxiearbonil)-amina~l-piperidinil--carbonil^7-2(10- (1-naftilmetil }*propionico o composto de titulo é preparado a partir do composto do exemplo 25c de acordo com o processo descrito no exemplo 1b* MS (DCí)s 441 (M*H) , c) 3«/* 4- (t-*but iloxícar boail) «amino-X^piper idinil^T* - 2(R} - Cl~na£tiluietil)-propiónatô de bensilo 0 composto de título ê preparado a partir de 2{R)~ -Ccàrboximatil) -3- (1-naftil) -propionato cie benzilo (preparado de acordo- com J* Med* Qhem* 31 (1988) 2277-2288) e do composto dó -exemplo Id de acordo com o processo descrito no exemplo ic. MS (DGZ)í 531 {mm}
Exemplo 26
Acetato de N-/”H-(3-(4-amino-l-piparidinil-carbonil)-2(R)--(l-naftilraetill-propionilí-íi-bistidinil^?- (2S* 3R, 4S)«*1--cicIobexil-3* 4-dlhidroxi*6- (2-píridil) - 2-hexilamida O composto de título é obtido a partir do composto do exeoplo 25 de acordo com o processo descrito no exemplo 2·, *** 48 ^
MS (FAB)* 752 (&HH) ^hZ*N-(3- (N-benz il-piper idinil-4-amino-çarbonil) - 2 (R)-(l--naftilmetil) -propionill-L-histidinllJ7-- (2S, 3R, 4S)-l-ciclo-hexil-3, 4-dib idroxi-6- ( 2-piridil)-2-bexilamida 0 composto de título ê preparado a partir do composto de templo 27a de acordo com o processe indicado no exemplo 1* m (FAB); 842 (WM) a) E-/” E- (2(R)~ (3- (H-benzil-piperidinÍl~4-amino-carbo-nil)-l-naftílmetil) -propiorsil )—L-fc istidinil (DNP)^- - ( 23, 3R, 4S)-l-eiclohexíl-3, 4-dIbiaroxi~6- ( 2-piridil)--2-hexÍlamida O corrposto de títclo ê obtido a partir dos compostos dos exemples !£ e 27b de acordo com o processo descrito no exemplo la. MS >iFm) % 1008 (m+h) b) ácido 2 Ce}~Z~3~ £E-fe®nzll~piperidiniÍ-4-am£no-earbonit) -l-na£tÍlmétilJ?-propionice 0 composto d® título é obtido a partir do- .composto do exemplo 27c de acordo asm o processo indicado no exemplo 5b* M3 (DCI) t 431 (mm) c) 2 (R)~C (E-bensil-piperidinil~4-amino-carbonil)- - 1-na £t i imet íl_7~propionato de bsnailo O composto de título ê preparado- a partir de 4-amino--H-bensilpiperidina © d© 2(E)-{carboximetil)-3-(1--na£til)-propionato de benzil© de acordo com o processo descrito no exemplo 1c* - 49 -
2-(H,SÍ-benzil-S-clorossulfonil-propionato de benzi-Io ê preparado de acordo cota a Especificação EF-A 236 734» Sm vez do benz i 1 malonato de monoetilo utiliza-se o benzilmalonato de rflonobenzilo, Ao conposto de clorossulfonilo (2 mmol) emcloret© de metileno (3, 2 tnl) adicionara-se a -10°C 4-t-butiloxicarbonil--amino-piperidina (2 mmol) e t rietilaraina (2 mmol, em 5*4 ml de cloreto de meti leno* Depois da reac-çSo (15 minutos a ~15°C) e tratamento pós-reactivo obtem-se 71S mg do derivado desulfamida* pf» 115-Í17°Õ*
Esta substância e Mdrolisada catalitieamente com paládio/carvão em metanol â temperatura ambiente m obtem-se o composto de titulo* MS (PAB> s 1004 (M+H)
SxeiRplo._3Q
Acetato de K-^Tri- (3~ (4-arfíino-l-piperidim.l-sulfonil) -2 (R)--benzil-propionil) -L-Msfcidinil^- (2S , 311, 4S )-l-ciclohexil--3,4-âihiâroKÍ-6-{2-piridi1} -2-bex ilamida O composto de título $ preparado a partir do composto do exemplo 29 áfe acordo com o processo do exemplo 2, MS (FA3)í 738 Cm+H) 51
Exemplo 31 N-/~ H» (2 (R)-benzi 1-3- (4- (t-butiloxicarbonil) -atninomet il-l~ -piperidiaílcarfoonilX-propiQnilJ-L-bistidinilJ?-* C 2Sj 3R# 4S) --l-eiclohexil-3,4~dibidroxi-6- ( 2-piridil >-2«hexilamida O composto de título é preparado a partir do composto do exemplo 31a de acordo com o processo do MS (FAB) : 8X6 (M4*H) ( 2 £r ) -benzil-3- (4- (t-but iioxiearbonil) -amino--metil~l-piperidlnilcarbon£i)-propionil) -L~histidi-nil {ΠΚΡ}_7~ ( 29* 3R, êS) -l~ciclohex±l-3* 4-dibidroxi--6-{2-piridil)-2-hexxlaroida O composto· de título é preparado a partir dos compostos dos exemplos If e 31b de acordo com o processo do exemplo la· MS (3&8>g 982 acido 2<R)-bsnsil-3-^4- (t-butiloxicarlxmilJ-aminome-til-l-piperidinilcarboail^7-propi6nico o composto de título ê preparado a partir do composto do exemplo31c deacordo com o processo descrito no exemplo lb« m (DSi) í 405 (Μ4ϊΊ) c) 2 (R) -benzil-3-/”4- (t-butiloxicarbonil) -aminontet il-l--piperidinilcarbonil-/~propiqnato de benzilo 0 composto de título © preparado a partir de (2R)-2-ffcarboximetiD-S-fenilpropionato de benzilo e do composto do· exemplo 31d de acordo com o processo descrit^ no exemplo 1c. - 52 - *6
MS (DCi) Ϊ 495 (m-m) d) 4»(t-batiloxicárbonil)-aminometil-piperi<3ina 10,8 g 'de 4- (aminometil)-piperidina são dissolvidos era 100 ml de diulorometano, adicionam-se-lhes 25 g de carbonato de d i- (t-bufciloxicarboniXo) e a soluçSo resultante é agitada 3 horas à temperatura ambiente Depois da concentraçSo o resíduo ê tomado em éter diisopropílico, e extraída 2 vezes utilizando-se de cada vez 100 ml de soluçlo a 5% Se feidrogenossulfato de sodío, os extracfcos depois de reunidos são ajustados ao valor de pH 9 eom carbonato Se sodío e s3o extraídos 3 vezes cora-250 ml de EE* A secagem com sulfato de sódio e a evaporação em evaporador rotativo produzem 6 g do composto de título na forma de um óleo incolor* E£ (Si02, GK2Cl2/KeOH 9sl) $ 0,12 m (DCi)t 215
Esemplo_3,2
Acetato de 3S-yfW-{3-(4-aminoraatil-l>-piperidinAl-carbonil)---2 (R)-benzilpropionil) ~L-Mst idiril^T- C28, 3R, 4S)~1-- ciclohexil- 3,4-dib idroxi- 6- C 2-pir id i 1) - 2*la ex i 1 amidâ
Este composto é obtido de acordo cora o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto do exemplo 31? sólido amorfo branco. MS (FAB)s 716 (M*H)
Exemplo 33 N-/“ W- (2 (S)-4-t—butiloxicarbonil)—aminometil—1-piperidinil-carbonil-oxi)-3-fenil-propionil)-L-histidinil^7-(2S, 3R, 4S>--l-ciclohexil-3,4-dlb idroxi-6» (2-piridil)-2-hexilamida - 53 -
Este composto © preparado a partir do composto do exemplo 33a de acordo com o processo descrito ao exemplo 1* MS (FAB)í sis im-m) a) (2 (s)- (4~ (t-butiloxiearbonil)-*am±nometil«l--piperidiniicarbonil-ox í}-3-fenil-propion il)-L-his-feidinil (MfP> 'j- (2S, 3R, 4S) -l-ciclohexil-3,4-dibÍdroxl-*6»{2-piridil)-2-hex±lamida 0 composto de título ê preparado de acordo com o processo 'do exemplo ía a partir dos compostos dos exemplos If e 33b? resina amarela. MS (£%B): 984 (SMH) b) ácido 2 (s (t-bntiloxicarbonil)-aminometil~l~ -piperidiriii*-carbonil-Oxi4-7-3~£eriil-propiónico
Este composto ê obtido a partir do composto do exemplo 33c de acordo com o processo do exemplo 3b. HS (DCi)t 407 (M+H)
c) 2(S) *£“ 4- (t-bufciloxicarbonál) -aminofretil-l-piperidinil· -carbonil»oxi_7-3-fienil-propionato de etilo
Este composto ê obtido a partir de 2(S)-h idroxi-3--feríil-propionato de etilo e do composto do exemplo 31<I de acordo com o processo descrito no exemplo 3c. MS (DCI) s 435 (M+H)
Exemplo 34
Acetato de Ν-^ΓH- (2 (S)- {4~amiiiomatil-l-piperidinil-carbo-. nil-oxi)“3-fenil-propionil)-L-histidinil_7-(2S# 3R,4S)-l-ciclo-• b ex i 1-3,4-d ih idroxi-6- C 2«piridi 1) - 2-h exi 1 amida * - 54 -
O composto de título ê preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto do exemplo 33; solido amorfo de cor amarelada. m (PAB)í 718 .(M+H)
Exemplo 3S K-Z” K- (2 (R}-b@nzil-3- {4-t-but ilox ieartooni 1) -amino-l-plpe-ridini 1« carboail} -propiouil) -S-raafcil- L- cisteinilj?- (2S* 3R, 4S)-l-ciclohsxÍl-3, 4-dihidroxi-6- { 2-piridil) - 2-hexilamida 80:,,0 mg do composto do exemplo 35a são agitados em l mi de d icloromatano com 600 μί de ácido tri-fluoracético, durante 4 b, à temperatura ambiente* Concentra-se* destila-se conjuntamente com tolueno e diclorometano, 0 resíduo tomado em SE e ê lavado virias vezes com solução 1 S de hidrogenoearbonato de sódio.
Depois da extracção com solução saturada de cloreto de sódio e reagem com sulfato de sódio concentra-se a solução. O resíduo obtido depois da secagem em alto vácuo e dissolvido em 3 ml de scetonitrilo, adicionam-se--Ihe sucessivamente 67 mg do composto do exemplo Ib, 26 mg de 1-hidroxibensotríasol* 32 ul de K-etilmorfolina e 68 mg de hexafluorfosfato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Η*, N*--tetrametilurónio (HBTU) e s solução e agitada 4 b à temperatura ambiente. A solução foi misturada depois com 5 ml de solução saturada de cloreto de sódio, extraiu-se por 3 vezes com SE, lavaram-se os extractos de ER, depois de reunidos, por 2 vezes com solução saturada de hidrogenoearbonato de sódio e 1 vez com solução saturada de cloreto de sódio*
Depois da secagem com sulfato de sódio e oncentração realizou-se uma croraatografia através de silica-gel (diciorometa-no/metanol 15:1). Resultaram desta operação 80 mg do composto de título na forma de uma resina bege clara.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 9íl) í 0,45 MS (FAB)s 782 804 (M+Na) 55 9
a) S-met il-L-eisteism- (2S, 3E, 4S> - 1-ciclobexi1-3,4-dihidro - xi-6-C 2~piridil)-2-hexilamida
Este composto ê obtido,a partir do Gojaposto do exemplo Ig e de BQC-S-rneti !~L~*cisteinar de acordo com o processo descrito no exemplo If» m ípab}® si© (mm)* siô -
Exemplo 36 -
Acetato de (3- (4«amina-l-»piperidinil<-carbonil*-2 (R)~ -benz ilpropí©n il 3-S- met < 2S, 3R, 4S) -1- •ciclohexil«-3> 4-dlliiclroxi«-6“-C2^piridiail)“-2-bexilainida O composto de título ê obtido a partir do composto do exemplo 35 de acordo com o processo indicado no exemplo 2$ solido amorfo bege pálido* MS (FAB)s 582 (M-m) , 704 {sa+Na>
Exemplo 37 N-fT N- (3- Ct-butiloxicarboniD-aminometil-l-piperidinil--.carbonil )-2(R)~l {l-naftilmetil 3 -propionll) -L-bistidinilJ?'·-** { 2S# 3R, 4S)-l-ciclôhexil-3»4«-dÍbidro3£Í-6- Ç 2-piri<gil>»2--bexilamida 0 composto de título- ê preparado a partir do composto do exemplo 37a de acordo com o processo do exemplo 1* MS (FAB) í 866 (KWH) a) -2“ (4-íft-butilolxitíarbonil) -amÍnometil-1- -pigeridinil-csrboniX > -2 ÍR) ~ C 1-naftilmetil) -propionil) -L--histidinil 3E, 4S )-l-ciclGhexil~3·, 4-dibidroxi- — 6- (2-pir idil 3—2-bexilamida* - 56 -
Este composto é preparado a partiu dos compostos dos exemplos li e 37b de acordo com o processo descrito no exemplo la* MS (PAB)s 1032 (M+I-l), 1038 (M+Li) b) acido 3-./*”4-(t-butiloxicarbonil J-aminometil-l-pipe-ridinil-carbonilJ?-2(R)- (1-naftilmetil) -propiónico
Este composto ê obtido a partir do composto do exemplo 37c de acordo com o processo do exemplo lb* MS (BCX) *. 455 c) 3-£“ 4- (t-butiloxicarboníl} -aminometil-l-piperidinil— -carboni lJ?-2(1-naftilmetil)-propionato de ben- - silo
Este composto é obtido a partir de 2(R)-(carboxims-til) -3- {l-na£fcil ) -propionato de bensilo e do composta do exemplo Id de acordo cocn o processo indicado no exemplo Xe* MS (PCI) i §45 ÍM+lí)
Exemplo 38
Acetato de {4-amlnoraetil-l-piperidiniI-earbonil)- -2 (R)-Cl-naffeilmetil)-propionil)-L-histidinilaJ?,'-{2Sf 3R,4S>--l~ciclohexil-3* 4-dihidr©xÍ-6 { 2-piridi1) - 2-hexilamida O composto de titulo ê obtido a partir do conposto do exemplo 37 de acordo com o processo indfcado no exemplo 2* KS (FAB)s 766 (mií)
Exemplo 39 - 57 * t
N-/” N- (3-(4<- (t-bufciloxicarbonil)-*amino-l-piperldinil-car-bonil)-2 (R) - (l«na ftiImet i 1} -propioni 1) -S-meti I-L-ci steinil7~ - ( 2S* 3R, 4S )-*l-eiclohexil~3, 4-*dIhidroxi-6- ( 2-piridil)-2--hexilamida tir dos conpostos dos exemplos 25b e 35a de acordo com o processo descrito no exemplo 35* MS (FAB) ϊ 832 (M+H)
Exemplo 40
Acetato de (3- (4-amino-l-piperidinil~carbonil)-2 (R)- - (l-naftiimetil) -propionil)-S-metil**L-cisteinil_T“ (2S* 3R,4S) -l-ciclohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilaraida 0 composto de título 4 preparado a par* tir do composto do exeraplo 39 de acordo com o processo do exemplo 2. MS {FAB) s 732 (M+H)
Exemplo 41 B-(3- (4- (t-butiloxicarbonil > -amino^l-piperidinil-carbo-* nil)-2(R)-{1-tetrahidronaftiImetil)-propionil)~L~histidinil7-- C 2S, 3R# 4S) -l~ciclobexil^3,4-clihidro-6- (2-piridil )-2-bexila-mida. O composto d® título ê preparado a partir do composto do exemplo 41a de acordo com o processo do exemplo 1* MS (FAB)í 856 (M+H) a) M-jT Í3- (4- {t-butiloxicarbonil)-amino-l-piperidinil«- -earbonil)-2(R) ~ (l~tetrab±drona ftilmetil}-propionil}--Ií-histidinil (mp)J~ ( 2S, 3R, 4S} -l-ciclobexil~3 , 4--dib idroxi-6-{2-piridil)-2-hexilamida. - 58 -
Este composto e obtido a partir dos compostos dos exemplos 1£ e 41b de acordo com o processo do exemplo 35* MS (FAB); 1022 (M*H) · b) ácido 3-^4-nil~carbonil_7‘ btíti loxicarbonil) -amino-l-piperidi--2(R}-{1-tetrahidronaftilmetil)~pro~
Este composto, alem do composto do exemplo 25b, forma-se também a partir do composto do exemplo 25c de acordo com o processo descrito no exemplo lb se o tempo de hidrogenaçao for prolongado de 1 hora para 24 horas* O isolamento do composto de título ê realizado por cromatografia através de silica-gel (diclorometa-no/metanol 95s5). MS (DCI) s 445 (M+H)
IfcgflBÍ&Jl
Acetato de N-/“N- (3- (4-amino-l-piperidinil-carbonil)-2 (R) -- (1-tetrahidronaft ilmetil} -propionil-L-histidinilJ7- (2S, 3R, 4S) -ciclohexil-3* 4-dÍhidr©xi~5- {2-piridí lí-2-hescilamida O composto de título ê obtido a partir do composto do exemplo 41 de acordo com o processo descrito no 2» MS (FAB); 756 (M+H)
Exemplo 43 N-/~N~(2 (R)-benzi 1-3- (4- (t-butiloxlcarbonil} -amino-2, 6-dime-til-l-piperidinil-carbonil)-propionil> -B-histidinilJ7--(2S, 3R, 4S) -l-ciclohexil-3 r 4-dihidroxi-6- { 2-piridÍl)-2--hexilamida* - 59 -
d) o composto de titulo ê obtido a partir do composto do exemplo 43a de acordo com o processo descrito no exemplo 1« MS (FAB): 830 (M+H) a) N- ( 2 (R) -benzil-3- (4- (t-butiloxlcarbonil)-amino- - 2* 6-dimetil~l-piperidinil-carbonil)-propionil) -L~ -histidinil (DNP) J- { 2S, 3R, 4S ) -l-ciclohexil-3, 4« -dih idroxi-6- (2-piridil }-2-hexilamida* o composto de título ê preparado a partir dos compostos dos exemplos If e 43b de acordo com o processo descrito no exemplo 35» MS (FAB)s 996 (M4H) acido 2{R)-benail-3-^"4-(t-butiloxicarbonil)-amino--2,6-dimetil-l-piperiainil-carbonil_7-propiónico O composto de titulo ê preparado a partir do composto do exemplo 43c de acordo com o processo descrito no exemplo Ifo* MS (DCX): 419 (M+H) 2 (R ) -benzil-B'-/’*4- (t-b utilox i carbon il) -amino- 2# 6--díraat±1- l~piperídini 1- carbonilJJfc-prop ionato de benzilo 0 composto de título ê preparadO: a partir de (2R)*2~ - (carboxilmetil )-3-fenilpropionato de benzilo e do cote* posto do exemplo 43d de acordo com o processo do exemf plo 1c. MS (DCl)í 509 (M+H) 4- (t-butiloxicarbpnil) -amimo-2, 6-aimetil-piperid ina
Este composto ê preparado a partir d© composto do exemplo 43c de acordo com o processo do exemplo ld* - 60 - MS <DCI) s 229 (Μ*τΊϊ) e) l-benzil-4-^/” (t-butiloxlcarbonil)-amino^-2,6-dimetil--piperidina
Riste composto ê preparado a partir do composto do exemplo 43f de acordo com o processo indicado no exemplo le« MS (DGI)í 319 (M*H) f) 4-amino-l-b snz il-2,6-dimetiX-piperidina 5 g do composto do exemplo 43g são· dissolvidos em 10 ml de metanol* adicionam-se 2 ral de amónia concentrada e Raney-níquel e procede-se â hidrogenação em auto-clave a uma pressão de 100 atmosferas. Filtra-se* concentra-se e o resíduo obtido ê purificado por destilação. MS (DCÍ)s 219 (M+H) g) l-benzil-2,6-dimetil-4-piperidinooxima 10 g de 1-benziX—?# 6-&imetil-4-piperidona {preparada apartir do bensilamina e de crotonato de etilo analogamente ao processo descrito em Buli. Chem. Soe. Japan 31 (1958) 418) são dissolvidos em 60 ml de metanol e esta solução é adicionada gota a gota a uma solução de 3,8 g de eloridrat© de hidroxllamina e 4,5 g de acetato de sódio em 150 ml d® água. Agita-se 2 horas a 60°C, arrefece-se a 0°C e filtra-se para separar a oxima precipitada. Depois da secagem obtem-se 5*2 g do composto de título, MS (DCI) ? 233 iimi}
Exemplo 44
Acetato de N-£”N-(3-{4-amino-2* 6-dimetil-l-piperidinil-car-' bonil) -2{R)-benzil-propionil)-Is-histidinil_JA.(2S, 3R, 4S)-1- - 61 - i
-ciclohexiI-3 , 4-âibidroxi- 6- í 2-pirid il) - 2-bexila<niâa· O disposto de título ê preparado a partir do composto Úo exemplo 43 de acordo com o processo descrito no exemplo 2* MS 730 fÈM»)
Exemplo 45 n~£¢2 (s)· (4* {t-butiloxicacbonil} -arais®- 2, 6-âifP,etil-l- -pipsridisil-eorboiill-oisil-S-fssiil-propionilí-S-liistidiBÍlJ^** * C2S, 3R, 4$>»l»fi&dUfteagU-3» 4-diMdroxi-6- (2-piridil)-2--hexllamida* O composto d$ título ê preparado a partia do composto ã® eaeopte &$a de acordo· ceai o processo descrito no exemplo 1»
H8 &m} s 832 ÍH4SII a) 2 (s>- C4- ít-feutiIcxicarfconil5 ~amÍno-2* ê-dirae-til*l-.pipeffídioil«‘Ger&onil-oxÍ)-3-f8Bil-propionil)-—1—tíisticiiniX (1513^)^/-(23, 3S2, 4S) —1—eiclobexil—3, 4— -dlhiâreKi-e-iS-piffidiD-S-beKllafaida· © composto de título ê preparado· a partir dos com-· postos ãm. exemplos lf e 45b da -acordo cora o processo descrito tm exemplo 3S« m toais m& im-mí b) ácido 2m-£4-Ct-feufciloxicarboiiil)-araino-2,6-dí.metil- -l-piperidiiiíl-carbonii-oxil^-ieníl-propiénico
Ssfc© «oR^ostó ê obtido a partir do cosposto do exemplo 45c de acorde com o processo descrito no exemplo 3b, m 421 (mú €2
Claims (1)
- c> 2 (S)-/~4- (t-butiloxlcarbonil) -amino-2,6-dimetíl-l-pi-perid ini1-carfooni 1-oxi_/-3-feni 1-propionato de etilo Este composto é preparado a partir de 2(S)-hidroxi--3-fenil-propionato de etilo e do composto do exemplo 43d de acordo com o processo do exemplo 3c* MS (DCI)s 449 <M+H) Sxegg?la..4^ Acetato de H- {2(S) - {4-amíno-2, e-dimetil-l-piperioinil-/ icarbonil-oxi) -3-fenil-proplonil)—iL-Mstidinil.^/- (2S, 3R,4S)--l-ciclohexil-3,4-âih idroxÍ.~6- ( 2-piridil) - 2-hexilamida* ©composto de título é preparado a partir do composto do exemplo 45 de acordo com o processo indicado no exemplo 2* MS ÍFAB): 732 CM+H5* RESVSHgICACQgS *, 18 ** Processo para a preparaçlo de um composto de fórmula X 2 3 Δ R Ra OH R“ * * * * R1 - X - ϊ - CS - Ç - 3 - -BK - CH - CH_~ CH - R5 Cl) « O na qual «1 representa um radical de fórmulas XX* XXX ou 2¥ — 53 — tf xoitix)J nas quais 6 7 R e R sSo iguais ou diferentes ©representam hidrogénio* um ^ radical alifático cora 1 a 21 átomos de carbono* eventual- mente substituído* ura radical aliciclico cora 3 a 20 átomos de carbono* eventual mente substituído* ura radical alicíclico-alifátics som 4 a 20 átomos de carbono eventualmente substituído* um radical aromático com S a 12 átomos de carbono eventualmente substituido, um radical aralif ático com 7 a 32 átomos õte carbono eventualmente substituído* um radical beteroaromático ou bsteroaromático-alifá-tico com 1 a 8 átomos de carbono na parte aiifática# tendo era cada caso 5 a 12 átomos de anel, eventualmente substituido. - 64 -ou, se n3o estiverem ainda abrangidos pelas definições anteriores, representam ura radical alcanoilo com 1 a 18 átomos de carbono, eventuálmente substituído, um radical ciclo-alcanoilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalguilo e. 1 a 8 átomos de cartono na parte alcanoilo, eventuálmente substituido, um radical aroilo com 7 a 13 átomos de carbono, even-tualmente substituído, um radical beteroarilo eventuálmente substituido, um radical aril-alcanoilo cora β a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 18 átomos de carbono na parte alcanoilo, eventuálmente substituido, um radical heteroarilo-alcsnoil© com l a 18 átomos de carbono na parte alcanoilo eventuálmente substituido, ou um radical aril-alcoxicarbonílo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, 6 7 eventuálmente substituido, ou R e R em conjunto com o átomos de azoto a que ©tio ligados formam um anel de 4 a 8 membros que· pode ser saturado ou insaturado e que pode conter um outro beteroátomo escolhido do grupo azoto, oxigénio e enxofre? 6 , ou R e definido como anterior mente © 1- representa amino* alquilaroino com 1 a 4 átomos de carbono, eventuálmente substituido, d ialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, eventua mente substituido, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, eventuálmente substituido, alquilsul-fonilo com 1 a 4 átomos de carbono, eventuálmente substituido, arilsnlfonll© com 6 a 12 átomos de carbono, eventuálmente substituido, ou carbamoilo? 6 7 tem os significados indicados para H ou R ? representa hidrogénio, alquilo- com 1 a S átomos cie carbono, eicloalguilo com 3 a 8 átomos de carbono. - 65 W! /ι·!λ2eicloalguil-alguilo coro 3 a 8 átomos de carbono na parte eieloalqullo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo* arilo com 6 a 12 átomos de carbono eventualmente substituído, aralgailo coro 7 a. 13 átomos de carbono eventualmente substituído; R10# R13· e R*1 2 sSo iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbonos ou e em conjunto formara uma ponte alcanodiilo 12 , com 2 a 4 átomos de carbono e R e dfefinido como acima; / m * 0, 1, 2 ou 3, ' η » 1, 2* 3 ou 4, o ® o, 1, & uu 3* e p =* 1* 2, 3 OU 4; K representa -03-, -CS_, -SO^- ou -S0~; Y representa - (0Η2) (CR^R*^) -0- ou -S-, em gue q * 0, 1, 2 ou 3, r = O, 1 ou 2, z * representa um radical alifático de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono; R e R3 s3o iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; 66 — 1 2 R representa hidrogénio* alquilo com 1 a 10 átomos de 3 carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aril-al-quilo cora 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, cieloalqui*·* lo cora 3 a 8 átomos de carbono, cicloalqail-alquilocom 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, heteroari-lo, ou heteroaril-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, podendo aril© ou heteroarilo estar substituídos por um ou dois radicais iguais ou diferentes da serie fcalogêneo, hidroxi, aleoxi com I a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino com l a 4 átomos de carbono, dialquilarain© com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo* trifiluormetil© e alquilo com 1 a 4 átomos de carbono? 3 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-alqííilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo? / R4 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aril--alquilo com 6 a 12 átomos deearbon© na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono n® parte alquilo, hidroxi ou amino? 5 R representa sim radical de formula XS ÍII> na qual 15 R representa hidrogénio, alquilo com 1 m 7 átomos de carbono, aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de Carbono* alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, as ido ou halogeaeo, e Het representa um anel heterocíclico com S a 7 membros que pode estar condensado com genãeno* ser aromático, 67 - estar total ou parcialraeBie b idrogenado, que pode conter como beteroátomos 1 ou 2 radicais' iguais ou diferentes do grupo M» O» S, NO* SO» S02 e que pode estar substituído- ,por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de cartono» alilo» alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono» hidroxi» halogêneo» atnino» mono ou dialquilaraino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alqui- / lo individuais e trifluormetilo? e s representa os numeros o, 1, 2» 3 ou 4? e B representa o. radical de um aminoácidô de fórmula H-B-OH, d® preferência da série fènilalanina* bistidlna* - tiro-sina» triptofane» mstio-nina* leucina* isoleueina» asparagina» ácido aspirgi— co» 8-2-tieniXalinana, p~3~tienilalanina» p-2£urila-lanina» p-3-furilalanina» lisina, ornitina, valina» alanina* ácido 2»4—diaminobatírico» arginina» 4-clo-rofenilalanína, metionina-sulfona» sulféxido de I , metionina» 2-p±ridila&a&ina » 3-piri<ailalanina, ciclobexilalanina» ciclohexilglicina» im-metilhistidina» 0-metiltirosina» c-benziltirosina» o-fc-butiltirosina» fenilglicina# X-naftilalanins» 2-naffeilalanina* 4--nitrofenilalanina, norvalina» p-2-benso/"b^7 tienila-lanina* p-S-benzo^bJ^tienilalanina» 2-fluorfenilala-nina» 3-fluorfenilalanina» 4-piridilalanina» 4-fluor-fenilalanina* aorleucina, cisteina» S-metil-cisfeina* ácido 1, 2» 3,4-*tetráhidroisoquinolino™3“-carboxíÈico» homofenilalanina» dopâ, o-dimetil-DOPA# H-mefcil-bis-tidina, ácido 2-amino-4-{2-tlenil>-butírico* acido 2-amino-4-(3-tieail)-butírico» 3-C 2-tienil)-serina, 2 ou 4-tiazoIil-alanina» (2)-desidrofenilaíanina» (E)« -desídrofenilalanina» l»3-dioxolano-2-il-alanina» í$--pirrolilalanina e 1- 3- ou 4-pirazol±l-alanina» ou dos seus sais fisiologiçamente aceitáveis, caracterizado por se acoplar um fragmento com grupos carboxilo terminais ou os seus derivados reactivos. - 63 - com um correspondente fragmento com grupos amino livres* por eventualmante se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para a protecçSo de outros grupos funcionais, e por se transformar eventualmente nos seus sais fisiológica* mente aceitáveis os compostos assim obtidos· «* 2- * Srocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I* na qual 6 ? * R e R sSo iguais ou diferentes e representam hidrogénio* alquilo com 1 a 18 átomos de carbono* um radicai nSo cíclico alifático de formula eaH{2a-b-fl) 150 qual as duplas ligações* no caso do seu número exceder 1* nSo estio acupulados, a representa em número inteiro de 2 a 18 e b representa um número inteiro de 2 a a* um radical de hidrocarboneto mono* di ou tricíclico, nSo aromático* eventualmente ramificado, de formula ccH{2c-d-l) em ciue c representa um número inteiro de 3 a 20 e d representa um número inteiro de 0 a (c-2)* arilo com 6 a 12 átomos de carbono» o qual está eventualmente substituído por um ou dois radicais iguais ©u diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono* hidro-xi* halogéneo, amino, aiquilsrain© com 1 a 4 átomos de carbono* dialquilaraiao cem 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, e trifluormetilo, arii-alquiio com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo eia 8 átomos de carbono na parte alquilo, que podem estar substituídos na parte arilo como foi definido anteriormente, heteroarilo, heteroaril-alquilo com 1 a 8 átomos de 69 -carbono na parte alquilo ou heteroaril-alcanoílo com. 1 a 8 Itomos de carbono na parte alcanoilo, monocíclicos ou bieíclicos. eventualmente hidrogena-dos pareialmeate* tendo em cada um caso 5 a 7 ou res-pectivamente 8 a 10 Itomos de anel dos quais até 9 Itomos de anel nío Itomos de carbono e 1 a.2 Itomos de anel sSo Itomos de enxofre ou oxigénio e/ou 1 a 4 Itomos de anel sSo Itomos de azoto* os quais podem estar substituídos na parte heterosrilo como foi descrito anteriormante para arilo* representam alca-noilo com 1 a 18 Itomos de carbono* aril-alcanoilo com 5 a 12 Itomos de carbono na parte arilo e. 1 a 8 Itomos de carbono na parte alcanoilo* que pode estar substituído na parte arilo como foi descrito acima* aroil-alcanoilo com 7 a 13 Itomos de carbono na parte aroilo ei a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo que pode estar substituída na parte arilo como foi descrito acima* alcoxicarbonil-alcanoilo com 1 a 6 átomos de earbono na parte âLcoxi e 1 a 8 Itomos de carbono na parte alcanoilo* ariloxiearbonil-alcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo que pode estar substituído na parte arilo como descrito anteriormen-te* aril~alcoxicarbonilo com .6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alcoxi* alcoxi-alcanoilo com 1 a 6 Itomos de carbono na parte alcoxi ela 6 Itomos de carbono na parte alcanoilo* ariloxi-alcanoilo com 6 a 12 Itomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 Itomos de carbono na parte alcanoilo que podê estar tido na parte arilo como descrito acima para arilo* acil--alcanoilo com 1 a 6 Itomos de carbono na parte aei-ΐο e 1 a 8 Itomos de carbono na parte alcanoilo* carbox i-al canoilo com 1 a 4 Itomos de carbono na parte alcanoilo» earbamoil-alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo* amino-alquilo com 1 a 4 Itomos de carbono* aleãnoilamino-alguilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 4 - 70 -dátomos de carbono na parte alquilo* aroilamino-algui-lo com 7 a Í3 átomos de carbono na parte arollo, e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo* alcoxicarbo-nilamino-alguilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte, aicoxi e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo* aril-alcoxicarbonilamino-alquila com δ a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes aicoxi e alquilo, aril-alquila-mino-alqullo com 6 a-12 átomos d© carbono- m parte ariXo a 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, a Iquil amibo-alquilo com X .a 4 átomos de carbono em cada uma <&s partes alquilo, dialquilamino-al-quilo com 1 a 4 átomos de carbono em- ,cada uma <bs partes alquilo, guanicl ino-alguilo com 1 a 4 átomos de . carbono na parte alquilo,.· alquiltio-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, aril--tio-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte ariXo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, que pode estar substituído na parte arilo como descrito acima, carboxi-alquilo coia 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, carbamoiX-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo* alcoxiearbonil-alquilo cora 1 a 4 átomos de carbono em em cada uma das partes alquilo#, ariloxi-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, que pode estar substituido na parte arilo como descrito acima para arilo, ou R e R eonj untamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros que pode ser saturado ou insaturado e que pode conter um outro heteroáfcomo escolhido do grupo azoto, oxigénio e enxofre; ou R6 ê definido como acima e .representa amino, alquiXamino com 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi, aicoxi com 1 a 4 átomos de carbono* alquilsulfdnilo, com 1 a 4 átomos de carbono, - 71 -ιItirosina, 0-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftil-alanina* 2-na£tilalanina» 4-nitro£enilalanina, norvalina» norleucina, cisteina» S-metil-cisteina, N-metil-histidina, ácido 1,2,3,4-tQtraMâr0Ísoquinollno-3~carboK:ílíco, 2 ou 4--tiazolilalanina, homo fenilalauina, acido 2-amino-4~(2-tie-nil)-butírieo, ácido 2-amino-4»(3-tienil)-but£rica, 3-(2--tienii)-serina, Cz)-desidmfenilalanina» (S)-desidrofenila-lanlna, 1,3-aiojEoXano-2-ii-aXanina, H-pirrolilalanina e 1-» 3- ou 4-pirazoIilalanina» ou os seus sais fisiologi caoiente aceitáveis» J 33 Processo de acordo com as reivindica- çBes X ou 2» caracterizado por se obter um composto de formula 6 7 m X no qual R e R representara hidrogénio, alquilo cora X a 4 átomos de carbono» cicloalquíl© com 4 a 6 átomos de carbono, cicXoaXquiX-aiquiXo cora 4 a 6 átomos de carbono na parte cicloalquilo e l a 4 átomos de carbono na parte. alquilo, arilo cora 6 a 12 átomos de , carbono que está eventualmente substituído por um ou dois radicais iguais ou diferentes da serie meti lo, etilo, metoicí, etoxi, halogeneo e amino* arilo cora 6 a 12 átomos de carbono parcialmente hidrogenado» ariX-alquiXo . cora a a 12 átomos de carbono na parte arilo e X a 4 átomos de carbono na parte alquilo que. está eventualmente substituído na parte arilo como é descrito acima para arilo» alcanoilo cora la 6 átomos de carbono, aril-alcanoilo cora 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a,4 .átomos de carbono,.na parte alcanoilo que está eventualraente substituído na parta arilo como descrito acima para a arilo, heterearil-aleanoiio cora 4 10 átomos de carbono na parte faeteroarilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, alcoxi-alcanoilo cora 1 a 4 átomos de carbono era cada uma das partes alquilo» alcosicarboail-alca-noilo cora 1 a 4 átomos de carbono na parte aleoxi e 1 - 74a 6 átomos de carbono na parte aXcanoile* sriloxi-carbonil-alcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono m parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcanoilo que está eventualmente substituído na parte arilo eomo foi descrito acima para arilo* ou arll-alcoxicarhonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte aleoxi qua está eventualmente substituído na parte arilo como- & descrito aei- ’ tf ' ' ** ma para arilo* ou R e R em conjunto· cora o atorao de aaoto a que estão ligados formam um radical piperidiiio, pirrolidino* morfo lino* piperazino ou tiomorfolino? ou R é definido como acima e 7 r representa amido» raetilamino, etilamino* dialquilami- no com 1 ©u 2 átomos de carbono em cada parte alquilo» hidroxi, mefeozi, <±oxi, metilsulfonxlo, etilsul fonilo, fenilsulfonílo ou carbamidoilo? 8 δ 7 r tem os significados indicados para R e R. ? R9 representa hidrogénio* alquilo com., i a 3 átomos de carbono» cicloalquíl© com 4 a 6 átomos de carbono* cicloalquil-alquilo com 4 a 6 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo* arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aril--alquílo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo? R10, : „11 „12 * R e R âSo génio ou a: m * 0* 1 ou 2? n * 1* 2 ou 3? o * 0* 1 ou 2? P ~ 1* 2 ou 3? X representa t representa de carbono? 13 14 representa - ÍCtl^ q- (CR~ R )r~ ou -0-* em que - 75 - g * Ο* X OU 2* r * o* l ou 2* Z representa -0¾. e 13 14 * E e R sSo iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; O r representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono* ei* cloalquilo com 4 a 6 átomos d® carbono* eicloalquil--alquilo com 4 a 6 átomos de carbono na parte ciclo* alquilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte a lquilo* aril-alquilo coro 6 a 10 átomos d® carbono na parte arilo e 1 ou 2 átomos de <arbono na parte alquilo ou beteroari 1-alquilo com 4 a 6 átomos de carbono na parte beteroarilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo* estando arilo ou beteroarilo eventoalraente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série cloro* flúor* metoxi, hxdroxi e meti lo; 3 R representa isobufcilo* bensilo ou ciclohexilraetilo? 4 * R representa hidrogénio ou hidroxi? E5 representa um radical de formula II* na qual 15 * r representa hidrogénio ou fluor* Het representa um radical 2** 3* ou 4*piridilo* um radical 2** 4* ou 5-imxda20lilo ou um radical 2--oxaaolinilo* podendo os hetsrociclos mencionados estar substituidos cada um por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série meti lo* etilo* propilo* alilo, fluor* cloro* bromo* trifluormetilo e metoxi* e m tem os valores Ô* 1 ou 2; e B representa um radical de um aminoácido de formula H-B-OH ou da série fenilalanina* hisfeidina* tirosina* triptofano* metionina* leucina* isoleufcina, asparagi-na* ácido aspérgico* β-2-tienilaianina, β-3-iienilala» nina* p-2-furi1alanina* lisina* ornitina* valina* - 76 alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina* 4-clorofenilalanina, metionina, sulfona, sulfoxido de metionina, 2-piridiÍalanii3a* 3-piridilalanina, 4-0-butiltirosina, fanilgiicina, 1-naffcilalanina, 2--naffcilalanina, 4-nÍtrofenilaIanina, norvalina, nor-leucina, ácido 1# 2,3, 4-tetrahidroisQquinolino~3-carba-xilico, 2- ou 4-tiasolilalaniha* homofenllalanina, -ácido 2-amino-4- (2-tierííl)-fout£rico e l-, 3- e 4* -pirasolilalanina* ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis* - 4* » - Processo de acordo com as reivindica» çSes 1 a 3* caracterizado por se obter um composto de formula I na qual R5, R7 © R® slo iguais ou diferentes e represes» tam hidrogénio* alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono* aril— -alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parto arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo* aroilo com 7 a 13 átomos de carbono, heteroaroilo asm 4 a lo átomos de carbono* aleo-xicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou 9 R ê defirdâo como na reivindicação 3í R^# R^ e R·^ s3o iguais ou diferentes e representam hidrogénio, rnetiio ou etilo? m ac o. 1 ou 2 ? n S* lr 2 ou 3| o SC 0, 1 ou 2? P m 1* 2 ou 3? X representa -00- ou -S0.gr* 77 - a.ϊ representa ou -o1, em que q 1 2.» > r · ' O, j Z representa -CH^- e 13 14 1 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, mstilo ou ©tilo? 2 . r representa cicloheEilmefcii©1 fesnailo1 1 ou 2-naftilme- tilo1 2-, 32 ou 4-tienilmetile, p-metoxibenzilo ou p-fluorbenz ilo; © 3 4 5 r 1 R 1 R e 3 são definidos como na reivindicação 3, ou os seus sais flsiologicamante aceitáveis1 * p1 Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto d@ formula X na g ^ G qual R 1 R e R São iguais ou diferentes e representam hidrogénio1 acetilo, benzilo1 benzoilo1 nicotinoilo1 t~ -butoxicarbonilo ou henziloxicarbonilo e^pl R^ representa hidrogénio ou henzilo1 ou os seus sais fisiolog icamenta aceitáveis1 73 - 1 60 « 2 Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 51 caracterizado por se obter um composto de fér-mula X no qual o radical B representa Sis ou Uva1 ou os seus sais fisiologicamsnte aceitáveis1 -. 7$ - Processo paro a preparação de uma composição farmacêutica, caracteri2ado por se incorporar como ingrediente activo um composto de formula I quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicaçSes 1 a 6, mana quantidade que permita administrar diariamente o, 1 a 5 mg/ /kg* i*v* ou l a 50 mg/kg por via intraduodenal* ou os seus sais fisiologicamsnte aceitáveis* em combinação com aditivos farmaceut icameate apropriados» A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 12 de Setembro de 1989 e 4 de outubro de 1989* sob os H®s* P 39 30 397,7 e P 39 33 096,6, respectivamente, Lisboa*... 11 de Setembro de 1990, © AfiEITE OHCIAI BA PEOFBIBBABE ISB1JSIMAIL- 79 -
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