JPH0366652A - レニン―阻害アミノオリゴヒドロキシ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レニン阻害作用を有するアミノジオール誘導体は、欧州
特許出願ＥＰ−Ａ　　Ｉ８４，８５５．１８９，２０３
．２０２．５７７．２２９，６６７．２３０．２６６お
よび２３７．２０２および国際特許出願ＷＯ８７１０５
３０２により知られている。

さらに、レニン−阻害アミノジオール誘導体は、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕ
ｎ、　１３２゜１５５−）６１　（１９８５）　、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　　１４６．９５９−９６３（１９８７
）、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、　２３０゜３８−４２（１９
８８）およびＪ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　３０．９７
６−９８２（１９８７）に記載されている。

驚くべきことには、Ｃ末端上に追加的なヒドロキシル官
能基を有する点で前述した文献に記載されている化合物
とは異なる化合物がレニン阻害剤として試験管内および
生体内において高い活性を有しそして既知の化合物に比
較して有利な性質を有しているということを見出した。

本発明は、式■ を有する化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関
するものである。

上記式において、 Ａは、式■、■または■ の基を示し、 Ｒ１は、（ａ＋Ｘｃｓ−Ｃｓ）−シクロアルキル、（Ｃ
４〜Ｃ１゜）−ビシクロアルキル、（Ｃ８〜Ｃ１□）−
トリシクロアルキル、（ＣＳ−Ｃ６）−シクロアルキル
−（Ｃｔ〜ｃｍ）−アルキル、（Ｃ４〜Ｃ０゜）−ビシ
クロアルキル−（ＣＩ”　Ｃｓ　）−アルキル、（Ｃａ
−Ｃ１り　−）リシクロアルキルー（ｃｔ”−ｃｓ）−
アルキル、（０３〜Ｃ，）−シクロアルキル−カルボニ
ルまたは（Ｃ１〜Ｃ１）−シクロアルキルスルホニル〔
各シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロ
アルキル置換分は、Ｆ、００％Ｂｒ。

１１ヒドロキシル、（０１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ
＋〜Ｃ５）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ＋〜Ｃ６）
−アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシメ
トキシ、アミノ、（ｃｔ　”ｃｍ）−モノアルキルアミ
ノ、（０１〜Ｃ５）−ジアルキルアミノ、アミノ−（Ｃ
＋〜ｃｍ）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキルアミ
ノ−（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル、ジー（ＣＩ−Ｃａ）−
アルキルアミノ−（Ｃ，−ＣＳ）−アルキル、アミジノ
、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドラジノ、
イミノ、グアニジノ、（Ｃ＋〜Ｃ１）−アルコキシスル
ホニル、（０１〜Ｃ６）−アルコキシスルフェニル、ト
リフルオロメチル、（Ｃ３〜Ｃ４）−アルコキシカルボ
ニルアミノおよび（Ｃ１〜Ｃ１，）−アリール−（Ｃ＋
〜Ｃａ）−アルコキシカルボニル−アミノからなる群か
ら選ばれる１個または２個の同一または異なる基によっ
て置換されていてもよい〕　；ヒドロキシル、水素、（
Ｃ６〜Ｃ１４）−アルキル、（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルコキ
シ、（ＣＩ”ＣＩｓ）−アルカノイル、（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルコキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アルキル
スルホニルまたは（ＣＩ−ＣＩｓ）−アルキルスルフィ
ニル〔各アルキル基は、場合によっては保護されたアミ
ノ、トリメチルシリル、ヒドロキシル、メルカグト、（
ＣＩＮＣｌ）−アルキルチオ、ハロゲン、（ＣＩ−Ｃ４
）−アルコキシ、モノ−またはジー（Ｃ□〜Ｃ５）−ア
ルキルアミノ、カルボキシル、カルバモイル、グアニジ
ノ、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ＋〜
ｃｍ）−アルカノイルオキシ、フェニル−（０１〜Ｃ１
）−アルコキシまたは基Ｃ０ＮＲ’Ｒ引こよって置換さ
れていてもよい）；（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ
６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルま
たは（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（ＣＩ−Ｃ４）−ア
ルコキシ〔各アリール基は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル
、アミノ、モノ−またはジー（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキル
アミノ、アミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、ヒドロキ
シ−（Ｃ４〜Ｃ６）−アルキル、モノ−またはジー（Ｃ
＋〜Ｃ＋）−アルキルアミノ−（ｃｉ〜Ｃ４）−アルキ
ル、ヒドロキシル、（ＣＩ−０４）−アルコキシ、ハロ
ゲン、ホルミル、（Ｃ８〜Ｃ４）−アルコキシカルボニ
ル、カルボキサミド、モノ−またはジー（０１〜Ｃ４）
−アルキルアミノカルボニルおよびニトロからなる群か
ら選ばれる１個、２個または３個の同一または異なる基
により置換されていてもよい）；ＨｅｔまたはＨｅｔ　
−（Ｃ＋〜Ｃ＋）−アルキル（Ｈａｔは５−６−または
７−員の複素環式環を示し、該環はさらにベンゾ縮合お
よび芳香族の部分的に水素添加または完全に水素添加し
たものであってもよく、そして異種元素としてＮ１０、
Ｓ、　Ｎｏ５ＳｏまたはＳＯ２からなる系からの１個ま
たは２個の同一または異なる基を含有していてもよく、
そして（ＣＩ”　Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−
アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、
ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキルおよびモノ−またはジー（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキルアミノからなる群から選ばれる１個または２
個の同一または異なる基によって置換されていてもよい
）または基ＮＲ’Ｒ’Ｃ式中、ＲａおよびＲ９は、同一
または異なりてそして相互に独立して水素、（Ｃ＋〜Ｃ
ｍ）−アルキル（これはアミノ、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アル
キルアミノ、ジー（ｃｔ−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒ
ドロキシルまたは（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシにより置換
されていてもよい）、ＣＧ３〜Ｃ２）−シクロアルキル
、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ、フェニ
ルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル、カル
ボキシルまたは（ＣＳ−Ｃ１４）−アリール（これはア
リール基において前述したように置換されていてもよい
）またはＨｅｔまたはＨｅｔ−（ＣＩ”Ｃ４）−アルキ
ル（ＨｅＬは前述した通りである）であるかまたはＲ８
およびＲｇはこれらを結合している窒素原子と一緒に１
１って５−員〜１２−員の環（該環は単環または二環で
あってもよく、またさらに環員として１個または２個の
窒素原子、１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含有
していてもよくそして（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキルにより
置換されていてもよい）を形成する〕を示すかまたは Ｒ１は（Ｃ２）式（Ｖ） Ｒ１’−Ｗ　　　　　　　　　（Ｖ） （式中、Ｒ１′は（ａｌ）においてＲ′として定義した
通りでありそしてＷは−ｃｏ−−ｃｓ−−ｏ−ｃｏ−−
ＳＯ，−１−ＳＯ−１−ＮＨ−ＳＯｘ−１−ＮＨ−ＣＯ
−１−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｎ（ＯＨ）−を示す）の
基を示し、Ｒ１およびＲ５は、またこれらを有している
窒素原子と一緒になって、５−員〜１２−員の環〔該環
は、単環または二環の、芳香族の部分的に水素添加され
たまたは完全に水素添加されたものであってもよく、そ
してまたさらに他の環員としてｌまたは２個の窒素原子
、１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含有していて
もよくそして（ｃ　ｌ”　Ｃ４）−アルキルにより置換
されていてもよい〕を形成していてもよく、 Ｒ２およびＲ６は、相互に独立して、水素または（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキルを示し、 Ｒ３およびＲＳは、相互に独立して、（ａＩ）において
Ｒ１として定義した通りであり、 Ｒ４は、（Ｃ３〜０．２）−アルキル；単環、二環また
は二環の（Ｃｓ−Ｃ１，）−シクロアルキル、（Ｃ５〜
Ｃ＋　ｓ）−シクロアルキルメチルまたは（Ｃ３〜Ｃ３
，）−シクロアルキルエチル〔シクロアルキル部分は場
合によってはぐ０１〜Ｃ５）−アルキルにより置換され
ていてもよい〕　；ジチオラニル：（Ｃ。

〜Ｃ＋　４）−アリールメチル；ジチアニルエチル・ジ
チオラニルエチル：ジチアニル：ジチアニルメチルまた
はジチアニルエチルを示し、Ｒ７は、水素または（Ｃ８
〜ｃｍ）−アルキルであるかまたはＲ１またはＲ５およ
びこれらを有している原子と一緒になって５〜１２個の
環員を有する単環または二環の飽和または部分的に不飽
和の環系〔法覆は、炭素のほかに１個の硫黄原子を含有
していてもよくそしてその硫黄原子は場合によってはス
ルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい〕を
形威し、そして ｎは、２〜１０を示す。

式Ｉの化合物におけるキラルティー中心は、Ｒ，Ｓまた
はＲ−５配置を有することができる。

アルキルは、直鎖状であっても、分枝鎖状であってもよ
い。同じことが、それから誘導された基に適用される。

（０３〜Ｃ，）−シクロアルキルは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルまたはシクロオクチルなどを意味するものと
して理解されるべきである。

（Ｃ６〜Ｃ１゜）−ビシクロアルキルまたは（Ｃ，〜Ｃ
＋ｚ）−トリシクロアルキルは、同素環式の脂肪族の非
−芳香族基を意味するものとして理解されるべきであっ
て、この基は、場合によっては非対称的に分布した二重
結合を含有していてもよくそして場合によっては、また
、脂肪族の側鎖により置換されていてもよい。このよう
な基の成分としての２個または３個の環は、縮合してい
るかまたはスピロ−結合および環炭素原子または側鎖炭
素原子を経て結合している。これらの基の例は、ボルニ
ル、ノルボルニル、ビナニル、ノルビナニル、カラニル
、ノルカラニル、ツージャニル、アダマンチル、ビシク
ロＣ３，３，Ｏ）オクチル、ビシクロ（１，１，Ｏ）ブ
チルおよびスピロＧ　３　、３　）ヘプチル置換分であ
る。

上述した環が１個より多くの置換分を有する場合は、こ
れらは、相互にシスまたはトランスにあることができる
。

（Ｃ１〜Ｃ１４）−アリールは、例えば、フェニル、ナ
フチル、ビフェニリルまたはフルオレニルである。フェ
ニルが好ましい。同じことが、例えばアリールオキシ、
アロイル、アルアルキルおよびアルアルキルオキシのよ
うなそれから誘導された基に適用される。アルアルキル
は、例えばベンジル、σ−およびβ−ナフチルメチル、
ハロペンシルおよびアルコキシベンジルのヨウなアルキ
ルに結合した置換されていないまたは置換されたアリー
ル基を意味するものとして理解されるべきである。しか
しながら、アルアルキル基は、上述した基に限定される
ものではない。

上述した定義における基Ｎｅｔは、例えば、ピロリル、
フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサ
シリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサ
リニル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−
縮合しにまたはシクロペンタ−シクロヘキサ−またはシ
クロヘプタ−縮合した誘導体である。

この複素環式基は、窒素原子上において、オキシド、（
Ｃ３〜Ｃａ）−アルキル例えば、メチルまｔ二はエチル
、フェニルまｔこはフェニル−（０１〜Ｃ４）−アルキ
ル例えば、ベンジルによって、および（または）１個ま
たはそれより多くの炭素原子上において、（０１〜Ｃ４
）−アルキル例えば、メチル、フェニル、フェニル−（
０１〜Ｃ４）−フルキル例工ば、ベンジル、ハロゲン例
えば、塩素、ヒドロキシル、（０１〜Ｃ４）−アルコキ
シ例エバ、メトキシ、フェニル−（０１〜Ｃ４）−アル
コキシ例えば、ベンジルオキシまたはオキソによって置
換されていてもよくそして部分的に飽和されていてもよ
くそして例えば２−または３−ピロリル、フェニル−ピ
ロリル例えば、４−または５−フェニル−２−ピロリル
、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチ
ル−イミダゾリル例えば、ｌ−メチル−２−−４−また
は−５−イミダゾリル、ｌ、３−チアゾール−２−イル
、２−３−または４−ピリジル、ｌ−オキシド−２−−
３−または−４−ピリジル、２−ピラジニル、２−４−
または５−ビリミジニル、２−３−または５−インドリ
ル、置換された２−インドリル例えば、■−メチルー　
５−メチル−５−メトキシ−５−ペンジルオキシ−５−
クロロ−または４，５−ジメチル−２−インドリル、ｌ
−ベンジル−２−または−３−インドリル、４．５，６
．７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘグタ（
ｂ　）−５−ピロリル、２−３−または４−キノリル、
４−ヒドロキシ−２−キノリル、ｌ−３−または４−イ
ソキノリル、ｌ−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソ
キノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、
２−ペンゾキサソリル、２−ベンゾチアゾリル、ベンズ
（ｅ）インドール−２−イルまたはβ−カルポリン−３
−イルである。

部分的に水素添加されたまたは完全に水素添加された複
素環式環は、例えば、ジヒドロピリジニル、ピロリジニ
ル例えば、２−３−または４−Ｎ−メチルピロリジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオ
モルホリノである。

ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素を示す。弗素
、塩素および臭素が好ましい。

式Ｉの化合物の塩は、特に薬学的に使用し得るまたは非
毒性の塩を意味するものとして理解されるべきである。

例えば、Ｎａ、　Ｋ、　ＭｇおよびＣａのようなアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属および例えばトリエチル
アミンおよびトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミン
のような生理的に許容し得る有機アミンを使用して、酸
性の基例えばカルボキシルを含有する式Ｉの化合物から
、このような塩が形成される。

塩基性基例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する
式Ｉの化合物は、例えば塩酸、硫酸または燐酸のような
無機酸および例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン
酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸と塩を形成
する。

式Ｉの好ましい化合物は、 Ａが前述した通りであり、 Ｒ１が水素を示すかまたは（Ｃ＋〜Ｃ８゜）−アルキル
：シクロペンチル；シクロヘキシル：シクロペンチル−
（０１〜Ｃ６）−アルキル；シクロヘキシル−（Ｃ＋　
ＮＣｓ　）−アルキル；７エニルー（Ｃ＋〜Ｃ＋）−ア
ルキル〔フェニル基は場合によっては前述したように置
換されていてもよい〕　；チエニルまたはチエニル−（
Ｃ８〜Ｃ１）−アルキル〔各チオフェン基は（ＣＩ”Ｃ
４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシおよびハ
ロゲンからなる群から選ばれる１個または２個の同一ま
たは異なる基により置換されていてもよい〕または２−
３−または４−ピリジルまたは２−３−または４−ピリ
ジル−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル〔ピリジン基は、（ｃ
＋−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルコキシお
よびハロゲンからなる群から選ばれる１個または２個の
同一または異なる基により置換されていてもよい〕　；
アミノ−（Ｃ＋〜Ｃ＋　ｅ）−アルキル：ヒドロキシ−
（Ｃ＋〜Ｃ１゜）アルキル；（Ｃ０〜Ｃ４）−アルコキ
シ−（Ｃ＋〜Ｃ３゜）−アルキル；　（Ｃ＋〜Ｃ１）−
アルコキシカルボニル−（Ｃ＋〜Ｃ１゜）−アルキル；
（ｃ＋−ｃｍ）−アルキルスルホニル；　（ＣＩ−Ｃａ
）−アルキルスルフィニル；　　（Ｃ＋〜Ｃ３）−ヒド
ロキシアルキルスルホニル；　　（Ｃ，〜Ｃ１）−ヒド
ロキシアルキルスルフィニル；ヒドロキシ−ＣＣ１−Ｃ
＋。）−アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃａ）−アルカノイル
オキシ−（ａｔ〜Ｃ１゜）−アルキル；　（ＣＩ”　Ｃ
ｒ　＋　）−アルカノイル：場合によっては保護された
アミノ−（Ｃ＋〜Ｃｚ）−アルカノイル −ジメチル）−プロピオニル、４−アミノブチリル、５
−アミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル、４−
Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノブチリル、５−Ｎ−
第３ブトキシカルポニルアミノベンタノイルまたは６−
Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノヘキサノイル：ジー
（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキルアミノ−（Ｃ，〜Ｃ＋　＋）
−アルカノイル；　　（Ｃ３〜Ｃ，）−シクロアルキル
カルボニル；アミノ−置換（Ｃ３〜ＣＳ）−シクロアル
キル−カルボニル；アミノ−置換Ｃｃｓ〜Ｃ．）−シク
ロアルキルスルホニルまたは（Ｃ．〜Ｃ１。）アリール
−（ＣＺ〜Ｃｔ　＋）−アルカノイル；２−ビリジルー
（０１〜ｃｍ）−アルカノイル；３−ビリジルー（０１
〜Ｃ．）−アルカノイル ルー（ｃ＋　”ｃｓ）−アルカノイル；ベンゾイル〔こ
れは、場合によっては、ハロゲン、（０１〜ｃｉ）−ア
ルキル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルコキシまたは（Ｃ。

〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていて
もよい〕；ベンゼンスルホニル；　（Ｃ＋〜Ｃ，。）−
アルコキシカルボニル〔これは場合によりトリメチルシ
リル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ．）アルキルまたはハロー
（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキルにより置換されていてもよい
）；（Ｃｌ−Ｃ１，）−アリール−（０１〜Ｃ．）−ア
ルコキシ−カルボニル；４−アミノ−ピペリジノ−１−
カルボニル；４−アミノメチル−ピペリジノ−１−カル
ボニル；Ｎ−（４−ピペリジノ）−力ルバモイル；また
はＮ−メチル−（２−＜Ｎ−　（、モルホリノカルボニ
ル）Ｎ−メチルアミノ〉−エチルコアミノカルボニルを
示し、 Ｒ’８よびＲ１が、これらを有する窒素原子と一緒にな
って５−員〜１２−員環〔法覆は、単環または二環の芳
香族の部分的に水素添加されにまたは完全に水素添加さ
れたものであってもよい〕を形成してもよく、 Ｒ１およびＲ６が、相互に独立して水素または（Ｃ＋〜
Ｃ４）−アルキルを示し、 Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、前記の（ａ．）に
おいてＲ１として定義した通りであり、Ｒ′が、（Ｃ３
〜Ｃ＋　ｓ）−アルキル；単環、二環または二環の（Ｃ
３〜Ｃ＋ａ）−シクロアルキルまＩ；は（Ｃ３〜Ｃ．）
−シクロアルキルメチル〔シクロアルキル部分は、場合
によっては（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルにより置換されて
いてもよい）　；　（Ｃｌ〜Ｇ＋　４）−アリールメチ
ル；ジチオラニル；ジチオラニルメチル；ジチアニルま
たはジチアニルメチルを示し、 Ｒ′が、水素またはメチルを示すかまたはＲ１またはＲ
Ｓおよびこれらを有している原子と一緒になって５〜１
２個の環員を有する単環または二環の飽和または部分的
に不飽和の環系（この環は、炭素のほかに１個の硫黄原
子を含有していてもよくそしてこの硫黄は場合によって
はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい
）を形威し、そして ｎが、２〜８を示す化合物である。

式Ｉの特に好ましい化合物は、 ＲＩカ、水素、（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキルスルホニル；
　（Ｃ＋〜Ｃ１）−アルキルスルフィニル；２−ヒドロ
キシエチルスルホニル；２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル；２−ヒドロキシプロピオニル：３−ヒドロキシプ
ロピオニル；３−ヒドロキシブチリル；２−ヒドロキシ
−３−メチルブチリル；　　（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルカノ
イルオキシ−（０１〜Ｃ１。）−アルキル；ｎ−デカノ
イル；ホルミル：アセチル：プロピオニル；ピバロイル
；イソバレリル；イソブチリル；（３−アミノ−３，３
−ジメチル）−プロピオニル；４−アミノブチリル：５
−アミノペンタノイル；６−アミノヘキサノイル；ジメ
チルアミノアセチル；ピペリジノ−４−カルボニル；モ
ルホリノ−４−カルボニル；シクロプロピルカルボニル
：シクロブチルカルボニル；シクロペンチルカルボニル
；シクロヘキシルカルボニル クロブチルカルボニル；４−アミノシクロヘキシルカル
ボニル；３−アミノシクロブチルスルホニル；４−アミ
ノシクロへキシルスルホニル；フェニルアセチル；フェ
ニルプロパノイル；フェニルブタノイル；２−ピリジル
−（Ｃ１〜ｃｍ）−アルカノイル；３−ピリジル（ＣＩ
−Ｃ．）−アルカノイル：４−ピリジル（Ｃ＋〜Ｃ．）
−アルカノイル；４−クロロベンゾイル；４−メチルベ
ンゾイル；２−メトキシカルボニルベンゾイル：４−メ
トキシベンゾイル；ピロリル−２−カルボニル；ビリジ
ルー３−カルボニル；ベンゼンスルホニル：メトキシカ
ルボニル；エトキシカルボニル；インブトキシカルボニ
ル：第３ブトキシカルボニル；２−（）リメチルシリル
）−エトキシカルボニル；　２．２．２−　）リクロロ
エトキシカルポニル；１．１−ジメチル−２．２．２−
トリクロロエトキシカルボニル；ベンジルオキシ−カル
ボニル： キシカルボニル ルボニル ルボニル；４−アミノメチル−ピペリジノ−ｌ−カルボ
ニル；Ｎ−メチル（２−　＜Ｎ−（モルホリノカルボニ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〉−二チル〕ーアミノカルボニ
ルまたはＮ−（４−ピペリジノ）−カルバモイルを示し
、 Ｒ１およびＲ６が、これらを有している窒素原子と一緒
になって８−員〜１２−員の二環式環（この環は、芳香
族の部分的に水素添加されたまたは完全に水素添加され
たものであってもよい）を形成してもよく、 Ｒ２およびＲ６が、相互に独立して、水素またはメチル
を示し、 Ｒ３およびＲＳが、相互に独立して、水素、メチル、エ
チル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、第２ブチル、３−グアニジノプロピル、カルバ
モイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメ
チル、２−カルボキシエチル、メルカプトメチル、２−
（メチルチオ）−エチル、（ｌ−メルカプト−１−メチ
ル）−エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロ
ピル、４−アミノブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、シ
クロヘキシルメチル、イミダソール−４−イル−メチル
、ベンジル、２−）チル−ベンジル、３−メチルベンジ
ル、インドール−３−イル−メチル、４−ヒドロキシベ
ンジル、４−メトキシベンジル、３．４−ジヒドロキシ
ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、（ベンゾジオ
キソラン−５−イル）−メチル、２−チエニル、２−チ
エニルメチル、２−（２−チエニル）−エチル、３−チ
エニル、３−チエニルメチル、２−（３−チエニル）−
エチル、４−クロロベンジル、２−（メチルスルフィニ
ル）−エチル、２−　（メチルスルホニル）−エチル、
２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジ
ルメチル、シクロヘキシル、（ｌ−メチル−イミダゾー
ル−４−イル）メチル、（３−メチル−イミダゾール−
４−イル）ーメチル、フェニル、ｌ−ナフチルメチル、
２−す７チルメチル、２−フェニルエチル、２−チアゾ
リルメチル、４−チアゾリルメチル、３−ピラゾリルメ
チル、４−ピリミジニルメチル、インドール−２−イル
−メチル、２　”−　ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、３
−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル、２−フリルメチル、シ
クロヘキシルまたはシクロペンチルを示し、 Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ＋　２）−アルキル：単環または二
環の（Ｃｓ〜Ｃ＋　２）−シクロアルキルまたは（ＣＳ
−Ｃｌ２）−シクロアルキルメチル〔シクロアルキル部
分は、場合によっては（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルにより
置換されていてもよい）；（Ｃｓ〜Ｃ＋　ｏ）アリール
−メチルニジチオラニル；ジチオラニルメチル：ジチア
ニルまたはジチアニルメチルを示し、 Ｒ１が、水素を示すかまたはＲ１およびこれらを有する
原子と一緒になって５〜１２個の環員を有する単環また
は二環の飽和または部分的に不飽和の環系（この環は、
また、炭素のほかに１個の硫黄原子を含有しておりそし
てこの硫黄原子は特に好ましくはスルホンに酸化されて
いる）を形成するかまたはＲｓおよびこれらを有する原
子と一緒になってチオクロマン系（このものの硫黄原子
は、特に好ましくはスルホンに酸化されている）を形成
し、そして ｎが３〜６を示す化合物である。

さらに、特に好ましいものであるとしてあげることので
きる式工の化合物は、 ＲＩが水素；（０１〜ｃｍ）−アルキルカルボニル：（
ＣＩ＃Ｃ，）−アルキルスルホニル；アミノ−（ｃｓ〜
Ｃ，）−シクロアルキルカルボニル；４−アミノービペ
リジノーｌ−カルボニル：４−アミノメチル−ピペリジ
ノ−１−カルボニルはＮ−メチル（２−　＜Ｎ−　（モ
ルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〉−エチルツ
ーアミノカルボニルを示し、 Ｒ１およびＲＳが、これらを有している窒素原子と一緒
になってインドリルを示してもよく、Ｒ２、、ＲＳおよ
びＲ′が、水素を示し、Ｒ３が、（Ｃ，〜Ｃａ）−アル
キルまたはイミダゾリル−（Ｃ．〜Ｃ４）−アルキルを
示し、Ｒ４が、（ｃｉ〜ＣＳ）−シクロアルキル−（Ｃ
．−Ｃ，）−アルキルを示し、 ＲＳが、フェニル−（ｃａ”ｃａ）−アルキルまたはチ
エニル−（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキルを示し、そして ｎが２〜４を示す化合物である。

さらに、本発明は、末端カルボキシル基を有するフラグ
メントまたはその反応性誘導体を遊離アミノ基を有する
相当するフラグメントとカップリングさせ、もし適当で
ある場合は、他の官能基を保護するために一時的に導入
した保護基を除去しそしてもし適当である場合は、この
うよにして得られた化合物をその生理学的に許容し得る
塩に変換することからなる式Ｉの化合物の製法に関する
ものである。

末端カルボキシル基を有する式Ｉの化合物の７ラグメン
トは、次式■および■を有している。

Ａ−０）Ｉ （Ｖｌ） 末端アミノ基を有する式Ｉの化合物のフラグメントは、
次式■〜Ｘを有している。

４ １１ｇＮ−Ｃｌｌ−　（ＣＨＯＩＩ）ｎ−Ｃ）ＩｚＯｌ
ｌ　　　　　　　　　　　　　　（　Ｘ　）アミド結合
の生皮に適した方法は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ．　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎＣｈｅｍｉｅ，　Ｖｏｌｕｍｅ　１５／２；　Ｂｏ
ｄａｎｓｚｋｙ等，　ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，　２ｎｄ　ｅｄ．　（Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，
　ＮｅｗＹｏｒｋ　１９７６）またはＧｒｏｓｓ，　　
Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ、　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　ｂｉｏｌ
ｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ　１９７９）に記載されている。好ましくは、次
の方法が使用される。

Ｎ−ヒドロキシーサクシンイミド、ｌ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールまたは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンをアル
コール成分として使用する活性エステル法、ジシクロへ
キシルカルボジイミドのようなカルボジイミド、グロバ
ンホスホン酸無水物またはメチルエチルホスフィン酸無
水物を使用するカップリングおよび塩化ピバロイルまｔ
こはクロロギ酸エチルまにはイソブチルを使用する混合
無水物法、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキ
シ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキ
サフルオロホスフェート（ＢＯＰ）のようなホスホニウ
ム試薬または２−　（ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロポレート（ＴＢＴＵ）または２−（ＩＨ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）　−１，１，３，３，−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス７エートの
ようなウロニウム試薬を使用するカップリング〔例えば
、Ｃｈｅｗ、　Ｂａｒ、　１０３（１９７０）７８８お
よび２０３４、　Ｚ、　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、　２
１ｂ（１９６６）４２６；　Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　１９（１９８０）１３
３および米国特許第４．４２６，３２５号を参照された
い）。

式■、式■、式■に分類される式■のフラグメントは、
次のようにして合成される。

（ａ）式■は、アミノ酸の製造について一般に知られて
いる方法により合成される。

（ｂ）式■は、相当するα−アミノ酸から合成される。

合成に際して、そのキラルティー中心は、保持される。

稀鉱酸中における一２０°Ｃ〜５０℃でのジアゾ化は、
σ−ブロモカルボン酸または乳酸を経てα−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシカルボン のは、Ｒ１はおよびＲ７を有する求核試薬と反応させる
ことができる。

（Ｃ）式■は、相当するσーアミノ酸から合成される。

合成に際して、そのキラルティー中心は保持される。稀
鉱酸中における一り０℃〜５０００でのジアゾ化は、乳
酸を与える。これは、Ｒ１を有する親電子試薬と反応さ
せることができる。

式■のフラグメントは、アミノ酸およびペプチドの製造
について一般的に知られている方法によって合成される
。

式Ｘの７ラグメントは、相当する保護されたγーラクト
ンにより適当な炭水化物から製造される。グリニヤール
化合物まｔ；はアルキルリチウム化合物のようなＣ−求
核試薬との反応がはじめに行われ次いでアミノグリコシ
デージョンおよびＬ　ｒ　Ａ　Ｑ　Ｈ　ａのような複合
水素化物または接触水素添加による還元的開環が行われ
る。

このようにする代りに、式Ｘの７ラグメントは、適当な
保護されたアルアルキルアミノグリコシドから製造する
ことができる。この場合において、アルアルキル基は、
有利には、アミドカップリング前に水素加分屑除去が可
能であるように選択される。

一３０°Ｃと溶剤の沸点との間の温度、好ましくは０℃
と溶剤の沸点との間の温度でのジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロビラン、ホルムアルデヒ
ドジメチルアセタールまたは１．２−ジメトキシエタン
のような求核試薬に対して不活性である溶剤中における
アルキルリチウム化合物のようなＣ−求核試薬との反応
は、式Ｘの保護されたフラグメントのアルアルキル誘導
体を与える。これは、水素による接触水素添加またはギ
酸アンモニウムによる接触転移水素添加によって、アミ
７カツプリングから遊離することができる。

保護基の導入および除去のような式Ｉの化合物の製造に
対して必要な予備的およびその後の操作は、文献から知
られており、そして、例えば、Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ
″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
−ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓｓ　ＮｅｗＹｏｒｋ　　１９８１
）に記載されている。塩−形成基を有する式Ｉの化合物
の塩は、それ自体既知の方法で、例えば、塩基性基を有
する弐〇の化合物を化学量論的な量の適当な酸と反応さ
せることによって、または、酸性基を有する式■の化合
物を化学量論的な量の適当な塩基と反応させることによ
って製造される。もし適当である場合は、立体異性体混
合物、特に式Ｉの化合物の合皮に際して得られるジアス
テレオマー混合物は、分別結晶またはクロマトグラフィ
ーによりそれ自体既知の方法で分割することができる。

本発明による式■の化合物は、酵素−阻害性を有しそし
て特にこれらの化合物はレニンのようなアスバルチルグ
ロテアーゼを阻害する。

レニンは、種々な刺激（血液容量の不足、ナトリウム不
足、β−レセプター刺激）の結果、腎臓の傍系球体細胞
から血液循環に分泌される。

このレニンは、血液循環中において、肝臓により排出さ
れるアンジオテンシノゲンからデカペプチドであるアン
ジオテンシンＩを生成する。

このデカペプチドは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によって、アンジオテンシン■に変換される。この
アンジオテンシン■は、直接血管収縮によって血圧を上
昇するために、血圧調節に本質的な役割を果たす。それ
は、さらに、副腎からのアルドステロンの分・泌を刺激
しそしてこのようにしてナトリウム排出の阻害によって
細胞外体液容量を増加し、血圧の上昇に寄与する。レニ
ンの酵素活性の阻害により、アンジオテンシンＩの形成
が減少しそして結果としてアンジオテンシン■の形成が
減少される。この活性ペグチドホルモンの濃度の減少は
、レニン阻害剤の抗高血圧作用の直接的な原因である。

レニン阻害剤の活性度は、試験管内試験によって検査す
ることができる。これらの試験において、アンジオテン
シンＩの形成の減少が、種種な系（ヒト血漿および精製
されたヒトのレニン）において測定される。

１、試験原理 例えば、レニンおよびアンジオテンシノゲンを含有する
ヒト血漿を、試験される化合物と一緒に３７℃で培養す
る。この培養中に、アンジオテンシンＩが、レニンの作
用によってアンジオテンシノゲンから遊離され、次にア
ンジオテンシンＩを商業的に入手できる放射免疫測定法
を使用して測定することができる。このアンジオテンシ
ンの遊離はレニン阻害剤により阻害される。

２、血漿の単離 血液を、篤志供血者から得（１人当りＯ，ＳＱ；ＡＳＩ
Ｄ　Ｂｏｎｚ　ｕｎｄ　５ｏｈｎ％Ｕｎｔｅｒｓｃｈｌ
ｅｉβｈａｉｎからのＢｌｕｋｏ試料採取試料上取器氷
で冷却しながら部分的に排気したびんに集める。ＥＤＴ
Ａの添加（最終濃度１０　ｍＭ）によって、凝固を防止
する。遠心分離（Ｒｏｔｏｒ　ＨＳ　４（Ｓｏｒｖａｌ
ｌ）、１分当り３．５００回回紙回転〜４℃、１５分；
必要に応じて反復〕後、血漿を注意深くピペット分離し
そして適当な量で一３０℃で凍結する。相当高いレニン
活性度を有する血漿のみを、試験に使用する。低いレニ
ン活性度を有する血漿は、低温度処理（−４°Ｃ１３日
間）によって活性化（プロレニン→レニン）する。

３、試験操作 アンジオテンシンＩは、Ｒｅｎ　ｉｎ−Ｍａ　ｉａ　＠
キット（Ｓｅｒｏｎｏ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｓ、
Ａ、、　Ｃｏ１ｎ５ｉｎｓ、　５ｗ１ｔｚ−ｅｒｌａｎ
ｄ）で測定する。血漿は、このキットの使用について与
えられた指示に従って培養する。

培養バッチ： 血漿（０〜４°Ｃで解氷） １０００μａ ＰＭＳＦ溶液 １０μａ ゲナボールＰＦＩＣ０，１％ ｌＯμａ ジメチルスルホキシドまたは試験試料　　　１２μＱ試
験試料は、一般に、１００％純度のジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に１０−”Ｍ溶液として溶解しそしてこ
の溶液を水で適当にうすめる。培養混合物は１％より多
いＤＭＳＯを含有しない。

混合物を、水中で混合しそして培養のために水浴（３７
°Ｃ）中に１時間おく。使用した血漿の出発アンジオテ
ンシンＩの含量を測定するために、阻害剤を含有してい
ないそして培養しない混合物から、全体で６つのサンプ
ル（それぞれの場合において１００μ０を取り出す。

試験試料の濃度は、大体１０〜９０％の酵素阻害の範囲
で選択する（少なくとも５種の濃度）。培養期間の終わ
りに、それぞれの混合物から１００μαずつの３つのサ
ンプルを、予備冷却したＥｐｐ−ｅｎｄｏｒ　ｒ容器中
でドライアイス上で凍結しそしてアンジオテンシンＩ測
定（３つの個々のサンプルの平均値）のために約−２５
℃で保持する。

４、アンジオテンシン■放射免疫測定法（ＲＩＡ）正確
に、ＲＩＡキット（Ｒｅｎｉｎ−Ｍａｉａ■キット、５
ｅｒｏｎｏ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｓ、Ａ、、　Ｃ
ｏ１ｎ５ｉｎｓ、　５ｗ１ｔｚｅ−ｒｌａｎｄ）の使用
指示に従って実施する。

検量プロットは、ｌ＋ｘｇ当りアンジオテンシンＩの０
．２〜２５．Ｏｎｇの範囲である。血漿の基アンジオテ
ンシンＩ含量を、すべての測定した値から差引く。血漿
レニン活性度（ＰＲＡ）は、Ａｎｇ　　１／ｍＱＸ時間
のｎｇとして記載する。試験物質の存在下におけるＰＲ
Ａ値を、阻害剤のない混合物の値（１００％）と比較し
てそして残留活性度％として記載する。試験試料の濃度
（Ｍ）に対する残留活性度％のプロットから、ＩＣ，、
値を読みとる（対数スケール）。

本発明の一般式工の化合物は、試験管内試験において、
約１０−’〜１０−”モル／症の濃度で阻害作用を示す
。

詳細には、次の値が測定された。

第１表 １　　　　４．２Ｘ　１０−’ ２　　　　　４、ＯＸ　１０−’ ３　　　　２．２ＸｌＯ−’ ４　　　　１．６８１Ｏ−” ５　　　　　１．１ＸｌＯ−” ７　　　　　２．２Ｘ　１０−’ ９　　　　　１．８Ｘ　１０−’ １０　　　　１．１Ｘ１０−’ １１　　　　　１．９Ｘ１０−’ １２　　　　　　　＞１０−’ １．２ＸｌＯ” ４、ＯＸ　１０−・ １．２Ｘ　１０−’ ２．４ＸｌＯ−” １．４Ｘｌｏ−” ３、ＯＸ　１０−’ １．２Ｘ　ｔｏ−” ５、ＯＸ　１０−” ３、．６ＸｌＯ−″ １．０Ｘｌｏ−’ レニン阻害剤は、 塩分枯渇状態の動物におけ る血圧の減少をもたらす。ヒトレニンは他の種類の動物
のレニンとは異なっているので、例えば赤毛サルのよう
な霊長動物を、レニン阻害剤の生体内試験に使用した。

１、試験原理 霊長動物のレニンおよびヒトのレニンは、その配列順序
が非常に類似している。レニン内因性分泌は、７０セミ
ドの静脈内注射によって刺激される。次に、試験化合物
を投与しそして血圧および心拍数に対する化合物の作用
を測定する。

２、試験操作 ６匹の赤毛サルを、７０セミド１１０ｌ１１／に９Ｘ日
を使用して６日間連続して経口的に予備処理する。７日
目に、実験の開始の約３０分前に、さらに７０セミド１
０ｍ９／ｋｇを静脈内的に投与する。

次にケタミン２０ｍｇ／ｋｇ（筋肉内）で麻酔にかけそ
してベンドパルビトン４０＋１１９／　ｂｙ　（静脈内
）でつづける。大腿動脈のサイドアームを露出しそして
血圧トランスジューサー（Ｐ　２３１０）による血圧測
定のためにカニユーレを挿入する。血漿レニン活性度の
測定のための血液サンプルを、伏在静脈中のＢｒａｕｎ
旧ｅを経て除去する。

実施例２の標記化合物により、次の結果を得た。２ｍｇ
／ｋｙｃ十二指腸内）（０，１Ｎクエン酸中、２　ｍｇ
／　＋ｌＱ）。

１　　　　　−０．７２ ３　　　　　−８．２１ ５　　　　　−１１．５３ １０　　　　　−１１．８２ １５　　　　　−１２．６８ ２０　　　　　−１３．４８ ３０　　　　　−１６．４３ ４５　　　　　−１２．８２ ６０　　　　　−１３．９８ ７５　　　　　−８．７９ ９０　　　　　−６．７７ ２０ −１．１６ −１．６１ −２．４２ −２．５１ −３．４９　　　　　　−２０ −１．９７ −１．６１　　　　　　−６２ ＋０．０９　　　　　　−５３ −０．０９　　　　　　−５８ ＋１．１６ ＋３．０４　　　　　　−５１ ４７ 本発明の化合物は、約Ｏ９ｌ〜５　ｍｙ／ｋｇの静脈内
投与の投与量範囲および胃鏡による十二指腸内投与にお
いては約０．５〜５０１１ｇ／　ｋ　９の投与量範囲に
おいて有効である。

本発明の一般式■の化合物は、抗高血圧剤としておよび
心不全を治療するために使用することができる。

さらに、本発明は、抗高血圧剤治療のためのおよびうっ
血性心不全の治療のための薬学的製剤に対する式Ｉの化
合物の使用に関するものである。

薬学的製剤は、無機または有機の薬学的に使用し得る賦
形剤と一緒に式Ｉの活性化合物の活性な量を含有する。

これらの製剤は、鼻内用、静脈内用、皮下用、経口また
は十二指腸内用に使用することができる。活性化合物の
投与量は、温血動物の種類、体重、年令および投与方法
に依存する。

本発明の薬学的製剤は、それ自体既知の溶解、混合、顆
粒化または錠剤−被覆の各方法で製造される。

経口的に使用される形態の製造においては、活性化合物
を、賦形剤、安定剤または不活性希釈剤のような慣用の
添加剤と混合しそして混合物を慣用の方法により、錠剤
、被覆錠剤、２片カプセル、水性、アルコール性または
油性懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液の
ような適当な投与形態にする。使用することのできる不
活性賦形剤は、例えばアラビヤガム、マグネシャ、炭酸
マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース
、マグネシウムステアリルフマレートまたは澱粉、特に
とうもろこし澱粉である。製剤は、乾燥顆粒または湿潤
顆粒の形態にすることができる。用いられる油性賦形剤
または溶剤は、ヒマワリ油および肝油のような植物油ま
たは動物油である。

皮下または静脈内投与においては、活性化合物またはそ
の生理学的に許容し得る塩を、必要に応じて、溶解剤、
乳化剤または他の補助剤のようなこの目的に対して慣用
の物質と一緒に、溶解、懸濁または乳化する。用いられ
る溶剤は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、
例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセロー
ル、およびさらに、糖溶液、例えばグルコース溶液また
はマンニトール溶液、または、上述した種々な溶剤の混
合物である。

使用した略号の説明 ＡＣアセチル Ｂｏｃ　　　第３ブトキシカルボニル ＢＯＰ　　　ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−
トリス−（ジメチルアミノ）−ホ スホニウム ＢｕＬ　ｉ　　　ｎ−ブチルリチウム ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＣＣ ＤＣｌ ＩＰ ＮＰ ＭＥ ＭＦ ＭＳＯ Ａ Ｉ ｔｏｃ ＡＢ ｅｐ ＯＢ　Ｌ Ｉｖａ ＭｅＯ）１ Ｓ ジシクロへキシルカルボジイミド 脱着化学イオン化 ジイソプロピルエーテル ２．４−ジニトロフェニル １．２−ジメトキシエタン ジメチルホルムアミド ジメチルスルホキシド 酢酸エチル 電子衝撃 エトキシカルボニル 高速原子衝撃 ヘキサン ｎ−へブタン １−ヒドロキシベンゾトリアゾール イソバレリル 分子ピーク メタノール 質量スペクトル ＴＢ ＥＭ Ｉｖａ Ｑｅ ＰＡ Ｐ、Ｔ。

ｍ、ｐ・ ｂ、ｐ−ｘｘ ＢＴＵ ｈｉ ＨＦ メチル第３ブチルエーテル Ｎ−エチルモルホリン ノルバリン ノルロイシン Ｎ−プロパンホスホン酸無水物 室　　　温 融　　　点 ｘｘ　ｍｍ　Ｈｇにおける沸点 ２−（ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１
，３，３−テトラメチルタロニウム ２−チエニルアラニン テトラヒドロフラン ベンジルオキシカルボニル 選択されたＣ末端の略号の説明 （Ｄ）−マンノ−ベントール（ＸＸ） （Ｌ）−グローベントール（ＸＸ） （Ｄ）−タローベントール（Ｘ　Ｘ） ＣＤ）−マンノ−ベントール （Ｌ）−グローペントール （Ｄ）−タローペント−ル アミノ酸に対して使用した他の略号は、例えばＥｕｒ、
　Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１３８．９〜３７（１９８４
）に記載されているようなペプチド化学において慣用さ
れている３文字コードに相当する。特に説明しない限り
、アミノ酸は常にＬ−配置にある。

以下の実施例は、さらに本発明を説明するために示すも
のである。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。

実施例　１ Ｉｖａ−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−（（Ｌ）−グローペント
ール〕Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（（Ｌ）−グローペ
ントール（Ｘ　Ｘ　））２００ｍｇを、８５％濃度の水
性トリフルオロ酢酸１０＋＋＋（ｌに溶解しそして混合
物をＲ，Ｔ、で２．５時間撹拌する。溶剤を真空除去し
次にＣＨ、ＣＱ　、　／ＭｅＯＨ（１０：　ｌ）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。標記
化合物１４０＋＋＋９が無色の無定形粉末として得られ
る。

Ｒｒ（ＣＨ＊ＣＬ／　１ＪｅＯＨ１０：　ｌ）−０，０
６゜ＭＳ（ＦＡＢ＋Ｌｉ１）：　６１４（Ｍ　＋Ｌｉ）
。

（ａ）　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（（Ｌ）−グロー
ペントール（ＸＸ）） 塩化ピバロイル　２０４μａを、−１５℃の無水のＣＨ
ｚＣ（２，２５＋＋＋ｆ２に溶解したＩｖａ　−Ｐｈｅ
　−Ｎｖａ　−ＯＨ５７８ｍｇ、Ｎ−エチルピペリジン
　２２９μａおよびトリエチルアミン２３０μＱに加え
る。混合物を、Ｒ，Ｔ、で１０分撹拌しそして一１０℃
に冷却し次に無水のＣＨｘＣＱｚ　　１０ｍ１２中（７
）　Ｈ−（Ｌ）−グローペントール（Ｘ　Ｘ　）　５９
９ｍｇの溶液を加える。混合物をＲ，Ｔ、で２０時間撹
拌し、溶剤を真空除去し次に残留物をＥＡ　１５０ｔ１
２にとる。混合物をそれぞれＫＨ，ＰＯ，溶液５０＋ｍ
（２ずつで３回洗滌しそしてそれぞれＮａＨＣＯ，溶液
５０ｍ＋２ずつで３回洗滌し、ＥＡ相をに、Ｃｏ、で乾
燥し次に溶剤を真空除去する。ＤＩＰ／ＭＴＢ（１：　
ｌ　）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理
して、標記化合物２０（１＋ｇを無色の無定形の粉末と
して得る。

Ｒｒ（ＭＴＢ／　ＤＩＰ　ｌ　：　１）＝　０．１０゜
ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６８８（Ｍ　＋　１　）。

（ｂ）　　（Ｈ−（Ｌ）−グローペントール（ＸＸ））
〔Ｎ−ベンジル−（Ｌ）−グロペントール（Ｘ　Ｘ　）
）　７４０１１ｇを、無水のＭｅＯ■２０１１ＩＱに溶
解しモしてＰｄ／Ｃ（１０％）　ｌ　５（ｈＱおよびＨ
ＣＯＪＨ＜　１．１９を、アルゴン下で加える。混合物
を１．５時間加熱還流し、触媒を消去しそして溶剤を真
空除去する。

標記化合物６００１９が、淡黄色の油として得られる。

これを、さらに精製しないで使用する。

Ｒｒ（ＭＴＢ）＝　０．０５゜ （ｃ）　　（Ｎ−ベンジル−（Ｌ）−グローペントール
（ＸＸ）） ２−ベンジルアミノ−２−シクロヘキシルメチル−（３
，４−イソプロピリデン）　−３（Ｓ）、４（Ｓ）−ジ
ヒドロキシ−５−（Ｒ）−（（１，２−インプロピリデ
ン）　−１（Ｓ）−２−ジヒドロキシエチル）テトラヒ
ドロフラン８８０１１１９を、無水のＴＨＦ　２５ｍ１
２に溶解しそしてＬｉＡ（２Ｈａ　１８８１１９を加え
る。混合物をＲ，Ｔ、で２０時間撹拌し、ＮａＨＣＯ，
溶液５０ｍ１２を加えそして混合物をそれぞれＥＡ　１
００ｍｆｆずつで３回抽出する。この抽出液をＮａ、Ｓ
ｏ、で乾燥し次に溶剤を真空除去する。標記化合物６９
０ｍ１９が、無色の油として得られる。

Ｒｒ（ＭＴＢ／　Ｈｅｐ　ｌ　：　５　）　＝　Ｏ−３
１−ＭＳｏ−３ｌ−：　４４８（Ｍ　＋　１　＞。

（ｄ）　２−ベンジルアミノ−２−シクロヘキシルメチ
ル−（３，４−イソプロピリデン）−３（Ｓ）。

４（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−（Ｒ）−（（１，２−イ
ンプロピリデン、）　−１（Ｓ）−２−ジヒドロキシエ
チルツーテトラヒドロフラン ２−シクロヘキシルメチル−（３，４−イソプロピリデ
ン）　−２，３（Ｓ）、４（Ｓ）−トリヒドロキシ−５
−（Ｒ）−（（１，２−イソプロピリデン）−１（Ｓ）
、２ジヒドロキシエチル〕−テトラヒドロ７ラン４．６
５９およびベンジルアミン　５．７＋ｆｆを、無水のト
ルエフ　　１５０＋＋＋ｄに溶解しそしテＴ１Ｃａ、９
１Ｏ１１Ｑヲー２０℃で加える。混合物をＲ，Ｔ、で３
時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＧＯ＝水溶液１００ｉｆｆを加
えそして混合物をＥＡ　３００ｍＱでうすめ次にｐＨ５
に達するまでＫＨｚＰＯ＋溶液で洗滌する。有機相をＮ
ａ、ＳＯ，を使用して乾燥しそして次に溶剤を真空除去
する。ＭＴＢ／　Ｈｅｐ（１：５）を使用してシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理して標記化合物１．０ｇを
無色の油として得る。

Ｒｒ（ＭＴＢ／　Ｈｅｐ　ｌ　：　５　）　＝　０．２
４゜ＭＳ（ＤＣＩ）　：　４４６（Ｍ　＋　１　）。

（ｅ）　２−シクロヘキシルメチル−（３，４−インプ
ロピリデン）　−２，３（Ｓ）　、４（Ｓ）−トリヒド
ロキシー５−　（Ｒ）−（（１，２−インプロピリデン
）−１（Ｓ）−２−ジヒドロキシエチル〕−テトラヒド
ロフラン （２，３−５，６−ジイソプロピリデン）−Ｌ−グロン
酸γ−ラクトン５．１６ｇを、ジエチルエーテル３００
ｍ（ｌに懸濁しそしてジエチルエーテル５０ｍＱ中のシ
クロヘキシルメチル−マグネシウムブロマイド１．１当
量を、アルゴン下において還流温度で、２時間にわたり
滴加する。次に、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液１００ｍＱを
加えそして混合物をそれぞれＥＡ　ｌｏＯｍｆｆずつを
使用して２回抽出し、有機相をＮａ　２　Ｓｏ　、で乾
燥し次に溶剤を真空除去する。

ビス−付加物で僅かに不純化された標記化合物４．９ｇ
が、無色の油として得られる。

ＲｔＣＤＩＰ）−０−４０゜ ＭＳ（ＤＣＩ）　＋　３５７（Ｍ　＋　１　）。

（Ｄ　　（２，３−５，６−ジイソプロピリデン）−り
一グロン酸γ−ラクトン Ｌ−グロン酸γ−ラクトン４２９およびｐ−トルエンス
ルホン酸１００＋ｎｇを、２，２−ジメトキシプロパン
３００＋ｘＱ中で５時間加熱還流する。１時間後に、透
明な溶液が形成される。揮発性成分を真空除去しそして
残留物をＤＩＰから再結晶する。

標記化合物４５ｇが、無色の結晶として得られる。

融点１４４℃。

Ｒ，（ＤＩＰ）−０，１２゜ ＭＳ（ＤＣＩ）　：　２５９（Ｍ　＋　１　’）。

実施例　２ （２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル）プ
ロピオニル−Ｈｌｓ　−（（Ｄ）−マンノ−ペントール
〕 （２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル）プ
ロピオニル−Ｈｌｓ　−（（Ｄ）−マンノ−ペントール
（Ｘ　Ｘ　）３９６０１ｇを、ｐ−トルエンスルホン酸
７２２＋Ｉｇとともに、メタノール　ｌｏＯ＋１２に溶
解しそして水２滴を加える。混合物を、Ｒ，Ｔ、で１７
時間撹拌し、次にｐＨをＮａＨＣＯ３溶液で７となし、
メタノールを真空除去し、残留物をＭＴＢ　ＩＱＱ窮１
２で３回抽出し次に抽出液をＮａ　、　Ｓｏ　、で乾燥
する。溶剤を真空除去しそして残留物をアセトン／水（
１０：１）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー
処理する。標記化合物１２０ｍｇが白色の結晶として得
られる。

Ｒｒ（アセトン／水　１０　：　ｌ）−０，４６゜ＭＳ
（ＦＡＢ）　：　６８１（Ｍ　＋　１　）。

融点１００〜１１０’ｏ（分解）。

（ａ）　（２−（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスル
ホニル）プロピオニル−Ｈ４ｓ−［（Ｄ）−マンノ−ペ
ントール（ＸＸ）） （２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル）プ
ロピオニル−旧５（ＤＮＰ）−（（Ｄ）−マンノ−ペン
トール（Ｘ　Ｘ　））８５０ｍｇおよびチオフェノール
Ｑ、９４ｍＱを、アセトニトリル　１５ｍ１２に溶解し
そして溶液をＲ，Ｔ、で２時間撹拌する。溶剤を真空除
去し、残留物をＤＩＰで処理しそして残留物をトルエン
／ＭｅＯＨ（５：　１　）を使用してシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理する。標記化合物４００ｍｇが、淡
黄色の結晶として得られる。

融点６１６０℃（分解）。

Ｒｆ（トルエン／　ＭｅＯＨ５：　ｌ　）　−０，３９
゜ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７６１（Ｍ　＋　１　）。

（ｂ）　　（２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスル
ホニル）プロピオニル−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−（（Ｄ）
　−”ンノーベントール（ＸＸ）） （２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル）プ
ロピオニル−旧５（ＤＮＰ）−ＯＨ１，３ｇ、Ｎ−ｘチ
ルピペリジン　０．３１１！およびトリエチルアミン０
．３１１Ｒ（ｌを、ＣＨｚＣ（ｈ　３０ｍｆｆに溶解し
そしてアルゴン下−１５°Ｃで塩化ピバロイル　０．２
８ｍｆｆを滴加する。混合物をＲ，Ｔ、で１０分撹拌し
次に一１０℃に冷却しそして次にＣＨ，ＣＱ２５ｍＱ中
のＨ−（Ｄ）−？ンノーペントール（ｘ　Ｘ　）　４０
０１１１９の溶液を、滴加する。混合物を、Ｒ，Ｔ、で
１８時間撹拌し、ＭＴＢ１００講αでうすめそしてそれ
ぞれ０．６６Ｍ　Ｋｎｔｐｏ。

１００＋＊Ｑおよび飽和ＮａＨＣＯ，ａＨＣＯ，１１１
２で１回抽出する。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し次に
溶剤を真空除去する。標記化合物８５０＋１１９が無定
形の粉末として得られる。この化合物を、精製しないで
さらに反応させる。

Ｒｒ（ＥＡ／　ＭｅＯＨ１０：　ｌ）＝　０．５３゜Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　：　９２７　（Ｍ　＋　１　）。

（ｃ）　　（２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスル
ホニル）プロピオニル−旧５（ＤＮＰ）　−０Ｈ（２（
Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル）プロピオ
ン酸Ｎ−ヒドロキシーサクシンイミドエ７．チル　ｌＯ
，７ｇおよびＨ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）　−ＯＨ塩酸塩１１
．３９を、ＴＨＦ／　エタノール（１：　１　）　５０
０１１１１２に溶解し次に飽和ＮａＨＣＯ，水溶液４７
水溶液４如０混合物を、Ｒ．Ｔ．で５時間撹拌し、有機
溶剤を真空除去し、ｐＨをＮａＨ３Ｏ４溶液で１〜２と
なし、混合物を、それぞれＥＡ　５００ｍ１２ずつで３
回抽出し、抽出液をＮａ２５Ｏａで乾燥し次に溶剤を真
空除去する。残留物をアセトン／ＥＡ（１　：　１　）
　３５０＋ｍ（２にとりそして超音波浴中において生成
物をジエチルエーテルで沈澱させる。標記化合物１２．
５９が、黄色の粉末として得られる。

Ｒｒ（ＭｅＯＨ／　ＣＨ２ＣＱ！　　ｌ　：　５　）　
−　０−１１−＆ｌ５（ＦＡＢ）　：　５８８（Ｍ　＋
　１　）。

（ｄ）　　（　２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルス
ルホニル ンイミドエステル （　２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル）
プロピオン酸（Ｊ．　　Ｍｅｄ．　　Ｃｈｅｍ．　　３
１．　　１８３９（１９８８））　８．０９３よびＮ−
ヒドロキシザクシンイミド３，３９を、１．２−ジメト
キシエタン２００ｍ（２に溶解しそして１．２−ジメト
キシエタン５０ｍｒｌ中のＤＣＣ５、８９の溶液を０°
Ｃで温和する。混合物を６℃で１８時間放置し、溶剤を
２０°Ｃで真空除去し次に残留物をアセトニトリル１０
０ｍｆｆにとる。尿素を消去しそして溶剤を２０℃で真
空除去する。標記化合物ｋＯ．７ｙが、無色の油として
得られる。これを、精製しないでさらに反応させる。

（ｅ）　Ｈ　−　（Ｄ）−マンノ−ベントール（ＸＸ）
この化合物は、Ｎ−ベンジル−ＣＤ）−マンノ−ベント
ール（Ｘ　Ｘ）から、実施例１（ｂ）と同様にして製造
される。

（ｆ）　（Ｎ−ベンジル−（Ｄ）−マンノ−ベントール
（ＸＸ）） ２−ベンジルアミノ−（３，４−イソプロピリデン）　
−３（ｓ）、４（Ｓ）−ジヒドロキシ−５（Ｒ）−　（
（１．２−イソプロピリデン）　−　１（Ｒ）−　２−
ジヒドロキシエチル〕ーテトラヒドロ７ラン８６８ｇお
よびシクロヘキシルメチルブロマイド７、１＋ｉｆ２ヲ
、ＴＨＦ２５０ｍＱに溶解しそしてアルゴン下超音波浴
中においてＲ．Ｔ．でリチウムワイヤー（直径３．２１
＋ｌｌｌｌ，　Ｎａ約１％）　０．７ｇと反応させる。

６時間後に、溶剤を真空除去し、残留物を０．６７Ｍ　
ＫＨ，ＰＯ，溶液５００ＩＩＱにとりそして混合物をＭ
ＴＢ　３００ｍ１２で３回抽出する。抽出液をＮａ　、
　Ｓｏ．で乾燥し、溶剤を真空除去しそして残留物をＭ
ＴＢ／　Ｈｅｐ　（　１　：　ｌ　）を使用してシリカ
ゲルでクロマトグラフィー処理する。

標記化合物３．３ｇが、無色の油として得られる。

Ｒｒ（ＭＴＢ／Ｈａｐ　Ｉ　：　Ｉ　）＝０．３９。

ＭＳ（ＤＣＩ）　：　４４８（Ｍ　＋　１　）。

（ｇ）２−ベンジルアミノ−（３．４−イソプロピリデ
ン）−　３（Ｓ）、４（Ｓ）−ジヒドロキシ−５（Ｒ）
　−（（１．２−イソプロピリデン’）−１（Ｒ）−　
２−ジヒドロキシエチルヨーテトラヒドロフラン２、３
−　５．６−　’；インプロピリデンーＤ−マンノ７ラ
ノシド　：３１．５ｇおよびベンジルアミン　２０．Ｏ
ｍαを、水分離器を使用して、トルエン２５（ｈ１２中
で加熱する。７時間後に、水分離器を分子ふるい４大で
充填しＩ；ソックスレー抽出器で置換しそして混合物を
、さらに１６時間加熱還流する。

次に、溶剤を真空除去し、残留物をＥＡ　５００＋ｑｆ
ｆに１．！ｌ：　’）　ソＬ、［ｆｉ合物ヲ０．６７Ｍ
　ＫＨ，ＰＯ４溶液２５０ｍｆｆで３回洗滌する。混合
物を、Ｎａ　、　Ｓｏ　４で乾燥しそして溶剤を真空除
去する。白色結晶性の標記化合物４１．５９が得られる
。

Ｒｒ（）ルエン／ＥＡ　２　：　ｌ）　−０，２９゜ｕ
ｓ（ｏｃｔ）　：　３５０（Ｍ　＋　１　）。

他の合皮 （ｈ）　　（２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスル
ホニル）フロピオニル−Ｈｌｓ−（（Ｄ）−マンノ−ペ
ントール（Ｘ　Ｘ　））（２ａ） （２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル）−
プロピオニル酸７８５１９およびトリエチルアミン３８
２μａを、ＤＭＦ　２０講ａに溶解し、Ｏ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルク
ロニウムヘキサフルオロホスフェート１．１９をＲ，Ｔ
、で加えそして混合物をＲ，Ｔ、で５分撹拌する。次に
ＤＭＦ　１５ｍＱ中のＨ−Ｈｉｓ−（（Ｄ）−マンノ−
ペントール（Ｘ　Ｘ　））　１．６９の溶液を、温和し
そして混合物をＲ，Ｔ、で２０時間撹拌する。溶剤を真
空除去し、残留物をＥＡ　５０（ｈ＋（２にとりそして
混合物をＮａ２５ｏ、溶液１００Ｉ＋１１２で３回洗滌
する。それをＮａ１ＳＯ＝で乾燥し、溶剤を真空除去し
そして残留物を、ＥＡ／　ＭｅＯＨ（５：　１　）を使
用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理する。実施
例２（ａ）の標記化合物１．１９が得られる。

（ｉ）　Ｈ−Ｔｄｉｓ−（（Ｄ）　−マンノ−ペントー
ル（ＸＸ）） Ｚ　−Ｈｉｓ−（（Ｄ）−マンノ−ペントール（ＸＸ）
）３ｇおよびギ酸アンモニウム３ｇを、メタノール５Ｑ
＋＊１２に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％強度）２ｇを加え
そして混合物を、アルゴン下Ｒ，Ｔ、で５時間撹拌する
。

次に、触媒を消去し、溶剤を真空除去し、残留物をＥＡ
　５００＋ｎｆｆにとりそして混合物をＮａ、Ｃｏ、溶
液５０＋Ｑで３回洗滌する。それをＮａ、Ｓｏ、で乾燥
しそして溶剤を真空除去する。標記化合物１．８ｇが泡
状物として得られる。これをアルゴン下で保持しそして
さらに可能な限りすみやかに反応させる。

（ｋ）　Ｚ−Ｈｉｓ−（（Ｄ）−マンノ−ペントール（
ＸＸ）） Ｈ−（Ｄ）−マンノ−ペントール（Ｘ　Ｘ　）５００１
１９およびＺ−Ｈｉｓ−ＯＨ４０５ｍ９を、アルゴン下
で０ＭＦ２０ＩＩＩａに溶解しそしてはじめにジフェニ
ルホスホリルアジド３０３μａそして次にｌ−ジエチル
アミノ−２−プロパノール２０８μαを、０℃で加える
。

混合物を０℃で２時間そして次にＲ，Ｔ、で４日間撹拌
する。反応混合物を、ＥＡ　　２００ｍｇでうすめソシ
テソれぞれ０．７Ｍ　ＫＨ！ＰＯ，溶液１００ｍ１２お
よび飽和ＮａＨＣＯ、溶液１００１２で一回洗滌する。

それをＮａ、ＳＯ，で乾燥しそしてＥＡ／　ＭｅＯＨ（
１０：　ｌ　）を使用してシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理する。

無色の泡状物の標記化合物５３０＋ｎが得られる。

Ｒｒ（ＥＡ／　ＭｅＯＨ１０：　ｌ　）＝　０．１７゜
ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６２９　（Ｍ　＋　１　）　　。

（１）　Ｈ−（Ｄ）−マンノ−ペントール（ＸＸ）Ｎ−
ヘンズヒドリルー（Ｄ）−マンノ−ペントール（Ｘ　Ｘ
　）４１０ｍｇおよびギ酸アンモニウム４９０ｍｇを、
無水のメタノール　１５ｍｆｆに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１
０％強度）　８２１１１９を加えそして混合物をアルゴ
ン下Ｒ，Ｔ、で６時間撹拌する。溶剤を真空除去し、残
留物をＥＡ　１００＋＊４にとりそして混合物をＮａ　
２ＣＯ３溶液５０ｍＱで３回洗滌する。有機相をＮａ２
ＳＯ４を使用して乾燥し次に溶剤を真空除去する。真空
下で乾燥してジフェニルメタンを除去した後、実施例２
（ｅ）の標記化合物２７５１９が得られる。

（ｍ）　Ｎ−ベンズヒドリル−（Ｄ）−マンノ−ペント
ール（ＸＸ） ２−ベンズヒドリルアミノ−（３，４−インプロピリデ
ン）−３（Ｓ）、４（Ｓ）−ジヒドロキシ−５（Ｒ）　
−（（１，２−インプロピリデン）−１（Ｒ）−２−ジ
ヒドロキシエチル）−テトラヒドロフラン１．８９およ
びシクロヘキシルメチルブロマイド　１．２ｍＩ２を、
ホルムアルデヒドジメチルアセタール（Ｋ／Ｎａ合金か
ら蒸留）　４０ｍＱに溶解しそしてアルゴン下超音波浴
中において２０〜４０　’Ｏで３．５時間リチウムワイ
ヤー（直径３．２ｍｍ、　Ｎａ約１％）　１１５＋＋＋
ｇと反応させる。次に、再びリチウムワイヤー１１５１
９およびシクロヘキシルメチルブロマイド１．２ｍ１２
を加えそして混合物を４０〜６０℃でさらに１時間反応
させる。反応混合物をＮａＨＣＯ，溶液２００＋ｌＩＱ
に注加しそしてＭＴＢ　　ｌｏＯｍｆｆで３回抽出する
。それをＮａ、ＳＯ，で乾燥し、溶剤を真空除去しそし
て残留物をＤＩＰ／　ｌ−ルエン（１：３）を使用して
シリカゲルでクロマトグラフィー処理する。標記化合物
１．１９が、無色の油状物として得られる。

Ｒｒ　（Ｄ　Ｉ　Ｐ　／　）ルエン　ｌ　：　３　’）
　−０，，２８゜ＭＳ（ＤＣＩ）　：　５２４（Ｍ　＋
　１　）。

（ｎ）２−ベンズヒドリルアミノ−（３，４−インプロ
ピリデン）　−３（Ｓ）、４（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
（Ｒ）−（１，２−インプロピリデン−１（Ｒ）−２−
ジヒドロキシエチル〕−テトラヒドロフラン Ｄ（＋）−マンノース　ｌｏｇおよびｐ−トルエンスル
ホン酸約１０１１９を２．２−ジメトキシプロパン４Ｑ
ｍ１２に懸濁しそしてこの懸濁液を４０℃で１時間撹拌
する。この操作によって、透明な溶液が形成される。ベ
ンズヒドリルアミン　ＩＯ＋ｆｆを加えそして混合物を
２４時間沸騰還流させる。さらに、次に、２．２−ジメ
トキシプロパン　１０＋１１２およびベンズヒドリルア
ミン２ｍＱを加えそして混合物をさらに１８時間沸騰還
流させる。揮発性成分を真空除去し、残留物をＥＡ　１
００ｍｍにとりそして混合物をＮａＨＣＯ，溶液１００
ＩＩＩＱで３回洗滌する。それをＮａ、Ｓｏ、で乾燥し
、溶剤を真空除去しそして残留物を、ＤＩＰ／　トルエ
ン（１：　５）を使用して、シリカゲルでクロマトグラ
フィー処理する。標記化合物１７９が、融点８２〜８４
℃の淡黄色の結晶として得られる。

Ｒｒ（ＤＩＰ／　トルエン　ｌ　：　３　）　−０，４
，ｌ。

ＭＳ（ＤＣり　：　４２６　（Ｍ　＋　１　）。

実施例２（ｇ）の標記化合物は、また、同様に、１ポツ
ト法でＤ（＋）−マンノースから製造することができる
。

実施例　３ シス−４−アミノシクロへキシルカルボニル−Ｐｈｅ−
Ｈｉｓ−（（Ｄ）　−７７／−ペントール）（Ｎ−第３
ブトキシカルボニル−シス−アミノ−シクロへキシルカ
ルボニル）−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−　（（Ｄ）−マンノ−
ペントール（Ｘ　Ｘ　））１８０ｖＡ９を、ＣＨｘＣＱ
ｚ　　５ｍＱに溶解しそしてトリフルオロ酢酸５ｍＱを
０℃で加える。混合物を、Ｒ．Ｔ．で２４時間撹拌し、
飽和Ｎａ２ＣＯ，溶液１００ｍＱを加えそして混合物を
ＥＡ　１００ｍｆｆで３回抽出する。この抽出液をＮａ
　、　Ｓｏ　、で乾燥し、溶剤を真空除去しそして次に
残留物を、アセトン／Ｈ．Ｏ／濃ＮＨ３　（１００　：
１０：５）を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィ
ー処理する。標記化合物２４ｒｘｇが無色の粉末として
得られる。

Ｒｔｃア七トン／ＵＺＯ／濃ＮＨ．　１００：　１０：
　５）　−０、１２。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６８７（Ｍ　＋１　）。

（ａ）（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミ
ノシクロへキシルカルボニル）−Ｐｈｅ−　Ｈｉｓ　−
　（（Ｄ）−マンノ−ペントール（ＸＸ））標記化合物
は、実施例２（ａ）、２（ｂ）と同様にして、（Ｎ−第
３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノシクロヘキシ
ルカルボニル）−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）　−　ＯＨ
およびＨ−（Ｄ）−マンノ−ペントール（ＸＸ）から製
造される。

Ｒ１（ＥＡ／ｌＪｅＯＨ　５　：　１　）　−０−４３
。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　８６８（Ｍ　＋　１　）。

（ｂ）ＣＮ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミ
ノシクロへキシルカルボニル）−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮ
Ｐ）−ＯＨ 標記化合物は、実施例２（ｃ）、２（ｄ）と同様にして
、（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノシ
クロへキシルカルボニル）−Ｐｈａ−ＯＨ８よびＨ−Ｈ
ｉｓ（ＤＮＰ）　−ＯＨから製造される。

Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ３：　ｌ　）　＝０．２０Ｍ５（
ＦＡＢ）　：　６９４（Ｍ　＋　１　”）。

（ｃ）　Ｎ−（Ｎ−８ｇ３ブトキシカルボニル−シス−
４−アミノシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニン Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノ
シクロへキシルカルボニル）−Ｌ−７エニルアラニンベ
ンジルエステル 常圧下でＰｄ／Ｃ　　１ｇ上でエタノール２３Ｏｉｎ中
において水素添加する。反応が終了したときに、瓶媒を
消去しそして溶剤を留去する。ｎ−へブタン／酢酸エチ
ルから再結晶して、無色の生成物４．１９を得る。

融点１６０−１６１°Ｃ（分解）。

ＭＳ（ＤＣＩ）：　３９１　　（Ｍ　＋　　１　）　　
。

（ｄ）Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−
アミノシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンベンジルエステル Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−１，４−アミノシ
クロヘキサンカルポン酸６，０９およびＬーフェニルア
ラニンベンジルエステル６．３ｇヲ、ＤＭＦ　７５ｍＱ
に溶解し、溶液を０℃でｎ　−　ＰＰＡ　２４ｒｎＱ８
よびＮＥＭ　１５．７ｍ１２と混合しそして混合物をＲ
．Ｔ。

で−夜反応させる。溶液をＣＨ，Ｃ４２でうすめ、半一
飽和ＮａＨＣＯ，溶液、ｌＯ％濃度のクエン酸および水
で洗滌し、ＭｇＳＯ，で乾燥し次に真空濃縮する。

フラッシュクロマトグラフィーによって、純粋な生成物
５，７９を得る。

（　ａ）’：　ニー１４．６°（ＣＩ，ＯＨ中、ｃ　−
　１．１）。

実施例　４ ２（Ｓ）−　（Ｎ−メチル−Ｎ−　＜２−　（Ｎ−Ｃモ
ルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノツーエチル〉
−アミノカルボニルオキシ）　−３−７エニルプロピオ
ニルーＨｉｓ　−　（　（Ｄ）マンノペントール〕 標記化合物は、実施例２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）お
よび２（ｄ）と同様にして、２（Ｓ）−（Ｎ−メチル−
Ｎ−　＜２−　（Ｎ−　（モルホリノカルボニル）−Ｎ
−メチルアミノコエチル〉−アミノカルボニルオキシ）
−３−７エニルプロピオン酸から製造される。

Ｒｒ（ＥＡ／Ｍｅａｌ（　１　：　Ｉ　）　−０．２２
。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７９０（Ｍ　＋１　）。

（ａ）　２（Ｓ）−　　（Ｎ−メチル−Ｎ−＜２−（Ｎ
−（モルホリノカルボニル エチル〉−アミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸 エチル２（Ｓ）−　（Ｎ−メチル−Ｎ−　＜２−　（Ｎ
（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル
ンーアミノカルポニルオキシ）−３−フェニルプロピオ
ネート　８４０ｇを、メタノールｌＯＯＩＩＱに溶解し
そして０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０ｒａ（ｌを加
える。Ｒ．Ｔ．で１６時間後に、メタノールを留去しそ
して残留物を塩酸でｐＨ１〜２にする。ＥＡで３回抽出
して、Ｎａ２ＳＯ．で乾燥し、濃縮後に、標記化合物を
得る（２４％）。これを、さらに精製しないで次の反応
に使用する。

ＭＳ（ＤＣＩ）　：　３９４（Ｍ　＋　１　）。

（ｂ）エチル２（Ｓ）−　（Ｎ−メチル−Ｎ−＜２−（
Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノコエ
チル〉−アミノカルボニルオキシ）−３−７エニルプロ
ピオネート Ｃ）Ｉ□ＣＤ　ｔ　（ｌ　Ｏｍｆｆ）中のエチルフェニ
ルラクテート０、９ｇを、Ｒ．Ｔ．でｃｏｚｃａｚ（２
０ｍ＋２）中のジ（４−ベンゾトリアゾリル）カルポネ
ー）　　２１？およびピリジンＯ−２３ｍＱに温和する
。６時間後に、ｃｏ，ｃＱ。

ｌ　ＱｍＱ中のＮ−メチル−Ｎ−２−（Ｎ−（モルホリ
ノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチルアミン９０
０ｍｇを滴加する。１６時間後に、酢酸エチル１００ｍ
１２を加えそして混合物を飽和Ｎａ２ＣＯｓ溶液で２回
、飽和ＮａＨ３Ｏ，で２回そして飽和ＮａＣＱ溶液で１
回洗滌する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして濃縮しｔ；後
、黄色の油状物が生成しこの油状物を５ｉ０２のクロマ
トグラフィー処理（溶離剤ＥＡ）すると、標記化合物が
得られる。

ＲｒＯ：ｇ＝　０．３゜ ＭＳ（ＤＣＩ）　：　４２２（Ｍ　＋　１　）。

（ｃ）　Ｎ−メチル−Ｎ−２−（Ｎ−Ｃモルホリノカル
ボニル）−Ｎ−メ゛チルアミノ〕−エチルアミン Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｎ−２−（Ｎ−（モルホリノカル
ボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチルアミン２．Ｉｇを
、ＤＭＥ中のＨＣＱ（１）　〜６　Ｎ溶液７５ｉ（２中
において、Ｒ，Ｔ、で３時間撹拌する。濃縮後、飽和Ｎ
ａＩＣ０，溶液５０ｍ１２を加えそして混合物をＥＡで
３回抽出する。乾燥および濃縮によって、標記化合物が
得られる。これは、さらに精製しないで反応に使用され
る。

（ｄ）　Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｎ−２−（Ｎ−（モルホ
リノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノコエチルアミン 標記化合物は、実施例４（ｂ）と同様にして、モルホリ
ン２．１ｇ、ジー（ｌ−ベンゾトリアゾリル）カーボネ
ート１０９　、ピリジン２ｍαおよびＢｏａ−Ｎ−メチ
ル−２−（メチルアミノ）エチルアミン４．７ｇから得
られる。

Ｒｒ（ＥＡ）＝　０．２５゜ （ｅ）　Ｂｏｃ　−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）
エチルアミン ＣＨ＊ＣＱｘ　　２５ｍｒｌ中のジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート　１２．５ｇを、５℃でＮ、Ｎ’−ジメチルエ
チレンジアミン　ｌｏＯｇに滴加する。Ｒ，Ｔ、で４時
間後に、過剰のジアミンを留去する。残留物をＥＡ（１
００ｍｆｆ）にとりそして混合物を飽和Ｎａ、Ｃｏ、溶
液および飽和Ｎａ（ｊ２溶液で洗滌する。Ｎａ、ＳＯ２
で乾燥しそして濃縮することによって、標記化合物を得
る。これは、粗製の形態でさらに反応に使用される。

ＭＳ（ＤＣＩ）　：　１８９（Ｍ　＋　１　）。

実施例　５ ３−（４−アミノ−１−ピペリジニル−カルボニル’）
　−２（Ｒ）−ベンジルプロピオニル−Ｈｌｓ　−〔（
Ｄ）−マンノ−ベントール〕 標記化合物は、実施例３と同様にして、３−〔４−（第
３ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピペリジニルカル
ボニル）−２（Ｒ）−ベンジルプロピオン酸から製造さ
れる。

Ｒｒ（アセトン／Ｈ２０／濃ＮＨ，１００：　１０：　
５　）　−０，１５゜ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６８７　（Ｍ　＋　１　）。

（ａ）３−（４−（第３ブトキシカルボニル）アミノ−
１−ピペリジニルカルボニル）　−２（Ｒ）−ベンジル
プロピオン酸 ベンジル３−（４−（第３ブトキシカルボニル）アミノ
−１−ピペリジニル−カルボニルツー２（Ｒ）−ベンジ
ルプロピオネート　１．３９を、ＥｔＯＨ６０ｍＱ中に
おいてＲ，Ｔ、でＰｄ／Ｃ２００ｍｇを使用して１時間
水素添加する。濾過および溶剤の真空除去後、標記化合
物を、冷ジエチルエーテルから析出させる。

融点：１３５〜１３６℃。

Ｒｒ（ＣＨｚＣ１２ｔ／ＭｅＯＨ９：　１　）　−０，
３０゜ＭＳ（ＤＣＩ）　：　３９１　（Ｍ　＋　１　”
）。

（ｂ）ベンジル３−（４−（第３ブトキシ力ルポニル）
アミノ−１−ピペリジニル−カルボニル）−２（Ｒ）−
ベンジルプロピオネートペンジル２（Ｒ）−（カルボキ
シメチル）−３−７エニループロピオネート（Ｊ　、　
Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　３１２２７７（１９８８））　
１．０ｇを、ＣＨｘＣＱｘ’５０ｍＱ中において、塩化
オキザリル　０．３１ｍＱおよびＤＭＦ　　１ｒｔｒＱ
と一緒にＱ　’Ｏで１時間撹拌する。溶剤を真空除去し
、残留物をＣＨ，ＣＯ２２５ＸＩ１１２にとり、ｐＨを
トリエチルアミン２滴で７となし、ＣＨ＊ＣＱｚ　５０
講α中の４＝（第３ブトキシカルボニル）−アミノ−ピ
ペリジン０．７１ｇおよびトリエチルアミン０．４７ｍ
（ｌを、この溶液に温和し、混合物を０℃で３時間撹拌
し、溶剤を真空除去し、残留物をＥＡ　５０ｍ１２にと
りそして混合物を２Ｎ　　ＨＣｌ２　５０＋＋＋１２お
よび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で一回洗滌する。混合物をＭ
ｇ５Ｏ，で乾燥しそして次に溶剤を真空除去して無色の
油状物として標記化合物１．３９を得る。

Ｒｔ（ＣＨｚＣＱ＊／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）　＝０−５
０−ＭＳ（ＤＣＩ）：　４７９　（Ｍ　＋　Ｈ）　　。

（Ｃ）　４−　（第３ブトキシカルボニル）アミノ−ピ
ペリジン ｌ−ベンジル−４−（（第３ブトキシカルボニル）アミ
ノコ−ピペリジン　１０．０９を、エタノール／氷酢酸
（９：　ｌ　）　６０ｍｆｆ１中において、Ｐｄ／Ｃ１
９を使用して１バールの圧力下でＲ，Ｔ、で１時間水素
添加する。触媒を消去し、溶剤を真空除去しく氷酢酸の
残留物はトルエンとの共沸蒸留により留去する）、そし
て残留物をＥＡ　ＩＱＱｍ１２にとる。次に、混合物を
、それぞれ飽和ＮａＨＣＯｓ溶液１００請ｆｆおよび飽
和ＮａＣＱ溶液１００＋＋αで洗滌し、そして次にＭｇ
５Ｏ，で乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物をＥ
Ａから再結晶して白色の結晶として標記化合物５．５９
を得る。

融点；１５９〜１６１’ｏ。

Ｒｒ（ＣＨｔＣＬ／　ＭｅＯＨ９：　ｌ　）　＝　０−
１１゜ＭＳ（ＤＣＩ）　：　２０１ＣＭ　＋　１　）。

（ｄ）　ｌ−ベンジル−４−〔（第３ブトキシカルボニ
ル）アミノコ−ピペリジン ４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン　１０．０９を、
ｃＨｚｃａｘ　１００ｍＱに溶解し、ジー第３ブチルジ
カーボネート　１１．５ｇを加えそして溶液をＲ，Ｔ、
で２時間撹拌しそして次に一夜放置する。溶剤を真空除
去し次に残留物をＥＡから再結晶させる。

標記化合物１２．９９が白色結晶として得られる。

融点：１２３°Ｃ０ Ｒｒ（ＣＨｚＣＬ／　ＭｅＯＨ８：　ｌ　）　−０−２
３゜ＭＳ（ＤＣＩ）　：　２９１　（Ｍ　＋　１　）。

実施例　６ ２（Ｓ）−（４−アミノ−１−ピペリジノカルボニルオ
キシ）−３−フェニルプロピオニル−旧Ｓ−〔（Ｄ）−
マンノ−ベントール〕 標記化合物は、実施例３と同様にして、２（Ｓ）〔４−
（第３ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピペリジノカ
ルボニルオキシフ−３−フェニルプロピオン酸から製造
される。

Ｒｒ（アセトン／Ｈ，Ｏ／濃度ＮＨ，１００：　１０　
：　５）−〇、１５゜ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６８９（Ｍ　＋　１　）。

（ａ）　２（Ｓ）−Ｃ４−（第３ブトキシカルボニル）
アミノ−１−ピペリジノカルボニルオキシ〕３−フェニ
ルプロピオン酸 エチル（２（Ｓ）−（４−（第３ブトキシカルボニル）
アミノ−１−ピペリジノカルボニルオキシフ−３−フェ
ニルプロピオネート１．８ｇおよヒｌＮ　ＮａＯＨ５，
１ｍＱを、エタノール３０＋Ｊに溶解しそして混合物を
Ｒ，Ｔ、で１８時間撹拌する。次に、それをＨ＊０５０
ｍＱでうすめ、エタノールを真空除去しそして次にｐＨ
をＮａＨ３Ｏ４溶液で１〜２にする。

混合物をＥＡ　　１００ｍｆｆで３回抽出し、抽出液を
Ｎａ　２　Ｓｏ、で乾燥しそして溶剤を真空除去する。

エーテル／ｎ−へブタンから結晶化して、標記化合物１
．０９を白色結晶として得る。

融点：　１００〜ｌＯ１℃。

Ｒｒ（ＣＨｉＣ１２ｔ／ＭｅＯＨ）”＝　０．２９゜Ｍ
Ｓ（ＤＣＩ）：　３９３　（Ｍ　＋　１　）　　。

（ｂ）エチル２（Ｓ）−（４−（第３ブトキシカルボニ
ル）アミノ−１−ピペリジノカルボニルオキシ）−３−
フェニルプロピオネートエチルフェニルラクテート　８
２５ｆｆ９およびジー（１−ベンゾトリアゾリル）カー
ボネート（７０％）１．ｈを、ＣＨｚＣＱｚ　、４０ｒ
ｎＱニ溶解し、エチルジイソプロピルアミン　３８６μ
Ｑを加え次に混合物をＲ，Ｔ、で１８時間撹拌する。次
に、ＣＪＣＱｚ　　１０ｒｎＱに溶解した４−（第３ブ
トキシカルボニル）アミノピペリジン〔実施例５　（ｃ
））　８５０ＴＡｇを、温顔しそしてさらにエチルジイ
ソプロピルアミン３８６μＱを加える。混合物を、Ｒ，
Ｔ、でさらに２時間撹拌し、溶剤を真空除去しそして残
留物をＭＴＢ１００＋＋Ｉ２にとる。混合物をそれぞれ
Ｎａ　、　Ｃｏ、溶液１００ｍＱおよびＮａＨ３Ｏ４溶
液１００ｍ４で洗滌しそしてＮａ、Ｓｏ、で乾燥し次に
溶剤を真空除去する。標記化合物１．８ｇが、無色の油
状物として得られる。

このものを、さらに精製しないで使用する。

Ｒｒ（Ｈｅｐ／　ＥＡ　２　：　ｌ　）　＝　０．２−
Ｍ５（ＤＣＩ）　：　４２１（Ｍ　＋１　）。

実施例　７ ２（Ｓ）−（４−アミノメチル−１−ピペリジノカルボ
ニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−
（（Ｄ）−マンノ−ペントール）標記化合物は、実施例
６と同様にして合成される。

ＲｒＣアセトン／ＨｔＯ／濃ＮＨｓ　１００：　ｌＯ：
’　５　）　＝０．１５゜ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７０３（Ｍ　＋　１　）。

実施例　８ （３−ｔ−ブトキシスルホニル−２−チエニルメチル）
プロピオニル−旧Ｓ−（（Ｄ）＝マンノーペントール） 標記化合物は、実施例２と同様にして合成される。

Ｒｒ（アセトン／水　ｔｏ：　１　）　−０，５０゜１
．１ｓ（ＦＡＢ）：　６８７（Ｍ　＋　　１　’）。

実施例　９ （２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル）プ
ロピオニル−Ｈｌｓ　−４（Ｓ）　−（５−シクロヘキ
シル−１，２，３−トリヒドロキシ）−ペンチルアミド （２（Ｓ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスルホニル）プ
ロピオニル−Ｈ４ｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ２４０１１９を、
ＨＯＢｔ　６９ｘｙ、ＤＣＣ９３ｒｎ９およびＮＥＭ　
０．３＋１Ｉｆｆと一緒に、無水のＤＭＦ８＋ｉ１２に
溶解しそして溶液を０℃に冷却する。実施例９（ａ）に
記載した４（Ｓ）−（５−シクロへキシル−１，２，３
−トリヒドロキシ）ペンチルアミンの溶液を加える。加
温した後、溶液をＲ，Ｔ、で４８時間保持し、Ｈｚｏ　
０−５ｍＱを反応溶液に加え、次に形成したジシクロヘ
キシル尿素を消去しそして炉液をＥＡ　　２５ｍｆｆに
とる。この溶液を、ｌＯ％濃度のＮａＨＣＯ，溶液、水
および飽和ＮａＣＱ溶液で洗滌し次に綿吸収剤を通して
枦遇しそして炉液を真空濃縮する。このようにして得ら
れた油状の粗生成物を、ＣＨｘＣＩ２ｘ／　ＣＨｉＯＨ
（２０：　ｌ　）を使用してシリカゲルでクロマトグラ
フィー処理する。Ｒｒ　Ｏ，５（ＣＨ＊（Ｊｌ＊／　Ｃ
ＨｓＯＨ９：　ｌ　１　シリカゲル）の生成物が、６０
１９の収量で、ガラス状の固体として得られる。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７８７（Ｍ　＋　１　）。

生成物を無水のＣＨｚＣＱｘ　　５　ｙｎＱに溶解しそ
して溶液を、チオフェノール０．２ｗｒＱとともにＲ，
Ｔ、で４時間撹拌する。溶剤を真空除去した後、粗製の
混合物を、ＣＨ，Ｃ１２！／ＣＨ，ＯＨ（２０：　１　
）ヲ使用１゜て、シリカゲルでクロマトグラフィー処理
する。

標記化合物１６１１１ｇが得られる。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　　：　６２１（Ｍ　＋１　）　。

Ｒｒ（ＣＩ（＊Ｃ（２ｘ／　ＭｅＯＨ９：　ｌ　）　−
０，２５゜（ａ）　４（Ｓ）−（５−シクロへキシル−
１，２，３−）リヒドロキシ）−ペンチルアミン （２ＲＳ、３ＲＳ、４Ｓ）−４−第３ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−シクロへキシル−１，２，３−）リヒド
ロキシペンクン〔実施例９　（ｂ））　１３０＋ｇを、
ＤＭＥ２Ｉ＋１１２ニ溶解し、飽和ＨＣＱ／　ＤＭＥ溶
液４ｒａＱを加えそして混合物を０℃で３０分撹拌する
。Ｒ，Ｔ、に加温した後、溶液を真空濃縮し次に残留物
を、それぞれの場合においてトルエン（無水）の添加後
３回濃縮する。このようにして得られた油状物を、ＤＭ
Ｆ中の溶液として、すぐに次の反応工程に使用する。

（ｂ）　（２Ｒ５，３ＲＳ、４Ｓ）−４−第３ブトキシ
カルボニルアミノ−５−シクロへキシル−１，２，３−
トリヒドロキシベンクン 実施例９（ｃ）で得られたベンテノール２９３叶を、ト
リメチルアミンＮ−オキシド２４０１１９と一緒に、Ｔ
ＨＦ（無水）　１０ｒｘ（ｌに溶解しモして四酸化オス
ミウム　１１ｍ１９を加える。数分後に、溶液の色は緑
色〜褐色に変化する。この溶液をＲ，Ｔ、で−夜撹拌す
る。１０％濃度のＮａＨＳＯ，溶液を、溶液に加え、混
合物を３０分撹拌しそして真空濃縮と、残留物全酢酸エ
チル　５０＋＊ｆｆにとりモして水相を分離する。有機
相を、１ＮＨｃ１２、ｌＯ％濃度のＮａ、ＳＯ，で洗滌
し、乾燥し次に真空濃縮する。１４０ｍｇの無定形の固
体が得られる。

ＭＳ（ＤＣＩ）　：　３１８（Ｍ　＋　１　）。

（ｃ）　４Ｓ−第３ブトキシカルボニルアミノ−５−シ
クロヘキシル−シス−２−ベンテノール トルエン中のジイソブチルアルミニウム水素化物ノ１．
２Ｍ溶液５　、５＋ｆｆを、−７８°Ｃで、無水の塩化
メチレン２ＱｒａＱ中の４５−第３ブトキシカルボニル
アミノ−５−シクロヘキシル−シス−２−ペンテン酸（
Ｗ、Ｃ，５ｔｉ１１等：ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｆｔ。

１９８３、４４０５の方法により製造した）０．９８９
に加える。１時間後に、混合物をＲ，Ｔ、に加温する。

メタノール１ｌｌＩ２の添加により反応を終了させそし
てＣＨｘＣＱｘ　　８０ｍ１２でうすめた後、溶液を、
それぞれｌＯ％濃度のＫ　Ｎａ酒石酸塩溶液、１０％濃
度のクエン酸溶液および飽和ＮａＣ４溶液を使用して１
回振盪する。溶液をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、真空濃縮し次
に得られた油状の粗生成物をシリカゲルでクロマトグラ
フィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル）する。僅か
に黄色の油状物４８０ｍｇが得られる。

実施例　１０ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（（Ｄ）−マンノ−ペントー
ル〕この化合物は、実施例１およびｌ　（ａ）と同様に
して、Ｉｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−ＯＨおよびＨ−
（Ｄ）−？ンノーベントール（ＸＸ）から製造される。

ＲｔＣＣＨｘＣＱ２／ＭｅＯＨ）　−０−０６゜ＭＳ（
ＦＡＢ＋　Ｌｉ１）　：　６１４（Ｍ　＋　Ｌｉ）。

実施例１１および１２の標記化合物は、実施例２と同様
にして、製造される。

実施例１１ インドリル−２−カルボニル−旧５−（（Ｄ）−マンノ
−ベントール〕 Ｒｒ（ＣＨ＊ＣＨｘ　：　ＭｅＯＨ：製水性ＮＨ，−５
０：　１０：　ｌ　）−０，１０゜ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５５ｇ　（Ｍ　＋１　）。

実施例　１２ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル−Ｈ
ｌｓ　−（（Ｄ）−マンノ−ペントール〕Ｒｔ（、アセ
トン／Ｈ，０１０：　１）−０，２５゜ＭＳ（ＦＡＢ）
　：　５６３　（Ｍ　＋１　’）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物またはその生理学的に許容し得る 塩。 上記式において、 Ａは、式II、IIIまたはIV ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の基を示し、 Ｒ＾１は、（ａ＿１）（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアル
   キル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０）−ビシクロアルキル、（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−トリシクロアルキル、（Ｃ＿３
   〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿０）−ビシクロアルキル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿２
   ）−トリシクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
   ル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−カルボニル
   または（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキルスルホニル
   〔各シクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシク
   ロアルキル置換分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシメト
   キシ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−モノアルキルアミ
   ノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ジアルキルアミノ、アミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ジ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）−アルキル、アミジノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロ
   キシイミノ、ヒドラジノ、イミノ、グアニジノ、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルコキシスルホニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）−アルコキシスルフェニル、トリフルオロメチル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノおよ
   び（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルコキシカルボニル−アミノからなる群から選
   ばれる１個または２個の同一または異なる基によって置
   換されていてもよ い〕；水素、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルコキシ、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿１＿８）−アルカノイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８
   ）−アルコキシカルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−
   アルキルスルホニルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−ア
   ルキルスルフィニル〔各アルキル基は、場合によっては
   保護されたアミノ、トリメチルシリル、ヒドロキシル、
   メルカプト、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、ハロ
   ゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、モノ−または
   ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルアミノ、カルボキシ
   ル、カルバモイル、グアニジノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルコキシカルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノ
   イルオキシ、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキ
   シまたは基ＣＯＮＲ＾８Ｒ＾９によって置換されていて
   もよい〕；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ；（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿４）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−
   アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルコキシ〔各アリール基は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
   キル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）、
   −アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、ヒドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、モ
   ノ−またはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ホルミル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、カルボキサミ
   ド、モノ−またはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルア
   ミノカルボニルおよびニトロからなる群から選ばれる１
   個、２個または３個の同一または異なる基により置換さ
   れていてもよい〕；ＨｅｔまたはＨｅｔ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル〔Ｈｅｔは５−員、６−員または７ー
   員の複素環式環を示し、該環はさらにベンゾ縮合および
   芳香族の部分的に水素添加または完全に水素添加したも
   のであってもよく、そして異種元素としてＮ、Ｏ、Ｓ、
   ＮＯ、ＳＯまたはＳＯ＿２からなる群から選ばれる１個
   または２個の同一または異なる基を含有していてもよく
   、そして（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ
   カルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミノ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルおよびモノ−またはジ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノからなる群から
   選ばれる１個または２個の同一または異なる基によって
   置換されていてもよい〕；または基 ＮＲ＾８Ｒ＾９〔式中、Ｒ＾８およびＲ＾９は、同一ま
   たは異なりてそして相互に独立して水素、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８）−アルキル（これはアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   コキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ７）−シクロアルキル、メルカプト、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルチオ、フェニルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルコキシカルボニル、カルボキシルまたは（Ｃ＿８
   〜Ｃ＿１＿４）−アリール（これはアリール基において
   前述したように置換されていてもよい）またはＨｅｔま
   たはＨｅｔ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（Ｈｅｔは
   前述した通りである）であるかまたはＲ＾８およびＲ＾
   ９はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５−
   員〜１２−員の環（該環は単環または二環であってもよ
   く、またさらに環員として１個または２個の窒素原子、
   １個の硫黄原子または１個の酸素原子を含有していても
   よくそして（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルにより置換さ
   れていてもよい）を形成する〕を示すかまたは Ｒ＾１は（ａ＿２）式（Ｖ） Ｒ＾１′−Ｗ（Ｖ） （式中、Ｒ＾１′は（ａ＿１）においてＲ＾１として定
   義した通りでありそしてＷは−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｏ
   −ＣＯ−、−ＳＯ＿２−、−ＳＯ−、−ＮＨ−ＳＯ＿２
   −、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｎ（Ｏ
   Ｈ）−を示す）の基を示し、Ｒ＾１およびＲ＾５は、ま
   た、これらを有している窒素原子と一緒になって、５−
   員〜１２−員の環〔該環は、単環または二環であっても
   よく、そしてさらに他の環員として１または２個の窒素
   原子、１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含有して
   いてもよくそして（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルにより
   置換されていてもよい〕を形成していてもよく、 Ｒ＾２およびＲ＾５は、相互に独立して、水素または（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルを示し、 Ｒ＾３およびＲ＾５は、相互に独立して、（ａ＿１）に
   おいてＲ＾１として定義した通りであり、 Ｒ＾４は、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−アルキル；単環、
   二環または三環の（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアル
   キル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアルキルメチル
   または（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアルキルエチル
   〔シクロアルキル部分は場合によっては（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８）−アルキルにより置換されていてもよい〕；ジチオ
   ラニル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールメチル；ジ
   チオラニルメチル；ジチオラニルエチル；ジチアニル；
   ジチアニルメチルまたはジチアニルエチルを示し、 Ｒ＾７は、水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルで
   あるかまたはＲ＾１またはＲ＾５およびこれらを有して
   いる原子と一緒になって５〜１２個の環員を有する単環
   または二環の飽和または部分的に不飽和の環系〔該環は
   、炭素のほかに１個の硫黄原子を含有していてもよくそ
   してこの硫黄原子は場合によってはスルホキシドまたは
   スルホンに酸化されていてもよい〕を形成し、そして ｎは、２〜１０を示す。 ２）Ａが、請求項１に定義した通りであり、Ｒ＾１が、
   水素を示すかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル
   ；シクロペンチル；シクロヘキシル、シクロペンチル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル；シクロヘキシル−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル〔フェニル基は場合によっては請求項１
   に記載したように置換されていてもよい〕；チエニルま
   たはチエニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル〔各チオ
   フェン基は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選
   ばれた１個または２個の同一または異なる基により置換
   されていてもよい〕、または２−、３−または４−ピリ
   ジルまたは２−、３−または４−ピリジル−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル〔ピリジン基は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシおよび
   ハロゲンからなる群から選ばれる１個または２個の同一
   または異なる基により置換されていてもよい〕；アミノ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；ヒドロキシ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルコキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿０）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキ
   ルスルホニル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルフィ
   ニル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−ヒドロキシアルキルスルホ
   ニル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−ヒドロキシアルキルスルフ
   ィニル；ヒドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルカ
   ノイル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイルオキシ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿
   １）−アルカノイル；場合によっては保護されたアミノ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル例えば（３−
   アミノ−３，３−ジメチル）−プロピオニル、４−アミ
   ノブチリル、５−アミノペンタノイル、６−アミノヘキ
   サノイル、４−Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノブチ
   リル、５−Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノペンタノ
   イルまたは６−Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノヘキ
   サノイル；ジ− （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿
   １＿１）−アルカノイル；（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロ
   アルキルカルボニル；アミノ−置換（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）
   −シクロアルキル−カルボニル；アミノ−置換（Ｃ＿３
   〜Ｃ＿８）−シクロアルキルスルホニルまたは（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿０）−アリール−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１）−
   アルカノイル；２−ピリジル（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   カノイル；３−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカ
   ノイル；４−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノ
   イル；ベンゾイル〔これは、場合によっては、ハロゲン
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカ
   ルボニルにより置換されていてもよい〕；ベンゼンスル
   ホニル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニ
   ル〔これは場合によってはトリメチルシリル、ハロゲン
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたはハロ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）−アルキルにより置換されていてもよい〕；
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルコキシ−カルボニル；４−アミノ−ピペリジノ
   −１−カルボニル；４−アミノメチル−ピペリジノ−１
   −カルボニル；Ｎ−（４−ピペリジノ）−カルバモイル
   ；またはＮ−メチル−〔２−〈Ｎ−（モルホリノカルボ
   ニル）Ｎ−メチルアミノ〉−エチル〕アミノカルボニル
   を示し、 Ｒ＾１およびＲ＾５が、これらを有する窒素原子と一緒
   になって５−員〜１２−員環〔該環は、単環または二環
   の芳香族の部分的に水素添加されたまたは完全に水素添
   加されたものであってもよい〕を形成してもよく、 Ｒ＾２およびＲ＾６が、相互に独立して水素または（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを示し、 Ｒ＾３およびＲ＾５が、相互に独立して、請求項１に定
   義した通りであり、 Ｒ＾４が、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−アルキル；単環、
   二環または三環の（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−シクロアル
   キルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキルメ
   チル〔シクロアルキル部分は、場合によっては（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキルにより置換されていてもよい〕；
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールメチル；ジチオラニ
   ル；ジチオラニルメチル；ジチアニルまたはジチアニル
   メチルを示し、 Ｒ＾７が、水素またはメチルを示すかまたはＲ＾１また
   はＲ＾５およびこれらを有している原子と一緒になって
   、５〜１２個の環員を有する単環または二環の飽和また
   は部分的に不飽和の環系（この環は、炭素のほかに１個
   の硫黄原子を含有していてもよくそしてこの硫黄は場合
   によってはスルホキシドまたはスルホンに酸化されてい
   てもよい）を形成し、そして ｎが、２〜８を示す請求項１記載の式 I の化合物。 ３）Ｒ＾１が、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルス
   ルホニル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルフィニル
   ；２−ヒドロキシエチルスルホニル；２−ヒドロキシプ
   ロピルスルホニル；２−ヒドロキシプロピオニル；３−
   ヒドロキシプロピオニ ル；３−ヒドロキシブチリル；２−ヒドロキシ−３−メ
   チルブチリル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイルオキ
   シ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；ｎ−デカノイ
   ル；ホルミル；アセチル；プロピオニル；ピバロイル；
   イソバレリル；イソブチリル；（３−アミノ−３，３−
   ジメチル）−プロピオニル；４−アミノブチリル；５−
   アミノペンタノイル；６−アミノヘキサノイル；ジメチ
   ルアミノアセチル；ピペリジノ−４−カルボニル；モル
   ホリノ−４−カルボニル；シクロプロピルカルボニル；
   シクロブチルカルボニル；シクロペンチルカルボニル；
   シクロヘキシルカルボニル；３−アミノシクロブチルカ
   ルボニル；４−アミノシクロヘキシルカルボニル；３−
   アミノシクロブチルスルホニル；４−アミノシクロヘキ
   シルスルホニル；フェニルアセチル；フェニルプロパノ
   イル；フェニルブタノイル；２−ピリジル− （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；３−ピリジル−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；４−ピリジル−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；４−クロロベンゾイル
   ；４−メチルベンゾイル；２−メトキシカルボニルベン
   ゾイル；４−メトキシベンゾイル；ピロリル−２−カル
   ボニル；ピリジル−３−カルボニル；ベンゼンスルホニ
   ル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニル；イソブ
   トキシカルボニル；第３ブトキシカルボニル；２−（ト
   リメチルシリル）−エトキシカルボニル；２，２，２−
   トリクロロエトキシカルボニル；１，１−ジメチル−２
   ，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；ベンジルオ
   キシ−カルボニル；１−または２−ナフチル−メトキシ
   カルボニル；９−フルオレニルメトキシカルボニル；４
   −アミノ−ピペリジノ−１−カルボニル；４−アミノメ
   チル−ピペリジノ−１−カルボニル；Ｎ−メチル〔２−
   〈Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〉
   −エチル〕−アミノカルボニルまたはＮ−（４−ピペリ
   ジノ）−カルバモイルを示し、Ｒ＾１およびＲ＾５が、
   これらを有している窒素原子と一緒になって８−員〜１
   ２−員の二環式環（この環は、芳香族の部分的に水素添
   加されたまたは完全に水素添加されたものであってもよ
   い）を形成してもよく、 Ｒ＾２およびＲ＾５が、相互に独立して、水素またはメ
   チルを示し、 Ｒ＾３およびＲ＾５が、相互に独立して、水素、メチル
   、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
   イソブチル、第２ブチル、３−グアニジノプロピル、カ
   ルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキ
   シメチル、２−カルボキシエチル、メルカプトメチル、
   ２−（メチルチオ）−エチル、（１−メルカプト−１−
   メチル）−エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
   エチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノ
   プロピル、４−アミノブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
   、シクロヘキシルメチル、イミダゾール−４−イル−メ
   チル、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチルベ
   ンジル、インドール−３−イル−メチル、４−ヒドロキ
   シベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジヒドロ
   キシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、（ベンゾ
   ジオキソラン−５−イル）−メチル、２−チエニル、２
   −チエニルメチル、２−（２−チエニル）−エチル、３
   −チエニル、３−チエニルメチル、２−（３−チエニル
   ）−エチル、４−クロロベンジル、２−（メチルスルフ
   ィニル）−エチル、２−（メチルスルホニル）−エチル
   、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリ
   ジルメチル、シクロヘキシル、（１−メチル−イミダゾ
   ール−４−イル）メチル、（３−メチル−イミダゾール
   −４−イル）−メチル、フェニル、１−ナフチルメチル
   、２−ナフチルメチル、２−フェニルエチル、２−チア
   ゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、３−ピラゾリル
   メチル、４−ピリミジニルメチル、インドール−２−イ
   ル−メチル、２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、３−ベ
   ンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、２−フリルメチル、シクロ
   ヘキシルまたはシクロペンチルを示し、 Ｒ＾４が、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−アルキル；単環ま
   たは二環の（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキルま
   たは（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキルメチル〔
   シクロアルキル部分は、場合によっては（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルにより置換されていてもよい〕；（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿０）−アリール−メチル；ジチオラニル；
   ジチオラニルメチル；ジチアニルまたはジチアニルメチ
   ルを示し、 Ｒ＾７が、水素を示すかまたはＲ＾１およびこれらを有
   する原子と一緒になって５〜１２個の環員を有する単環
   または二環の飽和または部分的に不飽和の環系（この環
   は、また、炭素のほかに１個の硫黄原子を含有しており
   そしてこの硫黄原子は特に好ましくはスルホンに酸化さ
   れている）を形成するかまたはＲ＾５およびこれらを有
   する原子と一緒になってチオクロマン系（このものの硫
   黄原子は、特に好ましくはスルホンに酸化されている）
   を形成し、そして ｎが３〜６を示す請求項１または２記載の 式 I を有する化合物。 ４）Ｒ＾１が水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルカル
   ボニル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルホニル；ア
   ミノ−（Ｃ＿５〜Ｃ＿８）−シクロアルキルカルボニル
   ；４−アミノ−ピペリジノ−１−カルボニル；４−アミ
   ノメチル−ピペリジノ−１−カルボニルまたはＮ−メチ
   ル〔２−〈Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
   アミノ〉−エチル〕−アミノカルボニルを示し、 Ｒ＾１およびＲ＾５が、これらを有している窒素原子と
   一緒になってインドリルを示してもよく、 Ｒ＾２、Ｒ＾６およびＲ＾７が水素を示し、Ｒ＾３が、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたはイミダゾリル−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを示し、Ｒ＾４が、（Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルを示し、 Ｒ＾５が、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルま
   たはチエニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを示し、
   そして ｎが２〜４を示す請求項１〜３の何れかの項記載の式
   I の化合物。 ５）末端カルボキシル基を有するフラグメントまたはそ
   の反応性誘導体を遊離アミノ基を有する相当するフラグ
   メントとカップリングさせ、もし適当である場合は、他
   の官能基を保護するために一時的に導入した保護基を除
   去し、そしてもし適当である場合は、このようにして得
   られた化合物をその生理学的に許容し得る塩に変換する
   ことからなる請求項１〜４の何れかの項記載の式 I の
   化合物の製法。 ６）医薬としての請求項１〜４の何れかの項記載の化合
   物の使用。 ７）高血圧およびうっ血性心不全を治療するための医薬
   としての請求項１〜４の何れかの項記載の化合物の使用
   。 ８）請求項１〜４の何れかの項記載の化合物を含有する
   薬学的処方物。 ９）活性化合物を、生理学的に許容し得る賦形剤そして
   もし適当である場合は、他の添加剤、補助剤および（ま
   たは）防腐剤と一緒に、適当な投与形態にすることから
   なる請求項８記載の処方物の製法。