PT94798A - Processo para a preparacao de derivados aminooligo-hidroxilados inibidores da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados aminooligo-hidroxilados inibidores da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

coro acção inibidora de renina a partir das patentes europeias EP~A 184 855, 189 203, 202 577, 229 667, 230 266 bem como 237 202 e do pedido de Patente Internacional WO 87/05302.
Além disso são descritos derivados de aminodiol inibidores de renina em Biochem. Biophys. Bes. Commun. 132, 155 * 161 (1985), em Biochem. Biophys* Res. Commun. 142, 959 - 963 (1987), em FEBS Lett. 230, 38 - 42 (1988) e em J. Med. Chero. 30, 976 - 982 (1987).
Sarpreendentemente verificou-se agora que os compostos que se diferenciam dos descritos nos documentos nomeados por conter na extremidade C terminal funções hidro 1
xilo adicionais apresentam uma grande actividade inibidora de renina in vitro e in vivo e apresentam em comparação com os com postos conhecidos caracteristicas vantajosas. A presente invenção refere-se a compostos da formula 1 R RI i a - w - ch - cg -
R
- CH - (CHOH) - CH-QH ii A (I) em gae
A significa um resíduo da fórmula II, III ou IV »6
·% J*V «L (II) (III) 1 t I 2
R - N - CH - C R7 R5 Λ ! I I 2
R- CH - CS - C R1- O - CH - C (IV) R^ significa a^) cicloalquilo-(Cj-Cg), bicicloalquilo(C^-C^q), tricicloalquilo-(Cg- C12>' cicloalquilo-(C^-Cg)--alquilo-(Cj-Cg), bieicloalquilo-(C^-Cjq)-alquilo- <crc6i, tricicloalquilo- (Cg-C^) -alquilo--(C^-Cg) , cicloalquilo-(C3-Cg)-carbonilo e cicloalquil-(C3-Cg)-sulfon±lo, em que qualquer dos substituintes cicloalquilo, bieicloalquilo e tricicloalquilo pode conter por sua vez como substituintes um ou vários resíduos selecciona dos do grupo F, cl, Br, 1, hidroxilo, alcoxi--(C^-Cg), alquilo-(C^-Cg), carboxilo, alcoxi--(Cj-Cg)-carbonilo, carbamoílo, carboximetoxi, amino, monoalquil- (C^-Cg) -amino, dialquii-(C^--Cg)-amino, aminoalquilo-ÍC^-Cg), alquil-ÍC^- -Cg)-aminoalquilo-(C^-Cg), dialquil-(C^-Cg)--aminoalquilo-(C^-Cg), amidino, hidroxiamino, hidroximino, hidrazono, imino, guanidino, alco xi-(C^-Cg)-sulfonilo, alcoxi-(C^-Cg)-sulfenilo, trifluorometilo, alcoxi-(Cj C4)-carbonilamino - 2 -
ou aril-(Cg-Cj2í-alcoxi-(C^-C^)-carbonilamino; hidrogénio, hidroxilo, alquilo-(Cj-C^g), alco-xi-ÍC^-Cg>, alcanoilo-CC^-C^gJ, alcoxi-(C^-C^g) -carbonilo, alquil-CC^-C^gHsulfonilo ou alquiJ -(C2~C18)“Sulfinilo, em que o resíduo alquilo pode em todos os casos conter como substituin-tes grupos amuo eventualmente protegidos, tri metilsililo, hidroxilo, mercapto, alquil-ÍCj--C^í-tio, halogênio, alcoxi-, mono- ou dialquil-{C^-Cg)-amino, carboxilo, carbamoílo, guanidino, alcoxi-'-carbonilo, alcanoilo xi-{e1-Gg), fenilalcoxi-ÍC^-C^J ou um resíduo COSfA^i arilo-(Cg-C^^), aril-{Cg-C^4)-alquilo-(C^-C^} ou aril- (Cg-C^^í-alcoxi—(G^-C^), em que o resí duo arilo pode em todos os casos conter como substituintes um, dois ou três resíduos iguais ou diferentes seleccionados do grupo alquilo-- iC^-Cg) , amino, mono- ou dialquil- (C^-C^) -and. no, aminoalquilO“(C^-C^), hidroxialquilo-(C^--C|) , mono- ou dialquil--amino-alquilo--CC^-G^)# hidroxilo, alcoxi-(C^-C^), halogênio, formilo, alcoxi- (C-^-C^) -carbonilo, carboxamido, mono- ou dialquil-(Cj-C^)-amino-carbonilo e ni tro;
Het, Het-alquilo-iC^-C^), em que Het representa um anel heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal, o qual pode adicionalmente ser benzenico e ou aromático ou parcial ou totalmente hidrogenado e que contém como heteroele-mento um ou dois resíduos seleccionados do gru po N, 0, S, MO, SO ou S02 e que pode conter co mo substituintes um ou dois resíduos iguais ou diferentes seleccionados do grupo alquilo-(Cj--C^), alcoxi- (Cj—Síg), alcoxi- (Cj-C^) -carbonilo, hidroxilo, halogênio, amino, amino-alquilo-(Cj--C4> ou mono- ou dialquil--amino; - 3 -
F
No caso dos ciclos mencionados comporta rem mais do que um substituinte, os substituintes presentes podem estar um para o outro em posição cis ou trans, 0 arilo-iCg-C^) é, por exemplo, fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenil; de preferência fenilo. 0 mesmo ê válido para os resíduos derivados destes grupos, como p. ex. ariloxi, aroilo, aralquilo e aralquiloxi. Por aralquilo en-tende-se um resíduo arilo substituído ou não substituído ligado com alquilo, como p. ex. benzilo, oC-naftilmetilo e ^-naftilme-tilo, halobenzilo e aicoxibenzilo, não estando no entanto a definição de aralquilo limitada aos resíduos mencionados.
Um resíduo Het no sentido que lhe é dado na definição anterior ê, por exemplo, pirrolilo, f uiilo, tie nilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirldilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, (3 -carbolinilo ou um derivado com um anel benze-no, eiciopenta, ciclo-hexa ou ciclo-faepta destes resíduos. Este heterociclo pode ser substituído num átomo de azoto através de óxido, alquilo-(C^-Cgí, p.ex. metilo ou etilo, fenilo ou fenil--alquilo-tC^-C^), p.ex, benzilo, e/ou num ou mais átomos de car bono através de alquilo-(Cj-C,), p.e*. metilo, fenilo, £enil-al quilo-(C-j-C^), p.ex. benzilo, halogénio, p.ex. cloro, hidroxi, alcoxi-iC^-C^), p.ex. metoxi, fenil-alcoxi-{C^-C^), p.ex· benzi loxi, ou oxo, e parcialmente saturado e é, por exemplo 2- ou 3--pirrolilo, fenil-pirrolilo, p.ex. 4-fenil“2-pirrolilo ou 5-fe-nil-2-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-imídazolxlo, metil-imi-dazolilojt p.ex. l-metil-2-, 4-imidazolilo ou 5-imidazolilo, 1,3, -tiazol-2-ilo, 2-piridilo, 3-piridil© ou 4-piridilo, l-õxido-2-, 3- ou 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-pirimidinilo# 4-pirimidinilo ou 5-pirimidinilo, 2-inâolilo, 3-indolilo ou 5-indolilo, 2-indo lilo substituído, p.ex. l-metil-2-indoliIo, 5-metil-2-índolilo, 5-benziloxi-2-indolilOf 5-cloro-2-inãolilo ou 4,5-dimetil-2-in-dolilo, l-benzil-2-indolilo ou 3-indoÍilo, 4,5,6,7-tetra-hidro--2-indolilo, ciclo-lieptaíb]-5-pirrolilo, 2-quinolilo, 3-quinoli lo ou 4-quinolilo, 4-hiàrõxi-2-quÍnolilo, 1-isoquinolilo, 3-iso quinolilo ou 4-isoquinolilo, 1-oxo-l,2-di-hidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzoxazoÍilo, 2-benzotiazo lilo, benz Ee] indol-2-ilo ou (3 -carbilin-3-ilo,
Os aneis heterocíclicos íiidrogenados parcial ou completaiaente são, por exemplo, di-hidropiridinilo, pirrolidinilo, p.ex. 2-N-metilpirrolidinilo, 3-M-metilpirrolidi nilo ou 4-N-metilpirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, mor folino, tiomorfolino.
Halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro e bromo*
Sob a designação de sais de compostos da fórmula 1 compreendem-se especialmente sais farmaceuticamen-te aceitáveis ou não tóxicos* fais sais são formados, por exemplo, a partir dô compostos da fórmula I, os quais contêm grupos ácidos, p.ex. carboxilo, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos, como 13a, K, Mg e Ca, bem como com aminas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, como p.ex. trietilamina e tri-(2-hidroxi-etil)-ami-na,
Os compostos da fórmula I que possuem grupos básicos, p.ex. um grupo amina ou um grupo guanidina, for mam sais com ácidos inorgânicos, como p.ex. ácido clorídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico, e com ácido orgânicos carbo xílicos ou sulfônicos, como p.ex·, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzõico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfónico. São preferidos os compostos da fórmula I nos quais & possui o significado definido nas pags. 1 e 2; 1 R significa hidrogénio ou representa um grupo alquilo-(Cj-C^q); ciclopentilo; ciclo-hexiloj ciclopentil-alquilo-(C^-Cg)i ci-clo-hexil-alquilo-(C^-Cg)j ou fenil-alquilo-(C^-C^), em que o resíduo fenilo pode conter eventualiaente os substituintes definidos nas páginas 2 e 3 (do original); tienilo ou tieni^L -alquilo-(C^-C^), em que cada resíduo tienilo pode conter ço mo substituintes um ou dois resíduos iguais ou diferentes se leccionados do grupo alquilo-(C^-C^), alcoxi-(C^-C^) ou halo gênio, 2-, 3- ou 4-piridilO ou 2-, 3- ou 4-piridil-alquilo-, em que o resíduo piridilo pode conter como substituintes um ou dois resíduos iguais ou diferentes selecciona-dos do grupo alquilo-(C^-C^), alcoxi-(Cj-Cg) ou haloginiof aminoalquilo-(C^-C^q); hidroxialquilo-(C^-C^g)f alcoxi-(C^--C^)-alquilo-(C-j-C^q) ; alcoxi-(G^-G^)-carbonilalquilO"(C^--Ciq) I alquil-(C-j-Cg)-sulfonilo; alquil-{C-j-Cg }-sul£inilo? hidroxialquil-(Cj-Gg)-sulfonilo; hidroxialquil-{C^-Cgl-sulfi nilo; hidroxialcaaoilo-ÍCj-C^); alcanoiloxi- (C^-Cg) -alquilo -ÍCj-C^g); alcanoílo-CC^“cij[)ϊ amino-alcanoílo-^) even tualmente protegido, como (3-amino-3,3-dimetxl)-propionilo, 4-aminobufcirilo, 5-aminopentanoilo, S-aminQ-hexanoilc# 4-N--terc-butoxicarbonilaiainobutirilo, 5-N-tere-hutoxicarbGnil-aminopentanoxlo, e-N-terc-butoxicarbonilamino-hexanoíloj di-alquil-(C1-C7)-aminoaleanoílo-(¾-C^ j}? cdoloalquil-(Cg-Cg J--carbonilo; cicloalquil-(C^-Cg)-carbonilo substituído por amino; cicloalquil-(Cg-Cg)-sulfonilo substituído por amino; aril-(Cg-C^g)-alcanoílo-); 2-piridil-alcanoílo-(C^--Cg); 3-piridil-alcanoílo-(C^-Gg)j 4-piridil-alcanoílo-ÍC^--Cg)í benzoilo eventualmente substituído por halogênio, alquilo- (C^-Cg), alcoxi-(Gj-c^} ou alcoxi-(C^-C^)-carbonilo? benzossulfoniloj alcoxi-(C^-G^g)-carbonilo, eventualmente substituído por trimetilsililo, halogênio, alquilo-(C^-Cg) ou halo-alquilo- (C^-Ggí í aril- (Cg-C14) -alcoxi- (C^-Cg) -earbo-nilo? 4-amino-piperidino-l-carbonilo; 4-aminõineti 1-piperidi-no-l-carboniloj N-(4-piperidino)-carbamoílo; ou N-metil-[2--|n- (morfolinocarbonil) -N-metilamino ^-eti1J- aminocarboni lo ; R* e R^ em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um sistema de anéis de 5 a 12 membros, o qual pode ser monoeíclico ou bicíclico, ou aromático ou parcial ou totalmente íiidrogenado; R e R significam independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo- (C, -C.), 3 5 x « · R e R possuem independentemente um do outro os significados definidos na reivindicação 1; significa alquilo-(Cg- C12í s cicloaiquilo-ÍCg-Gjg) ou cicloal quil- (C^-C^g) -metilo mono-, bi- ou tricíclico, em que a frac çlo cicloalquilo pode conter eventualmente como substituiu-tes grupos alquilo-ÍC^-C^)! aril-(Cg-Ci4)-metiloj ditiolanilc; ditiolanilmetilo; ditianilo ou ditianiImetilo; R significa hidrogénio ou metilo, ou em conjunto com R ou E e com o átomo a que se encontram ligados forma um sistema de - 8 “ aneis monociclico ou Mclclico saturado ou parcialmente insa turado de 5 a 12 membros, que pode conter para além de átomos de carbono ainda 1 átomo de enxofre, o qual pode encontrar-se eventualmente oxidado formando um sulfóxido ou uma sulfona; e η significa um número inteiro de 2 a S. São especialmente preferidos os compostos da fórmula 1 nos quais R1 significa hidrogénio, alquil-(C^-Cg)-sulfonilo; alquil-(C^--Cg)-sulfinilo; 2-hidroxi-etilsulfonilo; 2-Mdroxi-propilsul fonilo; 2-hidroxipropionilo; 3-Mdroxipropionilo; 3-hidroxi-butirilo; 2-hidroxi-3-metilbutirilo; alcanoiloxi*(C^-Cg)-alquilo- (C^-C^q); n-decanoílo; formilo; acetilo; propionilo; pivaloílo; isovalerilo; Isobutirilo; (3-amino-3,3-diiaetil) --propionilo); 4-aminobutirxlo; 5-amino-pentanoílo; õ-amino--hexanoílo; dimetilaminoacetiloj piperAáino-4-carbonilo? mor folino-4-carbonAÍo; ciclopropilearbonilo; eiclobutilcarboni-lo; ciclopentilcarbonilo; ciclo-hexilearbonilo; 3-asainociclo butilcarbonilo; 4-aminociclo-hexilcarbonilo; 3-aminociclobu-tilsulfonilo; 4-aminociclo-hexilsul£onilo; fenilacetilo; fe-nilpropanoílo; feniXbutanoílo; 2-piriâil-aleanoílo-(C^-Cg); 3- piridil-alcanoílo-{C^-Cg); 4-piridil-alcanoílo-(C^-Cg)% 4--clorobenzoílo; 4-metilbenzoílo; 2-metoxicarbonilbenzoIlo; 4- metoxibenzoílo; pirrolil-2-carbonilo; piridil-3-carbonilof benzossulfonilo; metoxicarbonilo ? etoxiearbonilo; isobutoxi-carboniloi terc-bufcoxicarbonilo; 2-(tri-metilsilil)-etoxicar bonilo; 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo; 1,l-dimetil-2,2,2-tri cloro-etoxicarboniloj benziloxicarbonilo; 1- ou 2-naftilmeto xicarbonilo; S-fluorenilmetoxicarbonilo; 4-amino-piperidino--i-carboniloí 4-aminometil-piperidino-l-carbonilo; H-metil-- [2—[k- (morfolinocarbonil) -H-metilaminoJ-etil] -aminocarboni-lo; ou H-(4-piperidino)-carbamollo; R’ 1 5 „ e R em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um sistema de aneis de 5 a 12 membros biciclico, o qual pode ser aromãtiqo óu parcial ou totalmente iiidrogena do; R' g e R significam independentemente um do outro hidrogénio ou metilo;
3 5 ^ R e R significam independentemente um do outro hidrogénio, roe tilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, seç -butilo, 3-guanidiiiopropilo, carbamoilmefcilc, 2-carfoamoileti lo, carboxímetilo, 2-carboxietilo, mereapfometílõ, 2-(metil- tio)-etilo, (1-mercapto-l-metil)-etilo, hidroximetilo, l-hi- droxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-ami nebutilo, Η,Η-dimetilamino, cielo-hexilmetilo, 4-imid&zolil- -metilo, benzilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, 3-indolil- -metilo, 4-hidroxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-di-hidroxi- benzilo, 3,4-dxmetoxibenzilo, (benzodioxolanil-5)-metilo, 2- -tienilo, 2-tienilmetilo, 2-(2-tienil)-etilo, 3-tienilo, 3- -tienilmetilo, 2-(3-tienil)-etilo, 4-clorobenzilo, 2-(metil- -sulfinil)-etilo, 2-(metilsulfonil)-etilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, cielo-hexilo, (1-metil-imi dazolil-4) -metilo, (3-metil-imiclazolil-4) -metilo, fenilo, 1--naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2-feniletilo, 2-tiazolilmeti-lo, 4-tiazolilmetilo, 3-pirazolilmetilo, 4-pirimidinilffietilo, 2-inâolil-metiio, 2-benzo [b] tienilmetilo, 3-benzo [b] tienilme tilo, 2-furilmetilo, ciclo-hexilo ou cielopentiloí
R
E significa alquilo-cicloalquilo- ou cicloal quil- (C^-C^) “metilo mono- ou bicíclieo, em que a fracção ci cloalquilo pode conter eventualmente como sufestituintes grupos alquilo-(C^-C^) j? aril-(Cg-C^g)-metilo? ditiolaniloj di-tiolanilmetiloi difcisnil© ou ditianiImetilo % significa hidrogénio ou em conjunto cora R e com o ãtomo a que este se encontra ligado forma um sistema de anéis monoeí clico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 12 membros, que pode conter para além de átomos de carbono ainda 1 ãtomo de enxofre, o qual se encontra de modo especialmente preferido oxidado formando uma 'sulfona, ou em conjun to com R5 e com o ãtomo a que este se encontra ligado forma um sistema tiocromano, cujo ãtomo de enxofre se encontra de modo especialmente preferido oxidado formando uma sulfona; e n significa um numero inteiro de 3 a 6.
Além disso são especialmente preferidos os compostos da fórmula I nos quais \ R significa hidrogénio, alquil--carboniloj alquil-(C^-1 -Cg)-sulfonilo; amino-cicloalquil-{Cg-Cg)-carboniloj 4-amino - 10 ψ ff
-piperidino-1-carbonilo; 4-aminometil-piperidino-l-carbonilo; N-metil- [2- N- (morfolinocarbonil) -N-metilamino -etilJ-amino-carbonilo; 1 κ R e Ru formam em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados um grupo indolilo; O g n R , R e R significam hidrogénio; e 3 R significa alquilo-(C-j-Cg); ou imidazolilalquilo-(C^-C^). R4 significa eicloalquilo-(e5-Cg)-alquilo-? R5 significa fenil-alquilo-(C^-C^); tienil-alquilo-(C^-C^); e n significa um numero inteiro de 2 a 4· A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos da formula I que se caracteriza por se acoplar um fragmento com um grupo carboxilo terminal ou um seu derivado reactivo com um fragmento correspon dente com um grupo andina livre, eventualmente se separar um ou mais grupos de protecçio temporariamente introduzidos para pro-tecçio de outros grupos funcionais e eventualmente se transformar o composto obtido no seu sal fisioiogicamente aceitável.
Os fragmentos de um composto da fórmula 1 com um grupo carboxilo terminal apresentam as fórmulas VI e VII seguintes
A - OH R2 R3
I I
A- H - CH · C - OH
K
O
Os fragmentos de um composto da fórmula X com um grupo amina terminal apresentam as fórmulas VIII a X seguintes «δ „5 »2 „3 r4 (VIII) i i °. i I 2 }
H3S - CH — C - N - CH - C - HN - CH - (CHOH) n - CH^ÔH R2 R3
R 4 I I i í , . HH-CH-C-HN-CH- (CHOH) n
CH2OH <IX)
R H2N - CH - (CHOH)n - GSgOfí 11 -
Λ
Os métodos que são apropriados para a preparação de ama ligação de amida são descritos em Eouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2S ed. (Wiley & Soas, New York 1976) ou Grcss, Meienhofer, The Peptides; Analysis Synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979). De preferência destacam-se os seguintes métodos: Método do éster activo com N-hidroxi- -sucçinimida, 1-hiãroxibenzotriazol ou 3-hidroxi-4-oxo-3,4-di*-hidro-l , 2,3-ben zotriazina como componente alcoólico, com um acoplamento com uma carbodiimida, como por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida, com anidrido do acido propanofosfôrico ou anidrido do ácido me-tiletilfosfínico e o método do anidrido misto com cloreto de pi valoílo ou cloroformiato de etilo ou de isobutilo ou acoplamento com reagentes de fosfõnio, como hexafluorofosfato de benzo-triasol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfõnio (BOP), ou reagentes de urónio, como tetrafluoroborato de 2-(IH-benzotriasol-l--11)-1,1,3,3-tetrametiIurónio (TBTO) ou hexafluorofosfato de 2--(IH-benzotriazol-I-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (p.ex, Chem. Ber. 103 (1970) 788 e 2034, 8* Naturforsch. 21b (1966) 426; An-gew, Chem, Int, Ed. 19 (1980) 133; Patente US 4 426 325).
Os fragmentos da fórmula VI são sintetá. zados por diferentes métodos de acordo com a respectiva fórmula a) Os fragmentos da fórmula II são sintetizados segundo os métodos gerais conhecidos para a preparação de ácidos aminadosi b) Os fragmentos da formula III são sintetizados a partir dos ácidos aminados oc correspondentes com manutenção do seu centro quiral, Por diazotação a temperaturas entre -2QSC e 50SC em ácidos minerais diluídos são obtidos os ácidos oC- -bromocarboxílico ou através de ácidos lácticos os ácidos -trifluorometanossulfoniloxi-carboxilicos, os quais podem 1 ser feitos reagir com um aucleófilo que possua grupos R e 7 R ; ou - c) Os fragmentos da fórmula IV dão sintetizados a partir dos ácidos aminados oc correspondentes, com manutenção do seu centro quiral. Por diazotação a temperaturas entre -2QSC e 58SC em ácidos minerais diluídos são obtidos os ácidos lãc- - 12 ticos, que podem ser feitos reagir com iam eleetrôfilo que possua grupos R^.
Os fragmentos da fórmula VII são sintetizados segundo métodos gerais conhecidos para a preparação de ãcidos arainados e de peptídeos.
Os fragmentos dá fórmula X são preparados a partir de hidratos de carbono apropriados usando como intermediário a fr-lactona protegida correspondente. Em primeiro lugar efectua-se a reacção com um C-nueleofilo como por exemplo um composto de Grignard ©u um composto de alquil-lítio e em seguida procede-se a aminoglieosidaçlo e abertura do anel por redução com hidretos complexos como o LiAlH^ ou hidrogenação cata lítica.
Em alternativa os fragmentos da formula X podem ser obtidos a partir dos aralquílaminoglicósidos protegidos apropriados. Neste qaso o resíduo de arilo ê conveniente-mente escolhido de tal forma que antes d© acoplamento da amida ê possível efeçfcuar uma cisão hidrogenolítica.
Por reacção com um C-nucleófilo, como um composto de alquil-lítio, num solvente inerte em relação a este nueleôfilo, como por exemplo éter dietllico, tetra-hidrofu rano, tetra-hidropirano, dimetilacetal de formaldeído ou 1,2-di metoxietano a uma temperatura entre -30 ôC e o ponto de ebulição do solvente, de preferência entre 06C e o ponto de ebulição do solvente obtim-se o derivado de aralquilo do fragmento protegido da fórmula X. Este pode ser libertado por meio de hidrogena-ção catalítica com hidrogénio ou hidrogenação de transferência catalítica com formiato de amónio para acoplamento de amida.
As operações preliminares e finais necessárias para a preparação dos compostos da formula I, como a introdução e separação de grupos protectores, são ji conhecidas na literatura e são descritas p*ex. em T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (Johne Wiley & Sons, New York, 1581). Os sais de compostos da fórmula I com grupos que formara sais são preparados de uma forma conhecida por si mesma, p.ex. por reacção de um composto da formula I com um grupo básico com uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado ou por re acgão de compostos da fórmula I com um grupo ácido com uma quan - 13 -
tidade esfcequiomêtrica de «ma base apropriada. As misturas de estereoisomeros, especialmente misturas de diàstereoisomeros, que eventualmente podem surgir durante a síntese de compostos da fórmula I, podes ser separadas de um modo conhecido em si por meio de cristalização fraccionaâa ou por meio de cromatogra fia.
Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção apresentam caracterlsticas inibidoras de en zimas e inibem em especial as aspartilpxoteases como a renina. A renina e segregada na circulação do sangue como consequência de diversos estímulos (redução de volu me, falta de sódio, estimulação dos receptores (3) das células justaglomerulares do rim. Aí provoca a cisão do decapeptídeo an giotensina I a partir dos angitensinogenes segregados pelo fíga. do. A angiotensina I é transformada por meio de da "angiotensin converting enz^me" (AGE) em angiotensina II. A angiotensina II desempenha um papei essencial na regulação da pressão arterial, uma vez que aumenta directamente a pressão arterial por meio de da vasoconstricção. Além disso estimula a secreção de aldostero na pelas glândulas supra-renai s e desta forma aumenta o volume de líquido extracelmlar por meio da inibição da eliminação do sódio, o que conduz por sua vez a um aumento da pressão arterial. Os inibidores da actividade enzimãtica da renina provocam uma redução da formação de angiotensina I, o que tem como conse quêneia uma redução da formação de angiotensina II. A redução da concentração destas hormonas peptídicas activas ê a causa âi recta para a acção redutora da pressão arterial dos inibidores de renina. A eficácia dos inibidores de renina pode ser ensaiada por meio de experiências in vitro. Por meio des tas experiências mede-se a redução da formação de angiotensina I em diversos sistemas (plasma humano, renina humana pura). 1. Princípio do ensaio-
Incubou-se por exemplo plasma humano, ] contendo tanto renina como angiotensina, a 37SC com os compos-1 tos a ensaiar. Deste modo libertou-se angiotensina I a partir - 14 - dos angiotensinogenes sob influência da renina, o que pode ser medido em seguida por meio ôe uma análise radioimunológica (ra~ dioimmunoassay) corrente no comércio. Esta libertação de angio-tensina ê inibida pelos inibidores de renina. 2. Obtenção de plasma O sangue i recolhido de voluntários se-leccionados aleatoriamente (cerca de 0,5 1 por pessoa; aparelho de recolha Bluko da companhia ASID Bonz und Sohn, Unterschlei^-heira) e ê guardado em balões sob vácuo parcial e arrefecidos com gelo. Evita-se a coagulação pela adição de SDTA (concentração final 10 mM). Apôs centrifugação (Rotor HS 4 (Sorvall), 3 500 rpm, 0 a 4QG, 15 min.; repetição se necessário) o plasma ê cuidadosamente pipetado e arrefecido em porções apropriadas a -30sc. Para o ensaio são sõ empregues plasmas com aetividade de renina suficientemente alta. Os plasmas com menor aetividade de renina são activados por meio de um tratamento a frio (~4ac, 3 dias) (prorenina —» renina). 3. Condução dos ensaios A angiotensina I foi determinada com o Renin-Maia(R)-Kit (Serono Diagnostícs S.A., Coinsins, Suíça). A incubação do plasma foi realizada segundo as instruções forneci das pelo fabricantes
Preparado da incubaçãos 1000 μΐ de plasma (descongelado a G-4QCI 100 μΐ de tampãode fosfato (pH 7,4) adição de ramiprilato 10”^ M) 10 pl de solução de PMSF 10 μ! de genapol PFXC a 0,1% 12 μΐ de DMSO ou de preparado do ensaio
Os preparados de ensaio são dissolvidos *•2 i.a* em dimetilsulfõrido (DMSO) 10 M a 100% e diluídos com água; o preparado de incubação contêm no máximo 1% de DMSO.
Os preparados foram misturados em gelo e colocados durante 1 hora a incubar num banho de água (37QC). - 15 -
De um preparado adicional sem inibidor foram tomadas sem mais tempo de incubação 6 amostras {100 ul cada uma) para determinação do conteúdo de angioteasia i de partida do plasma empregue.
As concentrações dos preparados de ensaio são escolhidas de forma a que se cubra um domínio de 1 a 90% de inibição de enaimas (no mínimo cinco concentrações). No fim do tempo de incubação de cada preparado foram congeladas so bre gelo seco três amostras de 100 ul cada uma em recipientes de Eppendorf previamente arrefecidos e foram consevadas a cerca de -25SC para a determinação de angiotensina (valor médio de três amostras individuais)» 4. Análise radioimunológica de angiotensina 1 (RIA)
Seguiram-se exactamente as indicações de utilisação do conjunto RIA (Renin-Maia(R)-Kit, Sereno Diagnos-ties S.A., Coinsins, Suíça). A curva de calibraçã© abrange o domínio de 0,2 a 25,0 ng de angiotensina por ml. O conteúdo básico de angiotensina do plasma foi calculado a partir de todos os valores determinados. A actividade de plasma-renxna (PRA) foi exprejE sa em ng de Ang Ι/ml x hora. Os valores de PRA em presença das substâncias de ensaio foram referidos em relação a um preparado sem inibidor (~ 106%) e expressos em % da actividade residual. A partir do comportamento da percentagem de actividade residual em relação ã concentração (M) do preparado de ensaio (escala lo garitmiea) calculou-se o valor de IC50·
Os compostos da fórmula geral I descritos na presente invenção mostram no ensaio in vitro uma acção —5 - —10 inibidora em concentração desde cerca de 10 ate 10 mol/1.
Em pormenor foram verificados os seguia tes valores;
16
Quadro lt
ExemploN©. IC50 t« renina de plasma humana IC50 renina humana para 1 4,2 * 10"7 1,2 * IO**7 2 4,0 • 10~9 4,0 «r ΙΟ*"9 3 2,2 — 10~8 1,2 • 10~8 4 1*6 IO*9 2,4 ♦ 10-9 5 1,1 ♦ IO**8 1,4 * 10~S 7 2,2 m 10*7 3,0 ·# 10"7 9 1,8 ψ io~8 1,2 * io“8 10 1,1 • 107 5,0 • 10*8 11 1,9 « IO*6 3,6 * 10~8 12 IO*6 1,0 • 10*5
Os inibidores de renina provocam em ani mais com falta de sal ama redação da pressão arterial* Uma vez que a resina humana ê diferente da renina de outras espécies, foram utilizados para os ensaios in vivo dos inibidores de reni na primatas como por exemplo macacos Rhesus. 1· Princípio do ensaio A renina de primatas e a renina humana são bastante homologas nas suas sequências. Por meio de uma in-jecção intra venosa de furosemida foi estimulado a libertação endógena de renina. Em seguida foram ministrados os compostos em ensaio e foi medida a sua acção sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca. 2. Condução do ensaio
Seis macacos Rhesus foram tratados com 10 mg/kg de furosamida por via oral durante 6 dias seguidos. Ho dia 7 foram ainda ministrados por via intra venosa mais 10 mg/ /kg de furosamida 30 minutos antes do início da experiência. Sm seguida foi efectuada a anestesia com 20 mg/kg de cefcamina i.m. - 17 - ♦rjuewefeítlHttrgti
e mantida com 40 mg/kg de penfcobarbifcal por via intra venosa. Uma ramificação da artéria femural foi preparada e introduziu--se moa cânula para a medição da pressão arterial por meio de um aparelho de medição de pressão arterial (J? 23 ID) . Foram recolhidas amostras de sangue para determinação da actividade plasma-renina sobre uma cânula na veia safena. O composto em epígrafe do Exemplo 2 apresentou os seguintes resultados: 2 mg/kg i.d. (a 2 mg/isl em ácido cítrico 0,1 N) t fmin.l modificação modificação modificação da pressão do pulso do PRA arterial[%} i 1 1 1 I b—i !<#> f 1 1 1 1 1 i 1 1 1 ídP I t 1 1 1 i 1 1 1 1 1 • 1 -0,72 -1,16 3 -8,21 -1,61 5 -11,53 -2,42 10 -11,82 -2,51 15 -12,68 -3,49 -20 20 -13,48 -1,97 30 -16,43 -1,61 -62 45 -12,82 +0,09 *53 60 -13,98 *0,09 -58 75 -8,79 +1,16 90 -6,77 +3,04 -51 120 -47 Os compostos da presente invenção são eficazes numa dosagem que vai desde 0,1 a 5 mg/kg i,v, numa aplicação intraduodenal por gastroscópio a dosagem pode ir de 0fS a 50 mg/kg.
Os compostos da formula geral I descritos na presente invenção podem ser empregues tanto como aati-ài pertensores como para o tratamento de insuficiências cardíacas.
Considera-se ainda incluído no âmbito da presente invenção o emprego de compostos da fórmula I para a preparação de medicamentos para a terapia do aumento da pressão • arterial e para o tratamento de insuficiências cardíacas congejs , tivas. - 13 -
Qs preparados farmacêuticos contem uma quantidade activa do agente da formula I guntaiaente com um veículo inorgânico ou orgânico faraaceuticamente aceitável. A aplicação pode ser intranasai, intra· venosa, subcutânea, perorai ou intraáuodenal. A dosagem do agen te depende da espécie de sangue quente, do peso, da idade e da forma de aplicação.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas por meio de processos de preparação de soluções, misturas, granulados ou drageias conhecidos em si.
Para a forma de aplicação oral os com postos activos são misturados com os aditivos habituais como se jam substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes e transformados por meio de dos processos habituais na forma de apresentação apropriada, como por exemplo comprimidos, drageias, capsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Podem ser empregues como substâncias veiculares inertes p.ex. goma arábica, rnagnê-sia, carbonato de magnésio, fosfato de cálcio, lactose, glucose, estearilfumarato de magnésio ou amido, eepecialmente amido de milho. A preparação pode ser efectuada tanto por meio de um gra nulado seco como húmido, domo substancia veicular ou solvente oleoso podem considerar-se por exemplo óleos animais ou vegetais, como óleo de sementes de girassol ou óleo de fígado de foa calhau. para uma aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais £isiologieamente aceitáveis, de preferência com as substâncias habituais como solventes, emulsionantes ou outros agentes auxiliares, são incorporados em soluções, suspensões ou emulsões. Como solventes podem ser referidos, p.ex., água, soro fisiológico ou um álcool, p.ex, etanol, propanodiol ou glicerina, podendo re£erir-se solu ções de açúcares, como por exemplo soluções de glucose ou de ma nose ou ainda uma mistura dos diversos solventes mencionados.
Lista das abreviaturas utilizadas* acetilo
Boc BOP butoxicarbonilo terciário benzotriazol-l-il-oxi-tris - 19 -
-(dimetilamino)-fosfônio BuLi n-butilítio CCF eromatografia em camada fina DCC dieicdo-hexilcarfoodiiaicla DCI Desorption Chemical lonisation BIP éter diisopropílico BNP 2,4-âinitrofenilo DME 1,2-dimetoxietano DMF dime t i 1 f ormamida DMSO dimetilsulfoxido AcDEt acetato de etiio EI impacte do electrão Etoc etoxiearbonilo FAB Fast atom bombardement K hexano Hep n-hepfcano HOBt l-hidroxibenzotriazolo Iva isovalerilo M pico molecular MeOH metanol MS espectro de massa MTB éter metil-foutílieo terciário NEM N-etilmorfolina Nva norvalina Nle norleucina PPA anídrido n-propanofosfónico T»A« temperatura ambiente P.f. ponto de fusão P.eb.xx ponto de ebulição a xx Torr TBTO 2-{IH-benzotriasol-l-il)-1,1,3,3 -tetrametilurônio Thi 2-tienilalanina THP tetra-hidrofurano 2 bensiloxicarbonilo* Breve lista das terminações C escolhidas 20
{D)-Mano-pentol
(L)-Gulo-pentol (XX)
OH (D)-Talo-pentcl
OH ÍL)-Alo-pentol
As outras abreviaturas utilizadas para os ácidos aminados correspondem ao código de três letras habi- - 21 -
tual na química dos peptídeos tal como ê descrito p.ex, em Eur. <7. Biochem. 138, $ - 37 (1984). Sempre que nada em contrário se ja indicado, trata-se sempre de ácidos amxnados de configuração L.
Os. exemplos que se seguem têm por objec tico um esclarecimento da presente invenção sem no entanto a li mitar. EXEMPLO 1
Iva-Phe-Nva[(L)-Gulo-pentol]
Dissolveram-se 200 mg de Iva-Phe-Nva-- í (L) -Gulo-pentol(XX)I em 10 ml de ácido trifluoroacêtico aquoso a 85% e agitou-se durante 2,5 horas â T.A., Os solventes foram removidos sob vácuo e foram cromatografados em gel de sílica com CH2Cl2/MeOH 1031» Obtiveram-se 140 mg do composto em epí grafe sob a forma de um pó incolor amorfo*
Rf (CH2Cl2/iíeOB I0íl) * 0,06 MS (FAB -I* Lil) i 614 (M+Li) a) Iva-Phe-Mva {(L) -Gulo-pentol (XX) 3
Dissolveram-se 578 mg de Xva-Phe-Hva-OH, 229 ul de N-etilpiperidina e 236 jal de trietilamina em 25 ml de CH2C12 anidro e misturou-se a -152C com 204 jul de cio reto de pivaloílo. Agitou-se durante 10 minutos â T.A., arrefeceu-se a -10QC e misturou-se com uma solução de 599 mg de H—(L)-gulopentol (XX) em 1© ml de CH2C12 anidro. Agitou— -se durante 20 horas ã T.A., removeu-se o solvente sob vácuo e tomou-se em 156 ml acetato de etilo. Lavou-se por três vezes, de cada uma com 56 ml de solução de Kí^PO^ e três vezes com 50 ml de solução de NaíICO^ de cada vez, secou-se a fase acetato de etilo sobre K2€02 e removeu-se o solvente sob vácuo. Por cromatografia com DIP/MTB 1:1 obti-veram-se 200 mg do composto em epígrafe sob a forma de um pÕ amorfo incolor.
Rf (DIP/MTB 1:1) = 0,10 MS (FAB):688 (M+l) 22 -
ί 1\· b) [H-* CL) -Gulo-pentol (XX]
Dissolveram-se 740 mg de [íf-benzil- (L) --gulo-pentol (XX] em MeOH anidro e misturaram-se sob atmosfera de ãrgon com ISO mg de Pd/C (10%) e 1,1 ç? HC02NH4. Aqueceu-se sob refluxo durante 1,5 horas, separou-se o cata lisador por filtração e eliminou-se o solvente sob vácuo. Obtiveram-se 600 mg do composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo pálido que pode ser utilizado sem necessida de de purificação,
Rf (MSB) * 9,05 c) [K-Benzil-(L)-gulo-pentol (XX)]
Dissolveram-se 360 mg de 2-benzilamino, 2-ciclo-hexilmetilo, (3,4-isopropilideno)-3(S),4(S)-di-hi-droxi, 5-(R)-í(l,2-isopropilideno)-l(S), 2-di-hidroxietil]--tetrahidrofurano em 25 mi de TEF anidro e misturou-se com 188 mg de LiAlH^. Agitou-se durante 20 horas ã T.A., misturou-se com 50 ml de solução de NaECO^ e extraiu-se por três vezes com 100 ml cada uma de acetato de etilo. Secou-se sobre Na^SO^ e eliminou-se o solvente sob vácuo. Obtiveram-se 630 mg do composto era epígrafe sob a forma de um óleo incolor.
Rf (MTB/Hep Ií5) - 0,31 MS (DCI): 448 (M+l) d) 2-benzilamino, 2-ciclo-hexilmetilo, (3,4-isopropilidenô)--3(S),4(S)-di-hidroxi, 5-(R)-I(1,2-isopropilido)-1(S), 2-di -hidroxietil]-tetrahidrofurano
Dissolveram-se 4,65 g de 2-ciclo-hexil-aetilo,(3,4-isopropilideno)-2,3(S),4(S)-tr±-hidroxi,5-(R)--1(1,2-isopropilideno)-1(S), 2-di-hidroxietil]-tetrahidrofu rano e 5,7 ml de benzilamina em 150 ml de tolueno anidro e misturou-se com 310 ul de TiGl^ a -20ôC. Agitou-se durante 3 horas â T.A., misturou-se com 100 ml de solução de Na^CO^ aquosa saturada, diluiu-se com 300 ml de acetato de etilo e lavou-se com solução de KEgPO^ atê se alcançar pH 5. A fase orgânica foi seca com Na^SO^ e removeu-se o solvente sob vá - 23 -
Aí cuo. Por cromatografia em gel de sílica com MTB/Hep 1í5 obteve-se 1,0 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor·
Rf (MTB/Hep 1:5) = 0,24 MS (DCI): 446 (M*l) e) 2-Ciclo-hexilmetil, (3,4-isopropilicleno) -2,3 CS) ,4 CS) -tri-hi-droxi, 5-(R)-[(1,2-isopropilido)-1(S), 2-di-hidroxietilJ-te trahidro furano
Suspenderam-se 5,16 g de S-lactona do ácido (2,3-, 5,6-diisopropilideno)-L-gulónico em 300 ml de éter dietílico e adicionou-se gota a gota sob atmosfera de ãrgon á temperatura de refluxo 1,1 equivalente de brometo de ciclo-hexilmetil-magnésio em 50 ml de éter dietílico durante 2 horás* Em seguida misturou-se com 100 ml de solução de NaHCQg aquosa saturada, extraiu-se por duas vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez, secou-se a fase orgânica sobre Ea^SO^ e eliminou-se o solvente sob vácuo· Obtiveram-se 4,9 g do composto em epígrafe sob a forma de um Óleo incolor ligeiramente impurifiçado com o aductobis.
Rf (DIP) *0,40 MS (OCX): 357 (M+l) f) {{-lactona do ácido (2,3-, 5,6-ãiisopropilideno)-L-gulõnico
Aqueceram-se 42 g de g-lactona do acido L-gulõnico e 100 mg de ácido p-toluenossulfônico em 300 ml de 2,2-dimetoxipropsao durante 5 horas sob refluxo. Após 1 hora formou-se uma solução límpida· Os componentes voláteis foram removidos sob vácuo e cristalizadas de DIP. Obti veram-se 45 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores, p.f.: 1440C*
Rf (DIP) * 0,12 MS (DCI): 259 (M+l) EXEMPLO 2 (2(S)-Benzil,3-t-butilsulfonil)-propionil-His-[(D)-mano-pentolj
Dissolveram-se 960 g de (2(S)-benzil,3- - 24 - -ί 1*C*»«W5fl2C*^í&5
-t-butilsulfop.il) -propionil-His- [ (D) -mano-pentol (XX) J coia 722 mg de ácido p-toluenossulfônico em 100 ml de metanol e adiciona ram-se 2 gotas de água. Agitou-se durante 17 horas a T.A., em seguida ajustou-se o pH ao valor 7 cosi solução de HaKCO, , elind nou-se o metanol sob vácuo, extraiu-se por tris veses com 100
Eliminou-se o solvente sob 4
ml da MTB e secou-se sobre Na2SO vácuo e o resíduo foi cromatografado em gel de sílica com aceto na/água 10:1« Obtiveram-se 120 mg do composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos*
Rf (acetona/água 10sl) - 0,46 MS (FAB) : 681 (M+l) P.f. 100 - 110SC (decomposição) a) (2 (S) -Benzil, 3-t-butiisulfonil) -propionil-His-1 (D) -mano-pen tol (XX)]
Dissolveram-se 850 mg de (2(S)-benzil, 3-t-butilsulfonii)-propionil-His-(DNP)-[(D]-mano-pentol (XX) J e 0,94 ml de tiofenol em 15 ml de acetonitrilo e agitou-se durante 2 horas ã T.A.. Eliminou-se o solvente sob vácuo, digeriu-se o resíduo com DJP e exomatografou-se em gel de sílica com tolueno/MeOH 5:1. Obtiveram-se 400 mg do composto em epígrafe sob a forma de cristais amarelos pálidos* P.f* =» 1600C (decomposição)
Rf (tolueno/MeOH 5:1) = 0,39 MS (FAB) : 761 (M+l) b) (2(S)-benzil,3-t-butilsulfanil)propionil-His-(DNP)-[(D)-mano-pentol (XX) ]
Dissolveram-se 1,3 g de (2(S)-benzil,3--t-butilsulfoiiil) -propionil-His- (DEP) -OH, 0,31 ml de N-etil piperidina e 0,31 ml de trietilamina em 30 al de CHgC^ e juntou-se gota a gota a -15QC sob atmosfera de ârgon 0,28 ml de cloreto de pivaloílo. Durante 10 minutos agitou-se â T.A., arrefeceu-se a -10&C e adicionou-se gota a gota uma solução de 400 mg de K- (D) -mano-pentol (XX) em 5 ml CH^Clg* Agitou-se durante 18 horas ã temperatura ambiente, diluiu--se com 100 ml de MTB e extraiu-se de cada vez com 100 ml de Κ^ΡΟ^ 0,66 M e 100 ml de solução de KaHCO^- Secou—se so
bre Na2SO^ e removeu-se o solvente sob vácuo* Obtiveram-se 850 mg do composto em epígrafe sob a forma de um pó amorfo que pode ser utilizado sem purificação.
Rf (AcGEt/MeGH 10:1) = 0,53 MS(FAB) s §27 (M*l)
c) (2(S)-Benzil,3-t-butilsulfonil)-propioníl-His-(BMP)-OH
Dissolveram-se 10,7 g (2(S)-benzil,3-t--benzilsulfonil)-propionãto de M-hidroxi-sucinimida e 11,3 g de cloridrato de H-His(DNP)-OH em 500 ml de THF/etanol 1;1 e misturados com 470 ml de solução de MaHCQ^ aquosa saturada. Agitou-se durante 5 horas â T.A., eliminaram-se os solventes orgânicos sob vácuo e ajustou-se o pH a um valor de 1 a 2 com solução de MaHSO^, extraiu-se por três vezes com 500 ml de acetato de etilo de cada vez, secou-se sobre
Ma^SO^ e eliminou-se o solvente sob vácuo. Tomou-se em 350 ml de acetona/acetato de etilo 1:1 e preeipitou-se num ba nho de ultra-sons com éter dietílico. Obtiveram-se 12,5 g do composto em epígrafe sob a forma de um pó amarelo.
Rf (MeOH/CH2Cl2 1:5) * 0,11 MS (FAB)s 588 (M+l) d) (2(S)-benzil,3-t-butilsulfonil)-propionãto de N-hidroxi-suc cinimida
Dissolveram-se 8,0 g de (2(S)-benzil,3--t-butilsulfonil)propionãto (J. Med. Chem. 31, 1839 (1988)) e 3,3 g de N-hidroxi-sucinimida em 200 il de 1,2-dimetoxi-etano e adicionou-se gota a gota a 0QC uma solução de 5,8 g de DCC em 50 ml de 1,2-dimetoxietano. Deixou-se repousar du rante 18 horas a 6QG, eliminou-se o solvente a 200C sob vácuo e retomou-se em 100 ml de acetonitrilo* Filtrou-se a ureia e eliminou-se o solvente sob vácuo a 20QC. Obtiveram--se 10,7 do composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor que pode ser empregue sem qualquer purificação adicio nal. e) H-(D)-Mano-pentol (XX) O composto foi preparado de forma anãlo ga ao Exemplo lb a partir de KT-benzil- (D) -mano-pentol (XX). - 26 - f) £N-benzil- (D) -mano-pentol (XX) ]
Dissolveram-se 8,8 g de 2-benzilamino, (3,4-isopropilidene)3(S),4(Si-di-hidroa:i,5(R)-[(1,2-isopro-pilideno)-1(R),2-di-hidroxi-etil]-tetra-hidrofurano e 7,1 ml de brometo de ciclo-hexilmetilo em 250 ml de THF e trata ram-se com 0,7 g de hidreto de lífcio (3,2 mm Φ, cerca de 1% Na) sob atmosfera de árgon em banho de mltra-sons â T.A*. Apôs 6 horas eliminou-se o solvente sob vácuo, retomou-se com 500 ml solução KH^PO^ 0,67 M e extraiu-se por tris vezes com 300 ml de MTB* Secou-se sobre NaSO,, eliminou-se o solvente sob vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica com MTB/Hep 1:1. Obtiveram-se 3,3 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor.
Rf (MTB/Hep 1:1) « 0,39 MS (DCT.): -448 (M+l) g) 2-Benzilamino,(3 # 4-isopropilideno)-3(S),4 ÍS)-di-hidroxl,5-(R) -[(1,2-isopropilideno)-1(R),2-di-hidroxi-etilJ-tetra-hi-drofurano
Agueceram-se 31,5 g de 2,3-,5,6-diiso-propilideno-D-manofuranosido e 20,0 ml de benzilamina em 250 ml de tolueno num separador de água. Após 7 horas o separador de água foi substituído por um extractor Soxhlet cheio com tamiz molecular de 4 Angstroms e aqueceu-se por mais 16 horas sob refluxo. Em seguida elim.incu-se o solvente sob vácuo, retomou-se com 50 ml de acetato de etilo e la vou-se com 250 ml de solução de KH2P04 0,67 M por tris vezes. Secou-se sobre Sa^SO^ e eliminou-se o solvente sob vácuo. Obtiveram-se 41,5 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos.
Rf (tolueno/AcOET 2*1) - 0,29 MS (DCI); 350 (H+l) Sínteses alternativas h) (2(S)-Seazi1,3-t-butilsulfonil)-propionil-His-|(δ)-mano-pen tol(XX)3 (2a))
Bissolveram-se 785 mg de ácido (2 CS) — -benzil,3-t-butilsulfonil)-propiónico e 382 pl de trietil- - 27 ϊν
amina em 20 ml de DMF e adicionaram-se â T.A. 1,1 g de hexa fluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-X,1,3,3-tetrametil-urõ nio e agitou-se durante 5 min. à T.A.. Em seguida adicionou -se uma solução de 1,6 g de E-His[(B)-mano-pentol(XX)} em 15 ml de DMF e agitou-se durante 20 h â T.A.. Eliminou-se o solvente sob vácuo, retomou-se com 500 ml de acetato de eti lo e lavou-se por três vezes com 100 ml de uma solução de
Na^SOg* Secou-se sobre Na2SQ^, eliminou-se o solvente sob vácuo e cromatografou-se em gel de sílica com AcOEt/MeOH 5:1· Obtiveram-se 1,1 g do composto em epígrafe do Exemplo 2a) · i)
H-His—[(D)-mano-pentol(XX)I
Dissolveram-se 3 g de Z-His-[(D)-mano--pentol (XX) ] e 3 g de formiato de amónia. em 50 ml de metanol, adicionaram-se 2 g de Pd/C (10%) e agitou-se durante 5 h sob atmosfera de árgon ã T.A.. Em seguida filtrou-se o ca talisador, eliminou-se o solvente sob vácuo, retomou-se em 500 ml de AcGEt e lavou-se por três vezes com 50 ml de uma solução de Na2S03. Secou-se sobre Ka2SO^ e eliminou-se o solvente sob vácuo* Obtiveram-se 1,8 g do composto em epígrafe sob a forma de espuma que pode ser conservada sob atmosfera de árgon e eventualmente ser empregue rapidamente. k) Z-His-[(D)-Mano-pentol(XX)]
Dissolveram-se 500 mg de H-(D)-mano-pen tol (XX) e 405 mg de Z-His-OH sob atmosfera de árgon em 20 ml de DMF, em seguida trataram-se a 0QC primeiro com 303 pl de difenilfosforilazida e em seguida com 208 pl de 1-dietil amino-2-propanol. âgitou-se durante 2 h a QfiC e em seguida 4 d â Τ·Α. · Diluiu-se a mistura reaccional com 200 ml AcGEt e lavou-se de cada vez com 100 ml de solução de ΚΕ^,ΡΟ^ 0,7 M e 100 ml de solução NalíCO^ saturada· Secou-se sobre Ha2SO^ e cromatografou-se em gel de sílica com AcOEt/MeOH 10:1· Gb tiveram-se 530 mg do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor,
Rf (AcOEt/MeOH 10:1) = 0,17 MS (FAB): 629 (M+l) H-(D)-Mano-pentol(XX) 1) 28 -
Dissolveram-se 410 mg de N-benzidril--(D)-mano-penfcol(XX) e 490 mg de formiato de amónio em 15 ml de metanol anidro, trataram-se com 82 mg de Pd/C (10%) e agitou-se sob atmosfera de árgon durante 6 h à T.A.. Eliminou-se o solvente sob vácuo, retomou-se com AcOEt e lavou- -se por três vezes com 50 ml de uma solução de Na2C03. Secou-se ã fase orgânica com e eliminou-se o solvente sob vácuo. Jkpõs secagem sob alto vácuo para remoção do dife nilmetano obtiveram-se 275 mg do composto em epígrafe do Exemplo 2e)· m) N-Benzidril-(D)-mano-pentol(XX)
Dissolveram-se 1,8 g de 2-benzidril, (3,4-isopropiliâeno)-3(S),4(S)-di-hidroxi,5 Vá)- (1,2-isopro-pilideno)"1(R),2-di-hidroxi-etil)-tetra-hidrof urano e 1,2 ml de brometo de cielo-hexilmetilo em 40 ml de dimetilace-tal de forma Ide Ido (destilado a partir de uma liga de K/Na) e trataram-se com 115 mg de fio de lítio (3,2 mm Φ, cerca de 1% Na) sob atmosfera de árgon em banho de ultrassons entre 20 e 40ec durante 3,5 h. Em seguida adicionou-se de novo 115 mg de fio de lítio e 1,2 ml de brometo de cicio-he-xilmetilo e deixou-se reagir ainda durante lha uma temperatura entre 40 e 6QSC. Verteu-se a mistura reaccional em 200 ml de solução de NaHCGg e extraiu-se por três vezes com 100 ml de MSB. Secou-se sobre Na2S0^, eliminou-se o solvente sob vácuo e cromatografou-se em gel de sílica com DIP/to lueno Xs3* Gbtiveram-se 1,1 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor.
Rf (DlP/tolueno lt3) * 0,28 MS (DCI): 524 (M+l) n) 2-benzidrilamino,(3,4-isopropilide)-3(S),4(S)-di-hidroxi,5-(R) - [1, 2-isoproilido) -1 (R) , 2-di-hidroxi-etilI -tetra-hidrofu rano
Suspenderam-se 10 g de D(+)-manose e cerca de 10 mg de ácido p-toluenossulfõnico ©a 40 ml de 2,^2 -dimetoxipropano e aqueceram-se a 40QC durante 1 h. Obteve--se uma solução clara. São adicionados 10 ml de benzidril-amina e são "cozidos** durante 24 h sob refluxo. Então são - 29 - adicionados mais 10 ml de 2,2-dimetoxipropano e 2 ml de ben zidrilamina e "coze-se11 durante mais 18 h sob refluxo* As partes voláteis são removidas sob vácuo, são retomadas com 100 ml EE e são lavadas por três vezes com 100 ml de solução de KaHCO^. Secou-se sobre Ka^SO^, o solvente e removido sob vácuo e é cromatografado com DIP/toluol 1:5* Obtiveram--se 17 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais amarelos pálidos, ?*£.: 82-84CC.
Rf (DIP/Toluol 1:3) * 0,41 MS (DC1)s 426 (M+l) 0 composto em epígrafe do Exemplo 2g) pode também ser preparados de forma análoga num processo sem mudança recipiente a partir de D(+) -manose. EXEMPLO 3 cis-4-Aminociclo-hexilcarbonil-Phe-His [ (D) -mano-pentol]
Dissolveram-se 180 mg de (íf-tert *-buto-xicarboniL-cis-4-amino-ciclohexil-carbonil) -áe-His t (D) -mano-pen-tol (XX] em 5 ml de e adicionaram-se a 0©C 5 ml de acido trifluoroacético. Agitou-se durante 24 h a T.A., adicionaram-se 100 ml de solução de saturada e extraiu-se por três vezes com 100 ml de EE. Secou-se sobre Na2SO^, eliminou-se o solvente sob vãeuo e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com ace tona/^O/NHg conc. 100:10:5. Obtiveram-se 24 mg do composto em epígrafe sob a forma de um pó incolor* (aeetona/H^O/KíHj conc. 100:10:5) » 0,12 MS (FAB): 687 (M+l) a) (N-terc-butoxicarbonil-cis-4-amino-ciclo-hexil-carbonil)--Phe-His[(D)-mano-pentol (XX)] O composto em epígrafe foi preparado de forma análoga à do Exemplo 2a), 2b) a partir de (N-terc-butc xicarbonil-cis-4-amino-ciclo-hexil-carbonil)-Phe-His[(DNP)--OH e E-(D)-mano-pentolαεχ)].
Rf (AcOEt/KeGH 5:1) = 0,43 MS (FAB): 868 (M+l) 30 -
b) (N~terc~butoxicarbonil-cis-4“amino-ciclohexil“carbonil)-Phe -His{(DNP)-OH) O composto em epígrafe é preparado de forma análoga a do Exemplo 2c), 2d) a partir de (N-terc-bu-toxicarbonil-cis-^-amino-ciclo-hexil-carbonil)-Phe-OH e H--His-(DHP)-OH.
Rf (AcOEt/MeQH 3:1) = 0,20 MS (FAB): 694 (M-KL) c) N- (N~terc“butoxicarbonil-cis~4-amino-ciclo-hexil*“carbonil) --L-fenilalanina
Hidrogenaram-se 5,5 g de éster de benzi, lo de N-{N-terc~butoxiearbonil-cis-4-amino-ciclo-hexil-car-bonil)-L-fenilalanina em 230 ml de etanol sobre 1 g de Pd/ /carvão â pressão normal» Após terminada a reacção separou--se o catalisador por filtração e eliminou-se © solvente por destilação. Apõs recristalização a partir de n-heptano/ acetato de etilo obtiveram-se 4,1 g de produto incolor.
Ponto de fusão 160 - 161QC (decomposição) MS (DC1)s 391 (M+l) d) Éster de benzilo de H-(N-terc-butoxicarbonil-cis-4-amino-ci clo-iiexil-carbonil) -L-fenilalanina
Dissolveram-se 6,0 g de ácido N-terc-bu toxicarbonil-cis-l,4-aiainociclo-hexanocarboxílico e 6,3 g de éster de benzilo de L-fenilalanina em 75 ml de DMF e mis turou-se com 24 ml de n-PPA e 15,7 ml de HEM a OSC, tendo- -se deixado reagir em repouso de um dia para o outro â temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com © lavou- -se com solução de meia saturação de NaHCO^, com ácido cítrico a 10% e com água, secou-se sobre MgSO^ e eoncentrou--se ã secura sob vácuo. Por cromatografia relâmpago obtiveram-se 5,7 g do produto puro. E oc ] *w s -14,60 (c * 1,1 em ch3qh) 31 -
2 (S) 42- [N- (morfolinocarbonil) -N-metilamino] -etil> - -aminocarboniloxi^ -3-fenilpropionil-His- [ <D) -mano-pentol] Q composto em epígrafe foi preparado de forma análoga a do Exemplo 2a), 2b), 2c) e 2d) a partir de ácido 2 (S) N-metil-N- 4 2-[N- (morfolinocarbonil) -N-metilamino] -
Rf (AcOEt/MeOH líl) » 0,22 MS (FAB) s 700 (M+1) a) ácido 2 (S) -|N-metil-N- 42-[N-(morfolinocarbonil)-N-metilami, no]-etil?-aminocarboniloxi]-3-fenilpropiónico
Dissolveram-se 840 g de 2(S)-{M-metil--N- 4 2- [N- (morfolinocarbonil) -N-metilamino] -etil > -aminocar boniioxi^ -3-fenilpropionato de etilo em 100 ml de metanol e trataram-se com 20 ml de solução dè hidróxido de sódio 0,1 N* Após 16 horas â f *A. eliminou-se o metanol por destilação e ajustou-se o pH do resíduo com ácido clorídrico a um valor de 1 a 2. Por três extracções com acetato de etilo ob teve-se após secagem com Na2SQ^ o composto em epígrafe (24¾ o qual foi utilizado para a reacção seguinte sem qualquer purificação adicional· m (DCI) s 394 (M+l) b) 2(S)-{κ-Metil-N- 42-fN-(morfolinocarbonil)-N-metilamino]--etil> -aminocarboniloxij-3-fenilprapionato de etilo A 2 g de carbonato de dÍ{4-benzotriazô-Xilo) e 0,23 ml de piridina em CE2C12 (20 ml) adiçionaram--se gota a gota 0,9 g de fenillactato de etilo em CH2C12 (10 ml)· Após 6 horas, adicionaram-se gota a gota 900 mg de N-metil-N- [2- (N- (morfolinocarbonil) -N-metilamino]-etilamina em 10 ml de CH2C12· Após 16 horas adicionaram-se 100 ml de acetato de etilo e em seguida lavou-se duas vezes com solu-ção saturada de »2<»3, duas vezes com solusão saturada de NaHSOg e uma vez com solução saturada de NaCl. Após secagem com Na2S0^ e concentração obteve-se um óleo amarelo, a partir do qual se obteve por eroraatografia em Si02 (eluente - 32
acetato de etilo) o composto em epígrafe.
Rf (AcOEt) »0,3 MS (DCI): 422 (M+l) c) N-Metil-N-2- [N- Cmorfolinocarbonil) -N-metiiamino] -etilamina
Agitaram-se 2,1 g de Boc-S-metil-M-2-- [N- (morfolinocarbonil) -N-metilamino]-etilamina em 75 ml de solução de HC1 26 N em DME durante 3 horas ã T.A.. Apôs eon centraçao adicionaram-se 50 ml de solução de satura da e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Após secagem e concentração obteve-se o composto em epígrafe, o qual foi utilizado para as reacções seguintes sem qualquer purificação adicional. d) Boc-N-metil-N-[K-(morfolinocarbonil)-N-metilamino]-etilamina Q composto em epígrafe foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 4b) a partir de 2,1 g de morfoli na, 10 g de carbonato de di-(l-benzotriazolilo), 2 ml de pi ridina e 4,7 g de Boc-N-metil-2-(metilamino)-etilamina.
Rf (AcORt) = 0,25 MS ÍOCX): 302 (M+l) e) Boc-N-metil-2-(metilamino)-etilamina A 100 g de N,N*-dimetiletilenodiamina adicionaram-se gota a gota a 59C 12,5 g de dicarbonato de di-t-butilo em 25 ml de CHgClg* ApÔs 4 horas ã T.A. eliminou-se o excesso da diamina por destilação* Retomou-se o re síduo em acetato de etilo (100 ml) e lavou-se com solução de Na2C03 saturada e com solução de NaCl saturada. Após secagem com Ma^SO^ e concentração obteve-se o composto em epl grafe, o qual foi utilizado para as reacções seguintes sem qualquer purificação adicional. MS (DCI)í 189 (M+l) EXEMPLO 5 3- (4-Amino-l-piperidinil-carbonil) -2 (R) -benzilpropionil-His--í(D)-mano-pentol] - 33 - * \
Ο composto em epígrafe foi preparado de forna análoga ã do Exemplo 3 a partir de ácido 3-[4-(terc-buto-xicarbonil)-amino-l-piperidinil-earbonilj-2(R)-benzilpropiónico
Rf (Acetona/H20/KH3 100-.10:5) = 0,15 MS (FAB): 687 (M+l) a) ácido 3-{4** (tere-butoxicarbonil) -amino-l-piperidinil-carbo-nill“2(R)-benzilpropiónico
Hidrogenaram-se 1,3 g de 3-[4-(terc-bu-toxicarbonil)-amino-l-piperidinil-carbonil]-2(R)-benzilpro-pionato de benzilo em 60 ml de EtOH sobre 200 mg de Pd/car-vão durante ma hora á T.A.. Após filtração e eliminação do solvente sob vácuo cristalizou-se o composto em epígrafe a partir de éter dietílico frio*
P.f.: 135 - 1369C
Rf (GH2Cl2/MeOH 9:1) « 0,30 MS (DCI): 391 (M+l) b) 3- £4- (terc-Butoxí carbonil) -amino-l-piperidinil-carbonil] --2(R) -benzilpropionato de benzilo -fenil-propionato de benzilo íj. Med* Chem. 31 2277 (1988)} em 50 ml de CE^C^ a OõC com 0#31 ml de cloreto de oxalilo e 1 ml de DME durante uma hora. Eliminou-se o solvente sob vácuo, retomou-se em 25 ml de CH2C12, ajustou-se o valor do pH a 7 e adicionaram-se a esta solução gota a gota 0,71 g de 4-(terc-butoxicarbonil)-amino-l-piperidina e 0,47 ml de trietilamina em 50 ml de agitou-se durante 3 horas, eliminou-se o solvente sob vácuo, retomou-se em 50 ml de acetato de etilo e lavou-se uma vez com 50 ml de SCI 2 N e solução saturada de HaHC03* Secou-se sobre MgSO^, eliminou--se o solvente sob vácuo e obtiveram-se 1,3 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor*
Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) = 0,50 MS (DCI): 479 (M+l) c) 4-terc-Butoxiearbonii)-amino-l-piperidina
Hidrogenaram-se 10,0 g de l-benzil-4--((terc-butoxicarboniD-aaiino-l-piperidina em 60 ml de eta-nol/ãcido acético glacial com 1 g de Pd/carvão durante uma - 34 -
hora à T.A. e sob «ma pressão de 1 bar. Separou-se o catali sador por filtração e eliminou-se o solvente sob vácuo (o resíduo de acido acético glacial foi separado por destilação azeotrópica com telueno) e retomou-se em 100 ml de acetato de etilo. Em seguida lavou-se uma vez com 100 ml de so lução saturada de HaHCO-j e solução saturada de NaCi, secou--se sobre MgS04 e elimnou-se o solvente sob vácuo. Reeris-talizou-se a partir do acetato de etilo e obtiveram-se 5,5 g do composto em epígrafe sob a forna de cristais brancos. P.f.s 159 - 16100
Rf (GH2Cl2/MeOH 9íl) -9,11 MS (DCI): 201 (M+l> d) l-benzil-4-[{terc-butoxicarbonil)-amino-1-piperidina
Dissolveram-se 10,0 g de 4-amino-N-ben-zilpiperidina em 100 mi de CB2C12 e trataram-se com 11,5 g de dicarbonato de di-terc-butilo, agitou-se a solução duran te duas horas ã T.A. e deixou-se em repouso de um dia para o outro. Eliminou-se o solvente sob vácuo e reeristalizou--se a partir do acetato de etilo* Obtiveram-se 12,9 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos*
P.f.s 123SC
Rf CCH2Cl2/MeÕH Síl) * 0,23 MS (BCIlí 291 (M+l) EXEMPLO 6 2 (S) - (4-Ãmino-l-piperidinocârboailoxi>-3-feailpropionil-Sis--í(D)-mano-pentol] O composto em epígrafe foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 3 a partir de acido 2(S)-(4-terç-bu-toxicarbonil)-amíno-l-piperidinocarboniloxi)-3-fenilpropionico R^ (Acetona/E^O/HH^ cone* 100s 10s5) = 0,15 MS (EAB) t 689 a) Ãcido 2 (S) - {4-terc-butoxicarbonil) -aiaino-1-piperxâino-carbo niloxi)-3-feaiIpropiônico
Dissolveram-se 1,8 g de 2(S)-(4-terc-bu toxicarbonil) -aiaino-l-piperidinocarboniloxi) -3-fenilpropio- - 35 -
#1»
nato de etilo e 5,1 ml de EaOH 1 H em 30 ml de etanol e agi tou-se durante 18 horas ã T.A., Em seguida diluiu-se com 50 ml de H20, eliminou-se o etanol sob vácuo e ajustou-se o pHa um valor - 1 a 2 com solução de NaHSO^, Extraiu-se três vezes com 100 ml de acetato de etilo, secou-se sobre MaSO^ e eliminou-se o solvente sob vácuo. Obteve-se 1,0 g do composto em epígrafe, que foi recristalizado «t partir de éter/ n-hexano, sob a forma de cristais brancos.
P.f.s 100 - 101OC
Rf (CH2€l2/MeOH) * 0,29 MS (DCI): 393 (M+l) b) 2 (S) -(4-terc-Butoxicarbonil)-amino-l-piperidinoearboniloxi)--3-fenilpropionato de etilo
Dissolveram-se 825 mg de fenil-lactato de etilo e 1,8 g de carbonato de di-(1-bensotriazolilo) (70%) em 40 ml de CH2Ç12, adicionaram-se 386 ul de etildii-sopropilamina e agitou-se à 2 .A* durante 18 horas. Em segui da adicionaram-se gota a gota 850 xag de 4- (terc-butoxicarbo nil)-amino-piperidina (Exemplo 5c) , dissolvidos em 10 ml de CH2C12 e maia 386 ul de etildiisopropilamina. Agitou-se mais 2 horas & Ί.Α», eliminou-se o solvente sob vácuo e to-mou-se em 100 ml de M2B. Lavou-se cora 100 ml de solução de Na^CO^ e 100 ml de MaHSO^, secou-se sobre Na^SO^ e eliminou -se o solvente sob vácuo. Obtiveram-se 1,8 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor, o qual foi utiliza do sem qualquer purificação adicional,
Rf (Hep/AcOEt 2:1) - 0,2 MS (DGI): 421 (M+l) BXBMFLO 7 2 (S) - (4-Aminometil-l-piperidinocarboniloxi) -3-fenil-propionil--Kis-í(D)-mano-pentoll O composto em epígrafe foi sintetizado de forma análoga ao do Exemplo 6. R£ (Acetona/conc. 100:10:5) = 0,15 MS (FAB): 703 (M+l) 36 —
ί· .. '.»·λ i EXEMPLO 8 3-t-Butilsulfonil, 2-tienilmetil) -propionil-Eis- [ (D) -mano-pentol] O composto em epígrafe foi sintetizado de forma análoga ao do Exemplo 2. R- (Acetona/água 10:1) = 0,50 MS (FAB)s 687 (M+l) EXEMPLO 9 (2 (S) -Benzil,3-t-butilsulfonil) -pròpionil-Eis-4(S) - (5-cielo-he-xil-1,2,3-tri-hidroxi)-pentilamida
Dissolveram-se 240 mg de (2(S)-Benzil,3--t-butilsulfonil}-propionil-His-(DNP)-OH com 69 mg de HOBt, 93 mg de DCC e 0,3 ml de NEM em 8 ml de DMF (absoluta) e arrefeceu -se a 0CC. Em seguida adicionou-se a solução descrita em 9a) de 4(S)-(S-cielo-hexil-l,2,3-tri-hidroxi)-pentilamina* Após aqueci mento deixou-se a solução em repouso durante 48 horas a T.A,. Tratou-se a solução reaccional com 0,5 ml de H^O, separou-se por filtração a diciclo-hexilureia formada e tomou-se o filtrado em 25 ml de acetato de etilo. Lavou-se esta solução com solu ção de NaHCO^ a 10%, água e solução saturada de NaCi, filtrou--se através de algodão e concentrou-se sob vácuo, 0 produto impuro oleoso obtido deste modo foi cromatografado através de gel de sílica com d^C^/CH^OH 20:1, Obteve-se o produto com um R£ de 0,5 (CH2CI2/CH2OH 9:1 em gel de sílica) com um rendimento de 60 mg sob a forma de um sólido vítreo. MS (FAB) 787 (M+l) O produto foi dissolvido em 5 ml de CH2C12 (absoluto) e agitado â LA. com 0,2 ml de tiofenol duran te 4 horas. Após separação do solvente por filtração sob vácuo eromatografou-se a mistura impura com C^C^/CH^OH 20:1 em gel de sílica* Obtiveram-se 16 g do composto em epígrafe, MS (FAB); 621 (M+l)
Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) » 0,25 a) 4(s)-(5-Ciclo-hexil-l,2,3-tri-hidroxi)-pentilamina - 37
Dissolveraia-se 130 mg de (2RS,3RS,4S)-“4-terc-’butoxicarbonilaiaino-5-ciclo-hexil-l, 2,3-tri-hidroxi pentano (Exemplo 9b) em 2 ml de DMS e trataram-se com 4 ml de solução saturada de HCl em DME agitando a oec durante 30 minutos. Apôs deixar aquecer até a T.A. concentrou-se a solução sob vácuo e concentrou-se â secura por três vezes apôs adições de tolueno (absoluto)* O óleo deste modo obtido foi usado iraediatamente na fase seguinte de reacção sob a forma de uma solução em DMF. b) (2RS ,3RS, 4S) -4~terc-butoxicarbonilaminG-5-ciclo-hexil“l ,2,3- -tri-hidroxipentano
Dissolveram-se 293 mg do pentenol obtido no Exemplo 9c) em 10 ml de THF (absoluto) juntamente com 240 mg trimefcilamina-H-ôxido e trataram-se com 11 mg de te-trõxido de õsmio. Apôs alguns minutos a solução adquiriu uma coloração castanha avermelhada e foi agitada ã T.A. de um dia para o outro, tratou-se a solução com uma solução de NaHSO^ a 10%, agitou-se durante 30 minutos e em seguida eon centrou-se à secura sob vácuo, retomou-se em 50 ml de aceta to de etilo e separou-se da fase aquosa. Tratou-se a fase orgânica com HCl I N, secou-se com 10% de e concen- trou-se a secura sob vácuo* Obteve-se um sólido amorfo com um peso de 140 mg. MS (DCI)s 318 (M+l) c) 4S-terc-Butoxicarbonilamino-5-ciclo-hexil-cis-2-pentenol
Trataram-se em 20 ml de cloreto de meti leno absoluto 0,98 g de ácido 4S-terc-butoxicarbonilamino--5-cicla-hexiI-cis-2-pentencico (preparado de acordo com W. C. Still et al. Tetrahedron Lett. 1983, 4405) a -78QC com 5,5 ml de uma solução 1,2 H de hidreto de diisobutilalumi-nio em tolueno. Após uma hora deixou-se aquecer até à T.A.. Por adição de 1 ml de metanol fez-se terminar a reacção e pôs diluição com 80 ml de CELCl^ agitou-se a solução uma vez com solução se tartarato de potássio e sódio a 10%, uma vez com solução de ácido cítrico a 10% e uma vez com solução saturada de NaCl. Secou-se a solução sobre MgSO^, concentrem - 38 -
-se à secura sob vácuo e cromatografou-se p produto impuro obtido através de gel de sílica (ciclo-hexano/acetato de etilo) . Obtiveram-se 480 mg de um Sleo amarelo claro. EXEMPLO 10
Iva-Phe-Nva-£(D)-mano-pentol) 0 composto foi preparado de forna anãlo ga à do Exemplo 1) e la) a partir de Phe-Hva-OB e H-(D)-mano--pentol(XX).
Rf (CH2Cl2/MeOH) = 0,86 MS (FAB + LiX) s 614 (M+Li)
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 11 e 12 foram preparados de modo análogo ao do Exemplo 2: EXEMPLO 11
Indolil-2-carboni1-His-£(D)-mano-pentol3 Ef (CH2Cl2/MeOH/HE3 aq. conc. = 50:10:1) = 0,10 MS (FAB): 558 (M+l) EXEMPLO 12 2(S)-Hidroxi,3~fenilpropionil-Eis-£(D)-mano-pentol] r£ (Acetona/H20 10:1) = 0,25 MS (FAB): 563 (M-KL) - 3S - 9

Claims (1)

  1. f %
    REIVIHDIC A Ç õ E S I§ - Processo para a preparação de um compos to âa fórmula 1 R2 R3 R 4 A - N - CH - CG - RH - CH - <CBQ8) - CH2OH (X) em que A significa um resíduo da fórmula II, III ou IV R6 R5 0 1 1 W N — CH — C - <II) R7 R5 Λ 1 1 O « CH - CH - c (III) 5 R t 0 1 * 0 - CH n ~ C CIV) R·*· significa a^} cicloalquilo-ÍC^-Cg) , bicicloalquilo-(C^-C^g) , trícicloalguilô’-íc8-c12), cicloalquilo- (C3-C8 )--alquilo-(C^-Cg), bicicloalquilo-(C^-Ci0)-al-quilo-(Cj-Cg}, tricicloalquilo-(Cg-C^)-alquilo- (C^-Cg)t cicloalquilo-(Cg-Cg)-carbonilo e cicloalquil-(Cg-Cg)-sulfonilo t em que qualquer dos substituintes cicloalquilo, bicicloalquilo e tricicloalquiio pode conter por sua ver como substituintes um ou vários resíduos selecciona dos do grupo F, Cl, Br, I, bidroxilo, alooxi--(C^-Cg), alquilo-(C^-Cg), carboxilo, alcoxi-- (Cj^-Cg) -carbonilo, carbamoílo, carboximetoxi, amino, monoalquil-(C^-Cg)-amino, dialquil-(C^--Cg)-amino, aminoalqttilo-(C^-Cg), alquil-(C^--Cg)-aminoalquilo-(C^-Cg), dialquil-(C^-Cg)--aminoalquilo-CC^-Cg), amidino, hidroxiamino, 40 -
    hidroximino, hidrazono, imino, guanidino, alco xi“(C^-Cg)-sulfonilo, alcoxi-(C^-Cg)-sulfenilo, trifluorometilo, alcoxi-* ) -carbonilamino ou aril- {Cg*-C^2) -alcoxi- ÍC^-C^J -carbonilamino; hidrogénio, hidroxilo, alquilo-(Cj-C^g), alcoxi- (C^-Cg), alcanoxlo-(C, alcoxi-(Cj-C^g] -oarbonilo, alquil-(C^-C^g)-sulfonilo ou alquil -Ci-Cig)-sulfinilo, em que ô resíduo alquilo pode em todos os casos conter como substituin-tes grupos amino eventualmente protegidos, tri metilsililo, hidroxilo, merc^pto, alquil-(Cr -C4)-tio, halogénio, alcoxi-(Cj-C^), mono- ou dialquil-(C^-Cg)-amino, carboxilo, carbamoílo, guanidiaG, alcoxi-)-carbonilo, alcanoilo xi-CC,-C0), fenilalcoxi-(C,-C.) ou um resíduo 8 14 CONR H 1 alcoxi- ícrc4) í arilo-(Cg“C14), aril-(Cg-C^^)-alquilo-(C^-C^í ou aril-Ícg”ei4>-alcoxi-(C^-C^), em que o resí duo arilo pode em todos os casos conter como substituintes um, dois ou três resíduos iguais ou diferentes seleccionados do grupo alquilo-- (C^-Cgí, amino, mono- ou dialquil- (C^C^) -and no, aminoalquilo-(C^-C^), hidroxialquilo-(C^--C^), mono- ou dialquil-(C^-C^)-amino-alquilo--(C^-C^), hidroxilo, alcoxi-(C^-C^), halogénio, fornilo, alcoxi-(Cj-C^-oarbonilo, oarboxamido, mono- òu dialquil-(C^-C^)-amino-carbonilo e ni tro; Set, Het-alquilo-(C^-C^), em que Set representa um anel heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal, o qual pode adicionalmente ser benzênico e ou aromático ou parcial ou total-mente hidrogenado e que contém como heteroele-mento um ou dois resíduos seleccionados do gru po N, 0, S, NO, SO ou S02 e que pode conter co mo substituintes um ou dois resíduos iguais ou diferentes seleccionados do grupo alquilo-(C^- - 41
    -C^}, alcoxi- (crc4), alcoxi- (C^-C^) -carbonilo, hidroxilo, halogénio, amino, amino-alquilo-(C^--C4) ou mono- ou dialquil- (C^-^) -amino; ou um resíduo NR8R9, em que R8 e são iguais ou diferentes e significam, independentemente um do outro, hidrogénio; alquilo--Cg), © qual pode conter como substituintes grupos amino, alquil-iCj-C^y--amino, dialquil-(C^-C4)-amino, hidroxilo ou alcoxi-(C^-Cg); cicloalquilo-(C^-Cj); mercapto; alquil-(C1-C4)-tio; feniltio; alcoxi- (C^-C4)-carbonilo; carboxilo, arilo--(Cg-C^4), o qual pode conter na fracção arilo substituintes conforme anteriormente definidos; Het ou Het-alquilo-(C^-C4), em que Het possui o significado anteriormente definido, ou em que R e R em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um sistema de anéis de 5 a 12 membros, o qual pode ser mo nocíclico ou biciclico e que pode conter ainda como membros do anel mais 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e que pode conter como substi-tuintee grupos alquilo- (C^), OU R1 significa a^í um resíduo da formula V R (V) 1* em que R possui o significado anteriormente t definido para R em a^) e W representa -C0-, -CS-, -o-so-, -s©2-, -SQ-, -hh-s©2-, -NH-CO-, -CH (OH) - ou -N(OH)-; 15. , ' R e R em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um sistema de aneis de 5 a 12 membros, o qual pode ser monocíclico ou biciclico e que pode conter ainda co mo membros do anel mais 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de - 42 -
    enxofre ou 3. átomo de oxigénio e que pode conter como substi tuintes grupos alquilo-(C^-C^), R^ e R® significam independentemente tua do outro hidrogénio ou alquilo-í€1-C,}, 3 5 x ' R e R independentemente um do outro possuem os significados ajifceriormente definidos em a-S? 4 A R significa alquilo-(C^-C.^) í cicloalquilo-ÍC^-C^g) , cieloal- quil-(C^“C^g)-metilo ou cicloalquil-ÍC^-C^g)-etilo mono-, bi- ou tricíclico, em que a fracção cicloalquilo pode conter eeentualmente como substituintes grupos alquilo-ÍC^-Cg); di- tioianilo? aril-(C^~-metilof ditiolanilmetilo; ditiola- niletiloi ditianiloj ditianilmetilo ou ditianiletiloj 7 R significa hidrogénio ou alquilo-(C,-€„), ou em conjunto com 15 „ i » R ou R e com o atomo a que se encontram ligados forma um sistema de aneis de 5 a 12 membros monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, que pode conter para além de átomos de carbono ainda 1 átomo de enxofre, o qual pode encontrar-se eventualmente oxidado formando um sulfóxi- do ou uma sulfona; e n significa um numero inteiro de 2 a 10, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por se acoplar um fragmento com tim grupo carboxi-lo terminal ou um seu derivado reactivo com um fragmento correis pendente com um grupo araina livre, eventualmente eliminarem-se um grupo ou os grupos protectores introduzidos temporariamente para a protecção de grupos funcionais e transformar-se eventual, mente o composto obtido deste modo num seu sal fisiologicamente aceitável. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da formula X em que A possui o significado definido na reivindicação 1; R* significa hidrogénio ou representa ura grupo alquilo-(C^-C^g); ciclopentiloi ciclo-hexiloi ciclopentil-alquilo-ÍC^-Cg)} ci- - 43 - ί *
    elo-hexil-alquilo-(C^-Cg)? ou fenil-alquilo-fC^-C^), em que o resíduo fenilo pode conter eventualmente os substituintes definidos na reivindicação 1; tieniio ou tienil-alquilo-(C^--C^), em que cada resíduo tieniio pode conter como substi-tuintes um ou dois resíduos iguais ou diferentes selecciona-dos do grupo alquilo-, alcoxi-(C^-C^) ou halogénio, 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2-, 3- ou 4-piridil-alquilo-(C^-C^), em que o resíduo piridilo pode conter como substituintes um ou dois resíduos iguais ou diferentes seleccionados do grupo alquilo-(C^-C^), alcoxi-(C^-C^) ou halogénio? aminoalquilo-; hidroxialquilo-(C^-Cjg) ? alcoxi-CC^-C^)-alquilo--(C^-C^q)? alcoxi-(CrC4)-carbonilalquilo-{C-j-C^g)1 alquil--(C^-Cg)-sulfonilo} alquil-(C^-Cg)-sulfinilo? hidroxialquil--(C^-Gg)-sulfonilo? hidroxialquil-(C^-Cg)-sulfinilo? hidroxi alcanoilo-(C^-C^g) ? alcanoiloxi—(C^-Cg)-alquilo-(Cj-C^g)? ajL canoílo-(C^-Cj^) ? amino-alcazioílo- eventualmente pro tegido , como (3-amino-3 r3-dimetil)-propionilo, 4-aminobutiri lo, 5-aminopentanoílo, 6-amino-hexanoíl©, 4-H-terc-butoxiear bonilaminobutirilo, 5 -ti-terc-butoxicarboni laminopentanoílo, 6-N-terc-butoxicarbonilamino-bexanoIlo; dialquil-(C^-C^)-ami. noalcanoílo- (C^-Cj.i cicloalquil- (Cg-Cg) -carbonilo? cicloal quil-(Cg-Cg)-carbonilo substituído por amino? cicloalquil--ÍCg-Cg)-sulfonilo substituído por aminoj aril-CG 6”C10^ -alca noílo- ÍC^ j) 1 2-pir Mil-alcanoí lo- (G^-Cg} j 3-piridil-alca-noílo-ÍCj-Cg)? 4-piridiI-aleanoílo-(C^-Cg); benzoílo eventualmente substituído por halogénio, alquilo-(C^-C^), alçoxi--(C^-C^) ou alcoxi-(C^-C^)-carbonilo? benzassulfonilo? alcoxi- (C^-C^g) -carbonilo, eventualmente substituído por trime- tilsililo, halogénio, alquilo-ou halo-alquilo-(C^.-Cg); R 1 aril-(Cg-C^4)-alcoxi-ÍC^-Cg)-carbonilo? 4-amino-piperidino--1-carbonilo; 4-aminometil-piperidino-l-carboniloi N-(4-pipe ridino)-carbamoílo? ou N-metil-[2-|n-(raorfolinocarbonil)-N--metilamino^-etil]-aminocarbonilo? e R® em conjunto com o ãtomo dé azoto a que se encontram li gados formam um sistema de aneis de 5 a 12 xaembros, o qual pode ser monocíclico ou bicíclico, ou aromático ou parcial * ou totalmente hidrogenado? *26 ^ R e R significam indepenôenteiaente um do outro hidrogénio ou - 44 -
    * álquxlo-(C,-CA); 3 5 i « R e R possuem independentemente um do outro os significados definidos na reivindicação 1? R4 significa alquilo-{C^-C^}; cicloalquilo-CC^-C^g) ou cicloal quil- (C^—C^g) -metilc mono-, bx- ou triexclico, em que a frao ção cicloalquilo pode conter eventualmente comô substituin-tes grupos alquilo- (C1*-C4); aril- {Cg-C^^} -metilo; ditiolani- loj ditiolanilmetilo; ditianilo ou ditianilmetilo; 7 - 15 R significa hidrogénio ou metilo, ou em conjunto com R ou R e com o átomo a que se encontram ligados forma um sistema de aneis monociclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insa turado de 5 a 12 membros, que pode conter para além de átomos de carbono ainda 1 átomo de enxofre, © qual pode encontrar-se evenfcualmente oxidado formando um sulfóxido ou uma sulfona; e n significa um número inteiro de 2 a 8. - 3δ - Processo de acordo com qualquer das rei vindicações 1, e/ou 2, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que R significa hidrogénio, alquil-(C^-Cg)-sulfoniloj alquil-(C^--Cg)-sulfiniloi 2-Mdrcxi-etilsulfoniloj 2-hidroxi-propilsul fonilo; 2-hidroxipropionilo; 3-hidroxipropionilo; 3-hidroxi-butirilo; 2-hidroxi-3-metiI~butirilo; aleanoiloxi-(C^-Cg)-al quil-C^-C^g); n-decanoíloi formiloj acetilo; propionilo; pi-valoílo; isovalerilo; isobutiriloj (3-amino-3,3-dimetil)-pr© pionilo)i 4-aminobutirilo; 5-amino-pentanoiloi 6-amino-hexa-noxlo; dimetilaminoacetilof páperidino-4-earboniloi morfoli-no-4-carbonilo; ciclooropilcarbonilo; ciclobutilcarbonilo; ciclopentilcarbonilo; eiclo-hexilcarbonll©; 3-aminocielobu-tilcarboniloj 4-aminociclo-hexilcarbonilo; 3-aminociçlobutijL sulfonilo; 4-aminiciclo-hexilsulfoniloj fenilacetilo; fenil-propanoílo? fenilbutanoxlo; 2-piridil-alcanoílo-(C^-Cg); 3--piridil-alcanoílo-iC^-Cg)? 4-piridil-alcanoilo-(C^-Cg)j 4- - 45 -
    * -piriâil*-alcanoílo-<C^-Cg); 4-clorobenzoíio; 4-metilbenzoílo; 2- metQXicarbonilbenzoílo; 4-metoxibeazoÍlot pirrolil-2-carbo nilo; piridil-3*-earbonilo; benzossulfonilo? metoxicarbonilo; etoxicarboixilo; isobutoxicarbonilo; terc-butoxicarfoohilo ; 2--(tri-metilsilil)-etoxicarbonilo; 2,2,2-tricloro-etoxicarbo-nilof 11l-dimetil-2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo; foenziloxi-carboniloi 1* ou 2-naftilmefcoxicarbonilo; 9-fluorenilmetoxi-carbonilo? 4-amino-piperidino- 1-carbonil© ? 4-aminometil-pipe ridino-l-carbonilo; M-metil- [2—|n~ (morfolinocarbonil) tilamino^-etill-aminocarboniloí ou H«-(4*»piperidino)—carbamoí lo / 15 - R e R em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um sistema de aneis de 5 a 12 membros bicíclico, o qual pode ser aromático ou parcial ou totalmente hidrogena do; 2 6 R e R significam independentemente «m do outro hidrogénio ou metilo; 3 5 R e R significam independentemente um do outro hidrogénio, me tilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec -bufcilo, 3-guanidinopropilo, carbamoilmetiló, 2-carbamoileti lo, carboximetilo, 2-carboxietilo, mercaptometilo, 2-(metil~ tio)-etilo, (1-mercapto-l-metil)-etilo, hidroximetilo, 1-hi-droxietilo, aminometilo, 2-amiaoetilo, 3-aminopropilo, 4-ami nobutilo, Η,Η-dimetilamino, ciclo-hexilmetilo, 4-imidazolil--metilo, benzilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, 3-indolil--metilo, 4-hidroxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-di-hidroxi-benzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, (benzodioxolanil~5)-metilo, 2--tienilo, 2-tienilmetilo, 2-(2-tienil)-etilo, 3-tienilo, 3--tienilmetilo, 2-{3-tienil)-etilo, 4-clorobenzilo, 2-{metil-sulfinil)-etilo, 2-(metilsulfonil)-etilo, 2-piridilmetilo, 3- piridilmetilo, 4-piridilmetilo, ciclo-hexilo, (l-metil-imi dazoli1-4}-metilo, (3-metil-imidazolil-4}-metilo, fenilo, 1--naftilmetilo, 2-na£tiImetilo, 2-£eniletilo, 2-tiazolilaeti-lo, 4-tiazolilmetilo, 3-pirazolilmetilo, 4-pirimidinilmetilo, 2-indolil-metilo, 2-benzo£b]tienilmetilo, 3-benzo[bjtieniliae tilo, 2-furilraetilo, ciclo-hexilo ou ciclopentilo; 4 R significa alquilo-i cicloalquilo-ou cicloal quil- (Cg-Cjg) '^bilo mono- ou bicíclico, em que a fracçao cl — 46 — 4 » cloalquilo pode conter eventualmente como substituintes grupos alquilo-(e^-C^); aril-(Cg-e^gi-metilo; ditiolanilo; di- tiolanilmetilo; ditianilo ou ditianilmetilo? 7 1 R significa hidrogénio ou em conjunto com R e com o átomo a que este se encontra ligado forma ura sistema de aneis monoc.1 clico ou bicíclicõ saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 12 membros, que pode conter para além de átomos de carbono ainda 1 átomo de enxofre, o qual se encontra de modo especial mente preferido oxidado formando uma sulfona, ou em conjunto 5 „ com R e com o átomo a que este se encontra ligado forma um sistema tiocromano, cujo átomo de enxofre se encontra de modo especialmeate preferido oxidado formando uma sulfona? e n significa um número inteiro de 3 a 6, — 43 — Processo de acordo com qualquer das rei vindicações 1 a 3, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que B significa hidrogénio, alquil-(C^-Cg)-carbonilo? alquil-(C^--Gg)-sulfoniloj amino-cicloalquil-(Cg-Cg)-carbonilo; 4-amino -piperidino-l-carbonilo? 4-aminometil-piperidino-l-carbonilo; N-metil- £ 2—1[ N- (mor folinocarbonil} -N-metilaminoJ- -etilj -amino- carbonilo; 15 R e R formam em conjunto com o átomo de azoto a que encontram ligados um grupo indoliloj 2 6 2 R., R e R significam hidrogénio? e 3 B significa alquilo-(C^-C^); ou imidazolilalquilo-(C^-C^). - 53 - Processo para a preparação de uma compo ] sição farmacêutica que contém um composto preparado de acordo 1 com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se in- - 47 - corporar o ingrediente activo em conjunto com um veículo fisio-logicamente aceitável e eventualmente com outros aditivos, adju vantes e/ou conservantes numa forma de apresentação apropriada. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 25 de Julho de 1989 e em 30 de Setembro de 1989, sob os nSs. P 39 24 506.3 e p 39 32 817.1, respectivamente. Lisboa, 24 de Julho de 1990» 0 ACffilIE OEICIAE ©A EBOPEIEDABE EÍB€STEIAL·
    - 48 -
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