JPH0291023A - α‐アミノボロン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はウィルス疾患の予防および治療へのａ−アミノ
ボロン酸誘導体の使用に関する。

ヒトの旧Ｖ（ヒト免疫不全ウィルス）による感染の危険
が知られて以来、ウィルス疾患を制御するための化学療
法による方法が強く探求されてきた。すでに例えばヘル
ペスウィルスに対するアシクロウィル（Ａｃｙｃｌｏｖ
ｉｒ）のような、９イルス疾患に対する種々の化学療法
剤が開発されている。ＨＩＶに対しても同様にすでに化
学療法剤が開発されているが（例えばアジドチミジン）
、しかしこれらの大部分は特にその副作用ゆえにまだ満
足できるものではない。

今驚くべきことに、ａ−アミノボロン酸σ−ａ＋＊ｉｎ
ｏ　ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ誘導体が旧Ｖに対して活
性であることが見出された。レニン阻害剤としてのσ−
アミノボロン酸誘導体の医学的活性はすでにヨーロッパ
特許出層温０．３１５．５７４号に記載されている。ａ
−アミノボロン酸誘導体はＨＩＶの制御に特に価値があ
る、何故ならこのものによってＨＩＶを制御するための
新規な戦略が可能になるからである。多くの化学療法剤
は、それらが逆転写酵素を阻害することが原因でＨＩＶ
に対して活性を有するのであるが、α−アミノボロン酸
誘導体の作用はウィルスプロテアーゼの阻害に由来する
。例えばＨＩＶ　ＰＯＬ遺伝子の５′末端でプロテアー
ゼがコードされており（Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８４．８９
０３　（１９８７））、このプロテアーゼはそれ自体を
ＧＡＧ−ＰＯＬ−ポリペプチド前駆物質から切り出して
次にＧＡＧ−ポリプロティン（核タンパク質）を処理す
る。このプロテアーゼはとりわけα−アミノボロン酸誘
導体により効果的に阻害される。

それゆえ本発明は、ウィルス疾患特に）ＩＮＩにを有す
る化合物およびその生理学的に受容されうる塩の使用に
関する。ここで上式Ｉ中、ＡＩは式■、■、■、■まタ
ハ■ より惹起された疾患の治療および予防への式Ｒ”−（Ｃ
Ｈ＊）ｎ−ＣＨ−Ｃ− で示される基を意味し、 Ｒ１は ａｔ）水素であるか、 （Ｃ＋〜Ｃ１り一アルキル〔このものは場合により１個
または２個の不飽和を有していてもよく、そしてまた場
合によりヒドロキシル、（０１〜Ｃ１）−アルコキシ、
（Ｃ，〜ｃ８）−アルカノイルオキシ、カルボキシル、
（ｃｌＮｃ、）−アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ３、
Ｂｒ、Ｉ、°アミノ、カルバモイル、アミジノ（これは
場合により１．２または３個の（ＣＩ−ＣＩ）−アルキ
ル基により置換されていることができる）、グアニジノ
（これは場合により１，２．３または４個）（ｃ、〜ｃ
、）−ア、ルキル基で置換されていることができる）　
、＜Ｃ，〜Ｃ７）−アルキルアミノ、ジー（ＣＩ”Ｃｙ
）−アルキルアミノ、（ｃ＋　”ｃｉ）−アルコキシカ
ルボニルアミノ、（Ｃ７〜Ｃ＋　ｉ）−アラルコキシカ
ルボニルアミノおよび９−フルオレニルメトキシカルボ
ニルアミノからなる群から選択される３個までの同じか
または異なる基で置換されていてもよいものとする〕で
あるか、 単環式、二環式または三環式（ＣＳ−Ｃ１１）−シクロ
アルキル、（ＣＳ−Ｃｌ８）−シクロアルキル−（Ｃ＋
〜ｃｍ）−アルキルまたは（ｃｍ〜Ｃ１，）−アリール
〔このものは場合によりＦｌＣＱｓ　Ｂｒ、　　Ｉ、ヒ
ドロキシル、（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルコキシ、（ＣＩ”Ｃ
ｙ）−アルキル、（Ｃ８〜Ｃ２）−アルコキシカルボニ
ル、アミノ、場合により２個までのハロゲン原子で置換
されていてもよいアニリノおよびトリフルオロメチルか
らなる群から選択される１個または２個の同じかまたは
異なる基で置換されていでもよいものとする〕であるか
、 （ｃｍ〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキ
ル〔この中のアリール部分は場合によりＦＳＣｆｆｉ。

Ｂｒ、！、ヒドロキシル、（Ｃｔ〜ｃｙ）−アルコキシ
、（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ＋〜ｃｙ）−アルコ
キシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルア
ミノ、ジー（Ｃ１〜Ｃｔ）−アルキルアミノ、カルボキ
シル、カルボキシメトキシ、アミノ−（Ｃ＋〜Ｃア）−
アルキル、（Ｃ＋〜ｃｙ）−アルキルアミノ−（Ｃ＋〜
Ｃ２）−アルキル、ジー（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキルアミ
ノ−（ＣＩ−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アル
コキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモ
イル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシスルホニル、スルホ
−ＣＣ＋〜Ｃａ）−アルキルおよびグアニジノ−（Ｃ＋
〜ｃｍ）−アルキルからなる群から選択される１個また
は２個の同じかまたは異なる基により置換されていても
よいものとする〕であるか、または 少なくとも１個のＣ原子、１〜４個のＮ原子および／ま
たは１〜２個のｓ原子および／または１〜２個のＯｙＫ
子を環原子として有する５もしくは６員の単環式の、ま
たは９もしくは１０員の二環式の、部分的にまたは完全
に水素添加されている複素環式芳香族基（これは場合に
より前記ａｔ）項で定義された（ｃｉ〜ｃ１４）−アリ
ールのようにモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい
）を意味するか、または ａｘ）式■ Ｒ”−Ｗ　　　　　　　　　　　　（■）（式中Ｒ１／
は前記ａｔ）項のＲ１で定義されたとおりでありそして
Ｗは−ＣＯ−１−Ｏ−ＣＯ−１−ＳＯ，−１−ＳＯ−１
−ＨＮ−ＳＯ，−１−ＨＮ−ＧＯ−１−ＣＨ（ＯＨ）−
または−Ｎ（ＯＨ）−を表わす）を有する基を意味し、 Ｒ”、Ｒ−およびＲ”は相互に独立して前記ａｔ）項の
Ｒ１に定義されたとおりであり、 Ｒ３およびＲ４は相互に独立して、 水素であるか、 （ＣＩ−ＣＩ　ｚ）−アルキル〔このものは場合により
１個まｔ；は２個の不飽和を有していてもよく、そして
また場合によりヒドロキシル、ｃｃ＋−ｃｔ）−アルコ
キシ、アミノ、モノ−またはジー（Ｃ１〜ｃｙ）−アル
キルアミノからなる群から選択される３個までの、同じ
かまたは異なる基で置換されていてもよいものとする〕
であるか、または ホウ素、ＸおよびＹと一緒になって５〜１８個の環原子
を有する単環式、二環式または三環式の、飽和ま１；は
部分的に不飽和の、モノ−ジ−トリーもしくはテトラ−
（Ｃ＋〜Ｃ＋　２）−アルキル化された環系（このもの
はホウ素、Ｘ、Ｙおよび炭素原子の他にさらに１個の一
〇−１個の−ＮＲ’　３−ｔ　タハ１個の−ＣＲ１４Ｒ
ＩＳ−を含有しうる）を形成し、 ＸおよびＹは相互に独立して一〇−まＩ；は−ＮＲ１３
−を表わし、 Ｒｍは水素または（ｃｔ−ｃｍ）−アルキルを表わすか
、またはＲ５と一緒になって単環または二環式の、飽和
または部分的に不飽和の５〜１２個の環原子を有する環
系を構成し、 Ｒ７およびＲ１は相互に独立して水素、ヒドロキシル、
アミノ、フルオロ、アミノ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル
、ヒドロキシ−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルまたは（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキル（これは１個の不飽和を有していて
もよい）を意味し、 ＲＩＯおよびＲ口は相互に独立して 水素であるか、 ヒドロキシルであるか、 （（１〜Ｃ２，）−アリール〔これは場合によりＦｌＣ
Ｑ、　Ｂｒ、■、ヒドロキシル、（Ｃ１−ＣＦ）−アル
コキシ、（Ｃ１＝Ｃｙ）−アルキル、（ＣＩ”’Ｃ７）
−アルコキシカルボニル、アミン、（ｃｔ”ｃｔ）−ア
ルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルキルアミノ、
カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ−（Ｃ１〜
Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜ｃｙ）−アルキルアミノ（
ｃ　ｔ　”’　ｃ　ｔ　）−アルキル、ジー（ｃｔ　”
”ｃｙ）−アルキルアミノ−（Ｃ１−ＣＦ）−アルキル
、（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルコキシカルボニルメトキシ、カ
ルバモイル、スルファモイル、（ｃｔ−Ｃ７）−アルコ
キシスルホニル、スルホ−（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキルお
よびグアニジノ−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルからなる群
から選択された１個または２個の同じかまたは異なる基
で置換されていてもよいものとする〕であるか、または 少くとも１個のＣ原子、１〜４個のＮｊＫ子および／ま
たは１〜２個のＳ原子および／または１〜２個の０原子
を環原子として有する５もしくは６員の単環式の、また
は９もしくはｌＯ員の二環式の、場合により部分的にま
たは完全に水素添加されていてもよい複素環式芳香族系
（これは場合により前記（ＣＳ−Ｃ１４）−アリールの
ようにモノまたはジ置換されていることもできる）を意
味し、 ｎおよびｍは相互に独立して０、■、２．３または４で
あることができ、 Ｒ１２は水素であるか、（Ｃ，−Ｃ，）−アルキルであ
るか、またはＲ１と一緒になって単環式または二環式の
、飽和または部分的に不飽和の５〜１２個の環原子を有
する環系（これは炭素の外にざらに１個の硫黄原子を含
有でき、この硫黄原子は場合によりスルホキシドまｔ；
はスルホンに酸化されていることができる）を構成し、 Ａ２は存在しないか（その場合ＡＩが同時に式■の基を
意味することはない）、またはＮ末端がＡＩと連結しモ
してＣ末端がアミノポロン酸誘導体と結合した式■ （式中Ｒ１およびＲ６は前記定義のとおりである）を有
する基を表わし、 Ｒｌｊは水素であるかまたは（Ｃ＋−Ｃ＋ｉ）−アルキ
ル〔これは場合により１個または２個の不飽和を有して
いてよくそしてまた場合によりヒドロキシル、（Ｃ８〜
Ｃ７）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジー（Ｃ＋
〜ｃｙ）−アルキルアミノからなる群から選択される３
個までの同じかまたは異なる基で置換されていることも
できる〕を意味し、 Ｒ１４およびＲＩ′は相互に独立して水素、（０１〜Ｃ
ａ）−アルキル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエ
チル、（３−ヒドロキシスルホニル、２−ヒドロキシプ
ロピル）−アミ、ノ、（２−ヒドロキシスルホニルエチ
ル）−アミノ、（２−ヒドロキシスルホニルプロピル）
−アミノ、（カルボキシルメチル）−アミノまたはビス
（２−ヒドロキシエチル）−アミノを意味する。

少くとも１個のＣ原子、１〜４個のＮ原子および／また
は１〜２個のＳｗ、子および／または１〜２個の０厚子
を環原子として有する５もしくは６員の単環式の、また
は９もしくはｌＯ員の二環式の複素環式芳香族基とは例
えばＫａｔｒｉｔｚｋｙ、　ＬａｇｏｗｓｋｉのＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ　Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ、　Ｂｅｒｌｉｎ、　Ｈｅｉｄｅｌｂ
ｅｒｇ　１９６８に定義されているような複素環式芳香
族基を意味する。この複素環式芳香族基はＦ　、　ＣＱ
ＳＢｒ。

１１　ヒドロキシル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、（
Ｃ＋〜ｃｒ）−アルキル、（Ｃ＋〜ｃｙ）−アルコキシ
カルボニル、アミノおよびトリフルオロメチルからなる
群から選択された１個、２個または３個、好ましくは１
個または２個の同じかまたは異なる基で置換されている
ことができる。単環系複素環式芳香族の例をあげれば、
チオフェン、フラン、ビロール、イミダゾール、ピラゾ
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、
１．２．４−１−リアゾール、チアゾール、テトラゾー
ル、インチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾ
ールである。二環系複素環式芳香族の例をあげれば、ベ
ンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、インイン
ドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン
、インキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリ
ンおよびシンノリンである。ヘテロアリールから誘導さ
れる基、例えば完全にまたは部分的に水素添加されたヘ
テロアリール（特に例えばベンゾジオキソラン）、ヘテ
ロアリールオキシ、ヘテロアリールチオおよびヘテロア
リールアルキルにも前記と同じ記載があてはまる。アル
キルは直鎖または分校状であることができる。それらか
ら誘導される基例えばアルコキシ、アルキルチオ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル
、アルキルスルホニル、アルカノイルおよびアラルキル
にも同じことが言える。

（０６〜Ｃ１４）−アリールは例えばフェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまｔ；はフルオレニルであり、フェニ
ルが好ましい。同じことはそれらから誘導される基、例
えばアリールオキシ、アロイル、アラルキルおよびアラ
ルキルオキシにもあてはまる。アラルキルとは（Ｃ，〜
Ｃａ）−アルキルに未置換または置換された（ＣＳ−Ｃ
１，）−アリール基が結合したもの、例えばベンジル、
σ−およびβ−ナフチルメチル、ハロベンジルオヨびア
ルコキシベンジル、（但しアラルキルはこれらの基に限
定されるわけではない）を意味する。

式Ｉの化合物の塩とは、特に医薬上使用できるかまたは
無毒性の塩を意味する。

かかる塩は例えば酸基、例えばカルボキシル基を有する
式Ｉの化合物からＨａ−ｘ　Ｋ　ｘ　ＭｇｓおよびＣａ
のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属、まｔ；
は生理学的に受容されうる例えばトリエチルアミンおよ
びトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミンのような有
機アミンを用いて形成される。

アミノ基またはグアニジノ基のような塩基性の基を有す
る式■の化合物は、例えば塩酸、硫酸および燐酸のよう
な無機酸または例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン
酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸と塩を形成
する。

下記の定義を有する式Ｉの化合物の使用が好ましい、す
なわち、 ＡＩが前記定義のとおりであり、 Ｒ１が好ましくは水素であるか、（Ｃ＋−Ｃ＋。）−ア
ルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペン
チルー（０１〜Ｃ１ａ）−アルキル、シクロへキシル−
（Ｃ＋〜Ｃ１゜）−アルキル、場合により置換されてい
てもよいフェニル−（Ｃｔ〜Ｃ５）−フルキル、２−ピ
リジル−ＣＣ＋〜Ｃ５）−アルキル、３−ピリジル−（
Ｃ＋〜Ｃ３）−アルキル、４−ピリジル−（ｃ　ｌ”　
ｃ　＊　）−アルキル、Ｈ，Ｎ−（Ｃ，〜Ｃ＋　ｏ）−
アルキル、ＨＯ（Ｃ＋”Ｃ＋ｏ）−アルキル、（Ｃ。

〜Ｃ４）−アルコキシ−（ＣＩ”　Ｃｌｏ　）−アルキ
ル、（Ｃ＋”Ｃａ）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＋〜
Ｃ３゜）−アルキル、（Ｃ８〜Ｃ，）−アルキルスルホ
ニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、ヒドロ
キシ−（ｃ　ｌ−ｃ　Ｉｏ　）−アルカノイル例えば２
−ヒドロキシグロピオニルまたは２−ヒドロキシ−３−
メチル−ブチリル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルカノイルオキ
シ−（Ｃ１〜Ｃ＋＋）−アルキル、（Ｃ＋”Ｃ＋＋）−
アルカノイル例えばｎ−デカノイル、ホルミル、アセチ
ル、ピバロイル、イソバレリルまたはインブチリル、場
合により保護されていてもよいアミノ−ＣＣ＋”Ｃ＋＋
）−アルカノイル例えば４−アミノブチリル、５−アミ
ノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル、４−Ｎ−第
三ブトキシカルボニルアミノブチリル、５−Ｎ−第三ブ
トキシカルボニルアミノペンタノイルまたは６−Ｎ−第
三ブトキシカルボニルアミノヘキサノイル、ジー（Ｃ＋
〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃｔ〜（＋＋）−アルカ
ノイル例えばジメチルアミノアセチル、（Ｃ３〜Ｃ５）
−シクロアルキルカルボニル例えばシクロプロピルカル
ボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカル
ボニルまたはシクロへキシルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１
゜）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ＋＋）−アルカノイル例え
ばフェニルアセチル、フェニルプロパノイルまたはフェ
ニルブタノイル、２−ピリジルー（ｃ、ｔ−ｃｍ）−ア
ルカノイル、３−ピリジル−（Ｃ３〜Ｑ、）−アルカノ
イル、４−ピリジル−（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルカノイル、
場合によりハロゲン、（ｃｔ　”ｃｙ）−アルキル、（
Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルコキシまたは（ｃｔ”ｃｔ）−アル
コキシカルボニルにより置換されていてもよいベンゾイ
ル例えば４−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル
、２−メトキシカルボニルベンゾイルまＩ；は４−メト
キシベンゾイル、ピロリル−２−カルボニル、ピリジル
−３−カルボニル、ベンゼンスルホニル、（ＣＩ〜Ｃｌ
ｏ　）−アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルまたは第三ブトキシカルボニル
、置換された（Ｃ＋〜Ｃ，。）−アルコキシカルボニル
例えば２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニル
、２．２．２−トリクロロエトキシカルボニルまたは１
．１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、（Ｃ１〜Ｃ＋＋）−アリール−（Ｃ＋”Ｃｇ）
−アルコキシカルボニル例えばベンジルオキシカルボニ
ルまＩ；は９−フルオレニルメトキシカルボニルを表わ
すか、または好ましくはＲＩｚと一緒になって５〜１２
個の環原子を有する単環式または二環式の、飽和または
部分的に不飽和の環系（これは炭素の他にさらに１個の
硫黄原子を含有でき、この硫黄原子は場合によりスルホ
キシドまたはスルホンに酸化されていることかできる）
を構成し、 Ｒ１が好ましくは（Ｃ３〜ＣＩり一アルキル、単環式、
二環式または三環式（Ｃ＊”ＣＩｓ）−シクロアルキル
、（ＣＳ−Ｃ１，）−シクロアルキルメチル、（ＣＳ〜
Ｃ＋　ｓ）−シクロアルキルエチル、ジチオラニル、ジ
チアニルエチル、ジチアニルエチル、ジチアニル、ジチ
アニルメチルまたは、ジチアニルエチルであり、 Ｒ３およびＲ１が好ましくは相互に独立して水素または
（Ｃ＋〜Ｃ１，）−アルキルを意味するかまたはホウ素
、ＸおよびＹと一緒になって５〜１８個の環原子を有す
る単環式、二゛環式または三環式の、飽和または部分的
に不飽和の、場合により七ノー　ジー　トリーもしくは
テトラ−ＣＣ＋〜Ｃ＋　１）−アルキル化されていても
よい環系（このものはホウ素、Ｘ、Ｙおよび炭素原子の
他にさらに１個の一〇−１個の−ＩＲ１３−または１個
の−Ｃｐ１４Ｒ１ｉ−を含有しうる）を形成し、Ｘおよ
びＹは相互に独立して好ましくは一〇−または−ＮＲ１
３−を表わし、 Ｒ１およびＲ９は相互に独立して 好ましくは（Ｃ，−Ｃ，、）−アルキル〔このものは場
合により１個または２個の不飽和を有していていてもよ
くそしてまた場合によりヒドロキシル、（Ｃ＋〜Ｃ７）
−アルコキシ、（ＣＩ−ｃｔ）−アルカノイルオキシ、
カルボキシル、（Ｃ＋〜ｃｙ）−アルコキシカルボニル
、００％Ｂｒ、アミノ、アミジノ、カルバモイル、グア
ニジノ、（Ｃ，−Ｃ，）−アルコキシカルボニルアミノ
、（Ｃ７〜Ｃ＋　ｓ）−アラルコキシカルボニルアミノ
および９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノから
なる群から選択される３個までの同じかまＩ；は異なる
基で置換されていてもよいものとする）、 （Ｃ３〜Ｃ１，）−シクロアルキル−（Ｃｔ〜Ｃ５）−
アルキル、 単環式もしくは二環式（ＣＳ−Ｃ１４）−アリール−（
Ｃ＋〜Ｃ３）−アルキル〔このものは場合によりＦ１Ｃ
ＱＳＢｒ％Ｉ　％　ヒドロキシル、（Ｃｔ−Ｃｔ）−ア
ルコキシ、（ｃｔ−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃｔ）
−アルコキシカルボニル、アミノおよびトリフルオロメ
チルからなる群から選択された１個まＩ；は２・個の同
じかまたは異なる基で置換されていていでもよいものと
する〕、または 好ましくは（ＣＩ−Ｃ３）−アルキル〔これは少くとも
１個のＣ原子、１〜４個のＮｊＫ子および／または１〜
２個のＳＵＥ子および／まＩ；は１〜２個の０原子を環
原子として有する５もしくは６員の単環式の、または９
もしくｌよ１０員の二環式の、場合により部分的にまた
は完全に水素添加されていてもよい複素環式芳香族基（
これは場合により前記（ＣＳ−Ｃ３）−アリールに記載
されるようにモノまたはジ置換されていてることもでき
る）で置換されている〕を表わし、 Ｒ“は好ましくは水素、メチルまＩ；はエチルであるか
またはＲ６と一緒になって好ましくはピロリジンまたは
ピペリジン（これらはそれぞれさらにシクロペンチル、
シクロヘキシルまｔ；は）工二ルと融合していることも
できる）を構成し、Ｒ７および２口は相互に独立して好
ましくは水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｆｌ　ヒドロキ
シメチルまたはアミノメチルであり、 Ｒ１＠およびＲ１１は相互に独立して好ましくは水素、
ヒドロキシル、フェニル、２−または３−チエニル、２
−３−もしくは４−ピ１．リジル、１−２−もしくは４
−イミダゾリル、ｌ−もしくは２−す７チル、または２
−もしくは３−ベンゾ（ｂ）チエニルであり、 ｎおよびｍは相互に独立して０、ｌ、２．３または４で
あり、 ＲＩ！は前記定義のとおりであり、 Ｒ１３は好ましくは水素または（Ｃ＋〜Ｃ３２）−アル
キルであり、 Ｒ１４およびＲＩＢは前記定義のとおりであり、そして Ａ２は存在しないか（その場合ＡＩが同時に式■の基を
意味することはない）、または式■（式中Ｒ６およびＲ
１は前記定義のとおりである）を有する基を表わすもの
とする。

下記の定義を有する式■の化合物の使用が特に好ましい
、すなわち ＡＩが前記定義のとおりであり、 Ｒ１が特に好ましくは（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルスルホ
ニル；　（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルスルフィニル：ヒド
ロキシ−（ＣＩ−ＣＩ。）−アルカノイルヒドロキシプ
ロピオニルまたは２−ヒドロキシ−３−メチルブチリル
；（Ｃ１〜ｃｍ）−アルカノイルオキ’／　　（Ｃ３〜
ＣＩａ）−アルキル：（０１〜ｃ．）−アルカノイル例
えばｎ−γカッイル、ホルミル、アセチル、ピバロイル
、インバレリルまたはインブチリル；アミノ−（Ｃ１”
Ｃ＋＋）−アルカノイル例えば４−アミノブチリル、５
−アミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル；ジー
（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（ｃｉ〜Ｃｌ１）−
アルカノイル例えばジメチルアミノアセチル；（Ｃ，〜
Ｃ１）−シクロアルキルカルボニル例えばシクロプロピ
ルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチ
ルカルボニルまたはシクロへキシルカルボニル；（Ｃ．
〜Ｃ＋ｏ）−アリール−（０２〜Ｃ１１）−アルカノイ
ル例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイルまた
はフェニルブタノイル：２−ピリジルー（Ｃ＋〜Ｃａ）
−アルカノイルピリジル−（Ｃｔ〜ｃｍ）−アルカノイ
ル、４−ピリジル−（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルカノイル、場
合によりハロゲン、（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ＋
〜Ｃｔ）−アルコキシまたは（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよいベンゾイル例
えば４−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２
−メトキシカルボニルベンゾイルまたは４−メドキシベ
ンゾイル；ピロリル−２−カルボニル、ピリジル−３−
カルボニル、ベンゼンスルホニル、（ＣＩ−０１。）−
アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニルまたは第三ブトキシカルボニル；置換さ
れた（　Ｃ　＋　−　Ｃ　ｔ。）−アルコキシカルボニ
ル例えば２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
、２、２．２−　トリクロロエトキシカルボニルまたは
１、１−ジメチル−２．２．２−　）リクロロエトキシ
力ルポ＝　ル；　（Ｃａ−　ＣＩ　４）−アリール（Ｃ
＋〜Ｃａ）−アルコキシカルボニル例えばベンジルオキ
シカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル；を表わし、 Ｒ２が特に好ましくは（Ｃ３〜Ｃ＋　り一アルキル、単
環式、二環式または三環式（Ｃ３〜Ｃ＋ａ）−シクロア
ルキルまたは（ＣＳ〜Ｃ，８）−シクロアルキルメチル
（ここでこのシクロアルキル部分は場合により（Ｃ＋〜
Ｃｔ）−アルキルで置換されていてもよい）、（Ｃ．〜
Ｃ１４）−アリールメチル、ジチオラニル、ジチアニル
メチル、ジチアニルまたはジチアニルメチルであり、 ｐｓおよびＲ４が特に好ましくは水素であるがまｊ；は
ホウ素、ＸおよびＹと一緒になって５〜１８個の環原子
を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または部
分的に不飽和の、モノ−　ジトリ−もしくはテトラ−（
Ｃ＋〜Ｃ１，）−アルキル化された環系（このものはホ
ウ素、ｘｌＹおよび炭素原子の他にさらに１個の一〇−
１個の一ＮＲ目−または１個の一〇Ｒ目Ｒ１６−を含有
しうる）を構成し、 ＸおよびＹは特に好ましくは一〇−を表わし、Ｒ５およ
びＲ′が相互に独立して特に好ましくはメチル、エチル
、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第ニブチル、３−グアニジノプロビル、カルバモイ
ルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル
、２−カルボキシエチル、メルカプトメチル、２−（メ
チルチオ）−エチル、（ｌ−メルカプト。

ｌ−メチル）−エチル、ヒドロキシメチル、ｌ−ヒドロ
キシエチル、アミノ、アミノメチル、２−アミノエチル
、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ、シクロヘキシルメチル、４−イミダゾリ
ルメチル、ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチル
ベンジル、３−インドリルメチル、４−ヒドロキシベン
ジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジヒドロキシベ
ンジル、３．４−ジメトキシベンジル、（ベンゾジオキ
ソラン−５−イル）−メチノペ２−チエニル、２−チエ
ニルメチル、２−（２−チエニル）−エチル、３−チエ
ニル、３−−Ｆ−エニルメチル、２−（３−チエニル）
−エチル、４−クロロベンジル、２−　（メチルスルフ
ィニル）−エチル、２−（メチルスルホニル）−エチル
、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリ
ジルメチル、シクロヘキシル、（１−メチル−４−イミ
ダゾリル）−メチル、（３−メチル−４−イミダゾリル
）−メチル、フェニル、１−ナフチルメチル、２−ナフ
チルメチル、２−フェニル−エチル、２−チアゾリルメ
チル、４−チアゾリルメチル、３−ピラゾリルメチル、
４−ピリミジニルメチル、２−インドリル−メチル、２
−ベンゾ（ｂ）チエニルメチル、３−ベンゾ（ｂ）チエ
ニルメチル、２−フリルメチル、またはシクロペンチル
であり、 Ｒ１が特に好ましくは水素またはメチルを表わすか、ま
たはＲＳおよびこれらの基を担持する一Ｎ−ＣＨ−基と
一緒になってテトラヒドロイソキノリン骨格またはアザ
ビシクロオクタン骨格を表わし、 Ｒ７およびＲ８の一方が特に好ましくは水素でありそし
てもう一方はヒドロキシル、アミノ％Ｆ％ヒドロキシメ
チルまたはアミノメチルであり、 ＲＩＯおよびＲ１１が相互に独立して特に好ましくは水
素、ヒドロキシル、フェニル、２−チエニル、２−３−
または４−ピリジル、■−または２−イミダゾリル、ｌ
−ナフチルまたは２−また□は３−ベンゾ（ｂ）チエニ
ルであり、ｎおよびｍは相互に独立して特に好ましくは
０、■または２であり、 Ｒ１２が特に好ましくは水素またはメチルであるか、ま
たはＲ１と一緒になって単環式または二環式の、飽和ま
たは部分的に不飽和の５〜１２個の環原子を有する環系
（これは炭素の外にさらに１個の硫黄原子を含有でき、
この硫黄原子は場合によりスルホキシドまたはスルホン
に酸化されていることができる）を構成し、 Ｒ１３が特に好ましくは水素または（０１〜Ｃ４）−ア
ルキルであり、 Ｒ１４８よびＲＩＳが前記定義のとおりであり、そしＡ
ｚが存在しないか（その場合ＡＩが同時に式■の基を意
味することはない）、または式■（式中ＲｓおよびＲ“
は前記定義のとおりである）を有する基を表わすものと
する。

下記の定義を有する式Ｉの化合物の使用がさらに特に好
ましい、すなわち、 Ａｌが式■、■または■を有する基を表わし、Ｒ１が（
Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルスルホニル例えばエチルスルホ
ニル、イソプロピルスルホニル、インブチルスルホニル
、第ニブチルスルホニルまたは第三ブチルスルホ、ニル
；（０１〜Ｃ１）−アルキルスルフィニル例えばエチル
スルフィニル、イソプロピルスルフィニル、インブチル
スルフィニル、第ニブチルスルフィニルまたは第三ブチ
ルスルフィニル；（Ｃ＋ＮＣ５）−アルカノイル例えば
アセチル、プロピオニル、インブチリル、イソバレリル
またはピバロイル；アミノ−（ＣＩ−Ｃａ　）アルカノ
イル例えば（３−アミノ、３．３−ジメチル）−プロピ
オニル；　（ｃ＋”ｃｓ）−アルコキシカルボニル例え
ばエトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルまたは
第三ブトキシカルボニル；または（ＣＳ−Ｃ０゜）−ア
リール−（Ｃ＋〜Ｃ１）−アルコキシカルボニル例えば
ベンジルオキシカルボニルまたは１−もしくは２−ナフ
チルメトキシカルボニル；であり、 Ｒ１が（Ｃｓ＝Ｃａ）−シクロアルキル、（Ｃ１”Ｃ＋
＋）−シクロアルキルメチル、（（Ｃ，−Ｃａ）−アル
キル−シクロへキシル〕−メチル、（Ｃ１〜Ｃ３）−ア
ルキル（これは（ｃ＋”ｃｓ）−アルキルにより置換さ
れている）、ＣＣ＠〜Ｃｏｏ）−アリールメチル、また
はジチオラン−２−イル−メチルであり、ＲｓおよびＲ
４は水素であるかまｔ；はホウ素、ＸおよびＹと一緒に
なって１．３．２−ジオキサボロラン基（これは場合に
より１〜４個のメチル基で置換されていてもよい）　、
（４，５−ジイソフロビル）−１，３，２−ジオキサボ
ロラン基、（（Ｎ−Ｂ）−（２，２’−イミノージエタ
ノラト）−ボリル）〕基、ビナンジオキシボリル基また
は１．３．２−ジオキサボリナン基（その５−位のＣａ
子がＲ１４およびＲｌＢによって置換されている）を構
成し、ＸおよびＹは好ましくは−Ｏ−を表わし、Ｒ８け
水素、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、シクロペンチル、第ニブチル、カルバモイルメ
チル、２−カルバモイルエチル、ベンジル、２−メチル
ベンジル、３−メチルベンジル、２−チエニルメチル エニルメチル、ｌ−ナフチルメチル、２−す７チルメチ
ル、４−イミダゾリルメチルまた鳳２ーチアゾリルメチ
ルを表わし、 Ｒ１が水素またはメチルであり、 ＲＩＯおよびＲ１１が相互に独立してｌ−ナフチルまた
は２−チエニルであり、 ｎおよびｍが１であり、 ＲＩ：が水素であり、 Ｒ１４およびＲ１１が相互に独立して水素、（Ｃａ”Ｃ
ｍ）−アルキル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエ
チル、（３−ヒドロキシスルホニル、２−ヒドロキシプ
ロビル）−アミノ、（２−ヒドロキシスルホニルエチル
）−アミノ、（２−ヒドロキシスルホニルプロピル）−
アミノ、（カルボキシメチル）−アミノ、またはビス（
２−ヒドロキシエチル）−アミノを表わし、そして１１
が式■を有する基（ここでＲ５およびＲ・は前記定義の
とおりである）を表わすものとする。

式■を有する化合物は末端カルボキシル基を有するフラ
グメントまたはその反応性誘導体を遊離のアミノ基を有
する相当する７ラグメントと結合させ、場合により他の
官能基を保護するために一時的に導入された保護基を除
去しそしてかくして得られた化合物を場合によりその生
理学的に受容されうる塩に変換することにより製造され
うる。

末端カルボキシル基を有する式１の化合物のフラグメン
トは下記式■〜Ｘを有する。

Ａ’−ＯＨ　　　　　　　　　（ＩＩ）Ａ’−Ａ”−Ｏ
Ｈ　　　　　　　（Ｘ）末端アミノ基を有する式Ｉの化
合物のフラグメントは下記式■〜ＸＩＶを有する。

アミド結合の調製に適する方法は例えばＨｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙ　ｌのｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅＪ　Ｂａｎｄ　１５／２　；
　Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ他のＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、第２版（Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ１９７６）まにはＧｒｏｓｓ、　Ｍｅｉｅｎ
ｈｏｆｅｒのｒＴｈｅ　Ｐｅｐｔ−ｉｄａｓ　：　Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｂｉｏｌｏｇｙＪ
（Ａｃａｄｅ−ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ　１９７９）に記載されている。

次の方法を用いるのが好ましい、すなわち、アルコール
成分としてＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールまＩ；は３−ヒドロキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリア
ジンを用いる活性エステル法、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドのようなカルボジイミドまたはプロパンホスホ
ン酸無水物を用いる結合およびピバロイルクロライドま
たはクロロ蟻酸エチルエステルまたはイソブチルエステ
ルを用いる混合無水物法である。

式■を有するフラグメントは、 ａ）式■に該当する場合、一般的に知られｔニアミノ酸
の製法により合成される。

ｂ）弐ｍに該当する。場合は、相当するアミノ酸から出
発して合成し、そのキラール中心が保持されたまま得ら
れる。希鉱酸中−２０℃〜５０℃でジアゾ化するとａ−
ブロモカルボン酸が生成し、または乳酸を経てα−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸（これらは
Ｒ１およびＲ１！を担持する求核基と反応しうる）が生
成する。

Ｃ）式■に該当する場合、Ｂ、　Ｃａ５ｔｒｏ他（Ｓｙ
ｎｔｈ−ｅｓｉｓ　１９８３．６７６）記載の方法によ
り調製されるアミノアルデヒドから出発して合成される
。

一般的に知られた条件下にメチルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイドを用いてウイテイツヒ反応させ次にｍ−
クロロ過安息香酸を用いてエポキシド化するとＮ−保護
されたアミノエポキシドが得られる。アセトニトリル中
−２０℃から溶媒の沸点までの温度でトリメチルシリル
クロライド／Ｎａｌを用いて開環させ、ＣｓＦを用いて
脱シリル化しそして２．２−ジメトキシプロパン／ｐ−
トルエンスルホン酸を用いＯ℃〜１１０℃でアセトン化
すると保護されたヨーダイトが得られる。このものをエ
ステルエノラートのＣ−アルキル化について一般的に知
られた条件下に直接エステルエノラートと反応させるか
、゛または比較的高い反応性が所望される場合はホルメ
ート（双極性非プロトン性溶媒中６０℃〜１５０℃で蟻
酸ナトリウムを用いて調製）およびアルコールを経てト
リフルオロスルホネートに変換する。Ｒ１における立体
障害ゆえに前記のようにしてヨーダイトと反応できない
エステルエノラートもこの求電子基と反応しうる。

ｄ）式Ｖに該当する場合、相当するカルボン酸から出発
して弐■を有する基と反応させることにより製造されそ
してアルデヒドに変換したのちＣ）項に記載されるよう
にしてさらに反応させる。

ｅ）式■に該当する場合、マロン酸エステルから出発し
て調製し、アリールアルキルハライドを用いてアルキル
化するとモノまたはジ置換マロン酸エステルが生成し、
これを加水分解後に脱カルボキシル化により所望の誘導
体に変換する。基Ｒ１ＯおよびＲ１１の一方がヒドロキ
シルである場合は相当するアミノ酸から出発しモしてジ
アゾ化（前記）後に乳酸（Ｒ１６またはＲ目を担持する
ＣＨ，基の数は０）を得るか、または置換されたマロン
酸から出発してモノ加水分解および選択的還元（例えば
ジボランまたはＬｉＡＱＨ，使用）により２−置換３−
ヒドロキシ−プロピオン酸を得る。

式Ｉのアミノポロン酸誘導体は例えば Ｂ（ＯＭｅ）ｓ、Ｂ（ＯＥｔ）３、Ｂ（ＯｉＰｒ）ｓ、
Ｂ（ＯｎＢｕ）　ｓまたはＢ（ＯｔＢｕ）ｓのようなホ
ウ酸トリアルキルエステルから出発して製造される。Ｒ
１はエーテルのような有機金属試薬に対して不活性な溶
媒例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまＩ；
はジメトキシエタン中−１００℃〜＋５０℃、好ましく
は一７８°Ｃ〜０°Ｃでグリニヤール反応により導入さ
れる。同じ反応条件下に相当するアルキルリチウムまた
はアリールリチウム化合物もＲ１の導入に用いることが
できる。次に好都合には比較的加水分解に対して安定な
ホウ酸エステル例えばピナコールエステルに変換するか
、または合成を非対称で行う必要がある場合には所望の
立体配置を有するビナンジオールエステルまたは１．２
−ジイソプロピルエタンジオールエステルに変換する。

これは酸触媒下および減圧下に低級アルキル−アルコー
ルを除去することにより行゛うのが最良である。次にホ
ウ酸エステルをジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような溶媒中−１２０℃〜−７０℃、好ましくは
一１１０℃〜−９０℃でＬｉＣＨＣＱ、と反応させる。

初めにジクロロメチルボレートが生成し、これは最終的
に室温で転位してＣＱ−が脱離されて（−ＣｕＣｌ２−
→基が１個延長されたホウ酸エステルを生ずる。反応性
を高めるにはアセトニトリル中Ｏ℃〜５０℃でＮａｌと
反応させることによりＣａをＩにより置換する。このも
のを強塩基に対して不活性なエーテルのような溶媒中０
°０〜５０℃で、リチウム−ビス−（トリメチルシリル
）アミドと反応させそして次にその生成物をトリフルオ
ロ酢酸中で脱シリル化すると置換ａ−アミノポロン酸エ
ステルが結晶性トリフルオロ酢酸塩として得られる。こ
の後者はペプチドの結合と同様にして、Ａ’−ＯＨまた
はＡ’−Ａ”−ＯＨ基を有するアミノカルボン酸エステ
ルと反応させることができる。

式Ｉの化合物を製造するのに必要な例えば保護基の導入
および除去のような予備操作および後操作は文献上知ら
れておりそして例えばＴ、　Ｗ。

ＧｒｅｅｎｅのｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ−ｔｈｅｓｉｓＪ（
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ、　１９８１）に記載されている。塩形成性の基を
有する式Ｉの化合物の塩は例えば塩基性の基を有する式
Ｉの化合物を化学量論的量の適当な酸と反応させること
により、それ自体知られた方法で製造される。場合によ
り式Ｉの化合物の合成に際して得られる立体異性体混合
物、特にジアステレオマー混合物はそれ自体知られた方
法で分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離で
きる。

生物学的アッセイにおいては、本発明による化合物が酵
素インヒビターとして作用しそしてざらにＨＩＶプロテ
アーゼのようなウィルス性酵素をも阻害することが示さ
れる。ＨＴＶプロテアーゼに対する阻害作用が特に重要
で、それゆえ本発明による化合物はＨＩＶ感染により惹
起された疾患の治療および予防に特に適する。−最大■
を有する本発明による化合物は用いられたインビトロア
ッセイにおいて約１Ｏ−４〜１Ｏ−６モル／ａの濃度で
阻害作用を示す。

本発明はさらにウィルス疾患、特にＨＩＶにより惹起さ
れＩ；ウィルス疾患の治療、まｔ；は予防のための薬剤
の製造への式１の化合物の使用、らなびに該薬剤にも関
する。

この薬剤は式Ｉの活性物質の少くとも１種の有効量を場
合により医薬上使用できる無機または有機付膨剤と一緒
に含有する。

本発明による化合物は種々の方法、例えば鼻内、経口、
静脈内、十二指腸内または皮下に投与できる。経口また
は静脈投与が好ましい。経口投与では、約１〜５０！＋
Ｉｇ／体重に９が好ましく、一方静脈内投与では約０．
１〜１０１１９／体重に９が好都合である。

本発明の薬剤はそれ自体知られた溶解法、混合法、顆粒
形成法または被覆法で製造される。

経口投与用形態物を得るには、活性化合物をこの目的に
慣用の添加剤例えば付形剤、安定剤または不活性希釈剤
と混合しそして慣用の方法により適当な剤形、例えば錠
剤、被覆錠、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性
または油性の懸濁液もしくは溶液となす。不活性付膨剤
としでは例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネ
シウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、フマ
ル酸ステアリルマグネシウムまたは澱粉特にコーンスタ
ーチが使用できる。

その場合調製は乾式製粒法および湿式製粒法のいずれか
で行ってもよい。油性付湿剤または溶媒としては例えば
ヒマワリ油およびタラ肝油のような植物油または動物油
が適当である。

皮下まｔ；は静脈投与用には、活性化合物またはその生
理学的に受容されうる塩を、所望の場合はそれに慣用の
物質例えば可溶化剤、乳化剤まＩ；はその他の切割を用
いて溶液、懸濁液または乳濁液に変換する。溶媒として
は例えば水、生理食塩溶液またはアルコール例えばエタ
ノール、プロパンジオールまたはグリセリン、その他の
グルコースもしくはマンニトール溶液のような糖溶液、
あるいは前記した種々の溶媒の混合物があげられる。

Ｈ１ｖプロテアーゼアッセイの原理 合成基質としては配列５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ
−Ｐｒｏ−ＧＩｎｉｌｅを有するヘプタペプチドが適当
である。

この配列はプロテアーゼの天然の基質に存在しそして自
己触媒による遊離でＰｈｅ−Ｐｒｏ開裂後にグロテアー
ゼ配列のＮ−末端開始部分（Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ・
・・）を形成する。

クローンされＩＩＩＶプロテアーゼ（Ｍａｘ　Ｐｌａｎ
ｃｋＩｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ
　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、　Ｂｅｒｌｉｎ）が用いられる。

プロテアーゼ ５ｅｒ−Ｐｈｅ−八５ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｃ１ｎ−１
１ｅ−−一一一一一−−−−−ミ＞Ｓ＠ｒ−Ｐｈｅ−＾
ａｎ−Ｐｈｅ＋Ｐｒｏ−Ｇ１ｎ−１ｉｅ 反応生成物のうち５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅが分
離されモしてＨＰＬＣによる定量的測定に用いられる。

／／ 操　　作 アッセイ混合物：基質溶液　　　　　　　　　　　１０
μＱインヒビター溶液またはＭＧＴＥ　　　１０μＱ１
５緩衝液／ＤＭＳＯ（２，５％） プロテアーゼ溶液　　　　　　　Ｊ匹 ２３μα ３７℃で２時間後、混合物はＨＰＬＣ溶離剤（下記）２
２５μａを用いて停止させる。遠心分離した上清（Ｅｐ
ｐｅｎｄｏｒｆ遠心機）約１５０μａをマイクロバイア
ル中に充填する。ＨＰＬＣ分離のために注入された量は
２０ｕＱである。

５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅは既知濃度の外部標準
物（０，５μｇ／２０μｇ）と比較することにより定量
的に測定しそして酵素活性測定のＩ；めの尺度とする（
測定検体２０μＱ当たりのテトラペプチドのμｇ）。

標準値（−１００％酵素活性）はインヒビターを添加し
ない混合物の２つまたはそれ以上から得られた平均値で
ある。ペプスタチンＡ（１０−４マタは１０−’モル）
が探準インヒビターとして用いられる。

必要な溶液 ａ）基質溶液：２謂９の５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−＋１ｅを１ｒａＱのＭＧＴＥ　１
５緩衝液中に溶解させる。

ｂ）アッセイ物質ニジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
中に１０−”またはｌｏ−１Ｍで溶解させそしてＭＧＴ
Ｅ　１５緩衝液を用いてｌ：４０に希釈する。

混合物１つにつきこの溶液１０μｇを用いる。生成物の
最終濃度は１０−４または１０−’Ｍである。

すべてのアッセイ混合物におけるＤＭＳＯ濃度は１％で
ある。ＩＣＩ。を測定するには生成物を１０−”Ｍから
出発して１００％ＤＭＳＯを用いて適当な方法で希釈す
る。

Ｃ）　プロテアーゼ溶液：酵素はＭＧＴＥ　２５緩衝液
を用いて適当な濃度まで希釈する。

ｄ）　　ＭＧＴＥ　１５／２５緩衝液 ２０ｍＭモルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）１５（
２５）％（ｖ／ｖ）グリセリン ０．１％（ｖ／ｖ）　Ｔｒｉｔｏｎ’Ｘ　１００（Ｍｌ
ｏｏ（Ｉｎｄｅｘ　　１０゜６６０１参照） Ｓ　ｍＭ　　ＥＤＴＡ ０．５Ｍ　　ＮａＣＱ １　ｍＭジチオトレイトール（ＭＧＴＥ　２５にのみ）
ｌａ＋Ｍフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭ
ＳＦ） ｐＨは約６．０でなければならない。

ｅ）　　ＨＰＬＣ溶離剤： ０．１Ｍ燐酸溶液をトリエチルアミンを用いてｐＨ２，
５に調整する。この溶液を用いて、２２．６重量％のア
セトニトリルを含有する燐酸／アセトニトリル混合物を
調製する。

ＨＰＬＣ分析の条件： カラム：　Ｒａｄｉａｌ　Ｐａｋ　ＬＣカートリッジ、
８　ｍｒａ／Ｃ１８，５ｐ　”１ｌａｔｅｒｓ、　ｕｓ
Ａ）＋流速：１ｍｆｆ／分 検出器の設定：　２１５ｎｍ、　０．０８　Ａｌ１分析
時間：１２分；保持時間： ヘプタペプチド約９．５分、テトラペプチド約５．２分 移動相：　７７．４重量％　０．ＩＭ　Ｈ３ＰＯ４／ｐ
Ｈ２，５２２，６重量％　アセトニトリル 本発明による化合物の活性を示すアッセイ結果を下記の
表に示す。

表 実施例Ｎｏ、　　１０−’Ｍでの残留活性１　　　　　
２８％ ２　　　　　７４％ ３　　　　　　６１％ ４　　　　　９６％ ５　　　　　３８％ ６　　　　　　４１％ ９　　　　　９３％ １０７７％ １１　　　　　　９６％ １２６４％ １３３５％ １４７５％ ＩＣ，。００ ４・１Ｏ−１ ７・１０１ ｔｏ−’Ｍでの残留活性 ８６％ ７０％ ５２％ ３６％ ３７％ ２７％ ７８％ ７７％ ７％ ５２％ ５９％ ２５％ ６１％ ２２％ １１％ ４６％ ３５％ ７２％ ４９％ ４５％ １６％ ３２％ ４６％ ５３％ ＩＣ，。ＣＭ） ２・１Ｏ−６ ７・１０−’ ４・１０−’ ４・１０−’ ９・１０−” １−１０−’ ４・１０−″ １・ｌｏ−１ ６・１０１ 実施例Ｎｏ、　　１０−’Ｍでの残留活性　ｒｃ、。Ｃ
Ｍ）５１　　　　　　５％　　　　　５・１０−’５２
４９％　　　　　１−１０−’ ５３１Ｏ％　　　　　ｌ−１０−’ 本発明で用いられる略語は以下のとおりである。

Ｅ！　　電子衝撃 ＦＡＢ　　高速原子衝撃 ｌｖａ　　イソバレリル Ｍ　　分子ピーク ＭＳ　　　マススペクトル Ｎｖａ　　ノルバリン Ｎｌｅ　　ノルロイシン アミノ酸の略語は例えばＥｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ。

１３８、９〜３７　（１９８４）に記載されるようなペ
プチド化学に慣用に用いられる３文字コードを示す。

別に断りがない場合はアミノ酸は常にＬ−配置であるも
のとする。

以下の実施例により本発明を説明するが本発明はそれら
に限定されるものではない。

実施例　１ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロヘキシルメチル、（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）〕メチルアミド １３９＋１１９のＩｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ＯＨを５＋
ｍｇのＴＨＦ　（テトラヒドロフラン）中に溶解させ、
−２０℃で初め４４μＱのＮ−メチルモルホリン、次に
５２μａのクロロ蟻酸イソブチルを注入する。−２０℃
で５分後ＴＨＦ　２　ｍｕ中の５６μａのトリエチルア
ミンを加える。

かくして得られた混合無水物をＴＨＦ　Ｓ　肩Ｑ中の２
−　（（１’−アミノ−２′−シクロヘキシル）−エチ
ル）　、４，４．５．５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（トリフルオロ酢酸塩）の溶液に一２
０℃で注入し、この混合物を一２０℃で１時間次に室温
でさらに２時間撹拌し、ＴＨＦを真空下に除去しそして
残留物を酢酸エチル２０ｒａＱ中にとる。

この溶液を飽和ＮａＨＣＯｘ水溶液２０１ＩＩＱで２回
、そして０．０６Ｍ　ＫＢ、ＰＯ，溶液２０＋ＩＩａテ
２回抽出する。次にＮａ、ＳＯ，で乾燥し、溶媒を真空
下に除去しそして残留物をメチル第三ブチルエーテルを
用いてシリカゲルでクロマトグラフィーする。標記化合
物１０５ｍｇが無色無定形粉末として得られる。

Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）−０，３８Ｍ５　（
ＦＡＢ）　：　５８４（Ｍ　＋　１　”）ａ）　　２−
（（１’−アミノ−２′−シクロヘキシル）−エチル）
、４．４．５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン（トリフルオロ酢酸塩） ０、’１ｍＱのへキサメチルジシラザンをＴＨＦ８ｍ１
２中に溶解させそしてヘキサン中の°１．６Ｍ　　ｎ−
ブチルリチウム２．１ｍ１２を一７８℃で加える。この
混合物を室温で５分間撹拌し、再び一７８℃に冷却しそ
してこれにＴＨＦ　Ｓ　ｍＱ中の１．１９の２−（：（
１’−ヨード−２′−シクロヘキシル）−エチル）、４
．４．５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロランを加える。この混合物を室温で２２時間撹拌し、
次にＴＨＦを真空下に除去しそして残留物をジエチルエ
ーテル４＋＋ＩｒＬ中にとる。次にトリフルオロ酢酸０
．３ｍＱを０℃でゆっくりと滴下し、この温度で１０分
間撹拌すると、白色の結晶性沈澱が析出する。これをア
ルゴン雰囲気の下濾過しそして０°Ｃに冷却したジエチ
ルエーテルで洗う。標記化合物６５Ｑ＋＋＋９が白色結
晶として得られる。

Ｍ、Ｐ、　１５４〜１５７℃　ＭＳ（ＤＣＩ）　：　２
５４　（Ｍ　＋　１　）ｂ）２−（（１’−ヨード−２
′−シクロヘキシル）エチル）　、４．４，５．５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ３．６９のＭａ＋を５０ｍＱのアセトニトリル中に溶解
し、アセトニトリル２０ｍｒｌ中に溶解した４、３ｇの
２−（（１’−クロロ−２′−シクロヘキシル）エチル
〕。

４．４，５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロランを室温で滴下する。約５分後にＮａ（、＋２が
沈澱し始める。室温で３時間撹拌後浴液を濾過し、アセ
トニトリルを真空下に除去しそして残留物をメチル第三
ブチルエーテル／ヘキサン（ｌ：１０）を用いてシリカ
ゲルでクロマトグラフィーする。標記化合物４．４ｇが
淡黄色油状物として得られる。

Ｒｒ（酢酸エチル／ヘキサンｌ　：　８　）　−０，５
９Ｍ５（ｉＥ子衝撃’）　：　３６４（Ｍ）Ｃ）　　２
−（（１’−クロロ−２′−シクロヘキシル）エチル）
　、４．４，５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン ６．８ｇのＣＨ，Ｃｆｆ、を８０ｒｎＱのＴＨＦ中に溶
解しそして一１００°Ｃに冷却する。ここで１．６Ｍｎ
−ブチルリチウム３１．３１ｆｆを一７８°Ｃに予め冷
却したものを、反応フラスコ中の温度が一９５℃を越え
ないように充分にゆっくりと滴下する。次にジエチルエ
ーテル２５＋ｘｆｆ中の２−シクロヘキシルメチル。

４．４．５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン１１．２ｇの一７８°Ｃに予冷したものを加え
る。

この混合物を室温で２０時間撹拌し、この溶液を燐酸塩
緩衝液（ｐＨ７）３００ｍ（２中にかきまぜ入れそして
２０ＯｒＲＱずつのメチル第三ブチルエーテルを用いて
３回抽出し、有機相をＮａ　、　Ｓｏ　、で乾燥し、溶
媒を真空下に除去しそして残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：８）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー
する。標記化合物５．３ｇが無色油状物として得られる
。

Ｒｒ（酢酸エチル／ヘキサンｌ　：　８）　−０，５０
Ｍ５（電子衝撃）　：　２７２（Ｍ） ｄ）　　２−シクロヘキシルメチル、４，４．５．５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランマグネシ
ウム１２．０９およびジエチルエーテル２００ｍＱ中に
６２．９ｍ＜２のシクロヘキシルメチルブロマイドをゆ
っくりと滴下する。マグネシウムが溶解したのちこのグ
リニヤール化合物の溶液を、ジエチルエーテル１００ｍ
１２中のトリノチルボレー）　５０．３ｍＱの一７８℃
に予冷した溶液中に温度が一５５°Ｃをこえないように
して滴下しそして次にこの混合物を室温で２時間撹拌す
る。次に氷冷下に４０％ＨｘＳＯｔ　　１１３＋ａ１２
を、内部温度が２５℃をこえないようにして添加する。

ここでジエチルエーテル１００ｍ（ｌ中の５３．２９の
ピナコールを注ぎ入れそしてジエチルエーテルおよび副
生物メタノールを回転蒸発器で除去する。次にＮａＨＣ
Ｏｓを用いてｐＨ８に調整し、この混合物をメチル第三
ブチルエーテル２０（１＋Ｑを用いて３回抽出し、有機
相をＮａ２５Ｏ，で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、そ
して残留物を高真空下に蒸留する。

標記化合物４９．７９が無色油状物として得られる。

ＢＰ（沸点）　（０，０５）＝５７°ＣＭＳ（電子衝撃
）　：　２２４（Ｍ） 実施例２の化合物は実施例１におけると同様にして製造
される。

実施例　２ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−（シクロヘキシルメチル、（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）　−０，４６Ｍ５　
（ＦＡＢ）　：　５９８（Ｍ　＋　１　）実施例　３ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（シクロヘキシルメチル、（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）〕メチルアミド ２３０ｍｇのＩｖａ−Ｐｈａ−Ｈｉｓ（２，４−ジニト
ロフェニル）−〔シクロヘキシルメチル、（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）〕メチルアミドをアセトニトリル５＋ＮＩ２
中に溶解させそしてチオフェノール３９ｍＱを加える。

この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空下に除去
しそして残留物をアセトンを用いシリカゲルでクロマト
グラフィーする。標記化合物６５ｍｇが無色ｗ脂状物質
として得られる。

Ｒｒ（アセトン）−０，５８ Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　６２２　（Ｍ　＋１　）ａ）　
　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　（２，４−ジニトロフェニ
ル）−〔シクロヘキシルメチル、　（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）〕メチルアミドは実施例１におけると同様にして製
造される。

実施例４の化合物は実施例３におけると同様にして製造
される。

実施例　４ Ｉｖａ−β−２−チエニルアラニン−Ｈｌｓ−（シクロ
ヘキシルメチル、　（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２＝イル）〕メメチル
アアミ ドｒ（メチル第三ブチルエーテル）−０，４８Ｍ５　（
ＦＡＢ）　：　６２８（Ｍ　＋　１　）実施例　５ １ｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロヘキシルメチル、ジ
ヒドロキシボリル）メチルアミド ＣＩ、Ｃ１２，中のＢｃａｓの０．５Ｍ溶液０．８６ｍ
ｍを一７８℃に冷却しモしてＣ）ＩＩｃα１　０．８６
ａＱ中の実施例１の標記化合物１００１１９をゆっくり
と滴下する。この混合物を０°Ｃで１時間撹拌し、Ｑ、
ｌＮ　ＮａＯＨ１０ｍ（１中に注ぎ入れそして酢酸エチ
ル１ＯＩＩＩＱを用いて２回洗う。次にＨ（ｌを用いて
水相をｐ）［約２に酸性化し、酢酸エチルＬＯｒｘＱを
用いて３回抽出し、有機相をＮａ！ＳＯａで乾燥し、溶
媒を真空下に除去しそして残留物をアセトン／水（１０
：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーする。

標記化合物２０＋ＩＩｇが無色泡状物として得られる。

Ｒｒ（アセトン／Ｈ，０１０：　１）　−０，４５〜０
．６０Ｍ５　（ＦＡＢ、グリセリンマトリックス）　：
　５５７（Ｍ　＋実施例　６ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロヘキシルメチル、　
（（Ｎ−Ｂ）−（２，２’−イミノジエタノラト）−ボ
リル〕〕メチルアミド 実施例１の標記化合物７４１１９を酢酸エチル５Ｉｌ＋
１２中に懸濁させる。次に１２．２μαのジェタノール
アミンを加え、この混合物を超音波浴中室温で５時間撹
拌する。溶媒を真空下に除去しそして反応混合物のＣＨ
ｘＣＱｘ可溶性部分をメチル第三ブチルエーテル／ヘキ
サン（５：　１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフ
ィーする。標記化合物７ｍｇが無定形粉末として得られ
る。

ＲｔＣメチル第三ブチルエーテル）−０，３７カラムを
アセトン／水（１０：１）で溶離して実施例５の標記化
合物４１１１９を得る。

実施例７の化合物は実施例１′と同様にして製造される
。

実施例　７ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−（β−２−チエニルアラニン）−〔シ
クロヘキシルメチル、　（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）〕メチ
ルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）−０，５０Ｍ５　（
ＦＡＢ）　：　６３８（Ｍ　＋　１　）実施例　８ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−（β−２−チエニルアラニン）−〔シ
クロヘキシルメチル、ジヒドロキシボリル）メチルアミ
ド 実施例７の標記化合物１６５ＩＩ１ｇを酢酸エチル５ｒ
ａＱ中に溶解しそしてジェタノールアミン２５μａを加
える。この混合物を超音波浴中室温で５時間撹拌すると
標記化合物のジェタノールアミンエステルが析出する。

溶媒を真空下に除去しそして残留物をアセ゛トン／　Ｈ
！０（１０：　ｌ　）を用いシリカゲルでクロマトグラ
フィーする。標記化合物６２ｍｇが無色泡状物として得
られる。

Ｒｒ（アセトン／Ｈ，０１０：　１　）　−０，４５〜
０．５５Ｉｓ（ＦＡＢ、　グリセリンマトリックス）　
：　６１１（Ｍ　＋実施例９の化合物は実施例８と同様
にして実施例４の標記化合物から製造される。

実施例　９ 罰ａ　−（β−２−チエニルアラニン）−Ｈｉｓ−（シ
クロヘキシルメチル、ジヒドロキシボリル）メチルアミ
ド Ｒｒ（アセトン／Ｈ，０１０：　ｌ　’）　　−０，１
０Ｍ５（ＦＡＢ、グリセリンマトリック７−　）　：　
６０１（Ｍ　＋実施例１Ｏおよび１１の化合物は実施例
１におけると同様にして製造される。

実施例　１０ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（（す７チルメチル）−、（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）　−０，４５Ｍ５　
（ＦＡＢ）：　６２８（Ｍ　＋　　１　’）実施例　１
Ｉ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロオクチルメチル、（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）〕メチルアミド ＲｒＣメチル第＝ブチルエーテル）−０，４３Ｍ５　（
ＦＡＢ）　：　６１２（Ｍ　＋　１　）実施例１２〜１
６の化合物は実施例１と同様にして製造される。

実施例　１２ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロヘキシルメチル、（
−）−ピナンジオキシボリルコメチルアミド Ｒｒ（酢酸エチル／ヘキサン　１　：　１）　−０，１
９Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　６３６　（Ｍ　＋　１　）実
施例　１３ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロウンデシルメチル、
（４，４，５゜５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）　−０，５０Ｍ５　
（ＦＡＢ）　：　５５０（Ｍ　＋　１　）実施例　１４ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（（４−メチルシクロヘキシ
ル）メチル、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミドＲ
ｒ　（酢酸−ｒ−チル／ヘ−ｔ−？　ンｌ　：　１　）
　−０，１０Ｍ５（ＦＡＢ）　二　５９８（Ｍ　＋　　
１　　）実施例　１５ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（（シクロヘプチルメチル、
（４，４，５゜５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２〜イル）〕メチルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）　−０，３５Ｍ５　
（ＦＡＢ）　：　５９８　（Ｍ　＋　１　）実施例　１
６ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）　　［ニジクロ
ヘキシルメチル。

（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド ＲｔＣジイソプロピルエーテル／メチル第三ブチルエー
テル　１　：　１）　−□、２０Ｍ５　（ＦＡＢ）：　
６４６（Ｍ　＋　　１　）実施例１７〜１９の化合物は
実施例３と同様にして製造される。

実施例　１７ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃシクロオクチルメチル、（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｒ（アセトン）　−０，１０ Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　６５０（Ｍ　＋　１　）実施例
　Ｍ８ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（シクロへブチルメチル、（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｒ（アセトン）　−０，１２ Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　６３４（Ｍ　＋　１　）実施例
　１９ ビス−（ｌ−ナフチルメチル）アセチル−旧Ｓ　−〔３
−メチル、　ｌ　−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）〕ブチルア
ミド Ｒｒ（アセトン）譚０．２０ Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　６７３（Ｍ　＋　１　）実施例
２０〜３３の化合物は適当な１．３．２−ジオキサボロ
ランから実施例８におけると同様にして製造される。

実施例　２０ １ｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロオクチルメチル、ジ
ヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｒ（アセトン／ｎｅｏ　ｉｏ：　１　）−０，５４Ｍ
５　（ＦＡＢ、　　グリセリン）　　：　５８６　（Ｍ
　＋　５７）実施例　２１ １ｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロヘプチルメチル、ジ
ヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｒ（アセトン／）１，０１０：　１）　−０，４７Ｍ
５（ＦＡＢ、　グリセリン）　　：　５７２　ＣＭ　＋
５７）実施例　２２ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（（４−メチルシクロヘキシ
ル）メチル、ジヒドロキシボリルコメチルアミドＲｒ（
アセトン／Ｈ，０１０：　１　）　−０，５７Ｍ５（Ｆ
ＡＢ、　グリセリン）　　：　５７２（Ｍ　＋　５７）
実施例　２３ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−旧Ｓ−（シクロヘプチルメチル、ジヒ
ドロキシボリル）メチルアミド Ｒｒ（アセトン／Ｈ，０１０：　ｌ　’）　−０，１４
Ｍ５（ＦＡＢ、　グリセリン）　　＝　６１０（Ｍ　＋
５７）実施例　２４ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（シクロオクチルメチル、ジ
ヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｒ（アセトン／Ｈ，０５：　ｌ　）　−０，２９Ｍ５
　（ＦＡＢｌ　グリセリン）　　：　６２４（Ｍ　＋　
５７）実施例　２５ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロウンデシルメチル、
ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｒ（アセトン／Ｈ，Ｏ１５：　１　）　−０，４５Ｍ
５　（ＦＡＢ、　グリセリン）　　：　６２Ｂ（Ｍ　＋
　５７）実施例　２６ （３−ｔ−ブチルスルホニル）フロピオニル−Ｎｖａ−
（シクロウンデシルメチル、ジヒドロキシボリル）メチ
ルアミド Ｒｒ（アセトン／Ｈ，Ｏｔｏ：　１　）　−０，５７Ｍ
５（ＦＡＢ、　グリセリン）　　：５７３（Ｍ＋５７）
実施例　２７ （３−ｔ−ブチルスルホニル）クロピオニル−Ｎｖａ−
（１−ナフチルメチル、ジヒドロキシボリル）メチルア
ミド Ｒｒ（アセトン／Ｈ，０１０：　１）　−０，２９Ｍ５
（ＦＡＢ、　グリセリン）：５４７（Ｍ・＋５７）実施
例　２８ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニルクロピオニ
ルーＶａｌ　−　（シクロヘキシルメチル。

ジヒドロキシボリル）メチルアミド ＲｔＣアセトン／ＨＩＯ　ｔｏ：　１　）　−０．５７
ＭＳ　（ＦＡＢ，　　グリセリン）　　：　５９３（Ｍ
　＋５７）実施例　２９ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕フロピオニルーＮｖａ−シクロヘプチルメチル
、ジヒドロキシボリル）メチルアミド ［２ｆ（アセトン／Ｈ，Ｏ　ｌｏ：　１）　−０．５５
ＭＳ（ＦＡＢ，　グリセリン）　　：　６１３（Ｍ　＋
　５７）実施例　３０ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕プロピオニルーＮｖａ−（シクロヘキシルメチ
ル、ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｒ（アセトン／ＨｚＯ　１０：　１　’）　−０．４
４ＭＳ（ＦＡＢ，　　グリセリン）　　：　５９９（Ｍ
＋５７）実施例　３１ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チェニルメチ
ル）〕〕プロピオニルーβ−２−チエニルアラニンシク
ロヘキシルメチル シボリル）メチルアミド Ｒｒ（アセトン／Ｈ２０　２０：　ｌ　）　−０．３５
ＭＳ（ＦＡＢ，グリセリン）　　：　６５３（Ｍ　＋　
５７）実施例　３２ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ　−　（シクロペンチルメチル。

ジヒドロキシボリル）メチルアミド Ｒｒ（アセトン／Ｈ．０　１０：　１　）　−０．４１
ＭＳ（ＦＡＢ，　　グリセリン）　　：　５７９（Ｍ　
＋　５７）実施例　３３ 〔３−（−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕フロピオニルーβー２ーチエニル’７ラニンシ
クロヘプチルメチル シボリル）メチルアミド Ｒｒ（アセトン／Ｈ．０　１０：　１　）　−０．６０
ＭＳ　（ＦＡＢ，　　グリセリン’）　　：　６６７（
Ｍ　＋　５７）実施例　３４ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−　（２−チエニルメ
チル）〕〕プロピオニルーＮｖａ−シクロヘキシルメチ
ル、（４．４．５．５−テトラメチル−１．３．２−ジ
オキサボロラン−２−イル）〕メチルアミド標記化合物
は実施例１と同様にして〔３−ｔ−ブチルスルホニル．
２−（２−チエニルメチル）〕〕プロピオニルーＮｖａ
−Ｏおよび実施例１ａの標記化合物から製造される。

Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）　−０．４０ＭＳ　
（ＦＡＢ）　：　６２５（Ｍ　＋　１　）ａ）（３−ｔ
−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチル）〕〕
プロピオニルーＮｖａ−ＯＨ４９０１１１の〔３−ｔ−
ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチル）〕〕プ
ロピオニルーＮｖａ−ＯＭｅヲ４ｍｆｆのメタノール中
に溶解させ、０．４ｍＱのＨ．０および０．７ｒＱの２
Ｎ　ＮａＯＨを加えこの混合物を室温で５時間撹拌する
。ＮａＨＳＯ，溶液を用いてｐＨ２に酸性化しそして５
ｏＩＩＩａずつの酢酸エチルを用いて３回抽出する。次
にＮａｌＳＯａで乾燥しそして溶媒を真空下に除去する
。淡黄色樹脂４７０ｍｇが得られる。

Ｒｒ（酢酸エチル）　−０．２４ ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　３９０（Ｍ　＋　１　）ｂ）（
３−ｔ−ブチルスルホニル、２−　（２−チエニルメチ
ル）〕〕プロピオニルーＮｖａ−ＯＭｅ１５ｇの〔３−
ｔ−ブチルスルホニル、２〜（２−チエニルメチル）〕
プロピオン酸および０．９５９のＮｖａ−ＯＭｅ　Ｘ　
ＨＣ（ｌをＣＨｚＣＬ　４０ｒａｌｌ中に溶解し、そし
て１０℃で初め３．８ｍ（ｌのトリエチルアミン、次に
ＣＨ　、　Ｃｆｉ　ｆｆ中の無水プロパンホスホン酸の
５０％溶液３．５ｍ（ｌを加える。この混合物を室温で
２０時間撹拌し、溶媒を真空下に除去し、残留物をメチ
ル第三ブチルエーテル１００ＩＩＩＱ中にとりそしてそ
れをＮａ）ＩｓＯ．溶液およびＮａＨＣＯｎ溶液それぞ
れ１００ｗｒＱずつで洗う。ＮａｌＳＯ．で乾燥し、溶
媒を真空下に除去しそして酢酸エチル／ヘキサン（１　
：　１）でクロマトグラフィーする。２種のジアステレ
オマー油状物が得られ、これらは別々にさらに処理され
る。

ジアステレオ？　　Ｉ　　Ｒｒ（酢酸エチル／ヘキサン
ｌ　：　１）＝０．３０　　０．９５ｇジアステレオマ
ー２　　Ｒｒ（酢酸エチル／ヘキサン１　：　１）−０
．２０　　０．９５ｇＭｓ（脱離化学的イオン化、両ジ
アステレオマーで同じ）：４０４（Ｍ＋１） Ｃ）　　（３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエ
ニルメチル）〕プロピオン酸 ４、４ｇのメチル（３　−　ｔ−ブチルスルホニル、２
−（２−チエニルメチル）〕プロピオネートを５０１１
Ｑの５Ｎ　Ｈ（４中に懸濁させ２時間還流加熱する。

冷却後酢酸エチル５０ＴＡＯ．ずつを用いて３回抽出し
、Ｎａ．ＳＯ．で乾燥しそして溶媒を真空下に除去する
。

標記化合物４．０ｇが淡黄色油状物として得られる。

Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル”）　−０．１５〜０
．２５Ｍｓ（脱離化学的イオン化）　　：　２９１（Ｍ
＋　１　）ｄ）　　メチル（３−ｔ−ブチルスルホニル
、２−（２−チエニルメチル）〕プロピオネート８．４
ｇのメチル〔３−ｔ−ブチルチオ、２−（２−チエニル
メチル）〕プロピオネートを１００ｍＱのＣＨ，ＣＱ、
中に溶解させそして１０．６９のｍ−クロロ過安息香酸
を水冷下に少しずつ加える。この混合物を室温で１時間
撹拌し、次に初めｌＯ％Ｎａｍ１ｏｎ　ｌｏＯｍｆｆそ
して次にＮａＨＣＯ，１００ｍＱで洗う。

Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥し溶媒を真空下に除去する。標記化
合物７．２ｇが無色油状物として得られる。

Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル ＭＳ（脱離化学的イオン化）　：　３０５（Ｍ＋１）ｅ
）　メチル〔３−ｔ−ブチルチオ、２−　（２−チエニ
ルメチル）〕プロピオネート ６、１ｍ１２のｔ−ブチルメルカプタンをメタノール（
無水）　１　００ｒａＱ中に溶解させそしてアルゴンの
下ＮａＨ　　１３０ｍｇを加える。次に７．６ｇのメチ
ル２−（２−チエニルメチル）アクリレートを滴下し、
この混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を真空下に除
去し、メチル第三ブチルエーテル１００Ｉ＋ｌＱ中にと
りそして５％ＮａＨＳＯ，溶液１００ｍＱで洗う。

Ｎａ　、　Ｓｏ．で乾燥し溶媒を真空下に除去する。標
記化合物１０．４９が淡黄色液体として得られ、このも
のは精製および特性化することなく用いる。

Ｒｒ（ジイソプロピルエーテル／ヘキサン　ｌ：５）−
　０．３１ ｆ）　メチル２−（２−チエニルメチル）アクリレート モノメチル２−チエニルメチルマロネート１１、８９、
ジエチルアミン５．８＋１２および３６％ホルムアルデ
ヒド水溶液５．０＋＋ＩＱを室温でアルゴンの下１時間
撹拌する。次に真空下に水を除去し、残留物をクロマト
グラフィーする。標記化合物７、６ｇが無色液体として
得られる。

Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル／ヘキサン　ｌ：５　
）−　０．４９ ｇ）　　モリメチル２−チエニルメチルマロネート ジメチル２−チエニルメチルマロネート２０．１ｇをメ
タノール３００ｍｆｆ中に溶解させそして５．０ｇのＫ
ＯＨを加える。この混合物を室温で７時間撹拌し、水を
真空下に除去しそして残留物を５％Ｎａ　２　Ｃｏ　ｓ
溶液および酢酸エチルｌｏｏｍ１２ずつにとる。

水相をｐＨ２に酸性化しモしてｌｏｏ＋ｕずつの酢酸エ
チルを用いて３回抽出する。Ｎａ，Ｓｏ，で乾燥しそし
て溶媒を真空下に除去する。標記化合物１６、０ｇが淡
黄色油状物として得られる。

Ｒｔ　Ｃ酢Ｒ工ｆＬ／　）　’ｌ　／−ル５　：　１　
）−０．３〜０、４ ｈ）ジメチル２−チエニルメチルマロネートジメチルマ
ロネート８７．８９およびカリウム第三ブチラード４１
．０９を水冷下に１．ｌＱのＴＨＦ（無水）中に溶解さ
せそしてアルゴンの下ＴＨＦ　　５００ｍＱ中の２−チ
エニルメチルクロライド４４．１９を滴下する。この混
合物を室温で３時間撹拌し、ＫＣＱを消去し、溶媒を真
空下に除去しそして残留物をクロマトグラフィーする。

無色油状物の標記化合物（　Ｉ　）３３．８ｇが、ジメ
チルビス−（２−チエニルメチル）マロネート（　ＩＩ
　）８．８ｇと共に得られる。

Ｒｒ（Ｉ）（トルエン／ジイソプロピルエーテル２０：
　１）−０．３５ Ｒｒ（ＩＩ　）　（　トルエン／ジイソプロピルエーテ
ル２０：　１　）−０．４４ ｇ）２−チエニルメチルクロライド ２５２ｇのチオフェンを１２８ｍＱの浸水性ＨＣＱ中に
懸濁しモして０℃で１時間計（ｌガスを導入する。

次にＨ（ｌガス流を中断することなく３５％ホルムアル
デヒド水溶液２５５ｍ１２を滴下しそしてこの混合物を
さらに１５分間０°Ｃで撹拌する。有機相を分離したの
ち水相をさらに２回６００＋１２ずつのＣＨｘＣＱｘで
抽出する。次に飽和Ｎａ１ＣＯ３水溶液６００ｗ＋Ｑず
つで２回洗い、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、溶媒を真空下に
除去しそして蒸留する。標記化合物１７４ｇが無色液体
として得られる。

ＢＰ　（２２ｍＩＩＨｇ）＝　８１〜８４℃実施例３５
〜５５の化合物は実施例３４におけると同様にして製造
される。

実施例　３５ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチル。

（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）−０，３８Ｍ５　（
ＦＡＢ）　：　６１９　（Ｍ　＋　１　）実施例　３６ （３−ｔ−ブチルスルホニル）フロピオニル−Ｎｖａ　
−（シクロウンデシルメチル、（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルコ
メチルアミド Ｒｒ（酢酸エチル’）　−０，２４ Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　５９９　（Ｍ　＋１　）実施例
　３７ （３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオニル−Ｎｖａ−
（１−ナフチルメチル、（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルコメチル
アミド Ｒｆ（酢酸エチル）−０，２３ Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　５７３　（Ｍ　＋　１　）実施
例　３８ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｖａｌ−（シクロヘキシルメチル。

（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イルコメチルアミド ＲｔＣメチル第三ブチルエーテル）−０，２５Ｍ５（Ｆ
ＡＢ）　：　６１９　（Ｍ　＋　１　）実施例　３９ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕フロピオニルーβ−２−チエニルアラニンシク
ロヘプチルメチル、　（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）〕メチル
アミド Ｒｒ（酢酸エチル／ヘキサン　ｌ　：　１）　−０，２
３Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　６９３　（Ｍ　＋　１　）実
施例　４０ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕プロピオニルーＮｖａ−シクロへブチルメチル
、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）〕メチルアミドＲｒ（メチル
第三ブチルエーテル）−０，３５ｕｓ　（ＦＡＢ）　：
　６３９　（Ｍ　＋　１　）実施例　４１ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−　（１−ナフチルメ
チル）〕〕プロピオニルーＮｖａ−（３−メチル。

１−　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）〕ブチルアミドＲｆ（メ
チル第三ブチルエーテル）−０，２６Ｍ５　（ＦＡＢ）
　：　６２９（Ｍ　＋　１　）実施例　４２ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチ
ル）〕〕プロピオニルーβ−２−チエニルアラニンシク
ロヘキシルメチル、　（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）〕メチル
アミド ＲｔＣメチル第三ブチルエーテル）−０，５３Ｍ５　（
ＦＡＢ）　：　６７９（Ｍ　＋　１　）実施例　４３ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ　−（シクロペンチルメチル。

（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）〕メチルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）−０，３６Ｍ５　（
ＦＡＢ）　：　６．５（Ｍ　＋１　’）実施例　４４ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ−（ベンジル、　（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
〕メチルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）■０．３０Ｍ５　（
ＦＡＢ）　：　６１３　（Ｍ　＋　１　）実施例　４５ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ａｓｎ−（ベンジル、　（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
〕−メチルアミド Ｒｒ（酢酸エチル＞　−Ｏ，０５ Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　６２８　（Ｍ　＋　１　’）実
施例　４６ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ−（シクロヘプチル、　（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）〕メチルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）　−０，３０Ｍ５　
（ＦＡＢ）　：　６１９　（Ｍ　＋　１　）実施例　４
７ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（１−ナフチルメチ
ル）〕プロピオニル−Ｎｖａ−（シクロペンチルメチル
、　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）〕メチルアミドＲｒ（メチ
ル第三ブチルエーテル）　−０，４０Ｍ５（ＦＡＢ）：
　６５５（Ｍ＋　１）実施例　４８ 〔３−１−ブチルスルホニル、２−　（１−ナフチルメ
チル）〕〕プロピオニルーＮｖａ−３−エチル。

１−　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）〕ペンチルアミドＲｒ（
メチル第三ブチルエーテル）　−０，５０Ｍ５　（ＦＡ
Ｂ）　：　６５７　（Ｍ　＋　１　）実施例　４９ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニルロピオニＪ
ｌ／　−　Ｎｖａ　−　（３−エチル、　　ｌ−（４．
４．５．５−テトラメチル−１．３．２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）〕ペンチルアミド Ｒｒ（メチル第三ブチルエーテル）−０．４４ＭＳ　（
ＦＡＢ）　：　６０７（Ｍ　＋　１　）実施例　５０ （２−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ニル−Ｎｖａ−（２−メチル、　　ｌ　−（４．４．５
．５−テトラメチル−１．３．２−ジオキサボロラン−
２−イル）〕ブチルアミド Ｒｆ（メチル第三ブチルエーテル”）　−０．３５ＭＳ
　（ＦＡＢ）　：　５７９（Ｍ　＋１　）実施例　５１ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−　（１−す７チルメ
チル）〕〕プロピオニルーＶａｌ−シクロヘキシルメチ
ル、（４．４，５．５−テトラメチル−１，３．２−ジ
オキサボロラン−２−イル）〕メチルアミドＲｃ（メチ
ル第三ブチルエーテル）−０．５０ＭＳ　（ＦＡＢ）　
：　６６７（Ｍ　＋　１　）実施例　５２ （３−ｔ−ブチルスルホニル− ニルメチル）〕〕プロピオニルーＡｓｎ−シクロヘキシ
ルメチル、（４．４，５．５−テトラメチル−１．３．
２−ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミドＲｒ
（酢酸エチル／アセトン　５　：　１）　−０．３０Ｍ
Ｓ　（ＦＡＲ）　：　６４０（Ｍ　＋　１　）実施例　
５３ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（１−ナフチルメチ
ル）））　フロピオニル−Ａｓｎ−　（シクロヘキシル
メチル、（４．４，５．５−テトラメチル−１．３．２
−ジオキサボロラン−２−イル）〕メチルアミドＲｒ（
酢酸エチル／アセトン　５　：　ｌ　）　−０．２５Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：　６８４　（Ｍ　＋　　１　）〔３−ｔ
−ブチルスルホニル、２−（２−メチル）ベンジル〕フ
ロピオニル−Ｎｖａ−（シクロヘキシルメチル、（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）〕メチルアミドＲｒ（メチル第三ブチ
ルエーテル）　−０，４０Ｍ５　（ＦＡＢ）　：　６３
３　（Ｍ　＋１　）実施例　５４ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（３−メチル）ベン
ジルコプロピオニル−Ｎｖａ−（シクロヘキシルメチル
、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）〕メチルアミドＲｆ（メチル
第三ブチルエーテル”）　−０，４０Ｍ５　（ＦＡＢ）
　：　６３３　（Ｍ　＋　１　）実施例　５５ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（３−メチル）ベン
ジルコプロピオニル−Ｎｖａ−（シクロへキシルメチル
、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−シオ
キサポロラン−２−イル）〕メチルアミド ＲｒＣメチル第三ブチルエーテル）　−０，４０Ｍ５　
（ＦＡＢ）：　６３３　（Ｍ　＋　　１　）実施例　５
６ 経口投与に適するカプセルは下記成分を含有しておりそ
して活性物質および助剤を混合してゼラチンカプセルに
充填することによりそれ自体知られた方法で製造できる
。これらカプセルは抗ウイルス処置用に１日２〜４回１
カプセルずつ用いられる。

構成分（ｌカプセル当り）　　　　　　重　量実施例５
１の化合物　　　　　　　　　　２５０　ｒｎｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　２００　ｍｇタ　　ル
　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０　　ｍ９コロイド状シリカ　　　　　　　　　
　　ｌＯ＋ｌ１ｇ実施例　５７ 注射に適する活性物質溶液は下記成分を含有しておりそ
して構成分を相互に混合して滅菌アンプル中に分配する
ことによりそれ自体知られた方法で製造できる。これら
注射溶液は抗ウイルス処置のために１日１〜２注射単位
（ｌ注射単位−ｌアンプル）用いられる。

構成分（ｌアンプル当り） 実施例５１の化合物 グルコース 塩化ナトリウム メチルパラベン 滅菌水 重量 ５０　ｍｇ １５０１１１ｇ ０　ｍｙ ５即 Ｔｎｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ウィルス疾患特にＨＩＶにより惹起された疾患の治
   療および予防への式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびそ生理学的に受容されうる塩の使
   用、ここで上式 I 中、 Ａ＾１は下記式II、III、IV、ＶまたはVI ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される基を意味し、 Ｒ＾１は ａ＿１）水素であるか、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル〔このものは場合に
   より１個または２個の不飽和を有していてもよく、そし
   てまた場合によりヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイルオキシ
   、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカル
   ボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、カルバモイル、
   アミジノ（これは場合により１、２または３個の（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキル基により置換されていることが
   できる）、グアニジノ（これは場合により１、２、３ま
   たは４個の（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル基で置換され
   ていることができる）、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル
   アミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿５）−アラルコキシカルボニルアミノお
   よび９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノからな
   る群から選択される３個までの同じかまたは異なる基で
   置換されていてもよいものとする〕であるか、 単環式、二環式または三環式（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−
   シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアル
   キル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたは（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿４）−アリール〔このものは場合によりＦ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノ、場合により
   ２個までのハロゲン原子で置換されていてもよいアニリ
   ノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される
   １個または２個の同じかまたは異なる基で置換されてい
   てもよいものとする〕であるか、 （Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルキル〔この中のアリール部分は場合によりＦ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   −アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシメトキシ
   、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アル
   キル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アル
   コキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモ
   イル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシスルホニル、ス
   ルホ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルおよびグアニジノ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルからなる群から選択さ
   れる１個または２個の同じかまたは異なる基により置換
   されていてもよいものとする〕であるか、または 少くとも１個のＣ原子、１〜４個のＮ原子および／また
   は１〜２個のＳ原子および／または１〜２個のＯ原子を
   環原子として有する５もしくは６員の単環式の、または
   ９もしくは１０員の二環式の、部分的にまたは完全に水
   素添加されている複素環式芳香族基（これは場合により
   前記ａ＿１）項で定義された（Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿４）−
   アリールのようにモノ、ジまたはトリ置換されていても
   よい）を意味するか、または ａ＿２）式VII Ｒ＾１′−Ｗ（VII） （式中Ｒ＾１′は前記ａ＿１）項のＲ＾１で定義された
   とおりでありそしてＷは−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ
   Ｏ＿２−、−ＳＯ−、−ＨＮ−ＳＯ＿２−、−ＨＮ−Ｃ
   Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｎ（ＯＨ）−を表わす
   ）を有する基を意味し、Ｒ＾２、Ｒ＾８およびＲ＾９は
   相互に独立して前記ａ＿１）項のＲ＾１に定義されたと
   おりであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は相互に独立して、 水素であるか、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル〔このものは場合に
   より１個または２個の不飽和を有していてもよく、そし
   てまた場合によりヒドロキシル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、アミノ、モノ−また
   はジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノからなる群
   から選択される３個までの同じかまたは異なる基で置換
   されていてもよいものとする〕であるか、または ホウ素、ＸおよびＹと一緒になって５〜１８個の環原子
   を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または部
   分的に不飽和の、モノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル化された環系（こ
   のものはホウ素、Ｘ、Ｙおよび炭素原子の他にさらに１
   個の−Ｏ−、１個の−ＮＲ＾１＾３−または１個の−Ｃ
   Ｒ＾１＾４Ｒ＾１＾５−を含有しうる）を形成し、 ＸおよびＹは相互に独立して−Ｏ−または −ＮＲ＾１＾３−を表わし、 Ｒ＾８は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを表
   わすか、またはＲ＾５と一緒になって単環または二環式
   の、飽和または部分的に不飽和の５〜１２個の環原子を
   有する環系を構成し、 Ｒ＾７およびＲ＾８は相互に独立して水素、ヒドロキシ
   ル、アミノ、フルオロ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（これは１個の不
   飽和を有していてもよい）を意味し、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は相互に独立して水素であ
   るか、 ヒドロキシルであるか、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール〔これは場合により
   Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシメト
   キシ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、スルフ
   ァモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシスルホニル
   、スルホ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルおよびグアニ
   ジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルからなる群から選
   択された１個または２個の同じかまたは異なる基で置換
   されていてもよいものとする〕であるか、または 少くとも１個のＣ原子、１〜４個のＮ原子および／また
   は１〜２個のＳ原子および／または１〜２個のＯ原子を
   環原子として有する５もしくは６員の単環式の、または
   ９もしくは１０員の二環式の、場合により部分的にまた
   は完全に水素添加されていてもよい複素環式芳香族系（
   これは場合により前記（Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿４）−アリー
   ルのようにモノまたはジ置換されていることもできる）
   を意味し、 ｎおよびｍは相互に独立して０、１、２、３または４で
   あることができ、 Ｒ＾１＾２は水素であるか、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キルであるか、またはＲ＾１と一緒になって単環式また
   は二環式の、飽和または部分的に不飽和の５〜１２個の
   環原子を有する環系（これは炭素の外にさらに１個の硫
   黄原子を含有でき、この硫黄原子は場合によりスルホキ
   シドまたはスルホンに酸化されていることができる）を
   構成し、 Ａ＾２は存在しないか（その場合Ａ＾１が同時に式IIの
   基を意味することはない）、またはＮ末端がＡ＾１と連
   結しそしてＣ末端がアミノボロン酸誘導体と結合した式
   VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｒ＾５およびＲ＾６は前記定義のとおりである）
   を有する基を表わし、 Ｒ＾１＾３は水素であるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２
   ）−アルキル〔これは場合により１個または２個の不飽
   和を有していてよくそしてまた場合によりヒドロキシル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、アミノ、モノ−ま
   たはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノからなる
   群から選択される３個までの同じかまたは異なる基で置
   換されていることもできる〕を意味し、 Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は相互に独立して水素、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、ヒドロキシメチル、２−
   ヒドロキシエチル、（３−ヒドロキシスルホニル、２−
   ヒドロキシプロピル）−アミノ、（２−ヒドロキシスル
   ホニルエチル）−アミノ、（２−ヒドロキシスルホニル
   プロピル）−アミノ、（カルボキシルメチル）−アミノ
   またはビス（２−ヒドロキシエチル）−アミノを意味す
   る。 ２）Ａ＾１は請求項１記載のとおりであり、Ｒ＾１は水
   素であるか、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、シク
   ロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、シクロヘキシル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、場合により置換されてい
   てもよいフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、２
   −ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、３−ピリ
   ジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、４−ピリジル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、Ｈ＿２Ｎ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿０）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アル
   キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルホニル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルカノイル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）
   −アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル、
   場合により保護されていてもよいアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿１）−アルカノイル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキルアミノ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイ
   ル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキルカルボニル、
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）−アリール−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１
   ＿１）−アルカノイル、２−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８）−アルカノイル、３−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８
   ）−アルカノイル、４−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）
   −アルカノイル、場合によりハロゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシまた
   は（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニルにより置
   換されていてもよいベンゾイル、ピロリル−２−カルボ
   ニル、ピリジル−３−カルボニル、ベンゼンスルホニル
   、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニル、置換
   された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニル
   または（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルを表わすか、またはＲ
   ＾１＾２と一緒になって５〜１２個の環原子を有する単
   環式または二環式の、飽和または部分的に不飽和の環系
   （これは炭素の他にさらに１個の硫黄原子を含有でき、
   この硫黄原子は場合によりスルホキシドまたはスルホン
   に酸化されていることができる）を構成し、 Ｒ＾２が（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−アルキル、単環式、
   二環式または三環式（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロア
   ルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアルキルメチ
   ル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアルキルエチル、
   ジチオラニル、ジチオラニルメチル、ジチオラニルエチ
   ル、ジチアニル、ジチアニルメチルまたは、ジチアニル
   エチルであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は相互に独立して水素または（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿２）−アルキルを意味するかまたはホウ素
   、ＸおよびＹと一緒になって５〜１８個の環原子を有す
   る単環式、二環式または三環式の、飽和または部分的に
   不飽和の、場合によりモ ノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿２）−アルキル化されていてもよい環系（このものは
   ホウ素、Ｘ、Ｙおよび炭素原子の他にさらに１個の−Ｏ
   −、１個の−ＮＲ＾１＾３−または１個の−ＣＲ＾１＾
   ４Ｒ＾１＾５−を含有しうる）を形成し、ＸおよびＹは
   相互に独立して−Ｏ−または −ＮＲ＾１＾３−を表わし、 Ｒ＾８およびＲ＾９は相互に独立して （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル〔このものは場合に
   より１個または２個の不飽和を有していてもよくそして
   また場合によりヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルカノイルオキシ、
   カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボ
   ニル、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、アミジノ、カルバモイル、
   グアニジノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルコキシカルボニ
   ルアミノ、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５）−アラルコキシカル
   ボニルアミノおよび９−フルオレニルメトキシカルボニ
   ルアミノからなる群から選択される３個までの同じかま
   たは異なる基で置換されていてもよいものとする〕、（
   Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿３）−アルキル、 単環式もしくは二環式（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリー
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル〔このものは場合に
   よりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノお
   よびトリフルオロメチルからなる群から選択された１個
   または２個の同じかまたは異なる基で置換されていても
   よいものとする〕または （Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル〔これは少くとも１個の
   Ｃ原子、１〜４個のＮ原子および／または１〜２個のＳ
   原子および／または１〜２個のＯ原子を環原子として有
   する５もしくは６員の単環式の、または９もしくは１０
   員の二環式の、場合により部分的にまたは完全に水素添
   加されていてもよい複素環式芳香族基（これは場合によ
   り前記請求項１記載の（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリー
   ルに記載されるようにモノまたはジ置換されていてもよ
   い）で置換されている〕を表わし、 Ｒ＾６は水素、メチルまたはエチルであるかまたはＲ＾
   ５と一緒になってピロリジンまたはピペリジン（これら
   はそれぞれさらにシクロペンチル、シクロヘキシルまた
   はフェニルと融合していることもできる）を構成し、 Ｒ＾７およびＲ＾８は相互に独立して水素、ヒドロキシ
   ル、アミノ、Ｆ、ヒドロキシメチルまたはアミノメチル
   であり、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は相互に独立して水素、ヒ
   ドロキシル、フェニル、２−または３−チエニル、２−
   、３−もしくは４−ピリジル、１−、２−もしくは４−
   イミダゾリル、１−もしくは２−ナフチル、または２−
   もしくは３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルであり、ｎおよびｍ
   は相互に独立して０、１、２、３または４であり、 Ｒ＾１＾２は請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ＾
   １＾３は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル
   であり、 Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は請求項１に定義されたと
   おりであり、そして Ａ＾２は存在しないか（その場合Ａ＾１が同時に式IIの
   基を意味することはない）、または式VIII （式中Ｒ＾５およびＲ＾６は請求項１に定義されたとお
   りである）を有する基を表わす、請求項１記載の式 I
   を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩の
   使用。 ３）Ａ＾１は請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ＾
   １は（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルホニル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルカノイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル、ア
   ミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル、ジ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１
   ＿１）−アルカノイル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロア
   ルキルカルボニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）−アリール
   −（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル、２−ピリジ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル、３−ピリジル
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル、４−ピリジル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル、場合によりハロゲ
   ン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ
   カルボニルにより置換されていてもよいベンゾイル、ピ
   ロリル−２−カルボニル、ピリジル−３−カルボニル、
   ベンゼンスルホニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコ
   キシカルボニル、置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−
   アルコキシカルボニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリ
   ール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルを表
   わし、 Ｒ＾２は（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−アルキル、単環式、
   二環式または三環式（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロア
   ルキルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアルキル
   メチル（ここでこのシクロアルキル部分は場合により（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルで置換されていてもよい）
   、（Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿４）−アリールメチル、ジチオラ
   ニル、ジチオラニルメチル、ジチアニルまたはジチアニ
   ルメチルであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４が水素であるかまたはホウ素、Ｘお
   よびＹと一緒になって５〜１８個の環原子を有する単環
   式、二環式または三環式の、飽和または部分的に不飽和
   の、モノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿２）−アルキル化された環系（このものはホウ
   素、Ｘ、Ｙおよび炭素原子の他にさらに１個の−Ｏ−、
   １個の−ＮＲ＾１＾３−または１個の−ＣＲ＾１＾４Ｒ
   ＾１＾５−を含有しうる）を構成し、 ＸおよびＹは−Ｏ−を表わし、 Ｒ＾８およびＲ＾９は相互に独立してメチル、エチル、
   イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
   、第二ブチル、３−グアニジノプロピル、カルバモイル
   メチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、
   ２−カルボキシエチル、メルカプトメチル、２−（メチ
   ルチオ）−エチル、（１−メルカプト、１−メチル）−
   エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ア
   ミノ、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプ
   ロピル、４−アミノブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
   シクロヘキシルメチル、４−イミダゾリル−メチル、ベ
   ンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、３
   −インドリルメチル、４−ヒドロキシベンジル、４−メ
   トキシベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、３，
   ４−ジメトキシベンジル、（ベンゾジオキソラン−５−
   イル）−メチル、２−チエニル、２−チエニルメチル、
   ２−（２−チエニル）−エチル、３−チエニル、３−チ
   エニルメチル、２−（３−チエニル）−エチル、４−ク
   ロロベンジル、２−（メチルスルフィニル）−エチル、
   ２−（メチルスルホニル）−エチル、２−ピリジルメチ
   ル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、シクロ
   ヘキシル、（１−メチル−４−イミダゾリル）−メチル
   、（３−メチル−４−イミダゾリル）−メチル、フェニ
   ル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−フ
   ェニル−エチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリ
   ルメチル、３−ピラゾリルメチル、４−ピリミジニルメ
   チル、２−インドリル−メチル、２−ベンゾ〔ｂ〕チエ
   ニルメチル、３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、２−フ
   リルメチル、またはシクロペンチルであり、 Ｒ＾６は水素またはメチルを表わすか、またはＲ＾５お
   よびこれらの基を担持する−Ｎ−ＣＨ−基と一緒になっ
   てテトラヒドロイソキノリン骨格またはアザビシクロオ
   クタン骨格を表わし、 Ｒ＾７およびＲ＾８の一方は水素でありそしてもう一方
   はヒドロキシル、アミノ、Ｆ、ヒドロキシメチルまたは
   アミノメチルであり、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は相互に独立して水素、ヒ
   ドロキシル、フェニル、２−チエニル、２−、３−また
   は４−ピリジル、１−または２−イミダゾリル、１−ナ
   フチルまたは２−または３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルであ
   り、 ｎおよびｍは相互に独立して０、１または２であり、 Ｒ＾１＾２は水素またはメチルであるか、またはＲ＾１
   と一緒になって単環式または二環式の、飽和または部分
   的に不飽和の５〜１２個の環原子を有する環系（これは
   炭素の外にさらに１個の硫黄原子を含有でき、この硫黄
   原子は場合によりスルホキシドまたはスルホンに酸化さ
   れることができる）を構成し、 Ｒ＾１＾３は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   であり、 Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は請求項１に定義されたと
   おりであり、そして Ａ＾２は存在しないか（その場合Ａ＾１が同時に式IIの
   基を意味することはない）、または式VIII （式中Ｒ＾５およびＲ＾６は請求項２に定義されたとお
   りである）を有する基を表わす、請求項１または２記載
   の式 I を有する化合物およびその生理学的に受容され
   うる塩の使 用。 ４）Ａ＾１は式II、IIIまたはVIを有する基を表わし、 Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニル、アミノ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルコキシカルボニル、または（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）
   −アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニ
   ルであり、Ｒ＾２は（Ｃ＿５〜Ｃ＿６）−シクロアルキ
   ル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿１＿１）−シクロアルキルメチル、
   〔（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル−シクロヘキシル〕−
   メチル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿４）−アルキル（これは（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿３）−アルキルにより置換されている）、（Ｃ
   ＿５〜Ｃ＿１＿０）−アリールメチル、またはジチオラ
   ン−２−イル−メチルであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は水素であるかまたはホウ素、Ｘお
   よびＹと一緒になって１，３，２−ジオキサボロラン基
   （これは場合により１〜４個のメチル基で置換されてい
   てもよい）、〔４，５−ジイソプロピル〕−１，３，２
   −ジオキサボロラン基、〔（Ｎ−Ｂ）−（２，２′−イ
   ミノ−ジエタノラト）−ボリル）〕−基、ピナンジオキ
   シボリル基または１，３，２−ジオキサボリナン基（そ
   の５−位のＣ原子はＲ＾１＾４およびＲ＾１＾５によっ
   て置換されている）を構成し、 ＸおよびＹは−Ｏ−を表わし、 Ｒ＾５は水素、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
   ル、イソブチル、シクロペンチル、第二ブチル、カルバ
   モイルメチル、２−カルバモイルエチル、ベンジル、２
   −メチルベンジル、３−メチルベンジル、２−チエニル
   メチル、３−チエニルメチル、１−ナフチルメチル、２
   −ナフチルメチル、４−イミダゾリルメチルまたは２−
   チアゾリルメチルを表わし、 Ｒ＾６は水素またはメチルであり、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は相互に独立して１−ナフ
   チルまたは２−チエニルであり、ｎおよびｍが１であり
   、 Ｒ＾１＾２は水素であり、 Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は相互に独立して水素、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、ヒドロキシメチル、２−
   ヒドロキシエチル、（３−ヒドロキシスルホニル、２−
   ヒドロキシプロピル）−アミノ、（２−ヒドロキシスル
   ホニルエチル）−アミノ、（２−ヒドロキシスルホニル
   プロピル）−アミノ、（カルボキシメチル）−アミノ、
   またはビス（２−ヒドロキシエチル）−アミノを表わし
   、そして Ａ＾２は式VIIIを有する基（ここでＲ＾５およびＲ＾６
   は請求項３に定義されたとおりである）を表わす、 請求項１〜３のいずれかに記載の式 I を有する化合物
   およびその生理学的に受容されうる塩の使用。 ５）ウィルス疾患、特にＨＩＶにより惹起されたウィル
   ス疾患の治療または予防のための薬剤の製造への請求項
   １〜４のいずれかに記載の式 I を有する化合物の使用
   。 ６）請求項１〜４のいずれかに記載の式 I を有する化
   合物の少くとも１種を含有する、ウィルス疾患特にＨＩ
   Ｖにより惹起された疾患を治療または予防するための薬
   剤。 ７）請求項１〜４のいずれかに記載の式 I を有する化
   合物の少くとも１種を適当な付形剤と共に適当な剤形と
   なすことからなる、ウィルス疾患、特にＨＩＶにより惹
   起されたウィルス疾患の治療または予防のための薬剤の
   製法。 ８）請求項１〜４のいずれかに記載の式 I を有する化
   合物を投与することからなるウィルス疾患、特にＨＩＶ
   により惹起されたウィルス疾患の治療または予防法。