JPS62265263A - 置換4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents
置換4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸誘導体およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
トリベプtド誘導体およびそのレニン阻害前すとしての
用途は欧州特許出願152,255号および欧州特許出
願155,809号から知られる。
用途は欧州特許出願152,255号および欧州特許出
願155,809号から知られる。
この度in Vitroおよびin vivoにおいて
酵素レニンに対して高度な阻害作用を有する置換4−ア
ミノー3−ヒドロキシ酪酸誘導体を発見した。
酵素レニンに対して高度な阻害作用を有する置換4−ア
ミノー3−ヒドロキシ酪酸誘導体を発見した。
本発明は式I
〔式中R4は、
al) 式■または■
−N−0H−〔OH2〕、−Ar (If
)−N−0H−C!H=CH−〔CH2〕、−Ar
(III )(式中R5は水素または(C1〜C7
)−アルキルを示し、そしてR6は水素、(01〜07
)−アルキルまたは水酸基、(c1〜0s)−アルコキ
シ、(c1〜0s)−アルキルチオ、カルボキシル、(
c1〜C5〕−アルコキシカルボニル、CL 、 Br
、 (01〜C3)−アルキルアミノ、ジー(01〜
C5〕−アルキルアミ/、(C,〜C3)−7ルコキシ
カルポニルアミノもしくは(C1〜C15)−アラルコ
キシカルボニルアミノでモノ置換された(c1〜Cy)
−アルキルであシ、mはo、 i、2.3または4であ
り、nは1.2.6.4.5または6であり、式(I[
I)の基中の二重結合は好ましくは、m=00ときE−
配置でその他のときは好ましくは2−配置であF) 、
Arは(t、6〜C14)−アリールただし場合により
F 、 OL 、 Br 、 I 、水酸基、(01〜
C7)−アルコキシ、(04〜07)−アルキル、(0
4〜c7)−フルコキシカルボニル、アミン、(C1〜
C7)−アルキルアミノ、ジー(Oj〜07)−アルキ
ルアミノ、カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ
−(c1〜Cy)−アルキル、(C1〜C7)−アルキ
ルアミノ−(01〜07)−アルキル、ジー(Ci〜C
7)−フルキルアミノ−(自〜C7)−アルキル、(C
1〜C7)−フルコキシ力ルポニルメトキシ、カルバモ
イル、スルファモイル、(C1〜C7) −アルコキシ
スルフォニル、スルフオおよびグアニジノメチルよ)選
択される1つまたは2つの同じか異なる基で置換されて
いるものを示すかまたは5または6負の単環または9ま
たは10負の二環のへテロ芳香族であって少なくとも1
つの炭素原子、1〜3の窒素原子および/または1つの
硫黄原子または1つの酸素原子を環員として有するもの
を示し、またArは一〇−を介して結合していてもよい
ものである)で表わされる基であるか、 C2) フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、
トリプトファン、メチオニン、ロイシン、インロイシン
、アスパラギン、アスパラキン酸、β−2−チェニルア
ラニン、β−6−チェニルアラニン、4−クロロフェニ
ルアラニン、メチオニンスルフォン、メチオニンスルフ
オキシド、2−ピリジルアラニン、3−ピリジルアラニ
ン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン
、im −)fルヒスtジン、0−)チルチロシン、0
−ベンジルチロシン、0−tert−ブチルチロシン、
フェニルグリシン、1−カクテルアラニン、2−カフチ
ルアラニン、4−ニトロフェニルアラニン、2−フルオ
ロフェニルアラニン、6−フルオロフェニルアラニン、
4−フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、i、2
,3.4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸
、ホモフェニルアラニン、DOPA、O−ジメチルドー
パ、2−アミノ−4−(2−:y−エニル)−酪酸、2
−アミノ−4−(3−チェニル)−節酸、3−(2−f
エニル)−七リン、(n−デヒドロフェニルアラニンお
よび@l −デヒドロフェニルアラニンよシなる群から
選択される、ペプチド結合を介して結合したアミノ酸基
ただしこれらの0末端カルボキシル基は遊離であるか、
cFi2oHKまで還元さnているかまたはアミドただ
しC末端として式−NR7R8(式中R7とR8は同じ
かまたは異なっていて、水素、(C1〜010)−アル
キルたたしこの(01〜C1o)−アルキルは場合によ
りアミノ、(01〜0s)−アルコキシカルボニルアミ
ノ、(07〜C15)−アラルキルカルボニルアミノ、
ヘテロアリールアミノであってそのへテロ芳香族基は(
al)で定義したもの、水酸基、(C1〜c5)−アル
コキシ、スルフオ、カルボキシルまたは(C1〜C3)
−アルコキシカルボニルでモノ置換されているもの、(
C6〜C14)−アリール−(C1〜04)−アルキル
ただしこの(06〜C14)−アリール−(C1〜C4
)−アルキルは場合によシそのアリール部分においてア
ミン、カルボキシル、(01〜C3)−アルコキシカル
ボニル、アミノ−(C1〜05)−アルキル、(01〜
C3)−アルコキシカルボニルアミノ−(C1〜C3)
−アルキル、(07〜C15)−アラルコキシカルボニ
ルアミノ−(01〜C3)−アルキル、(c1〜0s)
−アルコキシカルボニル−(C1〜C5)−アルコキシ
、カルボキシルキアルコキシまたはグアニド−(c1〜
0s)−アルコキシでモノ置換されているもの、または
ヘテロアリール−(c1〜Ca)−アルキルただしその
へテロ芳香族基は(al)のArで定義されるものを表
わすか、または、式■ (式中、pは1.2.3または4であシ、qは4または
5であり、そしてQはN″またけOHであるか、または
、pは0であり、qは4または5であシ、そしてQはO
Hであシ、そして環中01つのCH2基はNJ○、S、
C○、N−BzLlN−ZまたはN−BO(!で置換さ
れ得る)で表わされる基を表わす)を有するものを示す
か、または C5) Leu−Asn 、工’1B−H1s 、工
1e−Argおよび工1θ−Lyaの群より選択される
、はブテド結合を介して結合した、ジペプチド基ただし
C末端は、場合によ!l) ca2oa Kまで還元さ
れている遊離の000H基、0ONH2基、または0O
OFj?基(ただしR9は(01〜07)−アルキル)
として存在し、ぞして必要な場合にはLysの8−アミ
ン基は(c1〜0s)−アルコキシカルボニルまたは(
07〜C15)−アラルキルオキシカルボニルで置換さ
れているものを示し、 R1は、 bl) 存在しないものであるかまたは水素を示すか
、 1)2) (01〜C20)−アルキルただしこの(
01〜C20)−アルキルは場合により、水酸基、(0
1〜C7)−アルコキシ、(C1〜07)−アルカノイ
ルオキシ、カルボキシル、(01〜C7)−アルコキシ
カルボニル、(01〜CB)−アルカノイルオキシ、C
L 、 Br 、アミノ、(01〜C7)−アルキルア
ミン、ジー(C1〜c7)−アルキルアミノ、(cj〜
C3)−アルコキシカルボニルアミノ、および(C7−
cl 1 )−75にコキシカルホ゛ニルアミノよりな
6群から選択される1つ、2つまたは3つの同じか筐た
は異なる基で置換されているもの、(C3〜C8〕−シ
クロアルキル、(03〜C3)−シクロアルキル−(0
1〜C1o)−アルキルまたは(06〜C14)−アリ
ールー(C1〜0s)−アルキルたたしこの(06〜C
14)−アリール−(c1〜Ca)−アルキルは場合に
よpそのアリール部分において、p、ctlBr、水酸
基、(01〜C7)−アルコキシ、(C!1〜07)−
アルキル、(C1〜C7)−アルコキシカルボニル、ア
ミンおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され
る1つまたは2つの同じかまたは異なった基で置換され
ているものを示すか、または bg) 式■ RlL−W−閏 (式中、Wは一〇〇−、−0−CO−、−8O2−4た
は−NH−Co−を表わし、Raは水素、(01〜C1
o)−アルキルただし場合によシモノ不飽和かシネ飽和
であシそして場合によシ水酸基、(C1〜c7)−アル
コキシ、(C1〜c7)−アルカノイルオキシ、カルボ
キシル、(01〜C7)−アルコキシカルボニル、OA
、 Br 、アミノ、(01〜07)−フルキルアミ
ノ、ジー(c1〜0y)−アルキルアミノ、(C1〜C
5)−アルコキシカルボニルアミノ、(C7−C15)
−7ラルコキシカルポニルアミノおよび9−フルオレニ
ルメトキシカルボニルアミノよシなる群から選択される
3つまでの同じかまたは異なる基で置換されているもの
、(OsへC3)−シクロアルキル、〔03〜C8〕−
シクロアルキル−(C1〜C6)−アルキルまたは(C
d−C14)−アリールただしF %OL 、 Br
、工、水酸基、(01〜Cy)−アルコキシ、(C1〜
C7)−アルキル、(01〜C7)−アルコキシカルボ
ニル、アミン、アニリノ(2つまでのハロゲン原子かト
リフルオロメチルで場合により&換されている)よシな
る群から選択される1つまたは2つの同じか異なる基で
置換されているもの、(06〜C14)−アリール−(
C1〜c6)−アルキルただしそのアリール部分は場合
により上記アリールVζついて定義したもの、ヘテロア
リールまたはヘテロアリール−(C1〜c6)−アルキ
ルただしそのへテロ芳香族基はその各々の場合について
(al)において定義された各々のものであるノで表わ
される基を示すか、または、 b4) (2s)−トランス−4−ヒドロ中シー1
−アシルーピロリジニル−2−カルボニル、5−ピロリ
ドン−28−カルボニル、α−メトキシカルボニル−α
−アシル−アセチル、1−アシk −(2R,3aR,
6aR)−オクタヒドロ−シクロペンター(5)ビロー
ル−2−カルボキルオヨび1−アシル−(28,3a8
.6aS)−オクタヒドロ−シクロペンタ〔0ビロール
−2−カルボニルただしアシルは(C1〜C6)−フル
カッイル、(01〜C3)−アルコキシカルボニル、(
C7〜C15)−アルコキシカルボニルまたは(07〜
01s)−アラルキルオキシカルボニルを示すものより
fx 6 mから選択される基を示し、 Aは、 cl) 式■またはξ (式中rは1.2または3.8は1.2または3そして
Rは(01〜Cy)−アルキルを示す)で表わされる基
を示すか、 C2) N末端でR1とそし″<C末端でBと結合し
ている(R2)で定義されたものと同じアミノ酸の基を
示し、 Bは、 4、) R4が(al)で定義されたものである場合
は、式■のAとN末端がセしてNH基とC末端が結合し
た、〔C2〕で定義されたアミノ酸の基を示すか、また
は、 (12) R4が(C2)または(C3)で定義され
たものである場合には、弐■のAとN末端がそしてNF
I基とC末端が結合した、2−′f−エニルアラニン、
3−fエニルアラニン、シクロへキシルグリシン、フェ
ニルグリシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタ
ミン酸、グルタミンおよびメチオニンスルフォンの群か
ら選択されるアミノ酸の基を示し、 R2は水素、(01〜C1o)−アルキル、(04〜C
7)−シクロアルキル、(04〜C7)−シクロアルキ
ル−(01〜Ca)−アルキル、(Cd−C14)−ア
リールまたは(C6〜C14)−アリール−(c1〜C
4)−アルキルを示し、そして、 R3は水素、(01〜Cl0)−アルキル、(06〜C
14)−アリールまたは(C6〜C14)−アリール−
(C1〜c4)−アルキルを示す〕 で表わされる化合物および生理学的に許容されるその塩
に関する。
)−N−0H−C!H=CH−〔CH2〕、−Ar
(III )(式中R5は水素または(C1〜C7
)−アルキルを示し、そしてR6は水素、(01〜07
)−アルキルまたは水酸基、(c1〜0s)−アルコキ
シ、(c1〜0s)−アルキルチオ、カルボキシル、(
c1〜C5〕−アルコキシカルボニル、CL 、 Br
、 (01〜C3)−アルキルアミノ、ジー(01〜
C5〕−アルキルアミ/、(C,〜C3)−7ルコキシ
カルポニルアミノもしくは(C1〜C15)−アラルコ
キシカルボニルアミノでモノ置換された(c1〜Cy)
−アルキルであシ、mはo、 i、2.3または4であ
り、nは1.2.6.4.5または6であり、式(I[
I)の基中の二重結合は好ましくは、m=00ときE−
配置でその他のときは好ましくは2−配置であF) 、
Arは(t、6〜C14)−アリールただし場合により
F 、 OL 、 Br 、 I 、水酸基、(01〜
C7)−アルコキシ、(04〜07)−アルキル、(0
4〜c7)−フルコキシカルボニル、アミン、(C1〜
C7)−アルキルアミノ、ジー(Oj〜07)−アルキ
ルアミノ、カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ
−(c1〜Cy)−アルキル、(C1〜C7)−アルキ
ルアミノ−(01〜07)−アルキル、ジー(Ci〜C
7)−フルキルアミノ−(自〜C7)−アルキル、(C
1〜C7)−フルコキシ力ルポニルメトキシ、カルバモ
イル、スルファモイル、(C1〜C7) −アルコキシ
スルフォニル、スルフオおよびグアニジノメチルよ)選
択される1つまたは2つの同じか異なる基で置換されて
いるものを示すかまたは5または6負の単環または9ま
たは10負の二環のへテロ芳香族であって少なくとも1
つの炭素原子、1〜3の窒素原子および/または1つの
硫黄原子または1つの酸素原子を環員として有するもの
を示し、またArは一〇−を介して結合していてもよい
ものである)で表わされる基であるか、 C2) フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、
トリプトファン、メチオニン、ロイシン、インロイシン
、アスパラギン、アスパラキン酸、β−2−チェニルア
ラニン、β−6−チェニルアラニン、4−クロロフェニ
ルアラニン、メチオニンスルフォン、メチオニンスルフ
オキシド、2−ピリジルアラニン、3−ピリジルアラニ
ン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン
、im −)fルヒスtジン、0−)チルチロシン、0
−ベンジルチロシン、0−tert−ブチルチロシン、
フェニルグリシン、1−カクテルアラニン、2−カフチ
ルアラニン、4−ニトロフェニルアラニン、2−フルオ
ロフェニルアラニン、6−フルオロフェニルアラニン、
4−フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、i、2
,3.4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸
、ホモフェニルアラニン、DOPA、O−ジメチルドー
パ、2−アミノ−4−(2−:y−エニル)−酪酸、2
−アミノ−4−(3−チェニル)−節酸、3−(2−f
エニル)−七リン、(n−デヒドロフェニルアラニンお
よび@l −デヒドロフェニルアラニンよシなる群から
選択される、ペプチド結合を介して結合したアミノ酸基
ただしこれらの0末端カルボキシル基は遊離であるか、
cFi2oHKまで還元さnているかまたはアミドただ
しC末端として式−NR7R8(式中R7とR8は同じ
かまたは異なっていて、水素、(C1〜010)−アル
キルたたしこの(01〜C1o)−アルキルは場合によ
りアミノ、(01〜0s)−アルコキシカルボニルアミ
ノ、(07〜C15)−アラルキルカルボニルアミノ、
ヘテロアリールアミノであってそのへテロ芳香族基は(
al)で定義したもの、水酸基、(C1〜c5)−アル
コキシ、スルフオ、カルボキシルまたは(C1〜C3)
−アルコキシカルボニルでモノ置換されているもの、(
C6〜C14)−アリール−(C1〜04)−アルキル
ただしこの(06〜C14)−アリール−(C1〜C4
)−アルキルは場合によシそのアリール部分においてア
ミン、カルボキシル、(01〜C3)−アルコキシカル
ボニル、アミノ−(C1〜05)−アルキル、(01〜
C3)−アルコキシカルボニルアミノ−(C1〜C3)
−アルキル、(07〜C15)−アラルコキシカルボニ
ルアミノ−(01〜C3)−アルキル、(c1〜0s)
−アルコキシカルボニル−(C1〜C5)−アルコキシ
、カルボキシルキアルコキシまたはグアニド−(c1〜
0s)−アルコキシでモノ置換されているもの、または
ヘテロアリール−(c1〜Ca)−アルキルただしその
へテロ芳香族基は(al)のArで定義されるものを表
わすか、または、式■ (式中、pは1.2.3または4であシ、qは4または
5であり、そしてQはN″またけOHであるか、または
、pは0であり、qは4または5であシ、そしてQはO
Hであシ、そして環中01つのCH2基はNJ○、S、
C○、N−BzLlN−ZまたはN−BO(!で置換さ
れ得る)で表わされる基を表わす)を有するものを示す
か、または C5) Leu−Asn 、工’1B−H1s 、工
1e−Argおよび工1θ−Lyaの群より選択される
、はブテド結合を介して結合した、ジペプチド基ただし
C末端は、場合によ!l) ca2oa Kまで還元さ
れている遊離の000H基、0ONH2基、または0O
OFj?基(ただしR9は(01〜07)−アルキル)
として存在し、ぞして必要な場合にはLysの8−アミ
ン基は(c1〜0s)−アルコキシカルボニルまたは(
07〜C15)−アラルキルオキシカルボニルで置換さ
れているものを示し、 R1は、 bl) 存在しないものであるかまたは水素を示すか
、 1)2) (01〜C20)−アルキルただしこの(
01〜C20)−アルキルは場合により、水酸基、(0
1〜C7)−アルコキシ、(C1〜07)−アルカノイ
ルオキシ、カルボキシル、(01〜C7)−アルコキシ
カルボニル、(01〜CB)−アルカノイルオキシ、C
L 、 Br 、アミノ、(01〜C7)−アルキルア
ミン、ジー(C1〜c7)−アルキルアミノ、(cj〜
C3)−アルコキシカルボニルアミノ、および(C7−
cl 1 )−75にコキシカルホ゛ニルアミノよりな
6群から選択される1つ、2つまたは3つの同じか筐た
は異なる基で置換されているもの、(C3〜C8〕−シ
クロアルキル、(03〜C3)−シクロアルキル−(0
1〜C1o)−アルキルまたは(06〜C14)−アリ
ールー(C1〜0s)−アルキルたたしこの(06〜C
14)−アリール−(c1〜Ca)−アルキルは場合に
よpそのアリール部分において、p、ctlBr、水酸
基、(01〜C7)−アルコキシ、(C!1〜07)−
アルキル、(C1〜C7)−アルコキシカルボニル、ア
ミンおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され
る1つまたは2つの同じかまたは異なった基で置換され
ているものを示すか、または bg) 式■ RlL−W−閏 (式中、Wは一〇〇−、−0−CO−、−8O2−4た
は−NH−Co−を表わし、Raは水素、(01〜C1
o)−アルキルただし場合によシモノ不飽和かシネ飽和
であシそして場合によシ水酸基、(C1〜c7)−アル
コキシ、(C1〜c7)−アルカノイルオキシ、カルボ
キシル、(01〜C7)−アルコキシカルボニル、OA
、 Br 、アミノ、(01〜07)−フルキルアミ
ノ、ジー(c1〜0y)−アルキルアミノ、(C1〜C
5)−アルコキシカルボニルアミノ、(C7−C15)
−7ラルコキシカルポニルアミノおよび9−フルオレニ
ルメトキシカルボニルアミノよシなる群から選択される
3つまでの同じかまたは異なる基で置換されているもの
、(OsへC3)−シクロアルキル、〔03〜C8〕−
シクロアルキル−(C1〜C6)−アルキルまたは(C
d−C14)−アリールただしF %OL 、 Br
、工、水酸基、(01〜Cy)−アルコキシ、(C1〜
C7)−アルキル、(01〜C7)−アルコキシカルボ
ニル、アミン、アニリノ(2つまでのハロゲン原子かト
リフルオロメチルで場合により&換されている)よシな
る群から選択される1つまたは2つの同じか異なる基で
置換されているもの、(06〜C14)−アリール−(
C1〜c6)−アルキルただしそのアリール部分は場合
により上記アリールVζついて定義したもの、ヘテロア
リールまたはヘテロアリール−(C1〜c6)−アルキ
ルただしそのへテロ芳香族基はその各々の場合について
(al)において定義された各々のものであるノで表わ
される基を示すか、または、 b4) (2s)−トランス−4−ヒドロ中シー1
−アシルーピロリジニル−2−カルボニル、5−ピロリ
ドン−28−カルボニル、α−メトキシカルボニル−α
−アシル−アセチル、1−アシk −(2R,3aR,
6aR)−オクタヒドロ−シクロペンター(5)ビロー
ル−2−カルボキルオヨび1−アシル−(28,3a8
.6aS)−オクタヒドロ−シクロペンタ〔0ビロール
−2−カルボニルただしアシルは(C1〜C6)−フル
カッイル、(01〜C3)−アルコキシカルボニル、(
C7〜C15)−アルコキシカルボニルまたは(07〜
01s)−アラルキルオキシカルボニルを示すものより
fx 6 mから選択される基を示し、 Aは、 cl) 式■またはξ (式中rは1.2または3.8は1.2または3そして
Rは(01〜Cy)−アルキルを示す)で表わされる基
を示すか、 C2) N末端でR1とそし″<C末端でBと結合し
ている(R2)で定義されたものと同じアミノ酸の基を
示し、 Bは、 4、) R4が(al)で定義されたものである場合
は、式■のAとN末端がセしてNH基とC末端が結合し
た、〔C2〕で定義されたアミノ酸の基を示すか、また
は、 (12) R4が(C2)または(C3)で定義され
たものである場合には、弐■のAとN末端がそしてNF
I基とC末端が結合した、2−′f−エニルアラニン、
3−fエニルアラニン、シクロへキシルグリシン、フェ
ニルグリシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタ
ミン酸、グルタミンおよびメチオニンスルフォンの群か
ら選択されるアミノ酸の基を示し、 R2は水素、(01〜C1o)−アルキル、(04〜C
7)−シクロアルキル、(04〜C7)−シクロアルキ
ル−(01〜Ca)−アルキル、(Cd−C14)−ア
リールまたは(C6〜C14)−アリール−(c1〜C
4)−アルキルを示し、そして、 R3は水素、(01〜Cl0)−アルキル、(06〜C
14)−アリールまたは(C6〜C14)−アリール−
(C1〜c4)−アルキルを示す〕 で表わされる化合物および生理学的に許容されるその塩
に関する。
R2、水酸基およびR3で!換された炭素原子は各々の
場合においてR−、B−またはR,S−配位となること
ができる。
場合においてR−、B−またはR,S−配位となること
ができる。
アルキルは直鎖または分枝鎖であることができる。同じ
ことが、それから誘導される基例えばアルコキシ、アル
キルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカ
ノイルおよびアラルキルに対してもあてはまる。
ことが、それから誘導される基例えばアルコキシ、アル
キルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカ
ノイルおよびアラルキルに対してもあてはまる。
シクロアルキルはまたアルキルで置換された基例えば4
−メチルシクロヘキシルまたは2,3−ジメテルシクロ
ベンテルのようなものも意味すると理解されたい。
−メチルシクロヘキシルまたは2,3−ジメテルシクロ
ベンテルのようなものも意味すると理解されたい。
(Cd−C14)−7リールは、例えばフェニル、ナフ
チル、ビフェニリル、またはフルオレニルであり好まし
くはフェニルである。同じようなことが、それから誘導
される基例えばアリールオキシ、アロイル、アラルキル
およびアラルコキシについてもあてはまる。好ましいア
ラルキル基はベンジルおよびフェネテルである。
チル、ビフェニリル、またはフルオレニルであり好まし
くはフェニルである。同じようなことが、それから誘導
される基例えばアリールオキシ、アロイル、アラルキル
およびアラルコキシについてもあてはまる。好ましいア
ラルキル基はベンジルおよびフェネテルである。
環員として少なくとも1つの炭素原子、1〜3窒素原子
および/または1硫黄または1酸素原子を1する5また
は6負の単環または9または10員の2塊のへテロ芳香
族の基は例えば、Katritzky 、 Lagow
skiの「chemie der Hetero −c
yclenJ 3〜5負(1968)に定義されている
ようなヘテロ芳香族の基を指すものと理解されたい。単
環式へテロ芳香族は例えば、チオフェン、フラン、ビロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン
、ピリミジン、ピリダジン、1,2.4−)リアゾール
、デアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイ
ミダゾールである。2塊式へテロ芳香族は例えばベンゾ
チオフェン、ベンゾフラン、インドール、イソインドー
ル、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イ
ソキノリン、ツクラブジン、キノキサリン、キナゾリン
およびシンノリンである。同じことがへテロアリルから
誘導された基例えばヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ールおよびヘテロアリールアルキルに対してもあてはま
る。
および/または1硫黄または1酸素原子を1する5また
は6負の単環または9または10員の2塊のへテロ芳香
族の基は例えば、Katritzky 、 Lagow
skiの「chemie der Hetero −c
yclenJ 3〜5負(1968)に定義されている
ようなヘテロ芳香族の基を指すものと理解されたい。単
環式へテロ芳香族は例えば、チオフェン、フラン、ビロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン
、ピリミジン、ピリダジン、1,2.4−)リアゾール
、デアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイ
ミダゾールである。2塊式へテロ芳香族は例えばベンゾ
チオフェン、ベンゾフラン、インドール、イソインドー
ル、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イ
ソキノリン、ツクラブジン、キノキサリン、キナゾリン
およびシンノリンである。同じことがへテロアリルから
誘導された基例えばヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ールおよびヘテロアリールアルキルに対してもあてはま
る。
式■のアミノ酸AおよびBはアミド結合でお互に運って
お夛、これらの酸はL−、D−またはり、D−配位の天
然または非天然のα−アミノ酸であシ好ましくはL−配
位のものである。同じことが基R4のアミノ酸またはそ
の誘導体についてもあてはまる。
お夛、これらの酸はL−、D−またはり、D−配位の天
然または非天然のα−アミノ酸であシ好ましくはL−配
位のものである。同じことが基R4のアミノ酸またはそ
の誘導体についてもあてはまる。
式■の化合物の塩はとシわけ薬学的に使用可能な、また
は無毒の塩と理解されたい。
は無毒の塩と理解されたい。
このような塩は例えは酸基例えばカルボキシルを含有す
る式Iの化合物と、 Na 、 K s MgおよびC
aのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属と、そ
して例えばトリエチルアミンおよびト!j−([2−ヒ
ドロキシ)−エテル〕−アミンのような生理学的に許容
し得る有機アミンから製造する。
る式Iの化合物と、 Na 、 K s MgおよびC
aのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属と、そ
して例えばトリエチルアミンおよびト!j−([2−ヒ
ドロキシ)−エテル〕−アミンのような生理学的に許容
し得る有機アミンから製造する。
例えはアミノ基またはグアニジノ基のような塩基性基を
含有する式■の化合物は例えは塩酸、硫酸またはリン酸
のような無機酸とともに、そして例えば酢酸、クエン酸
、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびp−
)ルエンスルホン酸のような有機のカルボン酸またはス
ルホン酸とともに塩を形成する。
含有する式■の化合物は例えは塩酸、硫酸またはリン酸
のような無機酸とともに、そして例えば酢酸、クエン酸
、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびp−
)ルエンスルホン酸のような有機のカルボン酸またはス
ルホン酸とともに塩を形成する。
式Iの好ましい化合物はR4が(al)で定義されたの
と同じものである。とシわけ好ましい化金物は R5が
水素またはメチルそして/または、R6は水素、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、θθc−フチル、(c1〜C3)−アルコキシカル
ボニルメチル、(cl<5)−アルコキシカルボニルエ
チルまたはメチルチオエチルそして/または、Arがフ
ェノキシ、フェニル、2−13−または4−ピリジル、
4−イミダゾリル、1−13−または4−イソキノリル
、2−16−または4−カルボキシフェニル、2−13
−または4− (c1〜C7)−アルコキシカルボニル
フェニル好まシくは3−メトキシカルボニルフェニルま
たは3−tert−ブトキシカルボニルフェニル、2−
13−または4−アミノフェニル、モノ−またはジー(
01〜07)−アルキルアミノフェニル、好ましくはる
一メチルアミノフェニルまたは3−ジ−メチルアミノフ
ェニル、2−.3−マタは4−カルバモイルフェニル、
3−スルファモイルフェニル、3−スルフオニチル、ア
ミノ−(01〜C7〕−アルキルフェニル、好ましくは
2−13−1たは4−アミツメチルフェニル、5−CJ
fルアミノメチル)−フェニル、3−(N、N −ジメ
チルアミツメチル)−フェニル、(c1〜C7)−アル
コキシカルボニルメトキシフェニル、好ましくは2−1
3−1または4−メトキシカルボニルメトキシフェニル
または3−tert−ブトキシ力ルポニルメトキシフェ
ニル、2−13−または4−カルボキシメトキシフェニ
ル、(c1〜C7)−アルコキシフェニル、好ましくは
2−13−または4−メトキシフェニルまたは2−13
−または4−グアニジノメチルフェニルヲ表わすような
ものである。
と同じものである。とシわけ好ましい化金物は R5が
水素またはメチルそして/または、R6は水素、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、θθc−フチル、(c1〜C3)−アルコキシカル
ボニルメチル、(cl<5)−アルコキシカルボニルエ
チルまたはメチルチオエチルそして/または、Arがフ
ェノキシ、フェニル、2−13−または4−ピリジル、
4−イミダゾリル、1−13−または4−イソキノリル
、2−16−または4−カルボキシフェニル、2−13
−または4− (c1〜C7)−アルコキシカルボニル
フェニル好まシくは3−メトキシカルボニルフェニルま
たは3−tert−ブトキシカルボニルフェニル、2−
13−または4−アミノフェニル、モノ−またはジー(
01〜07)−アルキルアミノフェニル、好ましくはる
一メチルアミノフェニルまたは3−ジ−メチルアミノフ
ェニル、2−.3−マタは4−カルバモイルフェニル、
3−スルファモイルフェニル、3−スルフオニチル、ア
ミノ−(01〜C7〕−アルキルフェニル、好ましくは
2−13−1たは4−アミツメチルフェニル、5−CJ
fルアミノメチル)−フェニル、3−(N、N −ジメ
チルアミツメチル)−フェニル、(c1〜C7)−アル
コキシカルボニルメトキシフェニル、好ましくは2−1
3−1または4−メトキシカルボニルメトキシフェニル
または3−tert−ブトキシ力ルポニルメトキシフェ
ニル、2−13−または4−カルボキシメトキシフェニ
ル、(c1〜C7)−アルコキシフェニル、好ましくは
2−13−または4−メトキシフェニルまたは2−13
−または4−グアニジノメチルフェニルヲ表わすような
ものである。
R4が(R2)での定義した式Iの好ましい化合物は
R4がC末端−NR7R8のアミノ酸アミドの基ただし
R7とR8が同じかまたは異なっていてメチル、10−
アミノデシル、9−アミノノニル、8−アミノオクチル
、7−アミノブチル、6−アミノヘキシル、5−アミノ
ペンチル、4−アミノブチルまたは上記ω−アミノアル
キル基のM−BOC−またはN−Z−保論された誘導体
、(2−ピリミジニル−アミノ)−エチル、2−スルフ
オニチル、8−カルボキシオクチル、7−カルボキシフ
ェル、6−カルボキシヘキシル、7−メドキシカルポニ
ルヘブテル、2−ピリジルアミノエテル、フェネテルま
たはベンジルただし両方とも場合によりフェニル部分に
おいて2.3または4位をアミンで置換されて(・るか
、2.6または4位をアミノメチルで置換されているか
、3位をBoo−7ミノメチルかグアニジノメチルで置
換されているか2.3″!たは4位をカルボキシルで置
侠されているか、6位をtert−ブトキシカルボニル
で置換されているか、2.3または4位をカルボキシメ
トキシで置換されているかまたは3位をtert−ブト
キシカルボニルメトキシで置換されているもの、2−.
3−または4−ピリジルメチル、4−イミダゾリルエチ
ル、3−インドリルエチル、4−ビはリジル、4−ピペ
リジル−(c1〜C4)−アルキル、2−オキソ−1−
ピロリジニルまたは2−オキソ−1−ピロリジニル−(
01〜C4)−アルキル、好ましくは4−(N−ベンジ
ル)−ビはリジル、3−モルフォリノプロピルまたは3
−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−プロピルを示す
ものであるか、またはNR7R8はモルフォリノを表わ
すものであるものである。
R4がC末端−NR7R8のアミノ酸アミドの基ただし
R7とR8が同じかまたは異なっていてメチル、10−
アミノデシル、9−アミノノニル、8−アミノオクチル
、7−アミノブチル、6−アミノヘキシル、5−アミノ
ペンチル、4−アミノブチルまたは上記ω−アミノアル
キル基のM−BOC−またはN−Z−保論された誘導体
、(2−ピリミジニル−アミノ)−エチル、2−スルフ
オニチル、8−カルボキシオクチル、7−カルボキシフ
ェル、6−カルボキシヘキシル、7−メドキシカルポニ
ルヘブテル、2−ピリジルアミノエテル、フェネテルま
たはベンジルただし両方とも場合によりフェニル部分に
おいて2.3または4位をアミンで置換されて(・るか
、2.6または4位をアミノメチルで置換されているか
、3位をBoo−7ミノメチルかグアニジノメチルで置
換されているか2.3″!たは4位をカルボキシルで置
侠されているか、6位をtert−ブトキシカルボニル
で置換されているか、2.3または4位をカルボキシメ
トキシで置換されているかまたは3位をtert−ブト
キシカルボニルメトキシで置換されているもの、2−.
3−または4−ピリジルメチル、4−イミダゾリルエチ
ル、3−インドリルエチル、4−ビはリジル、4−ピペ
リジル−(c1〜C4)−アルキル、2−オキソ−1−
ピロリジニルまたは2−オキソ−1−ピロリジニル−(
01〜C4)−アルキル、好ましくは4−(N−ベンジ
ル)−ビはリジル、3−モルフォリノプロピルまたは3
−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−プロピルを示す
ものであるか、またはNR7R8はモルフォリノを表わ
すものであるものである。
(C3)で定義されたR4基を有する式Iの化合物は、
好ましくは、R4がLeu−Asn−NH2、工:Le
−H1s−OH1工1e−R18−NH2、工1e−A
!”g−NH2、工1e−Arg−○H1工1e−Ar
g−OCH5、工1e−アルギノール、工1e−Lye
−(BOC)−oca5 、工1a−Lys−QC!H
3、工:L8−Lys−OFiまたは工1θ−Lys−
NH2を表わすものである。
好ましくは、R4がLeu−Asn−NH2、工:Le
−H1s−OH1工1e−R18−NH2、工1e−A
!”g−NH2、工1e−Arg−○H1工1e−Ar
g−OCH5、工1e−アルギノール、工1e−Lye
−(BOC)−oca5 、工1a−Lys−QC!H
3、工:L8−Lys−OFiまたは工1θ−Lys−
NH2を表わすものである。
R1は好ましくは存在しないものであるか、水素を示す
か、または(c1〜Cl0)−アルキル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチルー(01〜e1a
)−アルキル、シクロヘキシル−(c1〜C10)−ア
ルキル、場合によジ置換されたフェニル−(01〜C8
〕−アルキル、H2N −(c1〜c10)−アルキル
、HO−(01〜C1o)−アルキル、(01〜C4)
−アルコキシ−(C4〜c10)−アルキル、(01〜
04)−アルコキシカルボニル−(01〜C1o〕−ア
ルキル、カルボキシ−(01〜C1o〕−アルキル(c
1〜cB)−フルカッイルオキシ−(01〜C1o)−
アルキル、 (cl−cl 1 )−アルカノイル例え
ばn−デカメイル、ホルミル、アセチル、ピバロイル、
インバレリルまたはイソブチリル、場合により保護され
たアミノ−(C1〜C11〕−アルカノイル例えば4−
アミツブゾリル、5−7ミノベンタノイル、6−アミン
ヘキサノイル、4− N−tart−ブトキシカルボニ
ルアミツブゾリル、5− N−tart−ブトキシカル
ボニルアミノ−ペンタノイルまたは6−N−tart−
ブトキシ力ルポニルアミノヘキチノイル、ジー(c1判
7)−アルキルアミノ−(01〜C11)−アルカノイ
ル例えはジメチルアミノアセチル、(04〜09)−シ
クロアルカノイル例えばシクロプロパノイル、シクロブ
タノイル、シクロペンタノイルまたはシクロヘキサノイ
ル、(C6〜C1o) −アリール−(c1〜C11)
−アルカノイル側光ばフェニルアセチル、フェニルプロ
パノイルまたはフェニルブタノイル、2−(010−ジ
クロロアニリノ)−フェニルアセチル、2−(N−ベン
ジル−o、o−’、;クロロアニリノ〕−フェニルアセ
チル、ベンゾイルただし場合によりノ・ロゲン、(C1
〜Cy)−アルキル、(c1〜a7)−アルコキシま?
、:)’!(C!1〜07)−アルコキシカルボニルで
置換されているもの例えは4−クロロベンゾイル、4−
メtルベンゾイル、2−メトキシカルボニルベンゾイル
または4−メトキシベンゾイル、ピロリル−2−カルボ
ニル、ピリジルー3−カルボニル、ベンジルスルフォニ
ル、(01〜C1o)−アルコキシカルボニル例えばメ
トキシカルボニルまたはtart−ブトキシカルボニル
、(c1〜C1O>−アルコキシカルボニルただしハロ
ゲンで#換されているもの例えは2,2.2− )リク
ロロエトキシ力ルボニルまたは1#1−ジメチル−2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニル、(C6〜01
4)−アリール−(01〜C6)−フルコキシカルポニ
ル側光はベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレ
ニルメデル力ルボニル、(28) −) ランス−4−
ヒドロキシ−1−アセテルーピロリジニル−2−カルボ
ニル、α−メトキシカルボニル−α−ベンジルオキシ力
ルポニルアミノアセテル、N−アセテルー(2B +
3a S * 6a S )−オクタヒドロシクロペン
タら〕ビロール−2−カルボニルまたはN−7セテルー
(2R,3aR,6aR)−オクタヒドロンクロペンタ
(5)ビロール−2−カルボニルを示す。
か、または(c1〜Cl0)−アルキル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチルー(01〜e1a
)−アルキル、シクロヘキシル−(c1〜C10)−ア
ルキル、場合によジ置換されたフェニル−(01〜C8
〕−アルキル、H2N −(c1〜c10)−アルキル
、HO−(01〜C1o)−アルキル、(01〜C4)
−アルコキシ−(C4〜c10)−アルキル、(01〜
04)−アルコキシカルボニル−(01〜C1o〕−ア
ルキル、カルボキシ−(01〜C1o〕−アルキル(c
1〜cB)−フルカッイルオキシ−(01〜C1o)−
アルキル、 (cl−cl 1 )−アルカノイル例え
ばn−デカメイル、ホルミル、アセチル、ピバロイル、
インバレリルまたはイソブチリル、場合により保護され
たアミノ−(C1〜C11〕−アルカノイル例えば4−
アミツブゾリル、5−7ミノベンタノイル、6−アミン
ヘキサノイル、4− N−tart−ブトキシカルボニ
ルアミツブゾリル、5− N−tart−ブトキシカル
ボニルアミノ−ペンタノイルまたは6−N−tart−
ブトキシ力ルポニルアミノヘキチノイル、ジー(c1判
7)−アルキルアミノ−(01〜C11)−アルカノイ
ル例えはジメチルアミノアセチル、(04〜09)−シ
クロアルカノイル例えばシクロプロパノイル、シクロブ
タノイル、シクロペンタノイルまたはシクロヘキサノイ
ル、(C6〜C1o) −アリール−(c1〜C11)
−アルカノイル側光ばフェニルアセチル、フェニルプロ
パノイルまたはフェニルブタノイル、2−(010−ジ
クロロアニリノ)−フェニルアセチル、2−(N−ベン
ジル−o、o−’、;クロロアニリノ〕−フェニルアセ
チル、ベンゾイルただし場合によりノ・ロゲン、(C1
〜Cy)−アルキル、(c1〜a7)−アルコキシま?
、:)’!(C!1〜07)−アルコキシカルボニルで
置換されているもの例えは4−クロロベンゾイル、4−
メtルベンゾイル、2−メトキシカルボニルベンゾイル
または4−メトキシベンゾイル、ピロリル−2−カルボ
ニル、ピリジルー3−カルボニル、ベンジルスルフォニ
ル、(01〜C1o)−アルコキシカルボニル例えばメ
トキシカルボニルまたはtart−ブトキシカルボニル
、(c1〜C1O>−アルコキシカルボニルただしハロ
ゲンで#換されているもの例えは2,2.2− )リク
ロロエトキシ力ルボニルまたは1#1−ジメチル−2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニル、(C6〜01
4)−アリール−(01〜C6)−フルコキシカルポニ
ル側光はベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレ
ニルメデル力ルボニル、(28) −) ランス−4−
ヒドロキシ−1−アセテルーピロリジニル−2−カルボ
ニル、α−メトキシカルボニル−α−ベンジルオキシ力
ルポニルアミノアセテル、N−アセテルー(2B +
3a S * 6a S )−オクタヒドロシクロペン
タら〕ビロール−2−カルボニルまたはN−7セテルー
(2R,3aR,6aR)−オクタヒドロンクロペンタ
(5)ビロール−2−カルボニルを示す。
基A1 BおよびR4であることができる好ましいアミ
ノ酸は、フェニルアラニン、ヒスデシン、f−口’/7
、ト’)−/トファン、メチオニン、ロイシン、イソロ
イシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−2−チェ
ニルアラニン、β−3−チェニルアラニン、4−クロロ
フェニルアラニン、メチオニンスルフォン、メチオニン
スルフオキシド、2−ピリジルアラニン、3−ピリジル
アラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグ
リシン、1m−メデルヒステヂン、0−メチルチロシン
、0−ベンジルプロジン、0−tart−ブチルテロシ
ン、フェニルグリシン、1−ナフテルアラニン、2−ナ
フチルアラニン、4−ニトロフェニルアラニン、ノルロ
イシン、1.2,3.4−テトラヒドロイソキノリン−
3−カルボン酸、ホモフェニルアラニ/、2−アミノ−
4−(2−チェニル)−M酸、(2)−デヒドロフエニ
に75ニンマタは(蜀−デヒドロフェニルアラニンであ
る。さらKまた(2S)−ベンジルオキシ−3−フェニ
ルーブロパノイルマタは(2R,5)−2−ベンジル−
4−オキソ−6,6−ジメデルーヘブタノイルも好まし
い。
ノ酸は、フェニルアラニン、ヒスデシン、f−口’/7
、ト’)−/トファン、メチオニン、ロイシン、イソロ
イシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−2−チェ
ニルアラニン、β−3−チェニルアラニン、4−クロロ
フェニルアラニン、メチオニンスルフォン、メチオニン
スルフオキシド、2−ピリジルアラニン、3−ピリジル
アラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグ
リシン、1m−メデルヒステヂン、0−メチルチロシン
、0−ベンジルプロジン、0−tart−ブチルテロシ
ン、フェニルグリシン、1−ナフテルアラニン、2−ナ
フチルアラニン、4−ニトロフェニルアラニン、ノルロ
イシン、1.2,3.4−テトラヒドロイソキノリン−
3−カルボン酸、ホモフェニルアラニ/、2−アミノ−
4−(2−チェニル)−M酸、(2)−デヒドロフエニ
に75ニンマタは(蜀−デヒドロフェニルアラニンであ
る。さらKまた(2S)−ベンジルオキシ−3−フェニ
ルーブロパノイルマタは(2R,5)−2−ベンジル−
4−オキソ−6,6−ジメデルーヘブタノイルも好まし
い。
R2は好ましくはシクロヘキシルメチル、ベンジルまた
はイソブチルを R5は好ましくは水素、エチル、8e
C−ブチル、イソブチル、ベンジル、フェネチルまたは
3−フェニルプロピルを示す。
はイソブチルを R5は好ましくは水素、エチル、8e
C−ブチル、イソブチル、ベンジル、フェネチルまたは
3−フェニルプロピルを示す。
本発明を制限するものではないが、本発明に沿った次の
化合物を挙げることができる。
化合物を挙げることができる。
BOC−Phet−R16−A(HPA−(1S)−1
−メチル−3−フェニルプロピルアミド、 BOC−Phe−β−チェニルアラニン−acapA−
(1s)−1−)fルー3−フェニル−プロピルアミド
、BOCj−Phe−β−2−y−エニルアラニン−A
OHPA −(IS) −1−メチル−3−(2−ピリ
ジル)−プロピルアミド、 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニン−8ta−
工1e−2−ピリジルメチルアミド、 BOC−Phe−β−2−?エニルアラニンーAOHP
A −(IB)−1−メカルー3−(3−アミノ−メチ
ル)−フェニル−プロピルアミド、 Boo−Phe−β−2−チェニルアラニン−ACHP
A −118)−1−メチル−3−(3−カルボキシメ
トキシ)−フェニルプロピルアミド、 BOC−Phe−β−2−f−エニルアラニン−ACH
PA −(IS)−1−メカルー4−(3−カルボキシ
メトキシ)−フェニルブチルアミド、 Boa−phe−β−2−fエニ、It/アラニン−A
(HPA −((3S、4B)−4−メチル−ヘキサン
−3−イルツーアミ ド、 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニン−8ta−
ICe −(3−7ミノメチル)−ベンジルアミド、Z
−Phe−β−2−y−エニルアラニンー8ta−工1
e −(3−カルボキシメトキシ)−ベンジルアミド、
Fmoc−Phe−β−2−チェニルアラニン−8ta
−I:Le−(3−アミノメチル)−ベンジルアミド
、BOO−β−2−:f−エニルアラニンーH1s−8
ta−工1θ−2−ビリジルメチルアミド、 Z−Phe−β−2−チェニルアラニン−8ta−工1
e−β−アミノオクチルアミド、 Z−Phs−β−2−チェニルアラニン−eta−工1
e−(6−アミノメチル)−ベンジルアミド、Z−Ph
e−β−2−F−二二ルアラニンーAOHPA−工1e
−(3−7ミノメチル)−ベンジルアミド、Z−Phe
−Hユ5−A(HPA−(1B)−1−メチル−3−(
2−ピリジル)−プロピルアミド、 Z−Phe−Hls−ACHPA−(Is) −1−メ
チ−ルー3−(3−アミンメチル)−フェニル−プロピ
ルアミド、EOC!−Phe−Hls −Bta−Le
u−Aan−)JH2BOC−Phe−β−2−Pエニ
ルアラニンーsta ”(18〜Arg−OH。
−メチル−3−フェニルプロピルアミド、 BOC−Phe−β−チェニルアラニン−acapA−
(1s)−1−)fルー3−フェニル−プロピルアミド
、BOCj−Phe−β−2−y−エニルアラニン−A
OHPA −(IS) −1−メチル−3−(2−ピリ
ジル)−プロピルアミド、 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニン−8ta−
工1e−2−ピリジルメチルアミド、 BOC−Phe−β−2−?エニルアラニンーAOHP
A −(IB)−1−メカルー3−(3−アミノ−メチ
ル)−フェニル−プロピルアミド、 Boo−Phe−β−2−チェニルアラニン−ACHP
A −118)−1−メチル−3−(3−カルボキシメ
トキシ)−フェニルプロピルアミド、 BOC−Phe−β−2−f−エニルアラニン−ACH
PA −(IS)−1−メカルー4−(3−カルボキシ
メトキシ)−フェニルブチルアミド、 Boa−phe−β−2−fエニ、It/アラニン−A
(HPA −((3S、4B)−4−メチル−ヘキサン
−3−イルツーアミ ド、 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニン−8ta−
ICe −(3−7ミノメチル)−ベンジルアミド、Z
−Phe−β−2−y−エニルアラニンー8ta−工1
e −(3−カルボキシメトキシ)−ベンジルアミド、
Fmoc−Phe−β−2−チェニルアラニン−8ta
−I:Le−(3−アミノメチル)−ベンジルアミド
、BOO−β−2−:f−エニルアラニンーH1s−8
ta−工1θ−2−ビリジルメチルアミド、 Z−Phe−β−2−チェニルアラニン−8ta−工1
e−β−アミノオクチルアミド、 Z−Phs−β−2−チェニルアラニン−eta−工1
e−(6−アミノメチル)−ベンジルアミド、Z−Ph
e−β−2−F−二二ルアラニンーAOHPA−工1e
−(3−7ミノメチル)−ベンジルアミド、Z−Phe
−Hユ5−A(HPA−(1B)−1−メチル−3−(
2−ピリジル)−プロピルアミド、 Z−Phe−Hls−ACHPA−(Is) −1−メ
チ−ルー3−(3−アミンメチル)−フェニル−プロピ
ルアミド、EOC!−Phe−Hls −Bta−Le
u−Aan−)JH2BOC−Phe−β−2−Pエニ
ルアラニンーsta ”(18〜Arg−OH。
Boo−Phe−β−2−チェニルアラニン−6ta−
工16−Arg−OMe BOC−PM−β−2−iエールアラニン−5ta−工
1e−フルギノールおよび Boo−Phe−β−2−1−エニルアラニンーeta
−工1e−Arg−NH2゜ 本発明はさらに末端カルボキシル基または反応性銹専体
を有するフラグメントを相当する遊離アミン基を有する
フラグメントと結合し、適切には他の官能基の保接のた
めに一時的に導入した保將基(複数も可)を除去し、そ
して必要によってはこうして得られた化合物を生理学的
に許容し得る塩に変換することよりなる式Iの化合物の
p4製方法に関する。
工16−Arg−OMe BOC−PM−β−2−iエールアラニン−5ta−工
1e−フルギノールおよび Boo−Phe−β−2−1−エニルアラニンーeta
−工1e−Arg−NH2゜ 本発明はさらに末端カルボキシル基または反応性銹専体
を有するフラグメントを相当する遊離アミン基を有する
フラグメントと結合し、適切には他の官能基の保接のた
めに一時的に導入した保將基(複数も可)を除去し、そ
して必要によってはこうして得られた化合物を生理学的
に許容し得る塩に変換することよりなる式Iの化合物の
p4製方法に関する。
末端カルボキシル基を有する式Iの化合物の7ラグメン
トは下記式Via−161 R1−OH(■a) R1−A−OH(■b) R’ −A−B−OH(■C〕 で表わきれる。
トは下記式Via−161 R1−OH(■a) R1−A−OH(■b) R’ −A−B−OH(■C〕 で表わきれる。
末端アミン基を有する式Iの化合物の7ラグメントは下
記式■a〜EiCd + 1 1 1+ H21J−(IE−CH−OH−C−R4(■c )H
2N−R’ (IX4)で表わされる
。
記式■a〜EiCd + 1 1 1+ H21J−(IE−CH−OH−C−R4(■c )H
2N−R’ (IX4)で表わされる
。
アミド結合を作るために適当な方法は例えばHoub
en−We71の「Methoden dsr org
anischenOhemieJ Vol 15/2
に記載されており、下記の方法が好ましくは用いられる
:即ち、エステル成分としてのN−ヒドロキシ−スクシ
ンイミドを用いる活性エステル法、プロパンホスホン酸
無水物とのカンプリングおよびビパロイルクnリドとの
混合無水物法である。
en−We71の「Methoden dsr org
anischenOhemieJ Vol 15/2
に記載されており、下記の方法が好ましくは用いられる
:即ち、エステル成分としてのN−ヒドロキシ−スクシ
ンイミドを用いる活性エステル法、プロパンホスホン酸
無水物とのカンプリングおよびビパロイルクnリドとの
混合無水物法である。
出発物質として用いられる式XおよびXR5−HN−C
H−〔CH2〕o−ArR5−HN−CH−C!試H−
(OH2)z−Ar(X) CM) (式中、m、 n1R5、R’およびArは上記した定
義を有する)の光学活性アミンをその不斉中心を維持し
なから光学活性α−アミノ酸からvI4製される。この
ためKは、相当するホスホニウム塩とのWittig反
応により式Xのオレフィンを生成するよりなN−保護ア
ミノ酸アルデヒドは知られた方法によシ調製できる。式
Xのアミンはそれから接触還元によシ得る。調製したア
ミンの光学純度はMOaher誘導体(H,S、Moa
hsrら、「J。
H−〔CH2〕o−ArR5−HN−CH−C!試H−
(OH2)z−Ar(X) CM) (式中、m、 n1R5、R’およびArは上記した定
義を有する)の光学活性アミンをその不斉中心を維持し
なから光学活性α−アミノ酸からvI4製される。この
ためKは、相当するホスホニウム塩とのWittig反
応により式Xのオレフィンを生成するよりなN−保護ア
ミノ酸アルデヒドは知られた方法によシ調製できる。式
Xのアミンはそれから接触還元によシ得る。調製したア
ミンの光学純度はMOaher誘導体(H,S、Moa
hsrら、「J。
org、chamJ、 54.2543(1969))
へ転換することKより知られた方法で検査できる。N−
保護アミノ酸アルデヒドはB @ C!a B t r
Oらの方法(Synthesis1983.676)
に従って調製することかできる。
へ転換することKより知られた方法で検査できる。N−
保護アミノ酸アルデヒドはB @ C!a B t r
Oらの方法(Synthesis1983.676)
に従って調製することかできる。
N−保護アミノ酸アルデヒド(好ましくはN−tart
−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
保護基)のWittig反応は、エーテル、テトラヒド
ロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルフオキシドまたはジメトキシエタンのような適当な
塩基に対して不活性の溶媒中で行なう。使用するホスホ
ニウム塩は好ましくはアルキル−、アリールアルキルー
およびヘテロアリールアルキル−トリフェニル−ホスホ
ニウムクロリド、−プロミドおよび−イオダイドである
。ホスホニウム塩の脱プロトン化反応のために用いるこ
とのできる塩基はアルカリ金属アルコラードaちカリウ
ム−tart−ブチレートまたはナトリウムメチレート
のようなもの、アルカリ金属水素化物R(、lち水素化
ナトリウムまたは水素化カリウムのようなもの、有機金
属塩基aちn−ブチルリチウム、B−ブチルリチウム、
メチルリチウムまたはフェニルリチウムのようなもの、
ナトリウムアミドおよび有機窒素塩基のアルカリ金属塩
即ちリチウムジイソプロピルアミドである。
−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
保護基)のWittig反応は、エーテル、テトラヒド
ロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルフオキシドまたはジメトキシエタンのような適当な
塩基に対して不活性の溶媒中で行なう。使用するホスホ
ニウム塩は好ましくはアルキル−、アリールアルキルー
およびヘテロアリールアルキル−トリフェニル−ホスホ
ニウムクロリド、−プロミドおよび−イオダイドである
。ホスホニウム塩の脱プロトン化反応のために用いるこ
とのできる塩基はアルカリ金属アルコラードaちカリウ
ム−tart−ブチレートまたはナトリウムメチレート
のようなもの、アルカリ金属水素化物R(、lち水素化
ナトリウムまたは水素化カリウムのようなもの、有機金
属塩基aちn−ブチルリチウム、B−ブチルリチウム、
メチルリチウムまたはフェニルリチウムのようなもの、
ナトリウムアミドおよび有機窒素塩基のアルカリ金属塩
即ちリチウムジイソプロピルアミドである。
本発明の式Iの化合物中に含まれるf換された4−アミ
ノ−3−ヒドロキシ酪酸は文献から知ることができ、そ
し? D、H,R1chらの「J、org。
ノ−3−ヒドロキシ酪酸は文献から知ることができ、そ
し? D、H,R1chらの「J、org。
C!hem、 J 43,3624(1978)の方法
に従って調製する。
に従って調製する。
式Iの化合物の調製のために必要とされる前処理および
後処理部ち保護基の導入と除去のようなことは文献から
知ることかでき、そして例えばT、W、Gre8n8の
”Protective Groups in Or
ganicSynthesis”に記載されている。塩
形成基との式Iの化合物の塩は、従来知られた方法例え
は、塩基性基を有する式■の化合物を化学′it論的量
の適当な酸と反応させることによシ調製する。
後処理部ち保護基の導入と除去のようなことは文献から
知ることかでき、そして例えばT、W、Gre8n8の
”Protective Groups in Or
ganicSynthesis”に記載されている。塩
形成基との式Iの化合物の塩は、従来知られた方法例え
は、塩基性基を有する式■の化合物を化学′it論的量
の適当な酸と反応させることによシ調製する。
ラセミ体のアミノ酸AjたはBを用いたときに得られる
重体異性体混合物とシわけジアステレオマー混合物は従
来知られた方法により、例えはフラクション結晶化また
はクロマトグラフィーによシ分割することができる。本
発明の式Iの化合物は酵素阻害特性を有している。とシ
わけ、これは天然の酵素レンニンの作用を阻害する。し
/二/はアスパルチル−プロテアーゼ種類に属するたん
ばく分解酵素で裡々の刺激(容積放崩(volume
depletion) 、 Na欠、またはβ−レセブ
ター刺激)に対する結果として腎1臓の腎糸球体細胞か
ら血液循環系中へ分泌される。血液循環において、それ
は肝臓から排出されたアンジオテンシノーゲンからデカ
ペプチドアンジオテンシン1を分離する。このデカペプ
チドは”アンジオテンシン転換酵素”(ACE)によシ
アンジオテンシン2へ転換される。アンジオテンシン2
は血管収縮により直接血圧を高めるので、血液調料にお
いて実責的な役割を果たす。さらに、そ11は副腎から
のアルドステロンの分泌を刺激し、このようにして、N
a排出の抑制を介して、細胞外液体容積を増加し、次に
これが血圧の上昇に対して寄与する。レニ/の酵素活性
阻害剤はアンジオテンシン1の還元型形成を起こし、こ
れがアンジオテンシン2の還元型形成につながる。この
活性ペプチドホルモンのf&度の減少がレニン阻害剤の
抗高血圧作用の直接の原因となる。
重体異性体混合物とシわけジアステレオマー混合物は従
来知られた方法により、例えはフラクション結晶化また
はクロマトグラフィーによシ分割することができる。本
発明の式Iの化合物は酵素阻害特性を有している。とシ
わけ、これは天然の酵素レンニンの作用を阻害する。し
/二/はアスパルチル−プロテアーゼ種類に属するたん
ばく分解酵素で裡々の刺激(容積放崩(volume
depletion) 、 Na欠、またはβ−レセブ
ター刺激)に対する結果として腎1臓の腎糸球体細胞か
ら血液循環系中へ分泌される。血液循環において、それ
は肝臓から排出されたアンジオテンシノーゲンからデカ
ペプチドアンジオテンシン1を分離する。このデカペプ
チドは”アンジオテンシン転換酵素”(ACE)によシ
アンジオテンシン2へ転換される。アンジオテンシン2
は血管収縮により直接血圧を高めるので、血液調料にお
いて実責的な役割を果たす。さらに、そ11は副腎から
のアルドステロンの分泌を刺激し、このようにして、N
a排出の抑制を介して、細胞外液体容積を増加し、次に
これが血圧の上昇に対して寄与する。レニ/の酵素活性
阻害剤はアンジオテンシン1の還元型形成を起こし、こ
れがアンジオテンシン2の還元型形成につながる。この
活性ペプチドホルモンのf&度の減少がレニン阻害剤の
抗高血圧作用の直接の原因となる。
レニン阻害剤の効果はin vitro試験で検査する
ことができる。これにおいては、アンジオテンシン1の
形成の減少は種々の系(ヒト血漿、およびブタレニン)
において迎1足する。このためには、例えばレニンとア
ンジオテンシンの両方を含有するヒト血漿を37℃で試
験すべき化合物とともにインキュベートする。次にイン
キュベーション中に形成したアンジオテンシン1の濃度
をラジオイム、ノアツセイによシ測定する。
ことができる。これにおいては、アンジオテンシン1の
形成の減少は種々の系(ヒト血漿、およびブタレニン)
において迎1足する。このためには、例えばレニンとア
ンジオテンシンの両方を含有するヒト血漿を37℃で試
験すべき化合物とともにインキュベートする。次にイン
キュベーション中に形成したアンジオテンシン1の濃度
をラジオイム、ノアツセイによシ測定する。
本発明の式Iの化合物は約10−5〜10−10モル/
lの濃度で使用するとin vitro試験で阻害作用
を示した。
lの濃度で使用するとin vitro試験で阻害作用
を示した。
レニン阻害剤は塩の涸渇した動物の血圧を低める効果を
有する。ヒトのレニンは他のらのレニンとは異なるか、
霊長類(キヌザルおよびアカゲザル)をレニン阻害剤の
in vivo試験に用いる。霊長類レニンおよびヒト
レニンはその配タリにおいて犬いに近似している。内因
性し二ン分泌はフロセミドの静脈注射によシ刺激される
。
有する。ヒトのレニンは他のらのレニンとは異なるか、
霊長類(キヌザルおよびアカゲザル)をレニン阻害剤の
in vivo試験に用いる。霊長類レニンおよびヒト
レニンはその配タリにおいて犬いに近似している。内因
性し二ン分泌はフロセミドの静脈注射によシ刺激される
。
試験化合物はその後連続注入によシ投与されその血圧お
よび心拍数に対する作用を測定する。
よび心拍数に対する作用を測定する。
本発明の化合物はこの検査において約0.1〜5my/
に、ll−の範囲の静脈注射投与量で有効である。本発
明の式Iの化合物は抗高血圧剤として、また心臓疾患の
治療のために用いることができる。
に、ll−の範囲の静脈注射投与量で有効である。本発
明の式Iの化合物は抗高血圧剤として、また心臓疾患の
治療のために用いることができる。
即ち本発明はまた式■の化合物の医薬としての用途およ
びこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。ヒ
トに対して用いるのが好ましい。
びこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。ヒ
トに対して用いるのが好ましい。
薬学的組成物は式■の活性化合物の効果的な童とともに
有機または無機の薬学的に使用可能な賦形剤を含有する
。投与は鼻腔内、静脈内、皮下または経口で行うことが
できる。活性成分の投薬量は恒温動物の種類、体重、年
齢および投与方法により決まる。
有機または無機の薬学的に使用可能な賦形剤を含有する
。投与は鼻腔内、静脈内、皮下または経口で行うことが
できる。活性成分の投薬量は恒温動物の種類、体重、年
齢および投与方法により決まる。
本発明の薬学的組成物は溶解、混合、顆粒化またはコー
ティング方法の知られた方法で調製する。
ティング方法の知られた方法で調製する。
経口使用形態のためには活性成分を、賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤のようなこの形態で通常用いる添加剤
と混合し、適当な方法によシ錠剤、 ′f&am剤、ブ
ツシュフィツトカプセル、水性またはアルコール性また
は油性の懸濁液または水性またはアルコール性または油
性の溶液のような適当な提供形態にされる。使用できる
不活性賦形剤は例えはアラビアガム、炭酸マグネシウム
、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖、マグネシウムステ
アリルフマレートマたは殿粉とシわけトウモロコシ殿粉
である。これによす製剤は乾燥したまたは湿潤した顆粒
の両方に処方できる。使用可能な油性賦形剤または溶媒
は例えば植物性または動物性油部ちひまわシ油や肝油の
ようなものである。
たは不活性希釈剤のようなこの形態で通常用いる添加剤
と混合し、適当な方法によシ錠剤、 ′f&am剤、ブ
ツシュフィツトカプセル、水性またはアルコール性また
は油性の懸濁液または水性またはアルコール性または油
性の溶液のような適当な提供形態にされる。使用できる
不活性賦形剤は例えはアラビアガム、炭酸マグネシウム
、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖、マグネシウムステ
アリルフマレートマたは殿粉とシわけトウモロコシ殿粉
である。これによす製剤は乾燥したまたは湿潤した顆粒
の両方に処方できる。使用可能な油性賦形剤または溶媒
は例えば植物性または動物性油部ちひまわシ油や肝油の
ようなものである。
皮下または静脈内投与のためには、活性化合vIJ″!
たはその生理学的に許容しうる塩を、必要であれはこの
目的のために通常用いる110ち可溶化剤、乳化剤また
は他の助剤のようなものとともに、浴液や懸濁液または
乳濁液にする。
たはその生理学的に許容しうる塩を、必要であれはこの
目的のために通常用いる110ち可溶化剤、乳化剤また
は他の助剤のようなものとともに、浴液や懸濁液または
乳濁液にする。
使用可能な溶媒は例えば、水、生理食塩水またはアルコ
ール例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセ
ロールであるがさらに、糖溶液即ちブドウ糖溶液または
マンニトール溶液または糎々の溶媒の混合物もあげられ
る。
ール例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセ
ロールであるがさらに、糖溶液即ちブドウ糖溶液または
マンニトール溶液または糎々の溶媒の混合物もあげられ
る。
使用する略号
AA アミノ酸分析
Ac アセチル
AC!HPA I:3S、48)−4−アミノ−3
−ヒドロキシ−5−シクロヘキシル−ペンタン酸 AHPPA [38,48)−4−アミツー3−ヒ
ドロキシ−5−フェニル−ペンタン酸 Boo tert−ブトキシカルボニルTLO薄層
クロマトグラフィー DCCジシクロへキシルカルボジイミドDNP 2
.4−ジニトロフェニルDMF ジメチルホルムア
ミド DMSOジメチルスルフオキシド KA 酢酸エチル FAB 高速原子衝撃 Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニルH
OBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールltK
M N−エテルモルフォリノM 分子ピーク Me OHメタノール MB マススにクトル R,T、 室 温 M、p、 1ili点 Sta [319,48) −4−アミノ−3−
ヒドロキシ−6−メチル−へブタン酸 T I Q D t L−1e 2 * 3
e 4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸 T!(F テトラヒドロフラン z ベンジルオキシカルボニル アミノ酸に対して用いる他の略号はぼブtド化学で通常
の3文字コードに対応するものであシ、例えは「Eur
op、、7.Biochem、 J、 138.9−3
7(1984)K記載のようなものである。特段の記載
がない限p、アミノ酸は常GCL配置のものとす葛。
−ヒドロキシ−5−シクロヘキシル−ペンタン酸 AHPPA [38,48)−4−アミツー3−ヒ
ドロキシ−5−フェニル−ペンタン酸 Boo tert−ブトキシカルボニルTLO薄層
クロマトグラフィー DCCジシクロへキシルカルボジイミドDNP 2
.4−ジニトロフェニルDMF ジメチルホルムア
ミド DMSOジメチルスルフオキシド KA 酢酸エチル FAB 高速原子衝撃 Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニルH
OBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールltK
M N−エテルモルフォリノM 分子ピーク Me OHメタノール MB マススにクトル R,T、 室 温 M、p、 1ili点 Sta [319,48) −4−アミノ−3−
ヒドロキシ−6−メチル−へブタン酸 T I Q D t L−1e 2 * 3
e 4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸 T!(F テトラヒドロフラン z ベンジルオキシカルボニル アミノ酸に対して用いる他の略号はぼブtド化学で通常
の3文字コードに対応するものであシ、例えは「Eur
op、、7.Biochem、 J、 138.9−3
7(1984)K記載のようなものである。特段の記載
がない限p、アミノ酸は常GCL配置のものとす葛。
以下の実施例は本発明を説明するものであシこ九に制限
するものではない。
するものではない。
実施例 1
(28)−2−ベンジルオキ7−3− フェニル−プロ
パノイル−Hls−8ta−11e −2−ピリツルー
メチルアミP (28)−2−ベンジルオキシ−3−フェニル−プロパ
ノイル−Hls(DNP)−8ta−11s −2−ピ
リジルメチルアミド160II9ン、チオフェノールI
]、611Ltを含むDMF 7シ中、室温で2時間攪
拌した。混合物を真空下濃縮し残存物tジインプロピル
エーテルで3回消化した。シリカゲル上のクロマトグラ
フィー(移動相HA/メタノール6:1)および生成物
を含有する画分の濃縮を終えると、(28)−2−ベン
ジルオキシ−3−フェニル−プロパノイル−Hls−8
ta−11e −2−ピリジルメチルアミドを無色粉末
として得た。
パノイル−Hls−8ta−11e −2−ピリツルー
メチルアミP (28)−2−ベンジルオキシ−3−フェニル−プロパ
ノイル−Hls(DNP)−8ta−11s −2−ピ
リジルメチルアミド160II9ン、チオフェノールI
]、611Ltを含むDMF 7シ中、室温で2時間攪
拌した。混合物を真空下濃縮し残存物tジインプロピル
エーテルで3回消化した。シリカゲル上のクロマトグラ
フィー(移動相HA/メタノール6:1)および生成物
を含有する画分の濃縮を終えると、(28)−2−ベン
ジルオキシ−3−フェニル−プロパノイル−Hls−8
ta−11e −2−ピリジルメチルアミドを無色粉末
として得た。
Rf、 (EA/メタノール 6:1)=0.4〜α5
M5(FAB) : 754 (M+1 )出発物質(
2B)−2−ベンジルオキシ−3−フェニループロノ4
ノイル−Eis(DNP)−8ta−11e−2−ピリ
ゾルメチルアミドな下記の処理指針に沿って調製した。
M5(FAB) : 754 (M+1 )出発物質(
2B)−2−ベンジルオキシ−3−フェニループロノ4
ノイル−Eis(DNP)−8ta−11e−2−ピリ
ゾルメチルアミドな下記の処理指針に沿って調製した。
a) (23)−2−ペンノルオキシ−3−フェニル
−プロパン酸85 W、 H−Eis(DNP)−8t
a−11e−2−ピリノルメチルアミr22 brtq
お工びHOBt83v9をTHF 15 Mに溶解した
。T11F10dに溶解したDCo 91■ンO〜−5
℃で滴下して加えた。パッチγ室温で一晩放置した。こ
れを濾過し、F液YX空下濃細し、残存物ンKA中に回
収し、混合物ン2Nの炭酸カルシウム水溶液で2回そし
て水で1回抽出し、抽出g、ン硫酸マグネシウム上で乾
燥し濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、(28)−2−ベンジルオキシ−3−フェニル−プ
ロ・9ノイル−Hls(DNP)−8+、a−11s
−2−ピリジルメチルアミドが淡黄色粉末として得られ
た。
−プロパン酸85 W、 H−Eis(DNP)−8t
a−11e−2−ピリノルメチルアミr22 brtq
お工びHOBt83v9をTHF 15 Mに溶解した
。T11F10dに溶解したDCo 91■ンO〜−5
℃で滴下して加えた。パッチγ室温で一晩放置した。こ
れを濾過し、F液YX空下濃細し、残存物ンKA中に回
収し、混合物ン2Nの炭酸カルシウム水溶液で2回そし
て水で1回抽出し、抽出g、ン硫酸マグネシウム上で乾
燥し濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、(28)−2−ベンジルオキシ−3−フェニル−プ
ロ・9ノイル−Hls(DNP)−8+、a−11s
−2−ピリジルメチルアミドが淡黄色粉末として得られ
た。
MS(FAB) : 920(M+1 )b) H−
Hls(DNP)−8ta−11e−2−ピリジルメチ
ルアミドの調製 BOC−Hls−(DNP)−8ta−11e −2−
ピリジルメチルアミド340jlFYジオキサン10M
に溶解した。 1’IC1で飽和したゾオキサン101
ン滴下して加え、その間氷冷した。室温で2時間保持し
た後、混合物ン真空下濃縮し、残存物乞水中に溶解し、
浴g、をCH2Cl2で1回抽出し、抽出物を飽和Na
2CO3水溶液でP)19とし、CH2Cl2で3回抽
出した。 MgSO4上で乾燥し、真空下濃縮すると、
H−Eis(DNP)−8ta−11a −2−ピリノ
ルメチルアミドが黄色泡状物として得られ、これンさら
に精美することなく次のカップリング工程に用いること
ができた。
Hls(DNP)−8ta−11e−2−ピリジルメチ
ルアミドの調製 BOC−Hls−(DNP)−8ta−11e −2−
ピリジルメチルアミド340jlFYジオキサン10M
に溶解した。 1’IC1で飽和したゾオキサン101
ン滴下して加え、その間氷冷した。室温で2時間保持し
た後、混合物ン真空下濃縮し、残存物乞水中に溶解し、
浴g、をCH2Cl2で1回抽出し、抽出物を飽和Na
2CO3水溶液でP)19とし、CH2Cl2で3回抽
出した。 MgSO4上で乾燥し、真空下濃縮すると、
H−Eis(DNP)−8ta−11a −2−ピリノ
ルメチルアミドが黄色泡状物として得られ、これンさら
に精美することなく次のカップリング工程に用いること
ができた。
IJs (FAB ) 二 682 (M+1
)c) BOC−Hls(DNP)Ile −2−ピ
リジルメチルアミ ドの調製 THF 70 ml中に溶解しりDcc五7f’ll、
TEF100111g中BOO−Hls(DNP)−O
R6,1f、H−8ta−11e −2−ピリジルメチ
ルアミド5.5fおよびHOBt、五3tに0〜5℃で
滴下添加した。室温で4時間保持した後、混合物y!l
−濾過し、F液?濃縮し、残存物’%l’ EA中に溶
解した。溶液ン2Nのに2COs水溶液で2回抽出し、
水で1回抽出し、抽出物4Mg5Od上で乾燥し、真空
下濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(移動
相EA)により、BOC−Hls(6NP)−8ta−
11s −2−ピリジルメチルアミ)’8F(70%収
率)Y:得た。
)c) BOC−Hls(DNP)Ile −2−ピ
リジルメチルアミ ドの調製 THF 70 ml中に溶解しりDcc五7f’ll、
TEF100111g中BOO−Hls(DNP)−O
R6,1f、H−8ta−11e −2−ピリジルメチ
ルアミド5.5fおよびHOBt、五3tに0〜5℃で
滴下添加した。室温で4時間保持した後、混合物y!l
−濾過し、F液?濃縮し、残存物’%l’ EA中に溶
解した。溶液ン2Nのに2COs水溶液で2回抽出し、
水で1回抽出し、抽出物4Mg5Od上で乾燥し、真空
下濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(移動
相EA)により、BOC−Hls(6NP)−8ta−
11s −2−ピリジルメチルアミ)’8F(70%収
率)Y:得た。
R,(EA/メタノール 10:i)=α37M5(F
AB) : 782 (M+ 1 )(1) E−e
ta−11e −2−ピリジルメチルアミドの調製b)
と同様に、EOC−8ta−11e−2−ピリジルメチ
ルアミド1?からH−8ta−11e −2−ピリジル
メチルアミドが無色固体として得られた。
AB) : 782 (M+ 1 )(1) E−e
ta−11e −2−ピリジルメチルアミドの調製b)
と同様に、EOC−8ta−11e−2−ピリジルメチ
ルアミド1?からH−8ta−11e −2−ピリジル
メチルアミドが無色固体として得られた。
M、p、 : 132℃
e) BOC−3ta−Lle −2−ピリジルメチ
ルアミドの調製 BOC−Elta−11e −2−ピリゾルメチルアミ
r12、1 f Y: 、 rJ、 Org、 Ch
em、 J、43.3624(1978)の方法に沿っ
て作ったBOC−8ta−0)1スフt、I(−11e
−2−ピリゾルメチルアミr 6.2 t 、 EO
Bt。
ルアミドの調製 BOC−Elta−11e −2−ピリゾルメチルアミ
r12、1 f Y: 、 rJ、 Org、 Ch
em、 J、43.3624(1978)の方法に沿っ
て作ったBOC−8ta−0)1スフt、I(−11e
−2−ピリゾルメチルアミr 6.2 t 、 EO
Bt。
6.2tおよびDCC6,9rから、指針1cIと同様
にして得た。 M、p、 : 173℃f) E−
IIs −2−ピリジルメチルアミ)%の調製1(−1
1e −2−ピリノルメチルアミドを、指針(旬と同様
にしてBOC−11e −2−ピリノルメチルアミyt
b tから得た。
にして得た。 M、p、 : 173℃f) E−
IIs −2−ピリジルメチルアミ)%の調製1(−1
1e −2−ピリノルメチルアミドを、指針(旬と同様
にしてBOC−11e −2−ピリノルメチルアミyt
b tから得た。
Rf(EA/メタノール 1:1)=0.3〜α4g)
BOC−11e −2−ピリジルメチルアミPの調
製BOC−11e −2−ピリジルメチルアミl&5P
C67%)Y、指針(C)に従ってBOC−11e−O
R2Of。
BOC−11e −2−ピリジルメチルアミPの調
製BOC−11e −2−ピリジルメチルアミl&5P
C67%)Y、指針(C)に従ってBOC−11e−O
R2Of。
2−ピコリルアミン9.551. EOBt I 45
fおよびDCC19,99から得た。
fおよびDCC19,99から得た。
実施例2〜19の化合物は実施例1と同様にして、H−
Hls−(DNP)−eta−11e −2−ピリジル
−メチルアミドおよび相当するN末端アミノrRtたは
カルボン酸誘導体から調製した。
Hls−(DNP)−eta−11e −2−ピリジル
−メチルアミドおよび相当するN末端アミノrRtたは
カルボン酸誘導体から調製した。
実施例
番号 化 合 物
−2−ピリジルメチルアミド
3 BOC−(Me)Phe−Hls−3ta−
11e −2−ピリノルメチルアミド 4 BOC−D、L−β−2−チェニルアラニン−
)11s−8ta−11e −2−ピリジルメチルアミ
ド5 N−3−フェニルプロピル−Phe−His
−eta−Ile −2−ピリジルメチルアミP実施例 番号 化 合 物 6 N−2,3−ジクロロ−4−(4−クロロ−3
−メチル−スルフォニルベンゾイル)−フェノキシアセ
チル−Hls−3ta−工1e−2−ピリジルメチルア
ミP 7 N−4−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−
ブタノイ/L/ −Hls−8ta−IIs −2−ピ
リジルメチルアミド 8 BOC−Tyr(Me)−Hls−8ta−
11e −2−ピリノルメチルアミP チルアミド 10 BOC−Phg−Hla−eta−11e
−2−ピリジルメチルアミド 11 BOC−Tyr (Bzl)−His−3
ta−11s −2−ピリノルメチルアミド 12 BOC−Tyr (t−Eut)−Hls−
8ta−11e −2−ピリジルメチルアミP 13 BOC−Phe(4−NO2)−Eis−8
ta−11s −2−ピリゾルメチルアミド 14 BOC−D−Trp−Hls−8ta−11
e −2−ピリジルメチルアミド 2−ピリジルメチルアミド 4−Hls
−3ta−11e−2−ピリジルメチルアミド 種々の分析方法およびスペクトル法ン用いて、調製した
ペプチドの構造ン確認した。結果ン表1にまとめた。
11e −2−ピリノルメチルアミド 4 BOC−D、L−β−2−チェニルアラニン−
)11s−8ta−11e −2−ピリジルメチルアミ
ド5 N−3−フェニルプロピル−Phe−His
−eta−Ile −2−ピリジルメチルアミP実施例 番号 化 合 物 6 N−2,3−ジクロロ−4−(4−クロロ−3
−メチル−スルフォニルベンゾイル)−フェノキシアセ
チル−Hls−3ta−工1e−2−ピリジルメチルア
ミP 7 N−4−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−
ブタノイ/L/ −Hls−8ta−IIs −2−ピ
リジルメチルアミド 8 BOC−Tyr(Me)−Hls−8ta−
11e −2−ピリノルメチルアミP チルアミド 10 BOC−Phg−Hla−eta−11e
−2−ピリジルメチルアミド 11 BOC−Tyr (Bzl)−His−3
ta−11s −2−ピリノルメチルアミド 12 BOC−Tyr (t−Eut)−Hls−
8ta−11e −2−ピリジルメチルアミP 13 BOC−Phe(4−NO2)−Eis−8
ta−11s −2−ピリゾルメチルアミド 14 BOC−D−Trp−Hls−8ta−11
e −2−ピリジルメチルアミド 2−ピリジルメチルアミド 4−Hls
−3ta−11e−2−ピリジルメチルアミド 種々の分析方法およびスペクトル法ン用いて、調製した
ペプチドの構造ン確認した。結果ン表1にまとめた。
表 1
15 795(M+1) 0.14(AE/MeO
E=10:1) +16795(M+1) [L14
(、へ鳥/秘eOE=10:1) 十17 783(
M+1) 0.15(A3/)JeOH−10:1
) +18769(M−1−1) 0.14 (A
3AeOE=10:1) 十19 854(M+1)
0.3(AE/MaOI11=10:1) +
a)270MHzで測定;十は構造と一致したこと乞示
す。
E=10:1) +16795(M+1) [L14
(、へ鳥/秘eOE=10:1) 十17 783(
M+1) 0.15(A3/)JeOH−10:1
) +18769(M−1−1) 0.14 (A
3AeOE=10:1) 十19 854(M+1)
0.3(AE/MaOI11=10:1) +
a)270MHzで測定;十は構造と一致したこと乞示
す。
実施例 20
BOC−Phe−β−2−チェニルアラニル−3ta−
11s−2−ピリツルメチルアミド BOC−Phe−β−2−チェニルアラニン(17?、
1(−3ta−工1e−2−ピリジルメチルアミ)1(
実施例1a ) Q、68r、 HoBt 160qお
よびDCC’ 176〜″ft:実施例1Cと同様にし
てお互いに反応させ3シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー(移動トルエン/EA1:1)により、無色固体とし
標題化合物乞得た。M、p、 205℃。出発化合物し
て用いられたBOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
ア−01(は、BOC−Phe−ONSuccおよびL
−β−2−チェニルアラニンから活性エステル法で調製
された( r J、 Amer、 Chem、 Sac
、 J、96.1839)。
11s−2−ピリツルメチルアミド BOC−Phe−β−2−チェニルアラニン(17?、
1(−3ta−工1e−2−ピリジルメチルアミ)1(
実施例1a ) Q、68r、 HoBt 160qお
よびDCC’ 176〜″ft:実施例1Cと同様にし
てお互いに反応させ3シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー(移動トルエン/EA1:1)により、無色固体とし
標題化合物乞得た。M、p、 205℃。出発化合物し
て用いられたBOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
ア−01(は、BOC−Phe−ONSuccおよびL
−β−2−チェニルアラニンから活性エステル法で調製
された( r J、 Amer、 Chem、 Sac
、 J、96.1839)。
実施例 21〜23
下記のものt実施例20と同様にして調製した。
実施例番号
21 BOC−Phe−Tyr(Me)−8ta−
11e −2−ビリゾルメチルアミド 22 BOC−Phe(4−Ct)−3ta−1
1e −2−ピリジルメチル7ミド 実施例20〜23の分析データは表2にまとめた。
11e −2−ビリゾルメチルアミド 22 BOC−Phe(4−Ct)−3ta−1
1e −2−ピリジルメチル7ミド 実施例20〜23の分析データは表2にまとめた。
実施例 24
N−アセチル−(2S、3S、6S)−オクタヒPノル
メチルアミド 標題化合物は、H2N−Phe−β−2−チェニルアラ
ニル−8ta−11e−2−ピリジルメチルアミド(処
理指針1bと同様にして実施例20から調製)およびN
−アセチル−(2S 、3aS 、6aS )−オクタ
ヒドロシクロペンタ(t))ピロール−2−カルピン酸
(欧州特許出願34,164号に従ってKl!!R)か
ら、指針1aと同様にDCCAOBtカップリングによ
り、無色固体として得られた。
メチルアミド 標題化合物は、H2N−Phe−β−2−チェニルアラ
ニル−8ta−11e−2−ピリジルメチルアミド(処
理指針1bと同様にして実施例20から調製)およびN
−アセチル−(2S 、3aS 、6aS )−オクタ
ヒドロシクロペンタ(t))ピロール−2−カルピン酸
(欧州特許出願34,164号に従ってKl!!R)か
ら、指針1aと同様にDCCAOBtカップリングによ
り、無色固体として得られた。
MS(FAB) : 838(M−N)実施例 25〜
62 実施例25〜32の化合物は実施例24と同様にして調
製した。
62 実施例25〜32の化合物は実施例24と同様にして調
製した。
実施例番号
2−ピリジルメチルアミド
26 ジメチルアミノアセチル−Phe−β−2−
チェニルアラニル−8ta−IIs −2−ピリジルメ
チルアミド 27 Fmoc −Phe−β−2−チェニルアラ
ニ28 Z−Phe−β−テ:L 二k 7 ラニ
/L/ −5ta−IIs −2−ピリノルメチルアミ
トリノルメチルアミド 30 (28)−トランス−4−ヒドロキシ−1
−アセチルピロリノニル−2−カ ルアミP 51 2−(0,0−ジクロロアニリノ)−7エニル
アセチルーPhe−β−2−チェニルアラニル−8ta
−1ユe−ピリノルメチルアミP 32 N−アセチル−(2R,3aR,6aR)
−オフ−ルー2−カルボニル−Phe−β−2−チェニ
ルアラニル−8ta−11e −2−ピリノルメチルア
ミr 実施例25〜32の化合物の分析データは表2Kまとめ
た。
チェニルアラニル−8ta−IIs −2−ピリジルメ
チルアミド 27 Fmoc −Phe−β−2−チェニルアラ
ニ28 Z−Phe−β−テ:L 二k 7 ラニ
/L/ −5ta−IIs −2−ピリノルメチルアミ
トリノルメチルアミド 30 (28)−トランス−4−ヒドロキシ−1
−アセチルピロリノニル−2−カ ルアミP 51 2−(0,0−ジクロロアニリノ)−7エニル
アセチルーPhe−β−2−チェニルアラニル−8ta
−1ユe−ピリノルメチルアミP 32 N−アセチル−(2R,3aR,6aR)
−オフ−ルー2−カルボニル−Phe−β−2−チェニ
ルアラニル−8ta−11e −2−ピリノルメチルア
ミr 実施例25〜32の化合物の分析データは表2Kまとめ
た。
表 2
20779(M+1) Q、28(EA) + M、
p、:205℃21803(M+1) 0.12(KA
) +22807(M+1)0.5(EA) 十23
779(M+1) Q、3(EA) +24858(
M+1) 0.3(JA/MeOH=10:1) +2
5792(M+1) 0.2(E//MeOH=5:1
) +26764(M+1) 0.4(EA/Me○H
−10+1) 十27901(M+13Q、41(EA
) 十28 813(M+1) Q、37(EA
) +29775(M+1)0.2
8(EA) 十30 837(M+1) 0.
4(EAAAeOH=10=1) ”31 9
55(M+1 ) 0.3 (トルエン7EA−3
:1) +32858(M+1) 0.35(EA/
4MeOH−10:1) +a) つ7 nk7’t)
y−”?’−allG;’; ’ 4 L’F I
IIIJIv l−”t←I イー r J−’A
−a;不iト実施例 33 Boc−phe−ats−sta−C(3s 、 48
) −4−メチル−1″″フエ=ルー(E) −1−
ヘキセン−3−イルクーアミド標題化合物は、BOC−
Phe−Hls (DNP )−8ta−(、(38。
p、:205℃21803(M+1) 0.12(KA
) +22807(M+1)0.5(EA) 十23
779(M+1) Q、3(EA) +24858(
M+1) 0.3(JA/MeOH=10:1) +2
5792(M+1) 0.2(E//MeOH=5:1
) +26764(M+1) 0.4(EA/Me○H
−10+1) 十27901(M+13Q、41(EA
) 十28 813(M+1) Q、37(EA
) +29775(M+1)0.2
8(EA) 十30 837(M+1) 0.
4(EAAAeOH=10=1) ”31 9
55(M+1 ) 0.3 (トルエン7EA−3
:1) +32858(M+1) 0.35(EA/
4MeOH−10:1) +a) つ7 nk7’t)
y−”?’−allG;’; ’ 4 L’F I
IIIJIv l−”t←I イー r J−’A
−a;不iト実施例 33 Boc−phe−ats−sta−C(3s 、 48
) −4−メチル−1″″フエ=ルー(E) −1−
ヘキセン−3−イルクーアミド標題化合物は、BOC−
Phe−Hls (DNP )−8ta−(、(38。
48)−4−メチル−1−7エニルー(g) −1−ヘ
キセン−3−イルクーアミド300■から、指針1と同
様にしてDNP7z’除去し、その後シリカゲル上のク
ロマトグラフィー(移動相EA/MeOH=20:1)
Y行なうことにより、無色固体として得た。
キセン−3−イルクーアミド300■から、指針1と同
様にしてDNP7z’除去し、その後シリカゲル上のク
ロマトグラフィー(移動相EA/MeOH=20:1)
Y行なうことにより、無色固体として得た。
M(FAB) : 731 CM+1 )R−α2
〜0.3 (EA/ueOE=20 : 1 )BOC
−Phe−Hls(DNP)−8ta−((33、48
) −4−メチル−1−フェニル−(E) −1−ヘキ
セン−3−イルクーアミPは、BOC−Phe−Hls
(DNP)−0I(および補足的なスタティンーアミド
(これは、指針1bと同様にしてBOC−3ta((3
S 、48) −4−7’ fル−1−フェニル−(E
) −1−ヘキセン−3−イル〕−アミドη為らBOC
’!’除去することにより合成)からDCC/HOBt
カップリングにより調製した。
〜0.3 (EA/ueOE=20 : 1 )BOC
−Phe−Hls(DNP)−8ta−((33、48
) −4−メチル−1−フェニル−(E) −1−ヘキ
セン−3−イルクーアミPは、BOC−Phe−Hls
(DNP)−0I(および補足的なスタティンーアミド
(これは、指針1bと同様にしてBOC−3ta((3
S 、48) −4−7’ fル−1−フェニル−(E
) −1−ヘキセン−3−イル〕−アミドη為らBOC
’!’除去することにより合成)からDCC/HOBt
カップリングにより調製した。
上記アミドの調製を工以下に述べる。
a) 塩化メチレン中プロノJ?ンホスホン酸無水物の
50チ溶i1.31dYテトラヒPロフラン20M中の
BOC−8ta−OHo、 55 f s (3S
+ 48 ) −3−アミノ−4−メチル−1−フェニ
ル−(E) −1−ヘキセン0.45tおよびトリエチ
ルアミン五7Mへ滴下して添加し、その間氷冷した。混
合物ン室温で一夜放置して、真空下に濃縮し、残存物Y
EA中に回収した。有機層ン飽和Na2COs水溶液
で3回そして水で1回抽出した。抽出物tMgSOJ上
で乾燥し、真空下に濃縮し、残存物Zシリカゲル上でク
ロマトグラフィーに付した(移動相塩化メチレン/wA
=8 : 1 ) 生成物乞含有する画分を濃縮する
と、無色泡状物とじてBOC−8ta−((38、48
) −4・−メゾルー1−フェニル−(E) −1−ヘ
キセン−3−イルツーアミドな得た。
50チ溶i1.31dYテトラヒPロフラン20M中の
BOC−8ta−OHo、 55 f s (3S
+ 48 ) −3−アミノ−4−メチル−1−フェニ
ル−(E) −1−ヘキセン0.45tおよびトリエチ
ルアミン五7Mへ滴下して添加し、その間氷冷した。混
合物ン室温で一夜放置して、真空下に濃縮し、残存物Y
EA中に回収した。有機層ン飽和Na2COs水溶液
で3回そして水で1回抽出した。抽出物tMgSOJ上
で乾燥し、真空下に濃縮し、残存物Zシリカゲル上でク
ロマトグラフィーに付した(移動相塩化メチレン/wA
=8 : 1 ) 生成物乞含有する画分を濃縮する
と、無色泡状物とじてBOC−8ta−((38、48
) −4・−メゾルー1−フェニル−(E) −1−ヘ
キセン−3−イルツーアミドな得た。
MS(FAE) : 447(M+1 )Rf=0.1
6(塩化メチレン/EA=8 : 1 )b) (3
S、4S)−3−アミノ−4−メチル−1−フェニル−
(E) −1−ヘキセンノ調裏(38,48) −3−
N −t−ブトキシカルがニルアミノ−4−メチル−1
−フェニル−(E)−1−ヘキセンa、Stから、指針
1bと同様にしてBOC保護基を除去することにより得
た。
6(塩化メチレン/EA=8 : 1 )b) (3
S、4S)−3−アミノ−4−メチル−1−フェニル−
(E) −1−ヘキセンノ調裏(38,48) −3−
N −t−ブトキシカルがニルアミノ−4−メチル−1
−フェニル−(E)−1−ヘキセンa、Stから、指針
1bと同様にしてBOC保護基を除去することにより得
た。
C13H19N−Hct(225,75)0% E
’S N% BC%理論値 69.16 a
48 6.21 116.15実験m 69.1
&4 6.0 16.4c) (3B、4
S)−3−N−1−ブトキシカルボニルアミノ−4−メ
チル−1−フェニル−(E) −1−ヘキセンの調製 ペンノルトリフェニルホスホニウムプロミr5.8fお
よびカリウム−1−ブチラー) 1.37tを無水TH
F中、アルコ9ン下室温で2時間攪拌した。無水THF
171T!j中BOC−イソロイシナル(r 5yn
thesis J (1983)、676頁の方法によ
り調製)2.18?の溶液ン室温下で滴下して添加した
。室温で30分放置した後、混合物’a’5%NaH8
O4水溶液で酸性化し、塩化メチレンで3回抽出した。
’S N% BC%理論値 69.16 a
48 6.21 116.15実験m 69.1
&4 6.0 16.4c) (3B、4
S)−3−N−1−ブトキシカルボニルアミノ−4−メ
チル−1−フェニル−(E) −1−ヘキセンの調製 ペンノルトリフェニルホスホニウムプロミr5.8fお
よびカリウム−1−ブチラー) 1.37tを無水TH
F中、アルコ9ン下室温で2時間攪拌した。無水THF
171T!j中BOC−イソロイシナル(r 5yn
thesis J (1983)、676頁の方法によ
り調製)2.18?の溶液ン室温下で滴下して添加した
。室温で30分放置した後、混合物’a’5%NaH8
O4水溶液で酸性化し、塩化メチレンで3回抽出した。
有機層はQ、 I N HCtで1回そして飽和NaH
CO3溶液で2回抽出し、抽出物はMgSO4上で乾燥
し、真空下に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより無色固体として標題化合物を得た。
CO3溶液で2回抽出し、抽出物はMgSO4上で乾燥
し、真空下に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより無色固体として標題化合物を得た。
Cl8H27NO3(289,42)
C俤 N% N%
理論値 74.70 9.40 4.83実験値 74
.2 9.4 4.9実施例 34 EOC−Phe−His−8ta−((3S 、 4
S ) −4−メチル−1−フェニル−ヘキサン−3−
イル〕−アミP実施例33の化合物80ηから、常圧下
メタノール中Pd、/C下の水素化により無色固体とし
て表題化合物を得た。
.2 9.4 4.9実施例 34 EOC−Phe−His−8ta−((3S 、 4
S ) −4−メチル−1−フェニル−ヘキサン−3−
イル〕−アミP実施例33の化合物80ηから、常圧下
メタノール中Pd、/C下の水素化により無色固体とし
て表題化合物を得た。
MSCFAB) : 733 (M+ 1 )Rf=〔
1,43(EA/MeOH=5 二 1 )実施例
35 BOC−Phe−Hls−8ta−((3B ) −1
−フェニル−(E) −1−ブテン−3−イルツーアミ
ド BOC−アラニナルから出発して、実施例33に記載の
反応反復と同様にして標題化合物を得た。
1,43(EA/MeOH=5 二 1 )実施例
35 BOC−Phe−Hls−8ta−((3B ) −1
−フェニル−(E) −1−ブテン−3−イルツーアミ
ド BOC−アラニナルから出発して、実施例33に記載の
反応反復と同様にして標題化合物を得た。
MS(FAB) 二 689 (M+1 )%
= Q、 2 (EA1/MeOH=10 : 1 )
実施例 36〜50 下記の化合物を実施例33〜35と同様にして調製した
。
= Q、 2 (EA1/MeOH=10 : 1 )
実施例 36〜50 下記の化合物を実施例33〜35と同様にして調製した
。
実施例番号
36 BOC−Phe−Hls−8ta −3−フ
ェニル−プロピルアミP 37 BOC−Phe−Hls−eta−((3
3、48) −5−メチル−8−フェニル−オクタン− 4−イルコアミド 4−イルコアミド 39 BOC−Phe−Hls−8ta−(I
B ) −1−メチル−3−フェニル−プロピルアミド 40 BOC−Ph8−Hls−8t&−(1B)
−1−メチル−3−(4−メトキシ−フェニル)− プロピルアミド 41 BOC−PM−Ei5−ACEPA−(1
B) −1−メチル−3−フェニル−プロピルアミY 42 BOC−Phe−Hls−ACHPA−(I
B)−1−メチル−3−フェニル−プロピルアミド 43 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
# −ACHPA−(13)−1−メチル−3−フェニ
ルプロピルアミP 44 2−ベンゾルー3−フェニルグロノ4ノイル−
H18−ACIIIPA−(I 5)−1−メチル−3
−フェニル−プロピルアミド 45 BOC−Phe−Hls−eta−((3
8、4B)−3−メチル−8−フェニル−(Z) −5
−オクテン−4−イルクーアミド 46 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニン
−ACHPA −(I S) −1−メチル−3−(2
−ピリジル)−プロピルアミr 47 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
ル−ACEPA−C(′58.43) −3−メチル−
6−フェニル−4−ヘキシルクーアミド 48 Z−Phe−Hls−ACEPA−(18)
−1−メチル−5−(2−ピリジル)−プロピルアミP
49 BOC−Pha−Eis−8ta−(IR
,5)−1−メチル−2−フェノキシ−エチルアミド 50 BOC−Phe−Hls−8ta−N−メ
チル−〔(2S)−2−メチル−1−(4−メトキシフ
ェニル)−エタン−2−イルクーアミド 実施例33〜50の化合物の分析データは表6にまとめ
た。
ェニル−プロピルアミP 37 BOC−Phe−Hls−eta−((3
3、48) −5−メチル−8−フェニル−オクタン− 4−イルコアミド 4−イルコアミド 39 BOC−Phe−Hls−8ta−(I
B ) −1−メチル−3−フェニル−プロピルアミド 40 BOC−Ph8−Hls−8t&−(1B)
−1−メチル−3−(4−メトキシ−フェニル)− プロピルアミド 41 BOC−PM−Ei5−ACEPA−(1
B) −1−メチル−3−フェニル−プロピルアミY 42 BOC−Phe−Hls−ACHPA−(I
B)−1−メチル−3−フェニル−プロピルアミド 43 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
# −ACHPA−(13)−1−メチル−3−フェニ
ルプロピルアミP 44 2−ベンゾルー3−フェニルグロノ4ノイル−
H18−ACIIIPA−(I 5)−1−メチル−3
−フェニル−プロピルアミド 45 BOC−Phe−Hls−eta−((3
8、4B)−3−メチル−8−フェニル−(Z) −5
−オクテン−4−イルクーアミド 46 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニン
−ACHPA −(I S) −1−メチル−3−(2
−ピリジル)−プロピルアミr 47 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
ル−ACEPA−C(′58.43) −3−メチル−
6−フェニル−4−ヘキシルクーアミド 48 Z−Phe−Hls−ACEPA−(18)
−1−メチル−5−(2−ピリジル)−プロピルアミP
49 BOC−Pha−Eis−8ta−(IR
,5)−1−メチル−2−フェノキシ−エチルアミド 50 BOC−Phe−Hls−8ta−N−メ
チル−〔(2S)−2−メチル−1−(4−メトキシフ
ェニル)−エタン−2−イルクーアミド 実施例33〜50の化合物の分析データは表6にまとめ
た。
ニルアラニンおよびH−ACHPA−((33)−3−
メfルー1−(3−エトキシヵルゲニルメトキシ)−フ
ェニル−プロパン−3−イルツーアミドカラ無色固体と
して得られた。 MS(FAR) : 849(M+1
〕、Rf=[Ll () ルzy/EA=1 : 1
) 、H−AC)!PA −C(3S ) −3−メ
チル−1−(3−エトキシカルボニル−メトキシ)−7
エニループロi4ンー3−イルツーアミPは相当する前
駆体からBOCY除去することにより調製するが、前駆
体kl DCC/HOBtカップリングによ、9 BO
C−ACHPA−OEIと(23)−2−アミノ−4−
(3−エトキシヵルゴニルメトキシ〕−フェニルブタン
から合成する。 BOC’で保護された前記アミンのv
I4製について以下に述べる。
メfルー1−(3−エトキシヵルゲニルメトキシ)−フ
ェニル−プロパン−3−イルツーアミドカラ無色固体と
して得られた。 MS(FAR) : 849(M+1
〕、Rf=[Ll () ルzy/EA=1 : 1
) 、H−AC)!PA −C(3S ) −3−メ
チル−1−(3−エトキシカルボニル−メトキシ)−7
エニループロi4ンー3−イルツーアミPは相当する前
駆体からBOCY除去することにより調製するが、前駆
体kl DCC/HOBtカップリングによ、9 BO
C−ACHPA−OEIと(23)−2−アミノ−4−
(3−エトキシヵルゴニルメトキシ〕−フェニルブタン
から合成する。 BOC’で保護された前記アミンのv
I4製について以下に述べる。
(23)−2−tert−ブトキシカルダニルアミノ−
4−〔3−エトキシカル?ニルメトキシ〕−7エニルー
ブテン 無水THF 30 mlVcfg解した6−(メトキシ
カルボニルメトキシ〕−ベンノルートリフェニルホスホ
ニウムイオダイド5.5ft無水TEF 10a中のカ
リウム−tart−ブチラード1.125’にアルゴン
下室温で滴下添加した。室温で172時間放置した後、
THF15a中に溶解したBOC−アラニナル1.6
r ’Y滴下して添加した。混合物を室温で1時間攪拌
した後、5チ濃度のNaH3O4水i@ K 7<添加
し、混合物乞塩化メチレンで3回抽出した。有機相YQ
、INEICt水溶液で1回そして飽和NaHCO3水
浴液で2回抽出し、抽出物ンMg5OJ上で乾燥し真空
下に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り無色固体として標題化合物が得られた。
4−〔3−エトキシカル?ニルメトキシ〕−7エニルー
ブテン 無水THF 30 mlVcfg解した6−(メトキシ
カルボニルメトキシ〕−ベンノルートリフェニルホスホ
ニウムイオダイド5.5ft無水TEF 10a中のカ
リウム−tart−ブチラード1.125’にアルゴン
下室温で滴下添加した。室温で172時間放置した後、
THF15a中に溶解したBOC−アラニナル1.6
r ’Y滴下して添加した。混合物を室温で1時間攪拌
した後、5チ濃度のNaH3O4水i@ K 7<添加
し、混合物乞塩化メチレンで3回抽出した。有機相YQ
、INEICt水溶液で1回そして飽和NaHCO3水
浴液で2回抽出し、抽出物ンMg5OJ上で乾燥し真空
下に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り無色固体として標題化合物が得られた。
MS : 355(M+)
3−(メトキシカルボニルメトキシ)−ベンノルートリ
フェニルホスホニウムイオダイPメチル3−イオドメチ
ルーフエノキシアセテート10fとトリフェニルホスフ
ィンa2 fY:トルエン60M中で1時間還流した。
フェニルホスホニウムイオダイPメチル3−イオドメチ
ルーフエノキシアセテート10fとトリフェニルホスフ
ィンa2 fY:トルエン60M中で1時間還流した。
これにより生成物は油状物として分離してきた。溶液は
デカンテーションで除き油状の残存物乞シリカゲル上で
クロマトグラフィーに付した(移動相:EAAAeOH
=10=1)、標記化合物は淡黄色の非晶質の固体とし
て得られた。
デカンテーションで除き油状の残存物乞シリカゲル上で
クロマトグラフィーに付した(移動相:EAAAeOH
=10=1)、標記化合物は淡黄色の非晶質の固体とし
て得られた。
Rf = 13 1 (E−−へ、、I−;1−1e
OE =1 0 = 1 )メチル3−イオドメチル
ーフェノキシアセさトエチル3−(0−)シル−ヒドロ
キシメチルツーフェノキシアセテート12Fとヨウ化カ
リウム6fンアセトン100M中で反応終了まで(TL
C’でモニターする)還流した。混合物7戸遇し、Fg
、を真臣下に濃縮し残存物乞シリカゲル上のクロマトグ
ラフィー(移動相:トルエン/EA=10:1)に付し
た。標題化合物は無色の油状物として得られた。
OE =1 0 = 1 )メチル3−イオドメチル
ーフェノキシアセさトエチル3−(0−)シル−ヒドロ
キシメチルツーフェノキシアセテート12Fとヨウ化カ
リウム6fンアセトン100M中で反応終了まで(TL
C’でモニターする)還流した。混合物7戸遇し、Fg
、を真臣下に濃縮し残存物乞シリカゲル上のクロマトグ
ラフィー(移動相:トルエン/EA=10:1)に付し
た。標題化合物は無色の油状物として得られた。
エチル3−(0−トシル−ヒドロキシメチル)−フエノ
キシアセテート DMF 201dに溶解したメチル3−ヒドロキシメチ
ル−フェノキシアセテート2’1.2t’lt、無水D
MF 10 Qmt中の水素化す) IJウム2.4f
へ0℃で滴下して添加した。0℃で1/2時間保持した
後、 THF 2 omz中のp−トルエンスルフォニ
ルクロリド19fYO℃で滴下して添加し、0℃で17
2時間攪拌し、室温で10時間攪拌した。真臣下に濃縮
し残存物ンシリカゲル上クロマトグラフィー(移動相:
トルエン/EA=6:1)に付すと標題化合物を得た。
キシアセテート DMF 201dに溶解したメチル3−ヒドロキシメチ
ル−フェノキシアセテート2’1.2t’lt、無水D
MF 10 Qmt中の水素化す) IJウム2.4f
へ0℃で滴下して添加した。0℃で1/2時間保持した
後、 THF 2 omz中のp−トルエンスルフォニ
ルクロリド19fYO℃で滴下して添加し、0℃で17
2時間攪拌し、室温で10時間攪拌した。真臣下に濃縮
し残存物ンシリカゲル上クロマトグラフィー(移動相:
トルエン/EA=6:1)に付すと標題化合物を得た。
Rf=c1.5(トルエン/EA=4:1)メチル3−
ヒドロキシメチル−7エノキシアセテート 3−ヒドロキシペンツルアルコール25fとカリウム−
1−ブチラード24?をエタノール200M中に溶解し
た。エタノール100N中に溶解したエチルブロモアセ
テート37 PY室温で滴下して添加した。室温で12
時間放置後、混合物ン真空下に濃縮し残存物ンエチルア
セテート中に回収し未だ残存する出発物質は2NのNa
OHとともに2回振とうして抽出除去した。残存する有
機相は2NのHcz水溶液とともに1回そして水ととも
に1回振とり抽出し、抽出物χMgSO4上で乾燥し真
空下に濃縮しに、標題化合物209が得られた。
ヒドロキシメチル−7エノキシアセテート 3−ヒドロキシペンツルアルコール25fとカリウム−
1−ブチラード24?をエタノール200M中に溶解し
た。エタノール100N中に溶解したエチルブロモアセ
テート37 PY室温で滴下して添加した。室温で12
時間放置後、混合物ン真空下に濃縮し残存物ンエチルア
セテート中に回収し未だ残存する出発物質は2NのNa
OHとともに2回振とうして抽出除去した。残存する有
機相は2NのHcz水溶液とともに1回そして水ととも
に1回振とり抽出し、抽出物χMgSO4上で乾燥し真
空下に濃縮しに、標題化合物209が得られた。
Rf=0.38 (トルzy/EA=2 : 1 )実
施例 52 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニル−AC)I
PA −((3S)−3−メチル−1−(3−カルメキ
シフトキシ〕−フェニループロパン−3−イル)−7ミ
ド 0、INのNaOH3mlをゾオキサ710ゴに溶解し
た実施例51の物質100w1に加え、混合物を、メチ
ルエステルが完全に加水分解されるまで(TLCでモニ
ターする)室温下で攪拌した。
施例 52 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニル−AC)I
PA −((3S)−3−メチル−1−(3−カルメキ
シフトキシ〕−フェニループロパン−3−イル)−7ミ
ド 0、INのNaOH3mlをゾオキサ710ゴに溶解し
た実施例51の物質100w1に加え、混合物を、メチ
ルエステルが完全に加水分解されるまで(TLCでモニ
ターする)室温下で攪拌した。
混合物を水50成で希釈し、エチルアセテートで2回抽
出した。水相を2Nのクエン酸水溶液で酸性とし、CH
2C22で3回抽出し抽出物f MgSO4上で乾燥し
真空下にmsした。これによV標題化合物が非晶質の固
体として得られた。
出した。水相を2Nのクエン酸水溶液で酸性とし、CH
2C22で3回抽出し抽出物f MgSO4上で乾燥し
真空下にmsした。これによV標題化合物が非晶質の固
体として得られた。
MSCF’AB) : 821 (M+1 )Rf=
0.3 (EA/MeOE=10 : 1 )実施例
56 EOC−Phe−β−2−チェニルアラニル−ACHP
A−((ろ5)−3−メチル−1−(3−(9−フルオ
レニルメトキシカルボニルアミノ−メチル))−フェニ
ル−プロパン−3−イルツーアミド 実施例51の反応順序と同様にして、BOC−Phe−
β−2−チェニルアラニンとH−AcnpA−((3s
)−3−メチル−1−(3−(9−フルオレニルメトキ
シカルボニルアミノ−メチル))−フェニル−プロ・マ
ン−6−イル〕−アミドから合皮した。
0.3 (EA/MeOE=10 : 1 )実施例
56 EOC−Phe−β−2−チェニルアラニル−ACHP
A−((ろ5)−3−メチル−1−(3−(9−フルオ
レニルメトキシカルボニルアミノ−メチル))−フェニ
ル−プロパン−3−イルツーアミド 実施例51の反応順序と同様にして、BOC−Phe−
β−2−チェニルアラニンとH−AcnpA−((3s
)−3−メチル−1−(3−(9−フルオレニルメトキ
シカルボニルアミノ−メチル))−フェニル−プロ・マ
ン−6−イル〕−アミドから合皮した。
MS(FAB) : 985 (M+1 )Rf=c1
.3(トルエン/EA=1 =1)C末端アミン成分の
調J!!を以下に述べる。
.3(トルエン/EA=1 =1)C末端アミン成分の
調J!!を以下に述べる。
(23)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−[
3−(9−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−メ
チル)]−]フェニルーブタ ン 2 S ) −2−tert−ゾトキシカルゲニル
アミンー4−(3−アミノ−メチル)−フェニルブタン
CL54をノオキサン/H20(=1 :1 ) S
QrILt中に浴解し、Na1(COs l B tを
室温下に添加した。
3−(9−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−メ
チル)]−]フェニルーブタ ン 2 S ) −2−tert−ゾトキシカルゲニル
アミンー4−(3−アミノ−メチル)−フェニルブタン
CL54をノオキサン/H20(=1 :1 ) S
QrILt中に浴解し、Na1(COs l B tを
室温下に添加した。
Fmoc−ONSucc O,61tを添加し混合物を
室温下で一夜攪拌した0次にこれを濾過し、ジオキサ7
iロータリエバポレータで除去し、残存物を1NのEC
1水溶液で酸性とし、CH2C22で抽出し、抽出物を
MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより、無色固体として生成物を得た。
室温下で一夜攪拌した0次にこれを濾過し、ジオキサ7
iロータリエバポレータで除去し、残存物を1NのEC
1水溶液で酸性とし、CH2C22で抽出し、抽出物を
MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより、無色固体として生成物を得た。
MS(FAB) : 501 (M+1 )Rf=0.
4 (トkZ7/BA=8 : 1 )(2S ) −
2−tert−ブトキシカルN=h7 ミ/ −4−(
3−アミノメチル)−フェニル−ブタン(2S ) −
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−
シアン)−フェニルブタン1fiエタノール50μ中で
ラニニッケルとともに2 hiarで水素添加した。濾
過後、F液を真空下に濃縮し、残存物をEA100mJ
中に回収し、混合物を2Nのクエン酸水溶液で2回抽出
した。抽出物′t−2NのNaOHでアルカリ性とし、
CH2Cl2で6回抽出した。 ugso4で乾燥し、
真空下に濃縮すると生成物が黄色油状−吻として得られ
た。これにさらに精製することなく上記した反応工程に
使用した。
4 (トkZ7/BA=8 : 1 )(2S ) −
2−tert−ブトキシカルN=h7 ミ/ −4−(
3−アミノメチル)−フェニル−ブタン(2S ) −
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−
シアン)−フェニルブタン1fiエタノール50μ中で
ラニニッケルとともに2 hiarで水素添加した。濾
過後、F液を真空下に濃縮し、残存物をEA100mJ
中に回収し、混合物を2Nのクエン酸水溶液で2回抽出
した。抽出物′t−2NのNaOHでアルカリ性とし、
CH2Cl2で6回抽出した。 ugso4で乾燥し、
真空下に濃縮すると生成物が黄色油状−吻として得られ
た。これにさらに精製することなく上記した反応工程に
使用した。
Me : 278 CM+)
(2S ) −2−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−4−(3−シアノ)−フェニル−ブタン(2S )
−2−tert−ブトキシ力/l/ / 二A/ 7
ミノー4−(3−77/ ) −7xニル−(E/Z)
−3−ブチ72.4 fをメタノール100−中pa7
’cとともに室温常圧下で水添加した。混合物t−濾過
し、F液を真壁下に濃縮し、残存物ykEA中に回収し
、混合物t−2Nのクエン散水溶液で2回抽出し、水で
1回抽出し、Mg5OJ上で乾燥し、真空下で再び濃縮
した。I1題化合物2.3fが残存物として残った。
ノ−4−(3−シアノ)−フェニル−ブタン(2S )
−2−tert−ブトキシ力/l/ / 二A/ 7
ミノー4−(3−77/ ) −7xニル−(E/Z)
−3−ブチ72.4 fをメタノール100−中pa7
’cとともに室温常圧下で水添加した。混合物t−濾過
し、F液を真壁下に濃縮し、残存物ykEA中に回収し
、混合物t−2Nのクエン散水溶液で2回抽出し、水で
1回抽出し、Mg5OJ上で乾燥し、真空下で再び濃縮
した。I1題化合物2.3fが残存物として残った。
MS:274CM+)
Rf=(165(トルz7/EA=2: 1 )(2S
) −2−tert、−プトキシカルゴニルアミノー
4−(3−シアノ−フェニル) −(E/Z) −3−
ブテン カリウム−tart−ブチラード118fと3−シアノ
ーペンジルートリフェニルホスホニクムブロミド1五3
?を無水THF160+1EJ中アルゴン下室温で1時
間攪拌した。次に無水THF50r!Ll中BOC−ア
ラニナル4.5fの溶g、1に゛室温で滴下して添加し
た。室温で1時間放置後、2MのNaHSO3溶g 5
01jを反応混合物に添加し、T)IFを真空下に留去
し、残存物を水で希釈し、四2ct2で5回抽出し、抽
出物’1Mg5O4上で乾燥し真空下に濃縮した。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー(移動相:gA =
8:1)によV標題化合物4fをE/Z異性体混合物と
して得た。
) −2−tert、−プトキシカルゴニルアミノー
4−(3−シアノ−フェニル) −(E/Z) −3−
ブテン カリウム−tart−ブチラード118fと3−シアノ
ーペンジルートリフェニルホスホニクムブロミド1五3
?を無水THF160+1EJ中アルゴン下室温で1時
間攪拌した。次に無水THF50r!Ll中BOC−ア
ラニナル4.5fの溶g、1に゛室温で滴下して添加し
た。室温で1時間放置後、2MのNaHSO3溶g 5
01jを反応混合物に添加し、T)IFを真空下に留去
し、残存物を水で希釈し、四2ct2で5回抽出し、抽
出物’1Mg5O4上で乾燥し真空下に濃縮した。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー(移動相:gA =
8:1)によV標題化合物4fをE/Z異性体混合物と
して得た。
MS : 272 (M+)
3−シアノーペンジルートリフェニルホスホニクムブロ
ミド 3−ブロモメチル−アセトニトリル10Fとトリフェニ
ルホスフィン15Fをトルエン150M中で室温下1時
間攪拌した1次に混合物を2時間還流し、冷却し、沈殿
したホスホ二りム塩1’取し、真空下に乾燥した。生成
物2Ofを得た。
ミド 3−ブロモメチル−アセトニトリル10Fとトリフェニ
ルホスフィン15Fをトルエン150M中で室温下1時
間攪拌した1次に混合物を2時間還流し、冷却し、沈殿
したホスホ二りム塩1’取し、真空下に乾燥した。生成
物2Ofを得た。
M、p、 : 315〜b
笑施例 54
BOC−Phe−β−2−チェニルアラニル−ACHP
A−((38)−3−メチル−1−(3−アミノメチル
)−フェニル−プロパン−6−イル〕−アミド 実施例53の化合物60 let−DMF 10d中で
、モルフォリン2μを加えて室温で攪拌した。混合物を
真空下に濃縮し、残存物を石油エーテルで消化し、石油
エーテルはデカンテーションで除き、得られたものを再
び真空下に濃縮した。
A−((38)−3−メチル−1−(3−アミノメチル
)−フェニル−プロパン−6−イル〕−アミド 実施例53の化合物60 let−DMF 10d中で
、モルフォリン2μを加えて室温で攪拌した。混合物を
真空下に濃縮し、残存物を石油エーテルで消化し、石油
エーテルはデカンテーションで除き、得られたものを再
び真空下に濃縮した。
シリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相:EA/1
vleOH= 5 : 1 )により標題化合物を無色
固体として得た。
vleOH= 5 : 1 )により標題化合物を無色
固体として得た。
MS (FAB) : 721 (M+1)Rf=(L
3〜α4 (EA7MeOE = 4 : 1 )実施
例55の化合物(下記)は上記1法と同様に調製した: 2− Phe−Hls−ACHPA−((38) −5
−メチル−1−(3−アミノメチル)−フェニループロ
ノ々ンー3−イル〕−アミド MS(FAB) : 793 (M+1 ’)Rf=
Q、3〜0.4 (EA/MeOH=5 : 1 )実
施例 56 BOC−Phe−Tyr−AHPPA−Leu −2−
ピリジルメチルアミ ド BOC−Phe−Tyr−OR107,1uif Dk
AF 3 me中に浴解し、)10Bt50.7’9と
DCC51,6! を添加した。
3〜α4 (EA7MeOE = 4 : 1 )実施
例55の化合物(下記)は上記1法と同様に調製した: 2− Phe−Hls−ACHPA−((38) −5
−メチル−1−(3−アミノメチル)−フェニループロ
ノ々ンー3−イル〕−アミド MS(FAB) : 793 (M+1 ’)Rf=
Q、3〜0.4 (EA/MeOH=5 : 1 )実
施例 56 BOC−Phe−Tyr−AHPPA−Leu −2−
ピリジルメチルアミ ド BOC−Phe−Tyr−OR107,1uif Dk
AF 3 me中に浴解し、)10Bt50.7’9と
DCC51,6! を添加した。
1時間の反応時間の後、H−AHPPA−Leu −2
−ピリジルメチルアミrヒPロクロリP15五6岬とN
囮Q、25−を導入し、溶液を一夜攪拌した。
−ピリジルメチルアミrヒPロクロリP15五6岬とN
囮Q、25−を導入し、溶液を一夜攪拌した。
沈殿した尿素を次に戸去し、戸液を濃縮し残存物を酢酸
エチル中に回収した。有機相上重炭酸塩水浴液および塩
化ナトリウム飽和水溶液とともに振とうして抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、il!I縮した。
エチル中に回収した。有機相上重炭酸塩水浴液および塩
化ナトリウム飽和水溶液とともに振とうして抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、il!I縮した。
塩化メチレン(10015)t”移動相とするシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望
の生成物を無色の粉末として得た。移動相を塩化メチレ
ン(90)/メタノール(12〕/水(0,8)/酢酸
(Q、8)としてR,=α65であった。
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望
の生成物を無色の粉末として得た。移動相を塩化メチレ
ン(90)/メタノール(12〕/水(0,8)/酢酸
(Q、8)としてR,=α65であった。
MS(FAB) : 823 (M+ 1 )上記生成
物のために使用した出発物質の合成方法および後述する
実施例は次の方法に従って行った。
物のために使用した出発物質の合成方法および後述する
実施例は次の方法に従って行った。
a) H−AHPPA−Leu −2−ピリジルメチ
ル7ミドBOC−AHPPA−Leu −2−ピリツル
メチルアミドt 78 fを実施例1bと同様にジオキ
サン/′53ctと反応させてH−AHPPA−Leu
−2−ピリジルメチルアミドヒドロクロリドを得た。
ル7ミドBOC−AHPPA−Leu −2−ピリツル
メチルアミドt 78 fを実施例1bと同様にジオキ
サン/′53ctと反応させてH−AHPPA−Leu
−2−ピリジルメチルアミドヒドロクロリドを得た。
R,=127(移動相:塩化メチレン(80)/メタノ
ール(20)贋酸(1)/水(1)) b) BOC−AHPPA−Leu −2−ピリノル
メチルアミドBOC−AHPPA−OR(D、Rlch
とE、T、O,Sunのr J 、 Med。
ール(20)贋酸(1)/水(1)) b) BOC−AHPPA−Leu −2−ピリノル
メチルアミドBOC−AHPPA−OR(D、Rlch
とE、T、O,Sunのr J 、 Med。
Chem、 J、27〜33 (1980)の記載に従
って調製)1、63 tを、実施例47と同様にして、
1(−Leu−2−ピリジルメチルアミドヒドロクロリ
ドt 55 fと反応させた。
って調製)1、63 tを、実施例47と同様にして、
1(−Leu−2−ピリジルメチルアミドヒドロクロリ
ドt 55 fと反応させた。
Rf=149(移動相:塩化メチレン(90)/メタノ
ール(10)康酸(1)) C) 1(−Leu−2−ピリ・ゾルメチルアミドヒ
ドロクロリド 実施例1bと同様にして、ノオ千サン/HC1を、EO
C−Leu −2−ピリツルメチルアミ)’5.Otに
添加した。生成物は淡黄色の吸湿性粉末として得られた
。
ール(10)康酸(1)) C) 1(−Leu−2−ピリ・ゾルメチルアミドヒ
ドロクロリド 実施例1bと同様にして、ノオ千サン/HC1を、EO
C−Leu −2−ピリツルメチルアミ)’5.Otに
添加した。生成物は淡黄色の吸湿性粉末として得られた
。
R,=Q、30(移動相:塩化メチレン(70)/メタ
ノール(50)浬酸(1)/水(1))d) EOC
−Leu −2−ピリジルメチルアミドBOC−Leu
−OH8C1t f:DMF 60 ml中に溶解し、
ピコリルアミンA 571j、 NEM 215Mおよ
びグロノ4ンフオスフオン酸無水物22−11Q−−1
5℃で添加した。混合物を一夜室温で放置し、溶媒を真
窒下に留去し、残存物を酢酸エチル中に回収した。有機
相を重炭酸塩水溶液、臼S04/に2SO4溶液および
飽和NaCt水溶液で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮した。
ノール(50)浬酸(1)/水(1))d) EOC
−Leu −2−ピリジルメチルアミドBOC−Leu
−OH8C1t f:DMF 60 ml中に溶解し、
ピコリルアミンA 571j、 NEM 215Mおよ
びグロノ4ンフオスフオン酸無水物22−11Q−−1
5℃で添加した。混合物を一夜室温で放置し、溶媒を真
窒下に留去し、残存物を酢酸エチル中に回収した。有機
相を重炭酸塩水溶液、臼S04/に2SO4溶液および
飽和NaCt水溶液で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮した。
残存する油状の粗生成物をノイソプロビルエーテルに俗
解し、n−ヘキサノを注意しながら加えて結晶させ1こ
、融点82〜83℃の斜方晶結晶を得た。
解し、n−ヘキサノを注意しながら加えて結晶させ1こ
、融点82〜83℃の斜方晶結晶を得た。
Rf=0.41(移動相:酢酸エチル(90)/メタノ
ール(10)) MS(FAB) : 321 (M+EI)e)
BOC−Phe−Tyr−OH実施例47と同様
にして、BOC−Phe−OB 1.32fを5ac−
phe−’ryr−ova ヒドロクロリl’1.16
fと反応してBOC−Phe−OMeを得1こ。後処理
後に得られた粗生成物はジオキサン中水性I N Na
OH50チ濃度の溶液で直接加水分解してBOC−Ph
e−Tyr−OHt−得た。後処理のためKは、混合物
を100MVC−1で希釈し、エーテルで掘とうして2
回佃出した。水相を2Nの1(C4水fI液でpi42
.5とし、酢酸エチルで抽出した。Mg5Oa上で乾燥
し、溶媒を除去すると無色粉末として生成物を得1こ。
ール(10)) MS(FAB) : 321 (M+EI)e)
BOC−Phe−Tyr−OH実施例47と同様
にして、BOC−Phe−OB 1.32fを5ac−
phe−’ryr−ova ヒドロクロリl’1.16
fと反応してBOC−Phe−OMeを得1こ。後処理
後に得られた粗生成物はジオキサン中水性I N Na
OH50チ濃度の溶液で直接加水分解してBOC−Ph
e−Tyr−OHt−得た。後処理のためKは、混合物
を100MVC−1で希釈し、エーテルで掘とうして2
回佃出した。水相を2Nの1(C4水fI液でpi42
.5とし、酢酸エチルで抽出した。Mg5Oa上で乾燥
し、溶媒を除去すると無色粉末として生成物を得1こ。
R,=CL37(移動相:塩化メfし7 (90)/メ
タノール(12)浩改(0,8)/水t0.8))MS
(FAB : 429(M+H)f)N−(t−ブ
トキシカルボニル) −(38,43)−4−アミノ−
5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシペンタン酸(BO
C−ACHPA−OH)BOC−ACHPA−OEt
i 14 PはBOC−8ta−OEtと同じようにし
てジオキサン中水性NaOHで加水分解した。後処理後
、半固体の粗生成物を酢酸エチル/ジイソプロビルエー
テルから再結晶した。
タノール(12)浩改(0,8)/水t0.8))MS
(FAB : 429(M+H)f)N−(t−ブ
トキシカルボニル) −(38,43)−4−アミノ−
5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシペンタン酸(BO
C−ACHPA−OH)BOC−ACHPA−OEt
i 14 PはBOC−8ta−OEtと同じようにし
てジオキサン中水性NaOHで加水分解した。後処理後
、半固体の粗生成物を酢酸エチル/ジイソプロビルエー
テルから再結晶した。
mp108〜110℃の無色微細針状結晶を得た。
旋光度: 〔α)=−35,8° (c=1.メタノー
ル)R,=16(移動相:塩化メチレン(90) /メ
タノール(10)膚ぽ(1)) MS(FAB) : 31 6 CM+H)エチ
ルN−(t−ブトキシカルボニル) −(38,48,
]−]4−アミノー5−7クロヘキ/ルー3ヒドロキシ
ペンタノエート(BOC−ACIIIPA−OEt)B
OC−シクロへキシルアラニナルと酢酸エチルのリチウ
ムエルレートからのBOC−8ta−OEtの合成と同
様にして調製ヲ行なった。このためには、ヘキサン中1
.6モル濃度n−ブチルリチウムffJ、89.1m1
fテトラヒドロフラン37d中ソイソプロビルアミン2
01の溶液に一50℃で保護ガス(アルゴン)下で滴下
して添加した。
ル)R,=16(移動相:塩化メチレン(90) /メ
タノール(10)膚ぽ(1)) MS(FAB) : 31 6 CM+H)エチ
ルN−(t−ブトキシカルボニル) −(38,48,
]−]4−アミノー5−7クロヘキ/ルー3ヒドロキシ
ペンタノエート(BOC−ACIIIPA−OEt)B
OC−シクロへキシルアラニナルと酢酸エチルのリチウ
ムエルレートからのBOC−8ta−OEtの合成と同
様にして調製ヲ行なった。このためには、ヘキサン中1
.6モル濃度n−ブチルリチウムffJ、89.1m1
fテトラヒドロフラン37d中ソイソプロビルアミン2
01の溶液に一50℃で保護ガス(アルゴン)下で滴下
して添加した。
20分後、混合物を一78℃まで冷却し、酢酸エテル1
五9Mを滴下して添加し、その間温度を維持し、続いて
混合物をさらに15分間攪拌した1次に、テトラヒPロ
フラン6011u中EOC−シクロへキシルアラニナル
1Z22の浴液ヲ−75℃で滴下して加え、続いて混合
物を5分間攪拌し、次に水性の塩e240rnlを45
分間かけて添加し混合物1r:0℃p!−12,5とし
た。混合物を室温に1で戻した後、これをエーテルで抽
出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水浴液とともに振と
りして抽出し、MgSO4上で乾燥後、抽出液を濃縮し
た。粗生成物は移動相系酢酸エテル(1)/n−ヘキサ
ン(9〕のシリカゲル(Grace空31μm)上で分
離してジアステレオマーになった。溶離時に、所望の3
8,4S−ノアステレオマ−がまず無色油状物として得
られた。
五9Mを滴下して添加し、その間温度を維持し、続いて
混合物をさらに15分間攪拌した1次に、テトラヒPロ
フラン6011u中EOC−シクロへキシルアラニナル
1Z22の浴液ヲ−75℃で滴下して加え、続いて混合
物を5分間攪拌し、次に水性の塩e240rnlを45
分間かけて添加し混合物1r:0℃p!−12,5とし
た。混合物を室温に1で戻した後、これをエーテルで抽
出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水浴液とともに振と
りして抽出し、MgSO4上で乾燥後、抽出液を濃縮し
た。粗生成物は移動相系酢酸エテル(1)/n−ヘキサ
ン(9〕のシリカゲル(Grace空31μm)上で分
離してジアステレオマーになった。溶離時に、所望の3
8,4S−ノアステレオマ−がまず無色油状物として得
られた。
R,= CLI 6 (ヘキt:/ (8)/i!):
酸:”fk<2))旋光度(α)ニー32.7°(c=
1.メタノール)3R,4B−ノアステレオマ−は後で
浴出し、結晶物質として得られた。
酸:”fk<2))旋光度(α)ニー32.7°(c=
1.メタノール)3R,4B−ノアステレオマ−は後で
浴出し、結晶物質として得られた。
mp75〜77℃(エーテル/ヘキサン〕旋光度〔α)
=−20,8°(c ”’ 1+メタノール〕得=11
2(ヘキサン(8)、4酸エテル(2))下記の化合物
は相当するジペプチrまたはアシル化されたアミノ酸と
I(−ARPPA−Leu −2−ピリツルメチルアミ
ドまたはH−ACHPA−Leu−2−ピリツルメチル
アミドとの反応により上記実施例と同様にして得た。
=−20,8°(c ”’ 1+メタノール〕得=11
2(ヘキサン(8)、4酸エテル(2))下記の化合物
は相当するジペプチrまたはアシル化されたアミノ酸と
I(−ARPPA−Leu −2−ピリツルメチルアミ
ドまたはH−ACHPA−Leu−2−ピリツルメチル
アミドとの反応により上記実施例と同様にして得た。
実施例
番号 化 合 物
メチルアミド
58 BOC−Phe−シクロヘキシルグリシk −
AHPPA−Leu−2−ピリツルメチルアミド 59 BOC−Phe−D、L−3−(2−ピリジル
)アラニル−AHPPA−Leu −2−ピリゾルメチ
ルアミド60 BOC−Phe−Trp−AHPPA
−Leu−2−ピリノルメチルアミド 61 BOC−Phe−Leu−AHPPA−Leu
−2−ピリノルメチルアミド 62 BOC−Phe−シクロヘキシルアラニル−A
HPPA−Leu−2−ピリジルメチルアミド 63 BOC−Phe−Tyr(Me)−AHPPA
−Leu−2−ピリノルメチルアミド 64 BOC−Phe−Hls(r−Me)−AHP
PA−Leu−2−ピリジルメチルアミド 65 EOC−Phe−Phg−AHPPA−
Leu−2−ビ リ ノル メチルアミド 66 EOC−Ph8−Asn−AEPPA−Leu
−2−ビリノルメチルアミP 67 BOC−Phe−D、L−3−(3−ピリゾル
)アラニル−AEPPA−Lsu −2−ピリノルメチ
ルアミド68 BOC−Phe−Met−AEPPA
−Leu−2−ピリノルメチルアミP 69 BOC−Phe−Met(0)−AEPPA−
Leu−2−ピリノルメチルアミド 70 BOC−Phe−Met(02)−AHPPA
−Leu−2−ピリジルメチルアミP 71 BOC−Phe−Asp−ACHPA−Leu
−2−ピリノルメチルアミド 72 BOC−Trp−His−AHPPA−Leu
−2−ピリジルメチルアミド 73 BOC−D、L−3−(2−ナフチル)アラニ
#−11s−AHPPA−Leu −2−ピリノルメチ
ルアミP74 BOC−D、L−3−(1−ナフチル
)アラニル−I 1 e −AHPPA−Leu −2
−ピリノルメチルアミド753−フェニルプロピオニル
−IIs−AEPPA−Leu2−ピリノルメチルアミ
ド 76 ノペンノルアセテルー11e−AHPPA−L
eu−2−ピリノルメチルアミド 77 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニル−
AHPPA−Leu−2−ピリジルメチルアミド 表 4 57807(M+1) Q、20(C)12C12:M
sOH+10:1) 58 799(M+1) 0.38(異性体1)
+α36(1/ 2) CH2Cl2:MeOHloo:8 59 808(M+1) 0.20(異性体1〕
+0.16(g 2) CH2Cl2:MeO)l:Ac0H 100:5:α1 60 846(M+1 ) 0.58 (CH2
Cl2:MeOH+1〇二1) 61773CM+1) 0.43(CH2C12:Me
OH+10:1) 62813(M+1) 0.45(CH2Cl2:Me
OH+ M、p、12ト10:1)
131℃1分解63837CM+1) Q、42(
CH2C22:MeOH+ M、p、185−10:1
)188℃1分解 64811(M+1) 11.54(CH2Cl2:M
eOH) +65793(M−N) 0.30(CH2
C12:MeOH+10:1) 66 774CM+1) Q、29(C)12C22
:MeOH: +AcOH:H2O 100:10:1:1) 67 808(M+1) 0.44(Jl性体1)
+Q、40(/F 2) CH2C22:MeOH:Ac0E 100:8:Q、8) 68 791 CM+1 ) [L42(CH2Cl
2:MeOH+10:1) 傅 70 823(M+1) 0.41(CH2C42
:MeOH+10:1) 71 781 (M+1 ) 0.19 (CH2
Cl2:MeOH: +ACOH:H2O 100:10:1 :1) 72 799(M+1 ) 0.31 (CH2C
22:MeO)1: +ACOE:I(20 100:15:1.5:1.5) 73823(M+1) 0.38(CH2Cl2:Me
Ol(+io:1) 廻施例 74 823(M+1) Q、50(CH2C42:
MooH: +ACOH:H2O 100:10:1 :1 ) 75 658(M+1) Ll、31(CH2C
22:MeOH: +AcOHM、p、 187
〜 100:5 :15) 190℃76 7
48(M+1) Q、38(CH2C22:MeOH
+ M−p、204〜9:1)
206℃77812(M+1)Q、22(EA) 十
a) 60 ’! 1コに1270 MHz テm11
定: 十+’zi造ト一致したことを示す。
AHPPA−Leu−2−ピリツルメチルアミド 59 BOC−Phe−D、L−3−(2−ピリジル
)アラニル−AHPPA−Leu −2−ピリゾルメチ
ルアミド60 BOC−Phe−Trp−AHPPA
−Leu−2−ピリノルメチルアミド 61 BOC−Phe−Leu−AHPPA−Leu
−2−ピリノルメチルアミド 62 BOC−Phe−シクロヘキシルアラニル−A
HPPA−Leu−2−ピリジルメチルアミド 63 BOC−Phe−Tyr(Me)−AHPPA
−Leu−2−ピリノルメチルアミド 64 BOC−Phe−Hls(r−Me)−AHP
PA−Leu−2−ピリジルメチルアミド 65 EOC−Phe−Phg−AHPPA−
Leu−2−ビ リ ノル メチルアミド 66 EOC−Ph8−Asn−AEPPA−Leu
−2−ビリノルメチルアミP 67 BOC−Phe−D、L−3−(3−ピリゾル
)アラニル−AEPPA−Lsu −2−ピリノルメチ
ルアミド68 BOC−Phe−Met−AEPPA
−Leu−2−ピリノルメチルアミP 69 BOC−Phe−Met(0)−AEPPA−
Leu−2−ピリノルメチルアミド 70 BOC−Phe−Met(02)−AHPPA
−Leu−2−ピリジルメチルアミP 71 BOC−Phe−Asp−ACHPA−Leu
−2−ピリノルメチルアミド 72 BOC−Trp−His−AHPPA−Leu
−2−ピリジルメチルアミド 73 BOC−D、L−3−(2−ナフチル)アラニ
#−11s−AHPPA−Leu −2−ピリノルメチ
ルアミP74 BOC−D、L−3−(1−ナフチル
)アラニル−I 1 e −AHPPA−Leu −2
−ピリノルメチルアミド753−フェニルプロピオニル
−IIs−AEPPA−Leu2−ピリノルメチルアミ
ド 76 ノペンノルアセテルー11e−AHPPA−L
eu−2−ピリノルメチルアミド 77 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニル−
AHPPA−Leu−2−ピリジルメチルアミド 表 4 57807(M+1) Q、20(C)12C12:M
sOH+10:1) 58 799(M+1) 0.38(異性体1)
+α36(1/ 2) CH2Cl2:MeOHloo:8 59 808(M+1) 0.20(異性体1〕
+0.16(g 2) CH2Cl2:MeO)l:Ac0H 100:5:α1 60 846(M+1 ) 0.58 (CH2
Cl2:MeOH+1〇二1) 61773CM+1) 0.43(CH2C12:Me
OH+10:1) 62813(M+1) 0.45(CH2Cl2:Me
OH+ M、p、12ト10:1)
131℃1分解63837CM+1) Q、42(
CH2C22:MeOH+ M、p、185−10:1
)188℃1分解 64811(M+1) 11.54(CH2Cl2:M
eOH) +65793(M−N) 0.30(CH2
C12:MeOH+10:1) 66 774CM+1) Q、29(C)12C22
:MeOH: +AcOH:H2O 100:10:1:1) 67 808(M+1) 0.44(Jl性体1)
+Q、40(/F 2) CH2C22:MeOH:Ac0E 100:8:Q、8) 68 791 CM+1 ) [L42(CH2Cl
2:MeOH+10:1) 傅 70 823(M+1) 0.41(CH2C42
:MeOH+10:1) 71 781 (M+1 ) 0.19 (CH2
Cl2:MeOH: +ACOH:H2O 100:10:1 :1) 72 799(M+1 ) 0.31 (CH2C
22:MeO)1: +ACOE:I(20 100:15:1.5:1.5) 73823(M+1) 0.38(CH2Cl2:Me
Ol(+io:1) 廻施例 74 823(M+1) Q、50(CH2C42:
MooH: +ACOH:H2O 100:10:1 :1 ) 75 658(M+1) Ll、31(CH2C
22:MeOH: +AcOHM、p、 187
〜 100:5 :15) 190℃76 7
48(M+1) Q、38(CH2C22:MeOH
+ M−p、204〜9:1)
206℃77812(M+1)Q、22(EA) 十
a) 60 ’! 1コに1270 MHz テm11
定: 十+’zi造ト一致したことを示す。
実施例 78
Z−Phe−β−チェニルアラニル−3”ua−工1e
−8−t −ブトキシカルボニルアミノ万りチルアミド
標題化合物はDCC/HOBt、カップリングVc:り
実施例56と同様にしてZ−Phe−β−2−チェニル
アラニンとH−3ta(le −8−t−ブトキシヵル
?ニルアミノーオクチルアミドから無色固体として得た
。
−8−t −ブトキシカルボニルアミノ万りチルアミド
標題化合物はDCC/HOBt、カップリングVc:り
実施例56と同様にしてZ−Phe−β−2−チェニル
アラニンとH−3ta(le −8−t−ブトキシヵル
?ニルアミノーオクチルアミドから無色固体として得た
。
MS(FAE) : 951 (M+ 1″〕Rf=
0.5 CEA) 実施例 79 Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−8ta−工1
e −8−アミノ−オクチルアミド 標題化合物は実施例1bと同様にしてBOC保護基を除
去することにより実施例78の化合物10C1l)”ら
無色粉末として得た。
0.5 CEA) 実施例 79 Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−8ta−工1
e −8−アミノ−オクチルアミド 標題化合物は実施例1bと同様にしてBOC保護基を除
去することにより実施例78の化合物10C1l)”ら
無色粉末として得た。
MS(FAB): 851 (M+1 )Rf:0.
2 (EA/MeOH=5 : 1 )実施例 80 BOC−Phe−Hls−8ta−Leu −2−N
−(2−ピリミジニル)−アミノ−エチルアミP DCC/HOBtカップリングにより実施例56と同様
にしてBOC−Phe−Hls(DNP)−ORとH−
9ta−Leu −2−N−(2−ピリミジニル)−ア
ミノエチルアミドから黄色固体としてBOc−Phe−
Hls(DNP)−8ta−Leu−2−N−(2−ピ
リミジニル)−アミノエテルアミPt−得た。DNP保
護基は実施例1に記載したようにして除去した。標題化
合物はカラムクロマトグラフィーによる精製の後無色固
体として得た。
2 (EA/MeOH=5 : 1 )実施例 80 BOC−Phe−Hls−8ta−Leu −2−N
−(2−ピリミジニル)−アミノ−エチルアミP DCC/HOBtカップリングにより実施例56と同様
にしてBOC−Phe−Hls(DNP)−ORとH−
9ta−Leu −2−N−(2−ピリミジニル)−ア
ミノエチルアミドから黄色固体としてBOc−Phe−
Hls(DNP)−8ta−Leu−2−N−(2−ピ
リミジニル)−アミノエテルアミPt−得た。DNP保
護基は実施例1に記載したようにして除去した。標題化
合物はカラムクロマトグラフィーによる精製の後無色固
体として得た。
MS(FAB) : 793 (M+1 )Rf=Q、
1 (CH+C22/MeOH/Ac01(/H20=
100:90:10:1) M、p−: 126℃(分解) 実施例 81 N−アセチル−(28、3aS 、 6aS )−オク
タヒドロシクロペンタLb)ピロール−2−カルボニル
−Phe−Leu−8ta −(4−アミy−1−ベン
ジル−ピペリジン) 標題化合物はDCC/HOBtカップリングにより実施
例25と同様にしてN−アセチル−(2S。
1 (CH+C22/MeOH/Ac01(/H20=
100:90:10:1) M、p−: 126℃(分解) 実施例 81 N−アセチル−(28、3aS 、 6aS )−オク
タヒドロシクロペンタLb)ピロール−2−カルボニル
−Phe−Leu−8ta −(4−アミy−1−ベン
ジル−ピペリジン) 標題化合物はDCC/HOBtカップリングにより実施
例25と同様にしてN−アセチル−(2S。
3aS 、 6aS)−オクタヒドロシクロペンタ(b
)ピロール−2−カルボン酸とE−Phe−Leu−8
ta −(4−アミトー1−ペンノルピペリジン)から
無色固体として得た。
)ピロール−2−カルボン酸とE−Phe−Leu−8
ta −(4−アミトー1−ペンノルピペリジン)から
無色固体として得た。
MS(FAB) : 900 (M+1 )Rf=
0.4 (CI(2CtdeO)MACO)1/M2
0−85 二 1:1:1〔α)=−499°(C=1
、 MeOIII )実施例 82 BOC−Phe−Hls−8ta−Leu−Asn−N
H2DCC/HOBtカップリングにより実施例56と
同様にしてBOC−Phe−Hls(DNP)−0Hと
H−3ta−Leu−A5n−NH2から黄色固体とし
てBOC−Phe−Hls(DNP)−8ta−Leu
−Asn−NH3’!−得た。DNP保護基は実施例1
のようにして除去した。標題化合物はカラムクロマトグ
ラフィーによるa裏の後、無色固体として単離した。
0.4 (CI(2CtdeO)MACO)1/M2
0−85 二 1:1:1〔α)=−499°(C=1
、 MeOIII )実施例 82 BOC−Phe−Hls−8ta−Leu−Asn−N
H2DCC/HOBtカップリングにより実施例56と
同様にしてBOC−Phe−Hls(DNP)−0Hと
H−3ta−Leu−A5n−NH2から黄色固体とし
てBOC−Phe−Hls(DNP)−8ta−Leu
−Asn−NH3’!−得た。DNP保護基は実施例1
のようにして除去した。標題化合物はカラムクロマトグ
ラフィーによるa裏の後、無色固体として単離した。
MS(FAB): 786(M+1 )Rf= Q、
15 (CH2C22/MeOH/Ac0E/H20=
130 : 20 :1 : 1)M、p、 213
〜215℃ 実施例86〜86の化合物(よりoc−phe−β−2
−チェニルアラニンと相当するアミノ成分から実施例8
2と同様にして調製した。
15 (CH2C22/MeOH/Ac0E/H20=
130 : 20 :1 : 1)M、p、 213
〜215℃ 実施例86〜86の化合物(よりoc−phe−β−2
−チェニルアラニンと相当するアミノ成分から実施例8
2と同様にして調製した。
実施例番号 化 合 物
83 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
k −Sta−Ile−Arg−OH 84BOC−Phe−β−2−テエニルアラニk −3
ta−Ile−Arg−0M13 85 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
ル−3t、a−11e−アルギノール 86 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
ル−8ta−Ile−Arg−NH2 実施例83〜8乙の分析データは表5にまとめた。
k −Sta−Ile−Arg−OH 84BOC−Phe−β−2−テエニルアラニk −3
ta−Ile−Arg−0M13 85 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
ル−3t、a−11e−アルギノール 86 BOC−Phe−β−2−チェニルアラニ
ル−8ta−Ile−Arg−NH2 実施例83〜8乙の分析データは表5にまとめた。
実施例 87
Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−3ta−41
e−S−(tart−シトキシカルボニルアミノメチル
)−ペンジルアミド 標題化合物は実施例20と同様にDCC/HOBtカッ
プリングによりZ−Phe−β−2−チェニルアラニン
とH−8ta−11s −S −(tert、−ブトキ
シカル?ニルアミノーメチル)−ペンシルアミr6mう
、クロマトグラフィーによる精製後、無色の固体として
得た。
e−S−(tart−シトキシカルボニルアミノメチル
)−ペンジルアミド 標題化合物は実施例20と同様にDCC/HOBtカッ
プリングによりZ−Phe−β−2−チェニルアラニン
とH−8ta−11s −S −(tert、−ブトキ
シカル?ニルアミノーメチル)−ペンシルアミr6mう
、クロマトグラフィーによる精製後、無色の固体として
得た。
MS(FAB) : 941 (M+1 )Rf= a
、 3 (EA) 実施例 88 Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−8ta−11
e−3−(アミノメチル)−ベンノルアミド 標題化合物は指針1bと同様にしてBOCt−除去する
ことにより実施例87の化合物100■からvI4製し
た。
、 3 (EA) 実施例 88 Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−8ta−11
e−3−(アミノメチル)−ベンノルアミド 標題化合物は指針1bと同様にしてBOCt−除去する
ことにより実施例87の化合物100■からvI4製し
た。
MS(FAE) : 841 (M+ 1 )Rf:
O−2(EA/MeOEi =4 : 1 )実施例8
9〜91の化合物は実施例88と87と同様にして合成
した。その分析データは表5にまとめた。
O−2(EA/MeOEi =4 : 1 )実施例8
9〜91の化合物は実施例88と87と同様にして合成
した。その分析データは表5にまとめた。
実施例番号 化 合 物
ツルアミド
ルアミド
実施例 92
Z−Phe−β−2−チェニルアラ: k −ACHP
A−Zle−3−(グアニジノメチル)−ベンジルアミ
ド標題化合物は文献(Elouben−Weylのr
Mothodender organischen C
hemie J、Vol、 15/1.532頁)の指
針に従って実施例88の化合物100v9と1−グアニ
ジル−3,5−ジメチル−ピラゾールニトレート80η
から得に。
A−Zle−3−(グアニジノメチル)−ベンジルアミ
ド標題化合物は文献(Elouben−Weylのr
Mothodender organischen C
hemie J、Vol、 15/1.532頁)の指
針に従って実施例88の化合物100v9と1−グアニ
ジル−3,5−ジメチル−ピラゾールニトレート80η
から得に。
MS(FAB) : 883(M+1 )実施例 93
Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−8ta−41
e−(3−tart−ブトキシカルざニルメトキシ)−
ペンノルアミP Z−8ta−11e −L −3−(tart−ブトキ
シ力A/ & =ルメトキシ)−ベンジルアミド345
Wを接触還元(、i、1eo)I/Pd/C)に工9
)12N−8ta−11s −3−(tert−ブトキ
シカル?ニルメトキシ)−ペンノルアミrに転換した。
e−(3−tart−ブトキシカルざニルメトキシ)−
ペンノルアミP Z−8ta−11e −L −3−(tart−ブトキ
シ力A/ & =ルメトキシ)−ベンジルアミド345
Wを接触還元(、i、1eo)I/Pd/C)に工9
)12N−8ta−11s −3−(tert−ブトキ
シカル?ニルメトキシ)−ペンノルアミrに転換した。
生成物をさらに精製することな(Z−Phe−β−2−
チェニルアラニン−DNSucc 315119とカッ
プリングして標題化合物を得た。
チェニルアラニン−DNSucc 315119とカッ
プリングして標題化合物を得た。
MS(FAB) : 942 (M+1 )Rf==
0.3 (EA) 実施例 94 Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−3ta−11
e−3−(カルゲキシ)−ベンジルアミP 実施例96の化合物100〜をCE2C12/CF3C
O2H(”1 : 1 ) l Qrnl中で室温下
反応が終了する1で(TLCでモニター)攪拌した。真
空下にa縮した後、標題化合物はクロマトグラフィー純
度の固体として単離した。
0.3 (EA) 実施例 94 Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−3ta−11
e−3−(カルゲキシ)−ベンジルアミP 実施例96の化合物100〜をCE2C12/CF3C
O2H(”1 : 1 ) l Qrnl中で室温下
反応が終了する1で(TLCでモニター)攪拌した。真
空下にa縮した後、標題化合物はクロマトグラフィー純
度の固体として単離した。
上、1s(FAB) : 886 (M+1
)Rf=0.4(EA/′MeOH=4:1)実施例9
5〜96の化合物は実施例?3または94と同様にして
合成した。その分析データは表5にまとめた。
)Rf=0.4(EA/′MeOH=4:1)実施例9
5〜96の化合物は実施例?3または94と同様にして
合成した。その分析データは表5にまとめた。
実施例番号 化 合 物?ニルメトキシ
)−ペンノルアミド 96 Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−A
CHPA−11e −3−(カルボキシメトキ7)−ベ
ンノルアミド 表 5 実施例 番号MS (F”AJ3) TLC(Rf) I
H−NMRa−)他10二1) 84 859(M+1) Q、5(CH2Cl2:M
eOE +1〇二1ン 85831(M+1)0.4(CB2C22:MeOH
+10:1) 86844(M+1)〔1,2(CH2Cl2:1Ae
o]ヨI+8:1) 89 928 (M+1) Q、4(E
A二MeOH=5:1) +90
869(M+1 ) 〔1,4(EA:MeO
H=20:1 ) +91 933(M
+1 ) Q、4(EA二MeOH−20:
1 ) +95 965(M+1)
0.5(EA:)ルエン=10:1) +96
909 (M+1 ) [13(cH2ct2
二MeOH+10:1) h) 60または270MHzで測定:+は構造と一
致したことを示す。
)−ペンノルアミド 96 Z−Phe−β−2−チェニルアラニル−A
CHPA−11e −3−(カルボキシメトキ7)−ベ
ンノルアミド 表 5 実施例 番号MS (F”AJ3) TLC(Rf) I
H−NMRa−)他10二1) 84 859(M+1) Q、5(CH2Cl2:M
eOE +1〇二1ン 85831(M+1)0.4(CB2C22:MeOH
+10:1) 86844(M+1)〔1,2(CH2Cl2:1Ae
o]ヨI+8:1) 89 928 (M+1) Q、4(E
A二MeOH=5:1) +90
869(M+1 ) 〔1,4(EA:MeO
H=20:1 ) +91 933(M
+1 ) Q、4(EA二MeOH−20:
1 ) +95 965(M+1)
0.5(EA:)ルエン=10:1) +96
909 (M+1 ) [13(cH2ct2
二MeOH+10:1) h) 60または270MHzで測定:+は構造と一
致したことを示す。
実施例 97
Iva−Phe−Hls−AC)(PA −3−(2−
ビリゾル)−プロピルアミド 標題化合物を工指針1と同様にしてDNPを除去し、そ
の後シリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相: C
H3CN/H20=8 : 1 )に付すことによりI
va−Phe−Hls(DNP) −ACHPA −3
−(2−ピリジルコ−プロピルアミド210′Hiから
無色固体として得た。
ビリゾル)−プロピルアミド 標題化合物を工指針1と同様にしてDNPを除去し、そ
の後シリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相: C
H3CN/H20=8 : 1 )に付すことによりI
va−Phe−Hls(DNP) −ACHPA −3
−(2−ピリジルコ−プロピルアミド210′Hiから
無色固体として得た。
MS(FAB) : 702 (M+1 )Rf= [
12(CE5ON/H20= 8 : 1 )出発物質
のIva−Phe−His(DNP)−ACHPA −
3−(2−ピリジル)−プロピルアミ)11は下記の操
作指針に従い調製した。
12(CE5ON/H20= 8 : 1 )出発物質
のIva−Phe−His(DNP)−ACHPA −
3−(2−ピリジル)−プロピルアミ)11は下記の操
作指針に従い調製した。
a)実施例1aと同じDCCβOBtカップリングとそ
の後のシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相:
EAAAeOH= 10 : 1 )によt) Iva
−Pbe−Hls(DNP)−0FIとE!−ACHP
A −3−(2−ビリノル)−プロピルアミPから黄色
固体としてIva−Phe−Hls(DNP)−ACH
PA −3−(2−ピリジル)−プロピルアミドを得た
。
の後のシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相:
EAAAeOH= 10 : 1 )によt) Iva
−Pbe−Hls(DNP)−0FIとE!−ACHP
A −3−(2−ビリノル)−プロピルアミPから黄色
固体としてIva−Phe−Hls(DNP)−ACH
PA −3−(2−ピリジル)−プロピルアミドを得た
。
MS(FAB) : 868 (M+ 1 )Rr =
l 5 (EA7MeOH=10 ’ 1 )b)
)I−ACHPA −3−(2−ピリノルクープロピル
アミドの調製 指針1bと同様にBOC保護基を除去することによりB
OC−ACHPA −3−(2−ビリノル)−プロピル
アミドから標題化合物を得た。
l 5 (EA7MeOH=10 ’ 1 )b)
)I−ACHPA −3−(2−ピリノルクープロピル
アミドの調製 指針1bと同様にBOC保護基を除去することによりB
OC−ACHPA −3−(2−ビリノル)−プロピル
アミドから標題化合物を得た。
c) BOC−ACIEPA −3−(2−ピリジル
)−プロピルアミドのvf4製 指針1Cと同様のi:)CC/T:10Btカツプリン
グお:びその後の7リカゲル上のクロマトグラフィー(
移動相: EA/MeOH== 10 : 1 )によ
りBOC−ACHPA−OHと6−(2−ピリジル)−
ゾロビルアミンから無色の固体として標題化合物を得1
こ。
)−プロピルアミドのvf4製 指針1Cと同様のi:)CC/T:10Btカツプリン
グお:びその後の7リカゲル上のクロマトグラフィー(
移動相: EA/MeOH== 10 : 1 )によ
りBOC−ACHPA−OHと6−(2−ピリジル)−
ゾロビルアミンから無色の固体として標題化合物を得1
こ。
MS(FAB) 二 434 (M+1 )Rf
=cL4(EA/MeOH=10:1)d) 3−(
2−ピリジルコ−プロピルアミンの調製 指針34と同じ接触還元によりZ−〔3−(2−ビリノ
ル)〕−〕プロプー2−二二ルアミから標題化合物を得
、これはさらに精製することなく上記した反応工程で使
用した。
=cL4(EA/MeOH=10:1)d) 3−(
2−ピリジルコ−プロピルアミンの調製 指針34と同じ接触還元によりZ−〔3−(2−ビリノ
ル)〕−〕プロプー2−二二ルアミから標題化合物を得
、これはさらに精製することなく上記した反応工程で使
用した。
e) Z−(3−(2−ビリツル)〕−〕プロプー2
−エニルアミのv!4製 カリウム−1−ブチラード532〜と2−ピロリル−ト
リフェニルホスホニウムクロリドt 95 f t T
HF 50 rILt中アルゴン下室温で3時間攪拌し
た。無水THF I Q me中Z−アミノアセトアル
デヒド870〜の溶成を0℃で滴下して添加し1こ。次
に混合物を冷却することなく90分間攪拌し、H2O中
に添加し、CE2C22で3回抽出した。有機抽出’f
l t Na2SO4上で乾燥し、濃縮しシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付し1こ(移動相:トルエン/
EA=1 : 1 )。
−エニルアミのv!4製 カリウム−1−ブチラード532〜と2−ピロリル−ト
リフェニルホスホニウムクロリドt 95 f t T
HF 50 rILt中アルゴン下室温で3時間攪拌し
た。無水THF I Q me中Z−アミノアセトアル
デヒド870〜の溶成を0℃で滴下して添加し1こ。次
に混合物を冷却することなく90分間攪拌し、H2O中
に添加し、CE2C22で3回抽出した。有機抽出’f
l t Na2SO4上で乾燥し、濃縮しシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付し1こ(移動相:トルエン/
EA=1 : 1 )。
MS:268(M)
Rf=0.3(トルエン/EA=1 : 1 )f)
Z−アミノアセトアルデヒドの調製Z−アミノアセト
アルデヒドジメチルアセタール1 fiI NのHCl
20 mJとTHF 511tの中で16時間攪拌し
た。溶液をEAで3回抽出し、抽出液をNa2SO4上
で乾燥し、濃縮した。生成した標題化合物はさらに精表
することなく次の工程でひきつづき使用できた。
Z−アミノアセトアルデヒドの調製Z−アミノアセト
アルデヒドジメチルアセタール1 fiI NのHCl
20 mJとTHF 511tの中で16時間攪拌し
た。溶液をEAで3回抽出し、抽出液をNa2SO4上
で乾燥し、濃縮した。生成した標題化合物はさらに精表
することなく次の工程でひきつづき使用できた。
実施例98〜101の化合物は実施例36〜35と同様
にして調製した。その分析データは表6にまとめた。
にして調製した。その分析データは表6にまとめた。
実施例番号 化 合 物
−イルクーアミP
3−イル〕アミr
100 Iva−Phe−Flis−AcEIPA
−(38)−[1−(2−ピリジル)〕−ブチルアミド 101 Boc−Phe−Bts−AcEPA−(
38)−〔1−(2−ピリノル)〕−ブチルアミド 表 6 98702(M+1) 0.1(EA:MeOH=5
:1) +99 794(M+1 ) Q、1
(EA:MeOH=5:1 ) +1100
716C+1) 0.1(EA:MeOH=4:1)
+101732(M+1) Q、2(EA:M
eOH=5:1) +a) 十は構造と一致し1こ
ことを示す。
−(38)−[1−(2−ピリジル)〕−ブチルアミド 101 Boc−Phe−Bts−AcEPA−(
38)−〔1−(2−ピリノル)〕−ブチルアミド 表 6 98702(M+1) 0.1(EA:MeOH=5
:1) +99 794(M+1 ) Q、1
(EA:MeOH=5:1 ) +1100
716C+1) 0.1(EA:MeOH=4:1)
+101732(M+1) Q、2(EA:M
eOH=5:1) +a) 十は構造と一致し1こ
ことを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^4は a_1)式IIまたはIII ▲数式、化学式、表等があります▼(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R^5は水素または(C_1〜C_7)−アルキ
ルを示し、そしてR^6は水素、(C_1〜C_7)−
アルキルまたは水酸基、(C_1〜C_5)−アルコキ
シ、(C_1〜C_5)−アルキルチオ、カルボキシル
、(C_1〜C_5)−アルコキシカルボニル、Cl、
Br、(C_1〜C_5)−アルキルアミノ、ジ−(C
_1〜C_5)−アルキルアミノ、(C_1〜C_5)
−アルコキシカルボニルアミノもしくは(C_1〜C_
1_5)−アラルコキシカルボニルアミノでモノ置換さ
れ た(C_1〜C_7)−アルキルであり、mは0、1、
2、3または4であり、nは1、2、3、4、5または
6であり、式(III)の基中の二重結合は好ましくは、
m=0のときE−配置でその他のときは好ましくはZ−
配置であり、 Arは(C_6〜C_1_4)−アリールただし場合に
よりF、Cl、Br、I、水酸基、(C_1〜C_7)
−アルコキシ、(C_1〜C_7)−アルキル、(C_
1〜C_7)−アルコキシカルボニル、アミノ、(C_
1〜C_7)−アルキルアミノ、ジ−(C_1〜C_7
)−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシメト キシ、アミノ−(C_1〜C_7)−アルキル、(C_
1〜C_7)−アルキルアミノ−(C_1〜C_7)−
アルキル、ジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミノ−
(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7)−
アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、スルフ
ァモ イル、(C_1〜C_7)−アルコキシスルフオニル、
スルフオおよびグアニジンメチルより選択 される1つまたは2つの同じか異なる基で 置換されているものを示すかまたは5また は6員の単環または9または10員の二環 のヘテロ芳香族であつて少なくとも1つの 炭素原子、1〜3の窒素原子および/また は1つの硫黄原子または1つの酸素原子を 環員として有するものを示し、またArは▲数式、化学
式、表等があります▼を介して結合していてもよいもの
である) で表わされる基であるか、 a_2)フエニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、ト
リプトファン、メチオニン、ロイ シン、イソロイシン、アスパラギン、アス パラギン酸、β−2−チエニルアラニン、 β−3−チエニルアラニン、4−クロロフ エニルアラニン、メチオニンスルフオン、 メチオニルスルフオキシド、2−ピリジル アラニン、3−ピリジルアラニン、シクロ ヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシ ン、im−メチルヒスチジン、O−メチルチロシン、O
−ベンジルチロシン、O−tert−ブチルチロシン、
フエニルグリシン、1 −ナフチルアラニン、2−ナフチルアラニ ン、4−ニトロフエニルアラニン、2−フ ルオロフエニルアラニン、3−フルオロフ エニルアラニン、4−フルオロフエニルア ラニン、ノルロイシン、1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−3−カルボン酸、ホ モフエニルアラニン、DOPA,O−ジメチルドーパ、
2−アミノ−4−(2−チエニル)−酪酸、2−アミノ
−4−(3−チエニル)−酪酸、3−(2−チエニル)
−セリン、(Z)−デヒドロフエニルアラニンおよび(
E)−デヒドロフエニルアラニンよりなる群から選択 される、ペプチド結合を介して結合したア ミノ酸基ただしこれらのC末端カルボキシ ル基は遊離であるか、CH_2OHにまで還元されてい
るかまたはアミドただしC末端とし て式−NR^7R^8(式中R^7とR^8は同じかま
たは異なつていて、水素、(C_1〜C_1_0)−ア
ルキルただしこの(C_1〜C_1_0)−アルキルは
場合によりアミノ、(C_1〜C_5)−アルコキシカ
ルボニルアミノ、(C_7〜C_1_5)−アラルキル
カルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノであつて そのヘテロ芳香族基は(a_1)で定義したもの、水酸
基、(C_1〜C_5)−アルコキシ、スルフオ、カル
ボキシルまたは(C_1〜C_5)−アルコキシカルボ
ニルでモノ置換されているもの、(C_6〜C_1_4
)−アリール−(C_1〜C_4)−アルキルただしこ
の(C_6〜C_1_4)−アリール−(C_1〜C_
4)−アルキルは場合によりそのアリール部分に おいてアミノ、カルボキシル、(C_1〜C_5)−ア
ルコキシカルボニル、アミノ−(C_1〜C_5)−ア
ルキル、(C_1〜C_5)−アルコキシカルボニルア
ミノ−(C_1〜C_5)−アルキル、(C_7〜C_
1_5)−アラルコキシカルボニルアミノ−(C_1〜
C_5)−アルキル、(C_1〜C_5)−アルコキシ
カルボニル−(C_1〜C_5)−アルコキシ、カルボ
キシ−(C_1〜C_5)−アルコキシまたはグアニド
−(C_1〜C_5)−アルコキシでモノ置換されてい
るもの、またはヘテロアリール−(C_1〜C_4)−
アルキルたたしそのヘテロ芳香族基は(a_1)のAr
で定義されるものを表わすか、または、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、pは1、2、3または4であり、qは4または
5であり、そしてQはNまたは CHであるか、または、pは0であり、qは4または5
であり、そしてQはCHであり、そして環中の1つのC
H_2基はNH、O、S、CO、N−Bzl、N−2ま
たはN−BOCで置換され得る)で表わされる基を表わ
す)を有するものを 示すか、または a_3)Leu−Aen、Ile−His、Ile−A
rgおよびIle−Lysの群より選択される、ペプチ
ド結合を介して結合した、ジペプチド基ただし C末端は、場合によりCH_2OHにまで還元されてい
る遊離のCOOH基、CONH_2基、またはCOOR
^9基(ただしR^9は(C_1〜C_7)−アルキル
)として存在し、そして必要な場合にはLysのω−ア
ミノ基は(C_1〜C_5)−アルコキシカルボニルま
たは(C_7〜C_1_5)−アラルキルオキシカルボ
ニルで置換されているものを示し、R^1は、 b_1)存在しないものであるかまたは水素を示すか、 b_2)(C_1〜C_2_0)−アルキルただしこの
(C_1〜C_2_0)−アルキルは場合により)水酸
基、(C_1〜C_7)−アルコキシ、(C_1〜C_
7)−アルカノイルオキシ、カルボキシル、(C_1〜
C_7)−アルコキシカルボニル、(C_1〜C_8)
−アルカノイルオキシ、Cl、Br、アミノ、(C_1
〜C_7)−アルキルアミノ、ジ−(C_1〜C_7)
−アルキルアミノ、(C_1〜C_5)−アルコキシカ
ルボニルアミノ、および(C_7〜C_1_1)−アラ
ルコキシカルボニルアミノよりなる群から選択される1
つ、2 つまたは3つの同じかまたは異なる基で置 換されているもの、(C_3〜C_8)−シクロアルキ
ル、(C_3〜C_8)−シクロアルキル−(C_1〜
C_1_0)アルキルまたは(C_6〜C_1_4)−
アリール−(C_1〜C_8)−アルキルただしこの(
C_6〜C_1_4)−アリール−(C_1〜C_8)
−アルキルは場合によりそのアリール部分において、F
、Cl、Br、水酸基、(C_1〜C_7)−アルコキ
シ、(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_7
)−アルコキシカルボニル、アミノおよびトリフルオロ
メチルよりなる 群から選択される1つまたは2つの同じか または異なつた基で置換されているものを 示すか、または b_3)式V Ra−W− (V) (式中、Wは−CO−、−O−CO−、−SO_2−ま
たは−NH−CO−を表わし、R^aは水素、(C_1
〜C_1_0)−アルキルただし場合によりモノ不飽和
かジ 不飽和でありそして場合により水酸基、(C_1〜C_
7)−アルコキシ、(C_1〜C_7)−アルカノイル
オキシ、カルボキシル、(C_1〜C_7)−アルコキ
シカルボニル、Cl、Br、アミノ、(C_1〜C_7
)−アルキルアミノ、ジ−(C_1〜C_7)−アルキ
ルアミノ、(C_1〜C_5)−アルコキシカルボニル
アミノ、(C_7−C_1_5)−アラルコキシカルボ
ニルアミノまたは9−フルオレニルメトキ シカルボニルアミノよりなる群から選択さ れる3つまでの同じかまたは異なる基で置 換されているもの、(C_3〜C_8)−シクロアルキ
ル、(C_3〜C_8)−シクロアルキル−(C_1〜
C_6)アルキルまたは(C_6〜C_1_4)−アリ
ールただしこの(C_6〜C_1_4)アリールはF、
Cl、Br、I、水酸基、(C_1〜C_7)−アルコ
キシ、(C_1〜C_7)−アルキル、(C_1〜C_
7)−アルコキシカルボニル、アミノ、アニリノ(2つ
までのハロゲ ン原子かトリフルオロメチルで場合により 置換されている)よりなる群から選択され る1つまたは2つの同じか異なる基で置換 されているもの、(C_6〜C_1_4)−アリール−
(C_1〜C_6)−アルキルただしそのアリール部分
は場合により上記アリールについて定義 したもの、ヘテロアリールまたはヘテロア リール−(C_1〜C_6)−アルキルただしそのヘテ
ロ芳香族基はその各々の場合について (a_1)において定義されたものである)で表わされ
る基を示すか、または、 b_4)(2S)−トランス−4−ヒドロキシ−1−ア
シル−ピロリジニル−2−カルボニル、5−ピロリドン
−2S−カルボニル、α−メトキシカルボニル−α−ア
シル−アセチル、1−アシル−(2R、3aR、6aR
)−オクタヒドロ−シクロペンタ−〔b〕ピロール−2
−カルボニルおよび1−アシル−(2S、3aS、6a
S)−オクタヒドロ−シクロペンタ〔b〕ピロール−2
−カルボニルただしアシルは(C_1〜C_6)−アル
カノイル、(C_1〜C_5)−アルコキシカルボニル
、(C_7〜C_1_5)−アルコキシカルボニルまた
は(C_7〜C_1_5)−アラルキルオキシカルボニ
ルを示すものよりなる群から選択される基 を示し、 Aは、 c_1)式VIまたはVII ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中rは1、2または3、sは1、2ま たは3そしてRは(C_1〜C_7)−アルキルを示す
)で表わされる基を示すか、 c_2)N末端でR^1とそしてC末端でBと結合して
いる(a_2)で定義されたものと同じアミノ酸の基を
示し、 Bは、 d_1)R^4が(a_1)で定義されたものである場
合は、式 I のAとN末端がそしてNH基とC末端が結
合した、(a_2)で定義されたアミノ酸の基を示すか
、または、 d_2)R^4か(a_2)または(a_3)で定義さ
れたものである場合には、式 I のAとN末端がそ してNH基とC末端が結合した、2−チエニルアラニン
、3−チエニルアラニン、シク ロヘキシルグリシン、フェニルグリシン、 アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミ ン酸、グルタミンおよびメチオニンスルフ オンの群から選択されるアミノ酸の基を示 し、 R^2は水素、(C_1〜C_1_0)−アルキル、(
C_4〜C_7)−シクロアルキル、(C_4〜C_7
)−シクロアルキル−(C_1〜C_4)−アルキル、
(C_6〜C_1_4)−アリールまたは(C_6〜C
_1_4)−アリール−(C_1〜C_4)−アルキル
を示し、そして、 R^3は水素、(C_1〜C_1_0)−アルキル、(
C_6〜C_1_4)−アリールまたは(C_6〜C_
1_4)−アリール−(C_1〜C_4)−アルキルを
示す〕 で表わされる化合物および生理学的に許容されるその塩
。 2)A、Bおよび/またはR^4が各々の場合にL−ア
ミノ酸の基またはL−アミノ酸誘導体の基を表わす特許
請求の範囲第1項に記載の式 I の化合物。 3)R^4が特許請求の範囲第1項の(a_1)で定義
されたものである特許請求の範囲第1または2項のいず
れか1項に記載の式 I の化合物。 4)R^4が特許請求の範囲第1項の(a_2)で定義
されたものである特許請求の範囲第1または2項のいず
れかに記載の式 I の化合物。 5)R^4が特許請求の範囲第1項の(a_3)で定義
されたものである特許請求の範囲第1または2項のいず
れかに記載の式 I の化合物。 6)R^5が水素またはメチルである特許請求の範囲第
6項に記載の式 I の化合物。 7)R^6は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、(C_1〜
C_5)−アルコキシカルボニルメチル、(C_1〜C
_5)−アルコキシカルボニルエチルまたはメチルチオ
エテルを示す特許請求の範囲第3および6のいずれか1
項に記載の式 I の化合物。 8)Arがフエノキシ、フエニル、2−,3−または4
−ピリジル、4−イミダゾリル、1−,3−または4−
イソキノリル、2−,3−または4−カルボキシフエニ
ル、2−,3−または4−(C_1〜C_7)−アルコ
キシカルボニルフエニル好ましくは3−メトキシカルボ
ニルフエニルまたは3−t−ブトキシカルボニルフエニ
ル、2−,3−または4−アミノフエニル、モノ−また
はジ−(C_1〜C_7)−アルキルアミノフエニル好
ましくは3−メチルアミノフエニルまたは3−ジ−メチ
ルアミノフエニル、2−,3−または4−カルバモイル
フエニル、3−スルファモイルフエニル、5−スルフオ
フエニル、アミノ−(C_1〜C_7)−アルキルフエ
ニル好ましくは2−,3−または4−アミノメチルフエ
ニル、3−(メチルアミノメチル)−フエニル、3−(
N,N−ジメチルアミノメチル)−フエニル、(C_1
〜C_7)−アルコキシカルボニルメトキシフエニル好
ましくは2−,3−,または4−メトキシカルボニルメ
トキシフエニルまたは3−t−ブトキシカルボニルメト
キシフエニル、2−,3−または4−カルボキシメトキ
シフエニル、(C_1〜C_7)−アルコキシフエニル
好ましくは2−,3−または4−メトキシフエニルまた
は2−,3−または4−グアニジノメチルフエニルを表
わす特許請求の範囲第3、6および7項のいずれか1項
に記載の式 I の化合物。 9)R^4がC末端−NR^7R^8のアミノ酸アミド
の基ただしR^7とR^8が同じかまたは異なつていて
メチル、10−アミノデシル、9−アミノノニル、8−
アミノオクチル、7−アミノヘプチル、6−アミノヘキ
シル、5−アミノペンチル、4−アミノブチルまたは上
記ω−アミノアルキル基のN−BOC−またはN−Z−
保護された誘導体、(2−ピリミジニル−アミノ)−エ
チル、2−スルフオエチル、8−カルボキシオクチル、
7−カルボキシヘプチル、6−カルボキシヘキシル、7
−メトキシカルボニルヘプチル、2−ピリジルアミノエ
チル、フエネチルまたはベンジルただし両方とも場合に
よりフエニル部分において2,3または4位をアミノで
置換されているか、2,3または4位をアミノメチルで
置換されているか、3位をBOC−アミノメチルかグア
ニジノメチルで置換されているか2,3または4位をカ
ルボキシルで置換されているか、3位をt−ブトキシカ
ルボニルで置換されているか、2,3,または4位をカ
ルボキシメトキシで置換されているかまたは3位をt−
ブトキシカルボニルメトキシで置換されているもの、2
−,3−または4−ピリジルメチル、4−イミダゾリル
エチル、3−インドリルエチル、4−ピペリジル、4−
ピペリジル−(C_1〜C_4)−アルキル、2−オキ
ソ−1−ピロリジニルまたは2−オキソ−1−ピロリジ
ニル−(C_1〜C_4)−アルキル好ましくは4−(
N−ベンジル)−ピペリジル、3−モルフオリノプロピ
ルまたは3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−プロ
ピルを示すものであるか、またはNR^7R^8はモル
フオリノを表わすものであるものを表わす特許請求の範
囲第4項に記載の式 I の化合物。 10)R^4がLeu−Asn−NH_2、Ile−B
is−OH、Ile−His−NH_2、Ile−Ar
g−NH_2、Ile−Arg−OH、Ile−Arg
−OCH_3、Ile−アルギノール、Ile−Lys
−(BOC)−OCH_3、Ile−Lys−OCH_
3、Ile−Lys−OHまたはIle−Lys−NH
_2を表わす特許請求の範囲第5項に記載の式 I の化
合物。 11)R^1は存在しないものであるか、水素を示すか
、または(C_1〜C_1_0)−アルキル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル−(C_1〜
C_1_0)−アルキル、シクロヘキシル−(C_1〜
C_1_0)−アルキル、場合により置換されたフエニ
ル−(C_1〜C_8)−アルキル、H_2N−(C_
1〜C_1_0)−アルキル、HO−(C_1〜C_1
_0)−アルキル、(C_1〜C_4)−アルコキシ−
(C_1〜C_1_0)−アルキル、(C_1〜C_4
)−アルコキシカルボニル−(C_1〜C_1_0)−
アルキル、カルボキシ−(C_1〜C_1_0)−アル
キルまたは(C_1〜C_8)−アルカノイルオキシ−
(C_1〜C_1_0)−アルキルを表わす特許請求の
範囲第1〜10項のいずれかに記載の式 I の化合物。 12)R^1が(C_1〜C_1_1)−アルカノイル
好ましくはn−デカノイル、ホルミル、アセチル、ピバ
ロイル、イソバレリルまたはイソブチリル、場合により
保護されたアミノ−(C_1〜C_1_1)−アルカノ
イル好ましくは4−アミノブチリル、5−アミノペンタ
ノイル、6−アミノヘキサノイル、4−N−t−ブトキ
シカルボニルアミノブチリル、5−N−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−ペンタノイルまたは6−N−t−ブト
キシカルボニルアミノヘキサノイル、ジ−(C_1〜C
_7)−アルキルアミノ−(C_1〜C_1_1)−ア
ルカノイル好ましくはジメチルアミノアセチル、(C_
4〜C_9)−シクロアルカノイル好ましくはシクロプ
ロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイルま
たはシクロヘキサノイル、(C_6〜C_1_0)−ア
リール−(C_1〜C_1_1)−アルカノイル好まし
くはフエニルアセチル、フエニルプロパノイルまたはフ
エニルブタノイル、2−(o,o−ジクロロアニリノ)
−フエニルアセチル、2−(N−ベンジル−o,o−ジ
クロロアニリノ)−フエニルアセチル、ベンゾイルただ
し場合によりハロゲン、(C_1〜C_7)−アルキル
、(C_1〜C_7)−アルコキシまたは(C_1〜C
_7)−アルコキシカルボニルで置換されているもの好
ましくは4−クロロベンゾイル、4−メチルベンゾイル
、2−メトキシカルボニルベンゾイルまたは4−メトキ
シベンゾイル、ピロリル−2−カルボニル、ピリジル−
3−カルボニル、ベンジルスルフオニル、(C_1〜C
_1_0)−アルコキシカルボニル好ましくはメトキシ
カルボニルまたはt−ブトキシカルボニル、(C_1〜
C_1_0)−アルコキシカルボニルただしハロゲンで
置換されているもの好ましくは2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニルまたは1,1−ジメチル−2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル、(C_6〜C_1
_4)−アリール−(C_1〜C_6)−アルコキシカ
ルボニル好ましくはベンジルオキシカルボニルまたは9
−フルオレニルメチルカルボニル、(2S)−トランス
−4−ヒドロキシ−1−アセチル−ピロリジニル−2−
カルボニル、α−メトキシカルボニル−α−ベンジルオ
キシカルボニルアミノアセチル、N−アセチル−(2S
,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ〔b〕
ピロール−2−カルボニルまたはN−アセチル−(2R
,3aR,6aR)−オクタヒドロシクロペンタ〔b〕
ピロール−2−カルボニルを示す特許請求の範囲第1〜
10項のいずれかに記載の式 I の化合物。 13)R4が、フエニルアラニン、ヒスチジン、チロシ
ン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロイ
シン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−2−チエニ
ルアラニン、β−3−チエニルアラニン、4−クロロフ
エニルアラニン、メチオニンスルフオン、メチオニンス
ルフオキシド、2−ピリジルアラニン、3−ピリジルア
ラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリ
シン、im−メチルヒスチヂン、O−メチルチロシン、
O−ベンジルチロシン、O−t−ブチルチロシン、フエ
ニルグリシン、1−ナフチルアラニン、2−ナフチルア
ラニン、4−ニトロフエニルアラニン、ノルロイシン、
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カル
ボン酸、ホモフエニルアラニン、2−アミノ−4−(2
−チエニル)−酪酸、(Z)−デヒドロフエニルアラニ
ンまたは(E)−デヒドロフエニルアラニンただしC末
端は特許請求の範囲第1項で定義したとおりのものを示
す特許請求の範囲第1、2、4、9、11、および12
項のいずれかに記載の式 I の化合物。 14)Bが、式 I のAとN末端で結合しNH基とC末
端で結合している特許請求の範囲第13項のアミノ酸と
同じく定義されるアミノ酸の基を示す特許請求の範囲第
1〜5、6〜8、11および12項のいずれかに記載の
式 I の化合物。 15)Aが、N末端でR^1とそしてC末端でBと結合
している特許請求の範囲第13項のアミノ酸と同じく定
義されるアミノ酸の基を示すかまたは(2S)−O−ベ
ンジル−3−フエニル−プロパノイルまたは(2R、S
)−2−ベンジル−4−オキソ−6,6−ジメチル−6
−ヘプタノイルを示す特許請求の範囲第1〜14項のい
ずれかに記載の式 I の化合物。 16)R^2がシクロヘキシルメチル、ベンジルまたは
イソブチルを示す特許請求の範囲第1〜15項のいずれ
かに記載の式 I の化合物。 17)R^3が水素、エチル、sec−ブチル、イソブ
チル、ベンジル、フエネチルまたは3−フエニルプロピ
ルを示す特許請求の範囲第1〜16項のいずれかに記載
の式 I の化合物。 18)末端カルボキシル基または反応性誘導体を有する
フラグメントを相当する遊離アミノ基を有するフラグメ
ントと結合し、必要な場合には他の官能基の保護のため
に一時的に導入した保護基(複数も可)を除去し、そし
て必要な場合にはこうして得られた化合物を生理学的に
許容し得る塩に変換することよりなる特許請求の範囲第
1〜17項のいずれかに記載の式 I の化合物の調製方
法。 19)特許請求の範囲第1〜17項のいずれかに記載の
化合物の医薬としての用途。 20)特許請求の範囲第1〜17項のいずれかに記載の
化合物の高血圧治療における医薬としての用途。 21)特許請求の範囲第1〜17項のいずれかに記載の
化合物を含有する製剤。
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