MXPA06009588A - Lactamas como inhibidores peptidomimeticos restringidos mediante su configuracion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a inhibidores de enzima que corta despues de prolina, tales como inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, asi como a composiciones farmaceuticas de los mismos, y metodos para utilizar dichos inhibidores. En particular, los inhibidores de la presente invencion incorporan un anillo de lactama en la estructura base de los inhibidores. Los compuestos de la presente invencion pueden tener un mejor indice terapeutico, debido en parte a toxicidad reducida y/o especificidad mejorada para la proteasa elegida como blanco.

Description

LACTAMAS COMO INHIBIDORES PEPTIDO I ETICOS RESTRINGIDOS MEDIANTE SU CONFIGURACIÓN CAMPO DE IA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de enzimas cortadoras post-prolina, tales como inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, asi como también a composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos para utilizar dichos inhibidores.

ANTECEDENTES DE IA INVENCION Las proteasas son enzimas que cortan las proteínas en enlaces peptídicos específicos, individuales.

Las proteasas se pueden clasificar en cuatro clases genéricas: serina, tiol o cisteinil, ácido o aspartil, y metaloproteasas (Cuypers et al., J. Biol. Chem. 257:7086 (1982)). Las proteasas son esenciales para una variedad de actividades biológicas tales como digestión, formación, y disolución de coágulos sanguíneos, reproducción, y la reacción inmunológica hacia células y organismos extraños.

La proteólisis aberrante está asociada con un número de estados patológicos en el hombre y otros mamíferos. En muchos casos, es benéfico alterar la función de una o más enzimas proteolíticas en el curso de tratamiento terapéutico de un animal. El sitio de unión para un substrato de péptido consiste de una serie de "sub-sitios de especificidad" a través de la superficie de la enzima. El término "sub-sitio de especificidad" se refiere a una bolsa u otro sitio en la enzima que puede interactuar con una porción de un substrato para la enzima. Al discutir las interacciones de los péptidos con proteasas, por ejemplo, serina y cisteína proteinasas, y similares, la presente solicitud utiliza la nomenclatura de Schechter y Berger [(1967) Biochem. Biophys. Res. Commun. 27:157-162)]. Los residuos de aminoácido individuales de un substrato o inhibidor se designan Pl, P2, etc. y los sub-sitios correspondientes de la enzima se designan Sl, S2, etc, comenzando con el residuo carboxi-terminal que se produce en la reacción de corte. El enlace susceptible de corte del substrato es el enlace amida entre Pl-Pl' del substrato. Por lo tanto, para un péptido Xaal-Xaa2-Xaa3-Xaa4 el cual se corta entre los residuos Xaa3 y Xaa4, el residuo Xaa3 es referido como el residuo Pl y se une al sub-sitio Sl de la enzima, Xaa2 es conocido como el residuo P2 y se une al sub-sitio S2, etc. Por ejemplo dipeptidil peptidasa IV (DPIV) , es una serina proteasa que corta los dipéptidos N-terminales de una cadena peptídica que contiene, de preferencia, un residuo prolina en la penúltima posición, por ejemplo, en la posición Pl. DPIV pertenece a un grupo de peptidasas asociadas a la membrana celular y, al igual que la mayoría de las peptidasas de superficie celular, es una proteína de membrana integral tipo II, que está anclada a la membrana plasmática mediante su secuencia de señal. DPIV se encuentra en una variedad de células y tejidos de epitelio, endotelio y hematopoyéticos de mamífero diferenciados, incluyendo aquellos de origen linfoide en los cuales ésta se encuentra específicamente en la superficie de células T CD4+. DPIV se ha identificado como el marcador de diferenciación de leucocito CD26.

SUMARIO DE LA INVENCION Las moléculas con enlaces giratorios múltiples pueden adoptar diversas geometrías . Una modificación estructural útil en la optimización de una estructura líder es imponer restricciones en la configuración. Esto puede fijar la molécula en una configuración bio-activa, incrementando de esta manera la potencia biológica al reducir el costo entrópico de la unión. La restricción en la configuración de dichas moléculas forzando el cierre de anillo entre ciertos átomos puede conducir a resultados diferentes. Si la configuración congelada difiere de la configuración bio-activa del líder flexible o los átomos añadidos interfieren con la unión, la actividad biológica puede, por consiguiente reducirse. Por el contrario, si el cierre del anillo estabiliza la configuración bio-activa, esto con frecuencia da como resultado un incremento significativo en la actividad biológica. Este principio ha quedado demostrado por esta invención la cual incluye una serie de derivados de lactama en los cuales los anillos de lactama se han utilizado para imponer restricciones de configuración al restringir la torsión de la amida a una configuración trans . Esta invención hace uso de péptido-miméticos restringidos en cuanto a configuración para evitar la ciclización de inhibidores de análogo de estado de transición de dipéptido, al tiempo que se posicionan los grupos funcionales clave en forma apropiada para inhibición eficiente de las proteasas objetivo. En algunas modalidades, está invención reduce en forma adicional la des-boronación C-terminal de los inhibidores de ácido péptido-borónico al suministrar estabilidad mejorada. ün aspecto de la invención provee un inhibidor de proteasa que tiene una estructura de la fórmula: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: R1 representa H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, acilamino, ciano, sulfonilamino, aciloxi, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o cadenas de polipéptido de 1 a 8 residuos de aminoácido; R2 y R3 representan cada uno de manera independiente H, alquilo inferior, cicloalquilo, o aralquilo, o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales estos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros; R4 y R5 representan cada uno de manera independiente H, halógeno, o alquilo, de preferencia, H o alquilo inferior, o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros; R6 representa un grupo funcional que reacciona con un residuo de sitio activo de una proteasa elegida como blanco para formar un aducto covalente; R7 está ausente o representa uno o más sustituyentes en el anillo A, cada uno de los cuales se selecciona de manera independiente a partir de H, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxilo, oxo, éter, tioéter, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, amino, amido, ciano, nitro, azido, alquilamino, acilamino, aminoacilo, ciano, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o una cadena polipeptídica de 1 a 8 residuos de aminoácido; R8 representa H, arilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o cadenas de polipéptido de 1 a 8 residuos de aminoácido; L está ausente o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2)mO (CH2)m-, - (CH2)mNR2 (CH2)m-, o - (CH2)mS (CH2)m-; X está ausente o representa -N(R8)-, -O-, o -S-; Y está ausente o representa -C(=0)-, -C(=S) -, o -S02-; m es, de manera independiente para cada vez que se presenta, un número entero de 0 a 10; y n es un número entero de 0 a 3, de preferencia 0 ó 1. En algunas modalidades preferidas, R1 representa H o alquilo inferior, R4 representa H o alquilo inferior, R5 representa H, y n es O . En algunas modalidades preferidas, en las cuales X, Y, y L están ausentes, R1 es una cadena polipeptídica de 2 a 8 residuos de aminoácido, en la cual prolina es el residuo que está unido directamente al residuo más a la izquierda de la fórmula I. En algunas de dichas modalidades, R1 es una cadena polipeptídica de 2 residuos de aminoácido, en la cual prolina es el residuo que está unido directamente al átomo de nitrógeno que está más a la izquierda de la fórmula I. En una modalidad preferida adicional, las designaciones estereoquímicas en C3 y C4 son R y S respectivamente . En algunas otras modalidades, R6 representa ácido borónico, CN, -S02Zx, -P(=0)Z1, -P (=R9) R10R1:L, -C(=NH)NH2, -CH=NR12, o -C(=0)-R12 en los cuales: R9 representa O ó S; R10 representa N3, SH2, NH2, N02, u OLR13, y R11 representa alquilo inferior, amino, OLR13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o R10 y Ru, junto con el átomo de fósforo al cual estos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros; R12 representa H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -(CH2)P-R13, -(CH2)q-0H, - (CH2) q-0-alquil?, -(CH2)q-0- alquenilo, - (CH2) q-0-alquinilo, - (CH2) q-0- (CH2)P-R13, -(CH2)q-SH, - (CH2) q-S-alquilo, - (CH2) q-S-alquenilo, - (CH2) q-S-alquinilo, -(CH2)q-S-(CH2)p-R13, -C(0)NH2, -C(0)OR14, o C (Z1) (Z2) (Z3) ; R13 representa H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo; R14 representa H, alquilo, alquenilo, o LR13; Z1 representa un halógeno; Z2 y Z3 representan de manera independiente H o halógeno; p es, de manera independiente para cada vez que se presenta, un número entero de 0 a 8; y q es, de manera independiente para cada vez que se presenta, un número entero de 1 a 8. En otra modalidad, R6 representa CN, CHO, o C(=0)C(Z1) (Z2) (Z3) , en el cual Z1 representa un halógeno, y Z2 y Z3 representan H o halógeno. En algunas de dichas modalidades, R6 representa C (=0) C (Z1) (Z2) (Z3) , en el cual Z1 representa flúor, y Z2 y Z3 representan H o flúor. En algunas modalidades preferidas, R6 es un grupo de la fórmula BÍY1) (Y2), en la cual Y1 y Y2 son de manera independiente OH o un grupo que se pueda hidrolizar hasta OH (es decir, para obtener un ácido borónico) , o junto con el átomo de boro al cual estos están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros que se puede hidrolizar hasta ácido borónico.

En algunas modalidades, el inhibidor de proteasa inhibe DPIV con una Ki de 50 nM o menor. En algunas modalidades, el inhibidor es activo por vía oral. En algunas modalidades, el inhibidor tiene un índice terapéutico en humanos de por lo menos 2, e incluso más preferido 5, 10 o incluso 100, por ejemplo, tal como un índice terapéutico para regular el metabolismo de glucosa. Otro aspecto de la invención provee una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de los inhibidores de proteasa de la invención, o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la invención provee el uso de uno o más de los inhibidores de la presente invención en la fabricación de un medicamento para inhibir in vivo una enzima cortadora post-prolina. Por ejemplo, los inhibidores de la presente invención se pueden utilizar para fabricar medicamentos para incrementar las concentraciones en plasma de una o más hormonas peptídicas procesadas por enzimas que cortan después de prolina (por ejemplo, DP-IV y similares) . Los medicamentos de ejemplo son útiles para incrementar las concentraciones plasmáticas de hormonas tales como péptido tipo glucagón, NPY, PPY, secretina, GLP-1, GLP-2, y GIP. En algunas modalidades preferidas, los inhibidores de la presente invención se pueden utilizar para fabricar medicamentos para regular el metabolismo de glucosa, tal como para uso en el tratamiento de pacientes que padecen de diabetes tipo II, resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipoglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hiperlipidemia, o hiperlipoproteinemia. Incluso otro aspecto de la invención provee un producto farmacéutico empacado que comprende: una preparación de uno o más de los inhibidores de proteasa de la invención; un vehículo farmacéuticamente aceptable; e instrucciones, por escrito y/o gráficas, que describen el uso de la preparación para inhibir in vivo una enzima cortadora post-prolina, tal como para regular el metabolismo de glucosa. El producto farmacéutico empacado también puede incluir, por ejemplo, como una co-formulación con el inhibidor de proteasa o simplemente co-empacado, insulina y/o un agente insulinotrópico. El producto farmacéutico empacado también puede incluir, por ejemplo, como una co-formulación con el inhibidor de proteasa o simplemente co-empacado con el inhibidor de proteasa, un antagonista del receptor Ml, un inhibidor de prolactina, un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de células ß, metformina, y/o inhibidores de glucosidasa. La presente invención también se refiere a métodos mejorados para la reducción y abatimiento a largo plazo de por lo menos uno de los trastornos anteriores tomando como base el régimen terapéutico administrado con respecto al corto plazo. La presente invención también provee un método para regular y alterar en una base a largo plazo las respuestas de glucosa y lipogénicas de animales vertebrados, incluyendo humanos. En particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar para proveer métodos para producir cambios benéficos perdurables en uno o más de los siguientes: la sensibilidad de la respuesta celular de una especie a la insulina (reducción de resistencia a insulina) , niveles de insulina en sangre, hiperinsulinemia, niveles de glucosa en sangre, la cantidad de reservas grasas del cuerpo, y niveles de lipoproteína en sangre, y de esta manera proveer tratamientos efectivos para diabetes, obesidad y/o aterosclerosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Generalidades La presente invención se refiere a inhibidores de enzimas que cortan después de prolina (PPCE) , tales como inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, así como a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a métodos para utilizar dichos inhibidores. En particular, los inhibidores de la presente invención se mejoran con respecto a aquellos de la técnica antecedente mediante la inclusión de péptidomiméticos de estado de transición de dipéptido restringidos en su configuración, novedosos que evitan la formación de enlaces N-B y ciclización al tiempo que se posicionan de manera apropiada los grupos amino y boronilo para inhibición eficiente de las enzimas objetivo. El prototipo de estas moléculas tiene una estructura base restringida de lactama con un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros y un sitio electrofílico que tiene una variedad de cadenas laterales. Las características sobresalientes para los compuestos de la presente invención incluyen: mejores índices terapéuticos, debido en parte a toxicidad reducida y/o especificidad mejorada hacia la proteasa elegida como blanco; mejor biodisponibilidad oral; vida de anaquel incrementada; y/o duración de acción incrementada (tal como las formulaciones para dosis por vía oral individual las cuales son efectivas por más de 4 horas, e incluso más preferido por más de 8, 12, o 16 horas) . Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como parte de los tratamientos para una variedad de trastornos/condiciones, tales como aquellos que son mediados por DPIV. Por ejemplo, los inhibidores de la presente invención se pueden utilizar para regular en forma positiva las actividades de GIP y GLP-1, por ejemplo, incrementando el tiempo de vida media de dichas hormonas, como parte de un tratamiento para regular los niveles y/o metabolismo de glucosa, por ejemplo, para reducir la resistencia a insulina, tratar hiperglicemia, hiperinsulinemia, obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia (tales como quilomicronas, VLDL y LDL) , y para regular la grasa corporal y de manera más general los depósitos de lípido, y, de manera aún más general, para la mejora de trastornos del metabolismo, en especial aquellos asociados con diabetes, obesidad y/o aterosclerosis. Aunque sin desear estar limitado a ninguna teoría particular, se observa que los compuestos que inhiben DPIV son, correlativamente, capaces de mejorar la tolerancia a la glucosa, aunque no necesariamente a través de mecanismos que impliquen la inhibición de DPIV per se. En efecto, compuestos similares han demostrado ser efectivos en ratones que carecen de un receptor de GLP-1 lo que sugiere que el método de la presente invención podría no incluir un mecanismo de acción que implique directamente a GLP-1 por sí misma, aunque no se excluye que GLP-1 pudiera tener otros receptores. Sin embargo, en vista de la correlación con la inhibición de DPIV, en modalidades preferidas, el método de la presente invención utiliza un agente con una Ki para inhibición de DPIV de 50.0 nM o menor, más preferido de 10.0 nM o menor, e incluso más preferido de 1.0, 0.1, o incluso 0.01 nM o menor. En efecto, se contemplan inhibidores con valores de Ki en el intervalo picomolar e incluso femtomolar. Por lo tanto, aunque en la presente invención los agentes activos se describen, por conveniencia, como "inhibidores de DPIV", se entenderá que dicha nomenclatura no pretende limitar la presente invención a un mecanismo de acción particular. Algunos de los compuestos de la presente tienen duración prolongada. Por consiguiente, en algunas modalidades preferidas, el o los inhibidores se seleccionan, y la cantidad de inhibidor se formula, para proveer una dosis que inhiba los niveles de PPCE (por ejemplo DPIV) en suero por lo menos en un 50 por ciento durante por lo menos 4 horas después de una sola dosis, e incluso más preferido durante por lo menos 8 horas o incluso 12 o 16 horas después de una sola dosis. Por ejemplo, en algunas modalidades el método implica la administración de un inhibidor de DPIV, de preferencia a un tiempo o tiempos predeterminados durante un periodo de 24 horas, en una cantidad efectiva para mejorar uno o más índices aberrantes asociados con trastornos del metabolismo de glucosa (por ejemplo, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, y diabetes tipo I y II) . En otras modalidades, el método implica la administración de un inhibidor de DPIV en una cantidad efectiva para mejorar los índices aberrantes asociados con obesidad. Los adipocitos liberan la hormona leptina, la cual viaja en el torrente sanguíneo hacia el cerebro y, a través de los receptores de leptina en el mismo, estimula la producción de GLP-1. GLP-1, a su vez, produce la sensación de estar lleno. La teoría principal es que los adipocitos de la mayoría de las personas obesas probablemente producen suficiente leptina, pero la leptina podría no tener la capacidad de acoplarse de manera apropiada a los receptores de leptina en el cerebro, y por lo tanto no estimula la producción de GLP-1. Por consiguiente existe una gran cantidad de investigación hacia el uso de preparaciones de GLP-1 como un supresor del apetito. El método de la presente invención provee medios para incrementar el tiempo de vida media de GLP-1 adicionado en forma tanto endógena como ectópica en el tratamiento de trastornos asociados con obesidad. En un sentido más general, la presente invención provee métodos y composiciones para alterar la farmacocinética de una variedad de diferentes hormonas polipeptídicas inhibiendo la proteólisis de una o más hormonas peptídicas mediante DPIV o alguna otra actividad proteolítica. El metabolismo post-secretorio es un elemento importante en la homeostasis general de los péptidos reguladores, y las otras enzimas implicadas en estos procesos pueden ser objetivos apropiados para intervención farmacológica utilizando el método de la presente invención. Por ejemplo, el método de la presente invención se puede utilizar para incrementar el tiempo de vida media de otros péptidos derivados de proglucagón, tales como glicentina (correspondiente a PG 1-69) , oxintomodulina (PG 33-69) , polipéptido pancreático relacionado con glicentina (GRPP, PG 1-30), péptido intermedio 2 (IP-2, PG 111-122-amida) , y péptido 2 tipo glucagón (GLP-2, PG 126-158). GLP-2, por ejemplo, se ha identificado como un factor responsable de inducir la proliferación del epitelio intestinal. Véase, por ejemplo, Drucker et al. (1996) PNAS 93:7911. El presente método se puede utilizar como parte de un régimen para tratar lesión, inflamación o resección del tejido intestinal, por ejemplo, en casos en los que se desee crecimiento y reparación incrementados del epitelio de la mucosa intestinal, tal como en el tratamiento de enfermedad de Crohn o enfermedad inflamatoria del intestino (IBD por sus siglas en inglés) . También se ha implicado a DPIV en el metabolismo e inactivación del factor liberador de la hormona del crecimiento (GHRF) . GHRF es un miembro de la familia de péptidos homólogos que incluye glucagón, secretina, péptido intestinal vasoactivo (VIP) , péptido histidina isoleucina (PHI) , péptido activador de adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) , péptido inhibidor gástrico (GIP) , y helodermina (Kubiak et al. (1994) Peptide Res 7:153). GHRF es secretado por el hipotálamo, y estimula la liberación de la hormona del crecimiento (GH) desde la pituitaria anterior. Por lo tanto, el método de la presente invención se puede utilizar para mejorar la terapia clínica para ciertos niños con deficiencia de hormona del crecimiento, y en la terapia clínica de adultos para mejorar la nutrición y para alterar la composición corporal (músculo contra grasa) . El método de la presente invención también se puede utilizar en la práctica veterinaria, por ejemplo, para desarrollar ganado vacuno más magro, de más alto rendimiento y producción de leche con rendimientos más altos . De igual manera, los inhibidores de DPIV de la presente invención se pueden utilizar para alterar el tiempo de vida media en plasma de secretina, VIP, PHI, PACAP, GIP, y/o helodermina. De manera adicional, el método de la presente invención se puede utilizar para alterar la farmacocinética de Péptido YY y neuropéptido Y, ambos miembros de la familia de polipéptido pancreático, debido a que DPIV ha sido implicada en el procesamiento de dichos péptidos en una manera que altera la selectividad del receptor. En otras modalidades, los inhibidores de la presente invención se pueden utilizar para estimular la hematopoyesis . Incluso en otras modalidades, los inhibidores de la presente invención se pueden utilizar para inhibir el crecimiento o vascularización de células/tejidos transformados, por ejemplo, para inhibir la proliferación celular tal como aquella asociada con crecimiento de tumor y metástasis, y para inhibir angiogénesis en una masa celular proliferativa anormal. Incluso en otras modalidades, los inhibidores de la presente invención se pueden utilizar para reducir respuestas inmunológicas, por ejemplo, como un inmunosupresor.

Incluso en otros ejemplos, los inhibidores de DPIV de conformidad con la presente invención se pueden utilizar para tratar trastornos del SNC tales como apoplejías, tumores, isquemia, enfermedad de Parkinson, pérdida de memoria, pérdida auditiva, pérdida de la visión, migrañas, lesión cerebral, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, .y esclerosis lateral amiotrófica (la cual tiene un componente de SNC) . De manera adicional, los inhibidores de DPIV se pueden utilizar para tratar trastornos que tienen una naturaleza más periférica, incluyendo esclerosis múltiple y neuropatía diabética. Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de los inhibidores de enzima que corta después de prolina, en particular inhibidores de DPIV, y sus usos en el tratamiento y/o prevención de trastornos que se pueden mejorar alterando la homeostasis de las hormonas peptídicas. En una modalidad preferida, los inhibidores tienen actividades hipoglucémicas y antidiabéticas, y se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos marcados por metabolismo aberrante de la glucosa (incluyendo almacenamiento) . En modalidades particulares, las composiciones de los presentes métodos son útiles como agentes insulinotrópicos, o para potenciar los efectos insulinotrópicos de moléculas tales como GLP-1. En este sentido, algunas modalidades de las composiciones de la presente pueden ser útiles para el tratamiento y/o profilaxis de una variedad de trastornos, incluyendo uno o más de: hiperlipidemia, hiperglucemia, obesidad, insuficiencia de tolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, y complicaciones diabéticas. En general, los inhibidores del método de la presente invención son moléculas pequeñas, por ejemplo, con pesos moleculares menores de 7,500 urna, de preferencia menores de 5,000 urna, e incluso más preferido menores de 2,000 o incluso menores delOOO urna. En modalidades preferidas, los inhibidores son activos por vía oral.

II . Definiciones El término "afinidad elevada" tal como se utiliza en la presente invención significa afinidad de unión fuerte entre moléculas con una constante de disociación KD no mayor de 1 µM. En un caso preferido, la KD es menor de 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, o incluso 10 pM o menor. En una modalidad más preferida, las dos moléculas pueden estar unidas covalentemente (KD es esencialmente 0) . El término "boro-Ala" se refiere al análogo de alanina en el cual el grupo carboxilato (COOH) está reemplazado con un grupo boronilo (B(OH)2). De igual manera, el término "boro-Pro" se refiere al análogo de prolina en el cual el grupo carboxilato (COOH) está reemplazado con un grupo boronilo (B(OH)2). De manera más general, el término "boro-Xaa", en el cual Xaa es un residuo de aminoácido, se refiere al análogo de un aminoácido en el cual el grupo carboxilato (COOH) está reemplazado con un grupo boronilo (B(OH)2). Un "paciente" o "sujeto" a ser tratado utilizando el método de la presente invención puede indicar un individuo humano o no humano. El término "DE50" significa la dosis de un fármaco que, en el 50% de los pacientes, provea una mejoría o cambio clínicamente relevante en una medición fisiológica, tal como capacidad de respuesta a la glucosa, incremento en el hematocrito, decremento en el volumen de tumor, etc. El término "CI5o" significa la dosis de un fármaco que inhibe una actividad biológica en un 50%, por ejemplo, la cantidad de inhibidor requerida para inhibir por lo menos 50% de actividad de DPIV (u otra PPCE) in vivo. Se dice que un compuesto tiene una "actividad insulinotrópica" si éste puede estimular, o causar la estimulación de, la síntesis o expresión de la hormona insulina. El término "interactúa" tal como se utiliza en la presente invención pretende incluir todas las interacciones (por ejemplo, interacciones bioquímicas, químicas, o biofísicas) entre moléculas, tales como interacciones proteína-proteína, proteína ácido nucleico, ácido nucleico- ácido nucleico, proteína-molécula pequeña, ácido nucleico-molécula pequeña, o molécula pequeña-molécula pequeña. El término "DL5o" significa la dosis de un fármaco que es letal en el 50% de los individuos de prueba. El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" es reconocido en la técnica e incluye la administración al hospedero de una o más de las composiciones de la presente invención. Si se administra antes de la manifestación clínica de la condición indeseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado indeseado del animal hospedero) entonces el tratamiento es profiláctico (es decir, éste protege al hospedero contra el desarrollo de la condición indeseada) , mientras que si éste se administra después de la manifestación de la condición indeseada, el tratamiento es terapéutico, (es decir, éste pretende disminuir, aminorar, o estabilizar la condición indeseada existente o los efectos secundarios de la misma) . El término "prevenir" es reconocido en la técnica, y cuando se utiliza con relación a una condición, tal como una recurrencia local (por ejemplo, dolor), una enfermedad tal como cáncer, un complejo de síndromes tal como insuficiencia cardiaca o cualquier otra condición médica, es bien entendido en la técnica, e incluye la administración de una composición que reduzca la frecuencia de, o retrase el inicio de, síntomas de una condición médica en un individuo con relación a un individuo que no recibe la composición. Por lo tanto, la prevención de cáncer incluye, por ejemplo, reducir el número de crecimientos cancerosos detectables en una población de pacientes que reciben un tratamiento profiláctico con relación a una población de control no tratada, y/o retrasar la aparición de crecimientos cancerosos detectables en una población tratada contra una población de control no tratada, por ejemplo, en una cantidad significativa desde el punto de vista estadístico y/o clínico. La prevención de una infección incluye, por ejemplo, reducir el número de diagnosis de la infección en una población tratada contra una población de control no tratada, y/o retrasar el inicio de síntomas de la infección en una población tratada contra una población de control no tratada. La prevención de dolor incluye, por ejemplo, reducir la magnitud de, o de manera alternativa, las sensaciones de dolor experimentadas por los individuos en una población tratada contra una población de control no tratada. El término "índice terapéutico" se refiere al índice terapéutico de un fármaco que se define como DLso/DEso- Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto, por ejemplo, tal como un inhibidor de DPIV de la presente invención, con respecto al método de tratamiento de la presente invención, se refiere a una cantidad del o los compuestos en una preparación la cual, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un mamífero, de preferencia un humano) alivia un síntoma, aminora una condición, o retrasa el inicio de condiciones patológicas de conformidad con normas clínicamente aceptables para el trastorno o condición a ser tratada o el propósito cosmético, por ejemplo, a una relación beneficio/riesgo aceptable aplicable a cualquier tratamiento médico. Una "formulación de dosis oral individual" es una dosis que provee una cantidad de fármaco para producir una concentración en suero por lo menos tan grande como la CE5o para dicho fármaco, pero menor que la DL50. Otra medida para una formulación de dosis oral individual es aquella que provee una cantidad de fármaco necesaria para producir una concentración en suero por lo menos tan grande como la CI50 para dicho fármaco, pero menor que la DL50. Con cualquier medida, una formulación de dosis oral individual de preferencia es una cantidad de fármaco que produce una concentración en suero por lo menos 10 por ciento menor que la DL50, e incluso más preferido por lo menos 50 por ciento, 75 por ciento, o incluso 90 por ciento menor que la DL5o del fármaco. Una cadena alifática comprende las clases de alquilo, alquenilo y alquinilo definidas más adelante. Una cadena alifática recta está limitada a porciones de cadena de carbono sin ramificar. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "grupo alifático" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático de cadena recta, cadena ramificada, o cíclico e incluye grupos alifáticos saturados y no saturados, tal como un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo. Alquilo se refiere a una porción de cadena de carbono completamente saturada ramificada o no ramificada que tiene el número de átomos de carbono especificado, o hasta 30 átomos de carbono sino se menciona específicamente. Por ejemplo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono se refiere a porciones tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo, y aquellas porciones las cuales son isómeros de posición de estas porciones. Alquilo de 10 a 30 átomos de carbono incluye decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, heneicosilo, docosilo, tricosilo y tetracosilo. En modalidades preferidas, un alquilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, C?-C30 para cadenas rectas, C3-C30 para cadenas ramificadas) , y de manera más preferida 20 o menos. De igual manera, los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y de manera más preferida tienen 5, 6 6 7 átomos de carbono en la estructura de anillo. Asimismo, el término "alquilo" (o "alquilo inferior") tal como se utiliza a través de toda la descripción, ejemplos, y reivindicaciones pretende incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", de los cuales los últimos se refieren a porciones alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la estructura base de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo) , un tiocarbonilo (tal como tioéster, un tioacetato, o un tioformiato) , un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, un ciano, un nitro, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o una porción aromática o heteroaromática.

Los expertos en la técnica entenderán que las porciones que están como sustituyentes en la cadena de hidrocarburo pueden por sí mismas estar sustituidas, si fuera apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de grupos amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato) , sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamido, sulfamoilo, y sulfonato) , y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehidos, carboxilatos, y esteres) , -CF3, -CN, y similares. Los ejemplos de alquilos no sustituidos se describen más adelante. Los cicloalquilos también pueden estar sustituidos con alquilos, alquenilos, alcoxilos, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilo, -CF3, -CN, y similares. A menos que el número de átomos de carbono se especifique de otra manera, "alquilo inferior", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como el definido anteriormente, pero que tiene de uno a diez átomos de carbono, más preferido de uno a seis átomos de carbono en su estructura base tales como metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo. De igual manera, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. A través de toda la solicitud, los grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores. En modalidades preferidas, un sustituyente designado en la presente invención como alquilo es un alquilo inferior El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como el definido anteriormente, que tiene una porción azufre unida al mismo. En modalidades preferidas, la porción "alquiltio" se representa mediante uno de -(S)-alquilo, - (S) -alquenilo, - (S) -alquinilo, y - (S) - (CH^m- 1, en el cual m y R1 son como se definieron anteriormente. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares. Alquenilo se refiere a cualquier porción de cadena de carbono insaturada ramificada o no ramificada que tiene el número de átomos de carbono especificado, o hasta 26 átomos de carbono si no se especifica limitación sobre el número de átomos de carbono; y que tiene uno o más dobles enlaces en la porción. Alquenilo de 6 a 26 átomos de carbono se ejemplifica mediante hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, eicosenilo, heneicosoenilo, docosenilo, tricosenilo, y tetracosenilo, en sus diversas formas isoméricas, en las cuales el o los enlaces insaturados pueden estar ubicados en cualquier lugar en la porción y pueden tener cualquiera de la configuración (Z) o la configuración (E) alrededor del o los dobles enlaces. Alquinilo se refiere a porciones hidrocarbilo del campo de alquenilo,' pero que tiene uno o más triples enlaces en la porción. Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" tal como se utilizan en la presente invención se refieren a un grupo alquilo, como el definido más adelante, que tiene una porción oxígeno unida al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, ter-butoxi, y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos unidos en forma covalente mediante un oxígeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que hace a dicho alquilo un éter es o parece un alcoxilo, tal como el que se puede representar mediante uno de -O-alquilo, -O-alquenilo, -0-alquinilo, -0- (CH^m-R1, en el cual m y Ri se describen más adelante. Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en la técnica y se refieren a aminas tanto no sustituidas como sustituidas, por ejemplo, una porción que se puede representar mediante las fórmulas generales: en las cuales R3, R5 y R6 representan cada uno de manera independiente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R1, o R3 y R5 tomados junto con el átomo de N al cual estos están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; R1 representa un alquenilo, arilo, cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, o un policiclilo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En modalidades preferidas, únicamente uno de R3 o R5 puede ser un carbonilo, por ejemplo, R3, R5, y el nitrógeno juntos no forman una imida. En modalidades incluso más preferidas, R3 y R5 (y opcionalmente R6) representan cada uno de manera independiente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o - (CH )m-R1. Por lo tanto, el término "alquilamina" tal como se utiliza en la presente invención significa un grupo amina, como se definió anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido unido al mismo, es decir, por lo menos uno de R3 y R5 es un grupo alquilo. En algunas modalidades, un grupo amino o una alquilamina es básico, lo que significa que éste tiene un pKa > 7.00. Las formas protonadas de estos grupos funcionales tienen pKas relativos al agua mayores de 7.00. El término "carbonilo" es reconocido en la técnica e incluye porciones tales como las que se pueden representar mediante la fórmula general: en las cuales X es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R7 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH^m-R1 o una sal farmacéuticamente aceptable, R8 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o •*-* (CH2) m-R1, en la cual m y R1 son como se definieron anteriormente. En casos en los que X es un oxígeno y R7 o R8 no son hidrógeno, la fórmula representa un "éster". En casos en los que X es un oxígeno, y R7 es como se definió anteriormente, la porción es conocida en la presente invención como un grupo carboxilo, y particularmente cuando R7 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". En casos en los que X es oxígeno, y R8 es hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, en casos en los que el átomo de oxígeno de la fórmula anterior está reemplazado con azufre, la fórmula representa un grupo "tiocarbonilo". En casos en los que X es un azufre y R7 o R8 no son hidrógeno, la fórmula representa un grupo "tioéster". En casos en los que X es un azufre y R7 es hidrógeno, la fórmula representa un grupo "ácido tiocarboxílico". En casos en los que X es un azufre y R8 es hidrógeno, la fórmula representa un grupo "tioformiato". Por otro lado, en casos en los que X es un enlace, y R7 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". En casos en los que X es un enlace, y R7 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehido". Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras de anillo de 3 a 10 miembros, de manera más preferida anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con dichos sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, sulfamoilo, sulfinilo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, éster, un heterociclilo, una porción aromática o heteroaromática, -CF3, -CN, y similares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sustituido" está contemplado para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos descritos anteriormente en la presente invención. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos en la presente invención que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Esta invención no pretende quedar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. El término "hidrocarbilo" se refiere a una porción hidrocarburo monovalente constituida por cadenas o anillos de carbono de hasta 26 átomos de carbono a los cuales están unidos átomos de hidrógeno. El término incluye grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo, grupos que tienen una mezcla de enlaces saturados e insaturados, anillos carbocíclicos, e incluye combinaciones de dichos grupos. Este se puede referir a estructuras de cadena recta, de cadena ramificada, cíclicas, o combinaciones de las mismas. El término "hidrocarbileno" se refiere a una porción hidrocarbilo divalente. Los ejemplos representativos incluyen alquileno, fenileno, o ciclohexileno. De preferencia, la cadena hidrocarbileno está completamente saturada y/o tiene una cadena de 1 a 10 átomos de carbono . Tal como se utiliza en la presente invención, el término "nitro" significa -N02; el término "halógeno" designa -F, -Cl, -Br, o -I; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa -S02-. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita que dicha sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, el cual no experimenta espontáneamente transformación tal como mediante transposición, ciclización, eliminación, etc. El término "sulfamoilo" es reconocido en la técnica e incluye una porción que se puede representar mediante la fórmula general: en la cual R y R son como se definieron anteriormente. El término "sulfato" es reconocido en la técnica e incluye una porción que se puede representar mediante la fórmula general : en la cual R7 es como se definió anteriormente. El término "sulfonamido" es reconocido en la técnica e incluye una porción que se puede representar mediante la fórmula general: en la cual R3 y R8 son como se definieron anteriormente. El término "sulfonato" es reconocido en la técnica e incluye una porción que se puede representar mediante la fórmula general: en la cual R7 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o arilo. Los términos "sulfóxido" o "sulfinilo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una porción que se puede representar mediante la fórmula general: en la cual R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, o arilo. Se pueden hacer sustituciones análogas a los grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos, alquinilos sustituidos con carbonilo, o alquinilos. Tal como se utiliza en la presente invención, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando ésta aparece más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en cualquier otra parte en la misma estructura. Un sustituyente "pequeño" es uno de 10 átomos o menos . Los términos "residuo de aminoácido" y "residuo de péptido" significan una molécula de aminoácido o péptido sin el -OH de su grupo carboxilo. En general las abreviaturas utilizadas en la presente invención para designar los aminoácidos y los grupos protectores se basan en las recomendaciones de la Comisión sobre Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB (véase Biochemistry (1972) 11:1726-1732). Por ejemplo Met, He, Leu, Ala, y Gly representan "residuos" de metionina, isoleucina, leucina, alanina, y glicina, respectivamente. Residuo significa una porción obtenido a partir del a-aminoácido correspondiente mediante eliminación de la porción OH del grupo carboxilo y la porción H del grupo -amino. El término "cadena lateral de aminoácido" es aquella parte de un aminoácido excluyente de la porción -CH (NH2) COOH, como queda definido por K. D. Kopple, "Peptides and Amino Acids", W. A. Benjamín Inc., New York y Amsterdam, 1966, páginas 2 y 33, los ejemplos de dichas cadenas laterales de los aminoácidos comunes son -CH2CH2SCH3 (la cadena lateral de metionina), -CH2 (CH3) -CH2CH3 (la cadena lateral de isoleucina), -CH2CH(CH3)2 (la cadena lateral de leucina) o H- (la cadena lateral de glicina) . Para la mayor parte, los aminoácidos utilizados en la solicitud de esta invención son aquellos aminoácidos presentes en la naturaleza encontrados en proteínas, o los productos anabólicos o catabólicos normalmente presentes en la naturaleza de dichos aminoácidos los cuales contienen grupos amino y carboxilo. Las cadenas laterales de aminoácido particularmente apropiadas incluyen cadenas laterales que se seleccionan a partir de aquellas de los siguientes aminoácidos: glicina, alanina, valina, cisteína, leucina, isoleucina, serina, treonina, metionina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, asparagina, lisina, arginina, prolina, histidina, fenilalanina, tirosina, y triptofano, y aquellos aminoácidos y análogos de aminoácido los cuales han sido identificados como constituyentes de peptidilglucano de las paredes celulares de bacterias. El término residuo de aminoácido también incluye análogos, derivados y congéneres de cualquier aminoácido especifico al que se haga referencia en la presente invención, así como derivados de aminoácido protegidos en el extremo C-terminal o N-terminal (por ejemplo modificados con un grupo protector N-terminal o C-terminal) . Por ejemplo, la presente invención contempla el uso de análogos de aminoácido en los cuales una cadena lateral está alargada o acortada y aún sigue proveyendo un grupo carboxilo, amino u otro grupo funcional precursor reactivo para ciclización, así como análogos de aminoácido que tienen cadenas laterales variantes con grupos funcionales apropiados). Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede incluir un análogo de aminoácido tal como, por ejemplo, cianoalanina, canavanina, ácido djenkólico, norleucina, 3-fosfoserina, homoserina, dihidroxi-fenilalanina, 5-hidroxitriptofano, 1-metilhistidina, 3-metilhistidina, ácido diaminopimélico, ornitina, o ácido diaminobutírico . Otros metabolitos o precursores de aminoácido normalmente presentes en la naturaleza que tienen cadenas laterales los cuales son apropiados en la presente invención serán reconocidos por los expertos en la técnica y quedan incluidos en el campo de la presente invención. También se incluyen los estereoisómeros (D) y (L) de dichos aminoácidos cuando la estructura del aminoácido admite las formas estereoisoméricas. La configuración de los aminoácidos y residuos de aminoácido en la presente invención está designada por los símbolos apropiados (D), (L) o (DL) , asimismo, cuando la configuración no está designada, el aminoácido o residuo puede tener la configuración (D) , (L) , o (DL) . Cabe mencionar que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, se debe entender que los isómeros que surgen a partir de dicha asimetría quedan incluidos dentro del campo de esta invención. Dichos isómeros se pueden obtener en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estéricamente controlada. Para los propósitos de esta solicitud, a menos que expresamente se indique lo contrario, se debe considerar' que un aminoácido nombrado incluye tanto a los estereoisómeros (D) como a los estereoisómeros (L) . La frase "grupo protector" tal como se utiliza en la presente invención significa sustituyentes que protegen al grupo funcional reactivo contra reacciones químicas indeseables. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen esteres de ácidos carboxílicos y ácidos borónicos, éteres de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas. Por ejemplo, la frase "grupo protector N-terminal" o "grupo amino-protector" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a diversos grupos amino-protectores los cuales se pueden utilizar para proteger el extremo N-terminal de un aminoácido o péptido contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos apropiados incluyen grupos protectores de acilo tales como, para ilustrar, formilo, dansilo, acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, succinilo, y metoxisuccinilo; grupos protectores de uretano aromático tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) ; y grupos protectores de uretano alifático tales como t- butoxicarbonilo (Boc) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) . Como se indicó anteriormente, algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención contempla a todos de dichos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D) , isómeros (L) , las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, debido a que caen dentro del campo de la invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos de dichos isómeros, así como mezclas de los mismos, queden incluidos en esta invención. Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, éste se puede preparar mediante síntesis asimétrica o mediante conversión en derivado con un auxiliar quiral, en el cual se separa la mezcla diastereomérica resultante y el grupo auxiliar se corta para proveer el enantiómero deseado puro. De manera alternativa, en casos en los que la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, las sales diastereoméricas se forman con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido por resolución de los diastereómeros formados de esta manera mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y recuperación subsiguiente del enantiómero puro. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de conformidad con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67a ed., 1986-87, portada interior. También para los propósitos de esta invención, se contempla que el término "hidrocarburo" incluya todos los compuestos permisibles que tengan por lo menos un átomo de hidrógeno y un átomo de carbono. En un aspecto amplio, los hidrocarburos permisibles incluyen compuestos acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos. Se dice que un compuesto tiene una "actividad insulinotrópica*" si éste puede estimular, o causar la estimulación de, la síntesis o expresión de la hormona insulina . Se entenderá que todas las estructuras genéricas enumeradas en la presente invención, con respecto a combinaciones apropiadas de sustituyentes, pretende encubrir aquellas modalidades permitidas por la valencia y estabilidad.

III . Modalidades de ejemplo (i) . Compuestos En algunas modalidades de la invención, un compuesto de la presente tiene una estructura de la fórmula Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: R1 representa H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, acilamino, ciano, sulfonilamino, aciloxi, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o una cadena polipeptídica de 1 a 8 residuos de aminoácido; R2 y R3 representan cada uno de manera independiente H, alquilo inferior, y aralquilo, o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales estos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros; R4 y R5 representan cada uno de manera independiente H, halógeno, o alquilo, o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros; R6 representa un grupo funcional que reacciona con un residuo de sitio activo de una proteasa elegida como blanco para formar un aducto covalente; R7 está ausente o representa uno o más sustituyentes en el anillo A, cada uno de los cuales se selecciona de manera independiente a partir de H, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxilo, oxo, éter, tioéter, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, amino, amido, ciano, nitro, azido, alquilamino, acilamino, aminoacilo, ciano, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o cadenas de polipéptido de 1 a 8 residuos de aminoácido; R8 representa H, arilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o una cadena polipeptídica de 1 a 8 residuos de aminoácido; L está ausente o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2)mO (CH2)m-, - (CH2)mNR2 (CH2)m-, o - (CH2)mS (CH2)m~; X está ausente o representa -N(R8)-, -O-, o -S-; Y está ausente o representa -C(=0)-, -C(=S) -, o -S02-; m es, de manera independiente para cada vez que se presenta, un número entero de 0 a 10; y n es un número entero de 0 a 3, de preferencia 0 ó 1.

En algunas modalidades preferidas, R1 representa H o alquilo inferior, R2 y R3 representan cada uno de manera independiente H, alquilo inferior, o aralquilo, o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales estos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, R4 representa H o alquilo inferior, y R5 representa H. En una modalidad preferida adicional, las designaciones estereoquímicas en C3 y C4 son R y S respectivamente . En algunas otras modalidades, R6 representa ciano, ácido borónico, -S02Z1, -P(=0)Z1, -P (=R9) R10R1:L, -C(=NH)NH2, -CH=NR12, o -C(=0)-R12, en los cuales: R9 representa O ó S; R10 representa N3, SH2, NH2, N02, u OLR13, y R11 representa alquilo inferior, amino, OLR13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o R10 y R11, junto con el átomo de fósforo al cual estos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros; R12 representa H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CH2)P-R13, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-0-alquilo, -(CH2)q-0-alquenilo, - (CH2) q-0-alquinilo, - (CH2) q-0- (CH2)p-R13, -(CH2)q-SH, - (CH2) q-S-alquilo, - (CH2) q-S-alquenilo, - (CH2) q-S-alquinilo, -(CH2)q-S-(CH2)p-R13, -C(0)C(0)NH2, -C (O) C (O) OR14, o -C(ZX) (Z2) (Z3) R13 representa H, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo; R14 representa H, alquilo, alquenilo, o LR13; Z1 representa un halógeno; Z2 y Z3 representan de manera independiente H o halógeno; p es, de manera independiente para cada vez que se presenta, un número entero de 0 a 8; y q es, de manera independiente para cada vez que se presenta, un número entero de 1 a 8. En otra modalidad, R6 representa CN, CHO, o C(=0)C(Z1) (Z2) (Z3) , en el cual Z1 representa un halógeno, y Z2 y Z3 representan H o halógeno. En algunas de dichas modalidades, R6 representa C (=0) C (Z1) (Z2) (Z3) , en el cual Z1 representa flúor, y Z2 y Z3 representan H o flúor. En algunas modalidades preferidas, R6 es un grupo de la fórmula B(Y1) (Y2) en la cual Y1 y Y2 son de manera independiente OH o un grupo que se pueda hidrolizar hasta OH (es decir, para formar un ácido borónico) , o junto con el átomo de boro al cual estos están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros que se pueda hidrolizar hasta ácido borónico. Las estructuras de ejemplo incluyen: En algunas modalidades preferidas, los inhibidores de la presente invención son inhibidores de DPIV con una K± para inhibición de DPIV de 10 nM o menos, de manera más preferida de 1.0 nM o menos, e incluso más preferido de 0.1 a o incluso 0.01 nM o menos. En efecto, se contemplan inhibidores con valores de Ki en el intervalo picomolar e incluso femtomolar.

En general, los inhibidores del método de la presente invención son moléculas pequeñas, por ejemplo, con pesos moleculares menores de 7,500 urna, de preferencia menores de 5,000 urna, e incluso más preferido menores de 2,000 o incluso menores de 1,000 urna. En modalidades preferidas, los inhibidores son activos por vía oral. Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de inhibidores de dipeptidil peptidasa, particularmente inhibidores y sus usos en el tratamiento y/o prevención de trastornos que se pueden mejorar alterando la homeostasis de las hormonas peptídicas. En una modalidad preferida, los inhibidores tienen actividades hipoglucémicas y antidiabéticas, y se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos marcados por metabolismo aberrante de la glucosa (incluyendo almacenamiento) . En modalidades particulares, las composiciones de los presentes métodos son útiles como agentes insulinotrópicos, o para potenciar los efectos insulinotrópicos de moléculas tales como GLP-1. En este sentido, el método de la presente invención puede ser útil para el tratamiento y/o profilaxis de una variedad de trastornos, incluyendo uno o más de: hiperlipemia, hiperglucemia, obesidad, insuficiencia de tolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, y complicaciones diabéticas.

Por ejemplo, en algunas modalidades el método implica la administración de un inhibidor (es) , de preferencia a un intervalo o intervalos predeterminados durante un periodo de 24 horas, en una cantidad efectiva para mejorar uno o más índices aberrantes asociados con trastornos del metabolismo de glucosa (por ejemplo, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, y diabetes tipo II) . La cantidad efectiva del inhibidor puede ser de alrededor de 0.01, 0.1, 1, 10, 30, 50, 70, 100, 150, 200, 500, o 1000 mg/kg de peso corporal del individuo. (ii) Agonismo de los efectos de GLP-1 Los inhibidores útiles en los métodos de la presente invención poseen, en algunas modalidades, la capacidad de reducir los niveles de glucosa en sangre, aliviar la obesidad, mejorar la tolerancia a la glucosa debilitada, inhibir la neogénesis de glucosa hepática, y de reducir los niveles de lípido en sangre y de inhibir la aldosa reductasa. Por lo tanto, estos son útiles para la prevención y/o terapia de hiperglucemia, obesidad, hiperlipidemia, complicaciones diabéticas (incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas, cardiopatía y arteriosclerosis) , y asimismo para hipertensión y osteoporosis relacionada con obesidad.

Diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia que se presenta a partir de una reducción relativa o absoluta en secreción de insulina, sensibilidad reducida a la insulina o resistencia a la insulina. La morbilidad y mortalidad de esta enfermedad es el resultado de complicaciones vasculares, renales, y neurológicas. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral es una prueba clínica utilizada para diagnosticar diabetes. En una prueba de tolerancia a la glucosa oral, se evalúa la respuesta fisiológica del paciente hacia una carga o desafío de glucosa. Después de ingerir la glucosa, se evalúa la respuesta fisiológica del paciente hacia el desafío con glucosa. Por lo general, esto se logra determinando los niveles de glucosa en sangre del paciente (la concentración de glucosa en plasma, suero, o sangre completa del paciente) para varios puntos de tiempo predeterminados. En una modalidad, la presente invención provee un método para incrementar mediante agonismo la acción de GLP-1. Se ha determinado que las isoformas de GLP-1 (GLP-1 (7-37) y GLP-1 (7-36)), las cuales se obtienen a partir de preproglucagón en el intestino y en el cerebro posterior, tienen actividad insulinotrópica, es decir, estos modulan el metabolismo de glucosa. DPIV corta las isoformas hasta péptidos inactivos. Por lo tanto, en algunas modalidades, el o los inhibidores de la presente invención pueden incrementar mediante agonismo la actividad insulinotrópica interfiriendo con la degradación de los péptidos de GLP-1 bioactivos . (iii) Agonismo de los efectos de otras hormonas peptídicas En otra modalidad, los agentes de la presente invención se pueden utilizar para incrementar mediante agonismo (por ejemplo, imitar o potenciar) la actividad de hormonas peptídicas, por ejemplo GLP-2, GIP y NPY. Para ilustrar de manera adicional, la presente invención provee un método para incrementar mediante agonismo la acción de GLP-2. Se ha determinado que GLP-2 actúa como un agente trófico, para promover el crecimiento de tejido gastrointestinal. El efecto de GLP-2 está marcado particularmente por crecimiento incrementado del intestino delgado, y por lo tanto se le conoce en la presente invención como un efecto "intestino-trófico". Se sabe que DPIV corta GLP-2 en un péptido biológicamente inactivo. Por lo tanto, en una modalidad, la inhibición de DPIV interfiere con la degradación de GLP-2, y por lo tanto incrementa el tiempo de vida media en plasma de dicha hormona . Incluso en otras modalidades, el método de la presente invención se puede utilizar para incrementar el tiempo de vida media de otros péptidos derivados de proglucagón, tales como glicentina, oxintomodulina, polipéptido pancreático relacionado con glicentina (GRPP) , y/o péptido intermedio-2 (IP-2) . Por ejemplo, se ha demostrado que glicentina ocasiona proliferación de la mucosa intestinal y además inhibe una peristalsis del estómago, y por lo tanto se ha elucidado que es útil como un agente terapéutico para enfermedades del tracto digestivo, lo que lleva por lo tanto a la presente invención. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a usos terapéutico y relacionados del o los inhibidores para promover el crecimiento y proliferación de tejido gastrointestinal, de manera más particular tejido del intestino delgado. Por ejemplo, el método de la presente invención se puede utilizar como parte de un régimen para tratar lesión, inflamación, o resección de tejido intestinal, por ejemplo, en casos en los que se desee crecimiento y reparación incrementados del epitelio de las mucosas intestinales. Con respecto al tejido del intestino delgado, dicho crecimiento se mide en forma conveniente como un incremento en la masa y longitud del intestino delgado, con relación a un control sin tratar. El efecto de los inhibidores de la presente invención sobre el intestino delgado también se manifiesta como un incremento en la altura de la cripta más el eje de las vellosidades. Dicha actividad se conoce en la presente invención como un actividad "intestino-trófica". La eficacia del método de la presente invención también se puede detectar como un incremento en la proliferación de células de la cripta y/o un decremento en la apoptosis del epitelio de intestino delgado. Estos efectos celulares se pueden observar de manera más significativa con relación al yeyuno, incluyendo el yeyuno distal y en particular el yeyuno proximal, y también en el íleo distal. Se considera que un compuesto tiene "efecto intestino-trófico" si un animal de prueba exhibe peso de intestino delgado incrementado en forma significativa, altura incrementada de la cripta más el eje de las vellosidades o proliferación celular incrementada de la cripta, o apoptosis reducida de epitelio de intestino delgado, cuando se trata con el compuesto (o se manipula genéticamente para que lo exprese en sí mismo) . Un modelo apropiado para determinar dicho crecimiento gastrointestinal se describe en la patente E.U.A. No. 5,834,428. En general, los pacientes que se pueden beneficiar de cualquiera de un incremento del intestino pequeño y función incrementada de la mucosa del intestino delgado resultante son candidatos para tratamiento mediante el método de la presente invención. Las condiciones particulares que se pueden tratar incluyen las diversas formas de esprue, incluyendo esprue celíaco el cual resulta de un reacción tóxica hacia a-gliadina proveniente de trigo, y es marcada por una pérdida tremenda de vellosidades del intestino; esprue tropical la cual resulta de la infección y está marcada por aplastamiento parcial de las vellosidades; esprue hipogammaglobulinémico el cual se observa comúnmente en pacientes con inmunodeficiencia variable común o hipergammaglobulinemia y es marcada por un decremento significativo en altura de las vellosidades. La eficacia terapéutica del tratamiento se puede monitorear mediante biopsia entérica para examinar la morfología de las vellosidades, mediante evaluación bioquímica de absorción de nutrientes, mediante ganancia de peso del paciente, o mediante disminución de los síntomas asociados con estas condiciones. Otras condiciones que se pueden tratar utilizando el método de la presente invención, o para las cuales el método de la presente invención puede ser útil desde el punto de vista profiláctico, incluyen enteritis por radiación, enteritis infecciosa o post-infecciosa, enteritis regional (enfermedad de Crohn) , daño al intestino pequeño debido a agentes tóxicos u otros agentes quimioterapéuticos, y pacientes con síndrome de intestino corto.

De manera más general, la presente invención provee un método terapéutico para tratar enfermedades del tracto digestivo. El término "tracto digestivo" tal como se utiliza en la presente invención significa un tubo a través del cual pasa la comida, incluyendo el estómago y el intestino. El término "enfermedades del tracto digestivo" tal como se utiliza en la presente invención significa enfermedades acompañadas por una anormalidad cualitativa o cuantitativa en la mucosa del tracto digestivo, las cuales incluyen, por ejemplo, enfermedad ulcerosa o inflamatoria; trastornos de digestión y absorción congénitos o adquiridos incluyendo síndrome de malabsorción; enfermedad ocasionada por una pérdida de la función de barrera de la mucosa del intestino; y gastroenteropatía con pérdida de proteína. La enfermedad ulcerosa incluye, por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera del duodeno, úlcera de intestino delgado, úlcera de colon, y úlcera rectal. La enfermedad inflamatoria incluye, por ejemplo, esofagitis, gastritis, duodenitis, enteritis, colitis, enfermedad de Crohn, proctitis, Behcet gastrointestinal, enteritis de radiación, colitis de radiación, proctitis de radiación, enteritis, y medicamentosa. El síndrome de malabsorción incluye el síndrome de malabsorción esencial tal como deficiencia de enzima para descomposición de disacárido, malabsorción de glucosa-galactosa, malabsorción de fructosa, síndrome secundario de malabsorción, por ejemplo, el trastorno ocasionado por una atrofia de las mucosas en el tracto digestivo a través de la dieta de nutrición o elemental intravenosa o parenteral, la enfermedad ocasionada por la resección y derivación del intestino delgado tal como síndrome de intestino corto, síndrome de fondo de saco; y síndrome de malabsorción indigerible, tal como la enfermedad ocasionada por resección del estómago, por ejemplo, síndrome de vaciado. El término "agente terapéutico para enfermedades del tracto digestivo" tal como se utiliza en la presente invención significa los agentes para la prevención y tratamiento de las enfermedades del tracto digestivo, el cual incluye, por ejemplo el agente terapéutico para úlcera del tracto digestivo, el agente terapéutico para enfermedad inflamatoria del tracto digestivo, el agente terapéutico para atrofia de las mucosas' en el tracto digestivo, el agente terapéutico para una lesión del tracto digestivo, el agente de alivio para la función del tracto digestivo incluyendo el agente para recuperación de la función de barrera de la mucosa, y el agente de alivio para la función digestiva y de absorción. Ulceras incluyen úlceras digestivas y erosiones digestivas, y úlceras agudas, en específico lesiones agudas de la mucosa. El método de la presente invención, debido a que promueve la proliferación de la mucosa intestinal, se puede utilizar en el tratamiento y prevención de condiciones patológicas de insuficiencia en la digestión y absorción, es decir, el tratamiento y prevención de atrofia de la mucosa, o tratamiento de hipoplasia de los tejidos del tracto digestivo y reducción en estos tejidos por remoción quirúrgica así como mejora de la digestión y absorción. Asimismo, el método de la presente invención se puede utilizar en el tratamiento de condiciones patológicas de la mucosa debido a enfermedades inflamatorias tales como enteritis, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerante, y también en el tratamiento de reducción en la función del tracto digestivo después de la operación, por ejemplo, en el síndrome de vaciado así como en el tratamiento de úlcera del duodeno en conjunto con la inhibición de peristalsis del estómago y migración rápida del alimento desde el estómago hacia el yeyuno. Asimismo, la glicentina se puede utilizar en forma efectiva para promover la curación de invasión quirúrgica así como para mejorar las funciones del tracto digestivo. Por lo tanto, la presente invención también provee un agente terapéutico para atrofia de la mucosa del tracto digestivo, un agente terapéutico para lesiones en el tracto digestivo y un fármaco para mejorar las funciones del tracto digestivo que comprende glicentina como ingredientes activos.

'De igual manera, el o los inhibidores de la presente invención se pueden utilizar para alterar el tiempo de vida media en plasma de secretina, VIP, PHI, PACAP, GIP, y/o helodermina. De manera adicional, se puede utilizar el método de la presente invención para alterar la farmacocinética del péptido YY y neuropéptido Y, ambos miembros de la familia de polipéptido pancreático, debido a que DPIV ha sido implicada en el procesamiento de estos péptidos en una manera que altera la selectividad del receptor. Se cree que el neuropéptido Y (NPY) actúa en la regulación del tono muscular liso vascular, así como en la regulación de la presión sanguínea. NPY también reduce la contractilidad cardiaca. NPY es también el estimulante más potente conocido del apetito (Wilding et al . , (1992) J Endocrinology 132:299-302). El efecto de ingesta de alimentos evocado centralmente (estimulación de apetito) es mediado en forma predominante por los receptores Yl de NPY y ocasiona incremento en los depósitos de grasa corporal y obesidad (Stanley et al . , (1989) Physiology and Behavior 46:173-177) . De conformidad con la presente invención, un método para el tratamiento de anorexia comprende administrar a un individuo hospedero una cantidad efectiva de un inhibidor o inhibidores para estimular el apetito e incrementar los depósitos de grasa corporal con lo cual alivia sustancialmente los síntomas de anorexia. Un método para tratamiento de hipotensión comprende administrar a un individuo hospedero una cantidad efectiva de un inhibidor o inhibidores de la presente invención para mediar la vasoconstricción e incrementar la presión sanguínea con lo cual se alivia sustancialmente los síntomas de hipotensión. También se ha implicado a DPIV en el metabolismo e inactivación del factor liberador de la hormona del crecimiento (GHRF) . GHRF es un miembro de la familia de péptidos homólogos que incluye glucagón, secretina, péptido intestinal vasoactivo (VIP) , péptido histidina isoleucina (PHI) , péptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) , péptido inhibidor gástrico (GIP) y helodermina (Kubiak et al. (1994) Peptide Res 7: 153). GHRF es secretado por el hipotálamo, y estimula la liberación de la hormona del crecimiento (GH) desde la pituitaria anterior. Por lo tanto, el método de la presente invención se puede utilizar para mejorar la terapia clínica para ciertos niños con deficiencia de hormona del crecimiento, y en la terapia clínica de adultos para mejorar la nutrición y para alterar la composición corporal (músculo contra grasa) . El método de la presente invención también se puede utilizar en la práctica veterinaria, por ejemplo, para desarrollar ganado vacuno más magro, de más alto rendimiento y producción de leche con rendimientos más altos . (iv) Pruebas de actividad insulinotrópica En la selección de un compuesto apropiado para uso en el presente método, se debe mencionar que la propiedad insulinotrópica de un compuesto se puede determinar suministrando dicho compuesto a células animales, o inyectando dicho compuesto en animales y monitoreando la liberación de insulina inmuno-reactiva (IRI) en el medio o sistema circulatorio del animal, respectivamente. La presencia de IRI se puede detectar a través del uso de una prueba radio-inmunológica la cual puede detectar específicamente insulina. El ratón db/db es una cepa de ratón genéticamente obesa y diabética. El ratón db/db desarrolla hiperglucemia e hiperinsulinemia concomitante con su desarrollo de obesidad y por lo tanto sirve como un modelo de diabetes tipo II obesa (NIDDM) . Los ratones db/db se pueden comprar a partir de, por ejemplo, The Jackson Laboratories (Bar Harbor, Me.). En una modalidad de ejemplo, para tratamiento de los ratones con un régimen que incluye un inhibidor o inhibidores o control, se toman muestras de sangre del seno sub-orbital antes y algún tiempo (por ejemplo 60 minutos) después de dosificar a cada animal. Las mediciones de glucosa en sangre se pueden efectuar utilizando cualesquiera de varias técnicas convencionales, tales como utilizando un medidor de glucosa. Se comparan los niveles de glucosa en sangre de animales de control y animales dosificados con el o los inhibidores. También se puede seguir el destino metabólico de GLP-1 exógena en individuos tanto no diabéticos como diabéticos de tipo II, y determinar el efecto de un inhibidor o inhibidores candidatos. Por ejemplo, se puede utilizar una combinación de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) , pruebas radio-inmunológicas específicas (RÍA) , y una prueba con inmuno-sorbente ligado a enzima (ELISA) , con lo cual se pueden detectar GLP-1 biológicamente activa intacta y sus metabolitos. Véase, por ejemplo, Deacon et al . (1995) Diabetes 44:1126-1131. Como ilustración, después de la administración de GLP-1, se puede medir el péptido intacto utilizando una RÍA o ELISA dirigida al extremo NH2-terminal, mientras que la diferencia en concentración entre estas pruebas y una RÍA específica de COOH-terminal permite la determinación de metabolitos truncados en el extremo NH2-terminal. Sin inhibidor, GLP-1 subcutánea se degrada rápidamente en una forma dependiente del tiempo, formando un metabolito que co-eluye en HPLC con GLP-I (9-36) amida y tiene el mismo perfil inmuno-reactivo. Por ejemplo, 30 minutos después de la administración subcutánea de GLP-1 a pacientes diabéticos (n = 8), el metabolito justifica el 88.5 + 1.9% del incremento en inmuno-reactividad en plasma determinada mediante la RÍA de COOH-terminal, lo cual es más alto que los niveles medidos en individuos sanos (78.4 + 3.2%; n = 8; P < 0.05). véase Deacon et al . , supra. GLP-I administrada mediante infusión intravenosa también se degrada extensivamente. (v) Administración conjunta Otro aspecto de la invención provee una terapia conjunta en la cual se administran uno o más de otros agentes terapéuticos con el inhibidor de proteasa. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, en secuencia o por separado de los componentes individuales del tratamiento. En una modalidad, el o los inhibidores se administran en forma conjunta con insulina u otros agentes insulinotrópicos, tales como GLP-1, hormonas peptídicas, tales como GLP-2, GIP, o NPY, o un vector para terapia de genes que ocasione la expresión ectópica de dichos agentes y hormonas peptídicas. En algunas modalidades, dichos agentes u hormonas peptídicas pueden ser variantes de una hormona peptídica de origen natural o sintética, en la cual uno o más aminoácidos han sido agregados, suprimidos, o sustituidos . En otra modalidad ilustrativa, los inhibidores de la presente invención se pueden administrar en forma conjunta con un antagonista del receptor Ml . Los agentes colinérgicos son moduladores potentes de la liberación de insulina que actúan a través de los receptores muscarínicos. Asimismo, el uso de dichos agentes puede tener el beneficio adicional de reducir los niveles de colesterol, al tiempo que incrementan los niveles de HDL. Los antagonistas de receptor muscarínico apropiados incluyen sustancias que bloquean en forma directa o indirecta la activación de los receptores colinérgicos muscarínicos. De preferencia, dichas sustancias son selectivas (o se utilizan en cantidades que promueven dicha selectividad) hacia el receptor Ml. Los ejemplos no limitativos incluyen aminas cuaternarias (tales como metantelina, ipratropio, y propantelina) , aminas terciarias (por e emplo, diciclomina y escopolamina) , y aminas tricíclicas (por ejemplo telenzepina) . Se prefieren pirenzepina y metil escopolamina. Otros antagonistas de receptor muscarínico apropiados incluyen benzotropina (comercialmente disponible como COGENTIN de Merck) , clorhidrato de hexahidro-sila-difenidol (clorhidrato de HHSID) descrito en Lambrecht et al . (1989) Trends in Pharmacol. Sci. 10 (Suppl) :60; hemioxalato de (+/-)-3- quinuclidinil xanten-9-carboxilato (QNX-hemioxalato; Birdsall et al . , Trends in Pharmacol. Sci. 4:459, 1983; diclorhidrato de telenzepina (Coruzzi et al . (1989) Arch. Int. Pharmacodyn. Ther 302-232; y Kawashima et al . (1990) Gen. Pharmacol . 21:17), y atropina. Las dosis de dichos antagonistas de receptor muscarínico se someten generalmente a optimización como se indicó anteriormente. En el caso de trastornos del metabolismo de lípidos, la optimización de la dosis puede ser necesariamente independiente de si la administración se sincroniza con referencia a la ventana de capacidad de respuesta del metabolismo de lípidos o no. En términos de regulación de metabolismo de insulina y lípidos y reducción de los trastornos anteriores, el o los inhibidores de la presente invención también pueden actuar en forma sinergística con inhibidores de prolactina tales como los agonistas de dopamina d2 (por ejemplo bromocriptina) . Por consiguiente, el método de la presente invención puede incluir la administración conjunta de dichos inhibidores de prolactina como alcaloides de ergo inhibidores de prolactina y agonistas de dopamina inhibidores de prolactina. Los ejemplos de compuestos apropiados incluyen 2-bromo-alfa-ergocriptina, 6-metil-8-beta-carbobenciloxiaminoetil-10-alfa-ergolina, 8- acrilaminoergolinas, 6-metil-8-alfa- (N-acil) amino-9- ergolina, 6-metil-8-alfa- (N-fenilacetil) amino-9-ergolina, ergocornina, 9, 10-dihidroergocornina, ergolinas D-2- halógeno-6-alquil-8-sustituidas, D-2-bromo-6-metil-8- cianometilergolina, carbidopa, benserazida, y otros inhibidores de dopa descarboxilasa, L-dopa, dopamina, y sales no tóxicas de los mismos. El o los inhibidores utilizados de conformidad con la invención también se pueden utilizar en forma conjunta con agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente del ATP de las células ß, tales como glibenclamida, glipizida, glicazida, y AG-EE 623 ZW. El o los inhibidores también pueden ser aplicados en forma conveniente en combinación con otros agentes orales tales como metformina y compuestos relacionados o inhibidores de glucosa tales como, por ejemplo, acarbosa. (vi) Composiciones farmacéuticas Los inhibidores preparados como se describe en la presente invención se pueden administrar en diversas formas, dependiendo del trastorno a ser tratado y de la edad, condición, y peso corporal del paciente, como es bien sabido en la técnica. Por ejemplo, en casos en que los compuestos se van a administrar por vía oral, estos se pueden formular como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, o jarabes; o para administración por vía parenteral, estos se pueden formular como inyecciones (intravenosas, intramusculares, o subcutáneas) , preparaciones para infusión por goteo, o supositorios. Para aplicación a través de la vía de administración por membrana mucosa oftálmica, estos se pueden formular como gotas oftálmicas o ungüentos oftálmicos. Estas formulaciones se pueden preparar utilizando medios convencionales, y, si se desea, el ingrediente activo se puede mezclar con cualquier aditivo convencional, tal como un excipiente, un aglutinante, un agente desintegrante, un lubricante, un correctivo, un agente solubilizante, un auxiliar para suspensión, un agente emulsificante, o un agente de recubrimiento . Aunque la dosis puede variar dependiendo de los síntomas, edad y peso corporal del paciente, la naturaleza y gravedad del trastorno a ser tratado o prevenido, la vía de administración y la forma del fármaco, en general, se recomienda una dosis diaria de 0.01 a 2000 mg del compuesto para un paciente humano adulto, y éstas se puede administrar en una sola dosis o en dosis divididas. El tiempo preciso de administración y/o cantidad del inhibidor que produzca los resultados más efectivos en términos de eficacia de tratamiento en un paciente dado dependerá de la actividad, farmacocinética, y biodisponibilidad de un compuesto particular, condición fisiológica del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo de enfermedad y etapa, condición física general, capacidad de respuesta a una dosis dada, y tipo de medicamento) , vía de administración, etc. Sin embargo, los lineamientos anteriores se pueden utilizar como la base para afinar el tratamiento, por ejemplo, determinando el tiempo óptimo y/o cantidad de administración, lo cual requiere no más que la experimentación de rutina que consiste de monitorear al individuo y ajustar la dosis y/o sincronización. La frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente invención para hacer referencia a aquellos ligandos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del campo del juicio médico fundamentado, apropiados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesiva, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable. La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un material de relleno, diluyente, excipiente, solvente o material para encapsulación líquido o sólido. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y que no perjudique al paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículo farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de maíz, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; (12) esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes reguladores de pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones reguladora de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son no pirógenas, es decir, no inducen elevaciones significativas de temperatura cuando se administran a un paciente.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales acidas de adición inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas del o los inhibidores. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final del o los inhibidores, o haciendo reaccionar por separado un inhibidor o inhibidores puros en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado, y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al . (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . 66:1-19). En otros casos, los inhibidores útiles en los métodos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por lo tanto, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales f rmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales básicas de adición inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de un inhibidor o inhibidores. Estas sales, de igual manera, se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final del o los inhibidores, o haciendo reaccionar por separado el o los inhibidores puros en su forma de ácido libre con una base apropiada, tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica, farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales básicas de adición incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares (véase, por ejemplo, Berge et al . , supra) . También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsificantes, y lubricantes, tales como lauriisulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes, y agentes para esencia, conservadores y antioxidantes . Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; (2) antioxidantes liposolubles, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metal, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamintetraacético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Las formulaciones útiles en los métodos de la presente invención incluyen aquellas apropiadas para administración por vía oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , rectal, vaginal, en aerosol, y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar en forma conveniente en formas de dosificación unitaria y se pueden preparar utilizando cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma de dosificación individual puede variar en función del hospedero que está siendo tratado y del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma de dosificación individual por lo general será aquella cantidad de compuesto que produzca un efecto terapéutico. En términos generales, de un cien por ciento, esta cantidad puede variar desde 1 por ciento aproximadamente hasta 99 por ciento aproximadamente de ingrediente activo, de preferencia desde 5 por ciento aproximadamente hasta 70 por ciento aproximadamente, más preferido desde 10 por ciento aproximadamente hasta 30 por ciento aproximadamente. Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de asociar un inhibidor o inhibidores con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mezclando en forma íntima y uniforme un ligando con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si fuera necesario, se configura el producto. Las formulaciones apropiadas para administración por vía oral pueden estar en forma de cápsulas, obleas, pildoras, tabletas, pastillas (utilizando una base con sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto) , polvos, granulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite, líquida, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales, y similares, en los que cada uno contiene una cantidad predeterminada de un inhibidor o inhibidores como un ingrediente activo. También se puede administrar un compuesto como un bolo, pasta o pasta medicada. En formas de dosificación sólida para administración por vía oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, granulos, y similares) , el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) materiales de relleno o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o mandioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, acetil alcohol y monoestearato de glicerilo; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauriisulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas, y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suaves y duras llenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Una tableta se puede elaborar mediante compactación o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio entrelazada) , agentes tensoactivos o dispersantes. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar moldeando en una máquina apropiada una mezcla del péptido o péptido-mimético en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, pildoras, y granulos, se pueden marcar opcionalmente o preparar con recubrimientos y corazas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estas también se pueden formular de modo tal que se provea la liberación lenta o controlada del ingrediente activo en las mismas utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proveer el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, y/o micro- esferas. Estas se pueden esterilizar mediante, por ejemplo filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacantes y pueden ser de una composición que estos liberen al o los ingredientes activos únicamente, o en forma preferente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones para incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias y ceras poliméricas. El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, si fuera apropiada, con uno o más de los excipientes antes descritos . Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral incluyen emulsiones, micro-emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de olivo, de ricino, y de ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, poletilenglicoles, y esteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, edulcorantes, saborizantes, colorantes, esencias, y agentes conservadores. Las suspensiones, además del o los inhibidores activos pueden contener agentes suspensores tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán, celulosa micro-cristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones para administración por vía rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mezclando uno o más inhibidores con uno o más excipientes o vehículos no irritantes apropiados que comprende, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato, los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el agente activo . Las formulaciones que son apropiadas para administración por vía vaginal también incluyen óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aspersión que contienen vehículos tales como los conocidos en la técnica como apropiados. Las formas de dosificación para la administración por vía tópica o transdérmica de un inhibidor o inhibidores incluyen polvos, aspersiones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, e inhalantes. El componente activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, soluciones reguladoras, o propelentes que pudieran ser requeridos. Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, además del o los inhibidores, excipientes tales como grasas vegetales y animales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco, y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aspersiones pueden contener, además de un inhibidor o inhibidores, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las aspersiones pueden contener de manera adicional los propelentes acostumbrados, tales como clorofluoro-hidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano. El o los inhibidores se pueden administrar de manera alternativa mediante aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, preparación liposómica, o partículas sólidas que contengan al compuesto. Se puede utilizar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente de tipo fluorocarbono) . Se prefieren los nebulizadores sónicos debido a que estos reducen al mínimo la exposición del agente a esfuerzo cortante, lo cual puede dar como resultado la degradación del compuesto. De manera ordinaria, un aerosol acuoso se elabora formulando una solución acuosa o suspensión acuosa del agente junto con vehículos y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizadores varían con los requerimientos del compuesto particular, pero típicamente incluyen agentes tensoactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, o polietilenglicol) , proteínas inocuas tales como seroalbúmina, esteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, reguladores de pH, sales, azúcares, o alcoholes de azúcar. Los aerosoles por lo general se preparan a partir de soluciones isotónicas. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proveer el suministro controlado de un inhibidor o inhibidores al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden elaborar disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. Los incrementadores de absorción también se pueden utilizar para incrementar el flujo del o los inhibidores a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar ya sea suministrando una membrana controladora de velocidad o dispersando el péptido-mimético en una matriz o gel polimérica. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, soluciones, y similares, también están contempladas dentro del campo de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención apropiadas para administración por vía parenteral comprenden uno o más inhibidores en combinación con uno o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que puedan ser reconstituidos como soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostáticos, solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes suspensores o espesantes. Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos apropiados que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles, (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares) , y mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico, y similares. También podría ser deseable incluir agentes ísotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede producir mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable desacelerar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr utilizando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga una solubilidad en agua muy baja. La velocidad de absorción el fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se elaboran formando matrices de micro-encapsulación del o los inhibidores en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero particular utilizado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o micro-emulsiones que sean compatibles con el tejido corporal. Cuando el o los inhibidores de la presente invención se administran como compuestos farmacéuticos a humanos y animales, estos se pueden administrar como tal o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, 0.1 a 99.5% (más preferido, 0.5 a 90%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las preparaciones de agentes se pueden suministrar por vía oral, parenteral, tópica, o rectal. Desde luego estas se administran utilizando formas apropiadas para cada vía de administración. Por ejemplo, estas se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción ocular, ungüento, supositorio, infusión; por vía tópica mediante loción o ungüento; y por vía rectal utilizando supositorios. Se prefiere la administración por vía oral. Las frases "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral" tal como se utilizan en la presente invención significan modos de administración diferentes a la administración por vía entérica y tópica, normalmente mediante inyección, e incluye, sin limitación, inyección por vía intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intra-capsular, intra-orbital, intra- cardiaca, intra-dérmica, intra-peritoneal, trans-tráquea, subcutánea, subcuticular, intra-articular, sub-capsular, sub-aracnoide, intra-espinal e intra-esternón, e infusión. Las frases "administración sistémica", "administrado por vía sistémica", "administración periférica" y "administrado por vía periférica" tal como se utilizan en la presente invención significan la administración de un ligando, fármaco, u otro material además de la administración directa en el sistema nervioso central, de modo tal que entre al sistema del paciente y por lo tanto, se someta a metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración por vía subcutánea. Este o estos inhibidores se pueden administrar a humano y otros animales para terapia utilizando cualquier vía de administración apropiada, incluyendo por vía oral, nasal, tal como, por ejemplo, una aspersión, por vía rectal, por vía intra-vaginal, parenteral, intra-vejiga, y tópicamente, tal como mediante polvos, ungüentos o gotas, incluyendo por vía bucal y sublingual. Sin considerar la vía de administración elegida, el o los inhibidores, los cuales se pueden utilizar en una forma hidratada apropiada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan como formas de dosificación farmacéuticamente aceptables utilizando métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición, y modo de administración, sin que sea tóxico para el paciente.

IV. Ejemplos Habiendo descrito en términos generales la invención, ésta se podrá entender más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos que se incluyen únicamente para propósitos de ilustración de algunos aspectos y modalidades de la presente invención, y no pretenden limitar la invención.

EJEMPLO 1 Prueba de inhibición de DPIV Se prepara la solución de inhibidor disolviendo 3-5 mg de inhibidor en solución a pH 2 (HCl 0.01 N) , de modo tal que la concentración de la solución sea igual a 1 mg/10 µl. Después se agregan una muestra de 10 µl de esta solución a 990 µl de solución reguladora a pH 8 (HEPES, 0.1 M, NaCl 0.14 M) , y se deja que la solución repose a temperatura ambiente durante la noche. La solución de enzima se prepara diluyendo 20 µl de DPIV (concentración 2.5 µM) en 40 ml de solución reguladora a pH 8. La solución de substrato se prepara disolviendo 2.0 mg de L-alanil-L-prolin-para-nitroanilida en 20 ml de solución de reguladora de pH 8. Se agregan 250 µl de solución de enzima a las cavidades #B1 a #H1, #A2 a #H2, y #A3 a #H3 de una placa de 96 cavidades, mientras que la cavidad #A1 recibe 250 µl de solución reguladora de pH 8 en lugar de solución de enzima.

Después se agregan 90 µl de solución reguladora de pH 8 a la columna 5 (desde la cavidad #A5 hasta #H5) . Después se efectúa una dilución 1:10 agregando la solución de inhibidor a #A5 y la solución se mezcla bien antes de transferir 10 µl de esta solución desde #A5 hasta #B5. La solución en #B5 se mezcla después bien antes de transferir 10 µl de esta solución desde #B5 hasta #C5. La solución en número #C5 se mezcla después bien antes de transferir 10 µl de esta solución desde #C5 hasta #D5. La solución en #D5 se mezcla después bien antes de transferir 10 µl de esta solución desde #B5 hasta #B5. La solución en #E5 se mezcla bien después antes de transferir 10 µl de esta solución desde #E5 hasta #F5. La solución en #F5 se mezcla bien después antes de transferir 10 µl de esta solución desde #F5 hasta #G5. La solución en #G5 se mezcla después bien antes de transferir 10 µl de esta solución desde #G5 hasta #H5. Después se transfiere una alícuota de 30 µl desde #H5 hasta #H3 para la hilera H, y los contenidos se mezclan bien. Se repite el procedimiento análogo para las hileras G, F, E, D, C, B, y A en forma secuencial. La placa se agita después en un agitador de placas durante 5 minutos antes de permitir que la placa se incube a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionales. Una vez que se deja incubar la placa, se agregan 30 µl de substrato a cada cavidad excepto la cavidad #A1. La placa se coloca después en un agitador de placas durante 5 minutos antes de permitir que la placa se incube a temperatura ambiente durante 25 minutos. Después se lee inmediatamente la absorbancia a una longitud de onda de 410 nm. Utilizando la prueba descrita anteriormente, se determina la CI50 a pH 8 para los compuestos mostrados a continuación : Compuesto CI50 A 11 µM B 40 nM (cont. ) Compuesto CI50 C 0.34 µM D 34 nM E 23 nM F 69 µM G 6.7 nM I 25 nM J 1.9 nM K 36 nM M 2.6 nM N 3.0 nM O 0.63 µM P 2.1 nM Q 9.9 nM IV. Equivalentes Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar utilizando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes para las modalidades específicas de la invención descritas en la presente. Se pretende que dichos equivalentes queden abarcados por las siguientes reivindicaciones. Todas las referencias y publicaciones antes citadas quedan incorporadas en la presente para referencia.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. - Un compuesto que tiene una estructura de la fórmula: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R1 se selecciona a partir de H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, acilamino, ciano, sulfonilamino, aciloxi, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, y una cadena de polipéptido de 1 a 8 residuos de aminoácido; R y R se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de H, alquilo inferior, cicloalquilo, y aralquilo, o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales estos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros; R4 y R5 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de H, halógeno, y alquilo, o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros; R6 es un grupo funcional que reacciona con un residuo de sitio activo de una proteasa elegida como blanco para formar un aducto covalente; R7 está ausente o es uno o más sustituyentes en el anillo A, cada uno de los cuales se selecciona de manera independiente a partir de H, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxilo, oxo, éter, tioéter, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, amino, amido, ciano, nitro, azido, alquilamino, acilamino, aminoacilo, ciano, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, y una cadena polipeptídica de 1 a 8 residuos de aminoácido; R8 se selecciona a partir de H, arilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, y una cadena de polipéptido de 1 a 8 residuos de aminoácido; L está ausente o se selecciona a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2)mO(CH2)m-, - (CH2)mNR2 (CH2)m-, y -(CH2)mS(CH2)m-; X está ausente o se selecciona a partir de -N(R8)-, -O-, y -S-; Y está ausente o se selecciona a partir de -C(=0)-, -C(=S)-, y -SO2-; m es, de manera independiente para cada vez que se presenta, un número entero de 0 a 10; y n es un número entero de 0 a 3.

2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 se selecciona a partir de ácido borónico, CN, -S02Z1, -P (=0) Z1, -P(=R9)R10R1:L, -C(=NH)NH2, -CH=NR12, y -C(=0)-R12 en los cuales: R9 es 0 ó S; R10 se selecciona a partir de N3, SH2, NH2, N02, u OLR13, y R11 se selecciona a partir de alquilo inferior, amino, OLR13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o R10 y R11, junto con el átomo de fósforo al cual estos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros; R12 se selecciona a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ~(CH2)P-R13, -(CH2)q-0H, -(CH2)q-0- alquilo, - (CH2) q-0-alquenilo, - (CH2) q-0-alquinilo, -(CH2)q-0- (CH2)P-R13, -(CH2)q-SH, -(CH2)q-S-alquilo, - (CH2) q-S-alquenilo, -(CH2)q-S-alquinilo, - (CH2) q-S- (CH2)p-R13, -C(0)NH2, -C(0)OR14, y C(ZX) (Z2) (Z3); R13 se selecciona a partir de H, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclilo; R14 se selecciona a partir de H, alquilo, alquenilo, y LR13; Z1 es un halógeno; Z2 y Z3 se selecciona de manera independiente a partir de H o halógeno; p es, de manera independiente para cada vez que se presenta, un número entero de 0 a 8; y q es, de manera independiente para cada vez que se presenta, un número entero de 1 a 8. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un R6 es un grupo de la fórmula -BÍY1) (Y2), en la cual Y1 y Y2 son de manera independiente OH o un grupo que se puede hidrolizar hasta OH, o junto con el átomo de boro al cual estos están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros que se puede hidrolizar hasta ácido borónico. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un inhibidor de proteasa. 5.- El inhibidor de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el inhibidor de proteasa inhibe dipeptidil peptidasa IV (DPIV) con una Ki de 50 nM o menor. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el cual es activo por vía oral. 7. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. 8.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para inhibir una enzima que corta después de prolina. 9.- El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto incrementa las concentraciones plasmáticas de una hormona peptídica que se selecciona a partir de péptido tipo glucagón, NPY, PPY, secretina, GLP-1, GLP-2, y GIP. 10.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para regular el metabolismo de glucosa. 11.- El uso de conformidad con la reivindicación 11, para regular el metabolismo de glucosa de un paciente que padece de diabetes tipo II, resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipoglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hiperlipidemia, o hiperlipoproteinemia . 12.- Un método para inhibir la actividad proteolítica de una enzima que corta después de prolina, que comprende poner en contacto una enzima con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 13.- Un producto farmacéutico empacado que comprende una preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 e instrucciones que describen el uso de la preparación para inhibir una enzima que corta después de prolina. 14.- Un producto farmacéutico empacado que comprende una preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 e instrucciones que describen el uso de la preparación para regular el metabolismo de glucosa. 15.- El producto farmacéutico empacado de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto se co-formula con o se co-empaca con insulina, un agente insulinotrópico o ambos. 16.- El producto farmacéutico empacado de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto se co-formula con o se co-empaca con uno o más de un antagonista del receptor Ml, un inhibidor de prolactina, un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de células ß, metformina, y un inhibidor de glucosidasa.