PT85444B - Processo para a preparacao de di- e tri-peptidos inibidores da renina e de medicamentos que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de di- e tri-peptidos inibidores da renina e de medicamentos que os contem Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Os derivados di- e tri-peptídicos e a sua uti lização como inibidores da renina, são conhecidos das EP-A-152 255, EP-A-155 809. EP-A-163 237. EP-A-172 346, ep-a-172 347 e EP-A-179 352.
Encontraram-se agora novos derivados peptídicos, que apresentam uma elevada acção inibitória do enzima re nina, in vitro e in vivo.
A invenção refere-se a compostos de fórmula I
R2 OH R3
I I 1 4
R -A-B-HN-CH-CH-CH-R (I)
N.
na
R1
qual a^) não existe ou significa hidrogénio, &2) significa alquilo^C^-C^Q) que está substituído, conforme o caso, por um, dois ou três grupos, iguais ou diferentes, de entre hidroxilo, alcooxilo-r (C^-C?), alcanoiloxi- (C^-C?) , carboxilo, alcooxicarbonilo-(C-^-C?), alcanoiloxi-(C^-Cg), Cl, Br, amino, alquilamino-(C^-C?), dialquilamino-(C^-C?), alcooxicarbonilamino-(C^~ -C^) ou arilalquiloxicarbonilamino-(C^-C^^), cicloalquilo-(C^-Cg), cicloalquil-(C^-Cg)-alquilo-(C^-C^q) ou aril-(Cg-C14) - alquilo-(C1-Cg), que está substituído, conforme o caso, no grupo arilo por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, de entre F, Cl, Br, hidroxilo, alcooxilo-(C^-C?), alquilo-(c,-C„), alcooxicarbonilo-(^-0?), a^) significa de entre F, , χalquilo-(C1-C7), amino ou trifluorometilo, ou um grupo de fórmula II,
Ra-li(II)
W é -CO-, _a R forme o caso, mono- ou di-insaturado e que é, conforme o caso, substituído por até 3 grupos, iguais ou diferentes, de entre hidroxilo, alcooxilo-(c^-C?), alcanoi loxi-(C^-C?), carboxilo, alcooxicarbonilo-(^-C?), Cl, Br, amino, alquilamino-(C^-C?), dialquilamino-(C^-C?), alcooxicarbonilamino-(C^-C^), arilalcooxicarbonilamino ^C7_C15^ e -fluorenilmetiloxicarbonilamino, cicloalquilo-(C^-Cg), cicloalquil-(C^-Cg), alquilo-(C^-Cg), arilo-(Cg-C^^), que é, conforme o caso, substituído por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, de entre F, Cl, Br, I, hidroxilo, alcooxilo-(C-^-C?) , alquilo-(C^-C^), alcooxicarbonilo-(C^-C?), amino, anilino eventualmente substituído com até 2 halogéneos e trifluorometilo, aril-(Cg-C^^)_ alquilo-(C^-Cg), em que o grupo arilo está substituído, conforme o caso, por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, de entre F, Cl, Br, I, hidroxilo, alcooxilo-(C^-C?), alquilo-(C^-C?),
-0-C0-, -S02- ou -NH-CO- e significa hidrogénio, alquilo-(θ^-θ^θ) que é, /
con2
alquilo-(C^-C?), alquilamino-(C-^-C?)-alquilo - (C-^-C? ) ,
ou é um grupo monoclclico de 5 ou 6 membros ou bicíclico de 9 ou 10 membros, heteroaromático, com pelo menos 1 átomo de C, 1-4 átomos de N e/ou 1 átomo de S ou de 0 igualmente como membros do ciclo, que está substituído, conforme o caso, uma, duas ou três vezes como o grupo arilo definido em )»
R significa um grupo de fórmula IV ' X - <CHZ>n' R'
A b^) significa um grupo de fórmula III,
H
R3-(cH2)n-CH-C-
(IV) (III) na qual nem são iguais ou diferentes e significam 0, 1, 2, 3 ou 4, R') e R são iguais ou diferentes e significam feni lo, 2- ou 3”tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-, 2- ou 4-imidazolilo, 1- ou 2-naftilo, 2- ou 3-benzo/b/tienilo, OH ou hidrogénio, ou bg) significa um grupo, com N-terminal ligado a R e com C-terminal ligado a B, de um aminoácido de entre fenilala nina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido asparagínico, /3-2-tie nilalanina,, /9-3-tienilalanina, /9-2-furilalanina, /7-3-fu riladenina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioni no sulfona, metioninosulfóxido, 2-piridilalanina, 3~piri.
dilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, sn-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltiro sina, 0-ter-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina, /3-2-benzo (b)tienilalanina, /3-3~benzo/b7ti enilalanina, 2-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, nor leucina, cisteína, 5-metilcisteína, ácido 1, 2, 3» 4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetildopa, ácido 2-amíno-4-(2-tienil)-butírico} ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, 3~(2-tienil)-serina> (Z)-dehidrofenilalanina e (E)-dehidrofenilalanina,
B significa um grupo de um aminoácido, como definido em b^), ou
R significa um grupo de formula V,
- C - NHR8 (V) il e
A e B são iguais ou diferentes e um dos grupos A e B significam um grupo de um aminoácido de entre os aminoácidos /%2- ti enilalanina, /^-3-ti enilalanina, /#-2-benzo/b7tienilalani na e /^-3~benzo/b/tienilalanina e o outro se define como anteriormente em b^),
R significa hidrogénio, alquilo-(Ο^-Ο^θ), cicloalquilo-(Cj^-Cy), cicloalquil-(G^-C?)-alquilo-(C^-C^), arilo-(C^-G^) ou aril-(C^-C^^)-alquilo-(C^-C^), e
RJ significa hidrogénio, alquilo-(c^-C^θ), arilo-) ou aril-ÍCg-C-j^J-alquilo- (C^-C^),
X conforme se deseja, pode não existir ou significar 0 ou S, n’ pode ser igual a 0, 1, 2, 3 ou 4,
R' significa hidrogénio, OH, NH^ ou heteroarilo, o qual pode também estar parcial ou totalmente hidrogenado, ou um gru-
(VI) po de fórmula VI
R9
-CH-(0H2)p-Y-(CH2)q-E 10
R° significa hidrogénio, heteroarilo, o qual pode também estar parcial ou totalmente hidrogenado, ou um grupo de fórmula VI, na qual
R9 é hidrogénio, alquilo-(C^-C?) ou alquilo-(C^-C?) monossubs tituldo por hidroxilo, alcooxilo-(C^-C^), alquiltio-(C^-Cç,), carboxilo, alcooxicarbonilo-(C^-C^), F, Cl, Br, I, alquilamino-(C^-C^), dialquilamino-(C^-C^), alcooxicarbonilamino-(C^^-C^), ou arilalquiloxicarbonilamino-(C? -C15).
R10 significa OH ou NHg,
OH
Y não existe ou significa - CH - ,
1, 2, 3 ou 4, e heteroarip, q, independentemente entre si, significam 0,
OH mas no caso em que Y = - CH - , q não e zero lo significa um grupo heteroaromático dos definidos em a^). bem como aos seus sais fisiològicamente assimiláveis.
/ 2
Os átomos de carbono substituídos por R , hi3 droxilo e R podem possuir a configuração R-, S- ou R»S-,
Um grupo alquilo pode ser linear ou ramificado. 0 mesmo é válido para os grupos dele derivados, como por exemplo alcooxilo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcanoilo e arilalquilo.
Por cicloalquilo entendem-se também os grupos alquilsubstituidos, como por exemplo 4-metilciclohexilo, ou 2,3-dimetilciclopentilo.
Um grupo arilo-(C^-C^^) ® por exemplo fenilo, • naftilo, bifenilo ou fluorenilo, sendo preferível fenilo. 0
- 5 mesmo é válido para os grupos deles derivados, como por exemplo ariloxi, aroilo, arilalquilo e arilalquiloxi. Por arilallo, e/9-naftilmetilo, halobenzilo e alcooxibenzilo, não estando a designação arilalquilo limitada contudo aos grupos mencionados.
Por um grupo het eroaromático monocíclico de 5 ou 6 membros ou bicíclico de 9 ou 10 membros com pelo menos 1 átomo de C, 1-4 átomos de N e/ou 1 átomo de S ou de 0 como membros do ciclo, entendem-se grupos heteroaromáticos como os definidos por exemplo em Katritzky, Lagowski, Chemie der Hete rocyclen, Berlin, Heidelberg 1968, pág. 3-5· Os grupos heteroaromáticos podem estar substituidos por um» dois ou três, de preferência por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, de entre F, Cl, Br, hidroxilo, alcooxilo-(C^^-Cy) , alquilo-ÍC^-(y), alcooxicarbonilo-(C^-Cy), amino ou trifluorometilo. Heteroaromáticos monocíclicos são por exemplo tiofeno, furano, pirrole, imidazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-triazole, tiazole, tetrazole, isotiazole, oxazole e isooxazole. Heteroaromáticos bicíclicos são por exemplo benzotiofeno, benzofurano, índole, isoindole, indazole, benzimidazole, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina e quinolina. 0 mesmo é válido para grupos heteroarilo derivados, como por exemplo heteroarilo, heteroariloxi e heteroarilalquilo total ou parcialmente hidrogenados.
Os aminoácidos A e B da fórmula I estão ligados um ao outro através de uma ligação amida, trata-se de -aminoácidos naturais ou não naturais, de configuração L-, Dou D,L-, de preferência de configuração L-, 0 mesmo 4 válido / M* para os aminoacidos ou os seus derivados como grupos R .
Entendem-se por sais dos compostos de fórmula
I, em particular os sais não tóxicos ou farmaceuticamente aceitáveis
compostos de fórmula I, que contêm grupos ácidos, carboxilo, com metais alcalinos ou alcalino terrosos, K, Mg e Ca, similáveis, til)-amina.
Tais sais formam-se por exemplo a partir de por exemplo como Na, bem como com aminas orgânicas fisiologicamente as como por exemplo trietilamina e tri-(2-hidroxiebásicos, por mam sais com drico, ácido
Os compostos de fórmula I, que contêm grupos exemplo um grupo amino ou um grupo guanidino,for ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido clorí sulfúrico ou ácido fosfórico e com ácidos orgâni cos carboxílicos ou sulfónicos, como por exemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumarico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfónico.
Preferem-se os compostos de fórmula I, os grupos se definem como se segue:
em que
R^ está, de preferência, ausente, significa hidrogénio alquilo-(C^-ϋ^θ), ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilalquilo-(Cj_”Cjq) » ciclohexilalquilo-(C^-C^o), fenilalquilo-(C^-Cg), conforme o caso, substituído, H^N-alquilo-(c^-Ο^θ), HO-alquiΙο-(θ^-Ο^θ), alcooxi-(C^-C^)-alquilo-(C^-(Cjo), alcooxicarbonil-(C^-C^)-alquilo-(C^-Ο^θ), carboxialquilo-(Ο^-ϋ^θ), como 2-hidroxipropionilo ou 2-hidroxi-3-metilbutirilo, alcanoiloxi -(C^-Cg)-alquilo-(C^-C^o), alcanoilo-(C^-C^^), como n-decanoi lo, formilo, acetilo, pivaloilo, 1sovaierilo ou isobutirilo, aminoalcanoilo-(C^-C^^), conforme o caso, protegido, como 4-aminobutirilo, 5-aminopentanoilo, 6-aminohexanoilo, 4-N-ter-butoxicarbonilaminobutirilo, 5-N-ter-butoxicarbonilaminopentanoilo ou 6-N-t_er-butoxicarbonilaminohexanoilo, dialquilamino-(C^-C^)-alcanoilo-(Cg-C^^), como dimetilaminoacetilo, cicloalquilcarbonilo-(c^-(9), como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo ou ciclohexilcarbonilo, aril-(C^-C^Q)-alcanoilo-(Cg-C^^), como fenilacetilo, fenilpro panoilo ou fenilbutanoilo, 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacetiou é
lo, 2-(N-benzil-2,6-dicloroanilino)-fenilacetilo, benzoilo , conforme o caso, substituído por halogéneo, alquilo-(C^-C^) , alcooxilo-(C^-C?) ou alcooxicarbonilo-(C^-C?), como 4-clorobenzoilo, 4-metilbenzoilo, 2-metoxicarbonilbenzoilo ou 4-meto xibenzoilo, pirrolil-2-carbonilo, piridil-3-carbonilo, benzos sulfonilo, alcooxicarbonilo-(C^-Ο^θ), como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou ter-butoxicarbonilo, alcooxicarbonilo-(C^-C1Q), substituído por halogéneo, como 2,2,2-tricloroetoxicar bonilo ou 1,l-dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, aril-(C^-C^^)-alcooxicarbonilo-(C^-C^), como benziloxicarbonilo ou 9-fluorenilmetilcarbonilo.
R é, de preferência, isobutilo, benzilo ou ciclohexilmetilo, R^ é, de preferência, hidrogénio, isopropilo ou isobutilo, k
R se define, de preferencia, como anteriormante, significan10 do contudo R NH^ ou significam heteroaroilo, conforme o ca so, substituido, que se define como anteriormente, contudo com um ou dois átomos de azoto,
R e R são, de preferência, iguais ou diferentes e significam fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo, 2-benzo(b)tieni lo, 3-benzo(b)tienilo, OH ou hidrogénio e n’, p e q sao, de preferência, 0 ou 1.
Aminoácidos preferenciais, que se referem para os grupos A e B, são fenilalanina, histidina, tiro sina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido asparagínico, -2-tienilalanina, 3-3-tienilalanina, /0-2-fu~ rilalanina, lisina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutirico, argi nina, norvalina, 4-clorofenilalanina, metioninossulfona, sulfáxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, 0-metiltiro sina, O-benziltirosina, 0-1er~butiltiro sina, fenllglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norleucina, valina, alanina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, homofenilalanina, ácido 2-amino-k-(28
-tienil)-butírico, (z)-dehidrofenilalanina ou (E)-dehidrofenilalanina. Além disso, A significa de preferência um grupo de fórmula III como descrito em b^).
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, que se caracteriza por se acoplar um fragmento com um grupo carboxilo terminal ou um seu derivado reactivo com um fragmento correspondente com um grupo amino livre, se remover, conforme o caso, um (ou vários) grupos de protecção, introduzido(s) temporariamente para proteger outros grupos funcionais e se transformarem os compostos assim obtidos, conforme o caso, nos seus sais fisio logicamente assimiláveis.
Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo carboxilo terminal, possuem as fórmulas Vila a Vlld seguintes·.
(VII a) (VII b) (VII c) (VII d) um composto de fórmula I com as fórmulas VHIa a VIHd se (VIII a) (VIII b) (VIII c)
R -OH
R1-A-OH
R1-A-B-OH
3
R OH RJ 0
1'1
R-A-B-NH-CH-CH-CH-C-OH
Os fragmentos de um grupo amino terminal, possuem guintes s
3
R OH Fc I I I 4 HN-A-B-NH-CH-CH-CH-R
R2 OH R3 1 i 4
H2N-B-NH-CH-CH-CH-R
3
R OH
1114
H2N-CH-CH-CH-R
NH2-R8 (VIII d)
Os métodos apropriados para a formação de uma ligação de amida, encontram-se descritos por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 15/2} Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2- ed. (wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)· Utilizam-se de preferência os seguintes métodos:
Método do éster activo com N-hidroxisuccinimi da como componente éster, acoplamento com uma carbodiimida co mo diciclohexilcarbodiimida ou com anidrido do ácido propanofosfónico e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloi lo.
A preparação das aminas òpticamente activas, utilizadas como reagentes de partida, de formula IX
RIT
I 1U
HpN-CH-CH-CH-R(ix)
I
OH se definem como anteriormente, realiza-se a partir de aminoácidos òpticamente activos, mantendo-se o centro de assimetria. Neste caso prepara-se um aldeído de aminoácido N-protegido, por um processo conhecido, o qual através de uma adição tipo aldólica se acopla a um grupo heteroarilal quilo conveniente e apos remoção do grupo N-protector, dá ori gem a aminoálcoois de formula IX. Obtêm-se misturas de diastereómeros em relação ao centro a que está ligado o grupo -OH, que se separam por métodos de si conhecidos, por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia. 0 teste da pu reza dos diastereómeros, faz-se por meio de HPLC; a purificação dos enanteomeros pode testar-se por um processo conhecido, por transformação em derivados de Mosher (H.S.Mosher et al., . J. org. Chem. 25^3, (1969))·
A preparação de aldeídos de aminoácido N-protegidos efectua-se de acordo com B. Castro et al. (Synthesis 1983, 6?6).
A adição tipo aldólica a aldeídos de aminoáci do N-protegidos (de preferência grupos de protecção N-ter-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo) efectua-se num solvente inerte em relação a bases, como éter, THF, tolueno, OMF, DMSO ou dimetoxietano.
Como bases para a desprotonação da componente heteroarilalquilo podem utilizar-se alcoóxidos de metal alcalino como 0-ter-butóxido de potássio, metóxido de sódio, hidretos de metais alcalinos como hidreto de sódio ou de potássio, bases organometálicas como n-butillítio, sec-butillítio. metillítio ou fenillítio, sodamida bem como sais de metais al calinos de bases orgânicas azotadas, como diisopropilamideto de lítio.
Os ácidos 4-amino-3-hidroxibutíricos substituídos, contidos nos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, em que R se define como um grupo de fórmula V, são conhecidos da literatura e preparam-se de acordo com D.H. Rich et al.» J. Org. Chem. 43, 3024 (1978)·
As diaminas mencionadas na fórmula V, em que Y não existe, preparam-se a partir dos j^Ç-aminoácido s ôpticamente activos, mantendo-se os respectivos centros de assimetria. A transformação dos aminoácidos protegidos em nitritos através de amidas é conhecida da literatura; a transformação subsequente em amina pode efectuar-se por via catalítica, por exemplo com NÍquel-Raney numa atmosfera de hidrogénio apropriada .
OH
I
As diaminas com Y= - CH - mencionadas na for mula V, obtêm-se a partir dos aldeídos de aminoácido N-protegidos por adição tipo aldólica de, por exemplo, nitrometano,
seguida de hidrogenação catalítica, por exemplo na presença de um catalisador de metal de transição como NÍquel-Raney.
As diaminas de fórmula V podem também testar-se em relação à sua pureza enanteómérica, de modo conhecido, por transformação em derivados de Mosher. As operações preliminares e posteriores necessárias á preparação de compostos de fórmula I, como introdução e remoção de grupos protectores são conhecidos da literatura e encontram-se descritos, por exemplo em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthe sis. Os sais de compostos de fórmula I com grupos precursores de sais, preparam-se por métodos de si conhecidos, fazendo-se reagir por exemplo um composto de fórmula I com um grupo básico, com uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado. As misturas de estereoisómeros, especialmente as de diastereómeros, que se formam utilizando aminoácidos racémicos A ou B, podem separar-se por métodos de si conhecidos por cristalização fraccionada ou por cromatografia.
Os compostos de acordo com a invenção de fórmula I, apresentam propriedades inibitórias de enzimas; inibem em particular a acção do enzima natural renina. A renina é um enzima proteolítico da classe das proteases de aspartilo que, como consequência de estímulos variados (deplecção de vo lume, falta de sódio, estimulação dos receptores-^) se liberta na circulação sanguínea a partir das células justaglomerulares dos rins. AÍ o enzima liberta o decapéptido angiotensina 1 a partir do angiotensionogénio produzido no fígado. Este é transformado, pela acção do angiotensin converting enzyme (aCE), na angiotensina 2. A angiotensina 2 desempenha um papel importante na regulação da pressão sanguínea, pois tem uma ac ção directa na subida da pressão sanguínea pela contracção dos vasos. Além disso estimula a secreção de aldosterona nas cápsulas suprarenais e aumenta deste modo o volume de líquidos extracelular, através da inibição da eliminação de sódio, o que por sua vez contribui para um aumento da pressão sanguí nea. Os inibidores da actividade enzimática da renina provo12
cam uma redução da formação de angiotensina 1, que tem por consequência uma redução da formação de angiotensina 2. A diminuição da concentração desta hormona peptídica activa 4 a causa directa do efeito hipotensor dos inibidores da renina.
A eficácia dos inibidores da renina pode ser comprovada por meio de testes in vitro. Nestes, mede-se a redução da formação de angiotensina 1 em vários sistemas (plasma humano, renina de porcos). Para tal, incuba-se por exemplo plasma humano contendo tanto renina como angiotensinogénios, a 37°C» com os compostos a testar. Em seguida, mede-se a concentração da angiotensina 1 formada durante a incubação, por meio de um ensaio radioimune. Os compostos de fórmula geral I, descritos na presente invenção, apresentam efeitos inibitórios nos testes in vitro efectuados, a concentrações de cerca de IO-5 a IO-10 Mole/1.
Os inibidores da renina provocam uma diminuição da pressão sanguínea em animais empobrecidos em sal. Devi do ao facto da renina humana se distinguir da renina de outras espécies, utilizam-se primatas (Marmosets, macacos de Rhesus) para os testes in vivo dos inibidores da renina. A re nina dos primatas e a renina humana são homólogas ao longo da sua sequência. Por injecçao intravenosa de furosemida provoca -se uma libertação endógena de renina. Em seguida, administram-se os compostos a testar, por infusão contínua e mede-se o seu efeito sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca. Os compostos da presente invenção são activos, nestes casos, numa gama de dosagem de cerca de 0,1 a 5 mg/kg (intravenoso). Os compostos de fórmula geral I, descritos na presente invenção podem ser empregues como antihipertensores, bem como para o tratamento da insuficiência cardíaca.
A invenção refere-se também por isso à utilização de compostos de fórmula I como medicamentos e a composi ções farmacêuticas que contêm estes compostos. Prefere-se a aplicação em primatas, especialmente em seres humanos.
As preparações farmacêuticas contêm uma quantidade efectiva do ingrediente activo de fórmula I conjuntamente com um veículo farmacêutico adequado, orgânico ou inorgânico. A aplicação pode efectuar-se de modo intranasal, intravenoso, subcutâneo ou peronal. A dosagem do ingrediente activo depende da espécie de animal, do peso corporal, da ida de e do modo de aplicação.
As preparações farmacêuticas da presente invenção preparam-se pelos processos conhecidos de dissolução, mistura, granulação ou formação de drageias.
Para uma forma de aplicação oral, incorporam- | -se os compostos activos com os aditivos habituais para esse fim, como veículos, estabilizadores ou adjuvantes inertes e, pelos métodos usuais, transformam-se em formas de aplicação adequadas, como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Gomo veículos inertes podem utilizar-se, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfa to de potássio, lactose, glucose, estearilfumarato de magnésio ou amido, em especial amido de milho. A preparação pode fazer-se na forma de um granulado seco e de um granulado húmi do. Como veículos oleosos ou solventes referem-se por exemplo óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para aplicação subcutânea ou intravenosa incorporam-se os compostos activos ou os seus sais fisiológicamente assimiláveis, caso se deseje, com as substâncias usuais para esse fim, como solubilizantes, emulsionantes ou outros adjuvantes, de forma a obter soluções, suspensões ou emulsões. Como solventes referem-se por exemplo·, água» soluções de soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina, e ainda soluções açucaradas como soluções de gluco se ou manose, ou ainda misturas dos vários solventes menciona do s.
- 14 Lista das abreviaturas utilizadas
Ac acetilo
ACHPA ácido /3S,4s7~4-amino-3-hidroxi-5-ciclohexilpentanoico
BOC ter-butoxicarbonilo
DC cromatografia em camada fina (ÇÇF)X
DCC diciclohexilcarbodiimida
DNP 2,4-dinitrofenilo
DM? dimetilformamida
DMSO sulfóxido dimetílico
EE acetato de etilo (AE)*
Etoc etoxicarbonilo
FAB Fast atom bombardment (bombardeamento com átomos rápidos)
H hexano
HOBt 1-hidroxibenzotiazole
Iva isovalerilo
M Molekularpeak (pico molecular)
MeOH Metanol
MS espectro de massa
MTB éter metilter-butílico
R.T. temperatura ambiente (TA)X
Schmp. ponto de fusão (Pf)* ácido /3S,4s7-4-amino-3-hidroxi-6-metilheptanoico *3-2-ti enilalanina t e t rahid ro furano benzilo xicarbonilo
N. do T. As abreviaturas sublinhadas entre parênteses serão as utilizadas em português por corresponderem melhor à expressão utilizada na língua portuguesa.
As restantes abreviaturas utilizadas para ami noácidos correspondem ao código de três letras usual na quí mica dos peptidos, como o descrito por exemplo em Europ. J, Biochem. 138. 9-37 (198*0· Salvo indicação expressa em contrário, trata-se sempre de aminoácidos de configuração-L.
Sta
Thi THF Z
R sinal R como por exemplo em ”Ile---NHg, refere-se a uma ligação amida em que o grupo carbonilo está substituído por um grupo metileno (ou seja, um grupo metileno no lugar do grupo carbonilo).
Os exemplos seguintes destinam-se a esclarecer a presente invenção, sem que ele esteja, contudo, limitada a esses exemplos.
Exemplo de Referência 1
R
Boc-Phe-His-ACHPA-Leu--NH,,:
Hidrogena-se a pressão normal, com Hg» 80 mg de Boc-Phe-ACHPA-Leu—2—NHZ, dissolvidos em 10 ml de metanol, com 5θ mg de Pd sobre carvão activado (10%) como catalisador. Após 6 horas à T.A. remove-se o catalisador por filtração sobre sílica. Concentra-se o filtrado e liofiliza-se, obtendo-se um pó incolor.
Rf s (AE/metanol 1:1) = 0,15; MS (FAB): 698 (m+1)
R
a) Boc-Phe-His-ACPHA-Leu---NHZ:
Agitam-se durante 3 horas à T.A. 230 mg de Boc-Phe-His(DNP)-ACPHA-Leu—^-NHZ em 5 ml de DMF, com 0,5 ml de tiofenol. Concentra-se em vácuo e digere-se 3 vezes com éter diisopropílico. Após cromatografia sobre sílica gel (elu ente AE/metanol 15:1) θ concentração das fracções contendo o produto obtém-se um pó incolor.
Rf (AE/MeOH 5sl)=O»5í MS(FAB): 832 (M+1)
R
b) Boc-Phe-Hjs(DNP)-ACHPA-Leu--NHZ
A 192 mg de Boc-Phe-HisíDNPj-OH, 3θ /il de piridina e 50 ml de N-etilpiperidina em 10 ml de CH^Clg adiciona-se a -5°C 44 jil de cloreto de pivaloílo. Agita-se durante
ο ο minutos entre +5 ® +10 C, arrefece-se a -10 C e adiciona-se gota a gota 165 mg de H-ACIIPA-Leu—5—NHZ em 5 ml de CH Cl . Agita-se durante 16 horas sem arrefecimento, concentra-se em vácuo e toma-se em 100 ml de A.E.. Extrai-se 3 vesobre zes com solução aquosa de K^CO^, uma vez com H^O, secou-se so bre Na^SO^ θ concentra-se em vácuo. Após cromatografia silicagel (eluente AE/metanol 10:1) obtém-se o produto do no título na forma de um pó levemente amarelado.
Rf (AE/metanol 10:1) =0,5 MS(FAB): 998 (Κ+1)
c) H-ACHPA-Leu—-—NHZ indica
R Dissolve-se 200 mg de Boc-ACHPA-Leu——
Adiciona-se 10 ml de uma solução de HC1 em sob arrefecimento ligeiro (+10°C). Após 3 iiovácuo, toma-se em água, leva-se a saturada de Na^CO^ e extrai-se 3 com Na^SO^ e concentração em vácuo
NHZ em ml de dioxano dioxano, a 12%, ras à T,A. concentra-se em pH=9~10 com solução aquosa vezes com AE. Após secagem obtém-se o produto indicado no título, o qual pode ser utilizado sem posterior purificação nos passos de acoplamento seguint e s.
d) Boc-Phe-His(DNP)-OH
Prepara-se segundo o método do éster activo a partir de Boc-Phe-O-N-Suc e de H-IIis(DNP)-OH (J. Am. Chem, Soc. 86 /1964/ 1839).
e) Boc-ACHPA-Leu—-—NHZ
A 250 mg Boc+ACHPA-OH (preparado segundo J. Med. Chem. 28 /1935?» 1779) e 1Ó0 mg de HOBt em 10 ml de THF adiciona-se gota a gota a 0°C 180 mg de DCC dissolvidos em 5 ml THF. Após 1 hora sem arrefecimento adiciona-se a 0°C 279 mg de H-Leu—5—NHZ em 10 ml de THF. Após 16 horas a T.A. filtra-se, concentra-se e dissolve-se em AE. Extrai-se 2 vezes com solução aquosa saturada de Na^CO^ e uma vez com H^O. Após secagem com Na^SO^ concentra-se, Após cromatografia sobre sí• lica gel (eluente AE/n-hexano 2:1) obtém-se o produto indica- 17 -
do no título sob a forma de um pó incolor
Rf (AE/n-hexano )= 0,7i MS (FAB)*. 5^8 (M+1)
R
f) H-Leu--NHZ
Obtém-se o composto indicado no título de modo análogo ao do Exemplo referência 1 c), a partir de 350 mg R de Boc-Leu----NHZ, sob a forma de espuma, o qual se utiliza sem posterior purificação no acoplamento seguinte.
x R
g) Boc-Leu----NHZ
Agita-se durante 16 horas à T.A. 600 mg de R
Boc-Leu--amida e 693 mg de Z-O-succinimida, dissolvidos em ml de DMF. Após concentração em vácuo dissolve-se em AE e extrai-se 2 vezes com solução aquosa saturada de NaCl, 2 vezes com solução aquosa saturada de KHSO^ e uma vez com solução aquosa saturada de NaCl. Após concentração em vácuo obtém -se o produto indicado no título na forma de um óleo incolor, o qual se utiliza sem purificação posterior
Rf (AE)= 0,8j MS (FAB): 351 (M+1) x R
h) Boc-Leu---amida
Hidrogena-se 2,8 g de Boc-Leu-nitrilo (preparado segundo J. Amer. Chem. Soc. 88 (1966), 2033) com Ni-Raney pré-tratado (pré-tratamento: (1) lavar bem com água, (2) aquecer com decalina e decantar, (3) suspender em metanol e decantar) em 100 ml de metanol amoniacal diluido, durante 2 horas à T.A.. Após filtração e concentração em vácuo leva-se . a pH=2 com solução aquosa de ácido cítrico 2N e extrai-se 3 vezes com CH^Cl^. Após levar a fase aquosa a pH = 8-9 com solução aquosa de NaOH 2N extrai-se mais 3 vezes com CHgClg. Os extractos orgânicos reunidos lavam-se uma vez com água, secam -se com Na^SO^ e concentram-se, 0 óleo amarelo claro obtido ’ pode ser utilizado sem purificação posterior nas reacções se• guintes.
'jár
Rf (metanol/NH^ a 1%)= 0,6; MS : 217 (M+l)
Exemplo 1
R
Etoc-Thi-His-ACHPA-Ile---—NIi?
Diseolve-se 280 mg de Etoc-Thi-His-ACHPA-IleR > ' ____NHZ em 3 ml de uma solução de HBr em acido acético a 33% e agita-se durante 3 horas à T.A.. Adiciona-se 50 ml de solução aquosa saturada de Na^CO^, extrai-se duas vezes com 50 ml de AE de cada vez e seca-se sobre Na^SO^. Por cromatografia sobre sílica gel (metanol) obtém-se o produto indicado no título na forma de um óleo incolor.
Rf (MeOH) = 0,08; MS (FAB) ; 676 (M+l)
a) Etoc-Thi-His-ACHPA-Ile__ _NHZ
Faz-se reagir 475 mg de Etoc-Thi-His-(ΰΝΡ)-ACHPA-Ile----NHZ com tiofenol, de modo analogo ao do Exemplo de referência 1 a) para se obter o composto indicado no título.
Rf (AE/MeOH 8:1)=0,20; MS(FAB): 810 (M+l)
R
b) Etoc-Thi-His(DNP)-ACHPA-Ile----NHZ
Dissolve-se 380 mg de Boc-His(DNP)-ACHPA-IleR
--NHZ em 2 ml de dioxano e adiciona-se 9 ml de solução semi concentrada de HC1 em dioxano. Agita-se à T.A. durante 3 horas, evapora-se o dioxano em vácuo, toma-se em 50 ml AE/50 ml solução aquosa saturada de NaHCO^ mais duas vezes com 5θ ml de AE.
e extrai-se a fase aquosa Seca-se a fase orgânica sobre Na^SO^ e concentra-se em vácuo. Toma-se em 5 ml de THF e agita-se a solução com 104 mg de Etoc-Thi-OH, 97 mg de DCC e mg de HOBt durante 15 horas à T.A.. Filtra-se a diciclohexilureia, concentra-se o filtrado em vácuo e toma-se em 50 ml de AE. Extrai-se duas vezes com 50 ml de solução aquosa Saturada de NaHCO^, uma vez com água, seca-se sobre NagSO^ e con-
centra-se em vácuo. Obtém-se o produto indicado no título na forma de um óleo amarelo que se transforma sem purificação posterior.
Rf (AE /MeOH 5:1)=0,61
o) Boc-Hls- (DNP)-ACHPA-Il e—E-NHZ
Adiciona-se 0,37 ml de cloreto de pivaloilo a 1,34 g de Boc-His(DNP)-OH, 0,26 ml de piridina e 0,46 ml de N-etilpiperidina em 100 ml de CH^Clg, a -5°C. Agita-se durante 3θ minutos entre +5°C e +10°C, arrefece-se a -10°C e adiR ciona-se gota a gota 1,32 g de H-ACIíPA-Tle----NHZ em 5θ ml de
CH^Cl^. Agita-se durante 16 horas sem arrefecimento, evapora-se em vácuo e toma-se em 300 ml de AE. Extrai-se com 100 ml de cada vez com solução de K^CO^ e água, seca-se sobre Na^SO^ e concentra-se em vácuo. Após cromatografia sobre sílica gel (eluente HTB) obtém-se o produto indicado no título sob a for ma de um pó levemente amarelado.
Rf (MTB)=O,1; MS (FAB): 851 (M+1)
d) H-ACHPA-Ile——NHZ
Dissolve-se 1,50 g de de Boc-ACHPA-Ile—NHZ em 25 ml de dioxano. Adiciona-se 55 ml de G1I-I em dioxano a
12%, a 0°C. Após 4 horas à T.A. concentra-se em vácuo, toma-se em água, leva-se saturada e extrai-se a pH=9~10 com solução vezes com 100 ml de aquosa de NagCO^
AE'. Após secagem com NagSO^ e concentração em vácuo obtém-se o produto indicado no título o qual se pode utilizar sem purificação posterior nos passos de acoplamento seguintes.
e) Boc-ACHPA-Ile—NHZ
A 2,5 g de Boc-ACHPA-OH (preparado de acordo com J. Med. Chem. 28 (1985), 1779) θ 1,6 g HOBt em 100 ml de • THF adiciona-se gota a gota, a 0°C, 1,8 g de DCC dissolvido . em 50 ml de THF. Após 1 hora sem arrefecimento adicionou-se a
O°C 2,8 g de H-Ile—ÍL-NHZ em 100 ml de THF. Após 16 horas T.A. filtra-se, concentra-se e dissolve-se em 100 ml de AE. ^xtrai-se 2 vezes, com 5θ ml de cada vez, com solução de Na^CO^ e uma vez com 50 ml de H^O. Seca-se sobre Na^SO^, con centra-se em vácuo e cromatografa-se sobre sílica gel (eluente AE/n-hexano 1:1). Obtém-se o produto indicado no título na forma de um pó incolor.
Rf (AE/n-hexano 1:1)=0,2; MS (FAB): 5^8 (M+1)
f)
H-Ile-—NHZ
Obtém-se o produto indicado no título, na for ma de espuma, de modo análogo ao do Exemplo 1 d), a partir de
3,5 g Boc-Ile____NHZ» que se purifica sem purificação posterior nos acoplamentos seguintes
g) Boc-Ile—E—NHZ
Agitou-se durante 16 horas à T.A. 6,0 g de R
Boc-Ile--NH^ e 6,9 g de Z-0-Succinimida diluidos em 100 ml de DMF. Após concentração em vácuo dissolve-se em 100 ml de
AE, extrai-se 2 vezes com solução aquosa de KHSO^ saturada. Após secagem sobre NagSO^ e concentração em vácuo obtém-se o produto indicado no título na forma de um óleo incolor, que se transforma sem purificação posterior.
Rf (AE)=0,8; MS (FAB): 351 (M+1)
h) Boc-Ile_R NH2
Hidrogena-se á T.A., durante 2 horas, 28,0 g de nitrilo do ácido Boc-L-2-amino-3-metil-valérico (preparado de acordo com J. Amer. Chem. Soc. 88 (1966), 2033) com Ni-Raney pré-tratado (pré-tratamento: (1) lavar bem com H^O, (2) aquecer com decalina e decantar, (3) suspender em metanol e decantar) em 1 litro de uma solução de NH^ em metanol. Após filtração e concentração em vácuo toma-se em 500 ml de AE e ,s‘ '* ’-l~ «~->imtszS9i&* extral-se 3 vezes com 200 ml de uma solução aquosa de NalISO,, a 5%· Em seguida lava-se a fase aquosa a pH=9 com solução de NaOH 2N e extrai-se 3 vezes com 200 ml de AE. Seca-se sobre NagSO^ e remove-se o solvente em vácuo. Obtem-se um óleo amarelo claro que se pode transformar sem purificação posterior.
Rf (MeOH/NH^ a l%)=0,6; MS: 217 (m+1)
Os compostos dos Exemplos 2-4 obtém-se de modo análogo ao do Exemplo 1.
Exemplo 2
I va-Thi-Hi s-ACHPA-II e—ÍLjJH2
Rf (AE/MeOH 1:1)=0,1; MS (FAB): 688 (M+1)
Exemplo 3
R
Eto c-Thi-Hi s-ACHPA-Leu--NII£
Rf (MeOH)=O,O8; MS (FAB): 676 (M+1)
Exemplo 4
I va -Thi - Hi s - AC HPA- Leu_L NH, z
Rf (AE/MeOH 1:1)=0,1; MS (FAB): 688 (M+1)
Exemplo 5
Iva-Phe-His-1(s)-ciclohexilmetil-2(s),4-dihidroxibutilamida
Converte-se 310 mg de Iva-Phe-His(DNP)-ciclohexilmetil-2(S),4-dihidroxibutilamida no composto indicado no título, por reacção com Tiofenol, de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 a)
Rf (acetonitrilo/água 10:1)= 0,20; MS (FAB): 570 (M+1)
a) Iva-Phe-His(DNP)~1(S)-ciclohexilmetil-2(S),4-dihidroxibutilamida
Acopla-se 675 mg de Iva-Phe-His (DNP)-OH e 3ÓO mg de l(s)-ciclohexilmetil-2(S),4-dihidroxibutilamina com cio reto de pivaloílo, de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 b) .
Rf(AE/MeOH 10:1)=0,45; MS(FAB): 736 (W+l)
b) 1(s)-ciclohexilmetll-2(s),4-dihidroxibutilamina
Remove-se o grupo protector a 620 mg de N-Boc
-1(s)-ciclohexilmetil-2(s),4-dihidroxibutilamina, com a ajuda de HCl/dioxano, de modo análogo ao do Exemplo de referência 1
c) .
Rf (MeOH)=O,13;
c) N-Boc-1(S)-ciclohexilmetil-2(S),4-dihidroxibutilamina
A 1,0 g de Boc-ACHPA-OEt (preparado de acôrdo com J. Med. Chem. 28, (1985) 1779) em 5θ ml de THF adiciona-se, em atmosfera de argon a 0°C, um total de 0,17 S de em pequenas porções, e agita-se à T.A. durante 2 horas. Adi-
ciona-se gota a gota 0,90 g de KHSO^ em 20 ml de Hg0* * remove“
-se o THF em vácuo, e extrai-se 3 vezes, de cada vez com 20 ml, com CH2C12. Após secagem sobre Na^SO^ e concentração em vácuo, cromatofrafa-se sobre sílica gel (eluente MTB/ciclohexano 1:1) e obtém-se o composto indicado no título na forma de cristais incolores.
Ponto de fusão 77-79°C;
Rf (MTB/ciclohexano 1:1)=3,11; MS(fab): 302 (M+1)
d) Iva-Phe-His(PNP)-OH
Prepara-se pelo método do éster activo a partir de Iva-Phe-ONSuc e de H-His (DNP)-OH (de acordo com J. Amer. Chem. Soc. 86 /196471839).
• Exemplo 6
Iva-Phe-Hls-1(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi~3-(2-piridil)
-propilamida
Faz-se reagir 380 mg de Iva-Phe-His(ONP)-l(s)-ciclohexilmetil-2-(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamida com tiofenol, para se obter o composto indicado no título, de modo análogo ao do Exemplo de referência la).
Rf (AE/Metanol 5:l)=O,15; MS(fAB): 610 (M+1)
a) Iva-Phe-His(DNP)-l(s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamida
Faz-se reagir 610 mg de Iva-Phe-His(DNP)-OH com 3θθ mg de 1(s)-ciclohexilmetil-2-(R,s)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamida, segundo o método do cloreto de pivaloílo de modo análogo ao do Exemplo de Referência 1 b), para se obter o composto indicado no título.
Rf (AE/Metanol 10:1)=0,35 MS(FAB)= 783 (M+1)
b) 1(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)~hidroxi-3~(2-piridil)-propilamina.
Faz-se reagir 400 mg de Boc-/í(s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)7-propilamina com dioxano/ HC1, de modo análogo ao Exemplo de Referência 1 c) para se obter o produto indicado no título.
c) Boc-/21(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)/-
-propilamina
A 2 ml de 2-metilpiridina, dissolvidos em 20 ml de THF, adiciona-se a -30°C 13 ml de n-butillítio (a 15% em hexano). Agita-se durante 1 hora sem agitação e em seguida adiciona-se gota a gota, a 10°C, 2,55 g de Boc-ciclohexilalaminal em 25 ml de THF. Imediatamente a seguir adiciona-se 10 ml de H^O. Extrai-se então 3 vezes com AE, seca-se com Na^SO^ e concentra-se em vácuo. Por cromatografia sobre sílica gel
(eluente AE/n-hexano 1:1) obtém-se o produto indicado no títu lo na forma de um óleo amarelado, a partir do qual se obtem os diastereómeros separados, (o mesmo é válido para todos os Exemplos análogos).
Rf (AE/n-hexano)=0,15 (diastereómeros polares) =0,25 (diastereómeros menos polares)
MS: 349 (M+l)
Exemplo 7
Iva-Phe-Hjs-1(S)-ciclohexilmetil-2(R,o)-hidroxi-3-(1-metilimi dazole-2-il)-propilamida
Faz-se reagir 328 mg de Iva-Phe-His (DNP)-l (s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-(1-metilimidazole-2-il)-pro pilamida com tiofenol, de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 a), para se obter o composto indicado no título.
Rf (Acetona/Água 10:1) = 0,05; MS(FAB): 620 (M+l)
a) Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi~3-(1-metilimidazole-2-il)-propilamida
Acopla-se 717 mg de Iva-Phe-His(DNP)-OH e 325 mg de 1(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-(1-metilimidazole -2-il)-propilamina com cloreto de pivaloílo de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 b).
Rf (Acetonitrilo/Água 8:1) = 0,11; MS(FAB): 786 (m+1)
b) J- ( S)-ciclohexilmetil-2(R, S)-hidroxi~3~ (1-metilimidazole-2-il)-propilamina
Dissolve-se 790 mg de 4(s)-ciclohexilmetil-5 -(R,S)-(1-metilimidazole-2-il-metil)-1,3~oxazolidina-2-ona em 33 ml de solução de LiOH em MeOH/H^O 1:1 2N e aquece-se sob refluxo durante 3 horas, em seguida dilui-se com 150 ml de água e extrai-se 3 vezes com 50 ml de CH^CL^. Após secagem
com Na^SO^ e concentração em vácuo obtém-se o produto indicado no título na forma de um óleo incolor, que se utiliza sem purificação posterior.
Rf (AE/MeOH) = 0,11
c) 4(s)-ciclohexilmetil-(5)-(R,S)~(l-metilimidazole-2-il)-me- tjl-1,3-Q xazolidina-2-ona
A 3,23 g de 1,2-dimetilimidazole dissolvidos em 70 ml de THF adiciona-se gota a gota a -4o°C 21,6 ml de so | lução 1,6 M de n-butillítio em hexano. Após 4θ minutos de agi tação a 0°C adiciona-se gota a gota, a -30°C, 4,31 g de Z-ciclohexilalaninal (preparado de acordo com Synthesis 1983» 676) dissolvidos em 35 ml de THF. Deixa-se aquecer até à T.A. e agita-se a mistura reaccional em 100 ml de solução aquosa saturada de NaHCO^. Remove-se o THF em vácuo e extrai-se a fase aquosa 3 vezes com 100 ml de AE. Após secagem com NagSO^ e concentração em vácuo cromatografa-se sobre sílica gel (MTB/ MeOH 9:1) e obtém-se o composto indicado no título na forma de um óleo incolor.
Rf (MTB/MeOH 8íl) = 0,17; MS(FAB)í 278 (M+1)
Os espectros de H-NMR traçados a 270 MHZ estão de acordo com as estruturas indicadas para todos os compostos mencionados nos títulos.
Os compostos dos Exemplos 8-12 preparam-se de modo análogo ao do Exemplo 1.
Exemplo 8
Bo c - Ph e -Hi s-ACHPA——NH£
Rf AE/MeOH 1:1) = 0,2; MS(fab): 698 (M+1)
Exemplo 9 * R ·_ Iva-Thi-Cys(Me)-ACHPA-IIe NHo
Rf (Acetona/H20 10:1) = 0,1; MS(fAB): 668 (M+1)
Exemplo 10
Ac-3-(1-naftil) -alanil-Hi s-ACHPA-Il e—
Rf (MeOH/H2O lOsl) = 0,1; MS(FAB); 690 (M+1)
Exemplo 11
2- ( S)-hidroxipropionil-Phe-His-AGHPA-Ile-——NH^
Rf (Acetona/H^O 5:1) = 0,1; MS(FAB): 670 (M+1)
Exemplo 12
2-hidroxi-3-(l-naftil)-propionil-His-ACHPA-Ile—5—NH^
Rf (Acetona/H20 5:1) = 0,1; MS (FAB)s 649 (M+1) ácido 2-hidroxi-3-(1-naftil)-propiónico pode preparar-se de acordo com J. agric. chem. Soc. 19 (1943)
Faz-se reagir 300 mg de Etoc-Phe-His(DNP)-1(S)-cicloh exilmetil-2(R,S) -hidroxi-3~(4,4-dimetiloxazolina-2-il)-propilamida com tiofenol, de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 a), para se obter o produto mencionado no título.
Rf (Acetonitrilo/H θ 10:1) = 0,2; MS(FAB): 625 (M+1)
a) Etoc-Phe-His(DNP)-l(s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-4,4-dimetiloxazolina-2-il)-propilamida
Faz-se reagir, de modo análogo ao do Exemplo
b), 4go mg de Boc-His(DNP)-l(s)-ciclohexilmetil-2(R,s)-hidroxi-3-(4,4-dimetiloxazolina-2-il)-propilamida com 169 mg de Etoc-Phe.
Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,4; MS(fab): 789 (M+1)
b) Boc-Hjs(DNP)-l(s)-ciclohexilmetil-2(R, S)-hidroxi-3-(4,4-dimetilo xazolina-2-il)-propilamida
Faz-se reagir 260 mg de Boc-l(S)-ciclohexilmetil-2-(R,s)-hidroxi-3-(4,4-dimetiloxazolina-2-il)-propilami da com 299 mg de Boc-His (DNP)-OH de modo análogo ao do Exemplo 1 c) e 1 d).
Rf (AE) = 0,3; MS (FAB): 6?0 (M+1)
c) Boc-1(s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-(4,4-dimetiloxazolina-2-il)-propilamida
Faz-se reagir 1,4 g de Boc-ciclohexilalaninal com 1,4 ml de 2,4,4-trimetiloxazolina de acordo com Meyers, J. Org. Chem. 39, 2778 (197^). Obtêm-se 2 diastereomeros na proporção de 1:1.
D : Rf (MTB/éter diisopropílico 1:1) = 0,15; MS: 369 (M+l( Ώζι Rf (MTB/éter diisopropílico 1:1) « 0,10; MS; 369 (M+1) Para preparação do composto mencionado no título do Exemplo 13 processa-se posteriormente o isómero .
Os compostos dos Exemplos 14 e 15 preparam-se de modo análogo ao do Exemplo 13«
Exemplo 14
Etoc-Phe-His-1(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-(4(S,S)-sek.-butiloxazolina-2-il)-pro pilamida
Rf (Acetonitrilo/HgO 10:1) = 0,3; MS(fAB): 653 (M+1)
Exemplo 15
Iva-Thi-His-l(S)-ciclohexilmetil-2(R, S )-hidroxi-3-(4(s,s)—s ek. -butiloxazolina-2-il)-propilamida
Rf (Acetonitrilo/H2O 10:1)= 0,2; MS(FAB): 071 (M+1)
A oxazolina utilizada nos Exemplos 14 e 15 obtém-se como se segue:
a) 4(S,S)-sek.-butil-2-metiloxazolina
Dissolve-se 15 g de 2-acetilamino-3-metilpentanol em 200 ml de CHgClg, adiciona-se gota a gota, a 0oC, em atmosfera de argon, 3,5 ml de cloreto de tionilo e agita-se durante 3 horas a 0°C. Verte-se a solução reaccional sobre 200 ml de solução aquosa saturada de NagCO^ e extrai-se 3 vezes com 100 ml de AE. Após secagem com Na2S0^ e concentração em vácuo obtém-se, para além do composto indicado no título , ainda o sulfito de bis-(2-acetilamino-3-metilpentil), o qual pode igualmente converter-se no composto indicado no título por aquecimento a 110°C em tolueno.
Rf (MTB/acetona 10:1)= 0,3; MS: 142 (M+1)
b) 2~ac etilamino-3-metilpentanol
Dissolve-se 22,4 g de Ac-Ile-OMe em 200 ml de THF, adiciona-se, a 0°C, 8,9 g de LiAlH^ e agita-se durante 1 hora a 0oC. Remove-se em vácuo cerca de 90$ do THF, adiciona -se 100 ml de uma solução aquosa de KHSO^ a 5% e extrai-se 3 vezes com 200 ml de AE. Após secagem sobre NagSO^ e concentra ção em vácuo cromatografa-se sobre sílica gel (eluente ΜΓΒ/ acetona 10:1) e obtém-se o produto indicado no título na forma de um óleo incolor.
Rf (MTB/acetona 10:1)= 0,1; MS: 1Ó0 (M+1)
Exemplo 16
Iva-Thi-His-l(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-4-(4(S,S)-__
-s ek.-butiloxazolina-2-11)-butilamida
De modo análogo ao do Exemplo de referência la) e 1 b) liga-se 260 mg de 1(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-4-(4(ó,S)~selk.-butiloxazolina-2-il)-butilamina ao N-terminal do dipéptido.
Rf (acetonitrilo/HgO 10:1)= 0,2; MS (FAB): 685 (M+1)
a) l(s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hídroxi-4-(4(S,S)-sek.-butilo xazolina-2-il)-butilamina
De modo análogo ao do Exemplo de referência 1 c) remove-se a protecção a 570 mg de 3-Boc-4(s)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5(R,S)-2-(4(S,S)-sek.-butiloxazolina-2-il)-etil-oxazolidina e transformam-se sem purificação posterior.
b) 3-BQC-4(s)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5(R,S)-/2-(4 ( S,S )-sek. -butiloxazolina-2-il)-etil/-oxazolidina
Dissolve-se 3,76 g de 4(s,s)-sek.-butil-2-metiloxazolina e 4,0 ml Ν,Ν,Ν*,N’-tetrametiletilenodiamina em 100 ml de THF e adiciona-se gota a gota, a -78° C, a 14,9 ml de solução 1,6 M de n-butillítio em hexano. Agita-se durante 30 minutos a esta temperatura, em seguida adiciona-se gota a gota 1,15 g de 3-Boc-4(s)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5(R,S)-iodometiloxazolidina em 10 ml de THF, Agita-se à T.A. durante uma hora, verte-se a solução reaccional em 200 ml de solução aquosa saturada de NaHCO^ e extrai-se 3 vezes com 200 ml de AE. Após secagem sobre NagSO^ e concentração em vácuo cromatografa-se sobre sílica gel (eluente MTB/éter diisopropílico 1:1). Obt ém-se o produto indicado no título sob a forma de um óleo incolor.
Rf (MTB/éter diisopropílico 1:1) = 0,6; MS(fab): 451 (M+1)
c) 3-Boc-4(S)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5(R,S)-iodometiloxa zolidina
Dissolve-se 2,4 g de Boc-2-ciclohexil-l(s)-oxirano-2(R,S)-il-etilamina, 1,3 g de Nal e 1,1 ml de clore30 -
to de trimetilsililo em 100 ml de acetonitrilo e agita-se durante 1,5 horas à T.A.. Em seguida injecta-se 8,7 ml de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em TH? e 5»3 ml de di metoxietano, agita-se à T.A. durante 2,5 horas, em seguida adiciona-se 20^ ml de uma solução aquosa saturada de NaHC0„ e extrai-se 3 vezes com 200 ml de MTB. Após secagem sobre Na^SO^ e concentração em vácuo cromatografa-se sobre sílica gel (elu ente ΜΓΒ/éter diisopropílico 1:2) e obtém-se o composto citado no título na forma de um óleo incolor.
Rf (MTB/éter diisopropílico 1:2)= 0,5» MS: 422 (M-CH^)
d) Boc-2-ciclohexil-l(S)-oxirano-2(R,S)-il)-etilamina
Dissolve-se 2,6 g de Boc-1(s)-ciclohexilmetil -prop-2-eno-l-il-amina em 50 ml de CH^Cl^ e adiciona-se gota a gota, a 0°C, 1,9 g de ácido m-clorobenzóico em 50 ml de CH^Clg. Agita-se durante 36 horas à temperatura ambiente e em seguida extrai-se a solução reaccional em primeiro lugar com 100 ml de solução aquosa de Na^SO^ a 5% θ depois com 100 ml
gel (eluente MTB/ciclohexano 1:1) e obtém-se o produto indica do no título na forma de um óleo incolor, sendo a proporção dos diastereómeros 3íl a 5íl.
Mistura de diastereómeros:
Rf (MTB/ciclohexano 1:1)= 0,4; Mo(fab): 2?0 (M+1)
e) Boc-1(s)-cxclohexilmetil-prop-2-eno-l-il-amina
Suspende-se 5»4 g de brometo de metiltrifenil fosfónico em 100 ml de THF e adiciona-se 1,7 g de ter-butóxido de potássio à T.A. sob atmosfera de argon. Agita-se durante 2 horas à T.A., arrefece-se a 0°C e adiciona-se gota a gota 3»9 g de Boc-ciclohexilalaninal em 50 ml de TH?. Agita-se durante mais 30 minutos a 0 C, adiciona-se gota a gota 100 ml de H^O e remove-se o THF em vácuo. Adiciona-se 100 ml de solu
ção aquosa saturada de NaHCO^ e extrai-se 3 vezes com 100 ml de CH^Cl^. Após secagem sobre NagSO^ e concentração em vácuo cromatografa-se sobre sílica gel (eluente MTB/ciclohexano 1:3) e obtém-se o composto mencionado no título sob a forma de um óleo incolor.
Rf (MTB/ciclohexano 1:3)- θ»4; MS: 254 (M+l)
Os compostos dos Exemplos 17-19 preparam-se de modo análogo ao do Exemplo 6.
Exemplo 17
Iva-Phe-His-1(s)-ciclohexilmetil-2(R, a)-hidroxi-3- (2-benzoxazolil)-propilamida
Rf (AE/MeOH 5:1)= 0,35 MS^AB)= 657 (M+l)
Exemplo 18
Iva-Phe-His-1(S)-ciclohexilmetil-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propilamida 1® Diastereómero
Rf (AE/MeOH 3:1)= 0,2; MS(FAB)= 617 (M+l)
Exemplo 19
Iva-Phe-His-1(s)-ciclohexilmetil-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propilamida 2S Diastereómero
Rf (AE/MeOH 5:1)= 0,1; MS(FAB)= 617 (M+l)
Exemplo 20
Iva-Phe-His-1(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-aminopropil amida
Hidrogena-se, de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 100 mg de Iva-Phe-His-1(s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3“benziloxicarbonilaminopropilamida.
Rf (MeOH)= 0,1; MS= 555 (M+l)
a) Iva-Phe~His-l(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi~3~benziloxicarbonilaminopropilamida
Faz-se reagir de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 a) 25θ mg de Iva-Phe-His(DNP)-l(s)-ciclohexil metil-2(R,S)-hidroxi-3-b enzilo xicarbonilaminopropilamida co m tiofenol.
Rf (AE/MeOH)= 0,65; MS= 689 (M+1)
b) Iva-Phe-His(PNP)-I(s)-ciclohexilmetil-2(R, S)-hidroxi-3-ben ziloxicarbonilaminopropilamida
Prepara-se o composto mencionado no título a partir de 280 mg de Iva-Phe-His(DNP)-OH e de 160 mg de l(s)-ciclohexilmetil-2(R,s)-hidroxi-3-benziloxicarbonilaminopropilamina, de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 b). Rf (AE/MeOH 10:1)= 0,5; MS(FAB)= 855 (M+1)
c) 1(s)-ciclohexilmetil-2(Rt S)-hidroxi-3-benziloxicarbonilami no pro pilamina
Prepara-se o composto indicado no título de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 c) a partir de 220 mg de Boc-1(tí)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-benziloxicarbonilaminopropilamina e utiliza-se em bruto no passo reaccional seguinte.
d) Boc-1(8)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-benziloxicarbonilaminopropilamino
Faz-se reagir de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 g) 1,3 g de Boc-1(s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-aminopropilamina com 1,3 g de Z-O-succinimida.
Rf (tolueno/AE 2:1)= 0,3? MS(FAB)= 421 (M+1)
e) Boc-1(s)-ciclohexilmetil-2(R,s)-hidroxi-3-aminopropilamina
Hidrogena-se a 50°C e à pressão de hidrogénio de 50 bar, durante 6 horas, 1,4 g de Boc-1(S)-ciclohexilmetil -2(R,S)-hidroxi-3-nitropropilamina em 100 ml de etanol/ácido acético = 10:1, sobre níquel-Raney. Após filtração do catali sador concentra-se e toma-se o resíduo em CH^Cl^ e lava-se duas vezes com solução saturada de Na^CO^ e uma vez com solução saturada de NaCl. Após secagem da fase orgânica com Sia^SO^ evapora-se e utiliza-se o óleo obtido nos passos seguintes sem purificação posterior.
Rf (MeOH)= 0,3
f) Boc-1(s)-ciclohexilmetil-2(R,3)-hidroxi~3-nitropropilamina
Agita-se a 0°C durante 16 horas 500 mg de Boc -ciclohexilalaninal e 25 mg de tetrametilguanidina (cerca de 0,1 Mole) em 10 ml de nitrometano. Em seguida concentra-se a solução reaccional e purifica-se sobre sílica gel com tolueno/ AE= 4:1 como eluente.
Rf (tolueno/AE 4:1)= 0,25; MS= 316
Exemplo 21
Sintetiza-se de modo análogo ao do Exemplo 1 a Etoc-Thi-His-l(s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-3-aminopro pilamida
Exemplo 22
Iva-Phe-Hjs-l(S)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-4-(2-piridil) -butilamida produto indicado no título sintetiza-se de modo análogo ao do Exemplo de referência 1 a) para reacção de 400 ml de Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciclohexilmetil-2(r, S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butilamida com tiofenol.
Rf (AE/MeOH 5:1)= 0,15; MS(fab)= 631 (M+1)
a) Iva-Phe-His(PNP)-1(S)-ciclohexilmetil~2(R,S)-hidroxi-4-
-(2-piridil)-butllamida
Prepara-se o produto indicado no título de mo no análogo ao Exemplo de referência lb)elc)a partir de Iva-Phe-His(DNP)-OH e de 400 mg Boc-1(S)-ciclohexilmetil-2-(R,S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butilamina
Rf (AE/MeOH 10:1)= 0,25; MS(fAB) 797 (M+l)
b) Boc-1(s)-ciclohexilmetil-2(R,S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butilamina
Desprotona-se 220 /11 de 2-picolina (2 eq) de modo análogo ao do Exemplo 6c). Em seguida adiciona-se gota a gota, a -60°C, 300 mg de Boc-2-ciclohexil-l(s)-oxirano-2(R,S)-il-etilamina em THF. Após 1 hora adiciona-se H^O e extrai-se 3 vezes com AE. Apos secagem da fase orgânica com Na^SO^ concentra-se e isola-se o produto indicado no título por cromatografia sobre SiO^ com AE/H 2:1 como eluente.
Rf (AE/H 2:1)= 0,3; MS (FAB)= 363 (M+l)
Exemplo 23
Iva-Phe-His-1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida
Obtém- se o composto indicado no título de mo do análogo ao do Exemplo de referência 1 a) por tratamento de 110 mg de Iva-Phe-His(DNP)-l(s)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida com tiofenol,
Rf (Acetonitrilo/H20 8:1)= 0,3; MS (FAB)= 645 (M+l)
a) Iva-Phe-His(DNP)-l(s)-ciolohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamida
Sintetiza-se o composto indicado no título de modo análogo ao do Exemplo de referência lb)elc)a partir de 263 mg de Iva-Phe-His(DNP)-OH e 200 mg de 3-Boc-4(s)-ciclo hexilmetil-2,2-dimetil-5-(3~(2-piridil)-propil)-oxazolidina.
Rf (AE/Me0H)= 0,4; MS (FAB)= 811 (M+l)
b) 3-Boc-4(S)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5- (3- (2-piridil )-propil-o xazolidina
Desprotoniza-se 367 jul de 2-picolina de modo análogo ao do Exemplo 6c). Â solução vermelho escuro adiciona-se a -50°C 500 mg de 3~Boc-4(S)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-bromoetil)-oxazolidina em 10 ml de THF. Após 15 minu tos adiciona-se H^O e extrai-se 3 vezes com AE. Após secagem da fase orgânica com Na^SO^ concentra-se e cromatografa-se (eluente: tolueno/AE 3*1)·
c) 3~Boc~4(S)~ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5~(2-bromoetil)-oxazolidina
A 690 mg de 3-Boc-l(s)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-hidroxietil)-oxazolidina, 2,6 g de trifenilfosfina e 1,6 g de brometo de piridínio em 15 ml de CH^Cl^ adiciona-se gota a gota, sob atmosfera de argon, a 20 C 1,6 ml de éster dietílico do ácido azo-dicarboxílico. Após 16 horas à T.A. adiciona-se água e dilui-se com 100 ml de CH^Cl^. Lava-se a fase orgânica 2 vezes com solução saturada de NaHCO^ e uma vez com solução saturada de NaCl. Seca-se a fase orgâni ca com Na^SO^, concentra-se, toma-se o resíduo com um pouco de AE e filtra-se para remover a PPH^. Obtém-se o produto indicado no título por purificação sobre sílica gel (eluentes H/AE 15*1).
Rf (H/AE 15*1)= 0,3; MS= 4o4 (m)
d) 3-Boc-4(S)-ciclohexilmetíl-2,2-dimetil-5~(2-hidroximetil)-oxazolidina
Aquece-se a 80°C, sob atmosfera de argon durante 2 horas, 10 g de Boc-ACHPA-OEt e 500 mg de dimetoxipro- 36
pano em 16θ ml de tolueno. Em seguida concentra-se. Adiciona-se o resíduo, gota a gota, a 0°C, a uma suspensão de 2 g de LiAlH^ em 200 ml de THF. Após a 0°C adiciona-se 10^ ml de uma solução de NaHSO. a 5% e extrai-se 3 vezes com AE. Reunem-se as fases orgânicas e lava-se uma vez com solução saturada de NaHCO^. Após secagem com Na^SO^ concentra-se e cromatografa-se (eluente:H/AE 2:1).
Rf (H/AE 4:1)= 0,1; MS= 342 (M+1)
Os compostos dos Exemplos 24-27 sintetizam-se de modo análogo ao do Exemplo 23«
Exemplo 24
Iva-Phe-His-1(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(4-pjridil)-pentilamida
Rf (Acetonitrilo/H^O 10:1)= 0,1; MS= 644 (m)
Exemplo 25
Iva-Phe-His-1(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5~(4(s,s)-sek.-butiloxazolidina-2-il)-pentilamida
Rf (Acetonitrilo/H20 10:1)= 0,1; MS(FAB)= 6?3 (M+1)
Exemplo 26
Iva-Phe-His-1(s)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamida
Rf (CH2Cl2/Me0H/CH3C00H/H20 80:20:1:1)= 0,5; MS (FAB): 673 (M+1)
Exemplo 27
Iva-Phe-His-1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(4-etil-2-piridil)-pentilamida
Rf (acetonitrilo/H20 10:1)= 0,3; MS (FAB)j 673 (M+1)
Exemplo 28
Iva-Phe-His-1(S)-cicloh e xilmetil-2(s)-hidroxi-5-(4-piperidinil)-pentilamida
Prepara-se o composto indicado no título, a partir de Boc-1(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(4-benziloxicarbonilpiperidinil)-pentilamida, de modo análogo ao do Exemplo de referência 1, la)-lc).
Rf (Acetonitrilo/H20 2:1)=0,3; MS (FAB)= 651 (M+1)
a) Boc-1(S)-ciclohexílmetil-2(s)-hidroxi-5(4-benziloxicarbonilpiperidinil)-pentilamida
Hidrogena-se durante 3»5 horas a 100°C e à pressão de 100 bar, 265 mg de 3-Boc-4(s)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-(3~(4-piridil)-propil)-oxazolidina sobre 40 mg de ródio sobre carvão a 5%» em 5θ ml de etanol. Em seguida separa-se o catalisador por filtração e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 5 ml de DMF e após adição de 160 mg de Z-O-succi nimida agita-se durante 16 horas à T.A.. Em seguida concentra -se e cromatografa-se sobre sílica gel (eluente: H/AE 4:1).
Rf (H/AE)= 0,4; MS= 541 (M-CH,j)
Exemplo 29
Bis-(l-naftilmetil)-acetil-His-l(s)-ciclohexilmetil)-2(s)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamida
Prepara-se o composto mencionado no título de modo análogo ao do Exemplo de referência la) por tratamento de Bis-(1-naftilmetil)-acetil-His(DNP)-l(s)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamida com tiofenol: Rf (CH2Cl2/Me0H/CH3C00H/H20 80:20:1:1)= 0,6; Mo(FAB)= ?64 (M+1)
a) Bls-(l-naftilmetil)-acetil-His(PNP)-l(s)-ciclohexilmetil- 38 -
-2(s)-hidroxi-5“(2-etil-piridil)-pentilamida
Sintetiza-se o composto indicado no título de modo análogo ao do Exemplo lb) a partir de ácido Bis-(l-naftilmetil)-acético (preparado de acordo com Liebigs Ann. 468 < 302) e de Boc-His(DNP)-l(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamida.
Rf (AE/MeOH 10:1)= 0,5; MS(FAB)= 0,30 (M+l) bBoc-His(DNP)-l(S)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5~(2-etil-4-pi ridil)-pentilamida
Prepara-se o composto mencionado no título de modo análogo ao do Exemplo de referência lb) a partir de Boc-His{DNP)-0H e de 1(s)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil -4-piridil)-pentilamida, os quais se sintetizam de modo análo go ao do Exemplo de referência lc ) e do Exemplo 23b).
Rf (AE/MeOH 10:1)= 0,3; MS (FAB)= 7θ8 (M+l)
Os compostos dos Exemplos 30 e 31 preparam-se de modo análogo ao do Exemplo 23·
Exemplo 30
Etoc-Phe-His-1(S)-cíclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5-(4,4-dimetiloxazolina-2-il)-pentilamida
Rf (Acetonitrilo/H20 10:1)= 0,1; MS (FAB): 653 (M+l)
Exemplo 31
Iva-Phe-His-1(S)-ciclohexilmetil-2(s)-hidroxi-5~(4,5-di metiloxazole-2-il)-pentilamida
Rf (AE/MeOH 5»1)= 0,2; MS (FAB): 663 (M+l)

Claims (6)

  1. REIVINDIC A Ç Õ E S
    1»
    Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I
  2. 2
  3. 3
    R OH RJ rÍ-A-B-HN-CH-CH-CH-R4 (I) na qual
    R1 aj a2) não existe ou significa hidrogénio, a 3) significa alquilo-(C^-C^q) que está substituido, conforme o caso, por um, dois ou três grupos, iguais ou diferentes, de entre hidroxilo, alcooxilo-(c^-C?), alcanoiloxi-(C^-C?), carboxilo, alcooxicarbonilo-(C^-C?), alcanoiloxi-(C^-Cg), Cl, Br, amino, alquilamino-(c^-Cy), dialquilamino-(C^-C?), alcooxicarbonilamino-(C^-C^) ou arilalquiloxicarbonilamino-(C^-C^^), cicloalquilo-(C^-Cg), cicloalquil-(C^-Cg)-alquilo-(c^-C^q) ou aril-(Cg-C^)-alquilo-(C^-Cg), que está substituido, conforme o caso, no grupo arilo por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, de entre F, Cl, Br, hidroxilo, alcooxilo-(C^-C?), alquilo-(C^-C^), alcooxi carbonilo-(C^-C?), amino ou trifluorometilo, ou significa um grupo de fórmula II,
    Ra-W(li) em que
    W é -CO-, -O-CO-, -SO2- ou -NH-CO- e
    R significa hidrogénio, alquilo-(C^-C^^) que é, conforme o caso, mono- ou di-insaturado e que é, conforme o caso, substituido por até 3 grupos, iguais ou diferentes, de entre hidroxilo, alcooxilo-(C^-C?), alcanoi loxi-(C^-C?) , carboxilo, alcooxicarbonilo-(C^-C?) , Cl, Br, amino, alquilamino-(C^-C?), dialquilamino-(C^-C?),
  4. 4o alcooxicarbonilamino-(C^-Cç.), arilalcooxicarbonilamino-(C~-C_r) e 9-fluorenilmetiloxicarbonilamino,
  5. 7 15 cicloalquilo-(C^-Cg), cicloalquil-(C^-Cg)-alquilo-(C^-Cg), arilo-(C^-C^) , que é, conforme o caso, substitui do por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, de entre F, Cl, Br, I, hidroxilo, alcooxilo-(0.^-0?), alquilo -(C^-C?), alcooxicarbonilo-( C^C?), amino, anilino eventualmente substituído com até 2 halogéneos e triflu gruou orometilo, aril-(Cg-C.^)-alquilo-(C^-C^), em que o po arilo está substituído, conforme o caso, por um dois grupos, iguais ou diferentes, de entre F, Cl, I, hidroxilo, alcooxilo-(C^-C?), alquilo-(c^-C?), alcooxicarbonilo- (C^-C?) , amino, alquilamino-(C^-C?), dialquilamino-(0.^-C,..), carboxilo , carboximetoxi , aminoalqui lo-(C^-C?) , alquilamino-(C^-C?)-alquilo-(C^-C?) , dialqui lamino- (C^-C^-alquilo- (C^-C?) , alcooxicarbonilmetoxi— (Cj_—Cy), carbamoilo , sulfamoilo, alcooxisulfonilo-(C^-Cy), sulfo- e guanidino-metilo, ou é um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros ou bicíclico de 9 1 átomo
    Br, ou igualment e conforme o arllo-(c6-Ci;(
    R significa um grupo
    - X - <CH 2L· ) significa um grupo
  6. 10 membros, heteroaromático, com pelo menos C, 1-4 átomos de N e/ou 1 átomo de S ou de 0 como membros do ciclo, que está substituído, caso, uma, duas ou três vezes como o grupo ) definido em a^), de fórmula IV
    - p de fórmula III, (IV) (líl) na qual nem são iguais ou diferentes e significam 0, 1, 2, 3 5 6 ou 4, R^ e R são iguais ou diferentes e significam fe- nilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3“ ou 4-piridilo, 1-, 2- ou 4-imidazolilo, 1- ou 2-naftilo, 2- ou 3-benzo/ b_7tienilo, OH ou hidrogénio, ou b^)significa um grupo, com N-terminal ligado a R e com C-terminal ligado a B, de um aminoácido de entre fenilala nina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido asparagínico, /5-2-tienilalanina, norvalina, /3-3-ti enilalanina, /9-2-f urilalanina, /^-3-f urilalanina, li sina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninosulfona, metioninosulfóxido, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, m-metilhistidina, O-metiltiro sina, 0-benziltiro sina , 0-ter-butiltirosina» fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, /9-2-benzo/b7tienilalanina, /#-3-benzo/b7tienilalanina, 2-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina, norleucina, cisteína, S-metilcisteína, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, homofenilalanina, POPA, O-dimetildopa, ácido 2-amino-4~(2~tienil)-butírico, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butxrico, 3“(2-tienil)-serina, (z)-dihidrofenilalanina e (E)-dehidrofenilalanina,
    B significa um grupo de um aminoácido, como definido em b^), ou
    R significa um grupo de formula V
    -C - NHR8 (v) e
    A e B são iguais ou diferentes e um dos grupos A e B signifi cara um grupo de um aminoácido de entre /9-2-tienilalanina, /3-2-benzo/ b_7tienilalanina e /^-3-benzo/ b_7tienilalanina e o outro se define como anteriormente em b^
    R significa hidrogénio, alquilo-(ο^-ί^θ) , cicloalquilo-^-C?), cicloalquil-(C^-C?)-alquilo-(C^-CQ, ) , arilo-(C^-C^ι;) ou aril-(Cg-C.^)-alquilo-(C^-C^), e
    Γ}
    RJ significa hidrogénio, alquilo-(C^-C aril-(06-C12J -alquilo-(C^-C^),
    X, conforme se deseje, pode não existir ou significar O ou S, ), arilo-(C6-C1^) ou n’ pode ser igual a 0, 1, 2, 3 ou 4,
    R? significa hidrogénio, OH, NH ou heteroarilo, o qual pode também estar parcial ou totalmente hidrogenado, ou um grupo d e fórmula VI
    R9
    -CH- (CHg) -Y- (CII2)q-R10
    R significa hidrogénio, heteroarilo, o qual pode também estar parcial ou totalmente hidrogenado, ou um grupo de fórmula VI, na qual (VI é hidrogénio, alquilo-(C^-C?) ou alquilo-(C^-C,^) monosubstituido por hidroxilo, alcooxilo-(C^-C„), alquiltio-(C^-C^), carboxilo, alcooxicarbonilo-(C^-C^), F, Cl, Br, I, alquilamino-(C^-C^), dialquilamino-(C^-C^), alcooxicarbonilamino-(C^-C j.) ou arilalquiloxicarbonilamino-(C^-C^^), R10 significa OH ou NH^, t
    Y não existe ou significa -CH- ,
    P» q independentemente entre si, significam 0, 1, 2, 3 ou 4,
    OH mas no caso em que Y= -CH-, q não é zero e heteroarilo significa um grupo heteroaromático dos definidos em a^) ou dos seus sais fisiologicamente assimiláveis, caracterizado por se acoplar um fragmento com um grupo carboxilo terminal ou um seu derivado reactivo, com um fragmento correspondente, com um grupo amino livre, se remover, conforme o caso, um (ou vários) grupos de protecção, introduzido(s) temporariamente para proteger outros grupos funcionais e se transformarem os compostos assim obtidos, conforme o ca so, nos seus sais fisiologicamente assimiláveis.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, na qual R1 está ausente, significa hidrogénio ou é um grupo alquilociclopentilo, ciclohexilo, ciolopentil-alquilo-(C^-Ο^θ), ciclohexilalquilo-(Ο^-Ο^θ), fenilalquiloeventualmente substituído, HgN-alquilo-(C^-ϋ^θ), HO-alquilo-(C 1-C1O), alcooxi-(C^-C^)-alquilo-, alcooxicarbonil- (C^-C^ )-alquilo-(C^-Ο^θ) , carboxialquil-(Cjc^q)» de Preferência 2-hidroxipropion.il ou 2-hidroxi-3-metilbutirilo ou alcanoiloxi-(C^-Cg)-alquilo-(c^-C^q), bem como os respectivos sais fisiologicamente assimiláveis.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I, na qual R1 significa alcanoilo-(g^-G^^), de preferência n-decanoilo, formilo, acetilo, pivaloilo, isovalerilo ou isobutirilo, alca noilamino-(C^-C^^), conforme o caso substituído, de preferencia 4-aminobutirilo, 5-aminopentanoilo, 6-aminohexanoilo, 4-N-ter-butoxicarbonilaminobutirilo, 5-N-ter-butoxicarbonilami nopentanoilo ou 6-N-.ter;-butoxicarbonilaminohexanoil, dialquilamino-(C^-C~ de preferência dimetilami)-alcanoilo-(Cg-C noacetilo, cicloalquilcarbonilo-(c^-C^), de preferência ciclo propilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo ou ciclohexilcarbonilo, aril-(C^-C^Q)-alcanoilo-(θ2-θ11)’ ferência fenilacetilo, fenilpropanoilo ou fenilbutanoilo, pre
    2-(2,6-dicloroanilino)-fenilac etilo, 2-(N-benzil-2,6-dicloroanilino)-fenilacetilo, benzoilo, conforme o caso substituído por halogéneo, alquilo-(C^C?) , alcooxilo-(C^-C?) , alcooxicar bonilo-(C.-C~), de preferência 4-clorobenzoilo, 4-metoxibenzoilo 9 pirrolil-2-carbonilo, piridil-3-carbonilo , benzenosul44 «
    fonilo, alcooxicarbônilo-, de preferência metoxicarbo nílo, etoxicarbonilo ou t er-buto xicarbonilo , alcoo xicarbonilo, conforme o caso substituído por halogéneo, de preferência
    2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroeto xicarbonilo, aril-(C^-C^^)-alcooxicarbonilo(C^-C^), de preferência benziloxicarbonilo ou £-fluorenilmetilcarbonilo, bem como os respectivos sais fisiológicamente assimiláveis.
    Processo para a preparação de um composto de formula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado por na formula I R significar isobutilo, benzi lo, ou ciclohexilmetilo, bem como dos seus sais fisiológicamente assimiláveis.
    - 5- Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, Q caracterizado por na fórmula I RJ significar hidrogénio, isopropilo ou isobutilo, bem como dos seus sais fisiológicamente assimilávei s.
    - 6® Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado por na fórmula I R^ se definir como na reivindi cação 1, significando contudo ϋ^θΝΗ9, bem como dos seus sais • fisiológicamente assimiláveis.
    - 45 «
    Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, caracterizado por na fórmula I Ice R serem iguais ou diferentes e significarem fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo , 2-benzo/b7tienilo, OH ou hidrogénio, bem como dos seus sais fisiologicamente assimiláveis.
    - 8& Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1-7» caracterizado por na fórmula I os grupos A e B serem iguais ou diferentes e significarem fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido asparagínico, /^-2-tienílalanina, 3-tienilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, /^-2-furilalanina, ácido 2,4-dlaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninosulfona, metioninosulfóxido, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclo hexilalanina, ciclohexilglicina, m-metilhistidina, O-metiltirosina, 0-benziltirosina, norvalina, 0-ter-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitro fenilalanina, norleucina, cisteína, S-metilcisteína, ácido 1,2,3» 4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, homofenilalanina, áci do 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, (z)-dehidrofenilalanina ou (E)-dehidrofenilalanina, bem como dos seus sais fisiológicamente assimiláveis.
    Processo para a preparação de um composto de
    - 46 fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 , caracterizado por na fórmula I A significar um grupo de fórmu la III, que se define como na reivindicação 1, bem como dos seus sais fisiològicamente assimiláveis,
    - 10a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracte rizado por se incorporar o composto de formula I com veículos e suportes farmacêuticos adequados, de modo a obter uma forma de administração apropriada.
    - 11a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I.
    A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na República Federal Alemã em 3θ de Julho de 1986 e em 16 de Agosto de 1986, sob os nas. P 36 256870 e P 36 27 877.7, respectivamente.
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