PT92442A - Processo para a preparacao de derivados de acido-beta-amini-boronico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
ί
Ψ-’ΐ'Ί*ζ bki.
Descrição referente a patente de invenção de HOECHST AKTIEUCESEL-1SCHAPT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frank-furt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores*. Dr. ^einz--Wemer Eleemann, Dr. HansjÓrg Ur-bach, Dr. Dieter Rupert e Dr. Bernward Schólkens, residentes na Alemanha Ocidental), para, «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ACIDO B-AMIUO-BOROII-CO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS que os coisraÊi».
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a com
postos de fórmula I
A
ff - OH
CO
HH
CH
CH
B
na qual 1
nas quais R·^ representa a-^) hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que está eventualmente insaturado uma ou duas vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, carba-moilo, alcanoiloxi com 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, al-coxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, por fluor, cloro, bromo, iodo, amino, por amidino que pode estar eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, guanidino que pode eventualmente estai1 substituído por 1, 2, 3 ou 4 radicais alquilo com 1 ou 8 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dial-quilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, • alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alco- — 2 -
xi, aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono na parte arilo e por 9-fluorenilmetoxicarbonilamino; representa cicloalquilo com 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 18 átomos de carbono na parte cicloalqnilo e 1 a 6 átomos de carbono e estando a parte arilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da serie flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino e trifluor-metilo; representa aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, estando a parte arilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou fdiferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidro-xi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 á-tomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carboxi, carboximetóxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, al coxicarbonilmetoxi eom 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alxcoxissulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfoalquilo e guanidinoalquilo com 1 a 8 á-tomos de carbono em cada parte alquilo; ou representa o radical de um grupo heteroaromático, total ou parcialmente hidro-genado, com 5 ou 6 membros no caso de ser monociclo ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, e que está eventualmente monossubstituído, dissubstituido ou trissubstituido como foi definido para arilo com 6 a 14 átomos de carbono em a^), ou
ag) representa um radical de formula V - 3 - τ ϊ>
1*
ΒΓ - W 11 Ί na qual R é definido como R em a^) e W representa -co-, -o-co-, -so2-, -so-, -ra-so2-, -nh-co-, -ch(oh)- ou -]J(0H)- 2 R representa hidrogénio ou alquilo eom 1 a 8 átomos de car-bono, ou conjuntamente com R^ e com átomos a que estio ligados formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 12 membros de anel; 3 8 1
R^ e R independentemente um do outro slo definidos como R v p Q , em a^;, ou corijuntamente com R ou com R e com os átomos a que estes estão ligados formam um sistema de anel com 5 a 12 membros de anel, como definidos acima; R^ representa alquilo com 3 a 12 átomos de carbono, cieloal-quilo, cicloalquilmetilo ou cicloalquiletilo tendo 3 a 18 á-tomos de carbono em cada parte cicloalquilo, monocíclicos, bicíclioos ou trieíclicos, estando a parte cicloalquilo eventualmente substituída por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; ditiolanilo; arilmetilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo; ditiolanilmetilo; ditiolaniletilo; ditianilo; ditianil-metilo ou ditianiletilo; R^ representa hidrogénio; azido; azido-alquilo com 1 a 4 á-tomos de carbono na parte alquilo; alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que pode estar eventualmente susbtituido por hidro-xi, azido ou hidroxi e azido; representa cicloalquilo com 3 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo-alquilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na pairte alquilo; cicloalquilsulfonil-alquilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo; alquilsulfonil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo; arilo eom 6 a 14 áto-* mos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na - 4 -
parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, podendo também arilo representar o radical de um grupo heteroaromá tico com 5 ou 6 membros no caso de ser monocíolico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel o qual pode também estar hidrogenado total ou parcialmente, sendo ainda possível igualmente que o grupo arilo e heteroa-rilo estejam susbtituidos como definido em a·^), E e E' independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; ou conjuntamente com o átomo de boro e com os átomos de oxigénio formam um sistema de ahel com 5 a 18 membros de anel, mono-cíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente in-saturado, mono, di, tri ou tetrassubstituido por grupos alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono cada um ou por grupos fenilo, podendo o sistema de anel, além do átomo de boro, dos átomos de oxigénio e do ou dos átomos de carbono, conter ainda um membro -0-, um membro -ME^- ou um membro -GE^E"^-; o , , E representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, ou em conjunto com E e com os átomos a que estão ligados formam um sistema de anel, monocíolico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 12 membros de anel; 10 E representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de car-bono, ou em conjunto com E ou E e com os átomos a que estes estão ligados formam um sistema de anel com 5 a 12 membros de anel, monocíolico ou bicíclico, saturado ou parciâlmente insaturado, o qual além do átomo de carbono, pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de solfóxido ou de sulfona; 11 12 E e E independentemente um do outro representam hidrogénio hidroxi ou arilo com 6 a 14 átomos de carbono, estando o radical arilo eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, - 5 -
alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxiearbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxiearbo-nilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, earba-mailò, sulfamoilo, alcoxissulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfoalquilo e guanidinoalquilo tendo cada um 1 a 8 á-tomos de carbono em cada uma das partes alquilo; ou representa o radical de um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros no caso de ser monooíclico, ou de 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, eventualmente total ou parcialmente hidrogena-do, tendo pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de a-zoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, o qual está eventualmente monossubs-tituido ou dissubstituido como arilo com 6 a 14 átomos de carbono definido acima, m e n independentemente um do outro podem ter os valores 0, 1, 2, 3 e 4 13 r * R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que está eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais -iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, R^ e R*^ independente mente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroximetilo, 2--hidroxietilo, (3-hidroxissulfonil,2-hidroxipropil)-amino, (2--hidroxissulfoniletil)-amino, (2-hidroxissulfonilpropil )-amino, (carboximetil)-amino, bis-(2-hidroxietil)-amino, assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Por um radical de um grupo heteroa- - 6 - τ
romático com 5 ou 6 membros no caso de ser monocíclico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre, e/ou 1 ou 2 átomos de oxigénio como membros de anel, entendem-se radicais de beteroaomátieos, tal como estão definidos por exemplo em Katritzky, lagowski, Cbernie der He-terocyclen, Berlim, ^eidelbergen 1968. 0 radical heteroaro-mático pode estar substituido por 1,2 ou 3 radicais, de preferência 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alooxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluor metilo. Os radicais heteroaromáticos monocíclicos são por e-xemplo tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-triazol, tiazol, te-trazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Os grupos heteroaromá-ticos bicíclicos são por exemplo benzotiofeno, benzofurano, indol, isoindol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinoli-na, ftalazina, quinoxalina, quinazolina e cinolina. 0 mesmo é válido analogamente para radicais derivados de beteroarilo, como por exemplo grupos beteroarilo total ou parcialmente hi-drogenados, e entre outros também por exemplo benzodioxolano, beteroariloxi, heteroariltio e heteroaril-alquilo.
Alquilo pode ter cadeia linear ou ramificada. 0 mesmo é válido analogamente para os radicais dele derivados, como por exemplo alcoxi, alquiltiO,· alquilami-no, dialquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcanoi-lo e aralquilo.
Arilo com 6 a 14 átomos de carbono I por exemplo fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; são preferidos fenilo e naftilo. 0 mesmo e válido analogamente para os radicais deles derivados, como por exemplo ariloxi, aroilo, aralquilo e aralquiloxi. Por aralquilo entende-se um radical arilo com 6 a 14 átomos de carbono, substituido ou in-substituido, acoplado com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, * como por exemplo benzilo, 1- e 2-naftilmetilo, halogenobenzi- - 7 -
lo e alcoxibenzilo, não estando todavia aralquilo limitado aos radicais citados concretamente.
Por sais dos compostos de fórmula I entendem-se especialmente sais farmaoeuticamente utilizáveis ou sais não tóxicos.
Estes sais são formados por exemplo a partir de compostos de fórmula I que contêm grupos ácidos por exemplo carboxi, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos tais como sódio, potássio, magnésio e cálcio, assim como com aminas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo trietilamina e tri-(2-hidroxi-etil)-amina.
Os compostos de fórmula I que contêm grupos básicos, por exemplo um grupo amino ou um grupo guani-dino, formam sais com ácidos inorgânicos, como por exemplo com ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, e com ácidos carboxílicos ou sulfónicos orgânicos, como por exem pio com os ácidos acétieos, cítrico, benzoico, maleieo, fu-márico, tartárico e p-toluenosulfónico. São preferidos os compostos de fórmula I nos quais os radicais são definidos do seguinte modo: Á é definido como na página 1, R1 representa de preferência hidrogénio ou representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; ciclopentilo; cilohexilo; ciclo-pentil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo; ciclohexil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo; fenil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, eventualmente substituído; 2-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo; 3-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo; 4-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo; H^N-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; H0-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo; alcoxi-carbonil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono na 2â parte alquilo; alquilsulfoni-• lo com 1 a 8 átomos de carbono; alquilsulfinilo com 1 a 8 á- - 8 - tomos de carbono; Mdroxialquilsulfonilo com 1 ,a 8 átomos de carbono; hidroxi-alquilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono Mdroxi-aleanoilo com 1 a 10 átomos de carbono, como por exem pio 2-h.idroxipropionilo, 3-bidroxipropionilo, 3-Mdroxibuti-rilo ou 2-hidroxi-3-metil-butirilo; aleanoiloxi-alquilo com I a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo; alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono, como por exemplo n-decanoilo, formilo, acetilo, pro-pionilo, pivaloilo, isovalerilo ou isobutirilo; amino-alcanoi-lo com 1 a 11 átomos de carbono, eventualmente bloqueado, como (3-amino,3,3-dimetil)-propionilo,4-amino-butirilo, 5-amino-pentanoilo, 6-aminoliexanoilo, 4-H-t-butoxicarbonilaminobuti-rilo, 5-N-t-butoxicarbonilaminopentanoilo ou 6-H-t-butoxicar-bonilaminoiiexanoilo; dialquilamino-alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como dimetilaminoaeetilo; piperidi-no-4-carbonilo; morfolino-4-earbonilo; cicloalquilcarbonilo II com 3 a 9 átomos de carbono na parte cicloalquilo, como por exemplo ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopen-tilcarbonilo ou cicloiiexilcarbonilo; aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como por exemplo fenilacetilo, fenil-propanoilo ou fenilbutanoilo; 2-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; 4-piridil-alcanoi-lo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; nebenzoilo eventualmente substituído opor halogénio, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 7 átomos de earbono ou por alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, como por exemplo 4-elorobenzoilo, 4-metil-benzoilo, 2-metoxicarbonilbenzoilo ou 4-metoxibenzoilo; pirrolil-2-car-bonilo, piridil-3-carbonilo; benzenosulfonilo; alcoxicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou t-bu-toxicarbonilo; alcoxicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, substituído, como por exemplo 2-(trimetilsi-lil)-etoxicarbonilo,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou 1,1-dime- - 9 - til-2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; aril-alcoxicarbonilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte aleoxi, como por exemplo bènziloxicarbonilo, 1- ou 2-naftilmetoxicarbonilo ou 9-fluorenilmetoxicarbonilo; ou preferivelmente R^· forma conjuntamente com R**"^, um sistema de anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 12 membros de anel, o qual, além de carbono, pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de sulfóxido ou de sulfona, R representa de preferência hidrogénio, metilo òu etilo, ou •2 em conjunto com R^ e com os átomos a que estSo ligados formam um anel pirrolidino ou piperidino, podendo cada um estar ainda condensado a um anel cidopentilo, ciclohexilo ou fenilo, R^ e R independentemente um do outro representam de preferência hidrogénio,; alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente insaturado umaoou duas vezes e que está eventual mente substituído por ate 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, aleoxi, com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoi-loxi com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte aleoxi, cloro, bromo, amino, amidino, guanidino, carbamoilo, alcaxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte aleoxi, aralcoxicarboni-lamino com 6 a 15 átomos de carbono na parte arilo e por 9-fluorenilmetoxicarbonil-amino; representa cicloalquilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, aril-alquilo monocíclico ou bicíclico com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, o qual está eventualmente substituído por 1 a 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, aleoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte aleoxi, amino e trifluormetilo; ou representam de preferência alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído com um radical de um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros no caso de ser monocíclico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, eventualmente hidrogenado - 10 -
total ou parcialmente, tendo pelo menos 1 átomo de carbono 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, o qual está eventualmente monossubstituido ou dissubstituido como foi des-
P
crito na página 2 para a parte arilo, ou em conjunto com R ou com formam sistemas de anel como foram descritos ante- 2 riormente para R ; R^ representa de preferência alquilo com 3 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo ou cioloalquimetilo tendo cada um 3 a 18 átomos de carbono na parte cicloalquilo, monocíclicos bicíoli-cos ou tricíclieos, estando a parte cicloalquilo eventualmente substituída por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa arilmetilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo; ditiolanilo; ditiolanilmetilo; ditianilo e ditianilmetilo; (Γ
Ir representa de preferência hidrogénio, azido, azido-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, (2-piridil()-alquilo com 1 a átomos de carbono na parte alquilo, (3-piridil)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (4-piridil)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, imidazol-2-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-4-ilo, (imidazol-2-il)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (imidazol-l-il)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (imidazol-4-il)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, /I-alquilimidazol-2-il7-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo substituinte de imi-dazol e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (imidazoli-no-2-il)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo /I-alquilimidazolino-2-il7-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo substituinte de imidazolino e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, fi 7 R e R' independentemente um do outro representam de preferência hidrogénio, ou em conjunto com o átomo de boro e com os - 11 - 1
átomos de oxigénio formam um sistema de anel com 5 a 18 membros de anel, monocíolico, bicíclioo ou tricíclioo, saturado ou parcialmente insaturado, mono, ditri ou tetrasubstituído por alquilo ou por fenilo, podendo o sistema de anel, além do átomo de boro, dos átomos de oxigénio e do ou dos átomos de 13 carbono conterem ainda um membro -0-, um membro -NR - ou um membro -CR^R1^-; 9 A , R representa de preferencia hidrogénio, metilo ou etilo, ou 3 em conjunto com R e com os átomos a que estão ligados formam um anel pirrolidino ou piperidino que pode adicionalmente estar condensado, em cada caso, com aneis ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo; R"^ representa de preferencia hidrogénio ou metilo, ou em conjunto com R ou eom R e com os átomos a que estes estgo ligados formam um sistema de anel com 5 a 12 átomos de anel, monocíolico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre 0 qual pode eventualmente estar oxidado na forma de sulfóxido ou de sulfona. 11 12 R e R independentemente um do outro representam de prefe rência hidrogénio, hidroxi, fenilo, 2- ou 3-tienilo, 2, 3 ou 4-piridilo, 1, 2, ou 4-imidazolilo, 1 ou 2-naftilo; 2 ou 3--benzo/~b7tienilo; m e n independentemente um do outro têm os valores 0, 1, 2, 3 e 4; 13 a / R representa de prefer ncia hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, R**"^ e R"^ independentemente um do outro representam de preferência hidrogénio, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, (3-hidroxi-sulfonil, 2-hidroxipropil)-amino, (2-hidroxisulfoniletil)-a-mino, (2-hidroxisulfonilpropil)-amino, (carboximetil)-amino, bis-(2-hidroxietil)-amino,. R1 representa especialmente de preferência alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono; alquilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono, . especialmente 2-hidroxietilsulfonilo ou 2-hidroxipropilsulfo- - 12 -
nilo; hidroxialcanpilo com 1 a 10 átomos de carbono, como por exemplo 2-hidroxipropionilo, 3-hidroxpropionilo, 3-hidroxibu-tiiilo ou 2-hidroxi-3-metilbutirilo; alcanoiloxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 10 átctmos de carbono na parte alquilo; alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono, como por exemplo n-decanoilo, formilo, acetilo, pro-pionilo, pivaloilo, isovalerilo ou isõbutirilo;amino-alcanoi-lo com 1 a 11 átomos de carbono, como* (3-amino, 3,3-dimetil)--propionilo, 4-aminobutirilo , 5-aminopentanoilo, 6-aminohexa-noilo; dialquilamino-aleanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, tal como dimetilaminoaeetilo; piperidino-4-carbo-nilo; morfolino-4-earbonilo; eieloalquilocarbonilo eom 3 a 9 átomos de carbono na parte cicloalquilo, tal como eiclopropil-carbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentiloarbonilo ou eielo-hexilcarbonilo; aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como fenilacetilo, fenilpropanoilo ou fenilbutanoilo; 2-piri-dil-alcanoilo, 3-piridil-alcanoilo; 4-piridil-*alcanoilo, com 1 a 8 átomos de carbono em cada uma das partes alcanoilo individuais; benzoilo eventualmente substituído por halogénio, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono ou por aleoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, como por exemplo 4-elorobenzoilo 4-metilbenzoilo, 2-metoxicarbonilbenzoilo ou 4-metoxibenzoilo; piridil-2-carbonilo; piridil-3-carbonilo; benzenosulfonilo; aleoxicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como metoxicarbonilo, etoxiearbonilo, isobutoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo; aleoxicarbonilo substituído com 1 a 10 á-tomos de carbono na parte alcoxi, como 2-(trimetilsilil)-eto-xicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou l,l-dimetil-2,2, 2-tricloroetoxicarbonilo;aril-alcoxicarbonilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi; como por exemplo benziloxicarbonilo,1- ou 2-naftil-metoxicarbonilo ou 9-fluorenilmetoxicarbonilo, . λ representa especialmente de preferência hidrogénio ou me- - 13 -
3 tilo, ou em conjunto eom R e com o grupo -F-CH que transpor ta este radical, formam um resíduo tretrahidroisoquinolino
representam especialmente de preferência hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, 3-guanidinopropilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, carbo-ximetilo, 2-carboxietilo, mercaptometilo, 2-(metiltio )-etilo, (l-mercapto, l-metil)-etilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, amino, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-amino-propilo, 4-aminobu-tilo, F-F-dimetilamino, ciclohexilmetilo, imidazol-4-ilmetilo, benzilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, indol-3-il-metilo, 4-hidroxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dihidroxibenzilo, 3,4--dimetoxibenzilo, (benzodioxolano-5-il)-metil, 2-tienilo, 2-tienil-etilo, 4-clorobenzilo, 2-(metilsulfinil)-etilo, 2-(me-tilsulfonil)-etilo,2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piri-dilmetilo, ciclohexilo, (l-metil-imidazol-4-il)-metilo, (3--metil-imidazol-4-il)-metilo, fenilo, 1-naftilmetilo, 2-naf-tilmetilo, 2-feniletilo, 2-tiazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 3-pirazolilmetilo, 4-pirimidinilmetilo, indol-2-il-metilo, 2--benzo /“bj tienilmetilo, 2-furilmetilo, 2 19 ou conjuntamente com R ou com R formam sistemas de aneis 2 como foram definidos anteriormente para R , R^· representa especialmente de preferência alquilo com 3 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilmetilo com 3 a 12 átomos de carbono em cada parte cicloalquilo, monocíclicos ou bicíclicos, estando a parte cicloalquilo eventualmente substituída por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; representa arilmetilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo; ditio-lanilo; ditiolanilmetilo; ditianilo e ditianilmetilo; R representa especialmente de preferencia hidrogénio, azido azidometilo, 2-azidoetilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquil--alquilo com 3. a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo; 3-(2-piridil)-pro-pilo, 3-(3-piridil)-propilo, imidazol-2-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-4-ilo, 3-(4-piridil)-propilo, (imidazol-2-il)-propilo - 14 -
Ffcsse^r.'.ye*asn3»a5‘ (imidazol-l-il)-propilo, (imidazol-4-il)-propilo, /~l-alqui-limidazol-2-il7-propilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (imida zolino-2-il)-propilo, R e R' são definidos como na página 10 Q Λ j m
Br representa especialmente de preferencia hidrogénio ou me-
Q tilo, ou em conjunto com R e com o grupo -I-CH contendo este radical formam um resíduo tetrahidroisoquinolino ou azabiei-clooctano, R^ representa especialmente de preferência hidrogénio, ou em conjunto com R·*· e com os átomos que transportam este radical formam um sistema de anel oom 5 a 12 membros de anel, mo-nocíclico , saturado ou parcialmente insaturado, o qual, além de carbono, contêm ainda um átomosde enxofre, o qual especialmente de preferência está oxidado na forma de sulfona, ou
O em conjunto com R e com os átomos que transportam este radical forma um sistema tiocromano, cujo átomo de enxofre especialmente de preferência está oxidado na forma de sulfona, 11 12 R e R independentemente um do outro representam especialmente de preferência hidrogénio, hidroxi, fenilo, 2-tienilo, 2-, 3 ou 4-piridilo, 1 ou 2-imidazolilo, 1-naftilo, 2 ou 3-benzo/"~b_7tienilo, m e n independentemente um do outro representam 0,1 ou 2,
Rx^ representa especialmente de preferência hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R1^ e R1^ são definidos como na página 11. A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual se caracteriza por se acoplar um fragmento com grupos carboxilo terminais, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, por eventualmente se dissociarem grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente para a protecção de outros grupos funcionais, e por eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal fisiologioamente aceitável. - 15 -
t
Os métodos que são apropriados pai?a a preparação de uma ligação amida estão descritos por exemplo em Houben-Weyl, Methnden der organisehen Chemie, vol 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, Melenhofer, The Peptidesi A-nalysis, synthesis, biology (Academie Press, New York 1979) . Salentam-se de preferência os seguintes métodos: método do éster activo com N-hidroxi-suceinimida, l-hidtoxi-benzotriazol ou 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazi-na como componente álcool, acoplamento com uma carbodiimida como por exemplo dioiclohexilcarbodiimida, ou com anidrido de ácido propanofesfónico, e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo ou eloroformiato de etilo ou de isobutilo.
Os fragmentos de fórmula VI, desde que se enquadrem a) na fórmula II, são sintetisados de acordo com métodos gerais correntes para a preparação de aminoácidos; b) na fórmula III, são sintetisados a partir dos correspondentes aminoácidos, permanecendo inalterados os seus centros de quiralidade. A diazotação a -20°G atl 50°G e& áeidos minerais diluídos conduz a áeidos o( -bromocarboxilicos, ou através do ácido láctico a ácidos d -trifluormetanosulfoniloxi--carboxílicos que podem ser submetidos a reacção com um agente nucleófilo que transporta R e R ; c) na fórmula IV, são preparados a partir de malonatos cuja alquilação com halogenetos de arilalquilo produz malonatos monosubstituidos ou disbstituidos que, depois da saponifica- ção, podem ser transformados por descarboxilação nos derivali 12 dos pretendidos. No caso de um dos radicais R ou R representar hidroxi, parte-se dos correspondentes aminoácidos e, depois da diazotação (como descrita acima ) obtêm-se o ácido láctico (número de grupos CHg que transportam R 'ou R =0) ou parte-se de ácido malónico substituído, e neste caso a mo-nosaponificação e a redução selectiva (por exemplo com dibora-no ou aluminohidreto de lítio) produzem ácido 3-hidroxi-pro-. piónico substituído na posição 2. - 17 -
Os fragmentos de fórmula VII são sintetisados de acordo eom métodos gerais conhecidos para a preparação de aminoácidos e peptídeos.
Para a síntese dos fragmentos de fórmula X transformam-se -aminoácidos protegidos no azoto, de acordo com B. Castro et al (Synthesis 1983, 676) nos -amino-aldeídos. Seguidamente realiza-se uma reacção de Wittig com
ÇT um sal de fosfonio que transporta o radical Ir e em seguida uma hidroboração.
As operaçães prévias e posteriores necessárias à preparação dos compostos de fórmula I, tais como a introdução e dissociação de grupos de bloqueio, são conhecidas da literatura e são descritas por exemplo em Ϊ. W., Gre-ene "Protective Groups in Organie Synthesis “(John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1981). Os sais de compostos de fórmula I com grupos susceptíveis de formar sais são preparados de forma convencional e conhecida por si, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula I com um grupo básico, com a quantidade estequiométrica de um ácido apropriado. As misturas de estereoisómeros, especialmente as misturas de diastereó-meros, que ocorrem eventualmente na síntese dos compostos de fórmula I, podem ser pseparadas de forma conhecida por si, por cristalisação fraccionada ou por cromatografia.
Os compostos de acordo com a invenção de fórmula I, possuem propriedades inibitórias de enzimas, em particular inibem aspartilproteases como a renina.
Em consequência de diversos estímulos (deplexão de volume, carência de sódio, estimulação de β -reeeptores) a renina é expulsa das células juxtaglamerula-res dos rins para a circulação sanguínea. Ali promove a dissociação do decapeptídeo angiotensina I dos angiotensinogéni-os segregados pelo fígado. Aquele I convertido na angiotensina II pelo enzima “angiotensi converting enzyme” (ACE). A angiotensina II desempenha um papel essencial na regulação da pressão sanguínea visto que aumenta directamente a pressão - 18 -
sanguínea por constrição dos vasos sanguíneos. Adicionalmente ela estimula a secreção de aldosterona pelas glândulas supra--renais e aumenta deste modo, através da inibição da secreção de sódio, o volume dos fluidos extracelulares, o que por sua vez desencadeia um aumento da pressão sanguínea,. Os inibido-res da actividade enzimátiea da renina causam uma reduzida formação da angiotensina I, o que tem como consequência uma reduzida formação de angiotensina II,. A redução da concentração desta hormona peptídica activa é a causa directa da acção hipotensora sanguínea dos inibidores de renina. A eficácia dos inibidores de renina pode ser comprovada por testes in vitro. Neste caso a redução da fotmação de angiotensina I e medida em diversos sistemas (plasma humano, renina humana purificada). 12 Princípio do ensaio
Um sistema, por exemplo plasma humano, que contém tanto a renina como também angiotensinogénios, I incubado a 37°C com o composto a ensaiar. Neste caso I libertada dos angiotensio-nogéneos, pela acção da renina, a angiotensina I, que pode ser em seguida medida com um Radioimmunoassay comercial. Ista libertação de angiotensina é inibida por inibidores de renina. 22 Qbtensão do plasma 0 sangue é obtido de dadores voluntários (cerca de 0,5 1 por pessoa; aparelho de recolha Bluko da firma ASID Bonz & Sohn, Unterschie3/3heim) e é recolhido em frascos paroialmente e-vacuados, mediante arrefecimento por gelo. A eoagulação e impedida por adição de EDIA (concentração final 10 ml). Depois da centrifugação /"rotor HS 4(Sorvall), 3500 rpm, 0-4°C, 15 min; repetição se necessário/ o plasma é transferido cuidadosamente por pipetagem e I congelado, em proporçães apropriadas, a -30°C. Para o ensaio utilisam-se apenas plasmas com actividade de renina suficientemente alta. Os plasmas com reduzida actividade de renina são aotivados por um tratamento a frio (-4°C, 3 dias) (pió-renina renina). • 30 Realização do ensaio - 19 - íS^Esasao*;
r ( H ) A angiotenina I ê determinada com o aparelho Renin-Maiav '--Kit (Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Suiça), A incubação do plasma ê realizada de acordo com as indicações que ali são dadasí
Preparado de incubação: 1000 Ml de plasma' (arrefecido a 0-4°C) 100 Ml de tampão de fosfato (pH 7?4) adicionado de 10-½ de ramiprilato) 10 Jil de solução de PMSP 10 μΐ de Genapol PPIC a 0,1$ 12 μΐ de DMSO ou preparado de ensaio.
Os preparados de ensaio são dissolvidos i.a. a 10-½ em sulfóxido de dimetilo (DMSO) a 100$ e são convenientemente diluidos com sulfóxido de dimetilo? o preparado de incubação contém no máximo 1$ de DMSO.
Os preparados são misturados em gelo e são colocados durante 1 h, para incubação, em banho-maria (37°C). A partir de um preparado adicional sem inibidor toma-se um total de 6 amostras (de 100 jil cada uma) sem incubação posterior, para determinação do teor inicial de angioten-sina I do plasma utilizado.
As concentrações dos preparados de ensaio são escolhidas de modo que cubram sensivelmente o intervalo de 10 a 90$ de inibição enzimática (pelo menos 5 concentrações). lo termo do período de incubação tomam-se de cada preparado 3 amostras de 100 ul em vasos de Sppendorf pre· viamente arrefecidos, congelam-se sobre gelo seco e conservam-se a cerca de -25°0 para a determinação da angiotensina I (valor médio das 3 amostras individuais).
Radioimmunoassy (RIA) da angiotensina I
Segue-se exatamente as instruções de trabalho do aprelho RIA--Kit (Renin-Maia^^-Kit, Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Suiça). 20 - 3* *****
A curva padrão abrange o intervalo de 0,2 a 25,0 ng de angiotensina 1 por ml, 0 teor básico de angiotensina I do plasma I obtido a partir de todos os valores medidos. A actividade plasma-renina(PRA) é indicada como ng de Ang. i/ml x hora. Os valores PRA na presença da substância ensaiada são referidos a um preparado sem inibidor (= 100 fo) e são indicados como percentagem da actividade residual. A partir da correspondência da percentagem da actividade residual contra a concentração’(M) do preparado de ensaio (em escala logarítmica) determinam-se os valores IC^q.
Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção apresentam no teste in-vitro ac- -5 p ções de inibição para concentrações de cerca de 10 ate 10~10 mol/litro.
Os inihidores de renina causam nos animais carenciados de sal uma redução da pressão sanguínea. Gomo a renina humana ãe distingue da renina de outras espécies para os ensaios in vivo de inibidores de renina recorre-se a primatas, por exemplo macacos Rhesus. A renina dos primatas e a renina humana são amplamente homólogoas na sua sequência. Por injecção intravenosa de furosemida desencadeia-se uma secreção endógena de renina. Em seguida os compostos ensaiados são administrados por infusão contínua e mede-se a sua acção sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca.
Os compostos da presen e invenção neste caso são eficazes numa gama de doses de cerca de 0,1 a 5 mg/kg, e na aplicação intra duodenal por gastroscópio numa gama de doses de cerca de 1 a 50 mg/kg. Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção podem ser utilizados como agentes anti-hipertensivos, bem como para o tratamento de insuficiência cardíaca. A invenção refere-se, pois também a utilização de compostos de fórmula I para a preparação de medicamentos para a terapia de hipertensão sanguínea e o tratamento de insuficiências cardíacas congestivas, bem como aos 21 -
referidos medicamentos.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz da substância activa de fórmula I em combinação com uma substância veicular inorgânica ou orgânica, farmaceutioamente aceitável. A aplicação pode ser realizada por via intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai. A dose da substância activa depende da espécie de mamífero, do peso corporal, da idade e da via de aplicação.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de forma conhecida por si, por processos de dissolução, mistura, granularão ou drageação.
Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, tais como substancias veiculares, estabilisa-dores ou diluentes inertes, e recorrendo-se a métodos correntes são formulados em forma apropriadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas, ou soluções tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas. Como substâncias veiculares inertes podem ter a-plicação, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, estearilfu-marato de magnésio ou amidos, especialmente fécula de milho. Beste caso a composição pode realizar-se tanto como granulado seco como granulado húmido. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol e óleo de fígado de bacalhau .
Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos, ou s os seus sais fisiologica-mente aceitáveis, são postos na forma de soluções',’ suspensóes ou emulsões, eventualmente combinação com outras substâncias correntes para o efeito, como por exemplo auxiliares de dissolução, emulsionantes e outras substâncias auxiliares. Como • dissolventes interessam por exemplos água, soro fisiológico - 22 -
ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina, e além destes também soluçSes de açúcares, tais como soluçSes de glucose ou de manite, ou também uma mistura de diversos dissolventes mencionados.
Descrição das abreviaturas utilizadas? AC acetilo
Boc t-butoxicarbonilo
BuLi n-butil-lítio DC cromatografia de camada delgada DCC diciclohexilcarbodiimida DCI Desorption Chemical Ionisation DIP éter diisopropílico MP 2,4-dimitrofenilo BMP dimetilformamida DMSO sulfáxido de dimetilo EE acetato de etilo EI Electron Impact
Etoc etoxicarbonilo FAB Fast atom bombardment H Hexano HOBt 1-hidroxibenzotriazol
Iva Isovalerilo M pico molecular
MeOH Metanol MS espectro de massa MTB éter metil-t-butílico
Uva lorvalina
Nle Norleucina R.T. temperatura ambiente
Schmp ponto de fusão
Sdp ponto de ebulição a XI Torr
Ihi & -2-tienilalamina THF tetrahidrofuran Z benziloxicarbonilo - 23 -
As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoácidos correspondem ao código de 3 letras utili-sado correntemente na química dos peptídeos, como esta descrito por exemplo em Eur. J. Biochem. 138. 9-37 (1984-). Caso não seja expressamente indicado o contrário, trata-se sempre de aminoácidos de configuração 1.
Os exemplos adiante servem para uma melhor elucidação da presente invenção sem contudo a limitarem a estes.
Exemplo 1 j 3-t-butilsulfonil, 2-(2)-tienilmetil7-propionil-ltfva-i(/’"l-ci-clohexilmetil, 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2--il),5-metil7-hexalamida 346 mg de /3-t-butilsulfonil,2-(2)-tienilmetil7-propionil-irva-OH são dissolvidos em 40 ml de THF e misturam-se-lhes a -20°C primeiro 98 ju.1 de ET-metilmorfolina, seguidamente 115 ul de cloroformiato de isobutilo. Após 10 min a -+20°C adicionam-se 123 ul de trietilamina, . 0 anidrido misto assim obtido é misturado a -20°C com uma solução de 400 mg de trifluoraceta-to de /"l-ciclohexilmetil,2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3j2-dioxa-borolano-2-il),5-metil7-hexilamónio em 40 ml de THF. Agita-se uma hora a -20°C e depois deixa-se repousar 22 horas à temperatura ambiente. Dilui-se com 100 ml de ΜΪΒ, lava-se 2 vezes utilizando-se de cada vez 30 ml de uma solução aquosa a 5f° de hidrogenosulfato de sódio e duas vezes com uma solução aquosa de carbonato de sódio, com 30 ml de cada vez. A fase aquosa á seca com sulfato de sódio e o dissolvente e eliminado em vácuo. Depois da cromatografia em sílica- gel com MTB/DIP = lil obtêm-se 160 mg do composto de título na forma de cristais incolores.
Rf (MTB/DIP 111) = 0,50 MS (FAB) : 709 (M+l) - 24 - 1
a) /“3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)7-propionil-Eva-0H
490 mg /5-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetilJ7“Propionil-lÍrva- -OMe são dissolvidos em 4ml de metanol, adicionam-se 0,4 ml de água bem como 0,7 ml de soda cáustica 21 e agita-se 5 horas a temperatura ambiente* Acidifica-se com solução de hidroge-nosulfato de sódio a pH=2M e extrai-se 3 vezes com 50 ml de acetato de etilo. Em seguida seca-se com sulfato de sódio e o dissolvente ê eliminado em vácuo. Obtêm-se 470 mg de umãi resina amarela mate.
Rf (EE) =0,24 IS (FAB): 390 (M+l) b) /3-t-butilsulfonil.2-(2-tienilmetil)7-propionil-lva-0Me 1,5 g de ácido /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetilJ7“Pr°Pió-nico, bem como 0,95 g de Iva-OMe x HG1 são dissolvidos em 40 ml de diolorometano e adicionam-se-lhes a 10°C primeiro 3,8ml de trietilmamina e em seguida 3>5 ml de uma ssolução a 50$ de anidrido do ácido propanofosfónico em diolorometano. Agi-ta-se 20h a temperatura ambiente, o dissolvente á eliminado em vácuo, á tomado em 100 ml de ΜΪΒ e e lavado, com 100 ml de cada vez, com solução de hidrogenossulfato de sódio e com solução de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se com sulfato de sódio, o dissolvente é depois eliminado em vácuo e croma-rografa-se com EE/H 1:1. Obtêm-se 2 óleos diastereoméricos que são posteriormente separados.
Eiastereomero 1 (EE/H 1:1) = 0,30 0,95 g
Eiastereomero 2 Rf (EE/H 1:1) = 0,20 0,95 g MS (BOI, igual para ambos os diastereomeros): 404 (M+l) c)ácido /3-t-butilsulfonil, 2-(2-tienilmetil)7-propiónioo 4,4 g de /3-t-butilsulfonil, 2-(2-tienilmetil_/7-propionato de metilo são postos em suspensão em 50 ml de ácido clorídrico . 5H e aquece-se ao refluxo durante 2 h. Depois do arrefecimento - 25 -
extrai-se 3 vezes eom 50 ml de acetato de etilo de cada vez, seca-se com sulfato de sódio e o dissolvente e depois eliminado em vácuo. Obtêm-se 4,0 g do composto de título na forma de um óleo amarelado.
Rf (MTB) = 0,15 - 0,25 MS (DCI)t 291 (M+l) d) /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)7-propionato de metilo 8,4g de ^3-t-butiltio,2-(2-tienilmetiloJ7“ProPÍ°na't0 me tilo são dissolvidos em 100 ml de diclorometano e adicionam-se--Ihes 10,6 g de ácido m-cloroperbenzoico mediante arrefecimento por gelo, às porçSes. Agita-se uma hora a temperatura ambiente, seguidamente lava-se primeiro com 100 ml de solução a 10$ de sulfito de sódio e em seguida eom 100 ml de soluçai? de hidrogenoearbonato de sódio. Seca-se com sulfato de sódio e o dissolvente é eliminado em vácuo. Obtêm-se 7,2 g do composto de título na forma de um óleo incolor.
Rf (MSB) = 0,56 MS (BOI): 305 (M+l) e) /3-t-butiltio, 2-(2-tienilmetil)/-propionato de metilo 6,1 ml de t-butilmercaptano são dissolvidos em 100 ml de metanol (anidro) e adicionam-se-llie 130 mg de Mdreto de sódio sob atmosfera de argon. Em seguida adicionam-se gota a gota 7,6 g de 2-(2-tienilmetil)-acrilato de metilo e agita-se 4h. à temperatura ambiente. 0 dissolvente e eliminado em vácuo, é tomado em 100 ml de MTB e lava-se com 100 ml de solução a 5fo de hidrogenossulfato de sódio. Seca-se com sulfato de sódio e o dissolvente ê depois eliminado em vácuo. Obtêm-se 10,4 g do composto de título na forma de um líquido amarelado que e utilizado posteriormente sem purificação .e caracterização.
Hf (DIP/H 1*5) = 0,31 - 26 - <!
F) 2-(2-tienilmetil)-aorialto de metilo 11,8 g de 2-tienilmetilmalonato de monometilo, 5,8 ml de idie-tilamina e 5,0 ml de solução aquosa a 36$ de formaldeido são agitados a temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de argon. A água é depois eliminada em vácuo e o resíduo é croma tografado. Obtêm-se 7,6 g do composto de título na forma de um líquido incolor.
Bf (ΙΤΕ/H 1*5) = 0,49 g) 2-tienilmetilmalonato de monometilo 20,1 g de 2-tienilmetilmalonato de dimetllo são dissolvidos em 300 ml de metanol e adicionam-se-lhes 5*0 g de potassa cáustica. Agita-se à temperatura ambiente durante 7 h, o dissolvente é em seguida eliminado em vácuo e toma-se o resíduo com solução a 5$ de carbonato de sódio e acetato de etilo, 100 ml de cada um. Seguidamente a fase aquosa é acidificada até pH=2 e extrai-se por 3 vezes com acetato de etilo, com lOOml de cada vez. Seca-se com sulfato de sódio e o dissolvente é depois eliminado em vácuo. Obtêm-se 16,0 g do composto de título na forma de um óleo amarelado.
Hf (EE/MeOH 6*1) = 0,3 - 0,4 h) 2-tienilmetilmalonato de dimetilo 87,8 g de malonato de dimetilo e 41,0 g de t-butilato de potássio são dissolvidos, mediante arrefecimento por gelo, em 1,1 1 de tetrahidrofurano anidro e, mediante atmosfera de argon, adicionam-se-lhes gota a gota 44,1 g de cloreto de 2-tie-nilmetilo em 500 ml tetrahidrofurano. Agita-se 3 h à temperatura ambiente, o cloreto de potássio é removido por filtração o dissolvente é eliminado em vácuo e o resíduo I cromatogra-fado. Obtêm-se 33,8 g do composto de título ,(l) como um óleo incolor, além de 8,8 g de bis-(2-tienilmetil)-malonato de dimetilo (II) - 27 -
Rf (I) (Tolueno/DIP 20*1) = 0,35 Rf (II) (lolueno/DIP 20 *1) = 0,44 i) Cloreto de 2-tienilmetilo 252 g de tiofeno são postos em suspensão em 128 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado e faz-se borbulhar a 0°C, durante 1 h, cloreto de hidrogénio gasoso. Seguidamente, e sem interrupção da corrente de hidrogénio gasoso, adicionam-se gota a gota 255 ml de solução aquosa de formaldeído a 35$ e agita--se por mais 15 min a 0°C. Depois da sepaifeação da fase orgânica a fase aquosa é extraída ainda por 2 vezes com 600 ml de diclorometano . Seguidamente lava-se 2 vezes com 600 ml de solução aquosa saturada de Garbonato de sódio, seca-se com sulfato de sódio, elimina-se o dissolvente em vácuo e destila-se . Obtêm-se 174 g do composto de título na forma de líquido incolor.
Pe22=81-84°C 3 ) trifluoracetato de /l-ciclohexilmetll,2-(4.4.5.5-tetrame--1.5,2-dioxaborolano-2-il), 5-metil7-hexilamónio 520 mg de Z-/I-ciclohexilmetil,2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2--dioxaborolano-2-il), 5-metil7-hexilamina e 95 ul de ácido trifluoracético são dissolvidos em 10 ml de etanol, misturam--se com 105 mg de paládio/carvão e procede-se á hidrogenação à pressão de 1 bar durante 2,5 h à temperatura ambiente. Seguidamente o catalisador é recuperado por filtração e o dissolvente é eliminado em vácuo. Obtêm-se 400 mg do composto de título na forma de um óleo incolor que é utilisado poste-riormente sem purificação. MS (DCI) : 358 (M+l) k) Z-/I-ciclohexilmetil. 2-(4.4«5.5-tetrametil-l.3.2-dioxa-borolano-2-il), 5-metil7-hexilamina 6,5 g de Z-(l-ciclohexilmetil,5-metil)-hexa-2-eno-amina são dissolvidos em 190 ml de tetrahidrofurano sob atmosfera de argjm. 28 -
Adicionam-se gota a gota a 0°C 5,7 ml de BH^-SfCH^g ® agita--se uma hora à temperatura ambiente. Seguidamente adiciona--se gota a gota água, lentamente, até que termine a libertação de hidrogénio. 0 dissolvente é então eliminado em vácuo e evapora-se em evaporador rotativo por 2 vezes, com 100 ml de tolueno de cada vez,. 0 resíduo é dissolvido em 120 ml de diclorometano e adicionam-se 11,2 g de pinacol. 3?erve-se durante 4 h num separador, de água, elimina-se o diclorometano em vácuo e cromatografa-se através de sílica-gel com acetato de etilo/n-hexano=l:8. Obtêm-se 4,7 g do composto de título na forma de uma mistura de diastereómeros que podem ser separados novamente por cromatografia. !f (EE/n-Hexano = 1*8) = 0,25 MS (DCI) : 472 (M+l) l) Z-(l-ciclohexilmetil, 5-metil)-hexa-2-eno-amina 15,1 g de brometo de (isopentil, trifenil)-fosfónio são postos em suspensão em 280 ml de tetrahidrofurano e misturam-se com 3,2 g de t-butilato de potássio. Agita-se à temperatura ambiente durante 2,5 horas, seguidamente arrefece-se a 0°C e adicionam-se então gota a gota 8,3 g de Z-(2(S)-ciclohexil-metil)-aminoacetaldeido em 100 ml de tetrahidrofurano. Agita--se 1 hora à temperatura ambiente, mistura-se com 200 ml de MEB e lava-se duas vezes utilizando-se de cada vez 50 ml de uma solução aquosa a 5$ de hidrogenossulfato de sédio e ainda duas vezes utilizando de cada vez 50 ml de solução aquosa a 5$ de bicarbonato de sódio. A fase orgânica I seca com sulfato de sõdio e o dissolvente é eliminado em vácuo. Depois da cromatografia através de sílica-gel obtem-se 6,5 g do composto de título na forma de um óleo incolor.
Rf (EE/n-Hexano =1:8) =0,28 MS (DCI) : 344 (M+l)
Os exemplos 2 e 3 foram sintetizados analogamente ao exemplo 1: - 29 -
Exemplo 2 /2-( S )-benzil.3-t-butilsulfonil7-propionil-liFva-/l-GÍQlohe-xilmetil-2-( 4 »4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano-2-il), 5--metil7-hexilamida
Rf (ΜΪΒ/ΌΙΡ lsl) = 0,52 MS (MB) : 703 (M+l)
Exemplo 3 /3-t-butilsulfonil,2-(l-naftilmetil_^-propionil-Val-/I-ei-clohexilmetil,2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il), 2-ciclopentil7-metilamida
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,42 MS (MB) : 751 (M+l)
Exemplo 4
Boc-Phe-His-/I-eiclohexilmetil ,2-(4,4,5,5-tetrámetil-1,3,2--dioxaborolano-2-il), 5-metil7-b.exilamida 300 mg de Boc-Phe-His(MP)-/I-ciclohexilmetil,2-(4,4,5,5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolano-2-il), 5-metil7-liexilamida são dissolvidos em 5 ml de aeetonitrilo e são misturados oom 281 μΐ de tiofenol. Agita-se 3 horas à temperatura ambiente, o dis solvente é depois eliminado em vácuo e o resíduo é cromatogra-fado através de sílica-gel com metanol/acetato de etilo 1:20. Obtêm-se 130 mg do composto de título na forma de um amorfo incolor.
Rf (EE/MeOH 20:1) = 0,35 MS (FAB) : 722 (M+l) a) Boc-Phe-His(D]SrP)-/l-ciclohexilmetil,2-(4,4,5,5-tetrametil--1,3,2-dioxaborolano-2-il),5-metil7-hexilamida 0 composto de título foi sintetizado analogamente ao exemplo 1, - 30 - MS (MB) : 872 (M+l)
Rf (UB) =0,27 0 exemplo 5 foi sintetizado analogamente ao exemplo A'·
Exemplo 5 /2-(S)-benzil,3-t-butilsnlfonil7-propionil-^l-cielohexil-metil,-2-(4,4,5,5-tetraflietil-1,3,2-dioxaborolano-2-il),5-me-t il7-h.ex ila mi da
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,20 MS (MB) : 741 (M+l)
Exemplo 6 /2-(S)-benzil,3-t-butilsulfonil7-propionil-His-/I-cielo-hexilmetil, 2-diMdroxiboril, 5-metil7-hexilamida 210 mg do composto de título do exemplo 5 e 220 μΐ de iso-propóxido de titânio são dissolvidos em 100 ml de n-propanol e ferve-se 8 horas com um extractór de Soxhlet que estava cheio com vcrivo molecular 0,3 nm. A solução reactiva é vertida em 100 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio’,’ filtra-se para remover o dióxido de titânio, extrai-se por 3 vezes com 50 ml de acetato de etilo e seca-se com sulfato de sódio. 0 dissolvente e eliminado em vácuo e o resíduo é cro-matografado através de sílica-gel com diclorometano/metanol 10:1. Obtêm-se 43 mg do composto de título na forma de um pó branco amorfo.
Rf (CH2012/Me0H 10:1) = 0,28 MS (FAB) : 659 (M+l) - 31 -
Claims (1)
- 2 3 ÍT ΪΤ composto de fórmula I A - I - CH - COna qual A representa um radical de fórmula II,III ou 17 r9 00 sr - OH 0 0- R10 R8 0 OH - OH -0 - E 11 (CH2)n- ÇH - 0 E 12 - 32 -ngs quais η E representa a-^) hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que está eventualmente insaturado uma ou duas vezes e que está eventualmente substituido por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, earbo-moilo, alcanoiloxi com 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarhonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, por fluor, cloro, bromo, iodo, amino, por amidino que pode estar eventualmente substituído por 1* 2 ou 3 radicais alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, guanidino que pode eventualmente estar substituido por 1, 2, 3 ou 4 radicais alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxiearbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono na parte arilo e por 9-fluorenilmetoxicarbonilamino; representa cicloalquilo com 3 a 18 átomos de carbono, ciclo-alquil-alquilo com 3 a 18 átomos de carbono na parte cieloal-quilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, ou arilo com 6 a 14 átomos de carbono, monocícliGos, bicíclicos ou tricí-clicos, estando a parte cicloalquilo eventualmente substituída por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e estando a parte a-rilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino e trifluormetilo\ representa aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, estando a parte arilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais i-guais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbo-. no, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das - 33 -partes alquilo, alcoxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo eom 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxissulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfoalquilo e guanidinoalquilo com 1 a 8 á-tomos de carbono em cada parte alquilo;, ou representa o radical de um grupo heteroaromático, total ou parcialmente hi-drogenado, com 5 ou 6 membros no caso de ser monocíclico ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos 1 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel e que está eventualmente monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido como foi definido para arilo com 6 a 14 átomos de carbono em a^), ou a2) representa um radical de férmula V 1 1 ÍT - W na qual R"*- é definido como em a^) e ¥ representa -C0-, -0-C0-, -S02-, -S0-, IH-S02-, -Jffi-CO-, -CH(OH)- ou -N(OH)-; 2 R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de oar- *2 bono , ou conjuntamente com e com os átomos a que estão ligados formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou paroialmente insaturado, com 5 a 12 membros de a-nel; 5 8 1 RJ e R independentemente um do outro são definidos como R o Q em a^)> ou conjuntamente com IP ou com R^ e com os átomos a que estes estão ligados formam um sistema de anel com 5 a 12 membros de anel, como definido acima; R^ representa alquilo com 3 a 12 átomos de carbono, eicloal-quilo, cicloalquilmetilo ou cicloalquiletilo tendo 3 a 18 áto- - 34 - mos de carbono em cada parte cicloalquilo, monocíclicos, bicí-clicos ou tricíolicos, estando a parte cicloalquilo eventualmente substituída por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono? di-tiolanilo; arilmetilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo, ditiolanilmetilo? ditiolaçiletilo; ditianilo; ditianil-metilo ou ditianiletilo; R representa hidrogénio; azido; azido-alquilo com 1 a 4 a-tomos de carbono na parte alquilo; alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que pode estar eventualmente substituído por hidro-xi, azido, ou hidroxi e azido; representa cicloalquilo com 3 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo-alquilo com 3 a 12 á-tomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo; cicloalquilsulfonil-alquilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a β átomos deccar-bono na parte alquilo; alquilsulfonil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo; arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, podendo também arilo representar o radical de um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros no caso de ser monocíclico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, tendo pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, o qual pode também estar hidrogenado total ou parcial mente, sendo ainda possível igualmente que o grupo arilo e he-teroarilo estejam substituídos como definidos em a^), R e R' independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; ou conjuntamente com o átomo de boro e com os átomos de oxigénio formam um sistema de anel com 5 a 18 membros de anel, monocí clico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente in-saturado, mono, di, tri ou tetrassubstituido por grupos alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono cada um ou por grupos fenilo, podendo o sistema de anel, além do átomo de boro, dos átomos de oxigénio e do ou dos átomos de carbono, conter ainda 13 14 15 um membro -0-, um membro -RR - ou um membro -CR R -; - 35 -representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de car-bono, ou em conjunto com R e com os átomos a que estão ligados formam um sistema de anel, monocíclico ou bicíolico,saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 12 membros de anel; R·^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de car- 1 8 bono, ou em conjunto com n ou R e com os átomos a que estes estão ligados formam um sistema de anel com 5 a 12 membros de anel, monocíclico ou bicíclico, saturado ou aprcialmente insaturado, o qual além do átomo de carbono, pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de solfóxido ou de sulfona; η η *i o Re R independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi ou arilo com 6 a 14- átomos de carbono, estando o radical arilo eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxissulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfoalquilo e guanidinoalquilo tendo cada um 1 a 8 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo; ou representa o radical de um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros no caso de ser monocíclico, ou de 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, tendo pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, o qual está eventualmente monos--substituido ou dissubstituido Gomo arilo com 6 a 14 átomos de carbono definido acima, . m e n independentemente um do outro podem ter os valores - 0, 1, 2, 3 e 4, - 36 -1'» i representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que está eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbonjo amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, R*^ e independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroximetilo, 2-hi-droxietilo, (3-hidroxissulfonil,2-hidroxipropil)-amino, 2--hidroxissulfoniletil)-amino, (2-hidroxissulfonilpropil)-ami-no, (carboximetil)-amino, bis-(2-hidroxietil)-amino, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, carac-terizado pelo facto de se acoplar um fragmento com grupos ear-boxilo terminais, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, de se dissociarem grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente para a protecção de outros grupos funcionais, e eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal fisiologicamente aceitável. _ 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 earacterizado pelo facto de se obterem compostos de formula I nos quais R·^· representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 10 átomos de carbono j ciclopentilo; ciclohexilo; eiclopentil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo; ciclohexil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo; fenil-alquilo eventualmente substituído, com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo; 2-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo; 3-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo; 4-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo; iyr-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; HO-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; alcoxi-alquilo com 1 * a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 10 átomos de ear- - 37 - bono na parte alquilo5 alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo? alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono alquilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono? hidroxialquil-sulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialquilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono? hidroxialcanoilo com 1 a 10 á-tomos de carbono, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo; alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono; aminoalca-noilo com 1 a 11 átomos de carbono eventualmente bloqueado; dialquilamino-alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo; piperidino-4-oarbonilo; morfolino-4-carbonilo; cicloal-quilcarbonilo com 3 a 9 átomos de carbono na parte cieloal-quilo; aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo; 2-piridil -alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; 3--piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alea-noilo; 4-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; benzoilo eventualmente substituído por halogéneo, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono ou por alcoxicarbonilo com la 7 átomos de carbono na parte alcoxi; pirrolil-2-carbonilo, piridil-3--carbonilo; benzenossulfonilo, alcoxicarbonilo com 1 a 10 á-tomos de carbono na parte alcoxi; alcoxicarbonilo substituído com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi; aril-alcoxicar-bonilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 á-tomos de carbono na parte alcoxi, ou em conjunto com R"^ forma um sistema de anel com 5 a 12 membros de anel, mono cíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, 0 qual alem de carbono pode conter ainda um .áiJomo de enxofre, 0 qual pode estar eventualmente oxidado na forma de sulfóxido ou de sul-fona, 2 R representa hidrogénio, metilo ou etilo, ou em conjunto com R e com os átomos a que estão ligados formam um anel pirro-lidino ou piperidino, podendo cada um estar ainda condensado - 38* a um anel ciclopentilo, eiclohexilo ou fenilo, *2 0 Ir e R independentemente um do outro representam hidrogénio; alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente insaturado uma ou duas vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidro-xi, alcoxi, com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, cloro, bromo, amino, amidino, guahidino, carbamoilo, alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxicarbonilamino com 6 a 15 átomos de carbono na parte arilo e por 9-fluorenilmetoxicar-bonilamino; representam eicloalquilo com 3 a 12 átomos de car-bono, eicloalquil-alquilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte eicloalquilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, aril-alquilo monocíolico ou bicíclico com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo o qual está eventualmente substituído por 1 a 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino e trifluormetilo, ou representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído com um radical de um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros no caso de ser mono-cíclico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, e-ventualmente hidrogenado total ou parcialmente, tendo pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 á-tomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, o qual está eventualmente monossubstituido ou dissu- bstituido oucomo foi descrito na reivindicação L para a parte 2 9 arilo, ou em conjunto com R ou com R formam sistemas de anel p como foram descritos anteriormente para R ; R^ representa alquilo com 3 a 12 átomos de carbono; cicloal-quilo ou cicloalquilmetilo tendo cada um 3 a 18 átomos de carbono na parte eicloalquilo, monocíclieos, bicíclicos ou tri-cíclicos, estando a parte eicloalquilo eventualmente substi-• tuida por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; representa a- - 39 -rilmetilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo; ditio-lanilo; ditiolanilmetilo; ditianilo e ditianilmetilo; R“* representa hidrogénio, azido, azido-alquilo com í a 4 á-tomos de carbono na parte alquilo, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, eicloalquilo com 3 a 12 átomos de carbono, cielo-alquilo-alquilo com 3 la 12 átomos de carbono na parte ciolo-alquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, (2-piri-dil)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (3-piridil)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (4-piridil)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, imidazol-2-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-4-ilo, (imidazol-2-il)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (imidazol-l-il)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (imidazol-4-il)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, /l-alquilimidazol-2-il7-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo substituído de imidazol e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (imida-zolino-2-il)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, /I-alquilimidazolino-2-il7~alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo substituinte de imidazolino e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; ft v Rei' independentemente um do outro representam hidrogénio, ou em conjunto com o átomo de boro e com os átomos de oxigénio formam um sistema de anel com 5 a 18 membros de anel, mo-nocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente insaturado, mono, di, tri ou tetrassubstituido por alquilo ou por fenilo, podendo o sistema de anel, além do átomo de boro dos átomos de oxigénio e do ou dos átomos de carbono, conterem 13 14 15 ainda um membro -0-, um membro -IR - ou um membro -CR R -; R^ representa hidrogénio, metilo ou etilo, ou em conjunto g com R e com os átomos a que estão ligados formam um anel pir-rolidino ou piperidino que pode adicionalmente estar condensado, em cada caso, com aneis ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo; R1® representa hidrogénio ou metilo, ou em conjunto com R^ - 40 -8 , ou oom R e com os átomos a que estes estão ligados formam um sistema de anel com 5 a 12 membros de anel, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode eventualmente estar oxidado na forma de sulfóxido ou de sul-fona, η η π λ R-j-j· gj. independente mente um do outro representam hidrogénio, hidroxi',' fenilo, 2 ou 3-tienilo, 2, 3 ou 4-piridilo, 1, 2, ou 4-imidazolilo, 1 ou 2-naftalilo; 2 ou 3-benzo/“b7tienilo; m e n independentemente um do outro tem os valores 0, 1, 2, 3, e 4; R v representa hidrogénio ôu alquilo com 1 a 12 átomos de carbono R*^ e R*^ independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, (3-hidroxissulfonil, 2--hidroxipropil)-amino, (2-hidroxisulfoniletil)-amino, (2-hi-droxisulfonilpropil)-amino, (carboximetil)-amino, bis-(2-hi-droxietil)-amino. - 3® - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caraoterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais R representa alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono; al-quilsulfinilo eom 1 a 8 átomos de carbono 5 hidroxialquisulfo-nilo com 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcanoilo com 1 alO átomos de carbono; alcanoiloxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono; aminoalca-noilo com 1 a 11 átomos de carbono; dialquilamino-alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, piperidino-4-carbonilo, morfolino-4-carbonilo; cicloalquilcarbonilo com 3 a 9 átomos • de carbono na parte cicloalquilo; aril-alcanoilo com 6 a 10 - 41 -átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoiloj 2-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoiloj 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoiloj 4-piridil-aleanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoiloj benzoilo eventualmente substituído por halogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono ou alcoxiear-bonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxij pirrolil--2-carboniloj piridil-3-carbonilo; benzenosulfoniloj alcoxi-carbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxij alco-xicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, ou aril-aleoxicarbonilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, substituídos, R^ representa hidrogénio ou metilo, ou em conjunto com B? e com o grupo -f-CH que transporta este radical formam um resíduo tetrahidroiosoquinolino ou azabiciclooctanoj 7 8 , R e R independentemente um do outro representam hidrogénio metilo, etilo isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, s--butilo, 3-guanidínopropilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoile-tilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, mercaptometilo, 2-(me-tiltio )-etilo, (l-mercapto, 1-metilo)-etilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, amino, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-amino-propilo, 4-aminobutilo, EyR-dimetilamino, ciclohexilmetilo, imidazol-4-il-metilo, benzilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, indol-3-il-metilo, 4-hidroxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dihidroxiiienzilo, 3,4-dihidroxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, (benzodioxolano-5-il)-metilo, 2-tienilo, 2-tienilmetilo, 2--(2-tienil)-etilo, 3-tienilo, 3-tienilmetilo, 2-(3tienil)-eti-lo, 4-clorobenzilo, 2-(metilsulfinil)-etilo, 2-(metilsulfo-nil)-etilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, ciclohexilo, (l-metil-imidazol-4-il)-metilo, (3-metil-imida-zol-4-il)-metilo, fenilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2--feniletilo, 2-tiazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 3-pirazolil-metilo, 4-pirimidinilmetilo, indol-2-il-metilo, 2-benzo/~Jb7 tienilmetilo, 2-furilmetilo; 2 1Q ou eonjuntamente com R ou com R formam sistemas de aneis - 42 - Μ*- - como foram definidos anteriormente para R^} R^ representa alquilo com 3 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilmetilo com 3 a 12 átomos de carbono em cada parte cicloalquilo, monocíclicos ou bicíclicos, estando a parte cicloalquilo eventualmente substituída por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; representa arilmetilo còm 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo; ditiolanilo; ditiolanil-metilo; ditianilo e ditianilmetilo; R'’ representa hidrogénio, azido, azidometilo, 2-azidoetilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 12 átomos de carbono, oicloalquil-alquilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo; 3-(2-piridil)-propilo, 3-(3~piridil)-propilo, imidazol-2-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-4-ilo, 3-(4-piridil)--propilo, (imidazol-2-il)-propilo, (imidazol-l-il)-propilo, (imidazol-4-il)-propilo, ^l-alquilimidazol-2-il7-propilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, (imidazolino-2-il)--propilo, 6 V e H são definidos como na reivindicação 2, Q 8 R representa hidrogénio ou metilo, ou em conjunto com R e com o grupo -U-0H contendo este radical formam um resíduo te- trahidroisoquinolino ou azabiciclooctano, 10 1 R representa hidrogénio, ou em conjunto com R e com os átomos que transportam este radical formam um sistema de anel com 5 a 12 membros de anel, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, o qual, além de carbono, contém ainda um átomo de enxofre, o qual especialmente de preferencia O está oxidado na forma de sulfona, ou em conjunto com R e com os átomos que transportam este radical forma um sistema tioero mano, cujo átomo de enxofre especialmente de preferência está oxidado na forma de sulfona, R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi, fenilo, 2- tienilo, 2-, 3 ou 4-piridilo, 1 ou 2-imidazolilo, 1-naftilo, 2 ou 3-benzo/~b7tienilo, - 43 - >* 'r- ,? m e n independentemente um do outro representam 0,1 ou 2, R ^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, >1 i TC Kx e R1· são definidos como na reivindicação 2. - 4§ - Processo para appreparação de uma composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de férmula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicaçães 1 a 3, em combinação com uma substância veicular fisiologica-mente aceitável .eventualmente outras substâncias auxiliares e aditivos, e se lhe conferir uma forma apropriada para administração . A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 1 de Dezembro de 1988, sob ο N°, P 38 40 452.1. Lisboa, 29 de Novembro de 1989 © Δ0Β05Ξ3 ®E©m 3L. EiSSpgHBABS EBmSTKlíAJj- 44 -
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