NO176104B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive di- og tripeptider - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive di- og tripeptider Download PDF

Info

Publication number
NO176104B
NO176104B NO873183A NO873183A NO176104B NO 176104 B NO176104 B NO 176104B NO 873183 A NO873183 A NO 873183A NO 873183 A NO873183 A NO 873183A NO 176104 B NO176104 B NO 176104B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclohexylmethyl
hydroxy
boc
phe
fab
Prior art date
Application number
NO873183A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873183L (no
NO873183D0 (no
NO176104C (no
Inventor
Adalbert Wagner
Heinz-Werner Kleemann
Dieter Ruppert
Bernward Scholkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO873183D0 publication Critical patent/NO873183D0/no
Publication of NO873183L publication Critical patent/NO873183L/no
Publication of NO176104B publication Critical patent/NO176104B/no
Publication of NO176104C publication Critical patent/NO176104C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av renininhiberende di- og tripeptider.
Fra EP-A-152 255, 155 809, 163 237, 172 346, 172 347 og 179 352 er det kjent di- og tri-peptidderivater og deres anvendelse som reinininhibitorer.
Det er funnet nye peptidderivater som in vitro og in vivo høyvirksomt inhiberer enzymet renin.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
der
Ri er en rest med formel II
der W betyr -CO-, 0-CO-, -S02- eller -NH-CO- og Ra betyr hydrogen, C^.^Q-alkyl som eventuelt er substituert med opp til 2 like eller forskjellige rester valgt blant hydroksy eller naftyl,
R<4> betyr en rest med formel IV
A betyr en N-terminal med R<1> og C-terminal med B forbundet rest av en aminosyre fra rekken fenylalanin, p<->2-thienylala-nin, 3-3-thienylalanin, 1-naftylalanin, 2-naftylalanin,
B betyr en rest av en aminosyre, histidin, cystein eller metylcystein,
R<2> betyr C4_7-cykloalkyl-C^_4-alkyl, og
R<3> betyr hydrogen,
n' betyr 0, 1 eller 2, og
R<7> er amino, hydroksy og pyridyl, Imidazolyl, oksazolinyl, benzyloksazolyl, piperidinyl og oksazolyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert med C^.^alkyl, samt fysiologisk godtagbare salter derav.
De med R<2>, hydroksy og R<3> substituerte C-atomer kan respek-tivt ha R-, S- eller R,S-konfigurasjon.
Alkyl kan være rettlinjet eller forgrenet. Tilsvarende gjelder derav avledede rester som for eksempel alkoksy, alkyltio, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl og aralkyl.
Med cykloalkyl menes også alkylsubstituerte rester som for eksempel 4^metylcykloheksyl eller 2,3-dimetylcyklopentyl.
Aminosyrene A og B i formel I er forbundet ved hjelp av en amidbinding, det dreier seg om naturlige eller ikke naturlige a-aminosyrer av L-, D- eller D,L-konfigurasjon, fortrinnsvis av L-konfigurasjon. Tilsvarende gjelder for aminosyrer eller deres derivater som rester R<4>.
Med salter av forbindelser med formel I menes særlig farmasøytisk godtagbare eller ikke-toksiske salter.
Slike salter dannes for eksempel fra forbindelser med formel I som inneholder sure grupper som karboksy, med alkali- eller jordalkalimetaller som Na, K, Mg og Ca, samt med fysiologisk godtagbare organiske aminer som trietylamin og tri(2-hydroksy-etyl)-amin.
Forbindelser med formel I som inneholder basiske grupper, for eksempel en aminogruppe eller en guanidingruppe, danner salter med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre og med organiske karboksyl- eller sulfonsyrer som eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre og p-toluensulfonsyre.
Forbindelsene som beskrevet ovenfor kan fremstilles ved en fremgangsmåte som karakteriseres ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgruppe eller dettes reaktive derivat med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, eventuelt spalter av temporært innførte beskyttelsesgrupper og eventuelt overfører den således oppnådde forbindelse til det fysiologisk godtagbare salt.
Fragmenter av forbindelser med formel I med en endeplassert karboksylgruppe har de følgende formler Vila - VUId:
Fragmenter av en forbindelse med formel I med en endeplassert aminogruppe har de følgende formler Vllla-VIIIc:
Metoder som er egnet for fremstilling av en amidblanding "beskrives for eksempel i Houben-Weyl, "Methoden der organis-chen Chemie", bind 15/2; Bodanszky et al., "Peptide synthesis", 2. utg. (Wiley et Sons, New York 1976) eller Gross, Meinhofer, "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology"
(Academic Press, New York 1979).
Fortrinnsvis anvendes følgende metoder:
Aktivestermetode med N-hydroksy-succinimid som ester-komponent, kobling med et karbondiimid som dicykloheksyl-karbodiimid eller med propanfosfonsyreanhydrid og en blandet anhydridmetode med pivaloylklorid. Fremstillingen av de som utgangsforbindelser anvendte optisk aktive aminer med formel IX
der R<2>, R<3> og R<4> har ovenfor nevnte betydning, skjer ved at man går ut fra optisk aktive a-aminosyrer, idet det asym-metriske sentrum bibeholdes. Hertil fremstilles på kjent måte et N-beskyttet aminosyrealdehyd som i en aldolanalog addisjon kobles til en tilsvarende heteroarylalkylbyggesten og efter avspaltning av N-beskyttelsesgruppen gir aminoalkoholer med formel IX. Man får diatereomerblandinger med hensyn til det OE-bærende sentrum som spaltes på i og for seg kjent måte, for eksempel ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi. Undersøkelsen av diastereomerenheten foregår' ved hjelp av HPLC, enantiomerrenheten kan undersøkes på kjent måte ved overføring til Mosher-derivater (H.S.Mosher et al., "J.org.Chem." 34» 2543 (1969)).
Fremstillingen av N-beskyttede aminosyrealdehyder foregår ifølge B.Castro et al. ("Synthesis" 1983, 676).
Den aldol-analoge addisjon til et beskyttet aminosyrealdehyd (fortrinnsvis N-tert.-butoksykarbonyl- og benzyloksykarbonyl beskyttelsesgrupper) foregår i et overfor baser inert oppløsningsmiddel som eter, THF, toluen, DMF, DMSO eller dimetoksyetan.
Som baser for deprotonering av heteroarylalkylkomponentene kan det anvendes alkalimetallalkoholater som kalium-O-tert.-butylat eller natriummetylat, alkalimetall-hydrider som natrium- eller kaliumhydrid, metallorganiske baser som N-butyllitium, S-butyllitium, metyllitium eller fenyllitium, natriumamid samt alkalimetallsalter av organiske nitrogen-baser som litiumdiisopropylamid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I har enzym-inhiberende egenskaper, spesielt inhiberer de virkningen av det naturlige enzym renin. Renin er et proteolytisk enzym fra klassen av aspartyl-proteaser som som følge av forskjellig stimuli (volumdeplesjon, natriummangel, p<->reseptorstimu-lering) sezerneres av nyrenes juxtaglomerulære celler til blodkretsløpet. Der avspalter det decapeptidet angiotensin fra det fra leveren utskilte angiotensinogen. Dette overføres til angiotensin 2 av det angiotensin-konverterende enzyme ACE. Angiotensin 2 spiller en vesentlig rolle ved blodtrykk-reguleringen da det direkte øker blodtrykket ved karkonsen-trasjon. I tillegg stimulerer det sekresjonen av aldosteron fra binyrene og øker på denne måten over hemning av natrium-utskillelsen det ekstracellulære væskevolum som på sin side bidrar til en blodtrykkøkning. Inhiberere av den enzymatiske aktivitet av renin bevirker en nedsatt dannelse av angiotensin 1, hvilket har til følge nedsatt dannelse av angiotensin 2. Senkningen av konsentrasjonen av disse aktive peptidhormoner er den direkte årsak til den blodtrykks-senkende virkning av renin-inhibitorer.
Virkningen av reninhemmere kan undersøkes ved prøver in vitro. Herved målés nedsettelsen av dannelsen av angiotensin 1 i forskjellige systemer (humanplasma, svinerenin). Hertil inkuberes for eksempel humanplasma som inneholder såvel renin som også angiotensinogen ved 37° C med forbindelsen som skal undersøkes. Derefter måles konsentrasjonen av det under inkubasjonen dannede angiotensin 1 med radioimmunoanalyse. De her omtalte forbindelser med den generelle formel I viser i den anvendte in vitro prøve inhiberende virkninger ved konsentrasjoner på ca. IO-<5> til lO-^<0> mol/l.
Renininnhiberere bevirker en blodtrykkssenkning på saltut-armede dyr. Da humanrenin skiller seg fra renin av annen opprinnelse, anvendes primater for eksempel in vivo prøver av renininnhiberere (Marmosets, Rhesus-aper). Primat-renin og human-renin hva sekvenser angår er sterkt homologe. Ved intravenøs injeksjon av Furosemid tilskyndes en endogen reninutrystning. Derefter■administreres prøveforblndelsen ved kontinuerlig infusjon og dens virkning på blodtrykket og hjertefrekvensen måles. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er her virksomme i dosisområdet på ca. 0,5-5 mg/kg i.v. De i foreliggende oppfinnelse omtalte forbindelser med den generelle formel I kan anvendes som anti-hypertensiva samt til behandling av hjerteinsuffisiens.
Forbindelsene med formel I anvendes derfor som helbredelses-middel og farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser. Fortrinnsvis er anvendelsen hos primater, spesielt hos mennesker.
Farmasøytiske preparater inneholder en virksom mengde av det virksomme stoff med formel I sammen med et uorganisk eller organisk farmasøytisk godtagbar bærer. Anvendelsen kan foregå intranasalt, intravenøst, subkutant eller peroralt. Det virksomme stoffs dosering avhenger av varmblodstypen, legemsvekt, alder og applikasjonstypen.
De farmasøytise preparater fremstilles på i og for seg kjente måter.
For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlig metode i egnede administreringsformer som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner eller vandige alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kan det for eksempel anvendes gummi arabicum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose, magnesiumstearylfumarat eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørr- og fuktig granulat. Som oljeaktige bærere eller oppløsningsmidler kan det for eksempel anvendes plante- eller animalske oljer som solsikkeolje og levertran.
Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk godtagbare salter i oppløsning, suspensjon eller emulsjon, eventuelt sammen med de dertil vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Som oppløsnings-midler kan man for eksempel anvende vann, fysiologisk koksaltoppløsninger eller alkoholer som etanol, propandiol eller glycerol, dertil også sukkeroppløsninger som glukose-eller mannitoppløsninger eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.
Fortegnelse over de anvendte forkortelser:
De øvrige for aminosyrer anvendte forkortelser tilsvarer den i peptidkjemien vanlige tre-bokstav-kode som for eksempel beskrevet i "Europ.J.Biochem." 138, 9-37 (1984). Hvis ikke det uttrykkelig er angitt annet, dreier det seg alltid om aminosyrer av L-konfigurasjon.
Betegnelsen "R" som for eksempel i "Ile—<E>—NHg" betyr en amidbinding, hvori karbonylgruppen er erstattet med en metylengruppe.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.
Referanseeksempel 1.
R
Boc-Phe-His-ACHPA-Leu NH2:
R
80 mg Boc-Phe-His-ACHPA-Leu NHZ, oppløst 1 10 ml metanol, hydrogeneres med 50 mg Ph på aktivkull (10 %) som katalysator med Hg under normaltrykk. Efter 6 timer ved romtemperatur filtreres katalysatoren fra over kieselgur. Man damper inn filtratet og lyofiliserer og oppnår et farveløst pulver.
Rf = (EE:metanol 1:1) = 0,15; MS (FAB) : 698 (M+l).
R
a) Boc-Phe-His-ACHPA-Leu NHZ:
R
230 mg Boc-Phe-His(DNP)-ACHPA-Leu NHZ omrøres i 5 ml DMF med 0,5 ml tiofenol i 3 timer ved romtemperatur. Man damper inn under vakuum og digererer 3 ganger med diisopropyleter. Efter kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel EE/metanol 15:1) og inndampning av de produktholdige fraksjoner får man et farveløst pulver.
Rf (EE:MeOH 5:1) = 0,5 ; MS (FAB) : 832 (M+l).
R
D) Boc-Phe-His-ACHPA-Leu NHZ:
R
230 mg Boc-Phe-His(DNP)-ACHPA-Leu NHZ omrøres i 5 ml DMF med 0,5 ml tiofenol i 3 timer ved romtemperatur. Man damper inn under vakuum og digererer 3 ganger med diisopropyleter. Efter kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel EE/metanol 15:1) og inndampning av de produktholdige fraksjoner får man et farveløst pulver.
Rf (EE:Me0H 5:1) = 0,5 ; MS (FAB) : 832 (M+l).
R
c) H-ACHPA-Leu NHZ
R
200 mg BOc-ACHPA-Leu NHZ oppløses i 5 ml dioksan.
Under svak avkjøling (+10° C) tilsettes 10 ml 12 % HC1 i dioksan. Efter 3 timer ved romtemperatur dampes det hele inn under vakuum, opptas i HgO, innstilles til pH = 9-10 med mettet NagCC^-oppløsning og ekstraheres 3 ganger med EE. Efter tørking med NagSC^ og inndamping under vakuum får man tittelforbindelsen som kan anvendes uten ytterligere rensing i det neste koblingstrinn.<* >d) Boc- Phe- His( DNP)- 0H fremstilles efter aktivester-metoden fra Boc-Phe-O-N-Suc og H-Eis(DNP)-0H ("J.Amer.Chem.Soc." 86
(1964)1839).
R
e) Boc-ACEPA-Leu NEZ
Til 250 mg Boc-ACEPA-OE (fremstilling ifølge "J.Med.Chem."
28, 1985, 1779) og 160 mg HOBt i 10 ml THF dryppes ved 0°C 180 mg DCC oppløst i 5 ml TEF. Efter 1 time uten avkjøling tilsetter man, ved 0°C, 269 mg H-Leu-E NHZ i 100 ml THF. Efter 16 timer ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen filtrert, dampet inn og resten oppløst i EE. Man ekstraherer to ganger med mettet vandig NagSC^-oppløsning og en gang med vann. Efter tørking med NagSOs inndampes. Efter kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel EE/n-heksan 2:1) får man tittelforbindelsen som et farveløst pulver.
Rf (EE:n-heksan) = 0,7; MS (FAB) : 548 (M+l).
R
f) H- Leu NHZ
Analogt referanseeksempel 1 c) får man når man går ut fra 350
mg Box-Leu—E—nhz, tittelforbindelsen som et skum som uten ytterligere rensing anvendes for den følgende kobling.
R
g) Boc- Leu NHZ
600 mg Boc-Leu-2—amid og 693 mg Z-O-succinimid, oppløst i 10
ml DMF, omrøres 16 timer ved romtemperatur. Efter inndamping under vakuum oppløses resten i EE, ekstraheres to ganger med mettet vandig NaCl-oppløsning, 2 ganger med mettet vandig-KES04-oppløsning og 1 gang med mettet vandig NaCl-oppløsning. Efter inndamping under vakuum får man tittelforbindelsen sim en farveløs olje som anvendes uten ytterligere rensing.
Ef (EE) = 0,8; MS (FAB) : 351 (M+l).
R
h ) Boc- Leu amid
2,8 g Boc-Leu-nitril (fremstilling analogt "J.Amer.Chem.Soc." 88 (1966), 2033) hydrogeneres med forbehandlet Raney-nikkel (forbehandling: (1) god vasking med H20, (2) oppvarming med decalin og dekantering, (3) suspendering i metanol i 2 timer ved temperatur. Efter filtrering og inndamping under vakuum innstiles pH-verdien til 2 med vandig 2N sitronsyre og utekstraheres 3 ganger med CH2C12. Efter innstilling av den vandige fase til pH = 8-9 med vandig 2N NaOH-oppløsning av den vandige fase til pH = 8-9 med vandig 2N NaOE-oppløsning, ekstraheres det igjen 3 ganger med CE2C12. De forenede organiske ekstrakter vaskes 1 gang med E20, tørkes med Na2SC>4 og dampes inn. Den svakt gule olje kan anvendes uten ytterligere rensing for videre reaksjoner.
Rf (metanol:1 % NE3) = 0,6; MS : 217 (M+l).
Eksempel 1.
R
Etco-Thi-Eis-ACHPA-Ile NE2
R
280 mg Etoc-Thi-Eis-ACHPA-Ile NHZ oppløses i 3 ml 33#-ig EBr-oppløsning i iseddik og omrøres 3 timer ved romtemperatur. Det blandes med 50 ml mettet vandig Na2C03, ekstraheres med 2 x 50 ml EE og tørkes over Na2S04- Kromatografi på kieselgel (metanol) gir tittelforbindelsen som en farveløs olje.
Rf (MeOE) = 0,08; MA(FAB): 676 (M+l)
R
a) Etoc- Thi- His- ACHPÅ- Ile NHZ
R
475 mg EToc-Thi-His-(CNP)-ACHPa-Ile NHZ omsettes analogt referanseeksempel 1 a) med tiofenol til tittelforbindelsen.
Rf (EE/MeOH (8:1) = 0,20; MA(FAB) : 810 (M+l).
R
b) Etoc- Thi- His( DNP)- ACHPA- I1e NHZ
R
380 mg Boc-His(DNP)-ACHPA-Ile NHZ oppløses i 2 ml dioksan og settes til 9 ml halvkonsentrert HC1 i dioksan. Det omrøres i 3 timer ved romtemperatur, dioksanet fjernes i vakuum, resten tas opp i 50 ml EE/50 ml mettet vandig NaHCC>3 og den vandige fase ekstraheres med 2 x 50 ml EE. Den organiske fase tørkes over NagSC^ og dampes inn under vakuum. Resten tas opp i 5 ml THF og oppløsningen omrøres ved 104 mg Etoc-Thi-OH, 97 mg DCC og 86 mg HOBt ved romtemperatur i 15 timer. Dicyklo-heksylurinstoffet filtreres fra, filtratet dampes inn under vakuum og tas opp med 50 ml EE. Man ekstraherer med 2 x 50 ml mettet vandig NaHCC^-oppløsning og 1 x HgO, tørker over NagSC^ og damper inn i vakuum. Man får tittelforbindelsen som en gul olje som omsettes videre uten rensing.
Rf (EE:MeOH 5:1) =0,61.
R
c) Boc- His-( DNP)- ACHPA- Ile NHZ
Til 1,34 g B0c-His(DNP)-0H, 0,26 mg pyridin og 0,46 ml N-etylpiperidin i 100 ml CH2CI2 settes 0,37 ml pivaloylklorid ved -5°C. Det omrøres 30 minutter ved +5 til +10°C, avkjøles til -10° C og dryppes til 1,32 g H-ACHPA-Ile-S—NHZ i 50 ml CHgClg. Man omrører i 16 timer uten avkjøling, damper inn under vakuum og tar opp i 300 ml EE. Man ekstraherer med 100 ml KgCC^-oppløsning og 100 ml vann, tørker over NagSO<4> og damper inn under vakuum. Efter kromatografi på kieselgel
(eineringsmiddel MTB) får man tittelforbindelsen som et svakt gulaktig pulver.
Rf (MTB) = 0,1; MS(FAB) : 851 (M+l).
R
d) H-ACHPA-Ile NHZ
R
1,50 g BOC-ACHPA-Ile NHZ oppløses i 25 ml dioksan. Ved 0°C tilsettes 55 ml 12 #-ig HC1 i dioksan. Efter 4 timer ved romtemperatur dampes reaksjonsblandingen inn under vakuum, resten tas opp i HgO, pH-verdien innstilles med mettet vandig NagCC^-oppløsning til 9-10 og det hele ekstraheres med 3 x 100 ml EE. Efter tørking med NagSO<4> og inndamping under vakuum får man tittelforbindelsen som kan anvendes uten ytterligere rensing i de neste koblingstrinn.
R
e) Boc- ACPHA- Ile NHZ
Til 2,5 g Boc-ACHPA-OH (fremstilling ifølge "J.Med.Chem." 28
(1985), 1779) og 1,6 g HOBt i 100 ml THF dryppes ved 0°C 1,8 g DCC oppløst i 50 ml THF. Efter 1 time uten avkjøling tilsetter man ved CC 2,8 g H-Ile-J£-NHZ i 100 ml THF. Efter 16 timer ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen filtrert, dampet inn og resten oppløst i 100 ml EE. Man ekstraherer med 2 x 15 ml NagCC^-oppløsning og 1 x 50 ml HgO. Det tørkes over NagSC^, dampes inn under vakuum og kromatograferes på kieselgel (elueringsmiddel EE:n-heksan - 1:1). Man får tittelforbindelsen som et farveløst pulver.
Rf (EE:n-heksan 1:1) = 0,2 MA(FAB) : 548 (M+l).
R
f) Boc- Ile NHZ
R
Analogt eksempel ld) og ved å gå ut fra 3,5 g Boc-Ile
NHZ fåes tittelforbindelsen som et skum, som anvendes uten ytterligere rensing for den følgende kobling.
R
g) Boc-Ile NHZ
R
6,0 g Boc-Ile NH2 og 6,9 g Z-O-succinimid oppløst i 100 ml DMF omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Efter inndamping under vakuum oppløses resten i 100 ml EE og ekstraheres med 2 x 100 ml mettet vandig KHSC^-oppløsning. Efter tørking over Na2S04 og inndamping under vakuum får man tittelforbindelsen som en farveløs olje som anvendes videre uten rensing.
Rf (EE) = 0,8; MA (FAB) : 351 (m+l).
R
h) Boc- Ile NH2
28,0 g Boc-L-2-amino-3-metyl-valeriansyrenitril (fremstilling
analogt "J.Amer.Chem.Soc." 88 (1966), 2033) hydrogeneres med forbehandlet Raney-nikkel (forbehandling: (1) god vasking med H2O, (2) oppvarming med decalin og dekantering, (3) suspendering i metanol og dekantering) i 1 liter fortynnet NH3 i metanol i 2 timer ved romtemperatur. Efter filtrering og inndamping under vakuum tar man opp med 500 ml EE og ekstraheres med 3 x 200 ml 5 %- ig vandig NaHSC^-oppløsning. Nu innstilles pH-verdien i den vandige fase til 9 med 2N NaOH-oppløsning og den ekstraheres med 3 x 200 ml EE. Man tørker over Na2S04 og fjerner oppløsningsmidlet under vakuum. Den svakt gule olje kan anvendes videre uten ytterligere rensing.
Rf (MeOH:l# NH3) = 0,6; MA : 217 (M+l).
Forbindelsene i henhold til eksempel 2-4 fremstilles analogt eksempel 1.
Eksempel 2.
R
Iva- Thi- His- ACHPA- Ile NH2
Rf (EE:MeOH 1:1) = 0,1; MA (FAB) : 688 (M+l).
Eksempel 3
R
Etoc- Thi- Hi s- ACHPA- Leu NH2
Rf (MeOH) = 0,08; MS (FAB) : 676 (M+l).
Eksempel 4
R
Iva- Thi- His- ACHPA- Leu NH2
Rf, (EE:MeOH 1:1) = 0,1; MS (FAB) : 688 (M+l).
Eksempel 5
Iva- Phe- His- l( S)- cvkloheksylmetvl- 2( S). 4- dihydroksybutylamid. 310 mg Iva-Phe-His(DNP)-cykloheksylmetyl-2(S),4-dihydroksybutylamid omsettes analogt referanseeksempel la) med tiofenol til tittelforbindelsen.
Rf (acetonitril:vann 10:1) = 0,20, MS(FAB) : 570 (M+l).
a) I va- Phe- His ( DNP )- l( S )- cykloheksylmetvl- 2( S ). 4- dihvdroksv-butvlamid.
Analogt referanseeksempel 1 b) kobles 657 mg Iva-Phe-His-(DNP)-OH og 360 mg 1(S )-cykloheksylmetyl-2(S ),4-dihydroksy-butylamin med pivaloylklorid.
Rf (EE:MeOH 10:1) = 0,45; MS(FAB) : 736 (M+l).
b ) 1 ( S )- cykloheksylmet, yl - 2 ( S), 4- dihydroksy- butylamin. Analogt referanseeksempel 1 c) fjernes beskyttelsesgruppene på 620 mg N-Cob-l(S)-cykloheksylmetyl-2(S),4-dihydroksybutyl-amin ved hjelp av HC1/dioksan.
Rf (MeOH) = 0,13;
c ) N- boc- l( S )- cykloheksylmetvl- 2( S). 4- dihydroksy- butylamin.
Til 1,0 g Boc-ACHPA-OEt [fremstilling ifølge J.Med.Chem. 28,
(1985) 1779) i 50 ml THF settes under argon og ved 0°C, tilsammen 0,17 g HAIH4 i småporsjoner og det hele omrøres i 2 timer ved romtemperatur. 0,90 g KHSO4 i 20 ml HgO dryppes til. THF fjernes under vakuum og man ekstraheres med 3 x 20 ml CHgClg. Efter tørking over NagSC^ og inndamping under vakuum kromatograferes det hele på kieselgel (elueringsmiddel MTB:cykloheksan 1:1) og man oppnår tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smeltepunkt 77-79°C.
Rf (MTB:cykloheksan 1:1) = 0,11 ; MS(FAB) : 302 (M+l).
d) Iva- Phe- His( DNP)- 0H fremstilles efter aktivestermetoden fra Iva-Phe-ONSuc og H-His(DNP)-0H ("J.Amer.Chem.Soc." 86
(1964) 1839).
Eksempel 6.
Iva- Phe- His- l( S) - cykloheksylmetyl - 2 ( R . s )- hydroksy- 3- ( 2-pyridyl)- propylamid.
380 mg Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-cykloheksylmetyl-2-(R,S)-hydroksy-3-(2-pyridyl)-propylamid omsettes analogt referanseeksempel 1 a) med tiofenol til tittelforbindelsen.
Rf (EE:metanol 5:1) = 0,15; MS(FAB) : 617 (M+l).
a) Iva- Phe- Hi s( DNP)- lS()- cvkloheksvlmetyl- 2( R, S)- hydroksv- 3- ( 2- pyridyl)- propylamid.
610 mg Iva-Phe-Hi s(DNP)-0H og 300 mg 1(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S )-hydroksy-3-(2-pyridyl)propylamin omsettes analogt referanseeksempel 1 b) ifølge pivaloylklorid-metoden til tittelforbindelsen.
Rf (EE:metanol 10:1) = 0,3 ; MS(FAB) : 783 (M+l).
b ) l( Sl- cvkloheksvlnietvl- 2( E, S )- hydroksy- 3- ( 2- pyr id vi )-propylamin.
400 mg Boc-[l(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-3-(2-pyridyl]-propylamin omsettes med dioksan/HCl analogt referanseeksempel 1 c) til tittelforbindelsen.
c ) Boe fl ( S )- cvkloheksvlmetyl- 2( R. S )- hydroksy- 3-( 2- pvridvl ) 1 -
propylamin.
Til 2 ml 2-metylpyridin, oppløst i 20 ml THF, settes ved-30°C 13 ml n-butyllitium (15 % i heksan). Man omrører 1 time uten avkjøling, drypper til derefter til 2,55 g Boc-cyklo-heksylalanial i 25 ml THF ved 10°C. Umiddelbart derefter tilsetter man 10 ml HgO. Nå ekstraheres blandingen 3 ganger med EE, tørkes over Na2S04 og dampes inn under vakuum. Kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel EE:n-heksan 1:1) gir tittelforbindelsen som gulaktig olje, idet diasteromerene holdes adskilt, (dette gjelder også alle analoge eksempler).
Rf (EE:n-heksan) = 0,15 (polar diastereomerer)
0,25 (mindre polar diatereomerer ).
Eksempel 7.
Iva- Phe- His- l( S ) - c vkloheksylmetvl- 2 ( R . S )- hvdr oksv- 3- ( 1-metylimidazol- 2- yl)- propylamid: 328 mg Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S )-hydroksy-3-(l-metylimidazol-2-yl)-propylamid omsettes analogt referanseeksempel 1 a) med tiofenol til tittelforbindelsen.
Rf (Aceton:vann 10:1) = 0,05 ; MS(FAB) : 620 (M+l).
a) Iva- Phe- His( DNP1- 1( S)- cvkloheksvlmetyl- 2( R. S)- hvdroksy- 3- ( l- metylimidazol- 2- yl)- propylamid: Analogt referanseeksempel 1 b) kobles 717 mg Iva-Phe-His-(DNP)-OH og 325 mg 1(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-3-(l-metylimidazol-2-yl)-propylamid med pivaloylklorid.
Rf (acetonitril:vann 8:1) = 0,11; MS(FAB) : 786 (M+l).
b) 1( S )- cykloheksylmetyl- 2( R. S)- hydroksy- 3-( l- metyl imidazol-2- yl)- propylamin: 790 mg 4(S)-cykloheksylmetyl-5-(R,S)-(l-metylimidazol-2-yl-metyl)-l,3-oksazolidin-2-on oppløses i 33 ml 2N LiOE i MeOH:H20 1:1, oppvarmes 3 timer under tilbakeløp, fortynnes
i
derefter med 150 ml vann og ekstraheres med 3 x 50 ml CH2C12-Efter tørking over Na2S04 og inndamping under vakuum får man tittelforbindelsen som en farveløs olje som anvendes videre uten rensing.
Rf (EE/MeOH) = 0,11.
c) 4( S )- cykloheksylmetyl- 5-( R. S)-( 1- metylimidazol- 2- yl)-metyl- 1. 3- oksazolidin- 2- on.
Til 3,23 g 1,2-dimetylimidazol, oppløst i 70 ml THF, dryppes ved -40°C til 21,6 ml 1,6M n-butyllitiumoppløsning i heksan. Efter 40 minutters omrøring ved 0°C dryppes det ved -30°C til 4,31 g Z-cykloheksylalaninal (fremstilles "Synthesis" 1983, 676) oppløst i 35 ml THF. Man lar blandingen oppvarmes til romtemperatur og rører reaksjonsblandingen inn i 100 ml mettet vandig NaHCOs-oppløsning. THF fjernes under vakuum og den vandige fasen ekstraheres med 3 x 100 ml EE. Efter tørking over Na2S04 og inndamping under vakuum, kromatograferes blandingen på kieselgel (MTB:Me0H 9:1) og man får tittelforbindelsen som en farveløs olje.
Rf (MTB:MeOH 8:1) = 0,17 ; MS(FAB) : 278 (M+l).
De ved 270 MHZ målte ^-NMR-spektra viser seg ved alle tittelforbindelsen å stemme overens med de angitte struk-turer .
Forbindelsene ifølge eksempel 8-12 fremstilles analogt eksempel 1.
Eksempel 8
R
Boc-Phe-His-ACHPA-Ile NH2
Rf (EErMeOH 1:1) = 0,2; MS(FAB) : 698 (M+l).
Eksempel 9
R
Iva-Thi-Cys(Me)-ACHPA-Ile NH2
Rf (Aceton:H20 10:1) = 0,1; MS(FAB) : 668 (M+l).
Eksempel 10
R
Ac-3-(1-naftyl)alanyl-His-ACHPA-Ile NH2.
Rf (MeOH:H20 10:1) = 0,1; MS(FAB): 690 (M+l).
Eksempel 11
R
2-(S)-hydroksypropionyl-Phe-His-ACHPA-Ile NH2
Rf (aceton:E20 5:1 ) = 0,1; MA(FAB) : 670 (M+l).
Eksempel 12
R
2-hydroksy-3-(1-naftyl)propionyl-His-ACHPA-Ile NH2
Rf (aceton:E20 5:1) = 0,1; MA(FAB) : 649 (M+l)
2-hydroksy-3-(1-naftyl)propionsyre kan fremstilles ifølge "J.agric.chem.Soc.Japan" 19 (1943) 39, 43.
Eksempel 13
Etoc- Phe- His- l( S )- cvkloheksvlmetvl- 2( R. S)- hvdroksv- 3-( 4 . 4 )-dimetvloksazolin- 2- yl) propylamid.
300 mg Etoc-Phe-His(DNP)-l(S)-cykloheksylmetyl-2-(R,S)-hydroksy-3-(4,4-dimetyloksazolin-2-yl)propylamid omsettes analogt referanseeksempel 1 a) med tiofenol til tittelforbindelsen .
Rf (acetonitril/H20 10:1) = 0,2; MS(FAB) : 625 (M+l).
a) Etoc- Phe- His( DNP)- l( S)- cykloheksvlmetvl- 2( R. S )- hydroksy- 3- ( 4, 4- dimetyloksazolin- 2- yl) propylamid.
490 mg Boc-His(DNP)-l(S)-cykloheksylmetyl-2-(R,S)-hydroksy-3-(4,4-dimetyloksazolin-2-yl)propylamid omsettes med 169 mg Etoc-Phe analogt eksempel lb).
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,4; MS(FAB) : 789 (M+l).
b) Boe- His ( DNP)- l( S)- cykloheksvlmetyl- 2( R. S)- hydroksy- 3- 4. 4-dimetyloksazolin- 2- yl) propylamld.
260 mg Boc-l(S)-cykloheksylmetyl-2-(R,S)-hydroksy-3-(4,4-dimetyloksazolin-2-yl)propylamid omsettes med 299 mg Boc-His(DNP)-0H analogt eksempel 1 c) og ld).
Rf EE) = 0,3; MS(FAB) : 670 (M+l).
c) Boc- 1 ( S )- cykloheksvlmetyl- 2( R. S)- hydroksy- 3-( 4. 4- dlmetvl-oksazolin- 2- yl) propylamid.
1,4 g Boc-Cykloheksylalaninal omsettes ifølge Meyers, "J.Org.Chem." 39. 2778 (1974) med 1,4 ml 2,4,4-trimetyloks-azolin. Man får 2 diastereomerer i forholdet 1:1;
D1 : Rf (MTB-.diisopropyleter 1:1) = 0,15; MS : 369 (M+l).
D2 : Rf (MTB:diisopropyleter 1:1) = 0,10; MS : 369 (M+l).
For fremstilling av tittelforbindelsen i eksempel 13 videreforarbeides D^.
Forbindelsene ifølge eksemplene 14 og 15 fremstilles analogt eksempel 13.
Eksempel 14.
Etoc- Phe- His- 1( S1- cvkloheksylmetvl- 2( R. S)- hvdroksy- 3-( 4-( S. S)- sek. butyloksazolin- 2- yl) propylamid.
Rf (acetonitril/H20 10:1) = 0,3; MS(FAB) : 653 (M+l).
Eksempel 15.
Iva- Thi- His- l( S)- cykloheksylmetvl- 2( R. S)- hydroksy- 3-( 4( S. S)-sek. butyloksazolin- 2- yl) propylamid.
Rf (acetonitril/H20 10:1) = 0,2; MS (FAB) : 671 (M+l).
Det i eksempel 14 og 15 anvendte oksazolin ble dannet på følgende måte:
a) 4( S. S )- sek.- butyl- 2- metyloksazolin.
15 g 2-acetylamino-3-metylpentanol oppløses i 200 ml CE2C12
og ved 0°C under argon tildryppes 3,5 ml tionylklorid og omrøres 3 timer ved 0°C. Reaksjonsoppløsningen helles på 200 ml mettet vandig Na2C03 oppløsning og ekstraheres 3 ganger med 100 ml EE. Efter tørking med Na2S04 og inndamping i vakuum får man ved siden av tittelforbindelsen dessuten bis-(2-acetylamin-3-metylpentyl)sulfit, som ved oppvarming til 110°C i toluen likeledes dessuten kan omdannes til tittelforbindelsen.
Rf (MTB/aceton 10:1) = 0,3; MS : 142 (M+l).
b) 2- acetylamino- 3- metylpentanol.
22,4 g Ac-Ile-OMe oppløses i 200 ml THF, blandes ved 0°C med
8,9 g LiAlH4 og omrøres 1 time ved 0°C. Ca. 90 % av THF fjernes i vakuum, blandes med 100 ml 5 #-ig vandig KHSO4 oppløsning og ekstraheres 3 ganger med 200 ml EE. Efter tørking over Na2SC>4 og inndamping i vakuum, kromatograferes på kieselgel (elueringsmiddel MTB/aceton 10:1) og man får tittelforbindelsen som farve olje.
Rf (MTB/aceton 10:1) = 0,1; MS : 160 (M+l).
Eksempel 16
Iva- Thi- His- l( S)- cykloheksylmetvl- 2( R. S)- hydroksy- 4-( 4-( S. S)-sek. butyloksazolin- 2- yl) butylamid.
Analogt referanseeksempel 1 a) og 1 b) forbindes 260 mg 1(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-4-(4(S,S)-sek. -butyl-oksazolin-2-yl)butylamin med det N-terminale dipeptid.
Rf (acetonitril:H20 10:1) = 0,2; MS (FAB) : 685 (M+l).
a) 1 ( S)- cvkloheksvlmetyl- 2 ( R . S)- hydroksy- 4-( 4( S. S)- sek.-butyl- oksazolin- 2- yl) butylamin.
Analogt referanseeksempel 1 c) avbeskyttes 570 mg 3-Boc-4(S)-cykloheksylmety1-2,2-dimetyl-5(R,S)-[2-(4(S,S)-sek.-butyloks-azolin-2-yl)-etyl]oksazolidin og omsettes videre uten rensing. b) 3- boc- 4( S)- cykloheksylmetyl- 2. 2- dimetvl- 5( R. S)- r2-( 4( S. S)-sek.- butyl- oksazolin- 2- yl) etvlloksazolidin.
3,76 g 4(S,S)-sek.-butyl-2-metyl-oksazolin og 4,0 ml N,N,N', N'-tetrametyletylendiamin oppløses i 100 ml THF og ved -78° C dryppes det til 14,9 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Det omrøres 30 minutter ved denne temperatur. Derefter dryppes det til 1,15 g 3-boc-4(S)-cykloheksylmetyl-2,2-dimetyl-5(R,S)-jodmetyl-oksazolidin i 10 ml THF. Det omrøres i 1 time ved romtemperatur hvorefter reaksjons-oppløsningen helles i 200 ml mettet vandig NaHCC-3-oppløsning og ekstraheres med 3 x 200 ml EE. Efter tørking over Na2S04 og inndamping under vakuum kromatograferes det hele på kieselgel (elueringsmiddel MTB:diisopropyleter 1:1). Man får tittelforbindelsen som en farveløs olje.
Rf (MTB.-diisopropyleter 1:1) = 0,6; MS (FAB) : 451 (M+l).
c ) 3- boe- 4 ( S )- cykloheksylmetyl- 2 . 2- dimetyl- 5 ( R . S )-. 1 odmetyl-oksazolidln.
2,4 g Boc-2-cykloheksyl-l(S)-oksiran-2(R,S)-yl-etylamin, 1,3 g Nal og 1,1 ml trimetylsilylklorid oppløses i 100 ml acetonitril og omrøres i 1,5 time ved romtemperatur.
Derefter sprøytes det til 8,7 ml av en IM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF og 5,3 ml dimetoksyetan. Det omrøres 2,5 timer ved romtemperatur blandes med 200 ml mettet vandig NaHCC^-oppløsning og ekstraheres med 3 x 200 ml MTB. Efter tørking over Na2S04 og inndamping under vakuum kromatograferes det hele på kieselgel (elueringsmiddel MTB:diisopropyleter 1:2) og man får tittelforbindelsen som en farveløs olje.
Rf (MTB:diisopropyleter 1:2) = 0,5; MS : 422 (M-CH3).
d) Boc- 2- cykloheksyl- l( S)- oksiran- 2( R, S)- yletylamin.
2,6 g Boc-l(S)-cykloheksylmetyl-prop-2-en-l-yl-amin oppløses
i 50 ml CHgCl<2> og dryppes til 1,9 g n-klor-p-benzosyre i 50 ml CHgClg ved 0°C. Det omrøres i 36 timer ved romtemperatur, og reaksjonsoppløsningen ekstraheres først med 100 ml 5 #-ig vandig NagSC^-oppløsning, derefter med 100 ml mettet vandig NagCOs-oppløsning. Efter tørking over NagSC^ og inndamping under vakuum, kromatograferes det hele på kieselgel (elueringsmiddel MTB:cykloheksan 1:1) og man får tittelforbindelsen som farveløs ilje i et diastereomerforhold på 3:1 til 5:1.
Diastereomerblanding:
Rf (MTB:cykloheksan 1:1) = 0,4; MS (FAB) : 270 (M+l).
e) Boc- 1( S )- cykloheksylmetyl- prop- 2- en- l- yl- amin.
5,4 g metyl-trifenylfosfoniumbromid suspenderes i 100 ml THF
og ved romtemperatur tilsettes 1,7 g kalium-t-butylat under argon. Det omrøres 2 timer ved romtemperatur, avkjøles til 0°C og 3,9 g Boc-cykloheksylalaninal i 50 ml THF dryppes til.
Det efteromrøres i 30 minutter ved CC, dryppes til 100 ml EgO og THF fjernes under vakuum. Det tilsettes 100 ml mettet vandig NaHCC^-oppløsning og ekstraheres med 3 x 100 ml CHgClg. Efter tørking over NagSC^ og inndamping under vakuum, kromatograferes blandingen på kieselgel (elueringsmiddel MTB:cykloheksan 1:3). Man får tittelforbindelsen som en farveløs olje.
Rf (MTB:cykloheksan 1:3) = 0,4; MS : 254 (M+l).
Forbindelsene ifølge eksempel 17-19 fremstilles analogt eksempel 6.
Eksempel 17
Iva- Phe- Eis- l( S)- cvkloheksvimetvi- 2( R. S)- hvdroksv- 3-( 2-benzoksazolyl)- propylamid.
Rf (EE:Me0H) 5:1) = 0,3; MS (FAB) = 657 (M+l).
Eksempel 18
Iva- Phe- His- l( S )- cykloheksylmetvl- 2- hydroksy- 3-( 4- pyridyl )-propylamid. 1. Diastereomer.
Rf (EE:MeOE 3:1) = 0,2; MS (FAB) = 617 (M+l).
Eksempel 19.
Iva- Phe- Eis- l( S )- cykloheksylmetyl- 2- hydroksy- 3-( 4- pyridyl )-propylamid 2. Diastereomer.
Rf (EE:MeOH 5:1) = 0,1; MS (FAB) = 617 (M+l).
Eksempel 20.
I va- Phe- Hi s- 1 ( S)- cykl oheksylmetyl- 2 ( R . S )- hydroksy- 3- amino-propylamid.
100 mg Iva-Phe-Eis-l(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-3-benzyloksykarbonylamino-propylamid hydrogeneres analogt referanseeksempel 1.
Rf (MeOH) = 0,1; MS = 555 (M+l).
a) Iva- Phe- His- l( S ) - c vkl oheks vime tvi - 2 ( R . S )- hydroksv- 3-benzyloksykarbonylamino- propylamid.
250 mg Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-3-benzyloksykarbonylamino-propylamid omsettes analogt referanseeksempel 1 a) med tiofenol.
Rf (EE:MeOH) = 0,65; MS = 689 (M+l).
b) Iva- Phe- His( DNP)- l( S)- cykloheksylmetvl- 2( R. S)- hydroksy- 3-benzvloksykarbonylamino- propylamid.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt referanseeksempel 1 b) av 280 mg Iva-Phe-His(DNP)-0H og 160 mg (1S()-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-3-benzyloksykarbonylamino-propylamin.
Rf (EE:MeOH 10:1) 0,5; MS (FAB) = 855 (M+l).
c ) 1 ( S )- cvkloheksylmetyl- 2( R . S ) - hyd rok sy- 3- benzyl oksy-karbonylamino- propylamin.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt referanseeksempel 1
c) av 220 mg' Boc-1(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-3-benzyloksykarbonylaminopropylamin og anvendes "rå" for neste
reaksjonstrinn.
d ) Boc- l( S)- cykloheksylmetyl- 2( R. S) - hy dr oksy- 3- benzyl oksy-karbonylamino- propylamin.
1,3 g Boc-1(S )-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-3-amino-propylamin omsettes analogt eksempel 1 g) med 1,3 g Z-0-succinimid.
Rf (Toluol:EE 2:1) = 0,3; MS.(FAB) = 421 (M+l).
e ) Boe - 1 ( S ) - cykl oheksy Imet yl- 2 ( R . S 1 - hydroksy- 3- aminopropyl-amin.
1,4 g Boc-1(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-3-nitro-propylamin hydrogeneres 1 100 ml etanol:Iseddik 10:1 over Raney-nikkel ved 50°C og 50 bar i 6 timer. Efter at katalysatoren er suget fra, dampes blandingen inn og resten tas opp i CHgClg og vaskes 2 ganger med mettet NagCC^-oppløsning og 1 gang med mettet NaCl-oppløsning. Efter tørking av den organiske fase over NagSC^ dampes blandingen inn og den dannede olje anvendes uten ytterligere rensing i neste trinn.
Rf (MeOH) = 0,3.
f) Boc- 1 ( S)- cykloheksylmetyl- 2( R. S )- hydroksy- 3- nitropropyl-amin.
500 mg Boc-cykloheksylalaninal og 25 mg tetrametylguanidin (ca. 0,1 mol) omrøres i 10 ml nitrometan ved 0°C i 16 timer. Derefter dampes reaksjonsoppløsningen inn og renses på kieselgel med toluen:EE = 4:1 som elueringsmiddel.
Rf (Toluen:EE 4:1) = 0,25; MS = 316.
Eksempel 21
Etoc- Thi- His- l( S)- cvkloheksylmetvl- 2( R. S )- hydroksy- 3-aminopropylamid fremstilles analogt eksempel 1.
Eksempel 22
Iva- Phe- His- l( S ) - cykl oheksy Ime tvi - 2 ( R , S )- hydroksy- 4- ( 2-pyridyl)- butylamid.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt referanseeksempel 1 a) ved omsetning av 400 ml Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-cykloheksylmetyl-2(R,S)-hydroksy-4-(2-pyridyl)-butylamid med tiofenol.
Rf (EE:Me0H 5:1) = 0,15; MS (FAB) = 631 (M+l).
a) Iva- Phe- His( DNP)- l ( S)- cykloheksylmetvl- 2( R. S)- hydroksy- 4- ( 2- pyridyl)- butylamid.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt referanseeksempel 1 b) og 1 c) av 552 mg Iva-Phe-His(DNP )-0H og 400 mg Boc-l(S)-cykloheksylmetyl-2-(R,S)-hydroksy-4-(2-pyridyl)-butylamin.
Rf (EE:MeOH 10:1) = 0,25; MS (FAB) 797 (M+l).
b ) Boc- 1 ( S )- cvkloheksvlmetvl- 2( R. S)- hvdroksv- 4-( 2- pvridvl )-butylamin.
220 pl 2-picolin (2 ekv.) deprotoneres analogt eksempel 6 c). Derefter dryppes 300 mg Boc-2-cykloheksyl-l(S)-oksiran-2(R ,S )-yl-etylamin i THF til ved -60°C. Efter 1 time tilsettes HgO og man ekstraherer 3 ganger med EE. Efter tørking av den organiske fase over NagSC^ dampes det hele inn og tittelforbindelsen isoleres ved kromatografi på SiOg med EE:H 2:1 som elueringsmiddel.
Rf (EE:H 2:1) = 0,3; MS (FAB) = 363 (M+l).
Eksempel 23.
Iva- Phe- His- l( S)- cykloheksylmetyl- 2( S)- hvdroksy- 5-( 2-pyridyl)- pentylamid.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt referanseeksempel 1 a) ved behandling med 110 mg Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-cykloheksylmetyl-2(S)-hydroksy-5-(2-pyridyl)-pentylamid med tiofenol.
Rf (acetonitril:H20 8:1) = 0,3; MS (FAB) = 645 (M+l).
a) Iva- Phe- His( DNP)- l( S)- cvkloheksylmetvl- 2( S)- hydroksy- 5-( 2-pyridyl)- pentylamid.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt referanseeksempel 1 b) og 1 c) av 263 mg Iva-Phe-His(DNP )-0H og 200 mg 3-Boc-4(S)-cykloheksylmetyl-2,2-dimetyl-5-(3-( 2-pyridyl )-propyl )-oksazolidin syntetiseres.
Rf (EE:Me0H) = 0,4; MS (FAB) = 811 (M+l).
b) 3- Boe- 4 ( S )- cykloheksylmetvl- 2. 2- dimetyl- 5-( 3-( 2- pyridyl)-propyl)- okszolidin.
367 jjI 2-picolin deprotoneres analogt eksempel 6 c). Til den mørke røde oppløsning settes ved -50°C 500 mg 3-Boc-4(S)-cykloheksylmetyl-2,2-dimetyl-5-(2-brometyl)-oksazolidin i 10 ml THF. Efter 15 minutter tilsettes HgO og det hele ekstraheres 3 ganger med EE. Efter tørking av den organiske fase med Na2S04 dampes det hele inn og resten kromatograferes på kieselgel (elueringsmiddel: Toluen:EE 3:1).
Rf (toluen:EE 3:1) = 0,25; MS = 417 (M+l).
c ) 3- Boc- 4( S)- cykloheksylmetyl- 2 . 2- dimetyl- 5-( 2- brometyl )-oksazolidin.
Til 690 mg 3-Boc-l(S)-cykloheksylmetyl-2,2-dimetyl-5-(2-hydroksyetyl)-oksazolidin, 2,6 g trifenylfosfin og 1,6 g pyridiniumbromid i 15 ml CHgClg dryppes under argon 1,6 ml azodikarboksylsyredietylester ved 20°C. Efter 16 timer ved romtemperatur tilsettes HgO og det fortynnes med 100 ml CHgClg- Den organiske fase vaskes 2 ganger med mettet NaHC03~ oppløsning og en gang med mettet NaCl-oppløsning. Den over Na2S04 tørkede organiske fase dampes inn, resten tas opp i litt EE og filtreres for separering av PPI13. Rensing på kieselgel gir tittelforbindelsen (elueringsmiddel:H:EE 15:1).
Rf (H:EE 15:1) = 0,3; MS 404 (M).
d ) 3- Boe- 4( S)- cykloheksylmetyl- 2. 2- dimetyl- 5-( 2- hydroksy-metyl)- oksazolidin. 10 g Boc-ACHPA-OEt, 500 mg p-toluolsulf onsyre og 7,2 ml dimetoksypropan oppvarmes i 160 ml toluen under argon i 2 timer ved 80°C. Derefter dampes blanding inn. Resten dryppes ved 0°C til en suspensjon av 2 g LiAlH4 i 200 ml THF. Efter 2,5 timer ved 0°C tilsettes 100 ml 5 %- ig NaHS04-oppløsning og det hele ekstraheres 3 ganger med EE. De forenede organiske faser vaskes 1 gang med mettet NaHCC^-oppløsning.
Efter tørking over Na2S04 dampes det hele og kromatograferes.
(elueringsmiddel: H:EE 2:1).
Rf (H:EE 4:1) = 0,1; MS = 342 (M+l).
Forbindelsene ifølge eksemplene 24-27 fremstilles analogt eksempel 23.
Eksempel 24
Iva- Phe- His- l( S)- cykloheksylmetyl- 2( S)- hydroksy- 5-( 4-pyridyl )- pentylamid.
Rf (acetonitril:H20 10:1) = 0,1; MS = 644 (M).
Eksempel 25.
Iva- Phe- Eis- 1 ( S )- cvkloheksylmetyl- 2 ( S)- hvdroksy- 5-( 4( S. S)-sek.- butyl- oksazolin- 2- yl)- pentylamid.
Rf (acetonitril:H20 10:1) = 0,1; MS (FAB) = 693 (M+l).
Eksempel 26.
Iva- Phe- His- l( S)- cykloheksylmetyl- 2( S)- hydroksy- 5-( 2^ etyl- 4-pyridyl)- pentylåmid.
Rf (CH2Cl2:MeOH:CH3COOH:H20 80:20:1:1) = 0,5; MS (FAB):
673 (M+l).
Eksempel 27.
I va- Phe- His- 1( S )- cykloheksylmetyl- 2( S)- hydroksy- 5-( 4- etyl- 2-pyridyl)- pentylamid.
Rf (acetonitril:H20 10:1) = 0,3; MS (FAB) : 673 (M+l).
Eksempel 28.
Iva- Phe- His- l( S)- cykloheksylmetvl- 2( S)- hydroksv- 5-( 4-piperidinyl)- pentylamid.
Tittelforbindelsen fremstilles fra Boc-1(S)-cykloheksylmetyl-2(S)-hydroksy-5 (4-benzyloksykarbonylpiperidinyl)-pen tyl amid analogt referanseeksempel 1, 1 a) - 1 c).
Rf (acetonitril:H20 2:1) = 0,3; MS (FAB) = 651 (M+l).
a) Boe- 1( S)- cykloheksylmetyl- 2( S)- hydroksy- 5( 4- benzyloksy-karbonylpiperidinyl )- pentylamid.
265 mg 3-Boc-4(S)-cykloheksylmetyl-2,2-dimetyl-5-(3-(4-pyridyl )-propyl)-oksazolidin hydrogeneres over 40 mg 5 # rhodium på kull i 50 ml etanol, 3,5 time ved 100" C og 100 bar.
Derefter filtreres katalysatoren fra og blandingen dampes inn. Resten oppløses i 5 ml DMF og efter tilsetning av 160 mg Z-O-succinimid omrøres det hele i 16 timer ved romtemperatur. Derefter dampes blandingen inn og kromatograferes på kieselgel (elueringsmiddel H:EE 4:1).
Rf (H:EE) = 0,4; MS = 541 (M-CH3).
Eksempel 29.
Bis-( l- naftylmetyl) acetyl- His- l( S)- cykloheksylmetyl- 2( S )-hydroksy- 5-( 2- etyl- 4- pyridyl)- pentylamid.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt referanseeksempel 1 a) ved behandling av bis-(1-naftylmetyl)acetyl-His(DNP)-l(S)-cykloheksylmetyl-2 ( S ) -hydroksy-5-( 2-etyl-4-pyridyl )-pentyl-amid med tiofenol.
Rf (CH2Cl2:Me0H:CH3C00H:H20 80:20:1:1) = 0,6; MS (FAB) =
764 (M+l). a) Bis-( 1- naftylmetyl) acetyl- His( DNP)- l( S)- cykloheksylmetvl-2( S )- hydroksy- 5-( 2- etyl- 4- pyridyl )- pentylamid.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 b) fra bis-(1-naftylmetyl)eddiksyre (fremstilt ifølge "Liebigs Ann." 468. 302) og Boc-His(DNP)-l(S)-cykloheksylmetyl-2(S)-hydroksy-5-(2-etyl-4-pyridyl)-pentylamid.
Rf (EE:MeOH 10:1) = 0,5; MS (FAB) = 930 (M+l).
b) Boe- His( DNP )- 1( S)- cvkloheksvimetyl- 2( ) S- hvdroksv- 5-( 2-etyl- 4- pyridyl)- pentylamid.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt referanseeksempel 1 b) av Boc-His(DNP)-0H og 1(S)-cykloheksylmetyl-2(S)-hydroksy-5-(2-etyl-4-pyridyl)-pentylamin, som fremstilles analogt referanseeksempel 1 c) og eksempel 23 b).
Rf (EE:MeOH 10:1) = 0,3; MS (FAB) = 708 (M+l).
Forbindelsene ifølge eksemplene 30 og 31 fremstilles analogt eksempel 23.
Eksempel 30.
Etoc- Phe- His- l.( S )- cykloheksylmetyl- 2 ( S )- hydroksy- 5 - ( 4. 4-dimetyloksazolin- 2- yl)- pentylamid.
Rf (acetonitril:H20 10:1) = 0,1; MS (FAB) : 653 (M+l).
Eksempel 31.
Iva- Phe- His- l( S)- cykloheksylmetyl- 2( S)- hydroksy- 5 -( 4. 5-dimetyloksazol- 2- yl)- pentylamid.
Rf (EE:MeOH 5:1) = 0,2; MS (FAB) : 663 (M+l).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for * fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I der R<1> er en rest med formel II der W betyr -CO-, 0-CO-, -S02- eller -NH-CO- og Ra betyr hydrogen, C^^Q-alkyl som eventuelt er substituert med opp til 2 like eller forskjellige rester valgt blant hydroksy eller naftyl, R<4> betyr en rest med formel IV A betyr en N-terminal med R<1> og C-terminal med B forbundet rest av en aminosyre fra rekken fenylalanin, g<->2-thienylala-nin, p-3-thienylalanin, 1-naftylalanin, 2-naftylalanin, B betyr en rest av en aminosyre, histidin, cystein eller metylcystein,R<2> betyr <C>4_7-cykloalkyl-C1_4-alkyl, 0g R<3> betyr hydrogen, n' betyr 0, 1 eller 2, og R<7> er amino, hydroksy og pyridy1, imidazolyl, oksazolinyl, benzyloksazolyl, piperidinyl og oksazolyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert med C^_^,alkyl, samt fysiologisk godtagbare salter derav,karakterisert ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgruppe eller dettes reaktive derivat med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, eventuelt spalter av temporært innførte beskyttelsesgrupper og eventuelt overfører den således oppnådde forbindelse til det fysiologisk godtagbare salt.
NO873183A 1986-07-30 1987-07-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive di- og tripeptider NO176104C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3625687 1986-07-30
DE19863627877 DE3627877A1 (de) 1986-07-30 1986-08-16 Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873183D0 NO873183D0 (no) 1987-07-29
NO873183L NO873183L (no) 1988-02-01
NO176104B true NO176104B (no) 1994-10-24
NO176104C NO176104C (no) 1995-02-01

Family

ID=25846039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873183A NO176104C (no) 1986-07-30 1987-07-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive di- og tripeptider

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4855286A (no)
EP (1) EP0255082B1 (no)
KR (1) KR880001696A (no)
AU (1) AU607429B2 (no)
CA (1) CA1307622C (no)
DE (2) DE3627877A1 (no)
DK (1) DK396187A (no)
FI (1) FI89498C (no)
HU (1) HU200474B (no)
IL (1) IL83357A (no)
NO (1) NO176104C (no)
NZ (1) NZ221222A (no)
PH (1) PH27463A (no)
PT (1) PT85444B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU204285B (en) * 1986-10-31 1991-12-30 Pfizer Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them
IL87614A0 (en) * 1987-09-16 1989-01-31 Abbott Lab Peptidylheterocycles
DE3732971A1 (de) * 1987-09-30 1989-04-20 Hoechst Ag Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3839126A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Renin-hemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3839559A1 (de) * 1988-11-24 1990-05-31 Hoechst Ag Renin-hemmende aminodiol-derivate
DE3841520A1 (de) * 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3841732A1 (de) * 1988-12-10 1990-06-13 Hoechst Ag Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung
DE3913290A1 (de) * 1989-04-22 1990-10-25 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3913272A1 (de) * 1989-04-22 1990-10-25 Hoechst Ag Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung
US5212157A (en) * 1989-06-06 1993-05-18 Bio-Mega, Inc. Enzyme inhibitors
US5126326A (en) * 1989-06-06 1992-06-30 Bio-Mega, Inc. Enzyme inhibiting peptide derivatives
US5374731A (en) * 1989-09-12 1994-12-20 Hoechst Aktiengesellschaft Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof
JPH06505474A (ja) * 1991-01-31 1994-06-23 アボツト・ラボラトリーズ エンドセリン転換酵素阻害剤
US5258362A (en) * 1991-06-11 1993-11-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US5340828A (en) * 1991-09-30 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4479941A (en) * 1981-12-10 1984-10-30 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having PHE13 delection
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4485099A (en) * 1983-06-15 1984-11-27 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal amide cycle
US4477440A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing an n-terminal disulfide cycle
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
JPS60163899A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Sankyo Co Ltd レニン阻害ペプチド類
US4665052A (en) * 1984-03-27 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing homophe8 and a C-terminal amide cycle
US4668663A (en) * 1984-03-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing homophe8
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
US4636491A (en) * 1984-03-27 1987-01-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having improved solubility
US4663310A (en) * 1984-04-04 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing 2-substituted statine
EP0163237A3 (en) * 1984-05-29 1988-04-27 Merck & Co. Inc. Di- and tri-peptidal renin inhibitors
US4652551A (en) * 1984-06-22 1987-03-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK356085A (da) * 1984-08-06 1986-02-07 Upjohn Co Reninhaemmende peptid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4609641A (en) * 1984-12-03 1986-09-02 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory peptide analogs
US4665193A (en) * 1984-12-14 1987-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester renin inhibitors
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
US4657931A (en) * 1985-05-15 1987-04-14 G. D. Searle & Co. N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols
US4705846A (en) * 1986-03-27 1987-11-10 The Upjohn Company Novel renin inhibiting peptides having a gamma lactam pseudo dipeptide insert
US4743584A (en) * 1986-10-07 1988-05-10 Merck & Co., Inc. C-terminal amide cyclic renin inhibitors containing peptide isosteres

Also Published As

Publication number Publication date
DK396187A (da) 1988-01-31
EP0255082A3 (en) 1990-04-04
IL83357A0 (en) 1987-12-31
FI89498C (fi) 1993-10-11
KR880001696A (ko) 1988-04-26
PT85444A (de) 1987-08-01
HUT44580A (en) 1988-03-28
PH27463A (en) 1993-07-09
NO873183L (no) 1988-02-01
PT85444B (pt) 1990-06-29
EP0255082A2 (de) 1988-02-03
FI873295A0 (fi) 1987-07-28
HU200474B (en) 1990-06-28
EP0255082B1 (de) 1993-12-01
AU7624187A (en) 1988-02-04
DK396187D0 (da) 1987-07-29
AU607429B2 (en) 1991-03-07
NO873183D0 (no) 1987-07-29
NZ221222A (en) 1989-12-21
IL83357A (en) 1993-05-13
US4855286A (en) 1989-08-08
DE3788313D1 (de) 1994-01-13
NO176104C (no) 1995-02-01
DE3627877A1 (de) 1988-02-04
FI89498B (fi) 1993-06-30
FI873295A7 (fi) 1988-01-31
CA1307622C (en) 1992-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176104B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive di- og tripeptider
US5169841A (en) Renin inhibitors
JPH02202898A (ja) ジペプチドの酵素‐阻害尿素誘導体
JPH02193997A (ja) β‐アミノボロン酸誘導体
CA2071744A1 (en) Compounds with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof and the use thereof
HU205770B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DE3601248A1 (de) Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
AU624579B2 (en) Renin-inhibiting dipeptides, a process for the preparation thereof, agents containing them, and their use
DE3610593A1 (de) Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5215968A (en) Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action
HU203226B (en) Process for producing renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
AU634188B2 (en) Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action
AU616071B2 (en) Renin-inhibiting urea derivatives of dipeptides, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof
CZ187992A3 (en) Heterocyclic compounds with renin-inhibiting properties, process of their preparation and their use
AU622014B2 (en) Renin-inhibiting dipeptides, a process for their preparation, agents containing them and their use
NO177351B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater
NZ234608A (en) Oligohydroxy amide and peptide derivatives with renin-inhibiting activity and compositions
JPS6348252A (ja) レニンを阻害するジ−およびトリペプチドおよびそれらの製法
DE3839128A1 (de) Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung