PT91426A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas antiviricas incorporando derivados de acido alfa-aminoboronico - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESEL-LSCHAPT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frank-furt am Main 80, República Federal Alemã, (inventoresí Prof. Dr.Karin MOlling, Br. Heinz-Wemer Kleemanu Dr. Hansjãrg Urbach, Dr. Wolfgang KÍJnig, Dr. Dieter Ruppert, Dr, Xrvin Winkler e Dr. Arnold Paes-sens, residentes na Alemanha Ocidental), para «PROCESSO PARA A PRg PARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS BNTIVÍRICAS INCORPORANDO DERIVADOS be Acido o<r -aminoborônico" .

Descricão A presente invenção refere-se à utilização de derivados de ácido Qf-aminoborônico para a profilaxia e o tratamento de doenças causadas por virus.

Desde que se tornou conhecido o perigo da in-fecção do homem por HIY (Human Immune Deficiency Virus) tem-se trabalhado intensamente na produra de métodos quimioterapêuticos para o combate a doenças causadas por virus. Foram já desen volvidos diversos meios quimioterapeuticos contra doenças causa das por virus, como por exemplo o Aeylclovir contra virus Her-pes. Desenvolveram-se já igualmente agentes quimioterapeuticos contra HIV (por exemplo a azidotimidina) que, porém, na sua ' maioria não sáo ainda suficientes, especialmente devido às suas * acçães colaterais.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que os derivados de ácido V -aminoborónico são eficazes contra HIY. A eficácia medica dos derivados de ácido V-aminobórico como ini bidor de renina foi já descrita no Pedido de Patente Europeia 0 315 57^· Os derivados de ácido -aminobórico são particularmente importantes no combate ao HIV, visto que possibilitam um novo conceito no combate ao HIV. Enquanto que muitos agentes quimioterapêuticos são eficazes contra HIY porque inibem a transcriptase reversa, a acçâo dos derivados de ácido -aminobórico baseia-se no facto de ser inibida uma virus-protease. Po* exemplo, na extremidade 5’ do gene HIV-POL está codificada uma protease £“Proc. Hat, Acad. Sei, USA 8kf 8903 (19®7^7 9ue se destaca por si só do precursor GAG-POL-polipeptídeo e processa em seguida a GAG-polipropteina (proteina núcleo), A protease acabada de citar á inibida eficazmente entre outros, pelos derivados do ácido «<· -aminobórico.

A presente invenção refere-se por conseguinte à utilização dos compostos de fórmula I

A1-A2-HN-CH-B

(X) na qual

A1 representa um radical de fórmulas II, III, IV, V ou VI

R1 - N - CH - C (II)

R5 0I H R^-CH-CH-C- (111)

0 c H (IV) 2

ο r10-(ch9)^ch-c- 2'η (VI) 2^m 1 11 na qual R1 representa a^) hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que está eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 8 átomos de carbono, car-boxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na par te alcoxi, fluor, cloro, bromo, iodo, amino, carbamoilo, amidino que pode estar eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais alquilo possuindo cada um 1 a 8 átomos de carbono, representa guanidino que pode estar eventualmente substituído 1, 2, 3 ou 4 vezes por radicais alquilo possuindo 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicarbo-nilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono e 9-fluorenilmetoxicarbonilamino, representa cicloalquilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 3 u 18 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 18 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na, parte alquilo, ou arilo com 6 a 14 átomos de carbono que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, al- * 3 *

/ Η quilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, por anilino eventualmente substituído por atá 2 átomos de halogéneo e por trifluo-rometilo, representa aril-alquilo com 6 a l4 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, estando a parte arilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono na parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada par te alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, al-coxisulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfoalquilo e gua-nidinoalquilo com 1 a 8 átomos de carbono em cada parte alquilo ou representa o radical de um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros se for monocíclico, ou de 9 ou 10 membros se fôr bieí-clico, total ou parcialmente halogenado, tendo pelo menos 1 áto mo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, e que está eventualmente monossubstituído, dissubstituído ou tris-substituído como definido para arilo com 6 a 14 átomos de carbono como definido em a^) ou

ag) representa um radical de fórmula VIX R1' - ¥ (Vil) 11 1 \ na qual R e definido como R em a^) e ¥ representa -CG-, -0-C0-, -SOg-, -S0-, -HN-SOg-, -HN-CO-, -CH(OH)- ou -N(OH)-

O K Q R , R"^ e R independentemente um do outro são definidos como l) t R em a

3 4 R e R independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carhono que eventualmente está insaturado 1 a 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hi-droxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, amino, monoalquil-amino ou dialquilamino possuindo oada um 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou conjuntamente com átomo de boro, X e Y formam um sistema de anel com 5 a 18 membros de anel, monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente insaturado, mono, di, tri ou tetraalquilado com grupos alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, podendo o sistema de anel além do átomo de boro, de X, Y e de carbo- 13 no, conter ainda um membro -0-, um membro -NR , ou um mem 14 15 “

bro -CR R 13 X e Y independentemente um do outro representa -0- ou -NR , R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, 5 ou em conjunto com R formam um sistema de anel com 5 a. 12 membros de anel, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parci-almente insaturado, R' e R independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi, amino, fluor, aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que também pode estar monoinsa-turado, R^·® e independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi ou arilo com 6 a 14 átomos de carbono que está even tualmente substituído por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 áto_ mos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada tuna das partes alquilo, dialquilamino-alqui-lo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na - 5 =

parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxissulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfo-alquilo e guanidino com 1 a 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou representa o radical de um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros no caso de ser monociclico ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, eventualmente hidrogenado total ou parcialmente, tendo pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a k átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, o qual está eventualmente mono ou dissubstituído como definido acima para arilo com 6 a ik átomos de carbono, m e n independentemente um do outro podem representar os números 0, 1, 2, 3 e k, 12 * r R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbo- 1 no ou em conjunto com R forma um sistema de anel com 3 a 12 membros de anel, monociclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, o qual além de carbono pode conter ainda 1 átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de sulfóxido ou de sulfona, 2

A ou está ausente e então simultaneamente Á não representa um radical de fórmula XX , ou representa um radical de fórmula VIII 6 5 R R* 0 - N - CH - C - (VIII) 5 6 na qual R e R são definidos como anteriormente, acoplado na posição N-terminal com e na posição C-terminal com o derivado de ácido aminoborónico,

IO R J representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que eventualmente está mono ou diinsaturado e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de car bono, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, là i5 , R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroximetilo, 2-hi- = 6 =

droxietilo, (3-hidroxissulfonilo, 2-hidroxipropil)-amino, (2--hidroxissulfoniletil)-amino, (2-hidroxissulfonilpropil)-amino, (carboximetil)-amino, bis-(2-hidroxietil)amino , assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis para a terapia e profilaxia de doenças causadas por virus, especialmente de doenças que são causadas por HIV.

Como radieal de um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros no caso de ser monocíclico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bieíclico, com pelo menos um átomo de carbono, 1 a h átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, entendem-se radicais de grupos heteroaromáticos como os que são definidos por exemplo em Katritzky, Lagowski, Chemie der Heterocyclen, Berlim, Heidelberg 1968. G radical heteroaromático pode estar sub£ tituído por 1, 2 ou 3 mas de preferência 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo* Os radicais heteroaromáticos monocíclicos são por exemplo tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, piridino,, pirazino, pirimidino, piridazino, 1,2,4-triazol, tiazol, tetrazol, isotiazol, oxa zol e isoxazol. Os radicais heteroaromáticos bicidicos são por exemplo benzotiofeno, benzofurano, indol, isoindol, indazol, benzimidazol, quinolino, isoquinolino, ftalazino, quinoxalino, quinazolino e cinolino. 0 mesmo é válido para radicais derivados de grupos heteroarilo, como por exemplo os radicais hetero-arilo total ou parcialmente hidrogenados, e entre outros também por exemplo benzodioxalano, heteroariloxi, heteroariltio e he-teroaril-alquilo. 0 grupo alquilo pode ter cadeia linear ou ramificada* 0 mesmo é válido para os radicais dele derivados, como por exemplo alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcanoilo e aralquilo.

Arilo com 6 a Ik átomos de carbono é por exemplo fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; é preferido fe-nilo. 0 mesmo é válido para os cristais daqueles derivadoss como por exemplo ariloxi, aroilo, aralquilo ou aralquiloxi. Por aralquilo entende-se um radical alquilo com 1 a 6 átomos de ear bono acoplado a um radical arilo com 6 a ik átomos de carbono, = 7 =

Η substituídos ou não substituídos, como por exemplo benzilo, e y3-naftilmetilo, halogenobenzilo, não estando no entanto aral-quilo limitado aos radicais concretamente citados.

Por sais dos compostos de fórmula I entendem-se especialmente os sais farmaceuticamente utilizáveis ou os sais não tóxicos.

Estes sais são preparados por exemplo a partir de compostos de fórmula I que contem grupos ácidos, por exemplo carboxi, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos, tais como sódio, potássio, magnésio e cálcio, assim como aminas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo trietilamina e tri-(2-hidroxi-etil)-amina.

Os compostos de fórmula I que contêm grupos básicos, por exemplo um grupo amino ou um grupo guanidino, formam sais com ácidos inorgânicos, por exemplo com ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, e com ácidos orgânicos tanto carboxíli-cos como sulfónicos, como por exemplo os ácidos acético,cítrico, benzoico, maleico, fumárico, tartárico e p-toluenosulfónico. Ê preferida a utilização de acordo com a inven ção de compostos de fórmula X nos quais os radicais são definidos do seguinte modo: é definido como na pág. 2. R·*· representa de preferência hidrogénio ou grupos alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cxclopentilo, ciclohexilo, ci-clopentil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, ciclohexilalquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, fenilalquilo eventualmente substituído possuindo 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, 2-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, 3-pir±â±l-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, 4-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, H^N-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, HO-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxi-alquilo com la 4 átomos de carbono na parte alcoxi e a 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbonô na parte alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono na parte al- = 8 = quilo, alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono, alquil-sul-finilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono, como 2-hidroxi-propionilo ou 2-hidroxi-3--metil-butirilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono, como n-decanoi-lo, formilo, acetilo, pivaloilo, isovalerilo ou isobutirilo, aminoalcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono, eventualmente bloqueado, como 4-aminobutirilo, 5-aminopentanoilo, 6-aminohexa-noilo, 4-N-t-butoxicarbonil-aminobutirilo, 5“N-butoxicarbo-nil-aminopentanoilo ou 6-N-t-butoxicarbonil-aminohexanoilo, dialquilaminoalcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como dimetilaminoacetilo, cicloalquilcarbonilo com 3 a 9 átomos de carbono como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ci-clopentilcarbonilo, ou ciclohexilcarbonilo, aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como fenilacetilo, fenilpropanoilo, 2-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, representa benzoilo eventualmente substituído por halogéneo, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono ou por alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, como 4-cloroben-zoilo, ^-metilbenzoilo, 2-metoxicarbonilbenzoilo ou 4-metoxi benzoilo, representa pirrol-2-carbonilo, piridil-3-carbonilo, benzenossulfonilo, alcoxicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ou t-butoxicarbonilo, representa alcoxicarbonilo substituído com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como 2-(trimetilsi-lil)-etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou 1,1-di-metil-2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, representa aril-alcoxicar-bonilo com 6 a 1¾ átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, como benziloxicarbonilo ou 9- 1 12 -fluorenil-metoxicarbonilo, ou R em conjunto com R forma um sistema de anel de 5 a 12 membros de anel, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, que além de = 9 = ί %

carbono pode conter ainda 1 átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de sulfoxido ou de sulfona, 2 * R representa de preferência alquilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 18 átomos de carbono, mono-cíclico , biciclico ou tricíclico, cicloalquilmetilo com 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquiletilo com 3 a 18 átomos de carbono, ditiolanilo, ditiolanilmetilo, ditiolanil-etilo, ditianilo, ditianilmetilo ou ditianiletilo, 3 Λ R e R independentemente um do outro representam de preferencia hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, ou conjuntamente com o átomo de boro, X e Y formam um sistema de anel cora 5 a 18 membros de anel, monocíclico, biciclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente insaturado, eventualmente mono-, di, tri ou tetraalquilado por grupos alquilo possuindo cada um 1 a 12 átomos de carbono, o qual, além do átomo de boro, X, Y e carbono pode conter ainda um 13 1¾. 15 membro -0-, um membro -NR - ou um membro -CR R -, X e Y independentemente um do outro representam de preferência -0- ou -NR13-, ca λ R·' e independentemente um do outro representam de preferencia alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente mono ou biinsaturado e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hi-droxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, cloro, bromo, amino, amidino, carbamoilo, guanidino, alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono na parte aralcoxi e por 9--fluorenilmetoxicarbonilamino, representa cicloalquil-al-quilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, aril-alquilo mono ou biciclico com 6 a 1¾ átomos de carbono na parte ari lo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, que está e-ventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi, com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de 10

carbono na parte alcoxi, amino e trifluormetilo, ou representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído com o radical de 1 grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros se for monocícli-co, ou com 9 ou 10 membros se for bicíclico, eventualmente hidrç_ genado total ou parcialmente, o qual possui pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, que está e-ventualmente monossubstituído ou dissubstituído como descrito acima na página 4 para o grupo arilo com 6 a l4 átomos de carbono ,

6 A R representa de preferência, hidrogénio, metilo ou etilo, ou conjuntamente com R"* forma de preferência um grupo pirro-lidilo ou piperidino, que podem estar, cada um, condensados ainda com um anel ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo,

7 8 A R' e R° independentemente um do outro representam de preferência hidrogénio, hidroxi, amino, fluor, hidroximetilo ou aminometilo, R^ e R·*·^ independentemente um do outro representam de preferência, hidrogénio, hidroxi, fenilo, 2 ou 3-^χβηχ1ο, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-, 2- ou 4-imidazolilo, 1- ou 2-nafti lo j 2- ou 3?benzo^""b7tienilo, m e n independentemente um do outro representam os números 0, 1, 2, 3 e 4, R é definido como na página 5, R J representa de preferência hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, 1^ 15 0

Rx e Rx;? são definidos como na pág. 6, 2 , 1 A ou está ausente e então simultaneamente A não representa um radical de fórmula II, ou representa um radical de fórmu- 5 6 la VIII no qual e R são definidos como na pág. 9 e 10· Ê particularmente preferido a utilização de a-cordo com a invenção dos compostos de fórmula I nos quais os ra dicais são definidos do seguinte modos é definido como na página 2, R1 representa especialmente de preferência alquilsulfonilo com 11 = f

1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono, como 2-hidroxipropionilo ou 2-hxdroxi-3-metxlbutirxlo, alcanoxloxx--alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo ela 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono, como n-decanoilo, formilo, acetxlo, pivaloilo isovalerilo ou isobutxriio, amino-alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como 4-aminobutirilo, 5-aminopen-tanoilo, 6-aminohexanoilo, dialquilaminoalcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como dimetilaminoacetxlo, cicloal-quilaminocarbonilo com 3 a 9 átomos de carbono na parte cicloalquxlo, como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclo-pentilcarbonilo ou ciclohexilcarbonilo, aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arxlo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como fenilacetilo, fenilpropanoilo ou fenil butanoilo, 2-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, 4-piridxl-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, benzoilo eventualmente substituído por halogéneo, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, por al-coxi com 1 a 7 átomos de carbono ou por alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, como 4-clorobenzoilo, 4-me-tilbenzoilo, 2-metoxixarbonil-benzoilo ou k~metoxibenzoilo, representa pirrolil-2-carbonilo, piridil-3-carbonilo, benzenos sulfonilo, alcoxicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como metoxicarbonilo, etoXicarbonilo, ou t-butoxicarbõ-nilo, alcoxicarbonilo substituído com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2,2,2- -tricloroetoxicarbonilo ou 1,l-dxmetil-2,2,2-tricloroetoxicar-bonilo, representa aril-alcoxicarbonilo cora 6 a Ik átomos de car bono na parte arxlo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, como benziloxicarbonilo ou 9-f>luorenilmetoxicarbonilo,

2 A R representa especxalmente de preferência alquilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquxlo ou cicloalquilmetilo, mono-cíclicos, bxcíclxcos ou tricíclicos, possuindo 3 a 18 átomos de carbono em cada parte cicloalquxlo, estando a parte cicloalquxlo eventualmente substituída por alquilo com 1 a * 12 » I \

h átomos de carbono; arilmetilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo: ditiolanilo, ditiolanilmetilo, ditianilo e ditianilmetilo;

3 h A R e R representam especialmente de preferência hidrogénio, ou em conjunto com o átomo de boro, com X e Y formam um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 18 membros de anel, monocíclico, bicxclico ou tricxclico, mono, di, tri ou tetraalquilado por grupos alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, podendo também o sistema de anel além de boro, X, Y e carbono, contar ainda um membro -0-, um mem bro -NR1"^- ou um membro -CR^R1**-, X e Y representam especialmente de preferência -0-, 5 9 R e R independentemente um do outro representam especialmente de preferência metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n--butilo, isobutilo, s-butilo, 3-guanidinopropilo, carbamoxl-metilo, 2-carbamoiletilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, mercaptometilo, 2-(metiltio)-etilo, (l-mercapto, 1-metil)- -etilo, hidroxime tilo, 1-hidroxietilo, amino, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, k-aminobutilo, N,N-di-metilamino, ciclohexilmetilo, imxdazol-4-il-metilo, ben-zilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, indol-3-il-metxlo, k-hidroxibenzilo, ^-metoxibenzilo, 3»4-dihidroxibenzilo, 3,4-dlmetoxibenzilo, (benzodioxolano-5-il)-metilo, 2-txe-nilo, 2-txenxlmetilo, 2-(2-tienil)-etilo, 3-tienilo, 3--tienilmetilo, 2-(3-tienil)-etilo, 4-clorobenzxlo, 2-(me- tilsulfinil)-etilo, 2-(metilsulfonil)-etilo, 2-piridilme- tilo, 3-piridilmetilo, ^-piridilmetilo, cxclohexilo, (l--me til-xmidazol-4—il)-me til, (3-me til-imxdazol-4-il)-me ti lo, fenilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2-naftil--etilo, 2-txazolxlmetilo, 4-tiazolilmetilo, 3-pirazolil-metilo, 4-pirimidinilmetilo, indol-2-il-metilo, 2-benzo-^“b7tienilmetilo, 3^βηζο/"^7ΐχβηχ1πιβΐχ1ο, 2-furilmetilo, ciclopentilo, 6 , R° representa especialmente de preferência hidrogénio ou meti- lo, ou conjuntamente com R e com o grupo -N-CH- que transporta este radical forma um resíduo de tetrahidroisoquinoli-no ou de azabiciclooctano, = 13 «

X

7 ο um dos radicais R' ou S representam especialmente de preferência hidrogénio, e o outro radical em cada caso representa hidro-xi, amino, flúor, hidroximetilo ou aminometilo, R^ e R^ independentemente um do outro representam especialmente de preferência hidrogénio, hidroxi, fenilo, 2-tieni-ló, 2-, 3- ou k-piridilo, 1- ou 2-imidazolilo, 1-naftilo, 2- ou 3-benzo/“b7tienilo, m e n independentemente um do outro representam especialmente de preferência os números 0, 1 ou 2, R12 representa especialmente de preferência hidrogénio ou metilo ou em conjunto com R1 forma um sistema de anel, saturado ou parcialmente insatúrado, com 5 a 12 membros de anel, mono-ciclico ou bicxclico, o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de sulféxido ou de sulfona, 13 R J representa especialmente de preferência hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R"^ e são definidos como na pág. 6, 2 1 A ou está ausente e então simultaneamente Á não representa um radical de fórmula II, ou representa um radical de fórmu- 5 6 / . i la VIII na qual R e R são definidos como na pagxna 4.

Além disso é ainda especialmente preferida a utilização dos compostos de fórmula I nos quais A representam um radical de fórmulas II, III ou VI, em que 1 , R representa alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, isobutil-sulfonilo, s-butilsulfonilo ou t-butilsulfonilo$ alquilsujL finilo com la 6 átomos de carbono, como por exemplo etilsul finilo, isopropilsulfinilo, isobutilsulfinilo, s-butilsul-finilo ou t-butilsulfinilo; alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo acetilo, propionilo, isobutirilo, isovalerilo ou pivaloilo; amino-alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo (3-amino-3,3-dimetil)-propionilo $ alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, como por exemplo etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo = ib =

* ou t-butoxicarbonilo; aril-alcoxicarbonilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, como por exemplo benziloxicarbonilo, 1- ou 2-naftilme- toxicarbonilo, I* representa cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono; ciclo-alquilmetilo com 5 a H átomos de carbono; (alquil-eiclo--hexil)-metilo com 1 a h átomos de carbono na parte alquilo alquilo com 3 ou k átomos de carbono que está substituído por alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; arilmetilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo, ou ditiolano-2-il--metilo, lk R e II representam hidrogénio ou conjuntamente com o atomo de boro, X e Y formam um radical 1,3,2-dioxaborolano que está eventualmente substituído por 1 a k grupos de metilo, formam um radical (4,5-diisopropil)~1,3 * 2-dioxoborolano, um radical /"’(N-B)-(2,2'-imino-dietanolato)-borilo7 um radical pinanodioxiborilo ou um radical 1,3,2-dioxaborinano

cujo átomo de carbono na posição 5 está substituído por R 15

e R X e Y representa de preferência -0-, R^ representa hidrogénio, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ciclopentilo, s-butilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, benzilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 1-naf til ;e tilo, 2-naftil-metilo, imldazol-4-il-metilo ou 2-tiazolil-metilo, R representa hidrogénio ou metilo, 10 11 R e R representam independentemente um do outro 1-naftxlo ou 2-tienilo, m e n representam 1, 12 t R representa hidrogénio, 14 15 * R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroximetilo, 2-hi- droxietilo, (3-hidroxiesulfonil-2-hidroxipropil)-amino, (2-hidroxisulfoniletil)-amino, (2-hidro xi s sulfonilpro pil) - -amino, (carboximetil)-amino ou bis(2-hidroxietil)-amino,e * 15 * s

2 0 5 6 A representa um radical de fórmula VIII na qual R^e R são definidos como nas páginas 12 e 13.

Os compostos de fórmula X podem ser preparados acoplando-se um fragmento com grupos carboxilo terminais ou os seus derivados reactivos, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, eventualmente dissociando-se em seguida um ou mais grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para a protecção de outros grupos funcionais, e transformando-se e-ventualmente o composto assim obtido nos seus sais fisiologica-mente aceitáveis.

Os fragmentos de um composto de fórmula I com um

grupo carboxilo terminal possuem as seguintes fórmulas IX a X A' 1

OH

1 2 A - A - OH (IX) (X)

Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo amino terminal possuem as seguintes fórmulas XI a XlVi R2 X-R3 (XI) 1*1/

H2N-A -A -HN-CH-B

H0N-A -HN-CH-B

(XII)

h2n-a2-hn-ch-b

OH-3

(XIII)

HgN-CH-B

(XIV)

Os métodos que são apropriados para a preparação « l6 as

% de uma ligação arnida são descritos por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 15/2} Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)·

Referem-se de preferência os seguintes métodos: método do éster activado com N-hidroxi-succinimida, 1-hidroxi-benzotriazol ou 3-hidroxi-4-oxo-3,^-dihidro-l,2,3-benzotriazina como componente álcool, acoplamento com uma carbodiimida como por exemplo diciclohexil-carbodiimida, ou com anidrido do ácido propanofosfónico, e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo ou cloroformiatos de etilo ou de isobutilo.

Os fragmentos de fórmula IX a) b) o) desde que sejam abrangidos pela fórmula II, são sintetizados de acordo com os processos gerais conhecidos para a preparação de aminoacidos; desde que se enquadrem na fórmula III, são sintetizados partindo-se dos correspondentes aminoacidos, permanecendo inalterados os seus centros de quiralidade, A diazotação a -20°C até 50°C em ácidos minerais diluídos conduz a ácidos c^-bromocarboxílicos ou, passando por ácidos láct^ cos intermédios, conduz a ácidos «<-trifluorometanossulfo-niloxi-carboxílicos que podem ser submetidos a reacção com um reagente nucleófilo que transporta um substituinte R"^ e 12

R desde que se enquadrem na fórmula IY, são sintetizados a partir de aminoaldeidos, que por sua vez são preparados de acordo com B. Castro et al. (Synthesis 1983, 676). A reacção de Wiitig com brometo de metil-trifenil-fosfónio nas condiçães gerais conhecidas, e a subsequente epoxida-ção com ácido m-cloroperbenzóico, conduzem a aminoepóxi-dos bloqueados no azoto. A abertura do anel com cloreto de trimetilsililo/iodeto de sódio em acetonitrilo numa gama de temperaturas desde -20°C até ao ponto de ebulição do dissolvente, a eliminação de grupos de sililo com CsF e a acetonação com 2,2-dimetoxipropano/ácido p-tolueno-sulfónico a 0°C até 110°C, produz um iodeto bloqueado. 17 = * 1¾ * 1¾

' ^ — = ' * »*! .-*...

Este é direetamente submetido a reacção com ésterenolatos segundo as condiçães gerais conhecidas da C-alquilação de esterenolatos, ou, se se pretender uma reactividade mais alta, é transformado no trifluorometanossulfonato passando pelo formiato (preparado com formiato de sódio num dissolvente aprótico dipolar, a 6θ até 150°C, e o álcool. Com este composto electrófilo fazem-se reagir também ester-eno. r 9 latos que, devido ao impedimento espacial em R , não se podem fazer reagir com o iodeto da forma acima descrita; d) desde que sejam abrangidos pela fórmula V, são sintetizados partindo-se dos correspondentes ácidos carboxxlicos por reacção com um radical de fórmula III e, depois da transformação nos aldeidos como foi descrito em c), são submetidos a reacçães posteriores; e) desde que se enquadrem na fórmula VI, são preparados partin do-se de ésteres de ácido malónico cuja alquilação com ha-logenetos de arilalquilo produz malonatos monossubstituídos ou dissubstituídos, os quais depois da saponificação são transformados nos derivados pretendidos por dezcarboxilação, No caso de um dos radicais R"^ ou representar hidro- xi, parte-se então dos correspondentes aminoácidos e depois da diazotação (como foi descrita acima) obtém-se o ácido láctico (número de grupos CEL· transportando radicais Rx ou Rx = o) ou parte-se do ácido malónico substituído, produzindo a monossaponificação e a redução selectiva (por e-xemplo oom diborano ou aluminohidreto de lítio) o ácido 3--hidroxi-propionico substituído na posição 2,

Os derivados de ácido aminoborónico de fórmula I são preparados partindo-se de boratos de trialquilo como por exemplo B(OMe)^, B(OEt)B(OiPr)^, B(OnBu)^ ou B(OtBu)^. A introdução do substituinte R2 é realizada por meio de uma reacção de Grignard a temperaturas compreenddidas entre -100°G até +50°C, de preferência entre -78°C e 0°C, num dissolvente inerte relativamente aos reagentes organometálicos, tal como éteres, e nomeadamente por exemplo éter dietxlico, tetrahidro-furano ou dimetoxietano. Nas mesmas condiçães da reacção podem também servir para a introdução do radical R os corresponden- = 18 =

tes compostos de alquil-lítio ou aril-lítio. Em seguida realiza-se convenientemente a transformação num éster de ácido bórico relativamente resistente à hidrólise, como o éster de pinacol, ou no caso de se pretender uma síntese assimétrica, deve transformar-se no éster de pinano-diol com a estereoquimia pretendida, ou no éster de 1,2-diisopropil-etanodiol. Xsto é realizado preferivelmente em condiçães de catálise ácida e por eliminação do álcool de alquilo inferior a pressão reduzida. Em seguida fazem-se reagir os boronatos de LiCHCl^ a -120°C até -70°C, de preferência a -110°C até -90°C, num dissolvente como por exemplo éter dietílico ou tBtrahidrofurano. Primeiramente forma-se o boronato de diclorometilo que em seguida sofre um arran jo à temperatura ambiente com eliminação de Cl” com obtenção de um boronato cuja cadeia está aumentada de um grupo (-CHC1-). Para aumentar a reactividade substitui-se ainda o cloro por iodo por uma reacção com iodeto de sódio em acetonitrilo, a 0°C até 50°C. A sua reacção com lítio-bis-(trimetilsilil)-amida a 0°C até num dissolvente inerte face a bases fortes , como éteres, e em seguida a eliminação dos grupos silílo do pro duto em ácido trifluoroacético, produz os -aminoboronatos substituídos na forma de sais cristalinos de ácido trifluoroacético. Estes podem ainda ser submetidos a reacção, analogamente ao acoplamento peptídico com aminocarboxilatos, com os radicais A1-OH ou A1-A2-0H.

As operações prévias e posteriores necessárias à preparação dos compostos de fórmula I, tais como a introdução e dissociação de grupos de bloqueio, são conhecidas da literatura e são conhecidas da literatura e são descritas por exemplo em T. ¥. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John ¥iley & Sons, Nova York, 1981). Os sais dos compostos de fórmula I com grupos susceptíveis de formar sais são preparados de forma convencional e conhecida por si, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula I com um grupo básico com a quantidade estequiométrica de um ácido apropriado. As misturas de esteroisómeros, especialmente as misturas de diasteroisómeros que ocorrem eventualmente na síntese dos compostos de fórmula I, podem ser preparados de forma conhecida por si, por cristalização fraccionada ou por cromatografia. = 19 *

Nos ensaios biológicos provou-se que os compostos de acordo com a invenção possuem uma acção inibitória de en zimas e também inibem enzimas víricos como a HlV-protease. A ac·* ção de inibição de HIV protease é particularmente importante, o que qualifica os compostos de acordo com a invenção como especialmente apropriados para a terapia e profilaxia de doenças ocasionadas por infecção com HIV. Os compostos de acordo com a invenção com a fórmula geral I, nos testes in vitro utilizados, mostram acção de inibição para concentrações de cerca de 10 até IO"6 mol/litro.

Pertence também aos objectivos da presente invenção a utilização dos compostos de formula I para a preparação de medicamentos apropriados para a terapia ou a profilaxia de doenças causadas por virus, especialmente de doenças que são causadas pelo HIV, assim como os próprios medicamentos referidos?.

Os medicamentos contêm uma quantidade eficaz de pelo menos uma substância activa d„e formula I, eventualmente em combinação com uma substância veicular orgânica ou inorgânica farmaceuticamente utilizável.

Os compostos de acordo eoai a invenção podem ser aplicados por diversas vias, por exemplo por via nasal, oral, intravenosa, introduodenal ou subcutânea. Preferivelmente recorre-se â aplicação oral ou à aplicação intravenosa. No caso da administração oral é recomendável uma dose de cerca de 1 a 50 mg/kg de peso corporal, enquanto que na administração intravenosa é conveniente uma dosagem de cerca de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

Os medicamentos da presente invenção são preparados segundo um processo conhecido por si de dissolução, mistura, granulação ou drageação.

Para as formas de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes, e recorrendo-se a métodos convencionais são convertidos numa forma apropriada de administração farmacêutica, como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, soluções ou suspensões, tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas. Como substân 20 4-

cias veiculares inertes podem aplicar-se por exemplo goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lac tose, glucose, estearilfumahato de magnésio ou amidos, especialmente fécula de milho, SFeste caso a composição pode ser realizada tanto na forma de um granulado húmido como seco. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como por exemplo óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para aplicação subcutânea ou intravenosa os com postos activos ou os sais fisiologicamente aceitáveis, são even tualmente postos na forma de soluções, suspensões ou emulsões conjuntamente com as substâncias correntes para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares. Como dissolventes interessam por exemplo água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina, e além destes também soluções de açúcares tais como soluções de glucose ou de manite, ou ainda uma mistura dos diversos dissolventes mencionados.

Princípio ou teste da HlV-protease

Como substrato sintético é adequado um heptapej) tídeo como a sequência Ser-Phs-Asn-Phe-Pro-Gln-Ile. Esta sequência ocorre no substrato natural da protease e no caso da li bertação autocatalítica depois de uma dissociação Phe-Pro, conduz ao começo N-terminal da sequência da protease (Pro-Gln-—XIe—,··)·

Utilizou-se uma HXV-protease clonada (instituto Max-Planck para a genética molecular, BerlimJ. ' Protease

Ser-Phe-Asn-Phe-Pro-Gln-Ile --Ser-Phe-Asn-Phe + Pro-Gln-Ile

Dos produtos da reacção separa-se a Ser-Phe--Asn-Phe para separação e determinação quantitativa por meio de IÍPLC, 21 W-vuftrctiT?*

Realização Preparado de ensaio: solução do substrato solução de inibidor ou 10 yUl tampão MGTE 15/ DMSO (2,5 $) 10 /ul solução de protease 5/il 23 /ul

Depois de 2 h a 37°C os preparados são abafados com 225yul do eluente de HPLC (s.u.).

Cerca de 150 ul do sobrenadante centrifugado (centrífuga Eppendorf) são embalados em microfrascos. 0 volume de injecção para a separação por HPLC é de 20 ul. A Ser-Phe- -Asn-Phe é determinada quantitativamente por comparação com um padrão externo de concentração conhecida (0,5 Í° ug/20/il) e representa a grandeza de medida da actividade enzimática ( /ug de tetrapeptideo por 20/ul de amostra de medição). 0 valor de referência (=100$ de actividade enzimática) é o valor médio de 2 ou mais preparados sem inibidor. Como inibidor padrão utili- /-¾ -5 \ za-se pepstatina A (10 ou 10 M).

Soluçães necessárias a)

Solução de substratos 2 mg de Ser-Phe-Asn-Phe-Pro-Gle-Ile são dissolvidos:em 1 ml do tampão MGTE 15· —2 substâncias ensaiadas: estas são dissolvidas a 10 ou 10*" ^ molar em sulfóxido de dimetilo (DMSO) e diluem-se a lihO com o tampão MGTE-15: 10/Ul desta solução são utilizados por cada preparadoj a concentração final do prepara-, _Z|. _k do e de 10 ou 10 M; a concentração em DMSO de todas as substâncias ensaiadas é de lfo. Para a determinação dos valores 0 preparado é convenientemente diluído a partir da solução 10*"^ M com 100 % de DMSO. c) Solução de protease: o enzima é diluído com o tampão MGTE 25 até umz concentração apropriada. d) Tampão MGTE 15/25 20 mM de.ácido morfolinoetanossulfónico (MES) 15 (25) $ (ρ·/ν.) de glicerina = 22

Λ 0,1 fo (ν/ν) de TritonQ9 x 100 (ver Merck Index 10,6601)

5 mM de EDTA 0,5 molar cloreto de sódio 1 mM de ditiotreite (apenas para MGTE 25), 1 mH de fluoreto de fenilmetilsulfonilo (PMSE) o pH deve ser de 6,0. e) eluente de HPLC: uma solução de 0,1 molar de ácido fosfórico é ajustada a pH 2,5 com trietilamina. A partir desta solução prepára-se uma mistura ácido fosfórico-acetonitrilo com 22,6 fo em peso de acetonitrilo.

Condiçães para a análise de HPLC:

Colunas Radial Pak Cartridge, 8 mm/C 18,5 p. (da Firma ¥aters, usa). débito: 1 ml/minuto ajustamento do detectors 215 nm, 0,08 AU tempo por análise: 12 minuto\ tempos de retenção: heptaptídeo cerca de 9»5 minutos, tetrapeptídeo cerca de 5,2 minutos eluente: 77» ^ f° em peso de 0,1 M H^PO^/Ph 2,5 22,6 f em peso de acetonitrilo.

Os resultados do ensaio, que ditam a eficácia dos compostos de acordo com a invenção, estão indicados no quadro a seguir.

Quadro Exemplo No.

Actividade IC__ residual ' ^ a 10”\t l~Uj 1 28 fo b . 2 7b fo 3 6l fo k 96 fo 5 3S f, 7 . 10 10 -5 .= 23 = -5

Quadro (cont.)

Áctividade Exemplo No, residual -4 · a 10 M IC50 cw 6 4i $> 9 93 # 10 77 # 11 96 $ 12 64 fo 13 ' 35 # 14 75 $ 15 86 # 16 70 # 17 •52 # _4 2 . 10 18 36 fo 19 37 i - 20 27 fo 24 78 io 27 77 28 7 f* vo 1 o H • 30 52 # 31 59 # 32 25 # 4 , 10“5 33 6l # 35 22 # 4 , io"5 38 11 fo 9 . io"6 4o 46 $> 41 35 i 44 72 io 45 49 io 1 o H • H = 2h *

çateaeafft-irc

Quadro (cont.)

Exemplo No. Actividade residual -4 a 10 M I050 Γ«7 46 45 1° 4 . io~5 47 16 $ in 1 0 H • H 48 32 i 6 . IO”·5 49 46 fo 50 53 # 51 5 f 5 . IO”6 52 49 $ -4 1 . 10 53 10 # 1 . 10“5

Elucidação das abreviaturas utilizadasí

Ac Acetilo Boc t.-Butoxicarbonilo BuLi n-Butiltio DC Cromatografia de camada delgada DCC Diciclohexilcarbodiimida DC1 Desorption Chemical Ionisation DIP Éter diisopropílico DNP 2,4-Dinitrofenilo DMF Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo EE Acetato de etilo EI Electron Impact Etoc Etoxicarbonilo FAB Fast atom bombardment H Hexano HOBt 1-Hidroxibenzotiazol Iva Isovalerilo M pico molecular Ι-ΙθΟΗ Metanol = 25 *

MS Espectro de massa MTB Éter metil-t-butílico Nva Norvalina Nle Norleucina R.T. Temperatura ambiente Schmp, Ponto de fusão Sdp *xx Ponto de ebulição a xx Torr Thi 3-2-Tienilalanina THF Tetrahidrofurano Z Benziloxi carbonilo.

As restantes abreviaturas utilizadas para os ami-noácidos correspondem ao código de 3 letras corrente na química dos peptídeos, como está descrito por exemplo em Europ. J. Biochem, 138, 9-37 (198^)· No caso de não ser expressamente indicado o contrário, trata-se sempre de aminoácidos de configuração L.

Os exemplos que se seguem servem para uma melhor elucidação da presente invenção sem no entanto limitarem esta aos mesmos.

Exemplo 1

Iva-Phe-Nva-/""ciclohexilme til,(b,k,5,5-tetrametil-1, 3»2-dioxa-borolano-2-il)7-metilamida_______ 139 mg de Iva-Phe-Nva-QH são dissolvidos em 5 ml de tetrahid.rofurano e a -20°C adicionaram-se-lhes primeiro hk /ul de N-metilmorfolina e em seguida 52 ul de cloroformiato de isobutilo. Depois de 5 min a -20°C adicionam-se 56 til de tri-etilamina em 2 ml de tetrahidrofurano. 0 anidrido misto assim obtido é adicionado a -20°C a uma solução de 2-^/ (l * -amino--2 *-ciclohexil)-etil/-^,5,5-tetrametil-1,3 * 2-dioxaborolano (sal de sódio trifluoroacético) em 5 ml de tetrahidrof urano, agita-se a -20°C durante 1 h, depois à temperatura ambiente durante mais 2 h, elimina-se o tetrahidrofurano em vácuo e toma-se era 20 ml de acetato de etilo. Extrai-se 2 vezes com 20 ml * 26 =

de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 2 vezes com 20 ml de solução Ο,ΟβΜ de KH^PO^. Seguidamente seca-se com sulfato de sódio, o dissolvente é eliminado em vácuo e cro-matografa-se através de sílica-gel com MTB. Obtêm-se 105 ml do composto de título na forma de um pó amorfo incolor.

Rf(MTB)=0,38 MS(FAB):584(M+l) a) 2-/“(l'-amino-2'-ciclohexil)-etil7-4,4,5» 5-tetrametil--1.3.2-dioxaborolano (sal de ácido trifluoroacético) 0,7 ml de hexametildisilazano são dissolvidos em 8 ml de tetrahidrofurano e misturam-se a -J8°C com 2,1 ml de so_ lução 1,6 M de butil-lítio em hexano. Agita-se 5 min. à temperatura ambiente, arrefece-se de novo até -78°C e adiciona-se 1,1 g de 2-^""(1'-iodo-2'-ciclohexil)-etil/-4,4,5,5-tetrametil--1,3,2-dioxaborolano em 5 ml de tetrahidrofurano. Agita-se 22 h a temperatura ambiente, seguidamente elimina-se o tetrahidrofurano em vácuo e o resíduo é tomado ern 4 ml de éter dietílico.Em seguida adicionam-se lentamente gota a gota, a 0°C, 0,3 ml de ácido trifluoroacético e agita-se repetidamente a esta temperatura por 10 min., precipitando um sedimento cristalino branco. Este é removido por filtração sob atmosfera de argon e é lavado com éter dietílico previamente arrefecido a 0°C. Obtêm-se 650mg do composto de título na figura (forma) de cristais brancos. P.f. 154-157°C MS(DC1):254(Mil) b) 2-/** (1' -iodo-2 * -ciclohexil) -e til/-4,45,5-te trame til-1,3,2— -dioxaborolano_ 3,6 g de iodeto de sódio são dissolvidos em 50 ml de acetonitrilo e adicionam-se-lhes gota a gota 4,3 g de 2-/“(1'-cloro-2'-ciclohexil)-etil7-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dÍ£ xaborolano dissolvidos em 20 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. Depois de cerca de 5 minutos começa a separar-se por precipitação cloreto de sódio. Depoisde 3 horas de agitação à temperatura ambiente a solução é filtrada, o acetonitrilo é e-liminado em vácuo e cromatografa-se através de sílica-gel com MTB/Η 1:10. Obtêm-se 4,4 g do composto em título na forma de um óleo amarelado. P.f. (eE/H 1:8) = 0,59 MS (Ei) : 364 (m) = 27 « c) 2-/-(l' -cloro-2' -ciclohexil) -e til/-4, 4 , 5,5-te trame til-1,3,2·· -dioxaborolano 6,8 g de diclorometano são dissolvidos em 80 ml de tetrahidrofurano e arrefecem-se a -100°C. Seguidamente adicionam-se gota a gota 31»3 ml de solução 1,6 M de butil-lítio previamente arrefecida a -78°C e lentamente, de modo que a tem-· peratura no balão da reacção não exceda -95°C. Em seguida in-corpora-se 11,2 g de uma solução arrefecida a -78°G de 2-ciclo-hex±lmetil-4,4,5»5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano em 25 ml de éter dietílico. Agita-se depois 20 horas à temperatura ambiente, verte-se a solução sob agitação em 300 ml de um tampão de fosfa to (pH ss 7 ) e extrai-se 2 vezes utilizando de cada vez 200 ml de MTB, seca-se com sulfato de sódio, elimina-se o dissolvente em vácuo e faz-se cromatografar através de sílica-gel com EE/H 1:8. Obtêm-se 5»3 g do composto em título na forma de um óleo incolor·.

Rf (EE/H 1:8) = 0,50 MS (EI) : 272 (m) d) 2-ciclohexilmetil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano A 12,0 g de magnésio e 200 ml de éter dietílico adicionam-se 62,9 ml de brometo de ciclohexilmetilo, lentamente e gota a gota. Depois da dissolução do magnésio a solução do composto de Grignard é adicionada a uma solução previamente arrefecida a -78°C de 50,3 ml de borato de trimetilo em 100 ml de éter dietílico, de modo que a temperatura não exceda -55°C, e em seguida agita-se a temperatura ambiente 2 h. Adicionam-se depois, mediante arrefecimento por gelo, 113 ml de ácido sulfú-rico a kofo de modo que a temperatura interna não suba a mais de 25°C. Adicionam-se então 53»2 g de pinacol em 100 ml de éter dietílico e num evaporador rotativo elimina-se o éter dietílico bem como o metanol formado como subproduto. Seguidamente ajus-ta-se o pl-l ao valor 8 com hidrogenocarbonato de sódio, extrai-_se 3 vezes cpm 200 ml de MTB, seca-se com sulfato de sódio, e-limina-se o dissolvente em vácuo e destila-se em alto vácuo.

Obtêm-se 49,7 g do composto de título na forma de um óleo incolor.

Pe0 05 = 57°C MS(EI) : 224 (m). = 28 a

0 composto do exemplo 2 é preparado analogamente ao exemplo 1.

Exemplo 2

Iva-Phe-Nle-^“ciclohexilmetil-(4,4,5,5»tetrametil-1,3,2-dioxa-borolano-2-il)7-me tilamida R.f. (MTB) a 0,46 MS (FAB) í 598 (Μ * l)

Exemplo 3

Iva-Phe-His-/“ciclohexilmetil-(4,4,5,5-tetrame til-1,3,2-dioxa-borolano-2-il)/-metilamida --------«»- ... .... .......... ........................... ........................................ ................ 230 mg de Iva-Phe-His(DNP)-/""ciclohexilmetil-(4, 4,5,5-te trame til-1,3,2-dioxaborolano-2-il)J7-metilamida são dissolvidos em 5 ml de acetonitrilo e adicionam-se 39 ml de tiofeno 1 . Agita-se 2 h à temperatura ambiente, em seguida o dissolvente é eliminado em vácuo e cromatografa-se através de sílicá--gel com acetona. Obtêm-se 65 mg do composto de título na forma de uma resina incolor.

Rf (acetona) =0,58 MS (FAB) í 622 (M + l) a) I va-Ph e -Iii s (DNP ) -^“ciclohexilmetil-(4,4,5»5-tetrametil--1,3,2-dioxaborolano-2-il)7~metilamida é preparado analogamente ao exemplo 1. 0 composto do exemplo 4 é preparado analogamente ao exemplo 3·

Exemplo 4

Iva-Tlii-His-Z^cicloliexilme til-( 4,4,5,5-te trame til-1,3,2-dioxa-borolano-2-il)7-metilamida ... . ----**,- , — — —........................ -................- ----- -------- ------- ---.............

Rf (MTB) = 0,48 MS (FAB) s 628 (M + l)

Exemplo 5

Iva-Phe-Nva-(ciclohexilmetil-dihidroxiboril)-metilamida 0,86 ml de uma solução 0,5 molar de tricloreto de boro em diclorometano são arrefecidos a -78°C e adicionam-se lentamente gota a gota 100 mg do composto de título do exemplo 1 dissolvidos em 0,86 ml de diclorometano. Agita-se em seguida = 29 = » τ t

uma hora a 0°C, verte-se em 10 ml de hidróxido de sódio 0,1N e lava-se 2 vezes com 10 ml de EE. Seguidamente a fase aquosa ó acidificada com ácido clorídrico ate cerca de pH 2, extrai-se 3 vezes com 10 ml de EE, seca-se com sulfato de sódio, o dissol vente ó eliminado em vácuo e cromatografa-se através de silica--gel com acetona/água 10 ί 1, Obtêm-se 20 mg do composto de título na forma de uma espuma incolor.

Rf (Acetona/H20 10sl) = MS (FAB, matriz de glicerina 0,45-0,60 557 (m+56)

Exemplo 6

Xva-Phe-Nva-/"”ciclohexilmetil-/”(N-B) -(2,2' -iminodietanolato)- -boril£7 -metilamida 74 mg do composto de título do exemplo 1 são pojs tos em suspensão em 5 ml de EE. Seguidamente adicionam-se-lhes 12,2 /ul de dietanolamina e agita-se à temperatui-a ambiente num banho de ultra-sons durante 5 0 dissolvente é eliminado em vácuo e a fracção da mistura reactiva solúvel em diclorometano é crornatografada através de sílica-gel com MTB/H 51 21· Obtêm-se 7 mg do composto de título na forma de um pó amorfo.

Rf (MTB) =0,37

Seguidamente a coluna é eluída com acetona/água 10íl e obtêm-se 4l mg do composto de título do exemplo 5. 0 composto do exemplo 7 © preparado analogamente ao exemplo 1.

Exemplo 7

Iva-Phe-THi-/”cielohexilmetil-(4,4,5,5,-tetrametil-i,3,2-dioxa-borolano-2-il)7-me t ilamida = 30 = 1

Rf (MTB) = 0,50 MS (FAB)í 638 (M+l)

Exemplo 8

Iva-Phe-Thi-(ciclohexilmetil-dihidroxiboril)-metilamida 165 mg do composto de título do exemplo 7 são dissolvidos em 5 ml de EE e adicionam-se 25 ul de dietanolamina 2 :Agita-se 5 h à temperatura ambiente num banho de ultra-sons, precipitando deste modo o éster de dietanolamina do composto de título. 0 dissolvente é eliminado em vácuo e cromatografa-se a-travls de sílica gel com acetona água » 10:1. Obtêm-se 62 mg do composto de título na forma de uma espuma incolor.

Rf (Acetona/H20 10:l) = 0,45 - 0,55 MS (FAB, matriz de glicerina) : 6ll (M+56) 0 composto do exemplo 9 é preparado analogamente ao exemplo 8 a partir do composto de título do exemplo 4.

Exemplo 9

Iva-Thi-His-(ciclohexilmetil-dihidroxiboril)-metilamida

Rf (Acetona/HgO 10:l) = 0,10 MS(FAB, matriz de glicerina) : 601 (m*56)

Os compostos dos exemplo 10 e 11 são preparados analogamente ao exemplo 1.

Exemplo 10

Iva-Phe-Nva-/”(1-naft ilme til)-(4,4,5,5-tetrame til-1,3,2-dioxa- borolano-2- íi 17 -metilamida

Rf (MTB) =0,45 MS (FAB): 628 (m+1)

Exemplo 11

Iva-Phe-Nva-^“cicloo ctilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-bo r o 1 ano - 2-i 1 ]/-me t;i1amid a

Rf (MTB) =0,43 MS (FAB): 612 (M+l)

Os compoios dos exemplos 12 a l6 são preparados analogamente ao exemplo 1:

Exemplo 12

Iva-Phe-Nva-/~ciclohexilmetil-(-)-pinanodioxiboril7-metilamida Rf (EE/H 1:1) = 0,19 MS (FAB): 636 (M+l)

Exemplo 13 [ Iva-Phe-Nva-/"’cicloundecilme til» (4,4,5,5-te trame til-1,3,2-dioxa· * 31 =

* borolano-2- ±1)J -metilamida

Rf (MTB) * 0,50 MS (FAB)í 550 (M+l)

Exemplo l4

Iva-Phe-Nva-^”(4-metilciclohexil)-metil-(4,4,5,5-tetrametil--1,3,2-d±oxaborolano-2-il)J-metilamida

Rf (FE/Η 1:1) * 0,10 MS (FAB): 598 (M+l)

Exemplo 15

Iva-Phe-Nva-/”(cicloheptilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2--dioxaborolano-2-il)7-metilamida

Rf (MTB) = 0,35 MS (FAB): 598 (jí+l)

Exemplo 16

Iva-Phe-(N-Me-Phe)-^“ciclohexilme til-(4,4,5,5-te trametil-1,3,2--dioxaborolano-2-il)_7"raet ilamida

Rf (DIP/MTE 1:1) * 0,20 MS (FAB): 646 (M+l)

Os compostos dos exemplos 17 a 19 foram preparados analogamente ao exeraplo 3:

Exemplo 17

Iva-Phe-His-^“ciclooctilraetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolano-2- “i7 -metilamida

Rf (Acetona) = 0,10 MS (FAB: 650 (M+l)

Exemplo 18

Iva-Phe-His-/“cicloheptilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolano-2-il)7~metilamida (Acetona) = 0,12 MS (FAB): 634 (M+l)

Exemplo 19

Bis-(l-naftilmetil)-acetil-His-^”3-metil-l-(4,4,5,5-tetrametil- -1,3,2-dioxaborolano-2-il27“kutilamida

Rf (Acetona) = 0,20 MS (FAB): 673 (M+l)

Os compostos dos exemplos 20 a 33 são prepara- « 32 *

dos analogamente ao exemplo 8 a partir dos correspondentes 1,3»2-dioxaborolanos

Exemplo 20

Iva-Phe-Nva-(ciclooctilmetil-dihidroxiborilj-iaetilainida (Acetona/HgO 10:l) « 0,54 MS (FAB, Glicerina)s 586 (M+57)

Exemplo 21

Iva-Phe-Nva-(cicloheptilmetil-dihidroxiboril)-metilamida R^. (Acetona/HgO 10*l) » 0,47 MS (FAB, Glicerina)í 572 (M+57)

Exemplo 22

Iva-Phe-Nva-/~(4-metilcicloh.exil)-metil-dihidroxiboril7-metilamida

Rf (Acetona/H20 10íl) * 0,57 MS (FAB, Glicerina)* 572 (m*57)

Exemplo 23

Iva-Phe-His-( cicloheptilmetil-dihidroxiboril)-metilaraida R^. (Acetona/H^O 10*l) = 0,l4 MS (FAB, Glicerina)* 6l0 (M^57)

Exemplo 24

Iva-Phe-His-(ciclooctilmetil-dihidroxiboril)-metilamida R^ (Acetona/H^O 5*l) = 0,29 MS (FAB, Glicerina)* 624 (M+57)

Exemplo 25

Iva-Phe-Nva-(cicloundecilmetil-dihidroxiboril)-metilamida

Rf (Acetona/H20 15*l)* = 0,45 MS (FAB, Glicerina)* 628 (m*í*57)

Exemplo 26 ( 3-t-butilsulfonil) -propionil-Nva- (ciclotindecilmetil-dihidroxi-* boril)-metilamida . Rf (Acetona/H20 10*l) s 0,57 * 33 *

MS (FAB, Glicerina)s 573 (M+57) Exemplo 27 (3-t-(butil3ulfonil)-propionil-Nva-(l-natilmetil-dihidroxibo-ril)-me tilamida R^. (Acetona/HpO 10il) =s 0,29 MS (FAB, Glicerina)* 5^-7 (M+57)

Exemplo 28 (2-benzil-3~ t-butilsulfonil) -propionil-Val-(ciclohexilsnetil--dihidroxiboril)-metilamida R^, (Acetona/HgO lOíl) a 0,57 MS (FAB, Glicerina): 593 (m+57)

Exemplo 29 ^ 3-t-butilsulfonil“2-(2-tienilmetil)7~piOpionil-Nva-(ciclohep-tilmetil-dihidroxiboril)-metilamida (Acetona/H^O 10:l) » 0,55 MS (FAB, Glicerina): 613 (M+57)

Exemplo 30 ^"""3-6-butilsulf onil-2- ( 2-tienilme til^J-propionil-Nva- ( ciclohe-xilmetil-dihidroxiboril)-metilamida R^ (Acetona/H20 10:l) * 0,44 MS(FAB, Glicerina): 599 (M+57)

Exemplo 31 / *"3-t-butilsulf onil-2-( 2-tienilme til) /-pzOpionil-Thi- (ciclohe-xilmetil-dihidroxiboril)-metilamida (Acetona/HgO 20*l) = 0,35 MS (FAB, Glicerina): 653 (M+57)

Exemplo 32 (2-benzil-3-t-butilsulfonil)-propionil-Nva-(ciclopentilmetil--dihidroxiboril)-metilamida

Rf (Acetona/HgO 10:l) = 0,4l MS (FAB, Glicerina): 579 (M+57) - 34 -

ΐ

Exemplo 33 ^“3-t-butilsulfonil-2-(2-tienilmetil2/-propionil-Thi-(ciclohe- ptilsnetil-dihidroxiboril)-metilamida

Rf (Acetona/HgO lOtl) » 0,60 MS (FAB, Glicerina): 66? (M-í-5?)

Exemplo 34 /“3-t-butilsulfonil-2-(2-tienilm®til]_7-propionil-Nva-í/"ciclo- hexilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2~il27me- tilamida 0 composto de título I preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de /“’3“t-butil-sulfonil-2-(2-txenilmetil)/’ -propionil-Nva-OH e do composto de título do exemplo la.

Rf (MTB) = 0,40 MS (FAB): 625 (Mil)

a) /*"3-t-butilsulfonil~2-(2-tienilmetil)y-propionil-Nva-0H 490 mg de /‘“3-t-butilsulfonil-2-^“2-tienil)7-px,o-pionil-Nva-DMa sáo dissolvidos em 4 ml de metanol, adicionam-se-· -lhes 0,4 ml de água e 0,7 ml de soda cáustica 2N e agita-se 5 h a temperatura ambiente. Acidifica-se com solução de hidro-genossulfato de sódio até po pli alcançar o valor 2 e extrai-se 3 vezes com 50 ml de EE. Seguidamente seca-se com sulfato de s<5 dio e do dissolvente é eliminado em vácuo. Obtêm-se 470 mg de uma resina amarelada,

Rf (EE) =0,24 MS (FAB): 390 (Mil) b) /”3-t-butilsulfonil-2-(2-tienilmetil)7-propionil-Nva-0Me

JW MM—·....... ................ III »———........— ........ ' Hl -,.,..1 ........ M.M 1,5 g de ácido /“3-t-butilsulfonil-2-(2-tienil-metil)7~Propiánico e 0,95 g de cloridrato de Mva-OMe são dissol·· vidos em 40 ml de did orometano e a 10 C misturam-se primeiro com 3,8 ml de trietilamina e de seguida com 3,5 ml de uma solução a 50^ de anidrido do ácido propanofosfónico em diclorometa-no. Agita-se 20 h à temperatura ambiente, o dissolvente é eliminado em vácuo, toma-se com 100 ml de MTB e lava-se sucessivamente , utilizando de cada vez 100 ml, com solução de hidrogenoss • sulfato de sódio e com solução de hidrogenocarbonato de sódio. . elimina-se o dissolvente em vácuo, seca-se o sulfato de sódio e - 35

cromatografa-se com EE/H lsl* Obtêm-se 2 óleos diastereomóricos que são depois separados a seguir.

Diastereómero 1 Rf (EE/H l:l) * 0,30 0,95 g

Diastereóraero 2 (EE/H l:l) s 0,20 0,95 g MS (DCX, igual para ambos os diastereómeros); 4θ4 (M+l) c) Icido /”3-t-butilsulfonil-2-(2-(2-tienilmetil27-Propiónico 4.4 g de /"“3“t-butilsulfonil-2-(2-tienilmetil)7“· -propionato de metilo são postos em suspensão em 50 ml de ácido clorídrico 5N e aquece-se ao refluxo 2 h. Depois do arrefecimen to extrai-se 3 vezes com 50 ml de EE, seca-se com sulfato de só_ dio e o dissolvente é eliminado em vácuo. Obtêm-se 4,0 g do composto de título na forma de um óleo amarelado.

Rf (MTB) = 0,15 - 0,25 MS (DCl)s 291 (M+l) d) /“3-t-butilsulfonil-2-(2-tienilmetil)7-propionato de metilo 8.4 g de ^“S-t-butilo-S-ÍS-tienilmetilJJ-propio-nato de metilo são dissolvidos em 100 ml de diclorometano e adicionam-se-lhes, mediante arrefecimento e às porçães, 10,6 g de ácido m-cloroperbenzoico. Agita-se lha temperatura ambiente, seguidamente lava-se primeiro com 100 ml de solução a 10fo de Na^SO^ e depois com 100 ml de solução de NaHCO^. Seca-se com sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm -se 7,2 g do composto de título na forma de um óleo incolor.

Rf (MTE) =0,56 MS (DCl)í 305 (M+l) e) j/3-t-butiltio-2-(2-tienilmetil)7-propionato de metilo 6,1 ml de t-butilmercaptano são dissolvidos em 100 ml de metanol (anidro) e, sob atmosfera de argon, adicionam- se -lhes 130 mg de hidreto de sódio. Em seguida adiciona-se gota a gota 7»6 g de 2-(2-tienilmetil)-acrilato de metilo e agita-se 4 h à temperatura ambiente. 0 dissolvente ó eliminado em vácuo, toma-se o resíduo em 100 ml de MTB e lava-se com 100 ml de uma solução a 5 fo de hidrogenosulfonato de sódio. Seca-se com sulfato de sódio e o dissolvente é depois eliminado em vá- = 36 =

cuo. Obtêm-se 10,4 g do composto de título na forma de um liquido amarelado que é utilizado subsequentemente sem purificação e caracterização.

Rf (dip/ii ít5) = 0,31 f) 2-(2-tienilmetil)-acrilato de metilo 11.8 g de 2-tienilmetilmalonato de monometilo 5,8 ml de dietilamina e 5»0 ml de solução aquosa a 36 /« de for-maldeído são agitados 1 h sob atmosfera de argon a temperatura ambiente. A água é depois eliminada em vácuo e o resíduo e cro-matografado. Obtêm-se 7 »6 g do composto de título na forma de um líquido incolor.

Rf (MTB/H 1í5> = 0,49 g) 2-tienilmetilmalonato de monometilo 20,1 g de 2-tienilmetilmalonato de dimetilo são dissolvidos em 300 ml de metanol e adicionam-se-lhes 5»0 g de KQH. Agita-se à temperatura ambiente durante 7 h» elimina-se depois a água em vácuo e toma-se o resíduo com 100 ml de uma solução a 5 $ de Na^CO^ e 100 ml de EE. Seguidamente acidifica-se a fase aquosa até pH2 e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, utilizando 100 ml de cada vez. Seca-se com sulfato de sódio e o dissolvente I depois eliminado em vácuo. Obtêm-se l6,0 g do composto em título na forma de um óleo amarelado.

Rf (EE/MeOH 6*l) = 0,3 - 0,4 h) 2-tienilmetilmalonato de dimetilo 87.8 g de malonato de dimetilo e 4l,0 g de t-bu-tilato de potássio são dissolvidos em 1,11 de tetrahidrofura-no (anidro) sob arrefecimento por gelo, e adicionam-se-lhes gota a gota, sob atmosfera de argon, 44,1 g de cloreto de 2--tienilmetilo em 500 ml de tetrahidrofurano. Agita-se a temperatura ambiente durante 3 h, filtra-se para eliminar o cloreto de potássio precipitado, o dissolvente I eliminado em vácuo e o resíduo é crornatografado. Obtêm-se 33,8 g do composto em título (l) na forma de um óleo incolor, além de 8,8 g de bis-(2--tienilmetil)-malonato de dimetilo (li). = 37 = 1 RfR*. (ii)

(Tolueno/DIP 20:l) = (Tolueno/DIP 20íl) * 0,35o,kk g) Cloreto de 2-tienilmetilo 252 g de tiofeno são postos em suspensão em 128ml de ácido clorídrico aquoso concentrado e faz-se borbulhar a 0 C HCl gasoso durante 1 hora. Seguidamente, e sem interrupção da corrente de HCl, adicionam-se gota a gota 255 ml de solução aquosa a 35 Í° de formaldeído e agita-se por mais 15 min. o 0°C. Depois da separação da fase orgânica a fase aquosa é ainda extraída 2 vezes com 600 ml de diclorometano. Seguidamente lava--se 2 vezes com 600 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio, seca-se com sulfato de sódio, eliinina-se o dissolvente em vácuo e destila-se. Obtêm-se 17¾ g do composto de título na forma de um líquido incolor.

pe.22 = 81 - 8k°C

Os compostos dos exemplos 35-55 são preparados analogamente ao exemplo 3**·

Exemplo 35 (2-benzil-3-t-butilsulfonil)-propionil-Nva-/“ciclohexilmetil-_(1*,4,5,5-te trame til-1,3,2-dioxaborolano-2-i il7 -metilamida &f (MTB) = 0,38 MS (FAB)t 619 (M+l)

Exemplo 36 (3-t-butilsulfonil) -propionil-Nva-/ cicloundecilraetil-(^,^-,5,5--tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il27~íae^:ilaini<âa

Rf (EE) - 0,24 MS (FAB): 599 (M+l)

Exemplo 37 (3-t-butilsulfonil)-propionil-Nva-/“l-naftilmetil-(k,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)7-metilamida

Rf (EE) = 0,23 MS (FAB): 573 (M+l)

Exemplo 38 (2-benzil-3- t-butilsulf onil) -propionil-Val-/~ciclohexilmetil- = 3S * i ι

“4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolanG-2-il)J-rnetilamida Rf (MTB) =0,25 MS (FAB): 619 (M+l)

Exemplo 39 /""3-t-butilsulfonil-2-(2~tienilmetil)7-proplonil-Thi-/”ciclo-heptilmetil-(4,4,5 ,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolano-2-il)7--metilamida

Rf (EE/H 1:1) = 0,23 MS (FAB) : 693 (í-I+l)

Exemplo 4θ /”3“t-butilsulfonil-2-(2-tienilmetil)7“P^’opionil-Nva-^*’ciclo-heptilme til-(4,4,5» 5-tetrametil-l,3»2-dioxaborolano-2-il^7--metilamida

Rf (MTB) = 0,35 MS (FAB) : 639 (M+l)

Exemplo 4l /“3-t-butilsulfonil-3-(1-naftilmetil)7-propionil-Nva^ 3-me til--1-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il7-butilamida

Rf (MTB) - 0,26 MS (FAB) : 629 (M+l)

Exemplo 42 /"’3“t-butilsulí'onil-2-(2—tienilmetil)7-propionil-Tlii-/ ciclohe-xilmetil-(4,4,5,5-tetrame til-1,3,2-dioxaborolano-2-il)7-me tilamida

Rf (MTB) =0,53 MS (FAB): 679 (M+l)

Exemplo 43 ( 2-benzil-3-t-butilsulfonil) -propion±l-Nva-/"*ciclopentilme til- -(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il27-metilamida Rf (MTB) =0,36 MS (FAB): 605 (iHl)

Exemplo 44 (2-benzil-3-t-butilsulfonil)-propionil-Nva-^”benzil-(4,4,5,5--tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)7-metilamida

Rf (MTB) =0,30 MS (FAB): 613 (M+l) = 33 “

ί %

Exemplo v (2-benzil-3-t-butilsulfonil)-propionil-Asn-/“benzil-(4,4,5,5--tGtrametll-l,3,2-dioxaborolano-2-il27-raetilamida

Rf (EE) * 0,05 MS (FAB): 628 (Mtl)

Exemplo 46 (2-benzil-3-t-butilsulf onil^propionil-Nva-^cicloheptil--(4,4,5,5-tetramet il-1, 3,2-d±oxaborolano-2-il)7metilamida

Rf (MTB) =0,30 MS (FAB): 619 (M+l)

Exemplo 4? /“3-t-butilsvilfQnil-2-(l-paftilmetil](7“ProPio:nil“Mvar|/",ciclo-pentilmetil-(4,4,5,5-te trame til-1,3,2-dioxabòrolano-2-il )J--metilamida

Rf (MTB) = 0,40 MS (FAB)í 655 (M+l)

Exemplo 48 /~3-t-butilsulfonil-2-(l-naftilmetil)7-P*Opionil-Nva-^ 3-©til--1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)7-pentilamida

Rf (MTB) =0,50 MS (FAB): 657 (M+l)

Exemplo 49 (2-benzil-3-t-butilsulfônil)-propionil-Nva-/ 3-etil-1-(4,4,5,5--tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il27-pentilamida

Rf (MTB) = 0,44 MS (FAB)í 607 (ϋ-5-l)

Exemplo 50 (2-benzil-3~t-butilsulfonil)-propionil-Nva-/ 2-me til-1-(4,4,5,5 -te trame til-1,3,2-dioxaborolano-2- -butilamida

Rf (MTB) =0,35 MS (FAB)·. 579 (M+l)

Exemplo 51 /“3-t-butiisulfonil-2-(l-naftilmetil27“,Pr°Pi-onil”Val“Z ciclo-bexilme til- (4,4,5,5-te trame til-1,3,2-dioxaborolano-2-il27“me·” tilamida ; R (I-ITB) =0,50 MS (FAB): 667 (M+l) = 40 =*

Exemplo 52 /""3-t-'butilsulfonil-2“(2-tienilmetil)7“P^opionil-Asn-í/ ciclo-hexilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolano-2-il)7-me-tilamida

Rf (EE/Acetona 5«l) = 0,30 MS (FAB):640 (M+1)

Exemplo 53 /”3-t-butilsulfonil-2-(l-naí‘tilmetil)7“P:rop2-oiiil“Asii-£ ciclo- hexilmetil-(4,4,5» 5-tetrame til-1,3,2-dioxaborolano-2-±l27" -metilamida

Rf (EE/Acetona 5íl) = 0,25 MS (FAB): 684 (M+l) /”3-t-butilsulfonil-2-(2-metil)-benzil7-propionil-Nva-/ ciclo-hexilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-i Ψ--metilamida

Rf (MTB) » 0,40 MS (FAB): 633 (M+l)

Exemplo 54 /“3-t-butilsulfonil-2-(3-metil)-benzil7-propionil-Nva-/ ciclo-hexilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)J--metilamida

Rf (MTB) » 0,40 MS (FAB): 633 (M+l)

Exemplo 55 /'”3-t-butilsulf>onil-2-(3-Hietil)-benzil7-P3:'opionil-Nva-/ ciclo-hexilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ii)J-metilamida R (MTB) « 0,40 MS (FAB): 633 (M+l)

Exemplo 5& Cápsulas que sSo apropriadas para administração oral contêm os constituintes abaixo mencionados e podem ser preparadas de forma conhecida por si, misturando-se a substância activa e as substâncias auxiliares e embalando-se em cápsulas de gelatina. Estas cápsulas servem para o tratamento anti--vírico numa dose de uma cápsula 2 a 4 vezes diariamente. = 4l =

Claims (1)

1. Componentes (por cápsula) peso Composto do exemplo 51 250 mg Lactose 200 mg Talco 10 mg Sílica coloidal8 10 mg Exemplo 57 SoluçSes da substância activa que são apropriadas para injecção contêm os constituintes abaixo mencionados e podem ser preparadas de forma conhecida por si, misturando-se entre si as substâncias e erabalando-as em ampolas estéreis. As soluçSes injectáveis servem para o tratamento anti-vírico numa dose de 1 a, 2 unidades de injecção (uma unidade de injecção = -- uma ampola) por dia. Componentes (por ampola) peso Composto do exemplo 51 150 mg Glucose 150 mg Cloreto de sódio 50 mg Metilparabeno 5 mg Água esterilisada 5 S REIVINDICAÇÕES *** 1$ e· Processo para a preparação de composiçSes farma-cêuticas para a terapia e profilaxia de doenças víricas, especial mente de doenças causadas por HIV, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo, numa forma apropriada para administração farmacêutica, em combinação com substâncias veiculares, pelo menos um composto de formula I 2 2 R X-R^ a1-a2-hn-ch-b (i) \ k \ Y-E = 42 β ί

   na qual Δ representa um radical de fórmulas II, III, j_V, V ou VI R6 R5 0 t 1 N - CII - G (II) R5 O I II R^-CH-CH-6- (III) R 12 r6r5 r8 o i » i ii R1-N-CH-CH-CH-CH-C (IV) R 7 R9 5 8 R·3 R O I f I! (V) R1-CH-CH-CH~CH-CH-C I I t R' 12 R1 R' 0 I! R10-(CH ) -CH-C- 2'n (VI) 2/m (CH0) R 11 em que R^" representa a^) hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que está eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por ate 3 radicais iguais ou diferentes da serie hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, car-

   bamoilo, amidino que pode estar eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais alquilo possuindo cada um 1 a 8 átomos de carbono, representa guanidino que pode estar eventualmente substituído 1, 2, 3 ou h vezes por radicais alquilo possuindo 1 a 8 átomos de carbono, alquil-amino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicar-bonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono e 9--fluorenilmetoxicarbonilamino, representa cicloalquilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 18 átomos de car-· bono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, ou arilo com 6 a 14 átomos de carbono que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidro-xi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, por anilino eventualmente substituído por até 2 átomos de halogéneo e por tri-fluormetilo, representa, aril-alquilo cora 6 a 1¾ átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, estando a parte arilo eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono na parte alqui lo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo cora 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, dialquilaiaino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxisulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfoalquilo e guanidinoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou representa o radical de um grupo heteroaromático de 5 ou ss hh =

   6 membros se for monocíclico, ou de 9 ou 10 membros se fôr bicíclico, total ou parcialmente hidrogenado, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a k átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, e que está eventualmente monos· substituído, dissubstituído ou trissubstituído como defi-nido para arilo com 6 a 14 átomos de carbono como definido em a^) ou a^) representa um radical de fórmula VII (VII) 1« R - ¥ R' li , 1 \ qual R e definido como R em a^) e ¥ representa -GO-, -o-co-, -so2-, -S0-, -hn-so2-, -HN-C0-, - -CH(OH)- ou -N(OH)- independentemente um do outro são definidos como aj_) i k e R independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que eventualmente está insaturado uma a 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, amino, monoal-quilamino ou dialquilamino possuindo cada um 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou conjuntamente com o átomo de boro, X e Y formam um sistema de anel com 5 a 10 membros de anel, monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente insaturado, mono, di, tri ou tétraalquilado com grupos alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, podendo o sistema de anel além do átomo de boro, X, Y e de carbono, na R·*· em conter ainda um membro -0-, um membro -NR 14 15 -CR R . 13 ou um membro 13 X e Y independentemente um do outro representam -0- ou -NR 6 e R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbo- 5 no, ou em conjunto com R formam um sistema de anel com 5 a 12 membros de anel, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, k5 =

   7 8 R* e R independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi, amino, fluor, aminoalquilo com 1 a 4 átomos de car bono, hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que também pode estar monoinsa-turado, R'1'0 e R11 independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi ou arilo com 6 a 14 átomos de carbono que está even tualmente substituído por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alco-xi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na par te alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de car bono em cada uma das partes alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono em parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxissulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfo-alquilo e guanidino-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou representa o radical de um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros no caso de ser monocíclico ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicíclico, eventualmente hidrogenado total ou parcialmente, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, o qual está eventualmente mono ou dissubstituído como definido acima para arilo com 6 a l4 átomos de carbono, m e n independentemente um do outro podem representar os números 0, 1, 2, 3 e 4, R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, ou em conjunto com R forma um sistema de anel com 5 a 12 membrosde anel, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, o qual além de carbono pode conter ainda 1 átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de sulfóxido ou de sulfona, 46 « ϊ •J*.

   1 A ou está ausente e então simultaneamente A não representa um radical de fórmula II, ou representa um radical de fórmula VIII R6 r5 0 I » II N - CH - C (VIII) 5 6 na qual R e R são definidos como anteriormente, 1 acoplado na posição N-terminal com A e na posição C-terminal com o derivado do ácido aminoborónico, Rx^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que eventualmente está mono ou diinsaturado e que está eventuálmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, 14 15 , R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, (3-hidroxissulfonil, 2-hidroxipropil)--amino, (2-hidroxissulfoniletil)-amino, (2-hidroxissul-fonilpropil)-amino, (carboximetil)-amino, bis(2-hidroxi- etil)-amino, assim como os seus sais fisiologieamente aceitáveis. - 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, carajc terizado pelo facto de se incorporarem compostos de fórmula I na qual A1 é definido como na reivindicação 1, R1 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, ciclohexil-al-quilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, fenil--alquilo eventualmente substituído possuindo 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo 2-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, 3-piridil-alquilo com 1 a 9 átomos de carbono na parte alquilo, = 47 =

   4-piridxlalquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, HgN-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, H0-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alco-xi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 10 átomso de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, hidroxialcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono, aleanoi-loxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono, amino-alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono eventualmente bloqueado, dialquilamino-alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 2 a 11 átomos de car bono na parte alcanoilo, cicloalquilcarbonilo com 3 a 9 átomos de carbono, aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, 2-piri-dil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, 4-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, representa benzoilo eventualmente substituído por halogénio, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono ou por alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, representa pirrolil-2-carbonilo, pi·-ridil-3-carbonilo, benzenosulfonilo, alcoxicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, alcoxicarbonilo substituído com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, aril-alcoxicarbo- nilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos 12 de carbono na parte alcoxi, ou em conjunto com R forma um sijs tema de anel com 5 a 12 membros de anel, monocíclico ou bicícli co, saturado ou parcialmente insaturado, que além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de sulféxido ou de sulfona, 2 R representa alquilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloal-quilo com 3 a 18 átomos de carbono, monocíclico, bicxclico ou tricíclico, cicloalquilmetilo com 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquiletilo com 3 a 18 átomos de carbono, ditio-alanilo, ditioalanilmetilo, ditiolaniletilo, ditianilo, di- * 48 =

   tíanilmetilo ou ditianiletilo, 3 b , R e R independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, ou conjuntamente com o átomo de boro, X e Y formam um sistema de anel com 5 a 18 membros de anel, monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado, eventualmente mono, di, tri ou tetraalquilado por grupos alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, o qual além do átomo de boro, X Y e 13 carbono pode conter ainda um membro -0-, um membro -NR -14 15 ou um membro -CR R -, 13 X e Y independentemente um do outro representam -0- ou -NR 5 9 R e R^ independentemente .um do outro representam alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente mono ou bi-insaturado e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, cloro, bromo, amino, amidino, carba-moilo, guanidino, alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono na parte aralcoxi e por 9-£“lu°re:nilmeto-xicarbonilamino, representa cicloalquil-alquilo com 3 a 17 átomos átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, aril-alquilo mono ou bicíclico com 6 a l4 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino e trifluormetilo, ou representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituído com o radical de 1 grupo he teroaromático com 5 ou 6 membros se for monocíclico, ou com 9 ou 10 membros se fôr bicíclico, eventualmente hidro-genado total ou parcialmente, o qual possui pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a b átomos de azoto e/ou 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio como membros de anel, que está eventualmente monossubstituído como descri-

   to acima na reivindicação 1 para o grupo arilo com 6 a l4 átomos de carbono, £ R representa hidrogénio, metilo ou etilo, ou conjuntamente 5 com R forma um grupo pirrolidino ou piperidino, que podem estar, cada um, condensados ainda com um anel ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo, 7 8 r R‘ e R independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi, amino, flúor, hidroximetilo ou aminometilo, XO XX + R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi, fenilo, 2 ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-, 2- ou 4-imidazolilo, 1- ou 2-naftilo, 2- ou 3-henzo/-’b7ti_e nilo, m e n independentemente um do outro representam os números O, 1, 2, 3 ou 4, 12 t R e definido como na reivindicação 1, R J representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, l4 15 R e R são definidos como na reivindicação 1, 2 A ou está ausente e então simultaneamente A não representa um radical de fórmula II, ou representa um radical de fórmula VIII 5 6 no qual R e R são definidos como na reivindicação 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. - 3& - Processo de acordo com uma ou mais das reivin-dicaçSes 1 e 2, caracterizado pelo facto de se incorporarem com postos de fórmula I na qual A é definido como na reivindicação 1, R representa alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono, al-quilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono, amino-alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono, dialquil-amino-alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte al- = 50 =

   quilamino e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, cicloalquilcarbonilo com 3 a 9 átomos de carbono na parte cicloalquilo, aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoi^ lo, 2-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo, 4-piridil-alcanoilo com 1 a 8 á-tomos de carbono na parte alcanoilo, benzoilo eventualmente substituído por halogénio, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono ou por alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, representa pirrolil-2-carbonilo, piridil-3-carbonilo, ben-zenossulfonilo, alcoxicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, alcoxicarbonilo substituído com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, aril-alcoxicarbonilo com 6 a l4 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, R representa alquilo com 3 a 12 átomos de carbono, cicloalqui lo ou cicloalquilmetilo monociclicos, bicíclicos ou tricí-clicos com 3 a 18 átomos de carbono em cada parte cicloalquilo, estando a parte cicloalquilo eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa arilmetilo com 6 a l4 átomos de carbono na parte arilo, di-tiolanilo, ditiolanilmetilo, ditianilo e ditianilmetilo, 3 4 * , R e R representam hidrogénio ou em conjunto com o atomo de boro, X e Y formam um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 18 membros de anel, monocíclico, bicíclico ou tricíclico, mono, di, tri, ou tetralquilado por grupos alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, podendo também o sistema de anel além de boro, X, Y e carbo- 13 no, conter ainda um membro -0-, um membro -NR - ou um membro -CRlZ*R15-, X e Y representam -0-, K Q R·' e R^ independentemente um do outro representam me tilo, eti-lo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, s-buti-lo, 3-guanidinopropilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, mercaptometilo, 2-(metil- tio) -etilo, (l-mercapto, 1-metil)-etilo, hidroximetilo, = 51 -

   1- hxdroxietilo, amino, aminometilo, 3-aminopropxlo, 4-aminobu-tilo, Ν,Ν-dimetilamino, ciclohexilmetilo, imidazol-4-il-metilo , benzxlo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, indol-3-il-metilo, 4-hidroxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dihidroxibenzilo, 3,4--dihidroxibenzilo, 3>4-dimetoxibenzilo, (benzodioxolano-5-il)-metilo, 2-tienilo, 2-tienilmetilo, 2-(2-tienil)-etilo, 3--tienilo, 3-txenxlmetilo, 2-(3-tienil)-etilo, 4-clorobenzilo, 2- (metilsulfonil)-etilo, 2-(metilsulfonil)-etilo, 2-piridil- metilo, 3-piridxlmetilo, 4-piridilmetilo, oiclohexilo, (l-me- til-imidazol-4-il)-metilo, (3-metil-imidazol-4-il)-metilo, fe- nilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2-naftil-etilo, 2-tia zolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 3"-pi^azolilme tilo, 4-pirimi- dinilmetilo, indol-2-il-metilo, 2-benzo^~b7tienilmetilo, 3- -benzo/^b/tienilmetilo, 2-furilmetilo, ciclopentilo, g 5 R representa hidrogénio ou metilo, ou conjuntamente com e com o grupo -N-CH- que transporta este radical forma um resíduo de tetrahidroisoquinolino ou de azabiciclooctano, η g um dos radicais R' ou R representa hidrogénio, e o outro radical em cada caso representa hidroxi, amino, fluor, hi-droximetilo ou aminometilo, R^® e R"^ independentemente um do outro representam hidrogénio( hidroxi, fenilo, 2-txenxlo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1- ou 2-imidazolilo, 1-naftilo, 2- ou 3-benzo£-b7tienilo, m e n independentemente um do outro representam os números 0, 1 ou 2, 12 , 1 R representa hidrogénio ou metilo, ou em conjunto com R forma um sistema de anel, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 12 membros de anel, monocíclico ou bicíclico, o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de sulfé-xido ou de sulfona, R·*··3 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, l4 1 κ R e R ^ são definidos como na reivindicação 1, 2 1 A ou esta ausente e então simultaneamente A não representa um radical de formula II, ou representa um radical de fér- = 52 * ** >

   mula VIII 5 6 na qual R e R são definidos como na reivindicação 2, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. - 4a - Processo de acordo com qualquer das reivindi-caçSes 1 a 3» caracterizado pelo facto de se incorporarem compostos de fórmula I na qual representa um radical de fórmulas II, III ou VI, em que 1 r R representa alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono; alquilsulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono; amino-alcanoi-lo com 1 a 6 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi; aril-alcoxicarbonilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo ela 6 átomos de carbono na parte alcoxi, R representa cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono; ciclo-alquilmetilo com 5 a 11 átomos de carbono; (alquil-ciclo-hexil)-metilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; alquilo com 3 ou 4 átomos de carbono que está substituído por alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; larilmetilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo ou ditiolano-2-il-me-tilo, 3 4 1 , R"^ e R representam hidrogénio ou conjuntamente com o atomo de boro, X e Y formam um radical 1,3,2-dioxaborolano que está eventualmente substituído por 1 a 4 grupos metilo, formam um radical (4,5~diisopropil)-l,3,2-dioxaborolano, um radical /'"'(N-B)-(2,2'-imino-dietanolato)-boril)7» um radical pi- nanodioxiborilo ou um radical 1,3,2-dioxaborinano cujo áto- , / 14 15 mo de carbono na posição 5 esta substituído por R e R , X e Y representam -0-, 5 , R representa hidrogénio, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ciclopentilo, s-butilo, carbamoilmetilo, 2-carba-moiletilo, benzilo, 2-metilbenzilo,2-tienilmetilo, 3-tie-nilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, imidazol-4-il--metilo ou 2-tiazolilmetilo, • £ = 53« 1 R° representa hidrogénio ou metilo, * » 10 11 R e R independentemente um do outro representam 1-naftilo ou 2-tienilo, m e n representam 1, 12 # R representa hidrogénio, 15 * Rx e R-1^ independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroximetilo, 2-hi- droxietilo, (3-hidroxissulfonil, 2-hidroxipropil)-amino, (2-hidroxissulfoniletil)-amino, (2-hidroxissulfonilpro- pil)-amino, (carboximetil)-amino ou bis(2-hidroxietil)-ami no, e 2 * 56 A representa um radical de fórmula VIIX na qual R'' e R são definidos como na reivindicação 3, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 12 de Agosto de 1988, sob o No. p 38 27 3^0.3. Lisboa, 10 de Agosto de 1989 © MBSHra MlQEAli ®A EÍB TUSIDÍMAL·

   * 5^ -