JPH03106877A - レニン阻害作用を有するアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＥＰ−Ａ−　１　８　４，８　５　５、ＥＰ−Ａ−１　
８９，２０３、ＥＰ−Ａ−２０２，５７１、ＥＰ−Ａ−
２２９．１５＋５７　．　Ｅｐ−Ａ−２５０，２６６、
ＥＰ−Ａ−２５７，２０２、ＥＰ−Ａ−３１　０，０７
１　．　ＢＰ−Ａ−３１ＱＯ７２、ｗｏ−Ａ−８７／０
５５ｏ２　＞よびＷＯ　８８／０５０５０　Ｋ　Ｆｉレ
二冫阻害作用を有するアミノジオール誘導体が開示され
ている。

レニン阻害剤はさらにＢｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．　Ｒｅｓ．ｑｏｍｍ．　１３２、１５５−１６１　
（　１　９８５年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｃｐｈｙｇ
．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍ．　１４６　．　９５９〜９５
３（　１　９８７年）、Ｆ１１ｉＢＳ　Ｌｅｔｔ．　２
３０、３８〜４２（１９８８年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．　５０，９７６（１９８７年）かよびＪ．Ｍ＋３（
１．　０ｈｅｍ．３１、２２７７（１９８８年）に記載
されている。

今般，Ｎ末端にかいてアザ環状でありそしてＣ末端に釦
いてヘテロ環状の置換基を有するアシルーアミノアシル
置換アミノジオール誘導体が驚くべきことにインピボに
おいてかなり改良された吸収性ｋよびかなり延長された
持続性を有する非常に高い活性》よび高い特異性のレニ
ン阻害剤であることを見い出した。

したがって、本発Ｆ！Ａ／ｆｉ式＋１）〔式中、ＲＩ　
ｔｒｉ式（Ｉｆ）．（ｎＤｔたＦｉ（５）（ＩＩ） （ＩＩＩ） （■） 〔式中、Ｒ６　ｋよびＲ７は同一曾たは異なって水素、
場合によっては置換された１〜２１個の炭素原子を有す
る脂肪族基、場合によっては置換された３〜２０個の炭
素原子を有する脂環式基，場合によっては置換された４
〜２０個の炭素原子を有する脂環式一脂肪族基、場合に
よっては置換された６〜１２個の炭素原子を有する芳香
族基、場合によっては置換された７〜３２個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基、場合によっては置換されたそれ
ぞれ５〜１２個の環原子を有するヘテロ芳香族またはへ
テロ芳香放−　（Ｃ１−０８）一脂肪族基、あるいは管
だ上記の定義に含１れないならば、場合によっては置換
された１〜１８個の炭素原子を有するアルカメイル基、
ｍ合Ｋよっては置換された（０３〜Ｃ８）一シクロアル
キル−（０１〜Ｃ９）一アルカノイル基、場合によって
は置換された（０７〜Ｃ１３）一アロイル基、場合によ
っては置換されたヘテロアロイル基、場合によっては置
換された（０６〜ｃ１２）一アリー／ｌ／−　（Ｃｌ〜
Ｃ１８）一アルカノイル基，場合によっては置換された
ヘテロアリールー（０１〜０１８）一アルカノイル基１
たは場合によっては置換された（０６〜Ｃ１２）一アリ
ールー（Ｃ１〜Ｃ４）一アルコキシカルポニル基である
か、１たは Ｒ６およびＲ７はそれらを担持している窒素原子と一緒
になって、飽和１たは不飽和でありそして窒素、酸素お
よび硫黄からなる群より選択された他のへテロ原子を含
有しうる４〜８員環な形成するか，ｔたは Ｒ６　Ｆｉ上記で定義したとかりでありセしてＲ７はア
ミノ、場合によっては置換された（０１〜Ｃ４）一アル
キルアミノ，場合によっては置換されたノー（Ｃ１〜Ｃ
４）一アルキルアミノ、ヒドロキシル、場合によっては
置換された（ｃ１〜Ｃ４）一アルコキシ、場合によって
は置換された（Ｃ１〜Ｃ４）一アルキルスルホニル、場
合によっては置換された（Ｃ６〜Ｃ１２）一アリールス
ルホニル１たはカルパモイルであり： Ｒ８はＲ６　ｔたはＲ７について述べた意味を有し；Ｒ
９１ｄ水素、（０１〜Ｃ８）一アルキル、（０３〜Ｃ８
）ーシクロアルキル，　　（Ｃｇ〜Ｃ８）一シクロアル
キル−（０１〜Ｃ４）一アルキル、場合によっては置換
された（ｃ６〜Ｃ１２）一アリール、場合によっては置
換された（ｃ７〜Ｃ１３）一アラルキルであり；Ｒ１ロ
、Ｒ１１かよびＨ１２は同−１たは異なって、水素筐た
Ｆｉ（０１〜Ｃ６）一アルキルであるか、筐たは Ｒ１０》よびＲ１１は一緒になって（０２〜Ｃ４）一ア
ルカンジイルブリッジを形成しセしてＨ１２＃′ｉ上記
で定義したとかりであり： ｍ　Ｆ′１０、１、２ｔた＃′ｉ３であり、ｎ　＃−１
１、２、３ｔたは４であり、ｏ　ＦｉＯ、１、２筐たは
６であり、そしてｐは１、２、３ｔたは４であり； Ｘ　Ｆｉ−ＣＯ−　　−ＣＳ−　　−８０２−管たは−
ＳＯ−であり　　： ｙ　Ｆｉ−（ＣＨ２），−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｒ−　　
−０−　１たはーＳ一（ここでｑ＃ｉ０、１、２また＃
′ｉ３であり、ｒは０、１１たは２である）であり： ＺＦｉ１〜６個の炭素原子を有する分校状筐たぱ非分校
状の脂肪族基であり： Ｒ”＄’よびＲ４’Ｆｉ同一筐たは異なって、水素筐た
は（０１〜Ｃ６）一アルキルであり：Ｒ２は水素、（Ｃ
１−ｃ１ｏ）一アルキル、（　Ｃ　６−Ｃ　Ｉ２）−ア
リール、（０６〜Ｃ１２）一アリールー（０１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃｓ〜Ｃｏ）一シクロアルキル、（０３
〜Ｃ８）一シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）一アルキル
、ヘテロアリール渣たはへテロアリールー（０１〜Ｃ４
）　一アルキル（ここでアリールかよびヘテロアリール
はハロゲン、ヒドロキシル、（０１〜Ｃ４）一アルコキ
シ，アミノ，（０１〜Ｃ４）一アルキルアミノ、ソー（
０１〜Ｃ４）一アルキルアミノ、ＣＦ３かよび（０１〜
Ｃａ）一アルキルからなる系からの１〜２個の同一會た
は異なった基により置換されうる）であり： Ｒ３は水素、（０１〜Ｃ１０）一アルキル，（０３〜Ｃ
８）ーシクロアルキル、（０３〜Ｃ８）一シクロアルキ
ルー（ＣＩ−０４）　−　７　ｋキル、（Ｃ６〜Ｃ１２
）一アリールまたＩｄ（Ｃ６〜Ｃ１２）一アリールー（
ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり： Ｒ４　Ｆｉ水素、（０１〜Ｃ１０）−アルキル，（０６
〜Ｃ１２）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）一アリールー
（０１〜Ｃ４）一アルキル、ヒドロキシル１たはアミノ
であり；Ｒ５Ｊ：ｔ式（Ｉｎ （ＣＨ２）８−ＣＨＲ４５−Ｈｅｔ　　　　　　（ＩＩ
）（式中、Ｈ１５ｉｊ水素、（ｃ１〜Ｃｙ）一アルキル
，（０１〜Ｃａ）一アルコキシ、（Ｃｔ〜Ｃ４）一アル
キルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）一アルキルアミノ、ヒドロキ
シル、アジｌ′ｔたはハロゲンであり、そしてＨｅｔは
ベンゾー縮合されたもの、芳香族性のもの、部分的に筐
たは完全に水素化されたものでありうる、ヘテロ原子と
してＮ、○、Ｓ，Ｎｏ．ＳＯ，Ｓ○２からなる群から選
択された１〜２個の同一筐たは異なった基を含有するこ
とができそして（ＣＩ−Ｃ４）一アルキル、アリル、（
０１〜Ｃ４）　−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン
、アミノ，モノー筐たはジー（０１〜Ｃ４）一アルキル
アミノおよびＣＦｓからなる系からの１〜２個の同−１
たは異なった基により置換され５る５〜７員のへテロ環
式環であり：かよび Ｓは０、１，２、５１たぱ４であり；そしてＢは好１１
，＜ｈフエニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリ
プト７アン、メチオニン、ロイシン、インロイシン，ア
スパラギン，アスノぞラギン酸、β−２−チェニルアラ
ニン、β−３−チェニルアラニン、β−２−フリルアラ
ニン、β−３−フリルアラニン、リシン、オルニチン、
パリン、アラニン，２，４−ゾアミノ酪酸、アルギニン
、４−１ロロフエニルアラニン、メチオニンスルホン、
メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン，３−
ピリジルアラニン、４−ピリジルアラニン、シクロヘキ
シルアラニン、シクロヘキシルグリシン、１ｍ−メチル
ヒスチジ／、Ｏ−メチルチロシン，Ｏ−ペンジルチロシ
ン、０−ｔ−プチルチロシン、フエニルグリシン、１−
ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロ
７エニルアラニン、ノルハリン、β−２−ペンソ（ｂ）
チェ二ルアラ二ン、β−３−ペンソ（ｂ）チェニルアラ
ニン、２−フルオロフエニルアラニン、３−フルオロフ
エニルアラニン、４−フルオロフエニルアラニン，ノル
ロイシン、システイン、Ｓ−メチルシステイン、１，２
，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３ーカルポン酸
、ホモフエニルアラニン、ＤＯＰＡ，０−ジメチル−１
）ＯＰＡ，　Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミノー４−
（２−チェニル）酪酸、２−７　ｔ　／　−４−（３　
−　チｘ＝ル）　Ｉｆ［、３−（２−チェ二ル）セリン
、２−シよび４−チアゾリルアラニン，　（Ｚ）−デヒ
ドロフエニルアラニン、（Ｅ）ーデヒドロ７エニルアラ
ニン、１，３−−／オキソ５”−２１ルアラ二冫、Ｎ−
ピロリル７５二冫および１−、５−１たは４−ビラゾリ
ルアラニンからなる系からのアミノ酸Ｈ−Ｂ−ＯＨの基
である〕の化合物ｋよびその生理学的に許容しうる塩に
関する． 式（１＞の化合物のキラル中心ＦｉＲ，ｓｔたはＲ，Ｓ
の配置を有することができる。ＢＦｉ好筐しくぱＳ一配
置であり、１たはシスティン釦よびそれから誘導された
アミノ酸の場合、Ｒ一配置である。

脂肪族基は好１しくはアルキル基１たは相当する不飽和
基である。基は直ａｔたは分枝鎖であってよー．相当す
る記述はそれから誘導された基例えばアルコキシ、アル
キルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカ
ノイルおよびアラルキルに適用される。

脂環式基は例えばシクロアルキル筐たはそれから誘導さ
れた基（アルキルを参照）である。

（　Ｃ　ｓ　−Ｃ　ｓ　）一シクロアルキルは好筐しく
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルシヨヒシクロオクチルを
意味する。これらの環式基が１個より多い置換基を有す
る場合，後者は他方に関してシス会よびトランスの両方
でありうる．脂環式一脂肪族基は例えばシクロアルキル
アルキル訃よびそれから誘導された基（アルキルを参照
）を意味する。

芳香族基は好筐しくは（Ｃ６〜Ｃ１２）一アリール例え
ばフエニル、ナフチル，またはピフエニリルであり、フ
エニルが特に好１しい。

相当する記述はそれから誘導された基例えばアリールオ
キシ、アロイル、アラルキルかよびアラルコキシに適用
される． 芳香族一脂肪族基は中でもアラルキル基であり、好まし
くは（ｃ１〜Ｃ６）−アルキルに結合された未置換の１
たは置換された（０６〜Ｃ１２）一アリール基を意味し
、例えばベンジル、α−かよびβ−ナフチルメチル、ハ
ロベンジルかよヒアルコキシペンジルである。しかし、
アラルキルはこの基に限定されない。

ヘテロ芳香族基は特にベンゼンから誘導されそして１個
以上のＣＨグループがＮによって置き代えられる６員の
芳香族環を含有する基、筐たはベンゼンから誘導されそ
して２個のＣＨグループがＳ，ＮＨＩたはＮによって置
き代えられ、さらＫ　ＯＨグループが場合によってはＮ
によって置き代えられる５員の芳香族環を含有する基を
意味する。このヘテロアリール基は好ましくは単環式１
たは二環式であり，後者の場合はベンゼン１たは上記で
定義したように５〜６員環に融合されている。相当する
記述はそれから誘導された基、例えばヘテロ芳香族一脂
肪族基ヘテロアラルキル、ヘテロアロイル筐たぱへテロ
アリ一ルオキシに適用される。

上記の定義の意味の範囲内のＨｅｔｆＦｔ；ｔ例えばヘ
テロアリール基例えばピロリル、フリル、チェニル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル，チアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル，キ
ノリル、イソキノリル，キノキサリニル、β一カルポリ
ニル１たはこれらの基のペンゾー縮合されたシクロペン
ター　シクロヘキサ−１たぱシクロヘプター縮合誘導体
である。このヘテロ環Ｆｉ１個の窒素原子上でオキシ、
（ＣＩ−Ｃ６）一アルキル例えばメチル筐たはエチル、
フェニル筐たはフェニルー（ｃ１〜Ｃ４）一アルキル例
えばベンソルにより，そして／筐たは１個以上の炭素原
子上で（Ｃ１−０４）一アルキルｌ’ｌｌｔハメチル，
フエニル、フエニル−　（０１〜Ｃ４）一アルキル例エ
ばベンジル、ハロゲン例エば塩素，ヒドロキシル，　（
ｃ１〜Ｃ４）一アルコキシ例エばメトキシ、フエニルー
（０１〜Ｃ４）−アルコキシ例えばペンジルオキシ筐た
はオキソにより３個筐で置換されていてよく、そして部
分的に飽和であってよく、例えば２−ｔたは３−ピロリ
ル、フエニルピロリル例えば４−オたぱ５−フエニルー
２−ピロリル、２−フリル、２−チェニル、４−イミダ
ゾリル、メチルイミダゾリル例えば１−メチル−２−　
４−または５−イミダゾリル、１．３−チアゾール−２
−イル、２−　　３−ｔたは４−ピリジル、１−オキシ
ー２−　３−筐たは４−ピリジル、２−ビラジニル、２
−　４−または５−ピリミジニル、２−　　３−ｔたは
５−インドリル、置換された２−インドリル例えば１−
メチル−　５−メチル−　５−メトキシー　５−ペンジ
ルオキシー５−クロロー筐九は４，５−ジメチル−２−
インドリル、１−ベンジルー２−ｔ九は３−インドリル
、４，５，６．７−テトラヒドロー２−インドリル、シ
クロヘブタ（ｂ）　−　ｓ−ピロリル、２−３一筐たは
４−キノリル，４−ヒドロキシ−２ーキノリル、１−、
５−ｔたは４−インキノリル、１−オキソー１，２−ジ
ヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−
ペンゾフラニル、２−ペンゾオキサゾリル、２−ペンゾ
チアゾリル，ペンソ〔ｅ〕インドール−２−イル筐タハ
βーカルボリンー３−イルである． 部分的に１たは完全に水素化されたへテロ環式環は例え
ばジヒドロピリジニル，ピロリジニル例えば２−，３−
ｔたは４−Ｎ−メチルピロリジニル，ヒヘリジニル，ピ
ペラゾ二ル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒド
ロチェニルである。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素筐たはヨウ素である． 好’Ｌ　Ｌ　＜　Ｆｉ（　ｍ＋ｎ　）≧２である。

好１しくは（　ｏ＋ｐ　）≧１である。

好１し〈は（ｑ十ｒ）≧１である。

好喧しくは８≧１である。

本明細書で使用される「場合によっては置換された」ｉ
る用語は（以後、特に断りがなければ）、関連した基が
（０１〜Ｃ６）一アルキル、（０１〜Ｃ６）一アルコキ
シ、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）一アルカ
ノイル、ＣＦ！Ｓ　、アミノ、（０１〜０６）一アルキ
ルアミノ、ジー（０１〜Ｃ６）一アルキルアミノ、カル
パモイル、（ｃ１〜Ｃ６）一アルコキシカルボニルかよ
びスルファモイルからなる系からの１〜３個の好筐しく
は１〜２個の同一筐たは異なった基により置換さ九うる
ことを意味する。

式＜１）の化合物の塩は特に薬学的に利用しうる塩１た
は非毒性の塩を意味する． このような塩は，例えば酸性基，例えばカル〆キシルを
含有する式（１）の化合物かよびＮａ、Ｋ，Ｍｇおよび
Ｃａのようなアルカリ金属１たはアルカリ土類金属オた
は例えばトリエチルアミンオヨヒトリー（２−ヒドロキ
シエチル）アミンのような生理学的に許容し得る有機ア
ミンによって形成される。

塩基性基例えばアミノ基筐たはグアニジノ基を含有する
式（１）の化合物は、例えば塩酸、硫酸１たは燐酸のよ
うな無機酸筐たは例えば酢酸、クエン酸，安息香酸、マ
レイン酸，フマール酸、酒石酸＞よびｐ−｝ルエンスル
ホン酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸と塩を
形成する。

好ましい式（１１の化合物Ｆｉ　Ｒｄ　＆よびＲ７が同
一筐たは異なって水素；（０１〜０１８）一アルキル；
式ＣａＨ（２ａ−ｂ＋１）　　（ここで，二重結合はも
しもその数が１を越えるとしても集積してはからず，ａ
は２〜１８の整数でありそしてｂは２〜ａの偶数である
）の非環式脂肪族基：式Ｃ。Ｈ（２ｃ−ｄ−１）（ここ
で、ｃ　Ｆｉ５〜２０の整数でありそしてｄは０〜（ｃ
−２）の偶数である）の単環式、二環式筐たは三環式の
非芳香族、場合によっては分校状の炭化水素基：場合に
よっては（ｃ１〜Ｃ４）ーアルキル、（０１〜Ｃ４）一
アルコキシ，ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、（ｃ１
〜Ｃ４）−７ルキルアミノ、ジー（０１〜Ｃ４）一アル
キルアミノかよびＣＦ３からなる系からの１〜２個の同
−１たぱ異なった基により置換された（ｃ６〜Ｃ１２）
−７リール；（０６〜Ｃ１２）一アリールー（ｃ１〜Ｃ
ｏ）−アルキル筐たは（Ｃ’７〜Ｃ１５）一アロイルー
（Ｃ１〜Ｃ８）一アルキル（ここでアリール部分は上記
したように何れかにより置換され５る）：それぞれ５〜
７筐たは８〜１０個の環原子を有し、そのうち９個１で
の環原子は炭素であり、１〜２個の環原子は硫黄１たは
酸素であり，セして／１たは１〜４個の環原子は窒素で
ある単環式１たは二環式の、場合によっては部分的に水
素化されたヘテロアリール，ヘテロアリールー（０１一
０８）一アルキル１たはヘテロアリールー（０１〜ＣＢ
）一アルカメイル（ここでヘテロアリール部分はアリー
ルについて上記したように置換されうる）　：　（Ｃ１
〜Ｃ１８）ーアルカノイル；アリール部分が上記したよ
うに置換されうる（０６〜Ｃ１２）一アリールー（Ｃ１
〜ｃＢ）ーアルカノイル；アリール部分が上記したよう
に置換さ九うる（０７〜Ｃ１ｓ）一アロイルー（０１〜
Ｃ９）一アルカノイル：　（ｃ１〜Ｃ６）一アルコキ７
カルボニル−（０１〜ＣＢ）一アルカノイル；ア１３−
Ａ４１１が上記したように置換され５る（０６〜Ｃ１２
）一アリールオキシカルボニルー（０１〜ＣＢ）一アル
カノイル：（０６〜Ｃ１２）一了りールー（Ｃ１〜Ｃ９
）一アルコキシカル〆ニル：（０１〜Ｃ４）一アルコキ
シー（０１〜０６）一アルカノイル；アリール部分が７
リールについて上記したように置換されうる（０６〜Ｃ
１２）一アリールオキシー（Ｃｔ〜Ｏｓ）一アルカノイ
ル：　（ｃ１−ｃ６）一アシルー（０１〜Ｃ８）一アル
カノイル；カルボキシー（０１〜Ｃ４）一アルカノイＡ
／：カルパモイルー（Ｃｌ　〜Ｃ４）−７ルカノイル：
アミノー（Ｃ１−０４）　−アルキル：（０１〜Ｃ４）
一アルカノイルアミノー（０１〜０４）一アルキル：（
０７〜Ｃ１３）一アロイルアミノー（Ｃ１〜Ｃ４）一ア
ルキル；（０１〜０４）一アルコキシカルポニルアミノ
ー（Ｃ１〜０４）一アルキル：（ｃ６〜Ｃ１２）一アリ
ールー（ｃ１〜Ｃ４）一アルコキシカｋ　＆　二ｋ　７
ミノ−（ＣＩ−０４）一アルキル：　（Ｃ６−Ｃ１２）
ーアリール−　（ＣＩ−Ｃｉ）一アルキルアミノー（ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル；（０１〜Ｃ４）一アルキルアミ
ノー（０１〜Ｃａ）一アルキル：　？）−　（０１〜Ｃ
ａ）一アルキルアミノー（Ｃ１−０４）一アルキル：グ
アニジノー（０１〜Ｃ４）一アルキル；（０１〜Ｃ４）
一アルキルチオ−（Ｃ１〜ｃ４）一アルキル；アリール
部分が上記したように置換され５る（ｃ４〜Ｃ１２）一
了りールチオー（０１〜Ｃ４）一アルキル；カルボキシ
ー（Ｃ１〜Ｃ４）一アルキル；カルパモイルー（０１〜
Ｃ４）一アルキル：（Ｃ１〜Ｃ４）−７ルコキシカルポ
ニル−（ｃ１〜Ｃ４）ーアルキル：アリール部分がアリ
ールについて上記したように置換されうる（Ｃ６〜Ｃ１
２）一アリールオキシ−（０１〜Ｃ４）一アルキルであ
るか、筐たは Ｒ６ｋよびＲ７がそれらを担持している窒素原子と一緒
になって、飽和′ｔたは不飽和でありそして窒素，酸素
かよび硫黄からなる群より選択された他のへテロ原子を
含有しうる５〜６員環を形成するか、または Ｒ６が上記で定義したとシりでありセしてＲ７がアミノ
％（Ｃ１〜Ｃｄ）一アルキルアミノ，ジー（０１〜Ｃ４
）一アルキルアミノ、ヒドロキシル、（ｃ１〜ｃ４）ー
アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）一アルキルスルホニル，（
０６〜Ｃ１２）一アリールスルホニル！タハカルパモイ
ルであり、 Ｒ８がＲ６　１たはＲ７について述べた意味を有し、Ｒ
９が水素，（０１〜０６）−アルキル、（Ｃ４〜Ｃ６）
一シクロアルキル、（０４〜０６）一シクロアルキル−
（０１〜０４）一アルキル、（０６〜Ｃ１２）一アリー
ル璽たＦｉ（Ｃ６〜Ｃ１２）一アリールー（０１〜Ｃ２
）一アルキルであり、 Ｒ１０、Ｒ１１カよびＲ１２が同一璽たは異なって水素
筐たは（０１〜Ｃａ）一アルキルであり，ｍが０、１、
２ｔたぱ３であり、 ｎが１、２″！１たは３であり、 ０が０、１、２１たは３であり、 ｐが０，１、２ｔたは３であり、 Ｘが−Ｃ○−　−ｃｓ−　　−ｓｏ２一筐たはーＳＯ−
であり、 Ｙが−（ＣＨ２）ｑ−（ｃＲｌ３Ｒ１４　）ｒ−　　−
０一唾たは−８−（ここで、ｑはＯ、１、２會たは３で
あり、ｒは０，１またＦｉ２である）であり、 ２か１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分校状
の脂肪族基であり、 Ｒ’５ｋよびＲｔ４が同−１たは異なって水ｌＡ１たＦ
ｉ（Ｃ１〜Ｃ４）一アルキルであり、Ｒ２が水素，（０
１〜Ｃｄ）一アルキル，（Ｃ６〜Ｃ１２）　−アリール
、（Ｃ４〜Ｃ１２）一アリールー（０１〜Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ４〜ｃ．５）一シクロアルキル、（Ｃ４〜ｃ
６）一シクロアルキル−（Ｃ１〜ｃ２）一アルキル．（
０４〜０７）一ヘテロアリールまたは（０４〜Ｃ７）一
へテロアリールー（０１〜Ｃ２）一アルキル（ここで７
リールおよびヘテロアリールは請求項１で定義したよう
に置換されていてもよく、そしてヘテロアリールはＲ６
　ｔたはＲ７について上記で定義したと訃りである）で
あり， Ｒ３がイソブチル、ベンジル１たはククロヘキシルメチ
ルであり、 Ｒ４が水素，（０１〜Ｃｓ）一アルキル、（Ｃ．ｓ〜Ｃ
１ｏ）　−アリール、（０６〜Ｃ１０）−７リールー（
Ｃ１〜Ｃ４）一アｐｙ＊ルｉｆｔはヒドロキシルであり
、Ｒ５が式（ＩＩ）　（式中，Ｒ１５Ｆｉ水素、（０１
〜Ｃ４）一アルキル，（０１〜Ｃ４）一アルコキシ、（
０１〜Ｃ４）−７ルキルチオ、（０１〜Ｃ４）一アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、アゾド筐たはハロゲンであり
、Ｈｅｔ　Ｆｉ請求項１で定義したと》りでありそして
８は０，１筐たは２である）の基であり，Ｂ　カ７エニ
ルアラニン，ヒスチソン、チロシン，トリプトファン、
メチオニン，ロイシン、インロイシン，アスパライン、
アスパラギン酸，β−２−チェニルアラニン，β−３−
チェニルアラニン，β−２−フリルアラ二ン、β−３−
フリルアラニン、リジン、オルニチン、パリン、アラ二
ン、２．４一ジアζノ酪酸、アルギニン、４−クロロフ
エニルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスル
ホキシド、２−ピリジルアラニン、５−ピリジルアラニ
ン、４−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、
シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、０
−メチルチロシン，０−ペンゾルチロシン％０−１−プ
チルチロシン、フエニルグリシン，１−ナフチルアラニ
ン、２−ナフチルアラニン，４−二トロフエ二ルアラニ
ン、ノルパリン、ノルロイシン、システイン、Ｓ−メチ
ルシステイン、１，２，３．４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸，ホモ７エニルアラニン、Ｎ−）
チルヒスチクン、２−７？ノー４−（２−チェニル）酪
酸、２−アミノー４−（３−チェニル）酪酸、３−（２
−ｆエニル）セリン、２　−ｋヨヒ４−ｆアゾリルアラ
ニン、（Ｚ）一デヒドロフエニルアラニン、（Ｅ）一デ
ヒドロフエニルアラニン，１．３−ジオキソラン−２−
イルアラニン、Ｎ−ピロリルアラニンかよび１−　　５
−１たは４−ビラゾリルアラニンからなる系からのアミ
ノ酸Ｈ−Ｂ一〇Ｈの基である化合物である。

特に好筐しい式（１）の化合物はＲ６　ｈよびＲ７が水
素、（ｃ１〜Ｃ４）一アルキル、（Ｃ４〜ｃ４）一シク
ロアルキル、（Ｃ４〜ｃ６）一シクロアルキル−（０１
〜Ｃ４）一アルキル、場合によってはメチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、ハロゲンおよびアミノからなる系
からの１〜２個の同−１たは異なった基により置換され
た（０６〜Ｃ１２）一アリール、部分的に水素化された
（０６〜Ｃ１２）一アリール、場合によっては了りール
部分がアリールについて上記したように置換された（Ｃ
ｄ〜Ｃ１２）一アリールー（Ｃ１〜Ｃ４）一アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）−７ルカノイル、場合によってはアリー
ル部分がアリールについて上記したように置換された（
０４〜Ｃ１２）一アリールー（０１〜Ｃ４）一アルカノ
イル、（Ｃ４〜Ｃ１０）一ヘテロアリールー（０１〜０
４）一アルカノイル、（０１〜Ｃ４）一アルコキシー（
０１〜Ｃ４）−７ルカノイル、（０１〜Ｃ４）一アルコ
キシ力ルポニル−（０１〜Ｃ６）−７Ａ／カノイル、場
合によってはアリール部分がアリールについて上記した
ように置換された（Ｃ６−Ｃ１２）一アリールオキシカ
ルボニル−（０１〜Ｃ６）−７ルカノイル１たは場合に
よってはアリール部分が７リールについて上記したよう
に置換された（ｃ６〜Ｃ１２）−７リール−（Ｃｔ〜Ｃ
４）一アルコキシカルボニルであるか、または Ｒ６およびＲ７がそれらを担持している窒素原子と一緒
になってピベリジノ、ビロリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジノ會たはチオモルホリノ基であるか、１たは Ｒ６が上記で定義したとかりでありそしてＲ７がアミノ
、メチルアミノ，エチルアミノ，シ−（Ｃ１〜０２）一
アルキルアミノ，ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、
メチルスルホニル、エチルスルホニル，フエニルスルホ
ニル１たはカルパモイルであり、 Ｒ８がＲ６　＞よびＲ７について述べた意味を有し、Ｒ
９が水素、（０１〜Ｃ３）一アルキル，（Ｃ４〜Ｃ６）
一シクロアルキル；　（Ｃ４−Ｃ６）一シクロアルキル
ー（０１〜０２）一アルキル，（０６〜Ｃ１２）一アリ
ール１たは（Ｃｓ〜Ｃ１２）一アリ一ルー（Ｃ１〜ｃ２
）一アルキルであり、 ＨＩＤ、ＲｌｌおよびＲ１２が同一筐たは異なって水素
筐たは（Ｃ１〜Ｃｓ）一アルキルであり，ｍが０、１ま
たは２であり、 ｎが１，２筐たは３であり、 ０が０、１１たは２であり， ｐが１、２ｔた＃ｉ３であり、 Ｘが一〇〇一または−８０２−であり、Ｙが−（ＣＨ２
）ｑ−（ＣＢ１３Ｈ１４　）ｒ−または一〇−（ここで
ｑは０、１筐たｔｉ２であり，ｒＦｉＯ、１１たＦｉ２
である）であり、 Ｚが一〇Ｈ２でありそして Ｒ１３トよびＲ１４が同一または異なって水素筐たは（
０１〜Ｃｓ）一アルキルであり、Ｒ２が（ＣＩ−０４）
　−　７　／Ｉ／　＊　／ｌ／、（Ｃ４−Ｃ６）　−　
’／クロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ６）−シクｃｔ７ルキ／
Ｉ／　−　（ＣＩ−０２）ーアルキル、（０６〜Ｃ１０
）−７リール−（０１〜０２）−アルキルｔタＦｉ（Ｃ
４〜Ｃ６）一へテロアリールー（０１〜Ｃ２）一アルキ
ル（ここで，アリール１たはへテロアリールは場合によ
っては塩素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシルｋよびメ
チルからなる系からの１〜２個の同一筐たＦｉ異なった
基により置換されている）であり、 Ｒ５カイソブチル　ペンジル筐たぱシクロヘキシルメチ
ルであり、 Ｒ４が水素筐たはヒドロキシルであり、Ｒ５が式（ＩＩ
）　（式中Ｈ１５ｑ水素筐たはフッ素であり、Ｈｅｔは
２−　　３−ｔたＦｉ４−ピリジル基、２−　　４１た
Ｆｉ５−イミダゾリル基または２一オキサゾリニル基（
ここで、それぞれのへテロ環はメチル、エチル、プロビ
ル、アリル、フッ素，塩素、臭素、ＣＦ！およびメトキ
シからなる系からの１〜２個の同一筐たは異なった基に
より置換されうる）であり、そして Ｂが７エニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン、メチオニン、ロイシン，インロイシン、アス
パラギン、アスパラギン酸，β−２−チェニルアラニン
、β−３−チェニルアラニン、β−２−７リルアラ二ン
、リジン、ォルニチン、ハリン，アラニン、２．４−シ
アミ／［ｉｔ、アルギニン、４−クロロフエニルアラニ
ン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、２
−ピリジルアラニン、５−ピリジルアラニン、４−ピリ
ジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシ
ルグリシン，１ｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロ
シン、０−ペンジルチロシン，Ｏ−ｔ−ゾチルチロシン
、フエニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−ナフ
チルアラニン、４−ニトロフエニルアラニン、ノルパリ
ン、ノルロイシン、１，２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルポン酸、２一筐たは４−チアゾリル
アラニン、ホモフエニルアラニン、２−アミノー４−（
２−チェニル）酪酸かよび１−　　３−ｔたは４−ビラ
ゾリルアラニンからなる系からのアミノ酸Ｈ−Ｂ−ＯＨ
の基であり、ヒスチソンｔｆｃはノルパリンが好壕しい
． とりわけ好１しい化合物１ｄＲ６　　Ｒ７およびＲ８が
同−１たは異なって水素、（Ｃ１〜Ｃ４）一アルキル，
　（Ｃ１〜Ｃ４）一アルカノイル例えばアセチル、（０
６〜Ｃ１２）一アリールー（０１〜Ｃ４）一アルキル例
えばペンジル，　（０７〜０１３）一アロイル例，ｌペ
ンゾイル、（０４〜Ｃ１ｏ）一ヘテロアロイル例えばニ
コチノイル、（０１〜Ｃ４）一アルコキシヵルＭニル例
えばｔ−ブトキシカル〆ニル璽たはペンソルオキシカル
ポニルであり， Ｒ９が請求項３で定義したとかりであり、Ｒ１０、Ｒ”
ｊ？よびＲ１２が同一または異なって水素、メチル筐た
ぱエチルであり、 ｍが０、１または２であり、 ｎが１，２筐たは３であり、 ０が０、１ｔたは２であり、 ｐが１，２筐たは３であり、 Ｘが一〇〇一１たは−８０２−であり、Ｙが−（ＣＨ２
），−（ＣＲＩＡＲ１４），−璽九は−ｏ−　（ここで
ｑは１であり、ｒは０である）であり、２が−ＣＨ２−
であり、そして Ｒ”！？よびＢ１４は同一筐たは異なって水素，メチル
筐たはエチルであり， Ｒ２カシクロヘキシルメチル、べ冫ジル、１一筐たは２
−ナフチルメチル、２−、３一筐たは４ーチェニルメチ
ル、ｐ−メトキシペンジル筐たＦｉｐ−フルオロペンジ
ル好筐し〈はベンジルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５
　＆よびＢは請求項３で定義したとシりである化合物で
ある．本発明はさらに末端カルポキシル基を有するフラ
グメン｝１たけその反応性誘導体を遊離アミノ基な有す
る適当なフラグメントにカップリングさせ、場合により
他の官能基を保護するために一時的に導入された保護基
（複数可）を除去し、そしてこのようにして得られた化
合物を場合によりその生理学的に許容しうる塩に変換す
ることからなる式（１）の化合物の製造法。

末端カルボキシル基を有する式（１１の化合物のフラグ
メントぱ次の式（ｌＶａ）ｔた＃ｉ（■ｂ）（ＩＶａ　
） （ｔｖｂ） を有する。

末端アミノ基を有する式（Ｉｌの化合物のフラグメント
は次の式（Ｖａ）筐次は（ｖｂ）を有する。

これはｆＶａとＶａとの筐たはＩｖｂとｖｂとの組み合
せでのみの成分の結合に限定される。アミド結合の製造
に好適な方法は例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　，Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈ
ａｍｉｅ，　Ｖｏｌｕｍｅ　１　５／２　：ＢＯｎｄａ
ＤＳＺｋｙ等、Ｐｅｐｔｉｄｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　
．　２　ｎｄ　ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１　９　７　６　）　ｔたはＧｒｏ
ｓａ，Ｍｓｉｅｎｈｏｆｅｒ，　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ，　ＡｎａｌｙｓｉＢ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂ
ｉｏｌｏｇｙ　（Ａｃａｄｅｍｉｃ　ＰｒＰｓｓ，　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ　１　９　７　９　）に記載されている
．好璽しくは、次の方法が使用される：エステル成分と
してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１たはヒドロキシペ
ンゾトリアゾールを使用する活性エステル法、ジシクロ
へキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド筐たは
プロパンホスホン酸無水物筐たはメチルエチルホスフイ
ン酸無水物を使用するカップリング釦よび塩化ピパロイ
ルを使用する混合無水物法（　Ｍ．　Ｚａｏｒａｌ，　
Ｃｏｉｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　１９６２
，　２７　．１　２７３）　，反応は不活性溶媒筐たは
溶媒混合物中、−２０℃〜反応混合物の沸点の温度で行
なわ九る。

出発物質として使用される式（Ｖｂ）　（式中，Ｒ２、
Ｒ５＞よびＲ４　Ｈ前記で定義したとおりである）の光
学活性なアミンの製造は光学活性なα一アミノ酸からそ
の不斉中心を保持して出発する。この目的のために、Ｎ
一保護されたアミノアルデヒドを既知の方法で製造しそ
してアルドール様付加で適当なヘテロアリールアルキル
構威ブロック上にカップリングし、Ｎ一保護基を除去し
た後、式（ｖｂ）のアミノアルコールを得る．Ｒ”＝Ｏ
Ｈの場合、Ｎ一保護されたアミノアルデヒドを同様に出
発物質として使用し、例えばアルドール様付加により不
飽和化合物を変換し、適当な保護基を導入し、次いでエ
ポキシド化して必要とする中間体とする。ＯＨ一保有中
心に関してジアステレオマーの浪合物が得られ，そして
それ自体既知の方法で、例えば分別結晶筐たはクロマト
グラフイーにより分離される。ゾアステレオマー純度Ｆ
ｉＨＰＬＣによりチェックされそしてエナンチオマー純
度は既知の方法でＭａｓｈθｒ９導体に変換することに
より（　Ｈ．Ｓ．Ｍｏｓｈｅｒ等、Ｊ．ｏｒｇ．　Ｃｈ
ｅｗ．　３４　．　２５４５（　１　９６９）　）チェ
ックされる。

Ｎ一保護されたアミノ酸アルデヒドの製造は、Ｂ．　Ｃ
ａｓｔｒｓ等の方法（　８ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１　９８
３　，　６７６　）によって実施される． Ｎ一保護されたアミノ酸アルデヒ｝″（好筐し〈は、Ｎ
一第３ブトキシカルボニルかよびベンジルオキシカル〆
ニル保護基）へのアルドール類似付加は、エーテル、Ｔ
ＨＦ，トルエン，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ　ｔたはジメトキシ
エタンのような塩基に不活性な溶剤中で実施される。

ヘテロアリールアルキル成分の脱プロトン化に使用する
ことのできる塩基は，カリウムＯ−ｔ−ブチレート會た
はナトリウムメチレートのようなアルカリ金属アルコレ
ート、水素化ナトリウム筐たは水票化カリウムのような
アルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、Ｓ−ブチ
ルリチウム、メチルリチウム管たはフエニルリチウムの
ような有機金属塩基、ナトリウムアミドおよびリチウム
ジイソプロピルアミドのような有機窒素塩基のアルカリ
金属塩である。

カルボキシー保護されたコハク酸誘導体は、Ｊ　．Ｊ　
．　Ｐｌａｔｔｎｅｒ等のＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．
３１　．　２　２　７　７（１　９８８）　＞よびＤ．
Ａ．　ｂａｎｓ等のｔｙ．　Ａｍ．　Ｃ’ｈｅｍ．　Ｓ
ａｃ．１０４　．　１７３７（１９８２）　に記載の方
法によりエナンチオマー的に純粋な形態で製造される。

カルパモイルー置換されたα−ヒドロキシプロピオン酸
誘導体はエナンチオマー的に純粋な筐たはラセミのα−
ヒドロキシプロピオン酸誘導体》よび定義したように置
換されたＮ一含有環システムを反応性カルボンｉｌｌ！
誘導体例えばボスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カ
ルボニルジイミダゾール筐たはジ（１−ペンゾトリアゾ
リル）カーボネートと不活性溶媒中、適当な塩基例えば
トリエチルアミン、ピリジンまたはエチルジイソプロビ
ルアミンを添加して反応させることにより製造される。

アミノスルホニル誘導体は適当に置換されたアミンをω
−クロロスルホニルアルキルカルポンｉ！！誘導体と塩
基を用いて縮合し、次いで一時的に導入された保護基を
慣用的に除去した後、上記の工程により適当な活性化方
法を用いて末端アミノ基を有する一般式（１）の７ラグ
メント（例えばｖｂ）と結合することにより製造される
。とりわけ、クロロスルホニルプロピオン酸誘導体は例
えば適当な硫黄含有の求核体を置換されたアクリル酸誘
導体にマイケル付加し、次いで硫黄原子上で酸化するこ
とにより得られる．保護基の導入かよび除去のようｉ式
（１）の化合物の製造に対して必要な予備的およびその
後の操作は，文献から知られており、そして例えばＴ．
Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎ−ｔｈｅｓｉｓ
’　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ　１　９８１　）に記載されている．塩一形成
基を有する式（■）の化合物の塩は、それ自体既知の方
法で、例えば塩基性基を有する式（１）の化合物を化学
量論的な量の適当な酸と反応させることによって製造さ
れる。立体異性体混合物、特にラセミのカルボンｗｉ誘
導体ｋよびラセミのアミノ酸Ｈ−Ｂ−ＯＨを使用して製
造されるジアステレオマー混合物は、分別結晶筐たはク
ロマトグラフイーによりそれ自体既知の方法で分割する
ことがで童る。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、酵素一阻沓性を有し
そして特にこれらの化合物は天然酵素レニンの作用を阻
害する． レニンは，アスパルチルプロテアーゼ類に属するたん白
質加水分解酵素でありそして種々な刺激（血液容量の不
足、ナトリウム不足、β一レセプター刺激）の結果，腎
臓の傍系球体細胞から血液循環に分泌される。このレニ
ンは、肝臓により分泌されるアンジオテンシノーグンか
らデカペプチドであるアンジオテンシン■を排出する。

アンジオテンシンＩＦｉ．アンジオテンシン変換酵素（
ＡＣＥ）によって，アンジオテンシンＨに変換される。

このアンジオテンシン■は、直接血管収縮によって血圧
を上昇するために、血圧調節に本質的な役割を果す。そ
れは、さらに副腎からのアルドステロンの分泌を刺激し
そしてこのようにしてナトリウム排出の阻害によって細
胞外体液容量を増加し，血圧の上昇に寄与する。レニン
の酵素活性の阻害剤により，アンソオテンクンＩの生成
が減少しそして結果としてアンジオテンシン■の生或が
減少される。

この活性ペプチドホルモンの濃度の減少Ｊｄ．　レニン
距害剤の血圧低下作用の直接的な原因である． レニン組害剤の活性度は、試験管内試験によって検査す
ることができる。これらの試験において、アンジオテン
シンＩの生成の減少が種々な系（ヒト血漿および１′ｆ
ｔＭされたヒトのレニン）において測定される。

１．　試験原理 例えば、レニンおよびアンジオテンシノゲンを含有する
ヒト血漿を、試験される化合物と一緒に５７℃で培讐す
る。この培養中に、アンジオテンシン■がレニンの作用
によってアンジオテンシノゲンから遊離され、次にアン
ジオテンシン１を商業的に入手できる放射免疫測定法を
使用して測定することができる。このアンジオテンシ／
の遊離はレニン阻害剤により阻害される。

Ｚ　血漿の単離 ヒトの血液を、篤志供血者から得（１人当り０．　５　
Ｊ　：　ＡＳＩＤ　Ｂｏｎｚ　ｕｎｄ　８ｏｈｎ，　Ｕ
ｎｔｅｒｓｃｈｌｅｉＢｈｅｉｍからのＢｌｕｋｏ試料
採取器）そして氷で冷却しながら部分的に排気したびん
に集める。ＥＤＴＡの添加（最終濃度１　０　ｍｌＪ　
）によって、凝固を防止する．遠心分離（　Ｈｅ　４　
ｒｏｉｏｒ　（　Ｓｏｒｖａｌｌ　）、１分当り五５０
０回回転、０〜４℃，１５分：必要に応じて反復〕後，
血漿を注意深くピペット分離しそして適当な量で−６０
℃で凍結する。相当高いレニン活性度を有する血漿のみ
を、試験に使用する。低いレニン活性度を有する血漿は
低温度処理（−４℃，３日間）によって活性化（プロレ
ニン→レニン）スル。

五　試験操作 アンジオテンシンｌ＃ｉ、Ｒｅｎ　ｉｎ−Ｍａ　ｉａ”
キット（　Ｓｓｒｏｎｏ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｓ
．Ａ．，　Ｃｏｉｎｓｉｎｓ，　ｓｗｉｔｚｅｒｘａｎ
ｄ）で測定する。血漿はこのキットの使用について与え
られた指示に従って培養する。

培養混合物：血漿（０〜４℃で解氷）　　　　１０００
μｔ燐酸塩緩衝液（　ｐｉ｛　７．４．　１０−４Ｍ　
　１００μｔのラミプリラトの、添加） ＰＭ８Ｆ溶液 １０μｔ ゲナポールＰＦＩＣ　Ｏ．１僑　　　　　１０μｔソメ
チルスルホキシド　　　　　１２μｔ１たは試験試料 一般に，！ｔ験試料の１０−２Ｍ溶液は１００多純度の
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ○）中で調製しそしてこ
の溶液をＤＭＳＯで適当にうすめる。培餐混合物は１僑
より多いＤＭＳＯを含有しない。

混合物を水中で混合しそして培養のために水浴（３７℃
）中に１時間喰〈。使用した血漿の出発アンゾオテンシ
ンＩの含量を測定するために，阻害剤を含有していない
そして培養しない混合物から、全体で６つのサンプル（
それぞれの場合において１００μｔ）を取り出す。

試験試料の濃度は，大体１０〜９０％の酵素阻害の範囲
で選択する（少なくとも５種の濃度）。

培養期間の終りに、それぞれの混合物から１００μｔず
つの３つのサンプルを、予備冷却したｇｐｐｐｎｄｏｒ
　ｆ容器中でドライアイス上で凍結しそしてアンジオテ
ンシン夏測定（３つの個々のサンプルの平均値）のため
に約−２５℃で保持する。

アンジオテンシン■放射免疫測定法（ＲＩＡ）正確にＲ
ＩＡキット（　Ｒｅｎｉｎ−Ｍａｉａ＠キット、Ｓｅｒ
ｏｎｏ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｓ．Ａ．　，　Ｃｏ
ｉｎｓｉｎｓ，　Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の使用指示
に従って実施する。

検量プロットは、１ＷＬｌ当りアンジオテンシンＩの０
．２〜２５．０ｎｆの範囲である。血漿Φ基アンソオテ
ンシン！含量を、すべての測定した値から差引〈。血漿
レニン活性度（ＰＲＡ）は、Ａｎｇ　ｌ／Ｍ×時間のｎ
ｇとして記載する。試験物質の存在下におけるＰＲＡ値
を，阻害剤のない混合物の値（１００１）と比較してそ
して残留活性度優として記載する。試験試料の濃度（Ｍ
）に対する残留活性＆幅のプロットから、ＩＣｓｏ値を
読みとる（対数スケール）。

本発明の一般式■の化合物は、試験管内試験にかいて、
約レニン阻害剤Ｆｉ塩分不足になった動物に釦ける血圧
の低下を起す。ヒトレニンは他の動物のレニンと重なる
ので、霊長類（キヌサル、リーサスサル）を生体内での
レニン阻害剤を試験するために使用した、霊長類のレニ
ンかよびヒトレニンはその配列にか−て実質的に類似し
ている。レニンの内因性滲出は、フロセミドの静脈内注
躬によって誘起される。次に試験化合物を連続注入によ
り投与しそして血圧および心拍数に対する試験化合物の
作用を測定する。本発明の化合物は、約０．１〜５　ｑ
Ａｃｑ　（静脈内）の投与量範囲そして胃鏡による十二
指腸内投与で約１〜５０１ＩｉＡＣｇの投与量範囲で有
効である．本発明の式■の化合物は、抗高血圧剤として
も１た心不全症の治療用にも使用することができる。

Ｈ工ＶブロテアーゼはＧＡＧ−ＰＯＬポリペプチドから
自触媒的に切断されそして次にプレカーサーペプチドｐ
５５をコア抗原ｐ１７、ｐ２４　＄−よびｐ１４に分割
する。したがって、それは必須酵素であり、その阻害は
ウイルスの生活環を妨害しそしてその増殖を抑圧する。

生化学試験は本発明の化合物が酵素一阻害作用を有しそ
してＨＩＶプロテアーゼのようなウイルス性酵素も筐た
阻害することを示している。

ＨＩＶブロテアーゼにおける阻害作用は特に重要であり
、そして本発明の化合物を特にＨＩＶ感染による疾患の
治療かよび予防に適したものとしている。本発明の式（
１１の化合物は使用した試験管内試験にかいて１０−４
〜１０−９モル／メの濃度で阻害作用を有する。

本発明は筐た高血圧およびうつ血性心不全の治療用製剤
の製造のための、そしてウイルス性疾患、特にＨＩＶに
よる疾患の治療訃よび予防のための式（１）の化合物の
使用並びに該製剤に関する。

医梨製剤は、無機１たは有機の薬学的に利用し得る賦形
剤と一緒に、式Ｉの活性化合物の有効量を含有する。投
与は鼻内的、静脈内的、皮下的筐たｌｄＭ口的に行うこ
とができる。活性化合物の投与量は温血動物の種類、体
重、年令および投与方法に依存する。

本発明の医薬製剤は、それ自体既知の溶解、混合、顆粒
化、１たは錠剤の被覆法で製造される。

経口的投与の形態にかいては、活性化合物を賦形剤、安
定剤１たは不活性、稀釈剤のような通常の添加剤と混合
しそして常法により錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セル、水性、アルコール性１たは油性懸濁液１たは水性
、アルコール性１たは油性溶液のような投与に適した形
態にする。使用することのできる不活性な賦形剤は、例
えばアラビャゴム，マグネシア、炭酸マグネシウム、燐
酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウムス
テアリルフマレート，１たは澱粉粋にとうもろこし澱粉
である。製造は、乾式かよび湿式顆粒として実施するこ
とができる。適当な油性賦形剤壕たは溶剤は、例えばヒ
マワリ油および肝油のような植物油１たは動物油である
。

？下筐たは静脈内投与においては、活性化合物１たはそ
の生理学的に許容し得る塩を、もし必要ならば可溶化剤
、乳化剤筐たは他の袖助剤のような常用の物質と一緒に
、溶液、懸濁液１たは乳濁液にする。可能な溶剤は、例
えば水、生理学的食塩溶液１たはアルコール、例えばエ
タノール、プロノぞンジオール１たはグリセロール、ｋ
よび、更に筐たグルコース１たは７７　＝トール溶液の
ような糖溶液、筐たは、上述した種々な溶剤の混合物で
ある。

使用した略号のりスト： Ｂｏａ　　ｔ−プチルオキシカルボニルＢｕＬｉ　　ｎ
−ブチルリチウム ＤＣＣ　　ジシクロへキシルヵルボジイミドＤＣＩ　　
脱離化学イオン化 ＤＮＰ　　２．４−１７ニト■フェニルＤＭＥ　　ジメ
トキシエタン ＤＭＦ　　ジメチルホルムアミド ＥＡ　　酢酸エチル ＦＡＢ　　速原子衝撃 Ｆｍｏｃ　　フルオレニルメトキシカルボニルｈ　　時
間 ＨＯＢｔ　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭ　　
分子ピーク ＭＳ　　　質量スペクトル ｍｉｎ分 ＮＥＭ　　Ｎ一エチルモルホリン ＴＨＦ　　テトラヒドロフラン Ｔｒｔトリフエニルメチル 以下の実施例は本発明の化合物の製造を説明するもので
あって本発明はこれらに限定されない。

実施例　１ Ｎ−（Ｎ−（２（ＦＯ−ぺ冫ジルー３−（４−（ｔ−プ
チルオキシカルボニル）アミノー１−ビペリジニル一カ
ルボニル）一プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジニル）−　
（２８．３Ｒ，４８）−１−シクロヘキシル−３．４−
１ｈドロキシ−６−（２−ピリノル）−２−ヘキシルア
ミド ０．１２Ｆの実施例１ａから得られた化合物を４−の無
水アセトニトリル中において６０ｗＩのチオフェノール
とともに室温で２時間攪拌した。

濃縮し、２回トルエンとともに共蒸留し、次いでＣＨ２
Ｃｔ２／ＭｅＯＨ　／飽和ＮＨ３（１０：１：０．１）
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフイーに付した。

７２岬の標記化合物を黄色のアモルファス固形物の形態
で得た． Ｒ，　（　Ｓｉ０２　　，　ＣＨ２Ｃｔ２ＡＡｅＯＨ／
飽和ＮＨ３　　１０：１：０．１）：Ｑ．３３ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　８０１（Ｍ＋Ｈ）ａ）　　Ｎ−
　ＣＮ−　（　２（ＰＩ）一ベンジル−３−（４−（ｔ
−プチルオキシカルボニル）アミノー１−ピペリジニル
ーカルポニル）一フロピオエル）一Ｌーヒスチジニル（
ＤＮＰ））−（２８．　３Ｒ，　４８）　−　１　−シ
クロヘキシル−３，４−ソヒドａキシー６−（２−ピリ
ジル）−２−へキシルアミド０．４２のＢＯＣ−Ｌ−Ｈ
ｉｓ（ＤＮＰ）−（　２８　，　３Ｒ，　４８　）　−
　１一シクロヘキシル−３．４−ジヒドロキシー６−（
２−ビリジル）−２−ヘキシルアミド（実施例１ｆから
得られた化合物）を６ＷＬｔの無水ＣＨ２Ｃｔ２中にか
いて６−のトリ７ルオロ酢酸とともに室温で２時間攪拌
した。濃縮して得られた残留物をＩＭ　ＮａＨＣＯ５溶
液に取り，混合物をＥＡで３回抽出し、そして鳳相なＮ
ａ２ＳＯ４で乾煽した。濃縮後の残留物を６１Ｌｔの無
水ＤＭＦに溶解し、２２４．５ηの実施例１ｂで得られ
た化合物、１　１　８．６　”９のＮ，Ｎ’一ジシクロ
ヘキシルカルボゾイミドシよび８　９．　５　ｑの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、そして溶液なＮ
一エチルモルホリンでｐＨ９に調整し、４８時間放置し
た。ろ過し、次いでＥＡで希釈し飽和ＮａＨＣＯ３溶液
、水釦よび飽和ゾラインでそれぞれ１度洗浄し、Ｎａ２
ＳＯａで乾燥し濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグ
ラフイー（　ＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ　２０：１　）に
付し、１４０ｊｌＦの標記化合物を黄色の樹脂として得
た。

Ｒｆ（ＳｉＯ２，　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　ｊＯ：ｆ
　）　：　０．４　２ＭＳ（ＦＡＢ）：　９６Ｂ（Ｍ＋
Ｈ），９７４（Ｍ十Ｌｉ　）ｂ）　　２（ＦＯ−ペンノ
ルー３−（４−（ｔ−プチルオキシカルボニル）アミノ
ー１−ピペリジニルーカルボニル〕−プロピオン酸 １．３ｆの実施例１ｃから得られた化合物を６０一の無
水エタノールに溶解し、２００岬のＰｄ／Ｃ’（１０％
Ｐｄ）を用いて室温下１時間水素化（１．１パールＨ２
）シた．ろ遇ｋよび真空下で溶媒除去した後、０．　７
　４　ｆの標記化合物を冷ジエチルエーテルから結晶化
した． Ｒｆ（　ＳｉＯ２，　ＣＨ２Ｃｔ２ＡＡｅＯＨ　９　：
　１　）　：　ａ３融点：１６５〜１３６℃ ＭＳ　（ＤＣＩ）　　：　３９１　（Ｍ＋Ｈ）Ｃ）ペン
ジル　２（Ｒｌ−ぺ冫ジル−３−（４−（ｔ，−プチル
オキシカルボニル）アミノー１−ピペリジニルーカル〆
ニル〕−フロピオネート１．Ｏｆのペンジル　（２Ｒ）
−２−（カル〆キシメチル）−３−フェニループロピオ
ネ−｝（Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　３１　（１　９８
Ｂ）２２７７に記載の方法により製造した）を５Ｑｙｘ
ｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中にかいて０．３１−の塩化オキ
サリルおよびＱ．５Ｒｌの無水ＤＭＦとともに０℃で１
時間攪拌した．ｍ縮後残留物を２５−の無水ＣＨ２ｃｔ
２に取り、溶液をトリエチルアミンでｐＨ７に調整し，
そして０．７１Ｆの実施例１ｄで得られる化合物シよび
５ｏ一の無水ＣＨ２Ｃｔ２に溶解したＱ．４７−のトリ
エチルアミンを滴加した。混合物をｏ℃で３時間攪拌し
た後濃縮し、残留物をＦＡに取り、冷２Ｎ　ＨＣｔシよ
び飽和ＮａＨＣＯｓ溶液でそれぞれ１回洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。真空下で溶媒除去し、１．３５ｔの標
記化合物を淡黄色の油秋物として得た。

Ｒｆ（　Ｓｉ０２，　ＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ　９　：
　１　）　：　０．５ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　４８１　
（Ｍ＋１ｄ）４−（ｔ−プチルオキシ力ルボニル）アミ
ノーピペリジン １　０．　Ｏ　ｆの実施例１ｅから得られた化合物を６
０８１のエタノール／氷酢酸（９：１）中、１．Ｏｆの
Ｐｄ／Ｃ　（　１　０　％Ｐｄ　）を用いて室温下１時
間水素化（１．１パールＨ２）シた。ろ過，濃縮し、２
回トルエンで共蒸留し、鳳に取り、飽和ＮａＨＣ０５溶
液シよび飽和ブラインで振盪抽出し、ＭｇＳ０４で乾燥
し、濃縮し、ベージュ色の殊留物を得、それをＢＡから
再結晶して白色結晶の形態で得、５．５ｔｏｇ４記化合
物を得た。

Ｒｆ（　Ｓｉ０２　，　ＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ　９　
：　１　）　：　０．　１　１融Ａ：１５９〜１６１℃ ＭＳ　（Ｄ（Ｊ）　　：　２　０　１　（Ｍ＋Ｈ　）ｅ
）１−ペンジル−４−（（ｔ，−ブチルオキシヵｋｆニ
ル）アミノ〕−ピペリシン １０．Ｏｆの４−アミノーＮ−ペンノルピペリ−）７を
１００ｄの無水ＣＨ２ｃｌ２に溶解し、１１．５Ｆのノ
ーｔ−プチルジヵーボネートを加え，溶液を室温下２時
間攪拌し、そして１２時間放置した。濃縮しＥＡからの
残留物を再結晶して白色の結晶として１２．９Ｆの標記
化合物を得た。

Ｒ（　（　Ｓ１０２　ｒ　ＣＨ２Ｃｌ２／’ＭｅＯＨ　
８　：　２　）　：　０．２　３融点＝１２３℃ ＭＳ（ＤＣＩ）　：　２９１　（Ｍ＋Ｈ）ｆ）　　ＢＯ
Ｃ−Ｌ−Ｈ＄ｓ（ＤＮＰ）（２８，３Ｒ，４８）−１−
シクロヘキシル−３，４−ゾヒドロキシー６−（２−ピ
リジル）−２−ヘキシルアミド ０・５ミリモルの実施例１ｇで得られる（２Ｓ，３Ｒ，
　４８）異性体ヲ（飽５ｍ）　ＤＭＥ中ｓｄノＨｃｒ　
トともに２時間攪拌した。濃縮後残留物を３−〇ｍ水Ｄ
ＭＦに溶解した。それぞれＯ−　５　ミｉモルのＢＯＣ
−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−０Ｈ　，Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドシよび１−ヒドロキシペンソトリア
ゾールを加えた。溶液なＮ一エチルモルホリンで−９に
調整し、２４時間攪拌した。ろ過し次いでＥＡで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水釦よび飽和ブラインでそれ
ぞれ１回洗浄し、ＭｇＳＯａで乾燥し濃縮した。シリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー（　ＣＨ２Ｃｔ２／Ｍｅ
ＯＨ　２　０　：　１　）により黄色の桐脂状物として
標記化合物を得た。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６９６（Ｍ−１−Ｈ）ｇ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４８）−２−（ｔ−プチルオキシヵルボニ
ル）アミノー１−シクロヘキシル−５．４　−ジヒドロ
キシ−６−（２−ピリジル）一ヘキサン１，　４　ａｔ
のｎ−ブチルリチウムを１０−のＴＨＦ中，−７８℃で
９５．０岬の２−ピコリンに加えた。室温筐で暖め、次
いで３０分間攬拌した後−４０℃に冷却した。１ミリモ
ルの（２Ｒ８，３Ｒ，４８）　−　３　−　ｔ−ブチル
ジメチルーシリルオキシ−４−（ｔ−プチルオキシ力ル
ポニルアミノ）−５−シクロヘキシル−１，２−オキソ
ペンクン（ＥＰ−ＡＩ８９，２０３実施例６に開示）を
（５＋ＪのＴＨＦに溶解し）加えた。室温で１０時間攪
拌し、次いで水で希釈しそしてメチル　ｔ−プチルエー
テルを用いて抽出した．濃縮後粗生成物をＴＨＦに溶解
し、そしてＴＨＦ中５−のテトラブチルアンモニウムフ
ルオライ｝１１Ｍ溶液とともに０℃で１時間攪拌した。

水で希釈し，鳳で抽出し、そして濃縮した結果、０。１
５ｆの（２８，ろＲ，４１３）異性体（ＭＳ　（ＦＡＥ
）　：　３９１　（Ｍ＋Ｈ）　）および０．１２Ｆの（
　２８，３８．４８　）　ｎ性体（　ＭＳ　（ＦＡＢ）
　：　３　９　１　（Ｍ＋Ｈ））を得た。

実施例　２ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−アミノー１−ピペリジニルーカ
ルボニル）−２（Ｅｌ−ペンゾル〜プロピオニル）−　
Ｌ　−　ヒ，Ｘ’Ｐジニル）−（２ｓ，３ｕ，４ｓ）−
１−シクロヘキシル−３．４−ジヒドロキシー６−（２
−ピリジル）−２−へキシルアミドアセテート７　０．
　Ｏ　ｑの実施例１から得られた化合物を４ｍｏ＠水Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中にかいて４一のトリフルオロ酢敵とともに
室温で２時間攪拌した。濃細し、次いで２回トルエン中
に取り、そして各回濃縮した。残留物を少量の水に溶解
し、溶液の一をアンパーライト　イオン交換体（アセテ
ート型）を加えて５に調整し、イオン交換体をろ去しそ
してろ液を凍結Ｉｌｉ．燥した，６５．８Ｍ９の標記化
合物を淡黄色のアモルファス固形物の形態で得た．ＭＳ
　（ＦＡＢ）　：　７０　２（Ｍ＋Ｈ）実施例　３ Ｎ−　〔Ｎ−（２（Ｓｌ−（４−（　ｔ−プチルオキシ
力ルボニル）アミノー１−ピペリジニル力ルポニルオキ
シ）−３−フエニループロピオニル）−Ｌ−ヒスチノニ
ル）　一（２８，３Ｒ，４８）　−　１　−　シクｏ　
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６−（２−ビリジル
）一２−へキシルアミド 本化合物は実施例３ａで得られた化合物から実施例１に
記載の方法により製造した。黄色のアモルファス固形物
。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　８０４　（Ｍ＋Ｈ）ａ）Ｎ−（
Ｎ−（２（Ｓ）−（４−（　ｔ−プチルオキシヵルボニ
ル）アミノー１−ビペリジニルカルボニルオキシ）−３
−フエニループロピオニル）−Ｌ−ヒ）．ｆジニル−　
（ＤＮＰ）　：ｌ−　（　２Ｓ，　３Ｒ，　４ｓ）　−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−（２
−ピリジル）−２−へキシルアミド本化合物は実施例１
ｆｋよび３ｂで得られた化合物から実施例１ａに記載の
方法により製造した。黄色の樹脂。

Ｒ（　（　Ｓｉ０２，　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｐＯＨ　１　
０：１　）　：　０．！１　５ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　
９　７　０　（Ｍ＋Ｈ）ｂ）　　２　（Ｓ）　−　Ｃ　
４　−　（　ｔ−プチルオキシカルボニル）アミノー１
−ビペリジニルカルボニルオキシ〕一３−フエニループ
ロピオン酸 ４６５．Ｏｗｌｉの実施例６ｃから得られた化合物を５
ｊＩ７のメタノール中において５　ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液とともに０℃で３時間攪拌した。

濃縮し残留物を水に取った後、溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ５
にｉｌｌＪＩｔ，、私で数胞抽出した．有機相を飽和ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃縮した．
残留物をＥＡ／ｎ−へブタンから再結晶し．２４２．０
町の砿記化合物を得た．Ｒｆ（ＳｉＯ＋，　ＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ　９　：１　）　：　Ｑ．２　９融点：１
００〜１０３℃ ＭＳ（ＤＣＩ　）　：　２　９　３　（　Ｍ−ＢＯＣ＋
２Ｈ）、２　０　１　（Ｍ−Ｃ１０Ｈ９０４＋２Ｈ）Ｃ
）エチル　２（Ｓ）−（４−（ｔ−プチルオキシ力ルボ
ニル）アミノー１−ピペリゾニルカルポニルオキシ〕−
３−フエニループロピオネート１．１２のジ（１−ペン
ゾトリアゾルイル）カーボネート（純度７Ｃｌ）：Ｔｈ
よび５５２．７ＭＩのエチルジイソプロビルアミンを１
０−の無水ＣＨ２Ｃｌ２中、ｓｏｏ．ｏｓＩｇのエチル
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３一フエニループロビオネート
（Ｌ−５−フエニル乳酸かよびエタノール性ＨＣＩ溶液
から製造した）に加えた。その結果得られた溶液を最初
に室温で７時間攪拌し、次いで１２時間放置した。次い
で５１２．５ｑの実施例１ｄで得られた化合物かよび５
　５　２．７ｗｔのエチルジイソプロビルアミンを添加
し，室温でさらに７時間攪拌した．その結果得られる溶
液を３０ＷＬｌの私で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ５溶液シ
よび飽和ブラインで洗浄しそしてＮａｓｏ４で乾燥した
。

Ｒｆ（ＳｉＯ２，　ｎ−ヘプタン／ＥＡ２：１）：０．
２０ＭＳ　　（ＤＣＩ）：　　４　２　１　　（Ｍ−１
）、　３　２　１　　（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）実施例　４ Ｎ−（Ｎ−（２（Ｓｌ−　（　４−アミノー１−ピペリ
ジニルーカルが二ルオキシ）−１−７エニループロビオ
ニル）−Ｌ−ヒスチジニル）　−　（２８．３Ｒ，４Ｓ
）　−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６
−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミドアセテート 本化合物は実施例３で得られた化合物から実施例２に記
載の方法により製造した。ベージュ色のアモルファス固
形物． ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７０４　（Ｍ＋Ｈ）実施例　５ Ｎ−（Ｎ−（２（Ｒｌ−べ冫ジルー３−（Ｎ−ぺ冫ジル
−ヒヘリジニル−４−アミノカルポニル）プロピオニル
）一Ｌ−ヒスチゾニル）　−　（２ｓ，３Ｂ，４ｓ）　
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６一（
２−ピリジル）−２−へキシルアミド本化合物は実施例
５ａで得られた化合物から実施例１に記載の方法により
製造した。黄色の樹脂。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７９２（Ｍ＋Ｈ）ａ）　　Ｎ−
（Ｎ−（２（Ｒｌ−ペンノＡ／−３−（Ｎ−ヘンソルー
ヒヘリジニル−４−アミノカルボニル）プロピオニル）
一Ｌ−ヒスチゾニル（ＤＮＰ）　）−（２８，！ＩＲ，
４８）　−　１−シクロヘキシル−３，４ージヒドロキ
シー６−（２−ピリジル）−２−へキシルアミド 本化合物は実施例１ｇおよび５ｂで得られた化合物から
実施例１ａに記載の方法により製造した。

Ｍｓ　（ＦＡＢ）：９５８（Ｍ＋Ｈ）、９６４（Ｍ＋Ｌ
ｉ）ｂ）２（周一ぺ冫ソルー３−（Ｎ−ペンシ２ルーピ
ペリジニル−４−アミノ力ルボニル）一プロピオン酸 ３４５．ＤＩＩＰの実施例５Ｃで得られた化合物を３０
ｙｘｌのエタノール中室温で１０分間７０ｗＩのＰｄ／
Ｃ（１０優Ｐｄ　）を用−て水素化（１．１パールＨ２
）シた。ろ過および濃縮により２６９．０ηの標記化合
物を淡褐色油状物の形態で得た。

Ｒｉ　（　Ｓｉ０２，　ＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ　１　
：　１　）　：　０．２　１ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　３
８１　（Ｍ＋！｛）Ｃ）　　ペンソル２（８−ペンノル
ー３−（Ｎ−ペンソルーピペリジニル−４−アミノカル
ボニル）一プロピオネート 本化合物Ｆｉ４−アミノーＮ−ペンジルピペリジンから
実施例１ｃに記載の方法であって２当量の塩基を使用し
、２Ｎ　ＨＣｔ溶液での抽出を省き、シリカゲル（　Ｃ
Ｈ２Ｃノ２／Ｆ．Ａ　７　：　３　）上でのクロマトグ
ラフイーにより後処理することによって変形した方法に
より製造した。

Ｒ１６　（　ＳｉＯ２，　ＣＨ２Ｃｔ２／ＥＡ　７　：
　３　）　：　０．２　５ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　４　
７　１　（Ｍ＋Ｈ）実施例　６ Ｎ−（Ｎ−（２（Ｒｌ−ペンソルー３−（ピペリジニル
−４−アミノカルぱニル）プロピオニル）−Ｌ一ヒスチ
ジニル）　−　（２Ｓ，３Ｒ，４８）　−　１−シクロ
ヘキシル−６，４−ジヒドロキシー６−（２−ピリジル
）−２−へキシルアミドアセテート ４　０．　０　ＩＩＱの実施例５で得られた化合物を１
０紅のエタノール／氷酢酸（９：１）中室温で１時間ｉ
ｏｑのＰｄ／Ｃ　Ｃ　１　０　％　Ｐａ　）を用いて水
素化（１．１パールＨ２）シた。ろ過し、濃縮し、トル
エンとの共蒸留を２度行い次いで残留物を水に取りそし
て溶液を凍結乾燥した。その結果２２、６ηの標記化合
物をベージュ色のアモルファス固形物の形態で得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７０２（Ｍ＋Ｈ）実施例　７ Ｎ−（Ｎ−　（　２（Ｓｌ−　（Ｎ−ペンジルーピペリ
ジニル−４−アミノカル〆ニルオキシ）−３−フエニル
ーフロビオニル）一Ｌ−ヒスチジニル）　−　（２８．
３Ｒ，４Ｂ）　−　１−シクロヘキシル−６，４−ジヒ
ドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミド 本化合物は実施例７ａで得られた化合物から実施例１に
記載の方法により製造した。黄色のアモルファス固形物
。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７９４（Ｍ＋Ｈ）ａ）　　Ｎ−
　（Ｎ−　（　２（Ｓｌ−　（　Ｎ−ペンジルーピペリ
ジニル−４−アミノカルボニルオキシ）−３−フエニル
ーゾロピオ二ル）一Ｌ−ヒスチシニル（ＤＮＰ）〕−　
（　２Ｓ，　３Ｒ，４８）　−　１−シクロヘキシル−
５，４−ジヒドロキシー６−（２−ピリジル）−２−へ
キシルアミド 本化合物は実施例１ｇ＞よび７ｂで得られた化合物から
実施例１ａに記載の方法により製造した。黄色の樹脂。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　９６ｏ（Ｍ＋Ｈ）、９６６（Ｍ
＋Ｌｉ）ｂ）２ｆｓｌ−（Ｎ−ペンソルーピペリジニル
−４ーアミノカルボニルオキシ）−６−フエニループロ
ビオン酸 ４００．０岬の実施例７Ｃで得られた化合物を５紅のエ
タノール中０℃で３時間１財の１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液とともに攪拌し、そして約８℃で１２時間放置した。

濃縮後残留物を水に溶解し、２Ｎ塩酸で中和し、そして
塩化ナトリウムを加えた後ＥＡで数助抽出した。Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、濃縮シよびシリカゲル（　ＣＨ２Ｃｔ
２／ＭｅＯＨ　２　：　１　）上でのクロマトグラフィ
ーにょり２２４、０ηの標記化合物を得た。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　３８３（Ｍ＋Ｈ）Ｃ）　　エチ
ル　２（８１−（Ｎ−ペンジルーピペリジニル−４−ア
ミノカルボニルオキシ）−３−フエニループロピオネー
ト 本化合物ｉｊ：４−アミノーＮ−ペンジルピペリジンか
ら実施例６ｃに記載の方法により、ピリジンを補助塩基
としてそしてｎ−へプタン／ＥＡ（１：１）を移動相と
して使用し、クロマトグラフイーにより後処理して製造
した。白色の結晶．Ｒｆ（　Ｓｉ０２，　Ｎ−へプタン
／鳳１：１）：０．２５融点＝７２〜７４℃ ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　４　１　１　（Ｍ＋Ｈ）実施例
　８ Ｎ−［Ｎ〜（３−フエニル−２（８１−（ピベリジニル
−４−アミノカルボニルオキシ）一プロピオニル）−Ｌ
−ヒスチジニル）　−　（２ｉ９，　３Ｒ，４Ｂ）　−
　１−シクロヘキシル−３，４−ノヒドロキシー６−（
２−ピリジル）−２−へキシルアミドアセテート本化合
物は実施例７で得られた化合物から実施例６に記載の方
法により製造した。淡褐色のアモルファス固形物。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７　０　２　（Ｍ＋Ｈ）実施例
　９ Ｎ−（Ｎ−（２（Ｒｌ−ペンジル−３−（４−（ｔ−プ
チルオキシカルポニル）一アミノー１−ピペリジニルー
カルボニル）一フロピオニル）一Ｌ−ヒスチジニル）　
−　（２８．３８）　−　１−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシ−６−（２−ビリジル）−２−ヘキシルアミド ８０岬の実施例９ａで得られた化合物を６０℃で３時間
１−の９０参強酢酸中攪拌した。濃縮後残留物を弘に取
り，飽和ＮａＨＣＯ５溶液釦よびブラインで２回洗浄し
、そしてＮａ２ＳＯ　４で乾燥した．濃縮およびシリヵ
ゲ＃　（　ＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ　９　：　１　’）
上でのクロマトグラフィーにより３１．２１Ｐの槓記化
合物を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　７８６（Ｍ＋Ｈ）ａ）Ｎ−（Ｎ
−（２（ｎ−ベンノルー３−（４−（ｉ−プチルオキク
カルボニル）一アミノー１−ピペリシニルーカルボニル
）一フロピオニル）一Ｌ−ヒスチジニ＃　（Ｔｒｔ）　
〕−　（２８．　３８）　−　１−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ−６−（２−ヒリノル）−２−ヘキシルア
ミド ３７５町の実施例９ｂで得られた化合物を４一の無水Ｄ
ＭＰに溶解し、２２５ηの実施例１ｂで得られた化合物
、１２０１１９のＮ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボゾ
イミド釦よび９０ηの１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルを加え、その溶液なＮ一エチルモルホリンでＰ１｛９
に調整した。混金物を室温下４８時間放置し、ろ過しセ
してろ液をＥＡで希釈し飽和ＮａＨＣ○３溶液、水およ
び飽和プラインでそれぞれ１回洗浄した．１ｌＥ．燥、
濃縮かよびシリカゲル上でのクロマトグラフイーにより
２９８１１Ｐの標記化合物を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　１０２８（Ｍ＋Ｈ）ｂ）　　Ｈ
−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）｛２Ｓ．３Ｓ）−　１−シクロヘキ
シルー３−ヒドロキシ−６−（２−ピリジ／Ｌ／）−２
一へキシルアミド ６００ｗＩＩの実施例９ｃ記載の化合物を室温で１時間
５−の無水ＤＩＪＦ中０．６５Ｍｌのクエチルアミンと
ともに攪拌した．濃ａａカよびシリカゲル上でのクロマ
トグラフイー（　ＣＨ２Ｃｔ２／）ＪｅＯＨ　９　：　
１　）により３８０ｗＩＩの標記化合物を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６５６（Ｍ＋｝！）ｃ）　　Ｆ
ｍｏｃ−Ｈｉｓ（’Ｉ’ｒｔ）−（２８．３８）　−　
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシー６−（２−ピリ
シル）一２−へキシルアミド １．０２のＦｎ＋ｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）一０Ｈ　，２
　８　３　１９の１−ヒドロキシペンゾトリアゾール、
３７０町のＮ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
》よび０．２５１１ｌのＮ一二チルモルホリンを１０ｉ
１の無水ＤＭＦに溶解し、室温下１時間攪拌した。４ｄ
のＤＭＦ中４８６岬の２（Ｓ）一アミノー１−シクロヘ
キシル−３（Ｓ）一ヒドロキシー６−（２−ピリノル）
ヘキサン（　ＥＰ−Ａ　Ｏ，２　５　５，０　８　２に
開示）溶液をこの混合物に滴加し、次−で室温下１２時
間攪拌した。５ｍの水を加え、次いでろ過して生成した
尿素を除去し、そしてＦＡに取った。有機相を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液および飽和ブラインで繰返し洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥しろ過後真空下で濃縮した。シリカゲル上
でのクロマトグラフイーで８８０ｗＩＩの標記化合物を
得た。

融点二８５℃ ＭＳ　（ＦＡＢ）　　：　　８　７　８実施例　１０ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−アミノー１−ピペリジニルーカ
ルがニル）−２（１−ペンジループロビオニル）−Ｌ−
ヒスチジニルＥ　−　（２８．３８）　−　１−シクロ
ヘキシル−３−ヒドロキシ−６−Ｃ２　−　ヒ！Ｊ　シ
ル）−２−へキシルアミドアセテート ２５ηの実施例９で得られた化合物を２１Ｌｔの無水ｃ
Ｈ２ｃｚ２中２１Ｒｌのトリフルオロ酢酸とともに室温
下２時間攪拌した。濃縮し、トルエンとの共蒸留を２回
行って得られた残留物を水に溶解し、溶液をアンパーラ
イト　イオン交換体（アセテート型）を加えて−５に調
整し、ろ過し、そしてろ液を凍結乾燥した。標記化合物
が２０ηの生或物として得られた． ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６８（Ｓ（Ｍ＋Ｈ）実施例　１
１ Ｎ−（Ｎ−（２（ｓｌ−（４−（ｔ−プチルオキシ力ル
ポ二ル）一アミノー１−ピペリジニルーカルボニルオキ
シ）−３−フエニループロピオニル）一Ｌ−ヒスチジニ
ル）　−　（２ｓ，Ａｓ）　−　１−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−へキシル
アミド 本化合物は実施例１１ａで得られた化合物から実施例９
に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７８Ｂ（Ｍ＋Ｈ）ａ）　　Ｎ−
（Ｎ−（２（８１（４−（ｔ−プチルオキシカルボニル
）一アミノー１−ピペリノニルー力ルポニルオキシ）−
３−フエニループロピオニル）−Ｌ−ヒスチジニル（Ｔ
ｒｔ）　）　−　（２８．　３８）−１−シクロヘキシ
ル−６−ヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−へキ
シルアミド本化合物は実施例３ｂかよび９ｂで得られた
化合物から実施例９ａに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　１０３０　　（Ｍ＋Ｈ）実施例
　１２ Ｎ−ＣＮ−（２（ｓｌ−（４−アミノー１−ピペリジニ
ルーカルがニルオキシ）−３−７ェニループロビオニル
）−Ｌ−ヒスチジニル）　−　（２８．３８）　−１−
シクロへキシル−６−ヒドロキシ−６−（２　−ピリジ
ル）−２−へキシルアミドアセテート標記化合物は実施
例１１に記載の化合物から実施例２に記載の方法により
製造した。

ＭＳ　（Ｆ”ＡＢ）：　　６８８（Ｍ十Ｈ）実施例　１
６ Ｎ−（Ｎ−（２（刊−ペンジル−３−（Ｎ−ペンジルー
ヒヘリシニル−４−アミノヵルボニル）一プロピオニル
）−Ｌ−ヒスチジ＝　ル）　−　（２ｓ，ｓｓ）　−　
１ーシクロヘキシル−３−ヒドロキシー６−（２　−ピ
リジル）−２−ヘキシルアミド 標記化合物は実施例１３ａに記載の化合物から実施例９
Ｋ記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７　７　６（Ｍ＋Ｈ）ａ）　　
Ｎ−（Ｎ−（２（Ｒｌ−ペンジル−３−（Ｎ−ペンジル
ーヒヘリソニル−４−アミノカルボニル）一プロビオニ
ル）一Ｌ−ヒスチジニル（Ｔｒｔ）］−　（２８．５８
）　−　１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシー６−（
２−ピリジル）−２−ヘキシルアミド 本化合物は実施例５ｂｋよび９ｂで得られた化合物から
実施例９ａに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　１ｏ１ｓ（Ｍ＋Ｈ）実施例　１
４ Ｎ−（Ｎ−（２（Ｒｌ−ペン・ゾル−３−（゛ピペリジ
ニル−　４−’ｙミノカルボニル）一プロピオニル）一
Ｌ−ヒスチジニル）　−　（２Ｓ，３Ｂ）　−　１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−（２−ピリジル）
一２−へキシルアミドアセテート 標記化合物は実施例１３で得られた化合物から実施例６
に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　（５８（５（Ｍ＋Ｈ）実施例　
１５ Ｎ−（Ｎ−（２（ｓ）−（Ｎ−ペンジルーピペリ・ゾニ
ルー４−アミノカルボニルオキシ）−６−フエニルーフ
ロピオニル）一Ｌ−ヒスチジニル）一（２８．３８）　
−　１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６−（２−
ピリジル）−２−へキシルアミド標記化合物は実施例１
５ａで得られた化合物から実施例９に記載の方法により
製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７７８（Ｍ＋Ｉ｛）ａ）　　Ｎ
−（Ｎ−（２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルーピペリジニル−
４−アミノカルボニルオキシ）−３−フエニルーゾロピ
オニル）−Ｌ−ヒスチジ二ル（’ｒｒｔ）：ｌ　−　（
２ｓ，３ｓ）　−１−シクロヘキシル−３一ヒドロキシ
ー６−（２−ビリジル）−２−ヘキシルアミド 標記化合物は実施例７ｂｈよび９ｂで得られた化合物か
ら実施例９ａに記載の方法により製造した。

ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　１０２０（Ｍ＋Ｈ）実施例　
１６ Ｎ−（Ｎ−（３−フエニル−２（Ｓ）−（ピペリジニル
ー４−アミノカルボニルオキシ）一ブロピオニル）−Ｌ
−ヒスチジニル）　−　（２ｓ，３ｓ）　−　１−シク
ロヘキシル−６−ヒドロキシ−６−（２−ビリノル）−
２−へキシルアミドアセテート標記化合物は実施例１５
で得られた化合物から実施例６に記載の方法により製造
した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　６８８（Ｍ十Ｈ）実施例　１７ Ｎ−（Ｎ−（２（Ｒ）一ペンジル−３−（４−（ｔ−プ
チルオキシカルボニル）一アミノー１−ピペリジニルー
カルボニル）一フロピオニル）−Ｌ−ノルパリニル）　
−　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｂ）　−　１−シクロヘキシル＝
３，４−ジヒドロキシ−６−（２−ピリクル）−２−へ
キシルアミド 標記化合物は実施例１ｂおよび１７ａで得られた化合物
から実施例１ａに記載の方法により製造した。

ａ）　　ＢＯＣ　−Ｎｖａ　−　（２Ｓ　ｒ　３Ｒ　＊
　４Ｓ　）　−　１−シクロヘキシル−５，４−ジヒド
ロキシー６−（２−ピリジル）−２−へキシルアミド 標記化合物はＢＯＣ−ノルバリンｋよび実施例１ｇで得
られた化合物から実施例１ａに記載の方法により製造し
た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　４９２（Ｍ十Ｈ）実施例　１８ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−アミノー１−ピペリジニルーカ
ルボニル）−２（Ｅｌｌ−ペンジループロピオニル）一
Ｌ−ヒスチジニル）　−　（２８．３Ｒ，４８）　−　
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６−（２
−ピリジル）−２−へキシルアミドアセテート標記化合
物は実施例１７で得られた化合物から実施例２に記載の
方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６６４　（Ｍ＋Ｈ）実施例　１
９ Ｎ−ＣＮ−（２（ｓ）−（４−（ｔ，−ブチルオキシカ
ルポニル）一アミノー１−ピペリジニルーカル〆二ルオ
キシ）−３−７エニループロピオニル）一Ｌ−ノルパリ
ニル）　−　（２ｓ，３Ｒ，４ｓ）　−　１−シクロヘ
キシル−３．４−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジル）
−２−ヘキシルアミド 標記化合物は実施例３ｂおよび１７ａで得られた化合物
から実施例１ａに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７６６（Ｍ＋Ｈ）実施例　２ｏ Ｎ−　（　Ｎ−　（　２（ｓｌ−　（　４−アミノー１
−ピペリクニルーカルポニルオキシ）−３−７ェニルー
プロピオニル）−ｒ，一ノルハリニル）　−　（２８．
　３Ｒ．　４８）　−１−シクロヘキシル−３．４　−
−／ヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−へキシル
アミドアセテート 標記化合物は実施例１９で得られた化合物から実施例２
に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６６６（Ｍ＋Ｈ）実施例　２１ Ｎ−［Ｎ−（２（旬一ペンジル−３−（Ｎ−ぺ冫ジルー
ヒヘリソニル−４−アミノーカルボニル）一プロピオニ
ル）−Ｌ−ノルパリニル）　−　（２８　．　３Ｒ，　
４８）−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー
６−（２−ピリジル）−２−へキシルアミド標記化合物
は実施例５ｂ＆よび１７ａで得られた化合物から実施例
１ａに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７５４（Ｍ＋Ｈ）実施例　２２ Ｎ−（Ｎ−（２（刊一ペンジル−３−（ピペリジニル−
４−アミノーカルポニル）一プロピオニル）一Ｌ−ノル
パリニル）　−　（２８．３Ｒ，４８）　−　１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６−（２−ビリジ
ル）−２−へキシルアミドアセテート標記化合物は実施
例２１で得られた化合物から実施例６に記載の方法によ
り製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６６４（Ｍ＋Ｈ）実施例　２３ Ｎ−　（Ｎ−　（　２（Ｓｌ−　（Ｎ−ペンジルーピペ
リ・ノニルー４−７ミノカルポニルオキシ）−３−フェ
ニル一フロピオニル）−Ｌ一ノルパリニル）−（２８，
３Ｒ，４８）　−１−シクロヘキシル−３．４−ジヒド
ロキシ−６−（２−ピリジル）−２−へキシルアミド 標記化合物は実施例７ｂ＞よび１７ａで得られた化合物
から実施例１ａに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７５６（Ｍ＋Ｈ）実施例　２４ Ｎ−（Ｎ−（３−フエニル−２（８１−（ピペリジニル
−４−アミノカルボニルオキシ）一プロピオニル）一Ｌ
−ノルパリニル）　−　（２８．３Ｒ，４８）　−　１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６−（２−
ピリジル）−２−へキシルアミドアセテート標記化合物
は実施例２３で得られた化合物から実施例６に記載の方
法により製造した。

実施例　２５ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−（ｔ−プチルオキシカルボニル
）一アミノー１−ピペリジニルーカル♂ニル）−２（Ｒ
）一（１−ナフチルメチル）一ソロピオニル）−Ｌ−ヒ
スチジニ＃　）　−　（２ｓ，３ｕ，４ｓ）　−　１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−（２−ピ
リジル）−２−ヘキシルアミド 標記化合物は実施例２５ａで得られた化合物から実施例
１に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　８５２（Ｍ＋Ｈ）ａ）Ｎ−（Ｎ
−（３−（４−（ｔ−プチルオキシヵルボニル）一アミ
ノー１−ピペリジニルー力ルボニル）　−２（Ｒｌ−（
　１−ナフチルメチル）一プロピオニル）−Ｌ−ヒスチ
ジニル（ＤＮＰ）　，ｌ　−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）　−
　１−シクロヘキシル−６．４−ソヒドロキシ−６−（
２−ピリジル）−２−ヘキシルアミド 標記化合物は実施例１ｆｔｒよび２５ｂで得られた化合
物から実施例１ａに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　１０１８（Ｍ＋Ｈ）ｂ）　　３
　−　Ｃ　４　−　（　ｔ−プチルオキシカルボニル）
一アミノー１−ピペリノニルーカルボニル〕一２（Ｒｌ
−（１−ナフチルメチル）一プロピオン酸標記化合物は
実施例２５ｃで得られた化合物から実施例１ｂに記載の
方法により製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　４４１　（Ｍ＋Ｈ）Ｃ）　　ベ
ンジル　３−（４−（ｔ−＝ｒチルオキシカルホニル）
一アミノー１−ピペリシニル〕−２（Ｒ）　−　（　１
−ナフチルメチル）一プロピオネート標記化合物はペン
ジル２（Ｒｌ−（カルボキシメチル）ｉ−（　１−ナフ
チル）一プロピオネート（Ｊ．　Ｍａｄ．　Ｃｈｅｍ．
５１　（１　９８８）　２２７７　〜２２８８に記載の
ようにして製造した）かよび実施例１ｄで得られた化合
物から実施例１ｃに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　５　３１　（　Ｍ＋Ｈ　）実施
例　２６ Ｎ−（Ｎ−（３−（　４−アミノー１−ピペリジニルー
カル〆ニル）−２（Ｒ）−（１−ナフチルメチル）プロ
ピオニル）一Ｌ−ヒスチジニル）一（２Ｓ，３Ｒ，４８
）　−　１−ククロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
６−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミド 標記化合物は実施例２５で得られた化合物から実施例２
に記載の方法により製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）：　　７５２（Ｍ十Ｈ）実施例　２７ Ｎ−（Ｎ−（３−（Ｎ−ベンジルーピペリジニル−４−
アミノカルボニル）−２（Ｆｔｌ−（１−ナフチルメチ
ル）一フロピオニル）−Ｌ−ヒスチジニル〕−　（２８
．３Ｒ，４８）　−　１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−６−　（２−ピリジル）−２−へキシルア
ミド 標記化合物は実施例２７ａで得られた化合物から実施例
１に記載の方法により製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）：　　８４２（Ｍ十Ｈ）ａ）Ｎ−（Ｎ−
（２（Ｒ）−（３−（Ｎ−ペンソルービペリシニル−４
−アミノカルポニル）−１−１−フチルメチル）一プロ
ピオニル）一Ｌ−ヒスチジニル（ＤＮＰ）　）　−　（
２Ｂ，３Ｒ，４８）　−　１−シクロヘキシル−３，４
−ジとドロキシー６−（２−ピリジル）−２−ヘキシル
アミド 標記化合物は実施例１ｆおよび２７ｂで得られた化合物
から実施例１ａに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　１ｏｏａ（Ｍ＋Ｈ）ｂ）２（周
−（３−（Ｎ−ペンジルーピベリジニル−４−アミノカ
ルボニル）−１−ナフチルメチル〕−プロピオン酸 標記化合物は実施例２７ｃで得られた化合物から実施例
５ｂに記載の方法により製造した。

ＭＳ（ＤＣＩ）　　：　　４３１　（Ｍ十Ｈ）Ｃ）ペン
ジル　２（Ｒｌ−（３−（Ｎ−ペンジルービペリジニル
−４−アミノカルボニル）−１−ナ７チルメチル）−プ
ロピオネート 標記化合物Ｆｉ４−アミノーＮ−ペンジルーピペリジン
およびペンジル２（Ｒ）−（カルがキシメチル）ｉ−（
１−ナフチル）プロピオネートから実施例１ｃに記載の
方法により製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）：　　５２１　（Ｍ十Ｈ）実施例　２
８ Ｎ−（Ｎ−（２＋旬−（１−ナフチルメチル）−３−（
ヒヘリシニル−４−７ミノヵルポニル）一フロピオニル
）−Ｉ，−ヒスチジニル）　−　（２８，３Ｒ，４８）
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６−（
２−ピリジル）−２−へキシルアミド　アセテート 標記化合物は実施例２７で得られた化合物から実施例６
に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７５２（Ｍ＋Ｈ）実施例　２９ Ｎ−（Ｎ−（２（ｓｌ−ペンジル−３−（４−（ｔ−プ
チルオキシカルボニル）アミノー１−ピペリジニルース
ルホニル）一プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジニル）−　
（２８，３Ｒ，４Ｂ）　−　１−シクロヘキシルー３，
４−ジヒドロキシ−６−（２−ビリジル）−２一へキシ
ルアミド 標記化合物は実施例２９ａで得られた化合物から実施例
１に記載の方法と同様にして製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）：　８３８（Ｍ十Ｈ）ａ）　　Ｎ−（
Ｎ−（２（Ｓｔ−べ冫ジル−３−（４−（ｔ−プチルオ
キシカルボニル）アミノー１−ピペリジニルースルホニ
ル）一プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジニル（ＤＮｐ）　
）　−　（２ｓ，ｓＲ，４ｓ）　−　１　−シクロヘキ
シル−３．４−ジヒドロキシー６一（２−ピリゾル）−
２−へキシルアミド標記化合物は２（Ｒ，Ｓ）一ペンジ
ル−３−（：４−（ｔ−プチルオキシヵルボニル）アミ
ノー１ーピペリジニルースルホニル〕−プロピオン酸か
ら実施例１ａに記載の方法により製造した。得られた２
つのソアステレオマーは溶媒としてＣＨ２Ｃｔ２／ＣＨ
５０Ｈ　（９　６／４　−　９／１　）を用いるシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより分離した。

最初に溶離した生成物の旋光度は〔α〕Ｄ２０＝−５５
．９°（　ｃ　＝１　，　ＣＨｓＯＨ　）であり、次に
溶離した生成物の旋光度は〔α）Ｄ２０＝−　２　４．
８’　（。＝１，ＣＨｘＯＨ　）であった。２つのジア
ステレオマーのうち１つは標記化合物であった。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　１００４（Ｍ＋Ｈ）ｂ）　　２
（Ｒ，Ｓ）一ベンジル−３−（４−（ｔ−プチルオキシ
カル〆ニル）アミノー１−ピペリジニルースルホニル〕
−フロビオン酸 ペンジル　２　（Ｒ，Ｓ）一ペンジルー３−クロロスル
ホニループロピオネート＃ｉＥＰ−Ａ　２３６，７３４
に記載の方法と同様に製造した。モノペンジルベンジル
マロネートをモノエチルペンジルマロネートの代りに使
用した。５．４一の塩化メチレン中にかける４−ｔ−プ
チルオキシカルボニルーアミノーピペリジン（２ミリモ
ル）かよびトリエチルアミン（２ミリモル）を−１０℃
で塩化メチレン（３．２ｍ）中にかけるクロロスルホニ
ル化合物（２ミリモル）に加えた。反応（−１５℃で１
５分間）かよび後処理後、７１５１１ｌｉのスルホンア
ミド誘導体が得られた。

融点：１１５〜１１７℃ この物質を室温下メタノール中Ｐｄ／Ｃを用いて接触水
素化し、標記化合物を得た。

融点：１６１〜１６３℃ Ｍｓ　（ＦＡＢ）　：　１００４（Ｍ＋Ｈ）実施例　３
ｏ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−アミノー１−ピペリジニルース
ルホニル）　−　２（Ｅｌ−ペンジループロピオニル）
−ｔ＋−ヒｘチジニ／’　Ｅ　−　（２８．３Ｒ，４８
）　−　１　−　シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シー６−（２−ビリゾル）−２−へキシルアミドアセテ
ート標記化合物は実施例２９で得られた化合物から実施
例２に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　７３８（Ｍ十Ｈ）実施例　３１ Ｎ−（Ｎ−（２（Ｒｌ−ベンジル−３−（４−（ｔ−プ
チルオキシカル＆ニル）アミノメチル−１−ピペリジニ
ル力ルポニル）一プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジニル）
　一（２８．３Ｒ，４Ｂ）　−　１−シクロへキシル−
３，４−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジル）一２−へ
キシルアミド 標記化合物は実施例３１ａで得られた化合物から実施例
１に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　８１　６（Ｍ＋Ｈ）ａ）　　Ｎ
−（Ｎ−（２（Ｒ）一ペンジル−３−（４−（ｔ−プチ
ルオキシカルポニル）アミノメチル−１−ヒヘリジニル
カルボニル）一プロビオニル）一Ｌ−ヒスチジニル（Ｄ
ＮＰ）　）　−（２８．３Ｒ，４８）　−１−シクロヘ
キシル−３．４−ジヒドロキシー６−（２−ピリジル）
−２−ヘキシルアミド標記化合物は実施例１　ｆＴｈよ
び３１ｂで得られた化合物から実施例１ａに記載の方法
により製造した． ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　９８２（Ｍ＋Ｈ）ｂ）２（Ｒｌ
−ぺ冫ジルー３−（４−（ｔ−プチルオキシカルボニル
）アミノメチル−１−ピペリシ二ルカルボニル〕−フロ
ピオン酸 標記化合物は実施例３１ｃで得られた化合物から実施例
１ｂに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　４０５（Ｍ＋Ｈ）Ｃ）ペンジル
２（刊−ペンジルー３−（４−（ｔ−プチルオキシカル
ボニル）アミノメチル−１−ピペリシニルカルがニル〕
−プロピオネート標記化合物はベンジル（２Ｒ）−２−
（カルボキシメチル）−３−フエニルプロピオネートお
よび実施例３１ｄで得られた化合物から実施例１０に記
載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　４９５（Ｍ＋Ｈ）ｄ）４−（ｔ
−プチルオキシカルボニル）−７ミノメチルーピベリジ
ン １α８ｔの４−（アミノメチル）一ピペリジンヲ１　０
　０　ｙｄ　（Ｄ　ＣＨ２Ｃｌ２Ｋ　溶解Ｌ、２　５　
ｆｏ−／−ｔ−プチルジカー−ネートを加え、そしてそ
の結果得られた溶液を室温で３時間攪拌した．濃縮後の
残留物をジイソプロビルエーテル中に取り、それぞれ１
００−の５儂強ＮａＨＳＯ４溶液で２回抽出し、合一し
た抽出物をＮａ２ＣＯｓでｐＨ９に調整しそして２５０
ＮｌＯ鳳で３回抽出した。Ｎａ２８０４で乾燥しそして
ロータリー蒸発器で濃縮し、６ｔの榎記化合物を無色の
油秋物として得た。

Ｒｆ（Ｓ１０２，ＣＨ２Ｃｔ２／′Ｍｅ○Ｈ９：１）：
０．１２ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　２１　５（Ｍ＋Ｈ）実
施例　３２ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−アミノメチル−１−ピペリジニ
ルーカルボニル）−２（Ｒｌ−ペンジルプロピオニル）
−Ｌ−ヒスチジニル）　−　（２８．３Ｒ，４８）　−
　１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６一（
２−ピリジル）−２−へキシルアミド　アセテート 本化合物は実施例３１で得られた化合物から実施例２に
記載の方法により製造した。白色のアモルファス固形物
。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７　１　（Ｓ（Ｍ＋Ｈ）実施例
　３３ Ｎ−　（Ｎ−　（２（Ｓ）−　（４−　（　ｔ−プチル
オキシヵルボニル）アミノメチル−１−ピペリジニルヵ
ルボニルーオキシ）−３−７エニループロピオニル）一
Ｌ−ヒスチジニル）　−　（２８．３Ｒ，４８）　−　
１−シクロヘキシル−３．４−ジヒドロキシ−６−（２
−ピリジル）−２−へキシルアミド 本化合物は実施例３３ａで得られた化合物から実施例１
に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＥ）　：　８１　８（Ｍ＋Ｈ）ａ）　　Ｎ
−（Ｎ−（２（８）−（４゜−（１，−ブチルオキシ力
ルボニル）アミノメチル−１−ピペリジニルカルボニル
ーオキシ）−３−フエニループロピオニル）−Ｌ−ヒス
チジニル（ＤＮＰ）　）　−　（２Ｂ，３Ｒ，４８）　
−　１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６−
（２−ビリジル）−２−へキシルアミド 標記化合物は実施例１ｆＴｈよび３３ｂで得られた化合
物から実施例１ａに記載の方法により製造した。黄色の
樹脂。

ＭＳ（ＦＡＢ）：　９８４（Ｍ＋Ｈ） ｂ）　　２（８１−（４−（ｔ−プチルオキシカルボニ
ル）アミノメチル−１−ピペリジニルカルボニルーオキ
シ〕−３−フエニループロピオン酸本化合物は実施例３
３ｃで得られた化合物から実施例３ｂに記載の方法によ
り製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）：　４０７（Ｍ十Ｈ）Ｃ）エチル　２
（８１−［：４−（ｔ−プチルオキシカルボニル）アミ
ノメチル−１−ビペリジニルカルがニルーオキシ〕−３
−フエニループロピオネート 本化合物はエチル２（Ｓ）一ヒドロキシ−３−７エニル
ー会プロピオネートおよび実施例３１ｄで得られた化合
物から実施例３Ｃに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＤＣ’Ｉ）　：　４３５（Ｍ＋Ｈ）実施例　３
４ Ｎ−（Ｎ−　（　２（ｓｌ−　（　４−アミノメチル−
１−ピペリシニルーカルボニルーオキシ）−３−フエニ
ループロヒオニル）−Ｌ−ヒスチジニル〕−（２８．３
Ｂ，４８）　−　１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミドア
セテート 標記化合物は実施例３３で得ら九た化合物から実施例２
に記載の方法により製造した。

Ｍ８　（ＦＡＢ）　：　７　１　８　（Ｍ＋Ｈ）実施例
　３５ Ｎ−（Ｎ−２（刊一ベンジル−３−（４−（ｔ−プチル
オキシカルポニル）アミノー１−ピペリソニルーカルボ
ニル）一フロピオニル）一Ｓ−メチルーＬ−システイニ
ル）　−　（２８．３Ｒ，４８）　−　１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシー６−（２−ピリジル）−
２−へキシルアミド ９０，０ηの実施例５５ａで得られた化合物を１一のＣ
’Ｈ２Ｃｔ２　中６　０　０μｔのトリフルオロ酢酸と
ともに室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、トルエ
ン卦よびＣＨ２Ｃｔ２とともに共蒸留し、残留物をＦ，
Ａ中に取り、そしてＩ　Ｎ　ＮａＨＣＯ３水溶液で数回
洗浄した。飽和ブラインとともに振盪して抽出し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し，次いで濃縮した。その結果得られた
残留物を高Ｘ空下で乾燥し、６一のアセトニトリルに溶
解し、６７ｗ９の実施例１ｂから得られた化合物、２６
ｗ９の１−ヒドロキシペンソトリアゾール、６２μｔの
Ｎ一エチルモルホリンかよび６８Ｎ９の○−ペンゾトリ
アゾール−１−イルーＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルユーロニウムヘキサフルオロホスフエート（ＨＢＴＵ
）を連続して加え、そして溶液を室温で４時間攪拌した
。５　ｍｌの飽和ゾラインを溶液に加え、ＦＡで３回抽
出し、そして合一したＥＡ抽出物を飽和ＮａＣｔ溶液で
２回、飽和ブラインで１回洗浄した。

Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲル（　
ＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ　１　５　：　１　）上でのク
ロマトグラフイーに付した。その結果８０ｍ９の標記化
合物が淡ベージュ色の樹脂として得られた。

Ｒｆ（　８１０２，　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９　：
　１　）　：　０．　４　５ＭＳ（ＦＡＢ）：　７８２
（Ｍ＋Ｈ）、８０４（Ｍ十Ｎａ）ａ）　　Ｓ−メチルー
Ｌ−システイン（２８　．　３Ｒ，　４Ｓ）−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６−＜２−ピリジ
ル）−２−ヘキシルアミド本化合物は実施例１ｇで得ら
れた化合物およヒＢＯＣ−８−メチルーＬ−システイン
から実施例１ｆに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　５１　０（Ｍ＋Ｈ）、５１６（
ｕ＋Ｌｔ）実施例　３６ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−アミノー１−ピペリジニルーカ
ルボニル）−２（Ｒｌ−ペンジルプロピオニル）一Ｓ−
メチルーＬ−システイニル）　−　（２　ｓ　ｌ　５Ｒ
　＃４８）　−　１−シクロヘキシル−３，４−ソヒド
ロキシ−６−（２−ビリジル）−２−へキシルアミドア
セテート 標記化合物は実施例５５で得られた化合物から実施例２
に記載の方法により製造した。淡黄色のアモルファス固
形物。

ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　６８２（Ｍ十Ｈ）、７０４（
Ｍ十Ｎａ）実施例　６７ Ｎ−［：Ｎ−（３−（４−（ｔ−プチルオキシカルボニ
ル）アミノメチル−１−ピペリジニルーカルボニル）−
２（Ｒｌ−（１−ナフチルメチル）一ゾロピオ二ル）−
Ｌ−　ヒスチジニｐｙ　）　−　（２８．３Ｒ，４８）
　−　１−シクロヘキシル−６，４−ジヒドロキシー６
一（２−ピリジル）−２−へキシルアミド標記化合物は
実施例３７ａで得られた化合物から実施例１に記載の方
法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　８６６（Ｍ＋Ｈ）ａ）Ｎ−（Ｎ
−（３−（４−（ｔ−プチルオキシカルボニル）アミノ
メチル−１−ピペＩＪ　シニルーカルボニル）−２（Ｒ
）−（１−ナフチルメチル）一フロヒオニル）−Ｌ−ヒ
スチジニル（ＤＮＰ））−　（２８，３Ｒ，４８）　−
　１−シクロヘキシル−３，４一ジヒドロキシ−６−（
２−ピリシル）−２−へキシルアミド 本化合物は実施例１ｆｋよび５７ｂで得られた化合物か
ら実施例１ａに記載の方法により製造した。

ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　１０３２（Ｍ十Ｈ）、ｊ　０
３８（Ｍ＋Ｌｉ）ｂ）３−［４−（ｔ−プチルオキシカ
ルポニル）アミノメチル−１−ピペリジニルーカＡ／〆
ニル〕−２（Ｅｔ）−（１−ナフチルメチル）一プロピ
オン酸 本化合物は実施例３７ｃで得られた化合物から実施例１
ｂに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）：　　４５５（Ｍ十Ｈ）Ｃ）　　ペン
ジル　３−（４−（ｔ−プチルオキシカルボニル）アミ
ノメチル−１−ビペリジニルーカルボニル）−２（Ｒ）
−（１−ナフチルメチル）ープロピオネート 本化合物はベンソル　２（Ｐ６−（カルポキシメチル）
−３−（１−ナフチル）一プロピオネートかよび実施例
１ｄで得られた化合物から実施例１Ｃに記載の方法によ
り製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　５４５（Ｍ＋Ｈ）実施例　３８ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−アミノメチル−１−ピペリジニ
ルーカルポニル）−２（Ｒ）−（１−ナフチルメチル）
一フロピオニル）一Ｌ−ヒスチジニル〕−（２８．３Ｒ
，４８）　−　１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシー６−（２−ピリジル）−２−へキシルアミドアセ
テート 標記化合物は実施例３７で得られた化合物から実施例２
に記載の方法により製造した。

Ｍｓ　（ＦＡＥ）：　７６６ＣＭ＋Ｈ）実施例　３９ Ｎ−（Ｎ−（＋−（４−（ｔ−プチルオキシカルがニル
）アミノー１−ピペリノニルーカルボニル）−２（■一
（１−ナフチルメチル）一フロピオニル）一Ｓ−メチル
−Ｌ−システイニル）　−　（２８　，　３Ｒ，　４８
）−１−シクロヘキシル−６，４−ジヒドロキシー６−
（２−ピリジル）−２−へキシルアミド標記化合物は実
施例２５ｂおよび３５ａで得られた化合物から実施例５
５に記載の方法により製造した。

ｕｓ　（ＦＡＢ）　：　８３２（Ｍ＋Ｈ）実施例　４０ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−アミノー１−ピペリジニルーカ
ルがニル）−２（Ｒ）−（１−ナフチルメチル）一フロ
ピオニル）−８−メチルーＬ−システイニル）　−　（
２８，３Ｒ，４Ｂ）　−１−シクロヘキシル−３，４ー
ジヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−ヘキシルア
ミドアセテート 標記化合物は実施例６９で得られた化合物から実施例２
に記載の方法により製造した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７３２（Ｍ＋｝工）実施例　４１ Ｎ−（Ｎ−（５〜（４−（ｔ−プチルオキシカルボニル
）アミノー１−ピペリジニルーカルポニル）−２（Ｒ）
−（１−テトラヒドロナフチルメチル）ープロピオニル
）−Ｌ−ヒスチジニル）　−　（２８，３Ｒ，４８）　
−　１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−６−（２
−ピリジル）−２−へキシルアミド標記化合物は実施例
４１ａで得られた化合物から実施例１に記載の方法によ
り製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　８５６（Ｍ＋Ｈ）ａ）Ｎ−（Ｎ
−（３−（４−（ｔ−プチルオキシ力ルボニル）アミノ
ー１−ピペリジニルーカルボニル）−２（Ｒ）−（１−
テトラヒドロナフチルメチル）一プロビオニル）−Ｌ−
ヒスチ・ゾニル（ＤＮＰ）　）　−　（２８，３Ｒ，４
８）　−　１　−　シクロヘキシルー３，４−ジヒドロ
キシ−６−（２−ピリゾル）−２−へキシルアミド 本化合物は実施例１ｆｋよび４ｌｂで得られた化合物か
ら実施例３５に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　１０２２（Ｍ＋Ｈ）ｂ）　　３
−（４−（ｔ−；ｉ’チルオキシヵルボニル）アミノー
１−ピヘリジニルーカルがニル）−２（Ｒｌ一（１−テ
トラヒドロナフチルメチル）一プロピオン酸 本化合物は実施例２５ｃで得られた化合物から実施例１
ｂに記載の方法により水素化時間を１ｈ−２４ｈに延長
して、実施例２５ｂで得られた化合物の他に製造した。

シリカゲル上でのクロマトグラフイー（　ＣＨ２Ｃｔ２
／ＭｅＯＨ　９　５　：　５　）により標記化合物を単
離した。

ＭＳ（ＤＣＩ）：　４４５（Ｍ＋１ 実施例　４２ Ｎ−（Ｎ−（３−（４−アミノー１−ビペリジニルーカ
ルボニル）−２（Ｒｌ−（１−テトラヒドロナ７チルメ
チル）一プロピオニル）一Ｌ−ヒスチジニル）　−　（
２８，３Ｒ，４８）　−　１−シクロヘキシル−３．４
一ジヒドロキシ−６−（２−ピリゾル）−２−ヘキシル
アミドアセテート 標記化合物は実施例４１で得られた化合物から実施例２
に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）：　７５６（Ｍ十Ｈ）実施例　４３ Ｎ−（Ｎ−（２（Ｒｌ−ペンソルー３−（４−（ｔ−プ
チルオキシカルボニル）アミノー２．６　−　Ｓ）メチ
ル−１−ビペリジニルーカルボニル）一プロピオニル）
−Ｌ−ヒスチジニル，ｌ−　（２８．３Ｒ，４８）　−
　１　−　７クロヘキシル−６，４−ジヒドロ−６−（
２−ビ＋）ジル）−２−ヘキシルアミド 標記化合物は実施例４３ａで得られた化合物から実施例
１に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　８３０（Ｍ＋Ｈ）ａ）　　Ｎ−
（Ｎ−（２（Ｒｌ−ベンジル−３−（４−（ｔ，−ブチ
ルオキシカルがニル）アミノー２，６−ソメチルー１−
ビペリジニルーカルがニル）一プロピオニル）−Ｌ−ヒ
スチジニル（ＤＮＰ）　）　−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）　
−　１−シクロヘキシル−６，４−ジヒドロ−６−（２
−ピリジル）一２−へキシルアミド 標記化合物は実施例１ｆおよび４３ｂで得られた化合物
から実施例３５に記載の方法により製造し７た。

Ｍｓ　（ＦＡＢ）：　９９（Ｓ（Ｍ＋Ｈ）ｂ）２（旬−
ペンゾルーｓ−（４−（ｔ，−ブチルオキシカルがニル
）アミノー２．６−ジメチル−１−ピペリジニルーカル
ボニル〕−プロピオン酸標記化合物は実施例４３ｃで得
られた化合物から実施例１ｂに記載の方法により製造し
た。

ＭＳ　（ＤＣＩ）：　　４１　９（ｌＪ＋Ｈ）Ｃ）ペン
ジル２（ｌＦＯ−ベンジルー３−（４−（ｔ−プチルオ
キシカルボニル）アミノー２，６−ジメチル−１−ピペ
リジニルーカルボニル〕−フロピオネート 標記化合物はペンゾル　（２Ｒ）−２−（カルボキシメ
チル）−３−フエニルプロビオネートかよび実施例４′
５ｄで得られた化合物から実施例１Ｃに記載の方法によ
り製造した。

ＭＳ（ＤＣＩ）：　ｓａ９（Ｍ＋Ｈ） ｄ）４−（ｔ−プチルオキシカルボニル）アミノー２，
６−ジメチルーピペリジン 本化合物は実施例４３ｃで得られた化合物から実施例１
ｄに記載の方法により製造した。

ＭＳ（ＤＣＩ）　：　２２９（Ｍ＋Ｈ）ｅ）１−ペンジ
ル−４−（（ｔ．−ブチルオキシカルボニル）アミノ）
　−　２．６−ジメチルービペリジン 本化合物は実施例４３ｆで得られた化合物から実施例１
ｅに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　５　１　９　（Ｍ＋Ｈ　）ｆ）
　　４−アミノー１−ペンジルー２，６−ジメチルーピ
ペリジン ５ｔの実施例４３ｇで得られた化合物をｌＱｉｕのメタ
ノールに溶解し、２　ｍｌの濃アンモニア溶液およびラ
ネーニッケルを加え、そして１００気圧の圧力下オート
クレープ中で水素化した。

混合物をろ過し、濃縮し，そしてその結果得られた残留
物を蒸留により精製した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　２１　９　（Ｍ＋Ｈ）ｇ）　　
１−ペンノルー２，６−ジメチル−４−ピベリドンオキ
シム １０ｆの１−ペンジルー２，６−ジメチル−４ーピペリ
ドン（ペンジルアミン釦よびエチルクロトネートからＢ
ｕｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊａｐａｎ　３１　
（１９５８）４１８に記載の方法と同様にして製造した
）を６０一のメタノールに溶解し、この溶液を１５０一
の水中における６．８ｔのヒドロキシルアミン塩酸塩か
よび４．５？の酢酸ナトリウムの溶液に滴加した。混合
物を６０℃で２時間攪拌し、ＯＣに冷却し、分離したオ
キシムを吸引ろ過した。

乾燥し５，２ｆの標記化合物を得た。

ＭＳ　（ＤＣＩ）：　　２３３（Ｍ十Ｈ）実施例　４４ Ｎ−ＣＮ−Ｃ５−Ｃ４−アミノー２．６−ジメチル−１
−ピペリクニルーカルポニル）−２（Ｒｌ−ペンジルー
プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジニル〕−（２８．３Ｒ，
４８）　−　１−シクロヘキシル−６．４−ジヒドロキ
シ−６−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミドアセテ
ート 標記化合物は実施例４３で得られた化合物から実施例２
に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７　３　０　（Ｍ＋Ｈ）実施例
　４５ Ｎ−ＣＮ−（２（８１−（４−（　ｔ−プチルオキシヵ
ルボニル）アミノー２，６−ジメチル−１−ピペリジニ
ルーカルボニルーオキシ）−５−フエニループロピオニ
ル）−Ｌ−ヒスチジニル）　一（２Ｂ，３Ｒ，４８）　
−　１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−
（２−ピリジル）−２−へキシルアミド標記化合物は実
施例４５ａで得られた化合物から実施例１に記載の方法
により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　８５２（Ｍ＋Ｈ）ａ）　　Ｎ−
（Ｎ−（２（８１−（４−（　ｔ−プチルオキシ力ルボ
ニル）アミノー２，６−ジメチル−１−ピペリジニルー
カルボニルーオキシ）−３−フエニループロピオニル）
〜Ｌ−ヒスチシニル（ＤＮＰ）　：ｌ　−　（２８．３
Ｒ，４Ｂ）　−　１−シクロヘキシルー５，４−ジヒド
ロキシ−６−（２−ピリ−／／Ｉ／）−２−へキシルア
ミド 標記化合物は実施例１ｆおよび４５ｂで得られた化合物
から実施例３５に記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　９９８（Ｍ＋Ｈ）ｂ）　　２（
３１−（４−（ｔ−プチルオキシヵルボニル）アミノー
２，６−ジメチル−１−ピペリジニルーカルがニルーオ
キシ〕−３−７ェニループロピオン酸 本化合物は実施例４５ｃで得られた化合物から実施例３
ｂに記載の方法により製造した。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　４２１　（Ｍ＋Ｈ）Ｃ）エチル
２（Ｓ）−（４−（ｔ，−ブチルオキシヵルボニル）ア
ミノー２，６−ジメチル−１−ピペリジニルーカルボニ
ルーオキシ〕−３−７ェニループロピオネート 本化合物はエチル　２｛ｓ｝一ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオネートカよび実施例４３ｄで得られた化合物
から実施例３ｃに記載の方法により製造した． ＭＳ　（ＤＣＩ）：　４４９（Ｍ＋Ｈ）実施例　４６ Ｎ−（Ｎ−（２（ｓ）−（４−アミノー２，６−ジメチ
ル−１〜ビペリジニルー力ルポニルーオキシ）−３一フ
エニループロピオニル）−Ｌ−ヒスチシニル）一（２ｓ
，ｓＲ，４ｓ）　−　１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−へキシルアミ
ドアセテート 標記化合物は実施例４５で得られた化合物から実施例２
に記載の方法により製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は式（II）、（III）または（IV）▲数
   式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （II）（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｒ＾６およびＲ＾７は同一または異なって水素
   、場合によつては置換された１〜２１個の炭素原子を有
   する脂肪族基、場合によつては置換された３〜２０個の
   炭素原子を有する脂環式基、場合によつては置換された
   ４〜２０個の炭素原子を有する脂環式−脂肪族基、場合
   によつては置換された６〜１２個の炭素原子を有する芳
   香族基、場合によっては置換された７〜３２個の炭素原
   子を有する芳香脂肪族基、場合によつては置換されたそ
   れぞれ５〜１２個の環原子を有するヘテロ芳香族または
   ヘテロ芳香族−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−脂肪族基、あるい
   はまだ上記の定義に含まれないならば、場合によつては
   置換された１〜１８個の炭素原子を有するアルカノイル
   基、場合によつては置換された（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シ
   クロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル基、
   場合によつては置換された（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−ア
   ロイル基、場合によつては置換されたヘテロアロイル基
   、場合によつては置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−
   アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルカノイル基、
   場合によつては置換されたヘテロアリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿８）−アルカノイル基または場合によつては置
   換された（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル基であるか、または Ｒ＾６およびＲ＾７はそれらを担持している窒素原子と
   一緒になつて、飽和または不飽和でありそして窒素、酸
   素および硫黄からなる群より選択された他のヘテロ原子
   を含有しうる４〜８員環を形成するか、または Ｒ＾６は上記で定義したとおりでありそしてＲ＾７はア
   ミノ、場合によつては置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルアミノ、場合によつては置換されたジ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、場合に
   よつては置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、
   場合によつては置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ルスルホニル、場合によつては置換された（Ｃ＿６〜Ｃ
   ＿１＿２）−アリールスルホニルまたはカルバモイルで
   あり： Ｒ＾８はＲ＾６またはＲ＾７について述べた意味を有し
   ； Ｒ＾９は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−
   シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、場合
   によつては置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ル、場合によつては置換された（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）
   −アラルキルであり；Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ
   ＾１＾２は同一または異なつて、水素または（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）−アルキルであるか、または Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は一緒になつて（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿４）−アルカンジイルブリッジを形成しそしてＲ＾
   １＾２は上記で定義したとおりであり； ｍは０、１、２または３であり、 ｎは１、２、３または４であり、 ｏは０、１、２または３であり、そして ｐは１、２、３または４であり； Ｘは−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ＿２−または−ＳＯ−
   であり； Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ＣＲ＾１＾３Ｒ＾１＾４）
   ＿ｒ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここでｑは０、１、２ま
   たは３であり、ｒは０、１または２である）であり； Ｚは１〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状
   の脂肪族基であり； Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４は同一または異なつて、水
   素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルであり；Ｒ＾２
   は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿６
   −Ｃ＿１＿２）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−
   アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シク
   ロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ヘテロア
   リールまたはヘテロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキル（ここでアリールおよびヘテロアリールはハロゲ
   ン、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、
   アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ＣＦ＿３および（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルからなる系からの１〜２個
   の同一または異なつた基により置換されうる）であり； Ｒ＾３は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ
   ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   であり； Ｒ＾４は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ヒド
   ロキシルまたはアミノであり；Ｒ＾５は式（II） （ＣＨ＿２）＿Ｓ−ＣＨＲ＾１＾５−Ｈｅｔ（II）（式
   中、Ｒ＾１＾５は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミ
   ノ、ヒドロキシル、アジドまたはハロゲンであり、そし
   てＨｅｔはベンゾ−縮合されたもの、芳香族性のもの、
   部分的にまたは完全に水素化されたものでありうる、ヘ
   テロ原子としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ＿２から
   なる群から選択された１〜２個の同一または異なつた基
   を含有することができそして（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、アリル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒド
   ロキシル、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよびＣＦ＿３からなる
   系からの１〜２個の同一または異なつた基により置換さ
   れうる５〜７員のヘテロ環式環であり；そして ｓは０、１、２、３または４であり；そして Ｂは好ましくはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシ
   ン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロイ
   シン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チエニ
   ルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フリ
   ルアラニン、β−３−フリルアラニン、リジン、オルニ
   チン、バリン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、アル
   ギニン、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンスル
   ホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン
   、３−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シ
   クロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−
   メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−ｔ−ブチ
   ルチロシン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン
   、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン
   、ノルバリン、β−２−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニン
   、β−３−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニン、２−フルオ
   ロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、
   ４−ピリジルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン
   、ノルロイシン、システイン、Ｓ−メチルシステイン、
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
   ボン酸、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ、Ｏ−ジメチ
   ル−ＤＯＰＡ、Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミノ−４
   −（２−チエニル）酪酸、２−アミノ−４−（３−チエ
   ニル）酪酸、３−（２−チエニル）セリン、２−および
   ４−チアゾリルアラニン、（２）−デヒドロフェニルア
   ラニン、（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニン、１，３−
   ジオキソラン−２−イルアラニン、Ｎ−ピロリルアラニ
   ンおよび１−、３−または４−ピラゾリルアラニンから
   なる系からのアミノ酸Ｈ−Ｂ−ＯＨの基である〕 の化合物およびその生理学的に許容しうる塩。 ２）Ｒ＾６およびＲ＾７が同一または異なつて水素；（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルキル；式Ｃ＿ａＨ＿（＿２
   ＿ａ＿−＿ｂ＿＋＿１＿）（ここで、二重結合はもしも
   その数が１を越えるとしても集積してはおらず、ａは２
   〜１８の整数でありそしてｂは２〜ａの偶数である）の
   非環式脂肪族基；式Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿１
   ＿）（ここで、ｃは３〜２０の整数でありそしてｄは０
   〜（ｃ−２）の偶数である）の単環式、二環式または三
   環式の非芳香族、場合によつては分枝状の炭化水素基；
   場合によつては（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、
   アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよびＣＦ＿３から
   なる系からの１〜２個の同一または異なつた基により置
   換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール；（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキル（ここでこれらの基の各々はそ
   のアリール部分が上記したように置換されうる）；それ
   ぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有し、そのうち
   ９個までの環原子は炭素であり、１〜２個の環原子は硫
   黄または酸素でありそして／または１〜４個の環原子は
   窒素である単環式または二環式の、場合によつては部分
   的に水素化されたヘテロアリール、ヘテロアリール−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルまたはヘテロアリール−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル（ここでヘテロアリー
   ル部分はアリールについて上記したように置換されうる
   ）；（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルカノイル；アリール
   部分が上記したように置換されうる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；
   アリール部分が上記したように置換されうる（Ｃ＿７〜
   Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカ
   ノイル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイルリアリール部分が上
   記したように置換されうる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−ア
   リールオキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカ
   ノイル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８）−アルコキシカルボニル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルコキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル；
   アリール部分がアリールについて上記したように置換さ
   れうる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アシル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；カルボキ
   シ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル；カルバモイル
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル；アミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカ
   ノイルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；（Ｃ＿
   ７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボ
   ニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   コキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル；ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；グアニジノ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；アリ
   ール部分が上記したように置換されうる（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿２）−アリールチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル；カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；カル
   バモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル；アリール部分がアリールについて上記した
   ように置換されうる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   オキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであるか、また
   は Ｒ＾６およびＲ＾７がそれらを担持している窒素原子と
   一緒になつて、飽和または不飽和でありそして窒素、酸
   素および硫黄からなる群より選択された他のヘテロ原子
   を含有しうる５〜６員環を形成するか、または Ｒ＾６が上記で定義したとおりでありそしてＲ＾７がア
   ミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルスルホニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   スルホニルまたはカルバモイルであり、 Ｒ＾８がＲ＾６またはＲ＾７について述べた意味を有し
   、 Ｒ＾９が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿
   ４〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿６）−
   シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルであ
   り、 Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、およびＲ＾１＾２が同一また
   は異なつて水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルで
   あり、ｍが０、１、２または３であり、 ｎが１、２または３であり、 ｏが０、１、２または３であり、 ｐが０、１、２または３であり、 Ｘが−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ＿２−または−ＳＯ−
   であり、 Ｙが−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（Ｃ＿Ｒ＾１＾３Ｒ＾１＾４
   ）＿ｒ−、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、ｑは０、１、
   ２または３であり、ｒは０、１または２である）であり
   、 Ｚが１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状
   の脂肪族基であり、 Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４が同一または異なつて水素
   または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであり、Ｒ＾２が
   水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿２）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿６
   ）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿６）−シクロアル
   キル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿
   ７）−ヘテロアリールまたは（Ｃ＿４〜Ｃ＿７）−ヘテ
   ロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル（ここでア
   リールおよびヘテロアリールは請求項１で定義したよう
   に置換されていてもよく、そしてヘテロアリールはＲ＾
   ６またはＲ＾７について上記で定義したとおりである）
   であり、Ｒ＾３がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘ
   キシルメチルであり、 Ｒ＾４が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿０）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）
   −アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたはヒド
   ロキシルであり、 Ｒ＾５が式（II）（式中、Ｒ＾１＾５は水素、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキ
   シ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、アジドまたは
   ハロゲンであり、Ｈｅｔは請求項１で定義したとおりで
   ありそしてｓは０、１または２である）の基であり、 Ｂがフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
   トファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アス
   パラギン、アスパラギン酸、β−２−チエニルアラニン
   、β−３−チエニルアラニン、β−２−フリルアラニン
   、β−３−フリルアラニン、リジン、オルニチン、バリ
   ン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４
   −クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチ
   オニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−ピリ
   ジルアラニン、４−ピリジルアラニン、シクロヘキシル
   アラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒス
   チジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、
   Ｏ−ｔ−ブチルチロシン、フェニルグリシン、１−ナフ
   チルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェ
   ニルアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、システイン
   、Ｓ−メチルシステイン、Ｎ−メチルヒスチジン、１，
   ２，３，４−テトラヒドロイソキノニン−３−カルボン
   酸、ホモフェニルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２
   −アミノ−４−（２−チエニル）酪酸、２−アミノ−４
   −（３−チエニル）酪酸、３−（２−チエニル）セニン
   、２−および４−チアゾリルアラニン、（Ｚ）−デヒド
   ロフェニルアラニン、（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニ
   ン、１，３−ジオキソラン−２−イルアラニン、Ｎ−ピ
   ロリルアラニンおよび１−、３−または４−ピラゾリル
   アラニンからなる系からのアミノ酸 Ｈ−Ｂ−ＯＨの基である、請求項１記載の式（ I ）の
   化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ３）Ｒ＾６およびＲ＾７が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、（Ｃ
   ＿４〜Ｃ＿６）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル、場合によつてはメチル、エチル、メトキシ
   、エトキシ、ハロゲンおよびアミノからなる系からの１
   〜２個の同一または異なつた基により置換された（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、部分的に水素化された（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、場合によつてはアリ
   ール部分がアリールについて上記したように置換された
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルを（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル、場
   合によつてはアリール部分がアリールについて上記した
   ように置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿１
   ＿０）−ヘテロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカ
   ノイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルカノイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル、
   場合によつてはアリール部分がアリールについて上記し
   たように置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   オキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル
   または場合によつてはアリール部分がアリールについて
   上記したように置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−ア
   リール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルで
   あるか、または Ｒ＾６およびＲ＾７がそれらを担持している窒素原子と
   一緒になつてヒペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピ
   ペラジノまたはチオモルホリノ基であるか、または Ｒ＾６が上記で定義したとおりでありそしてＲ＾７がア
   ミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿２）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、エ
   トキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニ
   ルスルホニルまたはカルバモイルであり、 Ｒ＾８がＲ＾６およびＲ＾７について述べた意味を有し
   、 Ｒ＾９が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、（Ｃ＿
   ４〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿６）−
   シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルであ
   り、 Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２が同一または
   異なつて水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルであ
   り、ｍが０、１または２であり、 ｎが１、２または３であり、 ｏが０、１または２であり、 ｐが１、２または３であり、 Ｘが−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−であり、 Ｙが−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ＣＲ＾１＾３Ｒ＾１＾４）
   ＿ｒ−または−Ｏ−（ここでｑは０、１または２であり
   、ｒは０、１または２である）であり、 Ｚが−ＣＨ＿２であり、そして Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４が同一または異なつて水素
   または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルであり、Ｒ＾２が
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿６）−
   シクロアルキル１（Ｃ＿４〜Ｃ＿６）−シクロアルキル
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ０）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたは
   （Ｃ＿４〜Ｃ＿６）−ヘテロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ２）−アルキル（ここで、アリールまたはヘテロアリー
   ルは場合によつては塩素、フッ素、メトキシ、ヒドロキ
   シルおよびメチルからなる系からの１〜２個の同一また
   は異なつた基により置換されている）であり、 Ｒ＾３がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメ
   チルであり、 Ｒ＾４が水素またはヒドロキシルであり、 Ｒ＾５が式（II）（式中、Ｒ＾１＾５は水素またはフッ
   素であり、Ｈｅｔは２−、３−または４−ピリジル基、
   ２−、４−または５−イミダゾリル基または２−オキサ
   ゾリニル基（ここで、それぞれのヘテロ環はメチル、エ
   チル、プロピル、アリル、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ＿
   ３およびメトキシからなる系からの１〜２個の同一また
   は異なつた基により置換されうる）であり、ｓは０、１
   または２であり、そして Ｂがフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
   トファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アス
   パラギン、アスパラギン酸、β−２−チエニルアラニン
   、β−３−チエニルアラニン、β−２−フリルアラニン
   、リジン、オルニチン、バリン、アラニン、２，４−ジ
   アミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェニルアラニン
   、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、２−
   ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４−ピリジ
   ルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシル
   グリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシ
   ン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−ｔ−ブチルチロシン、
   フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチ
   ルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノルバリン
   、ノルロイシン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン−３−カルボン酸、２−または４−チアゾリルア
   ラニン、ホモフェニルアラニン、２−アミノ−４−（２
   −チエニル）酪酸および１−、３−または４−ピラゾリ
   ルアラニンからなる系からのアミノ酸Ｈ−Ｂ−ＯＨの基
   である、請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその
   生理学的に許容しうる塩。 ４）Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が同一または異なつて
   水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル、（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル、（Ｃ＿４〜Ｃ
   ＿１＿０）−ヘテロアロイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで
   あり、 Ｒ＾９が請求項３で定義したとおりであり、Ｒ＾１＾０
   、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２が同一または異なつて水
   素、メチルまたはエチルであり、 ｍが０、１または２であり、 ｎが１、２または３であり、 ｏが０、１または２であり、 ｐが１、２または３であり、 Ｘが−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−であり、 Ｙが−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ＣＲ＾１＾３Ｒ＾１＾４）
   ＿ｒ−または−Ｏ−（ここでｑは１であり、ｒは０であ
   る）であり、Ｚが−ＣＨ＿２−であり、そして Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４は同一または異なつて水素
   、メチルまたはエチルであり、 Ｒ＾２がシクロヘキシルメチル、ベンジル、１−または
   ２−ナフチルメチル、２−、３−または４−チエニルメ
   チル、ｐ−メトキシベンジルまたはｐ−フルオロベンジ
   ルであり、そしてＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＢは請
   求項３で定義したとおりである、請求項１記載の式（
   I ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ５）Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が同一または異なつて
   水素、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、ニコチノイル
   、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボ
   ニルであり、そして／またはＲ＾９が水素またはベンジ
   ルである、請求項４記載の式（ I ）の化合物またはそ
   の生理学的に許容しうる塩。 ６）基ＢがＨｉｓまたはＮｖａである、請求項１記載の
   式（ I ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩
   。 ７）末端カルボキシル基を有するフラグメントまたはそ
   の反応性誘導体を遊離アミノ基を有する適当なフラグメ
   ントにカツプリングさせ、場合により他の官能基を保持
   するために一時的に導入された保護基（複数可）を除去
   し、そしてこのようにして得られた化合物を場合により
   その生理学的に許容しうる塩に変換することからなる請
   求項１記載の式（ I ）の化合物の製造法。 ８）有効量の請求項１記載の化合物またはその薬理学的
   に許容しうる塩を投与することからなる、血圧を低下さ
   せる方法。 ９）有効量の請求項１記載の化合物またはその薬理学的
   に許容しうる塩を投与することからなる、ＨＩＶプロテ
   アーゼを阻害する方法。 １０）薬理学的に許容しうる賦形剤中、有効量の少なく
   とも１つの請求項１記載の化合物またはその薬理学的に
   許容しうる塩を含有する医薬組成物。