FI89498C - Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider Download PDFInfo
- Publication number
- FI89498C FI89498C FI873295A FI873295A FI89498C FI 89498 C FI89498 C FI 89498C FI 873295 A FI873295 A FI 873295A FI 873295 A FI873295 A FI 873295A FI 89498 C FI89498 C FI 89498C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- cyclohexylmethyl
- boc
- hydroxy
- phe
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- -1 O-methylthyrosine Chemical compound 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=COC=1 ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical group 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CO1 RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 8
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- HDNXGFGVFDEIJW-HOTGVXAUSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HDNXGFGVFDEIJW-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 6
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CVXUYYULENWBTP-NSHDSACASA-N tert-butyl n-cyclohexyl-n-[(2s)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@H](C=O)C)C1CCCCC1 CVXUYYULENWBTP-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- GIGOJWSIJQQYIV-ZDUSSCGKSA-N (2S)-1-(cyclohexylmethylamino)-3-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)propan-2-ol Chemical compound CC1(COC(=N1)C[C@@H](CNCC2CCCCC2)O)C GIGOJWSIJQQYIV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- RFOLZNWVZVBSRW-HNNXBMFYSA-N (2S)-1-(cyclohexylmethylamino)-3-pyridin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound C1CCC(CC1)CNC[C@H](CC2=CC=NC=C2)O RFOLZNWVZVBSRW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- QIVHICIKZMVFKK-POYBYMJQSA-N (4s)-4-[(2s)-butan-2-yl]-2-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]1COC(C)=N1 QIVHICIKZMVFKK-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFFDJURJVTXSB-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl)acetamide Chemical compound CCC(C)C(CO)NC(C)=O FUFFDJURJVTXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- ODDSOGOOIXDWOZ-MLCCFXAWSA-N tert-butyl (4S)-4-(cyclohexylmethyl)-5-(iodomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound ICC1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1CC1CCCCC1 ODDSOGOOIXDWOZ-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 2
- RKLZDKUNYDCNRR-OYKVQYDMSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-5-pyridin-2-ylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)CCC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RKLZDKUNYDCNRR-OYKVQYDMSA-N 0.000 description 2
- VZPWLEMRVSTVDE-VYRBHSGPSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-cyclohexyl-4-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)-3-hydroxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC1(COC(=N1)CC([C@H](CC2CCCCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)O)C VZPWLEMRVSTVDE-VYRBHSGPSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKVAWEVSZYLWIO-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(furan-2-yl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@]([NH3+])(C)C1=CC=CO1 FKVAWEVSZYLWIO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- AABPQXARUSDVOR-USNXXZSXSA-N (3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)[C@@H](O)CC(O)=O.CC(C)C[C@H](N)[C@@H](O)CC(O)=O AABPQXARUSDVOR-USNXXZSXSA-N 0.000 description 1
- UQWNNUPJBDWRHC-UWVGGRQHSA-N (3s,4s)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 UQWNNUPJBDWRHC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- JIXBVKOYMJFOGO-UEWDXFNNSA-N (4S)-4-(cyclohexylmethyl)-3-methyl-5-(1-methylimidazol-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1(CCCCC1)C[C@@H]1N(C(OC1C=1N(C=CN=1)C)=O)C JIXBVKOYMJFOGO-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 1
- GSXSOEPGENWEBB-ZDUSSCGKSA-N (5s)-5-(2-bromoethyl)-3-(cyclohexylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine Chemical compound CC1(C)O[C@@H](CCBr)CN1CC1CCCCC1 GSXSOEPGENWEBB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZRZMHNRCSIQFT-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC(C)(C)CO1 HZRZMHNRCSIQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCJJMWDJMWVGD-ZDUSSCGKSA-N 2-[(5S)-3-(cyclohexylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5-yl]ethanol Chemical compound C1(CCCCC1)CN1C(O[C@H](C1)CCO)(C)C GUCJJMWDJMWVGD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FORGMRSGVSYZQR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)CC(N)C(N)=O FORGMRSGVSYZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical class CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(=O)O)=CC=CC2=C1 RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OWKPTPRJKMQFOR-FKVLARQCSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)N1C(O[C@H]([C@@H]1CC1CCCCC1)CCC=1OC[C@@H](N1)[C@@H](C)CC)(C)C Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N1C(O[C@H]([C@@H]1CC1CCCCC1)CCC=1OC[C@@H](N1)[C@@H](C)CC)(C)C OWKPTPRJKMQFOR-FKVLARQCSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101150057615 Syn gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- SKYVROJVEPOMJZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-acetamido-3-methylpentyl) sulfite Chemical compound CCC(C)C(NC(C)=O)COS(=O)OCC(NC(C)=O)C(C)CC SKYVROJVEPOMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003904 glomerular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OWKPTPRJKMQFOR-LULQAZMYSA-N tert-butyl (4S)-5-[2-[(4S)-4-[(2S)-butan-2-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]ethyl]-4-(cyclohexylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]1COC(CCC2OC(C)(C)N([C@H]2CC2CCCCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 OWKPTPRJKMQFOR-LULQAZMYSA-N 0.000 description 1
- BGMAOGDJKSJVNQ-HMTLIYDFSA-N tert-butyl (4s)-4-(cyclohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5-(3-pyridin-2-ylpropyl)-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1N(C(OC1CCCC=1N=CC=CC=1)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C1CCCCC1 BGMAOGDJKSJVNQ-HMTLIYDFSA-N 0.000 description 1
- XKVSTTHNVBKSHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-fluoro-2-oxospiro[1h-indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C1=CC(F)=CC=C1NC2=O XKVSTTHNVBKSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMDRWOEBLIOTE-UEWDXFNNSA-N tert-butyl n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-(oxiran-2-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1OC1)C1CCCCC1 JRMDRWOEBLIOTE-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 1
- XCAHLFUIEMENMG-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-cyclohexylbut-3-en-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C=C)CC1CCCCC1 XCAHLFUIEMENMG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
! 89498
Menetelmä renliniä estävien di- ja tripeptidien valmistamiseksi
Hakemusjulkaisuista EP-A-152 255, EP-A-155 809, EP-5 A-163 237, EP-A-172 346, EP-A-172 347 ja EP-A-179 352 tun netaan di- ja tripeptidijohdannaisia ja niiden käyttö re-niinin estäjinä.
Löydettiin uusia peptidijohdannaisia, jotka estävät in vitro ja in vivo tehokkaasti reniinientsyymiä.
10 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdistei den valmistamiseksi, joilla on kaava 2 3 R OH R·3 1 I I I 4 R -A-B-HN-CH-CH-CH-R (I) 15 jossa R^ on peptidikemiassa tavanomainen suojaryhmä tai ryhmä, jolla on kaava 20 R8-W- (II)
Q
jossa W on -CO- tai -O-CO- ja R on C^_^Q-alkyyli, R^ on ryhmä, jolla on kaava 25 - (CH2)n, - R7 (IV) A on N-terminaalisesti ryhmään R1 ja C-terminaali-sesti ryhmään B liittynyt aminohapporyhmä joukosta fenyy-lialaniini, β-2-tienyylialaniini, β-3-tienyylialaniini, B-30 2-furanyylialaniini, β-3-furanyylialaniini, O-metyylityro-siini, O-bentsyylityrosiini, 1-naftyylialaniini ja 2-naf-tyylialaniini, B on aminohappo histidiini, kysteiini tai S-metyy- likysteiini, 2 35 R on C^_y-sykloalkyyli-C^_(j-alkyyli tai fenyy- 2 69498 li-, naftyyli-, bifenylyyli- tai fluorenyyli-C^_^-alkyyli ja 3 R on vety tai C1_1Q-alkyyli, n' on 0 - 2 ja 7 5 R on heteroaromaattinen yhdiste ryhmästä tiofeeni, furaani, pyrroli, imidatsoli, pyratsoli, pyridiini, pyrat-siini, pyrimidiini, pyridatsiini, 1,2,4-triatsoli, tiatso-li, tetratsoli, isotiatsoli, oksatsoli ja isoksatsoli, jotka ryhmät ovat mahdollisesti substituoituja yhdellä tai 10 kahdella C1_y-alkyyliryhmällä ja jotka voivat olla myös osittain hydrattuja, sekä niiden fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että fragmentti, jossa on karboksyylipääte-ryhmä, tai sen reaktiivinen johdannainen, kytketään vas-15 taavaan fragmenttiin, jolla on vapaa aminoryhmä, mahdollisesti lohkaistaan muiden funktionaalisten ryhmien suojaksi väliaikaisesti liitetty (liitetyt) suojaryhmä(t) ja näin saatu yhdiste muutetaan fysiologisesti siedettäväksi suo-lakseen.
20 Ryhmällä R^, hydroksilla ja ryhmällä R^ substituoi- duilla C-atomeilla voi olla kulloinkin R-, S- tai R,S-kon-figuraatio.
Alkyyli voi olla suoraketjuinen tai haarautunut. Sykloalkyylillä tarkoitetaan myös alkyylisubstituoituja 25 ryhmiä, kuten esimerkiksi 4-metyylisykloheksyyli tai 2,3-dimetyylisyklopentyyli.
Aminohapot A ja B kaavassa I ovat liittyneet toisiinsa amidisidoksella ja kyseessä ovat luonnon tai synteettiset, L-, D- tai D,L-konfiguraation, edullisesti 30 L-konfiguraation, omaavat α-aminohapot.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloilla tarkoitetaan erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia tai ei-myrkyllisiä suoloja.
Sellaisia suoloja muodostetaan esim. kaavan I mu-35 kaisista yhdisteistä, jotka sisältävät happamia ryhmiä, esim. karboksiryhmän, alkali- tai maa-alkalimetallien, li 3 89498 kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin ja magnesiumin kanssa sekä fysiologisesti siedettävien orgaanisten amiinien kanssa, kuten esim. trietyyliamiinin ja tri-(2-hydroksi-etyyli)amiinin kanssa.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät emäk sisiä ryhmiä, esim. aminoryhmän tai guanidinoryhmän, muodostavat suoloja epäorgaanisten happojen kanssa, kuten esim. kloorivetyhapon, rikkihapon tai fosforihappon kanssa, ja orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihappojen kansio sa, kuten esim. etikkahapon, sitruunahapon, bentsoehapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon ja p-tolueenisul-fonihapon kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden fragmenteilla, joilla on karboksyyliryhmä pääteryhmänä, on seuraavat kaavat 15 (Vila - Vlld): R1-OH (Vila) R1-A-OH (Vllb) 20 R1-A-B-0H (VIIc) R1 OH R2 0 1 III" R -A-B-NH-CH-CH-CH-C-OH (Vlld) 25
Kaavan I mukaisten yhdisteiden fragmenteilla, joilla on aminoryhmä pääteryhmänä, on seuraavat kaavat (Villa Ville): 30 R1 OH R2 H2N-A-B-NH-i:H-CH-!;H-R3 (Villa) 35 3 2
R OH RJ
3 I I I 4 H2N-B-NH-CH-CH-CH-R* (VHIb) 4 89498 “ OH Η3 I 4 H^-CH-CH-CH-R* (Ville)
Menetelmiä, jotka sopivat amidiyhdisteen valmis-5 tukseen, on kuvattu esim. teoksessa Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, osa 15/2; Bobanzky et ai., Peptide synthesis, 2. painos (Wiley & Sons, New York 1976) tai teoksessa Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979). Edullisina 10 mainitaan seuraavat menetelmät: aktiiviesterimenetelmä käyttäen N-hydroksisukkinimidiä esterikomponenttina, kytkeminen karbodi-imidillä, kuten disykloheksyylikarbodi-imidillä, tai propaanifosfonihappoanhydridillä ja sekoitettu anhydridimenetelmä pivaloyylikloridilla.
15 Lähtöaineyhdisteenä käytettyjä optisesti aktiivisia amiineja, joilla on kaava 2 3
Rz RJ
I I 4 h9n-ch-ch-ch-r (IX)
20 l)H
2 3 4 jossa ryhmät R , R ja R on määritelty edellä, valmistetaan käyttäen lähtöaineina optisesti aktiivisia a-amino-happoja, jolloin niiden epäsymmetriakeskus säilyy. Tämän 25 lisäksi valmistetaan tunnetulla tavalla Ν-suojattu amino-happoaldehydi, joka aldolianalogisessa additiossa vastaavaan heteroaryylialkyyliosaan liittyneenä antaa N-suoja-ryhmän lohkaisun jälkeen kaavan IX mukaisia aminoalkohole-ja. Saadaan OH:n sitovan keskuksen suhteen diastereomee-30 riseoksia, jotka erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi fraktiokiteytyksen tai kromatografoinnin avulla. Diastereomeerien puhtaus määritetään HPLC:n avulla, enantiomeerien puhtaus voidaan todeta sinänsä tunnetulla tavalla muuttamalla Mosher-johdannaisiksi [H.S. Mosher et 35 ai., J. Org. Chem. 34 (1969) 2543].
l· 5 8 9 4 S 8 N-suojattujen aminohappoaldehydien valmistus suoritetaan B. Castro et ai.'n mukaan (Synthesis 1983, 676).
Aldolianaloginen additio N-suojattuihin aminohap-poaldehydeihin (edullisesti N-tert-butoksikarbonyyli- ja 5 bentsyylioksikarbonyylisuojaryhmät) tapahtuu emäksien suh teen inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, THFrssä, tolueenissa, DMF:ssa, DMSO:ssa tai dimetoksietaanissa.
Emäksinä deprotonoitaessa heteroaryylialkyylikom-ponenttia voidaan käyttää alkalimetallialkoholaatteja, 10 kuten kalium-O-tert-butylaattia, natriummetylaattia, al- kalimetallihydridejä, kuten natrium- tai kaliumhydridiä, metalliorgaanisia emäksiä, kuten n-butyylilitiumia, s-bu-tyylilitiumia, metyylilitiumia tai fenyylilitiumia, nat-riumamidia sekä orgaanisten typpiemästen alkalimetallisuo-15 loja, kuten litiumdi-isopropyyliamidia.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on entsyymejä estäviä ominaisuuksia; erityisesti ne estävät luonnon entsyymin, reniinin, vaikutusta. Reniini on aspartyyliproteaasi-en ryhmään kuuluva proteolyyttinen entsyymi, jotka eri-20 laisten ärsykkeiden (nestetilavuuden pienentäminen, natriumin puute, β-reseptorien ärsytys) seurauksena erittyy munuaisten viereisistä munuaiskeräspuutteisista soluista verenkiertoon. Siellä se lohkaisee maksasta erottuneesta angiotensinogeenistä dekapeptidin angiotensiini 1. Angio-25 tensiiniä muuttava entsyymi ("angiotensiinikonvertaasi") (ACE) muuttaa tämän angiotensiini 2:ksi. Angiotensiini 2:11a on oleellinen osa verenkierron säätämisessä, koska se nostaa suoraan verenpainetta supistamalla suonia. Lisäksi se stimuloi aldosteronin eritystä lisämunuaista ja 30 kohottaa tällä tavalla estämällä natriumin erittymistä solujen ulkopuolista nestetilavuutta, mikä puolestaan aiheuttaa verenpaineen nousun. Reniinin entsymaattisen aktiivisuuden estäjät saavat aikaan angiotensiini l:n muodostumisen vähenemisen, minkä seurauksena on vähentynyt 35 angiotensiini 2: n muodostuminen. Tämän aktiivisen peptidi- 6 S 9 4 9 8 hormonin konsentraation aleneminen on suoranainen syy re-niinin estäjien verenpainetta alentavaan vaikutukseen.
Reniinin estäjien tehoa voidaan tutkia in vitro -kokeen avulla. Tällöin voidaan mitata angiotensiini l:n 5 muodostumisen väheneminen erilaisissa systeemeissä (ih-misplasma, sian reniini). Tätä varten inkuboidaan esim. ihmisplasmaa, joka sisältää sekä reniiniä että angioten-sinogeeniä, lämpötilassa 37 °C testattavan yhdisteen kanssa. Sen jälkeen mitataan inkuboinnin aikana muodostuneen 10 angiotensiini l:n konsentraatio radioimmunologisella menetelmällä. Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on käytetyissä in vitro -testeissä estovaikutus konsentraatioalueella -5 -10 10-10 υ mol/1.
Reniinin estäjät saavat aikaan verenpaineen alene-15 misen suolan puutteesta kärsivillä eläimillä. Koska ihmis-reniini eroaa muiden lajien reniinistä, reniinin estäjien in vivo -testeihin käytettiin kädellisiä (marmosettejä, reesusapinoita). Kädellisten reniini ja ihmisreniini ovat sekvenssiltään pitkälle samankaltaisia. Antamalla furose-20 midiä laskimonsisäisesti saadaan aikaan endogeeninen erittyminen. Sen jälkeen testattavia yhdisteitä annetaan in-fusoimalla keskeytymättä ja niiden vaikutus verenpaineeseen ja sydämen lyöntitiheyteen mitataan. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tällöin tehokkaita 25 annostelualueella 0,1 - 5 mg/kg i.v. Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää verenpainetta alentavana aineena sekä sydämen vajaatoiminnan hoitoon.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää vaikuttavana aineena farmaseuttisissa valmis-30 teissä, edullisesti kädellisillä, erityisesti ihmisillä. Farmaseuttiset valmisteet sisältävät tehokkaan määrän kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta yhdessä epäorgaanisen tai orgaanisen farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantaja-aineen kanssa. Käyttö voi olla nenänsisäistä, laskimonsi-35 säistä, ihonalaista tai suun kautta tapahtuvaa. Vaikutta- li 7 69498 van aineen annostelu riippuu lämminveristen lajista, ruumiinpainosta, iästä ja antotavasta.
Tällaiset farmaseuttiset valmisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla liuotus-, sekoitus-, granulointi- tai 5 rakeistusmenetelmillä.
Oraalista käyttömuotoa varten aktiiviset yhdisteet sekoitetaan tätä tarkoitusta varten tavallisten lisäaineiden kanssa, joita ovat kantaja-aineet, stabilisaattorit tai inertit laimentimet, ja ne saatetaan tavallisilla me-10 netelmillä sopivaan antomuotoon, kuten tableteiksi, rakeiksi, pistokapseleiksi, vesi-, alkoholi- tai öljysuspen-sioiksi tai vesi-, alkoholi- tai öljyliuoksiksi. Inerttei-nä kantaja-aineina voidaan käyttää esim. arabikumia, mag-nesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, 15 maitosokeria, glukoosia, magnesiumstearyylifumaraattia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua joko kuivana tai kosteana granulaat-tina. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi kasvi- ja eläinöljyt, kuten aurin-20 gonkukkaöljy ja kalanmaksaöljy.
Ihonalaisessa ja suonensisäisessä antotavassa aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti siedettävät suolat saatetaan mahdollisesti tässä yhteydessä tavallisten aineiden, kuten liuotusta helpottavien aineiden, emul-25 gaattoreiden tai muiden apuaineiden kanssa liuokseksi, suspensioksi tai emulsioksi. Liuottimina tulevat kyseeseen esim. vesi, fysiologiset keittosuolaliuokset tai alkoholit, esim. etanoli, propaanidioli tai glyseriini, lisäksi myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai mannitoliliuokset 30 tai myös erilaisten mainittujen liuottimien seokset.
8 89498
Luettelo käytetyistä lyhenteistä:
Ac asetyyli ACHPA [3S, 4S] -4-amino-3-hydroksi-5-sykloheksyylipentaani-happo 5 BOC tert-butoksikarbonyyli DCC disykloheksyylikarbodi-imidi DNP 2,4-dinitrofenyyli DMF dimetyyliformamidi DMSO dimetyylisulfoksidi 10 EE etyyliasetaatti
Etoc etoksikarbonyyli FAB nopeilla atomeilla pommittaminen H heksaani HOBt 1-hydroksibentsotriatsoli 15 Iva isovaleryyli M molekyylipiikki
MeOH metanoli MS massaspektri MTB metyyli-tert-butyylieetteri 20 Sta [3S,4S]-4-amino-3-hydroksi-6-metyyliheptaanihappo
Thi β-2-tienyylialaniini THF tetrahydrofuraani Z bentsyylioksikarbonyyli
Muut aminohapoille käytetyt lyhenteet vastaavat 25 peptidikemiassa tavallista kolmen kirjaimen koodia, jollaista on kuvattu esim. julkaisussa Europ. J. Biochem. 138 (1984) 9-37. Mikäli toisin ei ole ilmoitettu, kyseessä ovat aina aminohappojen L-konfiguraatiot.
R
30 Merkinnällä "R" , kuten esim. "Ile---NH2" tarkoitetaan ami- disidosta, jossa karbonyyliryhmä on korvautunut metyleeni-ryhmällä.
Seuraavat esimerkit on esitetty tämän keksinnön selventämiseksi, ilman että ne rajoittaisivat sitä.
l· 9 894S8
Vertailuesimerkki 1
R
Boc-Phe-His-ACHPA-Leu---NH2
R
5 80 mg yhdistettä Boc-Phe-His-ACHPA-Leu---NHZ liuo tettuna 10 ml:aan metanolia hydrataan vedyllä normaali-paineessa käyttämällä katalysaattorina 50 mg palladiumia aktiivihiilellä (10 %). Kuuden tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa katalysaattori suodatetaan pois silikageelin 10 avulla. Suodos haihdutetaan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan väritöntä jauhetta.
Rf (EE/metanoli 1:1) = 0,15 MS (FAB): 698 (M+l)
R
a) Boc-Phe-His-ACHPA-Leu---NHZ
15 R
230 mg yhdistettä Boc-Phe-His(DNP)-ACHPA-Leu---NHZ
sekoitetaan 5 ml:ssa DMF:ää 0,5 ml: n kanssa tiofenolia kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan vakuumissa ja uutetaan kolme kertaa di-isopropyylieetterillä. Silika-20 geelillä suoritetun kromatografoinnin (ajoliuos EE/metanoli 15:1) ja tuotteen sisältävän fraktion haihdutuksen jälkeen saadaan väritöntä jauhetta.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,5; MS (FAB): 832 (M+l)
R
25 b) Boc-Phe-His(DNP)-ÄCHPÄ-Leu---NHZ
Seokseen, joka sisältää 192 mg yhdistettä Boc-Phe-His(DNP)-0H, 30 μΐ pyridiiniä ja 50 μΐ N-etyylipiperidii-niä 10 ml:ssa CH2Cl2:a lisätään lämpötilassa -5 °C 44 μΐ pivaloyylikloridia. Sekoitetaan 30 minuuttia lämpötilassa 30 5 - 10 °C, jäähdytetään lämpötilaan -10 °C ja lisätään
R
tipoittain 165 mg yhdistettä H-ACHPA-Leu---NHZ 5 ml:ssa CH2Cl2:a. Sekoitetaan 16 tuntia ilman jäähdytystä, haihdutetaan vakuumissa ja otetaan 100 ml:aan EE:a. Uutetaan 35 kolme kertaa ^CO^n vesiliuoksella, kerran vedellä, kui- 10 8 9 4 S 8 vataan Na2S0^:lla ja haihdutetaan vakuumissa. Silikagee-lillä suoritetun kromatografoinnin jälkeen (ajoliuos EE/-metanoli 10:1) saadaan otsikon mukaista yhdistettä hieman kellertävänä jauheena.
5 Rf (EE/metanoli 10:1) = 0,5; MS (FAB): 998 (M+l)
R
C) H-ACHPA-Leu---NHZ
R
200 mg yhdistettä Boc-ACHPA-Leu---NHZ liuotetaan 10 5 ml:aan dioksaania. Lisätään 10 ml 12-%:ista HCl:a diok- saanissa samalla kevyesti jäähdyttäen (10 °C). Pidetään kolme tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan vakuumissa, otetaan veteen, säädetään pH arvoon 9-10 kyllästetyn Na2COg:n vesiliuoksen avulla ja uutetaan kolme kertaa 15 EE:11a. Kun suoritetaan kuivaus Na2SO^:lla ja haihdutus vakuumissa, saadaan otsikon mukaista yhdistettä, jota voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta seuraavissa kytkentä-vaiheissa.
d) Boc-Phe-His(DNP)-OH
20 Boc-Phe-His( DMP )-OH valmistetaan aktiiviesterimene- telmällä yhdisteistä Boc-Phe-0-N-Suc ja H-His(DNP)-OH [J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1839].
R
e) Boc-ACHPA-Leu---NHZ
25 Seokseen, joka sisältää 250 mg yhdistettä Boc-
ACHPA-OH [valmistettu julkaisun J. Med. Chem. 28 (1985) 1779 mukaan] ja 160 mg H0Bt:tä 10 ml:ssa THF:ää, lisätään tipoittain lämpötilassa 0 °C 180 mg DCC:tä liuotettuna 5 ml:aan THF:ää. Pidetään yksi tunti ilman jäähdytystä ja 30 R
lisätään lämpötilassa 0 °C 279 mg H-Leu---NHZ 10 ml:ssa THF:ää. Pidetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan, haihdutetaan ja liuotetaan EE:iin. Uutetaan kahdesti kyllästetyllä Na2C02:n vesiliuoksella ja kerran vedellä. 35 Na2S0^:lla suoritetun kuivauksen jälkeen haihdutetaan.
li i n 8 9 4 S 8
Silikageelillä suoritetun kromatografoinnin (ajoliuos EE/n-heksaani, 2:1) jälkeen saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä jauheena.
Rf (EE/n-heksaani) = 0,7; MS (FAB): 548 (M+l)
5 R
f) H-Leu---NHZ
Vertailuesimerkin le) mukaisesti käyttäen lähtöai-
R
neena 350 mg yhdistettä Boc-Leu---NHZ saadaan otsikon mu- 10 kaista yhdistettä vaahtona, jota käytetään ilman lisäpuh-distusta seuraavassa kytkennässä.
R
g) Boc-Leu---NHZ
R
15 600 mg Boc-Leu---amidia ja 693 mg Z-O-sukkinimidiä liuotettuna 10 ml:aan DMF:ää sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Vakuumissa suoritetun haihdutuksen jälkeen liuotetaan EE:iin, uutetaan kahdesti kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, kahdesti kyllästetyllä KHS04:n vesiliuok-20 sella ja kerran kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella. Vakuumissa suoritetun haihdutuksen jälkeen saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä, jota käytetään edelleen ilman lisäpuhdistusta.
Rf (EE) = 0,8; MS (FAB): 351 (M+l)
25 R
h) Boc-Leu---amidi 2,8 g Boc-Leu-nitriiliä [valmistus julkaisun J. Am. Chem. Soc. 88 (1966) 2033 mukaan] hydrataan käyttäen esi-käsiteltyä Raney-nikkeliä [esikäsittely: (1) pestään hyvin 30 vedellä, (2) kuumennetaan dekaliinin kanssa ja dekantoi-daan, (3) suspendoidaan metanoliin ja dekantoidaan] 100 mltssa laimeaa ammoniakkipitoista metanolia kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Suodatuksen ja vakuumissa suoritetun haihdutuksen jälkeen pH säädetään arvoon 2 käyttä-' 35 mällä 0,67 M sitruunahappoa ja uutetaan kolme kertaa 12 894S8 C^CJ^lla. Kun vesifaasin pH on säädetty arvoon 8-9 NaOH:n 2 M vesiliuoksella, uutetaan vielä kolme kertaa CH2Cl2:Ha· Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran vedellä, kuivataan Νθ2δ0^:1ΐ3 ja haihdutetaan. Hieman kel-5 täinen öljy voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta seuraa-viin reaktioihin.
Rf (metanoli/1 % NH3) = 0,6; MS: 217 (M+l)
Vertailuesimerkki 2
R
10 Etoc-Thi-His-ACHPA-Ile---NHj
R
280 mg yhdistettä Etoc-Thi-His-ACHPA-Ile---NHZ
liuotetaan 3 ml:aan 22-%:ista HBr:n jääetikkaliuosta ja sekoitetaan kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Sekoitetaan 15 50 ml:n kanssa kyllästettyä Na2C03:n vesiliuosta, uutetaan kahdesti kulloinkin 50 ml :11a EE: a ja kuivataan Na2SO^:lla. Kromatografoinnista silikageelillä (metanoli) saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.
Rf (MeOH) = 0,08; MS (FAB): 676 (M+l)
20 R
a) Etoc-Thi-His-ACHPA-Ile---NHZ
475 mg:n yhdistettä Etoc-Thi-His-(DNP)-ACHPA-R
Ile---NHZ annetaan reagoida vertailuesimerkin la) mukaan 25 tiofenolin kanssa otsikon mukaiseksi yhdisteeksi.
Rf (EE/MeOH 8:1) = 0,20; MS (FAB): 810 (M+l)
R
b) Etoc-Thi-His(DNP)-ACHPA-Ile NHZ
R
30 380 mg yhdistettä Boc-His(DNP)-ACHPA-Ile---NHZ
liuotetaan 2 ml:aan dioksaania ja lisätään 9 ml HCl:a di-oksaanissa (1:1). Sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämpö-tilassa, dioksaani poistetaan vakuumissa, otetaan seokseen, joka sisältää 50 ml EE:a ja 50 ml kyllästettyä 35 NaHC^^n vesiliuosta ja vesifaasi uutetaan vielä kahdesti l· 13 89 498 50 ml:11a EE:a. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S0^:lla ja haihdutetaan vakuumissa. Otetaan 5 ml:aan THF:ää ja liuosta sekoitetaan 104 mg:n kanssa yhdistettä Etoc-Thi-OH, 97 mg:n kanssa DCC:tä ja 86 mg:n kanssa HOBt:tä 15 tuntia 5 huoneen lämpötilassa. Disykloheksyyliurea erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan vakuumissa ja siirretään 50 ml:aan EE:a. Uutetaan kahdesti 50 ml:11a kyllästettyä NaHCO^n vesiliuosta, kerran vedellä, kuivataan Na2SO^:lla ja haihdutetaan vakuumissa. Saadaan otsikon mukaista yh-10 distettä keltaisena öljynä, jonka annetaan reagoida edelleen ilman puhdistusta.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,61
R
c) Boc-His(DNP)-ACHPÄ-Ile NHZ
15 Seokseen, joka sisältää 1,34 g yhdistettä
Boc-His(DNP)-OH, 0,26 ml pyridiiniä ja 0,46 ml N-etyylipi-peridiiniä 100 ml:ssa CH2Cl2:a lisätään lämpötilassa -5 °C 0,37 ml pivaloyylikloridia. Sekoitetaan 30 minuuttia lämpötilassa 5-10 °C, jäähdytetään lämpötilaan -10 °C ja 20 R
lisätään tipoittain 1,32 g yhdistettä H-ACHPA-Ile---NHZ
50 ml:ssa CH2Cl2:a. Sekoitetaan 16 tuntia ilman jäähdytystä, haihdutetaan vakuumissa ja siirretään 300 ml:aan EE:a. Uutetaan kerran 100 ml:lla I^COg-liuosta ja kerran 25 100 nr 1:11a vettä, kuivataan Na2SO^:lla ja haihdutetaan vakuumissa. Silikageelillä kromatografoinnin jälkeen (ajo-liuos MTB) saadaan otsikon mukaista yhdistettä heikosti kellertävänä öljynä.
Rf (MTB) = 0,1; MS (FAB): 851 (M+l)
. 30 R
d) H-ACHPA-Ile---NHZ
R
1,50 g yhdistettä BOC-ACHPA-Ile---NHZ liuotetaan 25 ml:aan dioksaania. Lämpötilassa 0 “C lisätään 55 ml 35 12-%:ista dioksaania. Seosta pidetään neljä tuntia huoneen 14 S 9 4 S 8 lämpötilassa ja haihdutetaan sen jälkeen vakuumissa, siirretään veteen, pH säädetään arvoon 9-10 Na2COg:n vesi-liuoksella ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a EE:a. Na2S0^:lla suoritetun kuivauksen ja vakuumissa suoritetun 5 haihdutuksen jälkeen saadaan otsikon mukaista yhdistettä, jota voidaan käyttää seuraavissa kytkentävaiheissa ilman lisäpuhdistusta.
R
e) Boc-ACHPA-Ile---NHZ
10 Seokseen, joka sisältää 2,5 g yhdistettä Boc-ACHPA- OH [valmistettu julkaisun J. Med. Chem. 28 (1985) 1779 mukaan] ja 1,6 g H0Bt:tä 100 ml:ssa THF:ää, lisätään ti-poittain lämpötilassa 0 °C 1,8 g DCC:tä liuotettuna 50 ml:aan THF:ää. Kun seosta on pidetty yksi tunti ilman 15 jäähdytystä, siihen lisätään lämpötilassa 0 °C 2,8 g yh-
R
distettä H-Ile---NHZ 100 ml:ssa THF:ää. Pidetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan, haihdutetaan ja liuotetaan 100 ml:aan EE:a. Uutetaan kahdesti kulloinkin 50 20 ml:11a Na2C02~liuosta ja kerran 50 ml:11a vettä. Kuivataan
Na2S0^:lla, haihdutetaan vakuumissa ja kromatografoidaan silikageelillä (ajoliuos EE/n-heksaani 1:1). Saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä jauheena.
(EE/n-heksaani 1:1) = 0,2; MS (FAB): 548 (M+l) 25 R
f) H-Ile---NHZ
Esimerkin Id) mukaisesti käyttäen lähtöaineena
R
3,5 g yhdistettä Boc-Ile---NHZ saadaan otsikon mukaista 30 yhdistettä vaahtona, jota käytetään ilman lisäpuhdistusta seuraavassa kytkennässä.
R
g) Boc-Ile---NHZ
R
35 6,0 g yhdistettä Boc-Ile---NH2 ja 6,9 g Z-O-sukkin- l; is 8 9 4 9 8 imidiä liuotettuna 100 ml:aan DMF:ää sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Vakuumissa suoritetun haihdutuksen jälkeen liuotetaan 100 ml:aan EE:a ja liuos uutetaan kahdesti 100 ml:11a kyllästettyä KHS04:n vesiliuosta.
5 Na2S04:lla kuivauksen ja vakuumissa suoritetun haihdutuksen jälkeen saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä, jota käytetään ilman lisäpuhdistusta.
Rf (EE) = 0,8; MS (FAB): 351 (M+l)
R
10 h) Boc-Ile---NH2 28,0 g Boc-L-2-amino-3-metyylivaleriaanahapponit-riiliä [valmistus julkaisun J. Am. Chem. Soc. 88 (1966) 2033 mukaan] hydrataan esikäsitellyllä Raney-nikkelillä [esikäsittely: (1) huolellinen pesu vedellä, (2) kuumen- 15 nus dekaliinin kanssa ja dekantointi, (3) suspendointi metanoliin ja dekantointi] yhdessä litrassa metanolilla laimennetnettua NH^:a kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Suodatuksen ja vakuumissa suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös otetaan 500 ml:aan EE:a ja uutetaan kolme 20 kertaa 200 ml :11a 5-%:ista NaHS04:n vesiliuosta. Vesifaasin pH säädetään arvoon 9 käyttäen 2 M NaOH-liuosta ja uutetaan kolme kertaa 200 ml:11a EE:a. Kuivataan Na2S04:lla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Hieman keltainen öljy voidaan käyttää edelleen ilman lisäpuhdistus-25 ta.
Rf (Me0H/l % NH3) = 0,6; MS 217 (M+l)
Esimerkki 1
Iva-Phe-His-1 (S) -sykloheksyylimetyyli-2 (R, S) -hyd- roksi-3-(2-pyridyyli)propyyliamidi 30 380 mg:n Iva-Phe-His(DNP)-1(S)-sykloheksyylimetyy- li-2(R,S)-hydroksi-3-(2-pyridyyli)propyyliamidia annetaan reagoida vertailuesimerkin la) mukaan tiofenolin kanssa otsikon mukaiseksi yhdisteeksi.
Rf (EE/metanoli 5:1) = 0,15; MS (FAB): 617 (M+l) 16 a 9 4 5 8 a ) Iva-Phe-His(DNP)-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hydroksi-3-(2-pyridyyli)propyyliamidi 610 mg:n yhdistettä Iva-Phe-His(DNP)-OH ja 300 mg:n l(S)-sykloheksyylimetyyli-2( R, S )-hydroksi-3-( 2-pyridyyli )-5 propyyliamiinia annetaan reagoida vertailuesimerkin lb) mukaisesti pivaloyylikloridimenetelmällä otsikon mukaiseksi yhdisteeksi.
Rf (EE/metanoli 10:1) = 0,3; MS (FAB): 783 (M+l) b) 1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hydroksi-3-(2-10 pyridyyliJpropyyliamiini 400 mg:n Boc-[1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hydroksi-3- (2-pyridyyli)]propyyliamiinia annetaan reagoida dioksaani/HCl-seoksen kanssa vertailuesimerkin le) mukaisesti otsikon mukaiseksi yhdisteeksi.
15 c) Boc-[1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hydroksi- 3-(2-pyridyyli)]propyyliamiini 2 ml:aan 2-metyylipyridiiniä liuotettuna 20 ml:aan THF:ää lisätään lämpötilassa -30 °C 13 ml n-butyylilitiu-mia (15 % heksaanissa). Sekoitetaan yksi tunti ilman jääh-20 dytystä ja sen jälkeen seokseen lisätään tipoittain lämpötilassa 10 °C 2,55 g Boc-sykloheksyylialaninaalia 25 ml:ssa THF:ää. Välittömästi tämän jälkeen lisätään 10 ml vettä. Sitten seos uutetaan kolme kertaa EE:11a, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan vakuumissa. Silika-25 geelillä kromatografoitaessa (ajoliuos EE/n-heksaani 1:1) saadaan otsikon mukaista yhdistettä kellertävänä öljynä, jolloin diastereomeerit saadaan erilleen. (Tämä koskee myös kaikkia vastaavia esimerkkejä.)
Rf (EE/n-heksaani) = 0,15 (poolinen diastereomee-30 ri); R^ = 0,25 (vähemmän poolinen diastereomeeri); MS (FAB): 688 (M+l)
Esimerkki 2
Iva-Phe-His-1 (S) - sykloheksyylimetyyli-2 (R, S) -hydroksi-3- (l-metyyli-imidatsol-2-yyli)propyyliamidi . 35 328 mg:n Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-sykloheksyylimetyy- 17 8 9 4 9 8 li-2( S )-hydroksi-3-( l-metyyli-imidatsol-2-yyli )propyyli-amidia annetaan reagoida vertailuesimerkin la) mukaisesti tiofenolin kanssa otsikon mukaiseksi yhdisteeksi.
(asetoni/vesi 10:1) = 0,05; MS (FAB): 620 (M+l) 5 a) Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-sykloheksyylimetyyli-2- (R, S) -hydroksi-3 - (l-metyyli-imidatsol-2-yyli )pro-pyyliamidi
Vertailuesimerkin Ib) mukaan kytketään 717 mg yhdistettä Iva-Phe-His(DNP)-OH ja 325 mg 1(S)-sykloheksyyli-10 metyyli-2(S )hydroksi-3-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)pro-pyyliamiinia pivaloyylikloridiin.
(asetonitriili/vesi 8:1) = 0,11; MS (FAB): 786 (M+l) b) 1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hydroksi-3-(1-15 metyyli-imidatsol-2-yyli)propyyliamiini 790 mg 4(S)-sykloheksyylimetyyli-5-(1-metyyli-imi-datsol-2-yyli)metyyli-l,3-oksatsoiidin-2-onia liuotetaan 33 ml:aan 2 M LiOH:a Me0H/H20-seoksessa (1:1) ja kuumennetaan refluksoiden kolme tuntia, laimennetaan sen jälkeen 20 150 ml :11a vettä ja uutetaan kolme kertaa 50 ml :11a CH2Cl2:a. Na2S0^:lla kuivauksen ja vakuumissa haihdutuksen jälkeen saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä, jota käytetään edelleen ilman puhdistusta.
Rf (EE/Me0H) = 0,11 25 c)4(S)-sykloheksyylimetyyli-5(R,S)-(1-metyyli-imi- datsol-2-yyli)metyyli-l,3-oksatsolidin-2-oni 3,23 g:aan 1,2-dimetyyli-imidatsolia liuotettuna 70 ml:aan THF:ää lisätään tipoittain lämpötilassa -40 “C 21,6 ml 1,6 M n-butyylilitiumliuosta heksaanissa. Kun sekoitus-30 ta on jatkettu lämpötilassa 0 eC 40 minuutin ajan, lisätään tipoittain lämpötilassa -30 °C 4,31 g Z-sykloheksyy-lialaninaalia (valmistusohje: Synthesis 1983, 676) liuotettuna 35 ml:aan THF:ää. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja seos sekoitetaan 100 ml:aan kylläs-35 tettyä NaHCO^n vesiliuosta. THF poistetaan vakuumissa ja ie 39498 vesifaasi uutetaan kolme kertaa 100 ml:lla EE:a. Na2S0^:lla kuivauksen ja vakuumissa haihdutuksen jälkeen kromatografoidaan silikageelillä (MTB/MeOH 9:1) ja saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.
5 R , (MTB/MeOH 8:1) = 0,17; MS (FAB): 278 (M+l) r 1 Taajuudella 270 MHz ajetut H-NMR-spektrit ovat kaikkien otsikon mukaisten yhdisteiden kohdalla yhtäpitäviä oletettujen rakenteiden kanssa.
Esimerkki 3 10 Etoc-Phe-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hyd- roksi-3- (4,4-dimetyylioksatsolin-2-yyli)propyyli-amidi 300 mg:n Etoc-Phe-His(DNP)-1(S)-sykloheksyylime-tyyli-2-hydroksi-3-(4,4-dimetyylioksatsolin-2-yyli)pro-15 pyyliamidia annetaan reagoida vertailuesimerkin la) mukai sesti tiofenolin kanssa otsikon mukaiseksi yhdisteeksi.
(asetonitriili/vesi 10:1) = 0,2; MS (FAB): 625 (M+l) a) Etoc-Phe-His(DNP)-1(S)-sykloheksyylimetyyli- 20 2 (R, S)-hydroksi-3-(4,4-dimetyylioksatsolin-2-yy- 1i)propyy1iamidi 490 mg:n Boc-His(DNP)-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2-hydroksi-3-(4,4-dimetyylioksatsolin-2-yyli)propyyliamidia annetaan reagoida 169 mg:n kanssa yhdistettä Etoc-Phe ver-25 tailuesimerkin 2b) mukaan.
Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,4; MS (FAB): 789 (M+l) b) Boc-His(DNP)-1(S)-sykloheksyy1imetyy1i-2(R,S)-hydroksi-3-(4,4-dimetyylioksatsolin-2-yyli)propyy-liamidi 30 260 mg:n Boc-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2-hydroksi- 3-(4,4-dimetyylioksatsolin-2-yyli)propyyliamidia annetaan reagoida 299 mg: n kanssa yhdistettä Boc-His(DNP)-OH vertailuesimerkin 2c) mukaan.
Rf (EE) = 0,3; MS (FAB): 670 (M+l) 35 li , 19 3 9 4 ; 8 c) Boc-1(S )-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hydroksi-3-(4,4-dimetyylioksatsolin-2-yyli)propyyliamidi 1,4 g:n Boc-sykloheksyylialaninaalia annetaan reagoida Meyersin [J. Org. Chem. 39 (1974) 2778] mukaan 5 1,4 ml:n kanssa 2,4,4-trimetyylioksatsoliinia. Saadaan kaksi diastereomeeria suhteessa 1:1; : (MTB/di-iso- propyylieetteri 1:1) = 0,15; MS: 369 (M+l); D^: R^ (MTB/ di-isopropyylieetteri 1:1) = 0,10; MS: 369 (M+l). Esimerkin 3 otsikon mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käsitel-10 lään edelleen diastereomeeriä .
Esimerkkien 4 ja 5 mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti.
Esimerkki 4
Etoc-Phe-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hyd-15 roksi-3-[4(S,S)-sek-butyyli)oksatsolin-2-yyli]pro- pyyliamidi R^ (asetonitriili/vesi 10:1) = 0,3; MS (FAB): 653 (M+l)
Esimerkki 5 20 Iva-Thi-His-1 (S) -sykloheksyylimetyyli-2 (R, S ) -hyd- roksi-3- [4 (S, S) - sek-butyyli oksat so Iin-2-yy li] pro-pyyliamidi R^ (asetonitriili/vesi 10:1) = 0,2; MS (FAB): 671 (M+l) 25 Esimerkeissä 4 ja 5 käytetty oksatsoliini saatiin seuraavasti: a) 4(S,S)-sek-butyyli-2-metyylioksatsoliini 15 g 2-asetyyliamino-3-metyylipentanolia liuotetaan 200 ml: aan Ci^C^Ja ja siihen lisätään tipoittain 30 lämpötilassa 0 °C argonatmosfäärissä 3,5 ml tionyyliklori-dia ja sekoitetaan kolme tuntia lämpötilassa 0 °C. Reak-tioseos kaadetaan 200 ml:aan kyllästettyä Na2C02:n vesi-liuosta ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:lla EE:a. Na2S0^:lla kuivauksen ja vakuumissa haihdutuksen jälkeen 35 saadaan otsikon mukaisen yhdisteen lisäksi myös bis(2-ase- 20 8 9 4 9 8 tyyliamino-3-metyylipentyyli)sulfiittia, joka voidaan muuttaa kuumentamalla tolueenissa lämpötilassa 110 °C vielä otsikon mukaiseksi yhdisteeksi.
Rf (MTB/asetoni 10:1) = 0,3; MS (FAB): 142 (M+l) 5 b) 2-asetyyliamino-3-metyylipentanoli 22,4 g yhdistettä Ac-Ile-OMe liuotetaan 200 ml:aan THF:ää, sekoitetaan lämpötilassa 0 °C 8,9 g:n kanssa LiAlH^:a ja sekoitetaan yksi tunti lämpötilassa 0 °C. Noin 90 % THF:stä poistetaan vakuumissa, sekoitetaan 100 ml:n 10 kanssa 5-%:ista KHS0^:n vesiliuosta ja uutetaan kolme kertaa 200 ml:11a EE:a. Na2S0^:lla kuivauksen ja vakuumissa haihdutuksen jälkeen kromatografoidaan silikageelillä (ajoliuos MTB/asetoni 10:1) ja saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.
15 Rf (MTB/asetoni 10:1) = 0,1; MS (FAB); 160 (M+l)
Esimerkki 6
Iva-Thi-His-1 (S) -sykloheksyy lime tyyli -2 (R, S) -hyd-roksi-4 - [4 (S, S) -sek-butyylioksatsolin-2-yyli]butyy-liamidi 20 Vertailuesimerkin la) ja Ib) mukaan liitetään 2 60 mg 1(S)-sykloheksyy1imetyyli-2(S)-hydroksi-4-[4(S,S)-sek-butyylioksatsolin-2-yyli]butyyliamiinia N-terminaaliseen dipeptidiin.
R^ (asetonitriili/vesi 10:1) = 0,2; MS (FAB): 685 25 (M+l) a ) 1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hydroksi-4- [4(S,S)-sek-butyylioksatsolin-2-yyli]butyyliamiini
Vertailuesimerkin le) mukaan poistetaan 570 mg:sta 3-Boc-4(S)-sykloheksyylimetyyli-2,2-dimetyyli-5(S)-[2-(4- 30 (S,S)-sek-butyylioksatsolin-2-yyli)etyyli]oksatsolidiinia suojaryhmä ja käytetään edelleen ilman puhdistusta.
b) 3-Boc-4(S)-sykloheksyylimetyyli-2,2-dimetyyli-5(R,S)-[2-(4(S,S)-sek-butyylioksatsolin-2-yyli)-etyyli]oksatsolidiini 35 3,76 g 4(S,S )-sek-butyyli-2-metyylioksatsoliinia ja li i 21 S 9 498 4,0 ml N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia liuotetaan 100 ml:aan THF:ää ja lisätään tipoittain lämpötilassa -78 °C 14,9 ml n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta, Sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia, sen jälkeen 5 lisätään tipoittain 1,15 g 3-Boc-4(S)-sykloheksyylimetyy-li-2 , 2-dimetyyli-5(R,S)-jodimetyylioksatsolidiinia 10 mlrssa THF:ää. Sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa, kaadetaan reaktioseos 200 ml:aan kyllästettyä NaHCO^:n vesiliuosta ja uutetaan kolme kertaa 200 ml :11a EE: a. 10 Na2S0^:lla kuivauksen ja vakuumissa haihdutuksen jälkeen kromatografoidaan silikageelillä (ajoliuos MTB/di-isopro-pyylieetteri 1:1). Saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.
Rf (MTB/di-isopropyylieetteri 1:1) = 0,6; MS (FAB): 15 451 (M+l) c ) 3-Boc-4(S)-sykloheksyylimetyyli-2,2-dimetyyli- 5(R,S)-jodimetyylioksatsolidiini 2,4 gBoc-2-sykloheksyyli-l(S)-oksiran-2(R,S)-yyli-etyyliamiinia, 1,3 g Nai:a ja 1,1 ml trimetyylisilyyli-20 kloridia liuotetaan 100 ml:aan asetonitriiliä ja sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen ruiskutetaan 8,7 ml tetrabutyyliammoniumfluoridin 1 M THF-liuos-ta ja 5,3 ml dimetoksietaania. Sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään sen jälkeen 200 ml kyllästet-25 tyä NaHCOgin vesiliuosta ja uutetaan kolme kertaa 200 ml:11a MTB:tä. Na2S0^:lla kuivauksen ja vakuumissa haihdutuksen jälkeen kromatografoidaan silikageelillä (ajoliuos MTB/di-isopropyylieetteri 1:2) ja saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.
30 R^ (MTB/di-isopropyylieetteri 1:2) = 0,5; MS: 422 (m-ch3) d) Boc-2-sykloheksyyli-l(S)-oksiran-2(R,S)-yyli- etyyliamiini 2,6 g Boc-l(S)-sykloheksyylimetyyliprop-2-en-l-yy-35 liamiinia liuotetaan 50 ml: aan C^C^sta ja lisätään ti- 22 8 9 4 9 8 poittain 1,9 g klooribentsoehappoa 50 ml: ssa CP^C^Jta lämpötilassa 0 °C. Sekoitetaan 36 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen reaktioseosta uutetaan ensin 100 ml :11a 5-%:ista Na2S0g:n vesiliuosta, sen jälkeen 100 ml:lla kyl-5 lästettyä ^200^:0 vesiliuosta. Na2S0^:lla kuivauksen ja vakuumissa haihdutuksen jälkeen kromatografoidaan sili-kageelillä (ajoliuos MTB/sykloheksaani 1:1) ja saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä, diastereo-meerisuhde 3:1 - 5:1.
10 Diastereomeeriseos: R^ (MTB/sykloheksaani 1:1) = 0,4; MS (FAB): 270 (M+l) e) Boc-1(S)-sykloheksyy1imetyyliprop-2-en-1-yy1i-amiini 5,4 g metyylitrifenyylifosfoniumbromidia suspendoi-15 daan 100 ml:aan THF:ää ja lisätään huoneen lämpötilassa 1,7 g kalium-t-butylaattia argonatmosfäärissä. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, jäähdytetään lämpötilaan 0 °C ja lisätään tipoittain 3,9 g Boc-sykloheksyyli-alaninaalia 50 ml:ssa THF:ää. Sekoitetaan vielä 30 minuut-20 tia lämpötilassa 0 “C, lisätään tipoittain 100 ml vettä ja poistetaan THF vakuumissa. Lisätään 100 ml kyllästettyä NaHCO^in vesiliuosta ja uutetaan kolme kertaa 100 ml :11a CH2CI2Na2S0^:lla kuivauksen ja vakuumissa haihdutuksen jälkeen kromatografoidaan silikageelillä (ajoliuos 25 MTB/sykloheksaani 1:3) ja saadaan otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.
Rf (MTB/sykloheksaani 1:3) = 0,4; MS: 254 (M+l)
Esimerkkien 7 ja 8 yhdisteet valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti.
30 Esimerkki 7
Iva-Phe-His-1 (S)-sykloheksyylimetyyli-2-hydroksi-3-(4-pyridyyli)propyyliamidi, 1. diastereomeeri Rf (EE/MeOH 3:1) = 0,2; MS (FAB): 617 (M+l) 35 23 89458
Esimerkki 8
Iva-Phe-His-1 (S) -sykloheksyylimetyyli-2-hydroksi- 3- (4-pyridyyli)propyyliamidi, 2. diastereomeeri Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,1; MS (FAB): 617 (M+l) 5 Esimerkki 9
Iva-Phe-His-1 (S)-sykloheksyylimetyyli-2 (R, S) -hyd-roksi-4-(2-pyridyyli)butyyliamidi
Otsikon mukainen yhdiste syntetisoidaan vertailu-esimerkin la) mukaisesti antamalla 400 ml: n Iva-Phe-His-10 (DNP)-1 ( S)-sykloheksyylimetyyli-2( R, S ) -hydroksi-4- ( 2-pyri- dyyli)butyyliamidia reagoida tiofenolin kanssa.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,15; MS (FAB): 631 (M+l) a) Iva-Phe-His(DNP)-1(S)-sykloheksyylimetyyli- 2(R,S)-hydroksi-4-(2-pyridyyli)propyyliamidi 15 Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan vertailuesi- merkkien Ib) ja le) mukaisesti 552 mg:sta yhdistettä Iva-Phe-His(DNP)-OH ja 400 mg:sta Boc-1(S)sykloheksyylimetyy-li-2(R,S)hydroksi-4-(2-pyridyyli)butyyliamiinia.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,25; MS (FAB): 797 (M+l) 20 b) Boc-l(S)-sykloheksyylimetyyli-2(R,S)-hydroksi- 4- (2-pyridyyli)butyyliamiini 220 μΐ 2-pikoliinia (2 ekv.) deprotonoidaan esimerkin le) mukaisesti. Sen jälkeen lisätään tipoittain 300 mg Boc-2-sykloheksyyli-l(S)-oksiran-2(R,S)-yylietyyli-25 amiinia THF:ssä lämpötilassa -60 °C. Tunnin kuluttua lisätään vettä ja uutetaan kolme kertaa EE:lla. Na_S0.:lla suoritetun orgaanisten faasien kuivauksen jälkeen haihdutetaan ja otsikon mukainen tuote eristetään kromatografoi-malla Si02:lla (ajoliuos EE/H 2:1).
30 Rf (EE/H 2:1) = 0,3; MS (FAB): 363 (M+l)
Esimerkki 10
Iva-Phe-His-2(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hydrok-si-5-(2-pyridyyli Jpentyyliamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan vertailuesi-35 merkin la) mukaisesti käsittelemällä 110 mg Iva-Phe- 24 8 9 4 98
His(DNP)-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hydroksi-5-(2-py-ridyyli)pentyyliamidia tiofenolilla.
Rf (asetonitriili/vesi 8:1) = 0,3; MS (FAB): 645 (M+l) 5 a )Iva-Phe-His(DNP)-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)- hydroksi-5-(2-pyridyyli)pentyyliamidi
Otsikon mukainen yhdiste syntetisoidaan vertailu-esimerkkien Ib) ja le) mukaisesti 263 mg:sta yhdistettä Iva-Phe-His-(DNP)-OH ja 200 mgrsta 3-Boc-4(S)-sykloheksyy-10 limetyyli-2,2-dimetyyli-5-[3-(2-pyridyyli)propyyli]oksat-solidiiniä.
Rf (EE/MeOH) = 0,4; MS (FAB): 811 (M+l) b) 3-Boc-4(S)-sykloheksyylimetyyli-2,2-dimetyyli- 5-[3-(2-pyridyyli)propyyli]oksatsolidiini 15 367 μΐ 2-pikoliinia deprotonoidaan esimerkin le) mukaisesti. Syvänpunaiseen liuokseen lisätään lämpötilassa -50 °C 500 mg 3-Boc-4(S)-sykloheksyylimetyyli-2,2-dime-tyyli-5-(2-bromimetyyli)oksatsolidiiniä 10 ml:ssa THF:ää. 15 minuutin kuluttua lisätään vettä ja seos uutetaan kolme 20 kertaa EE:11a. Na2SO^:lla suoritetun orgaanisten faasien kuivauksen jälkeen haihdutetaan ja kromatografoidaan sili-kageelillä (ajoliuos tolueeni/EE 3:1).
Rf (tolueeni/EE 3:1) = 0,25; MS (FAB): 417 (M+l e) 3-Boc-1(S)-sykloheksyy1imetyy1i-2,2-dimetyy1i- 25 5-(2-bromietyyli)oksatsolidiini 690 mg:aan 3-Boc-l(S)-sykloheksyylimetyyli-2,2-di-metyyli-5-(2-hydroksietyyli)oksatsolidiiniä, 2,6 g:aan trifenyylifosfiinia ja 1,6 g:aan pyridiinihydrobromidia 15 ml:ssa CH2Cl2:a lisätään tipoittain 1,6 ml atsodikar-30 boksyylihappodietyyliesteriä argonatmosfäärissä lämpöti lassa 20 °C. Pidetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään sen jälkeen vettä ja laimennetaan 100 ml:11a CH2Cl2:a. Orgaaninen faasi pestään kahdesti kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella. 35 Na2S04:lla kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan, jään- I: 25 8 9 4 98 nös siirretään pieneen määrään EE:a ja suodatetaan PPh^:n erottamiseksi. Silikageelillä suoritetun puhdistuksen (ajoliuos H/EE 15:1) jälkeen saadaan otsikon mukaista yhdistettä.
5 Rf (H/EE 15:1) = 0,3; MS: 404 (M) d) 3-Boc-l(S)-sykloheksyylimetyyli-2,2-dimetyyli- 5-(2-hydroksimetyyli)oksatsolidiini 10 g yhdistettä Boc-ACHPA-OEt, 500 mg p-tolueeni-sulfonihappoa ja 7,2 ml dimetoksipropaania kuumennetaan 10 160 ml:ssa tolueenia argonatmosfäärissä kahden tunnin ajan lämpötilassa 80 °C. Sen jälkeen suoritetaan haihdutus.
Jäännös lisätään lämpötilassa 0 °C tipoittain suspensioon, joka sisältää 2 g LiAlH^:ä 200 ml:ssa THF:ää. Pidetään 2,5 tuntia lämpötilassa 0 °C, lisätään 100 ml 5-%:ista NaHSO^-15 liuosta ja uutetaan kolme kertaa EE:11a. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran kyllästetyllä NaHCO^-liuoksel-la. Na^O^lla suoritetun kuivauksen jälkeen haihdutetaan ja kromatografoidaan (ajoliuos H/EE 2:1).
Rf (H/EE 4:1) = 0,1; MS: 342 (M+l 20 Esimerkkien 11 - 14 mukaiset yhdisteet syntetisoi daan esimerkin 11 mukaisesti.
Esimerkki 11
Iva-Phe-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hydrok-si-5-(4-pyridyyli)pentyyliamidi 25 R^ (asetonitriili/vesi 10:1) = 0,1; MS: 644 (M)
Esimerkki 12
Iva-Phe-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hydrok-si-5-[4(S,S)-sek-butyylioksatsolin-2-yyli]pentyyli-amidi 30 R^ (asetonitriili/vesi 10:1) = 0,1; MS (FAB) : 693 (M+l)
Esimerkki 13
Iva-Phe-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hydrok-si-5-(2-etyyli-4-pyridyyli) pentyyliamidi
35 Rf (CH2Cl2/Me0H/CH3C00H/H20 80:20:1:1) = 0,5; MS
(FAB): 673 (M+l) 26 «9458
Esimerkki 14
Iva-Phe-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hydrok-si-5-(4-etyyli-2-pyridyyli)pentyyliamidi (asetonitriili/vesi 10:1) = 0,3; MS (FAB); 673 5 (M+l)
Esimerkki 15
Bis-(1-naftyylimetyyli)asetyyli-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2 (S) -hydroksi-5- (2-etyyli-4-pyridyy-li)pentyyliamidi 10 Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan vertailuesi- merkin la) mukaisesti käsittelemällä bis-(1-naftyylimetyyli )asetyyli-His( DNP ) -1 ( S ) -sykloheksyy lime tyyli -2 ( S ) -hydroksi-5- ( 2-etyyli-4-pyridyyli)pentyyliamidiatiofenolilla. Rf (CH2Cl2/MeOH/CH3COOH/H20 80:20:1:1) = 0,6; MS 15 (FAB): 764 (M+l) a) Bis-(1-naftyylimetyyli)asetyyli-His(DNP)-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2 (S) -hydroksi-5 - (2-etyyli-4-pyridyyli)pentyyliamidi
Otsikon mukainen yhdiste syntetisoidaan vertailu-20 esimerkin 2b) mukaisesti bis-(1-naftyylimetyyli)etikkaha- posta (valmistettu julkaisun Liebigs Ann. 468, 302, ohjeiden mukaan) ja Boc-His(DNP)-l(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hydroksi-5-(2-etyyli-4-pyridyyli)pentyyliamidista.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,5; MS (FAB): 930 (M+l) 25 b)Boc-His(DNP)-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hyd roksi-5- (2-etyyli-4-pyridyyli)pentyyliamidi Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan vertailuesi-merkin Ib) mukaisesti yhdisteestä Boc-His(DNP)-OH ja 1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hydroksi-5-(2-etyyli-4-pyridyy-30 liJpentyyliamiinistä, joka syntetisoidaan vertailuesimer- kin le) ja esimerkin 10b) mukaisesti.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,3; MS (FAB): 708 (M+l) Esimerkkien 16 ja 17 mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti.
I: .
27 8 9 4 9 8
Esimerkki 16
Etoc-Phe-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hyd-roksi-5-(4,4-dimetyylioksatsolin-2-yyli ) pen tyyli-amidi 5 (asetonitriili/vesi 10:1) = 0,1; MS (FAB): 653 (M+l)
Esimerkki 17
Iva-Phe-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S)-hydrok-si-5-(4,5-dimetyylioksatsol-2-yyli)pentyyliamidi 10 Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,2; MS (FAB): 663 (M+l)
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen peptidin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 2 3 R OH RJ R1-A-B-HN-CH-CH-CH-R4 (I) jossa
10 R·*" on peptidikemiassa tavanomainen suojaryhmä tai ryhmä, jolla on kaava R8-W- (II) Q 15 jossa W on -CO- tai -O-CO- ja R on C^^Q-alkyyli, 4 R on ryhmä, jolla on kaava (CH2)n, - R7 (IV) 20. on N-terminaalisesti ryhmään R^ ja C-terminaali- sesti ryhmään B liittynyt aminohapporyhmä joukosta fenyy-lialaniini, β-2-tienyylialaniini, β-3-tienyylialaniini, β-2-furanyylialaniini, β-3-furanyylialaniini, O-metyylityro-siini, O-bentsyylityrosiini, 1-naftyylialaniini ja 2-naf-25 tyylialaniini, B on aminohappo histidiini, kysteiini tai S-metyy- likysteiini, 2 R on C^_y-sykloalkyyli-C^_^-alkyyli tai fenyy- li-, naftyyli-, bifenyyli- tai fluorenyyli-C. .-alkyyli ja 3 1-4 30. on vety tai C1_1Q-alkyyli, n' on 0 - 2 ja 7 R on heteroaromaattinen yhdiste ryhmästä tiofeeni, furaani, pyrroli, imidatsoli, pyratsoli, pyridiini, pyrat-siini, pyrimidiini, pyridatsiini, 1,2,4-triatsoli, tiatso-35 li, tetratsoli, isotiatsoli, oksatsoli ja isoksatsoli, 29 8 9 4 9 8 jotka ryhmät ovat mahdollisesti substituoituja yhdellä tai kahdella ^-alkyyliryhmällä ja jotka voivat olla myös osittain hydrattuja, sekä niiden fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu sii-5 tä, että fragmentti, jossa on karboksyylipääteryhmä, tai sen reaktiivinen johdannainen, kytketään vastaavaan fragmenttiin, jolla on vapaa aminoryhmä, mahdollisesti lohkaistaan muiden funktionaalisten ryhmien suojaksi väliaikaisesti liitetty (liitetyt) suojaryhmä(t) ja näin saatu 10 yhdiste muutetaan fysiologisesti siedettäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste Iva-Phe-His-1(S)-sykloheksyylimetyyli-2(S )-hydroksi-5-(4-pyridyyli)pentyyliamidi tai sen fysiologi-15 sesti siedettävä suola. 30 ö 9 4 J 8
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3625687 | 1986-07-30 | ||
| DE3625687 | 1986-07-30 | ||
| DE19863627877 DE3627877A1 (de) | 1986-07-30 | 1986-08-16 | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3627877 | 1986-08-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873295A0 FI873295A0 (fi) | 1987-07-28 |
| FI873295A FI873295A (fi) | 1988-01-31 |
| FI89498B FI89498B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89498C true FI89498C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=25846039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873295A FI89498C (fi) | 1986-07-30 | 1987-07-28 | Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855286A (fi) |
| EP (1) | EP0255082B1 (fi) |
| KR (1) | KR880001696A (fi) |
| AU (1) | AU607429B2 (fi) |
| CA (1) | CA1307622C (fi) |
| DE (2) | DE3627877A1 (fi) |
| DK (1) | DK396187A (fi) |
| FI (1) | FI89498C (fi) |
| HU (1) | HU200474B (fi) |
| IL (1) | IL83357A (fi) |
| NO (1) | NO176104C (fi) |
| NZ (1) | NZ221222A (fi) |
| PH (1) | PH27463A (fi) |
| PT (1) | PT85444B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988003022A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Pfizer Inc. | Relatively low molecular weight polypeptides as renin inhibitors |
| IL87614A0 (en) * | 1987-09-16 | 1989-01-31 | Abbott Lab | Peptidylheterocycles |
| DE3732971A1 (de) * | 1987-09-30 | 1989-04-20 | Hoechst Ag | Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3839126A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Renin-hemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3839559A1 (de) * | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Renin-hemmende aminodiol-derivate |
| DE3841520A1 (de) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3841732A1 (de) * | 1988-12-10 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| DE3913272A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| DE3913290A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US5126326A (en) * | 1989-06-06 | 1992-06-30 | Bio-Mega, Inc. | Enzyme inhibiting peptide derivatives |
| US5212157A (en) * | 1989-06-06 | 1993-05-18 | Bio-Mega, Inc. | Enzyme inhibitors |
| IL95634A0 (en) * | 1989-09-12 | 1991-06-30 | Hoechst Ag | Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties,a process for the preparation thereof,compositions containing them and the use thereof |
| EP0569487A1 (en) * | 1991-01-31 | 1993-11-18 | Abbott Laboratories | Endothelin converting enzyme inhibitors |
| US5258362A (en) * | 1991-06-11 | 1993-11-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| US5340828A (en) * | 1991-09-30 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| US6489344B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-12-03 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4479941A (en) * | 1981-12-10 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides having PHE13 delection |
| US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| US4485099A (en) * | 1983-06-15 | 1984-11-27 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal amide cycle |
| US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
| US4477440A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing an n-terminal disulfide cycle |
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
| US4668663A (en) * | 1984-03-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing homophe8 |
| US4665052A (en) * | 1984-03-27 | 1987-05-12 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing homophe8 and a C-terminal amide cycle |
| US4636491A (en) * | 1984-03-27 | 1987-01-13 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides having improved solubility |
| US4661473A (en) * | 1984-03-27 | 1987-04-28 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing peptide isosteres |
| US4663310A (en) * | 1984-04-04 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing 2-substituted statine |
| EP0163237A3 (en) * | 1984-05-29 | 1988-04-27 | Merck & Co. Inc. | Di- and tri-peptidal renin inhibitors |
| US4652551A (en) * | 1984-06-22 | 1987-03-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| EP0486478A3 (en) * | 1984-08-06 | 1992-08-12 | The Upjohn Company | Renin-inhibiting peptides |
| US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
| US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| US4609641A (en) * | 1984-12-03 | 1986-09-02 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory peptide analogs |
| US4629724A (en) * | 1984-12-03 | 1986-12-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitors |
| US4665193A (en) * | 1984-12-14 | 1987-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester renin inhibitors |
| DK34086A (da) * | 1985-01-23 | 1986-07-24 | Abbott Lab | Peptidylaminodioler |
| US4657931A (en) * | 1985-05-15 | 1987-04-14 | G. D. Searle & Co. | N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols |
| US4705846A (en) * | 1986-03-27 | 1987-11-10 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting peptides having a gamma lactam pseudo dipeptide insert |
| US4743584A (en) * | 1986-10-07 | 1988-05-10 | Merck & Co., Inc. | C-terminal amide cyclic renin inhibitors containing peptide isosteres |
-
1986
- 1986-08-16 DE DE19863627877 patent/DE3627877A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-27 DE DE87110847T patent/DE3788313D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-27 EP EP87110847A patent/EP0255082B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-28 US US07/078,843 patent/US4855286A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-28 IL IL83357A patent/IL83357A/xx unknown
- 1987-07-28 FI FI873295A patent/FI89498C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 PH PH35594A patent/PH27463A/en unknown
- 1987-07-28 NZ NZ221222A patent/NZ221222A/xx unknown
- 1987-07-29 HU HU873504A patent/HU200474B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 DK DK396187A patent/DK396187A/da unknown
- 1987-07-29 CA CA000543282A patent/CA1307622C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-29 NO NO873183A patent/NO176104C/no unknown
- 1987-07-29 AU AU76241/87A patent/AU607429B2/en not_active Ceased
- 1987-07-29 PT PT85444A patent/PT85444B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 KR KR1019870008328A patent/KR880001696A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI873295A (fi) | 1988-01-31 |
| DE3627877A1 (de) | 1988-02-04 |
| DK396187A (da) | 1988-01-31 |
| NO873183D0 (no) | 1987-07-29 |
| DK396187D0 (da) | 1987-07-29 |
| PT85444B (pt) | 1990-06-29 |
| HUT44580A (en) | 1988-03-28 |
| EP0255082A3 (en) | 1990-04-04 |
| DE3788313D1 (de) | 1994-01-13 |
| HU200474B (en) | 1990-06-28 |
| AU607429B2 (en) | 1991-03-07 |
| EP0255082A2 (de) | 1988-02-03 |
| NO873183L (no) | 1988-02-01 |
| IL83357A (en) | 1993-05-13 |
| NO176104C (no) | 1995-02-01 |
| EP0255082B1 (de) | 1993-12-01 |
| NO176104B (no) | 1994-10-24 |
| PH27463A (en) | 1993-07-09 |
| PT85444A (de) | 1987-08-01 |
| CA1307622C (en) | 1992-09-15 |
| US4855286A (en) | 1989-08-08 |
| NZ221222A (en) | 1989-12-21 |
| FI89498B (fi) | 1993-06-30 |
| FI873295A0 (fi) | 1987-07-28 |
| IL83357A0 (en) | 1987-12-31 |
| KR880001696A (ko) | 1988-04-26 |
| AU7624187A (en) | 1988-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89498C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider | |
| JPH02202898A (ja) | ジペプチドの酵素‐阻害尿素誘導体 | |
| US5374731A (en) | Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
| JPH02193997A (ja) | β‐アミノボロン酸誘導体 | |
| JPH05186461A (ja) | レニン阻害特性を有する化合物及びそれらの製造法 | |
| US4680284A (en) | Modified phenylalanine peptidylaminodiols | |
| HU205770B (en) | Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5185324A (en) | Enzyme-inhibiting amino acid derivatives, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
| US5204357A (en) | Renin-inhibiting amino acid derivatives | |
| JPS62265263A (ja) | 置換４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体およびその製造方法 | |
| AU624579B2 (en) | Renin-inhibiting dipeptides, a process for the preparation thereof, agents containing them, and their use | |
| US5215968A (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
| AU634188B2 (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
| JPS62258349A (ja) | 置換された４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体およびそれらの製造法 | |
| HU204262B (en) | Process for producing renin-inhibiting amino-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE921996A1 (en) | Heterocyclic compounds with renin-inhibiting properties, a¹process for the preparation thereof and the use thereof | |
| WO1992007845A1 (en) | Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use | |
| AU622014B2 (en) | Renin-inhibiting dipeptides, a process for their preparation, agents containing them and their use | |
| US5360791A (en) | Renin-inhibiting aminodiol derivatives | |
| JPS6348252A (ja) | レニンを阻害するジ−およびトリペプチドおよびそれらの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |