HU206704B - Process for producing piperidine derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing piperidine derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206704B
HU206704B HU905859A HU585990A HU206704B HU 206704 B HU206704 B HU 206704B HU 905859 A HU905859 A HU 905859A HU 585990 A HU585990 A HU 585990A HU 206704 B HU206704 B HU 206704B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
preparation
formula
alkyl
pyridyl
Prior art date
Application number
HU905859A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT55380A (en
HU905859D0 (en
Inventor
Holger Heitsch
Rainer Henning
Wolfgang Linz
Wolf-Ulrich Nickel
Dieter Ruppert
Hansjoerg Urbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU905859D0 publication Critical patent/HU905859D0/hu
Publication of HUT55380A publication Critical patent/HUT55380A/hu
Publication of HU206704B publication Critical patent/HU206704B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás reningátló hatású új aminosavszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 184 855, 189 203, 202 571, 229 667, 230 266, 237 202, 310 071, 310 072 számú európai és a WO-A87/05 302 és WO-88/05 050 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratokban reningátló hatású amino-diolszármazékokat ismertetnek.
Ismertek reningátló hatású vegyületek a következő irodalmi helyekről is: Biochem. Biophys. Rés. Comm. 132, 155-161 (1985), Biochem. Biophys, Rés. Comm. 146, 959-963 (1987), FEBS Lett. 230, 38-42 (1988), J. Med. Chem. 30,976 (1987) és J. Med. Chem. 31,2277 (1988).
Azt tapasztaltuk, hogy az N-terminálison azaciklusos acil-amino-acil-csoporttal helyettesített aminohidroxi-származékok, amelyek a C-terminálison heterociklusos helyettesítőt tartalmaznak, meglepő módon rendkívül hatásos és nagymértékben specifikus reningátló vegyületek, amelyeknek in vivő jobb a reszorpciója, és lényegesen hosszabb a hatástartalma.
A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja, ebben R1 jelentése (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport - ahol
R6 és R8 jelentése hidrogénatom, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport;
R10 és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése 1-4 szénatomos alkándiil-csoport-;
R2 jelentése fenil-(l—4 szénatomos alkil)-, naftil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy tetrahidro-naftil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése (1-3 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport;
R5 jelentése -(CH2)s-piridil-csoport - ahol s értéke 1,2, 3, 4-;
X jelentése -CO-, -SO- vagy -SO2-csoport;
Y jelentése oxigénatom vagy -(CH2)q csoport - ahol q értéke 1,2 vagy 3 B jelentése az alábbi H-B-OH általános képletű aminosavakból leszármaztatható csoportok egyike: glicin, alanin, valin, leucin, izo-leucin, norvalin, hisztidin, cisztein, S-metil-cisztein, metionin.
A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóinak az előállítását is.
Az (I) általános képletű vegyületekben a kiralitás központok lehetnek R-, S- vagy R,S-konfigurációjúak. A B szubsztituens előnyösen S-konfigurációjú, illetve cisztein vagy ebből levezethető aminosavak esetén Rkonfigurációjú.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Ugyanez érvényes az alkoxi-csoportra is.
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói alatt a gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sókat értjük.
Az ilyen sók egy részét olyan (I) általános képletű vegyületekből képezzük, amelyek savas csoportokat tartalmaznak, a sókat alkálifém- vagy alkáliföldfémekkel képezzük. Ilyenek a nátrium, a kálium, a magnézium és a kalcium. A sókat képezhetjük fiziológiailag elfogadható szerves aminokkal, így például trietilaminnal vagy tri-(2-hidroxi-etil)-aminnal.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus csoport, például aminocsoport jelenléte következtében szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy pedig szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, így például ecetsavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval vagy p-toluolszulfonsavval is képeznek sókat.
A találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát - a képletben R1, R2, X és Y jelentése a fentiekben megadott - egy (Va) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, R5 és B jelentése a fentiekben megadott - vagy annak N-védett származékával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasitjuk, és kívánt esetben az R6 vagy R8 jelentésében hidrogénatomtól eltérő csoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk.
A komponesek kapcsolása során csak a (IVa) és (Va) általános képletű vegyületeket kapcsoljuk. Az aminokötés kialakítására alkalmas módszereket ismertetnek például a következő irodalmi helyek: HoubenWeyl, Methoden dér organischen Chemie, Bánd 15/2; Boanszky és mtsai., Peptide synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) vagy Gross, Meinhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979). Eló'nyösen a következő eljárásokat alkalmazzuk:
N-hidroxi-szukcinimiddel végzett aktív-észter-eljárás vagy észterkomponensként 1-hidroxi-benzotriazolt alkalmazva karbodiimiddel, így diciklohexil-karbodiimiddel vagy propán-foszfonsav-anhidriddel végzett kapcsolás, vagy metil-etil-foszfinsav-anhidridet és a vegyes anhidrid-módszerben pivaloil-kloridoí alkalmazó eljárás (M. Zaoral, Coll. Chem. Commun., 1962,27, 1273).
A reakciót inért oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott előzetes, illetve utólagos műveletek, így például a védőcsoportoknak a bevitele és lehasítása az irodalomban ismertek, és ilyen adatok találhatók például T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis” irodalmi helyen. Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon állítjuk elő sóképző csoportokkal úgy például, hogy egy (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő savval reagáltatunk.
HU 206 704 Β
A sztereoizomer-elegyeket, különösen a diasztereomer-elegyeket, amelyek racém karbonsav-származékoknak és racém H-B-QH általános képletű aminosavaknak az alkalmazása során keletkeznek, ismert módon frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatjuk szét.
A találmány szerint előállított vegyületek enzimgátló tulajdonságúak, különösen gátolják a természetes renin enzim hatását. A renin proteolitikus enzim, az aszparagil-proteázok osztályába tartozik, és különböző stimulálás (térfogatdeplecio, nátriumhiány, β-receptor stimulálás) következtében a vese juxtaglomeruláris sejtjeiből a vérkeringésbe választódik ki. Itt a májból kiváló angiotenzinogénekből az angiotenzin I dekapeptidet lehasítja. Ezt az angiontenzint konvertáló enzim (ACE) angiotenzin Π-vé alakítja. Az angiotenzin II lényeges szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, mivel a vérnyomást az erek összehúzódása révén növeli. Emellett stimulálja az aldoszteronnak a mellékveséből való kiválasztódását, és így növeli a nátrium kiválasztás gátlása révén az extracelluláris folyadék térfogatot, amely vérnyomás növekedést eredményez. A renin enzimaktivitását gátló anyagok az angiotenzin I csökkentett képződését eredményezik, ennek következtében az angiotenzin II képződése is csökken. Ezen aktív peptidhormon koncentrációjának a csökkenése közvetlen oka a reningátló vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásának.
A reningátló vegyületek hatásosságát in vitro vizsgáltuk. A vizsgálatban az angiotenzin képződés csökkenését mértük különböző rendszerekben (humán plazma, tisztított humán renin).
1. A vizsgálat elve
Például humán plazmát, amely mind renint, mind angiotenzinogént tartalmaz, 37 °C hőmérsékleten inkubálunk a vizsgált vegyülettel. Ennek során az angiotenzinogénből a renin hatására angiotenzin I szabadul fel, amelyet ezután kereskedelmi radioimmunogén anyaggal mérünk. Az angiotenzin szabaddá válását reningátló anyagok gátolják.
2. A plazma kinyerése
Frissen vett humán vért (mintegy 0,5 1/személy; Bluko-berendezés, ASID Bonz und Sohn cég gyártmánya, UnterschleiBheim) részben evakuált üvegekbe fogunk fel jéghűtés közben. A koagulálást EDTA (végső koncentráció 10 mmól) adagolásával akadályozzuk meg. Centrifugálás [Rotor HS 4 (Sorvall), 3500 ford/perc, 0-4 °C, 15 perc; kívánt esetben ismételjük] után a plazmát óvatosan lepipettázzuk és megfelelő adagokban -30 °C hőmérsékleten lefagyasztjuk. A vizsgálat céljára csak megfelelően magas renin-aktivitással rendelkező plazmákat használunk. Az alacsony renin-aktivitású plazmákat hideg kezeléssel (-4 °C, 3 nap) aktiváljuk (prorenin - renin).
3. A vizsgálat lefolytatása
Az angiotenzin I-et Renin-MaiaR-Kit (Serono
Diagnostics S. A., Coinsins, Svájc) berendezéssel határozzuk meg. A plazma inkubálását az ott megadott előírás szerint folytatjuk le:
Inkubációs elegy: 1000μ1 plazma (0-4 °C hőmérsékleten felolvasztva)
100 μΐ foszfát-puffer (pH 7,4)
Kb3 4 mól Ramiprilát adagolás 10 μΐ PMSF-oldat 10 μΐ 0,1%-os Genapol PFIC 12 μΐ dimetil-szulfoxid, illetve vizsgálati készítmény A vizsgálati készítményt 10-2 mól mennyiségben dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldjuk és DMSO-val megfelelően hígítjuk; az inkubációs elegy maximálisan
1% DMSO-t tartalmaz.
Az elegyet jégbe keverjük és 1 órán át vízfürdőbe (37 °C) állítva inkubáljuk. Egy másik elegyből, amely nem tartalmaz inhibitort, további inkubálás nélkül 6 próbát (mindegyik 100 ml) veszünk az alkalmazott plazma kiindulási angiotenzin-I tartalmának a meghatározására.
A vizsgálati készítmények koncentrációját úgy választjuk meg, hogy mintegy 10-90% enzimgátlásnak feleljenek meg (legalább 5 koncentrációban). Az inkubációs idő végén minden elegyből három 100 μΐ-es próbát előhűtött Eppendorf-edényben szárazjégen lefagyasztunk, és -25 °C hőmérsékleten tárolunk az angiotenzin-I meghatározás céljából (a három próba átlagértéke).
Angiotenzin-I radioimmunolágial vizsgálat (RIA)
A RIA-Kits (Renin-MaiaR-Kit, Serono Diagnostics
S. A., Coinsins, Svájc) előírásai szerint járunk el.
A hitelesítési görbe ml-enként 0,2-25,0 ng angiotenzin-I-nek megfelelő tartományt foglal magában. A plazma alap angiotenzin-I tartalmát minden mérési értékből levonjuk. A plazma-reninaktivitást (PRA) ng Ang I/mlxóra egységben adjuk meg. A vizsgálati vegyületek jelenlétében kapott PRA-értékeket inhibitor nélküli elegyre (= 100%) vonatkoztatjuk, és mint maradék aktivitást adjuk meg. A maradék aktivitás százalékos értékeinek a vizsgálati készítmény koncentrációjának (mól) függvényében való ábrázolásából (logaritmikus skála) leolvassuk az IC50 értékeket.
A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek az in vitro gátlási vizsgálatban gátló hatást mutatnak mintegy 105 és 10_1° mól/1 koncentrációban.
A renin-gátló anyagok sószegény állatoknál vérnyomáscsökkentő hatásúak. Mivel az emberi renin a más fajoknál előforduló renintől különbözik, a reningátló anyagok in vivő vizsgálatában főemlősöket (marmoseteket és rhesus-majmokat) alkalmaztunk. A főemlős-renin és a humán-renin szekvenciájában messzemenően homológ. Furosemid intravénás injektálása útján endogén renin-kiválás indul meg. Ezt követően beadagoljuk a vizsgálati vegyületeket és mérjük hatásukat a vérnyomásra és a pulzusra, A találmány szerint előállított vegyületek mintegy 0,1-5 mg/kg i.v. adagolási tartományban hatásosak, gyomortükrözés útján intraduodenálisan való adagolás során pedig hatásosságuk mintegy 1 és 50 mg/kg mennyiségnél jelentkezik.
HU 206 704 Β
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók vérnyomáscsökkentő szerekként, valamint szívelégtelenség kezelésére.
A HIV-proteáz autokatalitikusan válik ki a GAGPOL-polipeptidből, és ezt követően a p55 előpeptidet a Core-Antigén pl7-té, p24-gyé és pl4-gyé hasítja. így tehát alapvető enzim, amelynek a gátlása a vírus életciklusát megszakítja, és szaporodását megakadályozza.
Biológiai vizsgálatok alapján a találmány szerint előállított vegyületek enzimgátló hatásúak, és a virális enzimeket is, így a HIV-proteázt is gátolják. Különös jelentőségű a HIV-proteáz gátló hatás, amelynek következtében a találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók a HÍV révén keletkezett fertőzéses megbetegedéseknek a gyógyítására és megelőzésére. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek az alkalmazott in vitro vizsgálatokban mintegy 104 és ICL9 mól/1 mennyiségben gátló hatásúak.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel kezelhető a magas vérnyomás, és a vértolulásos szívrendellenesség, valamint alkalmazhatók ezek a készítmények vírusos megbetegedéseknek, különösen a HÍV vírus által okozott megbetegedéseknek a gyógyítására és megelőzésére.
A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák szervetlen vagy szerves, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal. A készítményeket alkalmazhatjuk intranazálisan, intravénásán, szubkután vagy perorálisan. A hatóanyag adagolási mennyisége függ a melegvérű fajtól, testtömegétől, korától és az adagolás módjától.
A gyógyászati készítmények ismert oldási, keverési, granulálási vagy drazsírozási eljárással állíthatók elő.
Orális alkalmazási forma előállítása során a hatóanyagokat a szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel keverjük össze, és ismert módon alakítjuk a megfelelő adagolási formává, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókká,vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká. Az inért hordozóanyag lehet például gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearil-fumarát vagy keményítő, különösen kukon cakeményítő. A készítményeket mind száraz granulálási, mind nedves granulálási eljárással előállíthatjuk. Az olajos adalékanyag vagy oldószer lehet például növényi vagy állati olaj, különösen napraforgóolaj és csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás esetén a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóikat kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal együtt alakítjuk oldatokká, szuszpenzióká vagy emulziókká. Az oldószer lehet például víz, fiziológiai konyhasó-oldat vagy alkoholok, így például etanol, propándiol vagy glicerin, emellett cukoroldatokat, így glükózvagy mannit-oldatokat vagy a felsorolt oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk.
Leírásunkban a következő rövidítéseket alkalmaz-
zuk:
Boc terc-butil-oxi-karbonil
BuLi n-butil-lítium
DCC diciklohexil-karbodiimid
DCI deszorpciós kémiai ionizálás
DNP 2,4-dinitro-fenil
DME dimetoxi-etán
DMF dimetil-formamid
EE ecetsav-etil-észter
FAB gyors atom bombázás
Fmoc fluorenil-metoxi-karbonil
h óra
HOBt 1-hidroxi-benzotriazol
M molekula-csúcs
MS tömegspektrum
min perc
NEM N-etil-morfolin
THF tetrahidrofurán
Trt trifenil-metil
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi körünket ezekre korlátoznánk.
/. példa
N-<N-{2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonilamino)-l-piperidinil-karbonil]-propionil}-L-hisztidinil>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2piridil)-2-hexil-amin előállítása
0,12 g, la) példa szerinti vegyületet 60 mg tio-fenollal 4 ml abszolút acetonitrilben 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Bepárlás és kétszer toluollal együtt való desztillálás után az elegyet kovasavgélen kromatografáljuk, CH2Cl2/MeOH/telített ammóniumhidroxid-oldat (10: 1 ; 0,1) elegyével. így 72 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga amorf szilárd anyagként.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH/telített ammónium-hidroxidoldat 10: 1 : 0,1): 0,33
MS (FAB): 802 (M+H)
a) N-<N-{2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonilamino)-l-piperidinil-karbonil]-propionil}-L-hisztidinil(DNP)>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása 0,4 g BOC-L-His(DNP)-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amint [lf) példa szerinti vegyület] 6 ml triflor-ecetsavval 6 ml abszolút CH2Cl2-ben 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot 1 ml NaHCO3oldatban felvesszük, az elegyet háromszor EE-vel extraháljuk, és az EE-fázist Na2SO4 felett szárítjuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot feloldjuk 6 ml abszolút DMF-ben, hozzáadunk 224,5 mg lb) példa szerinti vegyületet, 118,6 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 89,3 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, majd az oldat pH-értékét N-etil-morfolinnal 9-re állítjuk be, és az elegyet 48 órán át állni hagyjuk. Szűrés után a kapott elegyet EE-vel hígítjuk, és egyszer telített NaHCO3-oldattal, egyszer vízzel és egyszer telített NaCl-oldattal mossuk, Na2SO4 fölött szárítjuk és bepároljuk. Ková4
HU 206 704 Β savgélen végzett kromatografálás (CH2Cl2/MeOH 20: 1) után 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga gyantaként.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1): 0,42
MS (FAB): 968 (M+H), 974 (M+Li)
b) 2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)l-piperidinil-karbonil]-propionsav előállítása
1,3 g le) példa szerinti vegyületet feloldunk 60 ml abszolút etanolban és 200 mg Pd/C-vel (10% Pd) 1 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük (1,1 bar H2). Szűrés és az oldószernek vákuumban való eltávolítása után 0,74 g cím szerinti vegyületet kapunk hideg dietil-éterből való kristályosítás után.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9: 1): 0,3
Op.: 135-136 °C
MS (DCI): 391 (M+H)
c) 2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)1 -piperidinil-karbonil]-propionsav-benzil-észter előállítása
1,0 g (2R)-2-(karboxi-metil)-3-fenil-propionsavbenzil-észtert [J. Med. Chem. 31 (1988) 2277 szerint állítjuk elő] 50 ml abszolút CH2Cl2-ben 0 °C hőmérsékleten 0,31 ml oxalil-kloriddal és 0,5 ml abszolút DMF-fel keverünk 1 órán át. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük 25 ml abszolút CH2Cl2-ben, az oldat pH-értékét trietil-aminnal 7-re állítjuk be, és hozzácsepegtetünk 50 ml abszolút CH2Cl2-ben oldva 0,71 g ld) példa szerinti vegyületet és 0,47 ml trietilamint. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük EE-ben, egyszer hideg 2 n sósav-oldattal, és egyszer telített NaHCO3-oldattal mossuk, és MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9 : 1): 0,5
MS (DCI): 481 (M+H)
d) 4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-piperidin előállítása
10,0 g le) példa szerinti vegyületet 60 ml etanol/jégecet (9 : 1) elegyben 1,0 g Pd/C-vel (10% Pd) 1 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk (1,1 bar H2). Szűrés, bepárlás, kétszer toluollal együtt való desztillálás, EE-ben való felvétel, telített NaHCO3-oldattal és telített NaCl-oldattal való kirázás, MgSO4 felett való szárítás és bepárlás után bézs színű anyag marad vissza, amelyből EE-ből való átkristályosítás után 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9: 1): 0,11
Op.: 159-161 °C
MS (DCI): 201 (M+H)
e) 1 -Benzil-4-[(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-piperidin előállítása
10,0 g 4-amino-N-benzil-piperidint 100 ml abszolút CH2Cl2-ben oldunk, 11,5 g di-terc-butil-dikarbonáttal elegyítünk, az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és 12 órán át állni hagyjuk. Bepárlás, és a visszamaradó anyagnak EE-ből való átkristályosítása után 12,9 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8: 2): 0,23
Op.: 123 °C
MS (DCI): 291 (M+H)
f) N-[BOC-L-His(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,
4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
0,5 mmól lg) példa szerinti vegyület (2S,3R,4S)izomerjét 5 ml sósav-oldattal DME-ben (telített) 2 órán át keverjük. Bepárlás után a visszamaradó anyagot feloldjuk 30 ml abszolút DMF-ben. A reakcióelegyhez 0,5 mmól BOC-L-His(DNP)-OH-t, 0,5 mmól N,N’diciklohexil-karbodiimidet és 0,5 mmól 1-hidroxi-benzotriazolt adunk. A kapott reakcióelegy pH-értékét N-etil-morfolinnal 9-re állítjuk be és 24 órán át keverjük. Szűrés után a reakcióelegyet EE-vel hígítjuk, egyszer telített NaHCO3-oldattal, egyszer vízzel és egyszer telített NaCl-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás (CH2Cl2/MeOH 20: 1) után a cím szerinti vegyületet sárga gyantaként kapjuk. MS (FAB): 696 (M+H).
g) (2S,3R,4S)-2-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-lciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-hexán előállítása
93,0 mg pikolint 10 ml THF-ben -78 °C hőmérsékleten 1,4 ml n-butil-lítiummal elegyítünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 30 percig keverjük, majd lehűtjük -40 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyhez 1 mmól (2RS,3R,4S)-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4-(tercbutil-oxi-karbonil-amino)-5-ciklohexil-1,2-oxo-pentánt [189 203 számú európai közrebocsátási irat 6. példa] adunk (5 ml THF-ben oldva). A reakcióelegyet 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel hígítjuk, és metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. A kapott nyersterméket bepárlás után THF-ben oldjuk és 5 ml, THF-ben készített 1 m tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal keverjük 1 órán át 0 °C hőmérsékleten. Vízzel való hígítás, EE-vel való extrahálás és bepárlás után 0,15 g (2S,3R,4S)-izomert kapunk.
[MS (FAB): 391 (M+H)] és 0,12 g (2S,3S,4S)-izomert kapunk [MS (FAB): 391 (M+H)].
2. példa
N-{N-[3-(4-Amino-l-piperidinil-karbonil)-2(R)benzil-propionil]-L-hisztidinil}-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-aminacetát előállítása
70,0 mg 1. példa szerinti vegyületet 40 ml abszolút CH2Cl2-ben 4 ml trifluor-ecetsavval 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot kétszer felvesszük toluolban, és mindkét alkalommal bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés vízben oldjuk, az oldat pH-értékét Amberlite-ioncserélő (acetát-alakú) adagolásával 5re állítjuk be, az ioncserélőt kiszűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. így 63,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga amorf szilárd anyagként. MS (FAB): 702 (M+H).
HU 206 704 Β
3. példa
N-<N-{2(8)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-lpiperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionil}-L-hisztidinil>-2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 3a. példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában megadott módon. A kapott termék sárga amorf szilárd anyag.
MS (FAB): 804 (M+H);
a) N-<N-{2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-lpiperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionil }-Lhisztidinil(DNP)>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet az la. példában leírtak szerint állítjuk elő az lf) és 3b) példa szerinti vegyületekből. A kapott termék gyanta.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10 : 1): 0,35 MS (FAB): 970 (M+H);
b) 2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionsav előállítása
465,0 mg 3c) példa szerinti vegyületet 5 ml metanolban 0 °C hőmérsékleten 5 ml 1 n nátrium-hidroxidoldattal 3 órán át keverünk. Bepárlás, és a visszamaradó anyagnak vízben való felvétele után a kapott oldat pH-értékét 2 n sósav-oldattal 5-re állítjuk be és többször EE-vel extraháljuk. A szerves fázist telített NaCloldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot EE/n-heptán elegyéböl átkristályosítjuk, így 242,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1): 0,29 Op,: 100-103 °C
MS (DCI): 293 (M-BOC+2H), 201 (M-Cl0H9O4+2H)
c) 2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-píperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionsav-etil-észter előállítása
500,0 mg 2(S)-hidroxi-3-fenil-propionsav-etil-észtert (L-3-fenil-tejsavból és etanolos sósav-oldatból állítjuk elő) 10 ml abszolút CH2Cl2-ben 1,1 g di(l-benzotriazolil)-dikarbonáttal (70%-os) és 332,7 mg etil-diizopropil-aminnal elegyítünk. A kapott oldatot először 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 12 órán át állni hagyjuk. 512,5 mg Id) példa szerinti vegyületnek és 332,7 mg etil-diizopropil-aminnak a hozzáada- golása után a reakcióelegyet további 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet 30 ml EE-vel hígítjuk, telített Na2CO3-oldattal és telített NaCl-oldattal mossuk és Na2SO4 felett szárítjuk. Bepárlás és kovasavgélen végzett kromatografálás (nheptán/EE 2 : 1) után 480,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Rf (SiO2, n-hepíán/EE2 : 1): 0,20 MS (DCI): 421 (M+H), 321 (M-BOC+H).
4. példa
N-{N-[2(S)-(4-Amino-l-piperidinil-karbonil-oxi)3-fenil-propionil]-L-hisztidinil }-(2S,3R,4R)-1 -ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridíl)-2-hexil-aminacetát előállítása
A vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a 3. példa szerinti vegyületből. A termék bézs színű, amorf, szilárd anyag.
MS (FAB): 704 (M+H)
5. példa
N-{N-[2(R)-Benzil-3-(N-benzi)-piperidinil-4amino-karbonil)-propionil]-L-hisztidinil}(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása A vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az 5a) példa szerinti vegyületből. A termék sárga gyanta.
MS (FAB): 792 (M+H).
a) N-{N-2(R)-Benzil-3-(N-benzil-piperidinil-4-amino-karbonil)-propionil]-L-hisztidinil(DNP) }(2S, 3R,4S)-1-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2- hexil-amin előállítása A vegyületet az la) példában leírtak szerint állítjuk elő az lf) és 5b) példa szerinti vegyületekből.
MS (FAB): 958 (M+H), 964 (M+Li)
b) 2(R)-Benzil-3(N-benzil-piperidinil-4-amino-karbonil)-propionsav előállítása
345,0 mg 5c) példa szerinti vegyületet 30 ml etanolban 70 mg Pd/C-vel (10% Pd) 10 percig szobahőmérsékleten hidrogénezünk (1,1 bar H2). Szűrés és bepárlás után 269,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna olajként.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 1 : 1): 0,21
MS (DCI): 381 (M+H)
c) 2(R)-Benzil-3(N-benzi]-piperidinil-4-aminokarbonil)-propionsav-benzil-észter előállítása
A vegyületet 4-amino-N-benzil-piperidínből állítjuk elő az le) példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalensnyi bázist alkalmazunk, 2 n sósav-oldattal való extrahálást nem alkalmazunk, valamint a kovasavgélen végzett kromatográfiás feldolgozást változtatjuk (CH2C12/EE 7 : 3).
Rf (SiO2, CH2C12/EE 7 : 3): 0,25
MS (DCI): 471 (M+H)
6. példa
N-{N-[2(R)-Benzil-3-(piperidinil-4-amino-karbonil)-propionil]-L-hisztidinil }-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridiI)-2-hexil-aminacetát előállítása
40,0 mg 5. példa szerinti vegyületet 10 ml etanol/jégecet (9:1) elegyben 10 mg Pd/C-vel (10% Pd) 1 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk (1,1 bar H2). Szűrés, bepárlás és toluollal kétszer együtt való desztillálás után a visszamaradó anyagot vízben felvesszük, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. így 22,3 mg cím szerinti vegyületet kapunk bézs színű amorf szilárd anyagként.
MS (FAB): 702 (M+H).
7. példa
N-{N-[2(S)-(N-Benzil-piperidinil-4-amino-karbonil-oxi)-3-fenil-propionil]-L-hisztidinil }(2S ,3R,4S)-1 -ciklohexil-3,4-d ihidroxi-6-(2-piridil)2-hexil-amin előállítása
HU 206 704 Β
A vegyületet a 7a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint; a kapott termék sárga amorf szilárd anyag.
MS (FAB): 794 (M+H).
a) N-{N-[2(S)-(N-Benzil-piperidinil-4-amino-karbonil-oxi)-3-fenil-propionil]-L-hisztidinil(DNP)}(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A vegyületet az lf) és 7b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő az la) példában leírtak szerint. A kapott termék sárga gyanta.
MS (FAB): 960 (M+H); 966 (M+Li)
b) 2(S)-(N-Benzil-piperidinil-4-amino-karbonil-oxi)3-fenil-propionsav előállítása
400,0 mg 7c) példa szerinti vegyületet 5 ml etanolban 1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 0 °C hőmérsékleten keverünk 3 órán át, és mintegy 8 °C hőmérsékleten 12 órán át állni hagyjuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, 2 n sósavoldattal semlegesítjük és NaCl hozzáadagolása után többször EE-vel extraháljuk. Na2SO4 felett való szárítás, bepárlás és kovasavgélen végzett kromatografálás (CH2Cl2/MeOH 2:1) után 224,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (DCI): 383 (M+H).
c) 2(S)-(N-Benzil-piperidinil-4-amino-karbonfl-oxi)3-fenil-propionsav-etil-észter előállítása
A vegyületet 4-amino-N-benzil-piperidinből állítjuk elő a 3c) példában leírtak szerint, segédbázisként piridint alkalmazunk, és a kromatográfiás feldolgozásban a futtatószer n-heptán/EE 1: 1 arányú elegye. A kapott termék fehér kristályos anyag.
Rf (SiO2, n-heptán/EE 1:1): 0,25
Op.: 72-74 °C
MS (DCI): 411 (M+H).
8. példa
N-{N-[3-Fenil-2(S)-(piperidinil-4-amino-karbonil-oxi)-propionil]-L-hisztidinil}-(2S,3R,4S)-lciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-aminacetát előállítása
A vegyületet a 7. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 6. példában leírtak szerint. A kapott termék világosbarna amorf szilárd anyag.
MS (FAB): 702 (M+H)
9. példa
N-{N-[2(R)-Benzil-3-(4-/terc-butil-oxi-karbonilamino/-l-piperidinil-karbonil)-propionil]-L-hisztidinil)-(2S,3S)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6-(2-piridil)2-hexil-amin előállítása mg 9a) példa szerinti vegyületet 1 ml 90%-os ecetsavban 3 órán át 60 °C hőmérsékleten keverünk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük EEben, kétszer telített NaHCO3-oldattal és kétszer konyhasó-oldattal mossuk és Na2SO4 felett szárítjuk. Bepárlás és kovasavgélen végzett kromatografálás (CH2Cl2/MeOH 9:1) után 31,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 786 (M+H)
a)N-<N-{2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-1 -piperidinil-karbonilj-propionil }-Lhisztidinil(Trt)>-(2S,3S)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
375 mg 9b) példa szerinti vegyületet 4 ml abszolút DMF-ben oldunk, hozzáadunk 225 mg lb) példa szerinti vegyületet, 120 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 90 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, és a reakcióelegy pH-értékét N-etil-morfolinnal 9-re állHtjuk be. A kapott reakcióelegyet 48 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd leszűrjük, a szűrletet EE-vel hígítjuk és egyszer telített NaHCO3-oldattal, egyszer vízzel és egyszer telített NaCl-oldattal mossuk. Szárítás, bepárlás és kovasavgélen való kromatografálás után 298 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 1028 (M+H)
b) N-[H-His(Trt)]-(2S,3S)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
600 mg 9c) példa szerinti vegyületet 5 ml abszolút DMF-ben 0,65 ml dietil-aminnal 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Bepárlás és kovasavgélen végzett kromatografálás (CH2Cl2/MeOH 9:1) után 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 656 (M+H)
c) N-[Fmoc-His(Trt)]-(2S,3S)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
1,0 g Fmoc-His(Trt)-OH-t, 283 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 370 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,25 ml N-etil-morfolint 10 ml abszolút DMF-ben oldunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk 483 mg 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-(2-piridil)-hexánnak (0 255 082 számú európai közrebocsátási iratból ismert) 4 ml DMF-ben készített oldatát csepegtetve, és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 5 ml víz hozzáadagolása után a keletkező karbamidot kiszűrjük és az oldatot EE-ben felveszszük. A szerves fázist telített NaHCO3-oldattal és telített NaCl-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és szűrés után vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás után 880 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 85 °C
MS (FAB): 878
10. példa
N-{N-[3-(4-Amino-l-piperidinil-karbonil)-2(R)benzil-propionil]-L-hisztidinil}-(2S,3S)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin-acetát előállítása mg 9. példa szerinti vegyületet 2 ml abszolút CH2Cl2-ben 2 ml trifluor-ecetsavval 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Bepárlás, toluollal kétszer együtt való desztillálás után a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, Amberlite ioncserélő (acetát-alakú) hozzáadagolásával az oldat pH-értékét 5-re állítjuk be, szűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. A cím szerinti vegyületet 20 mg mennyiségben kapjuk.
MS (FAB): 686 (M+H)
HU 206 704 Β
11. példa
N-<N-(2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-lpiperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionil}-L-hisztídinil>-(2S,3S)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6-(2-piridil)2-hexil-amin előállítása
A vegyületet a 1 la) példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 9. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 788 (M+H)
a) N-<N-{2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-lpiperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionil}-Lhisztidinil(Trt)>-(2S,3S)-l -ciklohexil-3-hidroxi6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása A vegyületet a 3b) és 9b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő a 9a) példában leírtak szerint.
MS (FAB): 1030 (M+H)
12. példa
N-{N-[2(S)-(4-Amino-1-piperidinil-karbonil-oxi)3-fenil-propionil]-L-hisztidinil }-(2S,3S)-l-ciklohexÍl-3-hidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a 11. példa szerinti vegyületből.
MS (FAB): 688 (M+H)
13. példa
N-{N-[2(R)-Benzil-3-(N-benzil-piperidinil-4amino-karbo nil)-propionil] -L-hisztidinil }(2S,3S)-1 -ciklohexil-3-hidroxi-6-(2-piridil)-2-he xil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírtak szerint állítjuk elő a 13a) példa szerinti vegyületből.
MS (FAB): 776 (M+H)
a) N-{N-[2(R)-Benzil-3-(N-benzil-piperidinil-4-amino-karbonil)-propionil]-L-hisztidinil(Trt) }(2S,3S)-1 -ciklohexil-3-hidroxi-6-(2-piridil)-2hexil-amin előállítása
A vegyületet az 5b) és 9b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő a 9a) példában leírtak szerint. MS(FAB): 1018 (M+H)
14. példa
N-{N-[2(R)-Benzil-3-(piperidinil-4-amino-karbonil)-propionil]-L-hisztidiniI }-(2S,3S)-l-ciklohexil3-hidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 6. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 686 (M+H)
15. példa
N-{N-[2(S)-(N-Benzil-piperidinil-4-amino-karboniI-oxi)-fenil-propionil]-L-hisztidinil}-(2S,3S)-lciklohexi]-3-hidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 9. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 778 (M+H)
a) N-{N-[2(S)-(N-Benzil-piperidinil-4-amino-karbonil-oxi)-3-fenil-propionil]-L-hisztidinil(Trt)}(2S,3S)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6-(2-piridil)-2hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 7b) és 9b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő a 9a. példában leírtak szerint. MS (FAB): 1020 (M+H)
16. példa
N-{N-[3-Fenil-2(S)-(piperidinil-4-amino-karboniloxi)-propionil]-L-hisztidiniI}-(2S,3S)-l-ciklohexil3-hidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 6. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 688 (M+H)
17. példa
N-<N-{2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonilamino)-l-piperidinil-karbonil]-propionil)-L-norvalinil>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet az lb) és 17a) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő az la) példában leírtak szerint.
a) BOC-Nva-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet BOC-norvalinból és az lg) példa szerint vegyületből állítjuk elő az lf) példában leírtak szerint.
MS (FAB): 492 (M+H)
18. példa
N-(N-[3-(4-Amino-l-piperidinil-karbonil)-2(R)benzil-propionil]-L-norvalinil)-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-aminacetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 17. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 664 (M+H)
9. példa
N-<N-{2(S)-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-lpiperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionil }-L-norvalini 1>-(2S ,3R,4S)-1 -ciklohexil-3,4-dihidroxi-6(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3b) és 17a) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő az la) példában leírtak szerint.
MS (FAB): 766 (M+H)
20. példa
N-{N-[2(S)-(4-Amino-l-piperidÍnil-karbonil-oxÍ)3-fenil-propionil]-L-norvalinil}-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin-acetát előállítása
HU 206 704 Β
A cím szerinti vegyűletet a 19. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 666 (M+H)
21. példa
N-{N-[2(R)-Benzil-3-(N-benzil-piperidinil-4-amino-karbonil)-propionil]-L-norvalinil}-(2S,3R,4S)1- ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 5b) és 17a) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő az la) példában leírtak szerint.
MS (FAB): 754 (M+H)
22. példa
N-{N-[2(R)-Benzil-3-(piperidinil-4-amino-karbonil)-propionil]-L-norvalinil)-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 21. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 6. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 664 (M+H)
23. példa
N-{N-[2(S)-(N-Benzil-piperidinil-4-amino-karbonil-oxi)-3-fenil-propionil]-L-norvalinil}(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)2- hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 7b) és 17a) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő az la) példában leírtak szerint.
MS (FAB): 756 (M+H)
24. példa
N-{N-[3-Fenil-2(S)-(piperidinil-4-amino-karboniloxi)-propionil]-L-norvalinil }-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 23. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 6. példában leírtak szerint.
25. példa
N-<N-{3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-(l-naftil-metil)-propionil)-L-hisztidinil>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexÍl-amin előállítása A cím szerinti vegyűletet a 25a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 852 (M+H)
a) N-<N-{3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-(l-naftil-metil)-propionil}-L-hisztidinil(DNP)>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyűletet az lf) és 25b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő az la) példában leírtak szerint.
MS (FAB): 1018 (M+H)
b) 3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-( 1 -naftil-metil)-propionsav előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 25c) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az lb) példában leírtak szerint.
MS (DCI): 441 (M+H)
c) 3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil]2(R)-(l-naftil-metil)-propionsav-benzil-észter előállítása
A cím szerinti vegyűletet 2(R)-(karboxi-metil)-3(l-naftil)-propionsav-benzil-észterből (J. Med. Chem. 31, [1988] 2277-2288 szerint állítjuk elő) és az ld) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az le) példában leírtak szerint.
MS (DCI): 531 (M+H)
26. példa
N-{N-[3-(4-Amino-l-piperidinil-karbonil)-2(R)(l-naftil-metil)-propionil]-L-hisztidinil}(2S ,3R,4S)-1 -ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)2-hexil-amin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 25. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 752 (M+H)
27. példa
N-{N-[3-(N-benzil-piperidinil-4-amino-karbonil)2(R)-( 1 -naftiI-metil)-propionil]-L-hisztidinil }(2S ,3R,4S)-1 -ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil )2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 27a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 842 (M+H)
a) N-<N-[3-(N-benzil-piperidinil-4-amino-karbonil)2(R)-(l-naftil-metil)-propionil]-L-hisztidinil(DNP)>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyűletet az lf) és 27b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő az la) példában leírtak szerint.
MS (FAB): 1008 (M+H)
b) 3-(N-Benzil-piperidinil-4-amino-karbonil)-2(R)l-naftil-metil)-propionsav előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 27c) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 5b) példában leírtak szerint. MS (DCI): 431 (M+H)
c) 3-(N-Benzil-piperidinil-4-amino-karbonil)-2(R)1 -naftil-metil)-propionsav-benzil-észter előállítása
A cím szerinti vegyűletet 4-amino-N-benzil-piperidinből és 2-(R)-(karboxi-metil)-3-(l-naftil)-propionsav-benzil-észterből állítjuk elő az le) példában leírtak szerint.
MS (DCI): 521 (M+H)
28. példa
N-{N-[2(R)-(l-Naftil-metil)-3-(piperidinil-4-amino-karbonil)-propionil]-L-hisztidinil )-(2S,3R,4S)l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyűletet a 27. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 6. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 752 (M+H)
HU 206 704 Β
29. példa
N-{N-[2(S)-Benzil-3-/(4-terc-butil-oxi-karbonilamino)-l-(piperidinil-szulfonil)/-propionil]-L-hisztidinil }-(2S,3R,4S)-1 -ciklohexil-3,4-dihidroxi-6(2-piridil)-2-hexi]-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 29a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 838 (M+H)
a) N-<N-{2(S)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonilamino)-1 -piper idinil-szulfonilj-propion il }-L-hisztidinil(DNP)>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexiI-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet például az la) példa szerinti eljárással állítjuk elő 2(R,S)-benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil-szulfonilj-propi onsavból. A kiváló diasztereomereket kovasavgélen végzett oszlopkromatográfíával választhatjuk szét metilén-klorid és metanol 96 : 4-9 : 1 arányú elegyével. Az elsőként eluált termék optikai forgatóképessége [a]^ = -35,9° (c = l, CH3OH), és az ezt követően eluált termék forgatóképessége [a]§ = -24,8° (c=l, CH3OH). A két diasztereomer közül az utóbbi a cím szerinti vegyület.
MS (FAB): 1004 (M+H).
b) 2(R,S)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)1- piperidinil-szulfonil]-propionsav előállítása
2- (R,S)-Benzil-3-(klór-szulfonil)-propionsav-benzil-észtert állítunk elő a 236 734 számú európai közrebocsátási irat szerint. A benzil-malonsav-monoetil-észter helyett benzil-malonsav-monobenzil-észtert használunk. A klór-szulfonil-vegyülethez (2 mmól) metilén-kloridban (3,2 ml) -10 °C hőmérsékleten 4-(tercbutil-oxi-karbonil-amino)-piperidint (2 mmól) és trietil-amint (2 mmól) adunk 5,4 ml metilén-kloridban. A reakció után (15 perc-15 °C hőmérsékleten) a reakcióelegyet feldolgozzuk, és így 715 mg szulfonamid-származékot kapunk.
Op.: 115-117 °C.
A kapott vegyületet Pd/C-vel metanolban katalitikusán hidrogénezzük szobahőmérsékleten, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 161-163 °C.
MS (FAB); 1004 (M+H)
30. példa
N-{N-[3-(4-Amino-l-piperidinil-szulfonil)-2(R)benzil-propionil]-L-hisztidinil }-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-aminacetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 29. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 738 (M+H)
31. példa
N-<N-{2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-metil)-l-piperidinil-karbonil]-propionil}-Lhisztidinil>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 31a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 816 (M+H)
a) N-<N-{2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-metil)-1 -piperidin i 1-karbon il] -propionil }L-hisztidinil-(DNP)>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása A cím szerinti vegyületet az lf) és 31b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő az la) példában leírtak szerint.
MS (FAB): 982 (M+H)
b) 2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-aminometil)-l-piperidinil-karbonil]-propionsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3le) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az lb) példában leírtak szerint. MS (DCI); 405 (M+H)
c) 2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-aminometil)-l-piperidinil-karbonil]-propionsav-benzilészter előállítása
A cím szerinti vegyületet (2R)-2-(karboxi-metil)-3fenil-propionsav-benzil-észterből és a 31d) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az le) példában leírtak szerint.
MS (DCI): 495 (M+H)
d) 4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)-piperidin előállítása
10,8 g 4-(Amino-metil)-piperidint 100 ml CH2C12ben oldunk, hozzáadunk 25 g di-terc-butil-dikarbonátot és a kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük diizopropil-éterben, 2x100 ml 5%-os NaHS04-oldattal extraháljuk, az egyesített extraktum pH-értékét Na2CO3-mal 9-re állítjuk be, és 3x250 ml EE-vel extraháljuk. NH2SO4 felett való szárítás és bepárlás után 6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9 : 1): 0,12
MS(DCI): 215 (M+H)
32. példa
N-{N-[3-(4-Amino-metil-l-piperidinil-karbonil)-.
2(R)-benzil-propionil]-L-hisztidinil}-(2S,3R,4S)-1ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-aminacetát előállítása
A vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a 31. példa szerinti vegyületből. A termék fehér amorf szilárd anyag.
MS (FAB): 716 (M+H)
33. példa
N-<N-{2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)-l-piperidinil-karbonil-oxi]-3-feni]-propionil}L-hisztidinil>-(2S,3R,4S)-1 -ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 33a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 818 (M+H)
a) N-<N-{2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-aminometil)-1 -piperidinil-karbonil-oxij-3-fenil-propionil }L-hisztidinil(DNP)>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
HU 206 704 Β
A cím szerinti vegyületet az la) példában leírtak szerint állítjuk elő az lf) és 33b) példa szerinti vegyületekből. A kapott termék sárga gyanta.
MS (FAB): 984 (M+H)
b) 2(S)-[4-(terc-ButÍl-oxi-karbonil-amino-metil)-1piperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 33b) példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 3b) példában leírtak szerint.
MS (DCI): 407 (M+H)
c) 2(S)-[4-terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)-lpiperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionsav-etilészter előállítása
A vegyületet 2(S)-hidroxi-3-fenil-propionsav-etilészterből és a 31d) példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 3c) példában leírtak szerint.
MS (DCI): 435 (M+H)
34. példa
N-{N-[2(S)-(4-Amino-metil-l-piperidinil-karboniloxi)-3-fenil-propionil]-L-hisztidinil}-(2S,3R,4S)-lciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-aminacetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a 33. példa szerinti vegyületből. A kapott termék bézs színű amorf szilárd anyag.
MS (FAB): 718 (M+H)
35. példa
N-<N-{2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonilamino)-l-piperidinil-karbonil]-propionil)-S-metilL-ciszteinil>-(2S,3R,4S)-1 -ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridiI)-2-hexil-amin előállítása 90,0 mg 35a) példa szerinti vegyületet 1 ml
CH2Cl2-ben 600 gl trifluor-ecetsavval 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, toluollal és CH2Cl2-vel együtt desztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük EE-ben és többször 1 n NaHCO3-oldattal mossuk. Telített NaCloldattal való kirázás és Na2SO4 felett való szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot finom vákuumban való szárítás után 3 ml acetonitrilben oldjuk, egymást követően hozzáadunk 67 mg lb) példa szerinti vegyületet, 26 mg 1-hidroxibenzotriazolt, 32 gl N-etil-morfolint és 68 mg O-benzotriazol-l-il-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (HBTU), és a kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet 5 ml telített NaCl-oldattal elegyítjük, háromszor EE-vel extraháljuk, az egyesített EE-extraktumokat kétszer telített NaHCO3-oldattal és egyszer telített NaCl-oldattal mossuk. Na2SO4 felett való szárítás és bepárlás után a kapott terméket kovasavgélen kromatografáljuk (CH2Cl2/MeOH 15: 1). így 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk halvány bézs színű gyantaként.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9 : 1): 0,45
MS (FAB): 782 (M+H), 804 (M+Na)
a) N-(S-Metil-L-ciszteinil)-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A vegyületet az lg) példa szerinti vegyületből és BOC-S-metil-L-cisztinből az lf) példában leírtak szerint állítjuk elő.
MS (FAB): 510 (M+H), 516 (M+Li)
36. példa
N-{N-[3-(4-Amino-l-piperidinil-karbonil)-2(R)benzil-propionil]-S-metil-L-ciszteinil)-(2S,3R,4S)l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridinil)-2-hexilamin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 35. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint. A kapott termék halványsárga amorf szilárd anyag.
MS (FAB): 682 (M+H), 704 (M+Na)
37. példa
N-<N-{3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)1- piperidinil-karbonil]-2(R)-(l-naftil-metil)-propionil}-L-hisztidinil>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 37a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 866 (M+H)
a) N-<N-{3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)1 -piperidinil-karbonil]-2(R)-( 1 -naftil-metil)-propionil }-L-hisztidinil(DNP)>-(2S ,3R,4S)- 1-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet az lf) és 37b) példa szerinti vegyűletekből állítjuk elő az la) példában leírtak szerint.
MS (FAB): 1032 (M+H), 1038 (M+Li)
b) 3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)-1piperidinil-karbonil]-2(R)-(l-naftil-metil)-propionsav előállítása
A cím szerinti vegyületet az 37c) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az lb) példában leírtak szerint. MS (DCI): 455 (M+H)
c) 3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-(l-naftil-metil)-propionsavbenzil-észter előállítása
A vegyületet 2(R)-(karboxi-metil)-3-(l-naftil)-propionsav-benzil-észterből és a 31d) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az le) példában leírtak szerint. MS(DCI): 545 (M+H)
38. példa
N-{N-[3-(4-Amino-metil)-l-piperidinil-karbonil)2(R)-(l-naftil-metil)-propionil]-L-hisztidinil}(2S ,3R,4S)-1 -ciklohexil-3,4-dihidroxi-6- (2-piridil) 2- hexil-amin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 37. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 766 (M+H)
39. példa
N-<N-{3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-(l-naftil-metil)-propionil}-S-metil-L-ciszteinil>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
HU 206 704 Β
A cím szerinti vegyületet a 25b) és 35a) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő a 35. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 832 (M+H)
40. példa
N-{N-[3-(4-Amino-l-piperidinil-karbonil)-2(R)(l-naftil-metil)-propionil]-S-metil-L-ciszteinil}(2S ,3R,4S)- l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)2-hexil-amin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 39. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 732 (M+H)
41. példa
N-<N-{3-[4-terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-(5,6,7,8-tetrahidro-l -naftilmetil)-propionil}-L-hisztidinil>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidro-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 41a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 856 (M+H)
a) N-<N-{3-[4-terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-(5,6,7,8-tetrahidro-lnaftíl-metil)-propionil}-L-hisztidinil(DNP)>-(2S,
3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidro-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása A cím szerinti vegyületet az lf) és 41b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő a 35. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 1022 (M+H)
b) 3-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-l-piperidinil-karbonil]-2(R)-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftilmetil)-propion sav előállítása
A vegyület a 25b) példa szerinti vegyület mellett keletkezik a 25c) példa szerinti vegyületböl az lb) példában megadott eljárás szerint, ha a hidrogénezést 1 óra helyett 24 órán át folytatjuk. A cím szerinti vegyületet kovasavgélen végzett kromatografálással (CH2Cl2/MeOH 95 : 5) izoláljuk.
MS (DCI): 445 (M+H)
42. példa
N-{N-[3-(4-Amino-l-piperidinil-karbonil)-2(R)(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil-metil)-propionil]-Lhisztidinil)-(2S,3R,4S)-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6(2-piridil)-2-hexil-amin-acetát előállítása A cím szerinti vegyületet a 41. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 756 (M+H)
43. példa
N-<N-(2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonilamino)-2,6-dimetil-l-piperidinil-karbonil]-propionil}-L-hisztidinil>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 43a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 830 (M+H)
a) N-<N-(2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonilamino)-2,6-dimetil-l-piperidinil-karbonil]-propionil}-L-hisztidinil(DNP)>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet az lf) és 43b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő a 35. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 996 (M+H)
b) 2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)2.6- dimetil-l-piperidinil-karbonil]-propionsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 43c) példa szerinti vegyületböl állítjuk elő az lb) példában leírtak szerint.
MS (DCI): 419 (M+H)
c) 2(R)-Benzil-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)2.6- dimetil-l-piperidinil-karbonil]-propionsavbenzil-észter előállítás
A cím szerinti vegyületet (2R)-2-(Karboxi-metil)3-fenil-propionsav-benzil-észterből és a 43d) példa szerinti vegyületböl állítjuk elő az le) példa szerinti eljárással.
MS (DCI): 509 (M+H)
d) 4- (terc-butil -ox i-karbonil -amino)-2,6-dimetil piperidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 43e) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az ld) példában leírtak szerint. MS (DCI): 229 (M+H)
e) l-Benzil-4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-2,6dimetil-piperidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 43f) példa szerinti vegyületbó'l állítjuk elő az le) példában leírtak szerint. MS (DCI): 319 (M+H)
f) 4-Amino-l-benzil-2,6-dimetil-piperidin előállítása g 43g) példa szerinti vegyületet 10 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 2 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot és Raney-nikkelt, és a reakcióelegyet autoklávban l,O13xlO7 Pa nyomáson hidrogénezzük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk és a visszamaradó anyagot desztillációval tisztítjuk.
MS (DCI): 219 (M+H)
g) l-Benzil-2,6-dimetil-4-píperídinoxim előállítása g l-benzil-2,6-dimetil-4-piperidont (benzilaminból és krotonsav-etil-észterből állítjuk elő a Bull. Chem. Soc. Japan 31 [1958] 418 irodalmi helyen leírtak szerint) 60 ml metanolban oldunk, és az oldatot
3,8 g hidroxil-amin-hidrokloridnak és 4,5 g nátriumacetátnak 150 ml vízben készített oldatához csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és a kiváló oximot leszívatjuk. Szárítás után 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (DCI): 233 (M+H)
44. példa
N-{N-[3-(4-Amino-2,6-dimetil-l-piperidinil-karbonil)-2(R)-benzil-propionil]-L-hisztidinil}(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)2-hexil-amin-acetát előállítása
HU 206 704 Β
A cím szerinti vegyületet a 43. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 730 (M+H)
45. példa
N-<N-{2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)2.6- dimetil-1 -piperidinil-karbonil-oxi] -3-fenil-propionil }-L-hisztidinil>-(2S ,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4dihidroxi-6-(2-piridiI)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 45a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 832 (M+H)
a) N-<N-{2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)2.6- dimetil-l-piperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionil}-L-hisztidinil(DNP)>-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexil-amin előállítása
A cím szerinti vegyületet az lf) és 45b) példa szerinti vegyületekből állítjuk elő a 35. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 998 (M+H)
b) 2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-2,6-di-metil-l-piperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 45c) példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 3b) példában leírtak szerint.
MS (DCI): 421 (M+H)
c) 2(S)-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-2,6-di-metil-l-piperidinil-karbonil-oxi]-3-fenil-propionsav-etil-észter előállítása
A vegyületet 2(S)-hidroxi-3-fenil-propionsav-etilészterből és a 43d) példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 3c) példában leírtak szerint.
MS (DCI): 449 (M+H)
46. példa
N-{N-[2(S)-(4-Amino-2,6-dimetil-l-piperidinilkarbonil-oxi)-3-fenil-propionil]-L-hisztidinil}(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)2-hexil-amin-acetát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 45. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 2. példában leírtak szerint.
MS (FAB): 732 (M+H)

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport-ahol
    R6 és R8 jelentése hidrogénatom, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csopört;
    R10 és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Z jelentése 1-4 szénatomos alkándiil-csoport -;
    R2 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, naftil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy tetrahidro-naftil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l—4 szénatomos alkil)-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport;
    R5 jelentése -(CH2)s-piridil-csoport - ahol s értéke 1,2,3, 4-;
    X jelentése -CO-, -SO- vagy -S02-csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy -(CH2)q csoport - ahol q értéke 1,2 vagy 3 -;
    B jelentése az alábbi H-B-OH általános képletű aminosavakból leszármaztatható csoportok egyike: glicin, alanin, valin, leucin, izo-leucin, norvalin, hisztidin, cisztein, S-metil-cisztein, metionin valamint fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát - a képletben R', R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Va) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, R5 és B jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak N-védett származékával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az R6 vagy R8 jelentésében hidrogénatomtól eltérő csoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1990.09.11.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport ahol
    R6 és R8 jelentése hidrogénatom, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport;
    R10 és R11 jelentése hidrogénatom -;
    R2 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy naftil(l-4szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport;
    R5 jelentése -(CH2)s-piridil-csoport - ahol s értéke 1,2, 3,4-;
    X jelentése -CO-, -SO- vagy -SO2-csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy ~(CH2)q csoport - ahol q értéke 1 -;
    B jelentése az alábbi H-B-OH általános képletű aminosavakból leszármaztatható csoportok egyike: glicin, alanin, valin, leucin, izo-leucin, norvalin, hisztidin, cisztein, S-metil-cisztein, metionin valamint fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát - a képletben R1, R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Va) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, R5 és B jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak N-védett származékával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az R6 vagy R8 jelentésében hidrogénatomtól eltérő csoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet fiziológiásán elfogadható sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1989.09.12.)
    HU 206 704 Β
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport ahol
    R6 és R8 jelentése hidrogénatom, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport;
    R10 és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport -;
    R2 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy naftil(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l—4 szénatomos alkil)-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport;
    R5 jelentése -(CH2)s-piridil-csoport - ahol s értéke 1, 2, 3, 4;
    X jelentése -CO-, -SO- vagy -SO2-csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy -(CH2)q csoport - ahol q értéke 1,2 vagy 3 -;
    B jelentése az alábbi H-B-OH általános képletű aminosavakból leszármaztatható csoportok egyike; glicin, alanin, valin, leucin, izo-leucin, norvalin, hisztidin, cisztein, S-metil-cisztein, metionin valamint fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát - a képletben R1, R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Va) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, R5 és B jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak N-védett származékával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az R6 vagy R8 jelentésében hidrogénatomtól eltérő csoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet fiziológiásán elfogadható sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1989.10. 04.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a 1. igénypontban megadott - szokásos hordozó- vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990.09. 11.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadott - szokásos hordozó- vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1989.09. 12.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a 3. igénypontban megadott - szokásos hordozó- vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 04.)
HU905859A 1989-09-12 1990-09-11 Process for producing piperidine derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them HU206704B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3930397 1989-09-12
DE3933096 1989-10-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU905859D0 HU905859D0 (en) 1991-03-28
HUT55380A HUT55380A (en) 1991-05-28
HU206704B true HU206704B (en) 1992-12-28

Family

ID=25885063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905859A HU206704B (en) 1989-09-12 1990-09-11 Process for producing piperidine derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5374731A (hu)
EP (1) EP0417698B1 (hu)
JP (1) JPH03106877A (hu)
KR (1) KR910006321A (hu)
AT (1) ATE135368T1 (hu)
AU (1) AU639259B2 (hu)
CA (1) CA2025093A1 (hu)
DE (2) DE59010189D1 (hu)
DK (1) DK0417698T3 (hu)
ES (1) ES2086341T3 (hu)
FI (1) FI904441A0 (hu)
GR (1) GR3019331T3 (hu)
HU (1) HU206704B (hu)
IE (1) IE903296A1 (hu)
IL (1) IL95634A0 (hu)
NO (1) NO177143C (hu)
NZ (1) NZ235234A (hu)
PT (1) PT95278A (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL95634A0 (en) * 1989-09-12 1991-06-30 Hoechst Ag Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties,a process for the preparation thereof,compositions containing them and the use thereof
DE4008403A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Glykolsaeurederivate
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
EP0483403A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-06 Hoechst Aktiengesellschaft Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
ES2106104T3 (es) * 1991-05-03 1997-11-01 Hoechst Ag Procedimiento para la sintesis enantioselectiva de derivados de monoamida de acido 2(r)-bencilsuccinico.
US5212185A (en) * 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
CZ74895A3 (en) 1992-09-25 1995-12-13 Bio Mega Boehringer Ingelheim Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives
SK37595A3 (en) * 1992-09-25 1995-07-11 Bio Mega Boehringer Ingelheim N-(hydroxyethyl) butanediamine derivatives as renim inhibitors
US5420283A (en) * 1993-08-02 1995-05-30 Pfizer Inc. Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide
WO1999025686A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
DE60014361T2 (de) * 1999-05-14 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Zyklische aminderivate und ihre verwendung
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
WO2001098266A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
US8211916B2 (en) 2000-06-20 2012-07-03 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
BR0207952A (pt) 2001-03-07 2004-07-27 Pfizer Prod Inc Moduladores da atividade de receptores de quimiocina
US8017791B2 (en) 2003-03-28 2011-09-13 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel, 3,6-disubstituted pyran derivatives
EP1734948B1 (en) 2004-04-16 2014-06-11 Wayne State University Tri-substitued 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel 3,6-disubstituted pyran derivatives
KR100636213B1 (ko) 2004-12-28 2006-10-19 삼성전자주식회사 실시간 주파수 특성 보정 방법 및 그를 적용한 사운드재생 장치
CN104311473B (zh) * 2014-05-27 2016-09-28 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种哌啶类化合物及其制备方法
MX2019008008A (es) * 2017-01-04 2019-12-16 That Corp Arquitectura configurable de compresor multibanda con procesamiento de sonido envolvente avanzado.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0184855A3 (en) * 1984-12-14 1989-05-03 Abbott Laboratories Resin inhibiting compounds
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
US4657931A (en) * 1985-05-15 1987-04-14 G. D. Searle & Co. N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
NZ218937A (en) * 1986-01-16 1990-03-27 Abbott Lab Functionalised peptidyl aminodiols and -triols as renin inhibitors and pharmaceutical compositions
ZA87563B (en) * 1986-02-03 1987-09-30 Squibb & Sons Inc N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
CA1309555C (en) * 1986-02-27 1992-10-27 Suvit Thaisrivongs Inhibiting peptides having a dihydroxyethylene isostere transitionstate insert
DE3610593A1 (de) * 1986-03-29 1987-10-01 Hoechst Ag Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5032577A (en) * 1986-12-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
US4921855A (en) * 1987-06-22 1990-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
JPH02504143A (ja) * 1987-06-29 1990-11-29 ジ・アップジョン・カンパニー リンゴ酸誘導体含有レニン抑制ペプチド
US4977141A (en) * 1987-10-01 1990-12-11 G. D. Searle & Co. Peptidyl α-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4877785A (en) * 1987-10-01 1989-10-31 G. D. Searle & Co. Non-peptidyl beta-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
DK523288A (da) * 1987-10-06 1989-04-07 Hoffmann La Roche Aminosyrederivater
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
DE3804793A1 (de) * 1988-02-16 1989-08-24 Hoechst Ag Renin-hemmende aminosaeurederivate
DE3841520A1 (de) * 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
IL95634A0 (en) * 1989-09-12 1991-06-30 Hoechst Ag Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties,a process for the preparation thereof,compositions containing them and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK0417698T3 (da) 1996-07-22
JPH03106877A (ja) 1991-05-07
AU639259B2 (en) 1993-07-22
DE59010189D1 (de) 1996-04-18
EP0417698B1 (de) 1996-03-13
NO903952D0 (no) 1990-09-11
US5374731A (en) 1994-12-20
NO177143C (no) 1995-07-26
HUT55380A (en) 1991-05-28
NZ235234A (en) 1992-12-23
PT95278A (pt) 1991-05-22
ES2086341T3 (es) 1996-07-01
IE903296A1 (en) 1991-04-10
ATE135368T1 (de) 1996-03-15
AU6234090A (en) 1991-03-21
CA2025093A1 (en) 1991-03-13
KR910006321A (ko) 1991-04-29
GR3019331T3 (en) 1996-06-30
EP0417698A2 (de) 1991-03-20
DE4028741A1 (de) 1991-03-28
FI904441A0 (fi) 1990-09-10
HU905859D0 (en) 1991-03-28
EP0417698A3 (en) 1992-01-08
NO903952L (no) 1991-03-13
IL95634A0 (en) 1991-06-30
NO177143B (no) 1995-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206704B (en) Process for producing piperidine derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them
HU226825B1 (en) Peptide derivatives, process for prepearing them, pharmaceutical compositions containing them and use of them
HU203369B (en) Process for producing enzyme inhibiting dipeptidecarbamoyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO1988005050A1 (en) Peptidylaminodiols
FI89498B (fi) Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider
JPH05186461A (ja) レニン阻害特性を有する化合物及びそれらの製造法
JP2004500312A (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
HU205770B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5712397A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
WO1992007845A1 (en) Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
AU634188B2 (en) Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action
US5215968A (en) Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action
HU204262B (en) Process for producing renin-inhibiting amino-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH05170768A (ja) レニン阻害性を有する複素環式化合物およびその製法
AU639246B2 (en) Renin-inhibiting amino oligohydroxy derivatives
IE912854A1 (en) Renin inhibitors
JPH10114741A (ja) トロンビン抑制剤用中間体の製造法
KR100565008B1 (ko) 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
JP2004507539A (ja) ピロリジン誘導体及びそのキマーゼ阻害剤としての使用
KR100565007B1 (ko) 4-하이드록실아미노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
HU201962B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
MXPA00010585A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
DD295377A5 (de) Aminosaeurederivate mit reninhemmenden eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
CN1151166A (zh) 用作酶抑制剂的3-氨基-2-氧代-1-哌啶乙酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee