CN1049164A - 抑制肾素的氨基寡羧基衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物及其制备方法，其药用 价值和含有这类化合物的药物制剂。
式中A、R2、R3、R4的含义如说明书所述。

Description

具有抑制肾素作用的氨基二醇衍生物在欧洲专利申请EP-A184855，189203，202577，229667，230266和237202以及国际专利申请WO87/05302中已有报导。
抑制肾素的氨基二醇衍生物还在Biochem，Biophys.Res.Commun，132，155-161（1985），Biochem  Biophys.Res，Commun.146，959-963（1987），FEBS  Lett.230，38-42（1988）和J.Med.Chem.30，976-982（1987）中叙述了。
现在却意外地发现一些化合物与上述的化合物的不同点是在C端还含有另外的羟基，它们在体外和在体内试验中是活性很高的肾素抑制剂，与已知的化合物相比，具有有利的性质。
本发明涉及式Ⅰ的化合物及其药用盐
Figure 901048224_IMG5
式中A代表式Ⅱ、Ⅲ式Ⅳ所示的一个原子团：
Figure 901048224_IMG6
R1代表a1）（C3-C8）-环烷基，（C4-C10）-双环烷基，（C8-C12）-三环烷基，（C3-C8）-环烷基-（C1-C6）-烷基，（C4-C10）-双环烷基-（C1-C6）-烷基，（C8-C12）-三环烷基-（C1-C6）-烷基，（C3-C8）-环烷基羰基，或（C3-C8）-环烷基磺酰基，在这些原子团中的环烷基，双环烷基和三环烷基取代基，每种都可被一个或两个，相同或不同的基团取代，这些基团是：F、Cl、Br、I、羟基，（C1-C6）-烷氧基，（C1-C6）-烷基，羟基，（C1-C6）-烷氧羰基，氨基甲酰基，羧甲氧基，氨基，（C1-C6）-烷氨基、（C1-C6）-二烷氨基，氨基-（C1-C6）-烷基，（C1-C6）-烷氨基-（C1-C6）-烷基，二-（C1-C6）烷氨基-（C1-C6）-烷基，脒基，羟氨基，肟基，亚肼基，亚胺基，胍基，（C1-C6）-烷氧基磺酰基，（C1-C6）-烷氧亚磺酰基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧羰氨基和（C6-C12）-芳基-（C1-C4）-烷氧羰氨基;R1还可以是羟基，氢，（C1-C18）-烷基，（C1-C18）-烷氧基，（C1-C18）-链烷酰基，（C1-C18）-烷氧羰基，（C1-C18）-烷磺酰基或（C1-C18）-烷基亚磺酰基，这些基团中的烷基，每种都可任选地被如下基团取代：被保持的氨基，三甲基硅烷基，羟基，巯基，（C1-C4）-烷硫基，卤素，（C1-C4）-烷氧基，一-或二-（C1-C8）-烷氨基，羧基，氨甲酰基，胍基，（C1-C4）-烷氧羰基，（C1-C8）-链烷酰氧基，苯基-（C1-C4）-烷氧基或CONR8R9基;R1还可以是（C6-C14）-芳基，（C6-C14）-芳基-（C1-C4）-烷基或（C6-C14）-芳基-（C1-C4）-烷氧基，其中芳基可以由一个、两个或三个相同或不同的下面的基团取代：（C1-C6）-烷基，氨基，一-或二-（C1-C4）-烷氨基，氨基-（C1-C4）-烷基，羟基-（C1-C4）-烷基，一-或二-（C1-C4）-烷氨基-（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，卤素，甲酰基，（C1-C4）-烷氧羰基，甲酰氨基，一-或二-（C1-C4）-烷氨基羰基和硝基;R1还可以是Het或Het-（C1-C4）-烷基，式中Het代表5-，6-或7-元杂环，该杂环还可以苯并稠合，稠合环或是芳香环，或是部分氢化或是完全氢化的环，环上可含有一个或两个、相同或不同的基团，作为基团的杂原子，包括有N，O，S，NO，SO，SO2，杂环可以由一个或两个、相同或不同的下面的基团取代：（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基，（C1-C4）-烷氧羰基，羟基，卤素，氨基，氨基-（C1-C4）-烷基，和一-或二-（C1-C4）-烷氧基，或者是NR8R9基团，其中
R8和R9相同或不同地各自代表如下的一个基团：氢;（C1-C8）-烷基，该烷基可被氨基、（C1-C4）-烷氨基，二-（C1-C4）-烷氨基，羟基或（C1-C4）-烷氧基取代;R8和R9或者是（C3-C7）-环烷基;巯基;（C1-C4）-烷硫基;苯硫基;（C1-C4）-烷氧羰基;羧基或（C6-C14）芳基，芳基上可由前述的基团取代;R8和R9或者是Het或Het-（C1-C4）-烷基（含义同前所述）;R8和R9可共同与氮原子构成5-12元环，环可以是单环或双环，可含1个或二个氮原子，1个硫原子或1个氧原子作为环上的另一个杂原子，上述单环或双环可以用（C1-C4）-烷基取代，或者
R1代表a2）式Ⅴ的一个基团
式中R1′的含义如a）中R1所述，W代表-CO-，-CS-，-O-CO-，-SO2-，-SO-，-NH-SO2-，-NH-CO-，-CH（OH）-或-N（OH）-;
R1和R5共同与氮原子构成5-12元环，该杂环可以是单环或双环芳环，部分氢化或完全氢化的单环或双环;还可以含有杂环原子：1或2个氮原子，1个硫原子或1个氧原子，并且可被（C1-C4）-烷基取代，
R2和R6各自独立地代表氢或（C1-C4）-烷基，
R3和R5各自独立地定义为a1）中所述的R1;
R4系指（C3-C12）-烷基;单-，双-或三-（C3-C18）-环烷基，（C3-C18）-环烷甲基或（C3-C18）-环烷乙基，其中环烷基可任选地被（C1-C6）-烷基取代;二硫戊环基;（C6-C14）-芳甲基;二硫戊环甲基;二硫戊环乙基;二噻烷基;二噻烷甲基或二噻烷乙基;
R7是氢或（C1-C8）-烷基，或与R1或R5共同构成5-12元环的单环、双环、饱和的或部分不饱和的环系，在这些环系中，除碳原子外，也可含1个硫原子，该硫原子可以任选地氧化成亚砜基或砜基;
n为2-10。
式Ⅰ的化合物中的手性中心可以是R，S，或R-S构型。
烷基可以是直链或支链，由这些烷基衍生出的基团也可以是直链或支链。
（C3-C8）-环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
（C4-C10）-双环烷基或（C8-C12）-三环烷基可是非芳香性的脂碳环基，该脂碳环可任选地含有不对称分布的双键，并也可任选地被开链的脂肪族侧链取代。作为这一基团的组成成份的二环或三环可缩合在一起，或螺环相连或经一环碳原子或一侧链相互连接，这些环状基团例如是：冰片基，降冰片基，蒎烷基，降蒎烷基，蒈烷基，降蒈烷基，苧烷基，金刚烷基，双环（3，3，0）辛基，双环（1，1，0）丁基和螺环（3，3）庚基取代基。
若上述的环系含有一个以上的取代基时，这些基团可互为顺式或反式。
（C6-C14）-芳基例如是苯基，萘基，联苯基或芴基;最好是苯基。这也同样适用于由这些基团衍生的基团，例如，芳氧基，芳酰基，芳烷基和芳烷氧基。芳烷基可以是未取代的或取代的芳基与烷基相连接，例如，苄基，α-和β-萘甲基，卤代苄基，烷氧苄基，但芳烷基并不限于上述的基团。
本文中上述的Het定义是，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基或这些环系的苯并一，环戊并一，环己并一或环庚并衍生物，这些杂环基上的氮原子可被氧化或取代有：（C1-C6）-烷基，例如甲基或乙基;苯基或苯基-（C1-C4）-烷基，例如苄基;和/或在其一个或多个碳原子取代有：（C1-C4）烷基，例如甲基;苯基;苯基-（C1-C4）-烷基，例如苄基;卤素，例如氯;羟基;（C1-C4）-烷氧基，例如甲氧基;苯基-（C1-C4）-烷氧基，例如苄氧基;以及部分饱和的或者氧代芳基;它们是例如2-或3-吡咯基;苯基吡咯基，例如4-或5-苯基-2-吡咯基;2-呋喃基;2-噻吩基;4-咪唑基;甲基-咪唑基，例如1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，2-（1，3-噻唑）基;2-，3-或4-吡啶基;1-氧化-2-，-3-或-4-吡啶基;2-吡嗪基;2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或5-吲哚基;取代的2-吲哚基，例如1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯代或4，5-二甲基-2-吲哚基;1-苄基-2-或-3-吲哚基;4，5，6，7-四氢-2-吲哚基;环庚并（b）-5-吡咯基;2-，3-或4-喹啉基;4-羟基-2-喹啉基;1-，3-或4-异喹啉基;1-氧代-1，2-二氢-3-异喹啉基;2-喹喔啉基;2-苯并呋喃基;2-苯并噁唑基;2-苯并噻唑基;苯并（e）-2-吲哚基或β-3-咔啉基。
部分氢化或完全氢化的杂环是，例如，二氢吡啶基;吡咯烷基，例如2-，3-或4-N-甲基吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;吗啉基或硫代吗啉基。
卤素代表氟、氯、溴和碘，最好是氟、氯和溴。
式Ⅰ化合物的盐类的含义是药用的或无毒性盐类。
盐类是这样形成的，例如，由含有酸基（例如羧酸基）的式Ⅰ化合物与碱金属或碱土金属，如Na，K，Mg和Ca，以及与生理学上可接受的有机胺，如三乙胺和三-（2-羟乙基）胺反应。
式Ⅰ化合物含有碱性基团如氨基或胍基时，可与无机酸如盐酸，硫酸或磷酸形成盐;或与有机羧酸或磺酸，如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对-甲苯磺酸形成盐。
式Ⅰ的优选化合物是这些化合物，式中，
A的定义如前所述;
R1为氢或代表（C1-C10）-烷基;环戊基，环己基，环戊基-（C1-C6）-烷基;环己基-（C1-C6）-烷基，苯基-（C1-C4）-烷基，其苯环上可如前所述的进行任选取代;噻吩基或噻吩基-（C1-C4）_烷基，该噻吩环在各种情况下可被如下的一个或两个相同或不同的基团取代;（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和卤素，或2-，3-或4-吡啶基或2-，3-或4-吡啶基-（C1-C4）-烷基，该吡啶环可被如下的一个或两个相同或不同的基团取代;（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和卤素;氨基-（C1-C10）-烷基;羟基-（C1-C10）-烷基;（C1-C4）-烷氧基-（C1-C10）-烷基;（C1-C4）-烷氧羰基-（C1-C10）-烷基;（C1-C8）-烷基砜基;（C1-C8）-烷基亚砜基;（C1-C8）-羟基烷基砜基;（C1-C8）-羟基烷基亚砜基;羟基-（C1-C10）-链烷酰基;（C1-C8）-链烷酰氧基-（C1-C10）-烷基;（C1-C11）-链烷酰基;任选保护的氨基-（C1-C11）-链烷酰基，如（3-氨基-3，3-二甲基）-丙酰基，4-氨基丁酰基，5-氨基戊酰基，6-氨基己酰基，4-N-叔-丁氧羧基氨基丁酰基，5-N-叔丁氧羰基氨基戊酰基或6-N-叔-丁氧羰基氨基己酰基;二-（C1-C7）-烷氨基-（C2-C11）-链烷酰基;（C3-C8）-环烷基羧基;氨基取代的-（C3-C8）-环烷基羰基;氨基取代的（C3-C8）-环烷基砜基或（C6-C10）-芳基-（C2-C11）-链烷酰基，2-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;3-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;4-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;苯甲酰基，苯环上可任选地由卤素、（C1-C6）-烷基，（C1-C4）-烷氧基或（C1-C4）-烷氧羧基取代;苯磺酰基;（C1-C10）-烷氧羰基，该基团由如下基团任选取代：三甲基硅烷基;卤素，（C1-C6）-烷基或卤代-（C1-C6）-烷基;（C6-C14）_芳基-（C1-C6）烷氧羰基;4-氨基哌啶-1-羰基;4-氨甲基哌啶-1-羰基;N-（4-哌啶基）-氨甲酰基;或N-甲基-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕-乙基｝氨基羰基;R1和R5可与氮原子一起共同构成5-至12元环，该杂环可以是单环-，双环-，芳环，部分氢化或完全氢化的环;
R2和R6各自独立地代表氢或（C1-C4）-烷基;
R3和R5各自独立地代表如前所述的R1a1）的含义;
R4系指（C3-C12）-烷基;单-，或双-或三-（C3-C18）-环烷基或（C3-C18）-环烷基甲基，该环烷基可任选地被（C1-C4）-烷基取代;（C6-C14）-芳甲基;二硫戊环基;二硫戊环甲基;二噻烷基或二噻烷基甲基;R7系指氢或甲基，或与R1或R5以及连结这些基团的原子共同构成单环-或双环的饱和或部分饱和的5-～12员环系，环中除碳原子外，也可含一硫原子，硫原子可任选地被氧化成亚砜基或砜基;
n系指2-8。
式Ⅰ的特别优选的化合物是：
R1系指氢;（C1-C8）-烷基磺酰基;（C1-C8）-烷基亚磺酰基;2-羟乙基-磺酰基;2-羟丙基-磺酰基;2-羟基丙酰基;3-羟基丙酰基;3-羟基丁酰基;2-羟基-3-甲基丁酰基;（C1-C8）-链烷酰氧基-（C1-C8）-烷基;n-癸酰基;甲酰基，乙酰基;丙酰基;新戊酰基;异戊酰基;异丁酰基;（3-氨基-3，3-二甲基）-丙酰基;4-氨基丁酰基;5-氨基戊酰基;6-氨基己酰基;二甲氨基乙酰基;哌啶基-4-羰基;吗啉基-4-羰基;环丙基-羰基;环丁基-羰基;环戊基-羰基;环己基羰基;3-氨基环丁基羰基;4-氨基环己基羰基;3-氨基环丁基磺酰基;4-氨基环己基磺酰基;苯乙酰基;苯丙酰基;苯丁酰基，2-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;3-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;4-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;4-氯苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基;2-甲氧羰基-苯甲酰基;4-甲氧基苯甲酰基;吡咯-2-碳酰基;吡啶-3-碳酰基;苯磺酰基;甲氧羰基;乙氧羰基;异丁氧羰基;叔-丁氧羰基;2-（三甲基甲硅烷基）-乙氧羰基;2，2，2-三氯乙氧羰基;1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧羰基;苄氧羰基;1-或2-萘甲氧羰基;1-芴基甲氧羰基;4-氨基-哌啶-1-碳酰基;4-氨甲基-哌啶-1-碳酰基;N-甲基-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕-乙基｝-氨基羰基或N-（4-哌啶基）-氨甲酰基;
R1和R2与连结它们的氮原子一起，构成8-12元环的双环系，该双环可以是芳香族的，部分氢化或完全氢化的环系：
R2和R6各自独立地代表氢或甲基;
R3和R5各自独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、3-胍基丙基;氨甲酰甲基，2-氨甲酰乙基;羧甲基，2-羧乙基;巯甲基，2-（甲硫基）乙基，（1-巯基-1-甲基）乙基，羟甲基，1-羟乙基，氨甲基，2-氨乙基，3-氨丙基，4-氨丁基，N，N-二甲氨基，环己基甲基，4-咪唑基-甲基，苄基、2-甲基苄基，3-甲基苄基，3-吲哚甲基，4-羟基苄基、4-甲氧基苄基，3，4-二羟基苄基，3，4-二甲氧基苄基，（5-苯并二氧戊环基）-甲基、2-噻吩基、2-噻吩甲基、2-（2-噻吩）_乙基，3-噻吩基，3-噻吩甲基，2-（3-噻吩基）-乙基，4-氯代苄基，2-（甲氧亚磺酰基）-乙基、2-（甲基磺酰基）-乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，环己基，（1-甲基-4-咪唑基）-甲基，（3-甲基-4-咪唑基）-甲基，苯基，1-萘甲基，2-萘甲基，2-苯乙基，2-噻唑甲基，4-噻唑甲基，3-吡唑甲基，4-嘧啶甲基，2-吲哚甲基，2-苯并（b）-噻吩甲基，3-苯并（b）-噻吩甲基，2-呋喃甲基或环戊基;
R4系指（C3-C12）-烷基;单-或双-（C3-C12）-环烷基或（C3-C12）-环烷基甲基，在环烷基上可任选地被（C1-C4）-烷基取代;（C6-C10）-芳基-甲基;二硫戊环基;二硫戊环甲基;二噻烷基或二噻烷甲基;
R7系指氢，或与R1以及连结它们的原子一起构成5-12元单-或双-环的饱和的或部分饱和的环系，该5-12元环上除碳原子外，也可含一个硫原子，该硫原子尤以氧化成砜为好，或与R5以及同它们相连的原子一起，共同构成二氢苯并噻喃，硫原子最好被氧化成砜;
n系指3-6
式Ⅰ的化合物可进一步为更优选的化合物，其中
R1为氢，（C1-C6）-烷基碳酰基;（C1-C6）-烷基磺酰基;氨基-（C5-C8）-环烷基碳酰基;4-氨基-1-哌啶基碳酰基;4-氨甲基-1-哌啶碳酰基或N-甲基-｛2-〔N-（吗啉碳酰基）-N-甲氨基〕-2-基｝-氨基碳酰基;R1和R5与连接它们的氮原子一起，共同构成吲哚基;
R2，R6和R7为氢;
R3系指（C1-C6）-烷基或咪唑-（C1-C4）-烷基;
R4系指（C5-C8）-环烷基-（C1-C4）-烷基;
R5系指苯基-（C1-C4）-烷基或噻吩基-（C1-C4）-烷基;
n为2-4。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，该方法是将含有末端羧基的化合物或其有反应活性的衍生物，与具有游离氨基的相应的化合物相偶合，需要时，将引入的保护其它功能基的保护基裂解掉，也可将由此得到的化合物转变成其生理学上可接受的盐。
具有末端羧基的式Ⅰ化合物为下式Ⅵ和Ⅶ：
Figure 901048224_IMG7
具有末端氨基的式Ⅰ化合物有式Ⅷ到Ⅹ的结构：
Figure 901048224_IMG8
制备酰胺键的适宜方法于例如Houben-Weyl编的“有机化学方法”卷15/2;Bodansky等：“肽合成”，第二版（Wiely  &  Sons，New  York  1976）或Gross，Meienhofer：“肽类、分析、合成、生物学”，（Academis  Press，New  York  1979）已有叙述，最好用如下的方法。
活性酯的方法，用N-羟基-琥珀酰亚胺、1-羟基-苯并三唑或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪作为醇组分，与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺偶合，或与丙膦酸酐或甲基乙基膦酸酐偶合，该混合酸酐与新戊酰氯或氯化甲酸乙酯或异丁酯作用;或与脲鎓（uronium）试剂偶合，如1-苯并三唑-氧代-三-（二甲氨基）-脲鎓-六氟磷酸盐（BOP），或与脲鎓试剂偶合，如2-（1H-1-苯并三唑基）-1，1，3，3-四甲基脲翁四氟硼酸盐（TBTU）或2-（1H-1-苯并三唑基）-1，1，3，3-四甲基脲翁六氟磷酸盐（例如见：Ber.103：（1970）788和2034;Z.Naturforsch  21b：（1966）426;Angew.ChemInt.Ed.19：（1980）133及美国专利4，426，325）。
式Ⅵ部分的合成：
a）用制备氨基酸的已知通法合成式Ⅱ;
b）由相应的氨基酸合成式Ⅲ，手性中心保持不变。在稀无机酸中于-20℃至50℃重氮化变成α-溴代羧酸，或经乳酸变成α-三氟甲磺酰氧羧酸，后者可与具有R1和R7的亲核试剂反应;或
c）由相应的α-氨基酸合成式Ⅳ，手性中性保持不变，在稀无机酸中-20℃至50℃重氮化生成乳酸，后者可与具有R1的亲电试剂反应。
用通常已知的制备氨基酸和肽类的方法合成式Ⅶ部分。
式Ⅹ部分是由适宜的碳水化合物经相应保护的γ-内酯来制备。首先与C-亲核试剂发生反应，如与格氏化合物或烷基锂化合物反应，继之经氨基苷化和用复合氢化物如LiAiH4还原开环，或催化加氢。
式Ⅹ部分还可用适当保护的芳烷氨基甙制备。在此情况下，该芳烷基要精心选择，以便于酰胺偶合之前，能够氢解除掉该基团。
与C-亲核试剂如烷基锂化物反应时，要在对这些亲核剂呈惰性的溶剂中进行，例如乙醚，四氢呋喃，四氢哇喃，甲醛缩二甲醇或1，2-二甲氧基乙烷，反应温度在-30℃至溶剂的沸点之前，最好是在0℃至溶剂沸点之间，得到式Ⅹ的被保护化合物的芳烷基衍生物。为了进行酰胺偶合反应，该化合物可用氢气催化氢化或用甲酸铵经催化传递氢化而游离出。
为制备式Ⅰ的化合物所需的开始和相继的操作，例如保护基团的引入和裂解，是文献上已知的方法，并且在T.W.Greene的“有机合成中的保护基”（John  Wiley  &  Sons，New  York，1981）一书中作了叙述。
具有可形成盐的基团的式Ⅰ化合物的盐类，可用已知的方法加以制备，例如，将具有碱性基的式Ⅰ化合物与化学计算量的适宜的酸进行反应，或具有酸性基团的式Ⅰ化合物与化学计算量的适宜的碱反应。在合成式Ⅰ的化合物时若得到立体异构混合物，尤其是非对映体混合物，如果需要，可用已知方法加以分离，如分步结晶或层析法。
本发明的式Ⅰ化合物具有抑制酶性质，它们尤其可抑制天门氨酰蛋白酶类，例如肾素。
肾素从肾脏的近肾小球细胞因受各种则激（体积减损，钠缺少，β-受体否刺激作用）而分泌到血循环中。在血循环中它把肝脏排出的血管紧张肽原裂解成十肽的血管紧张肽Ⅰ。该十肽被血管紧张肽转化酶（ACE）作用变成血管紧张肽Ⅱ。血管紧张肽Ⅱ因有收缩血管作用直接增加血压，在调节血压中起着至关重要的作用。此外，它还刺激肾上腺分泌醛甾酮。在这种情况下由于抑制了钠排泄从而增加了细胞内液体积，这又进而增加了血压。肾素的酶活性抑制剂具有减少血管紧张肽Ⅰ生成的作用，因而减少了血管紧张肽Ⅱ的生成作用。这种活性肽激素浓度的降低是肾素抑制剂降压作用直接引起的。
肾素抑制剂的活性可用离体试验进行研究。离体试验中血管紧张肽Ⅰ生成的减少可在各种系统中测定（用人血浆及纯制的人肾素）。
1.试验原理
例如用人血浆时，其中含有肾素和血管紧张肽原。将受试化合物与血浆于37℃温孵。温孵中由于肾素的作用使血管紧张肽Ⅰ从血管紧张肽原中激离出，然后可用常规的放射免疫测定法测定。肾素抑制剂可抑制这种血管紧张素的释放。
2.血浆的分离
由志愿者供血（每人采血0.5升，用ASID  Bonz和Sohn，Unterschlei  Bheim公司出品的Bluko取样器采血），冰冷却下集存于半真空的瓶内。加入EDTA（终浓度为10mM）以防止凝血。离心后（用Rotor  HS4（Sorvall）离心机，每分钟3500转，0-4℃，15分钟，必要时再离一次），仔细吸出适宜体积的血浆冷冻贮存于-30℃。血浆中只有含足够高肾素活性时才能用于本试验。肾素活性低的血浆经低温处理（-4℃，3天）活化（前肾素→肾素）。
3.试验方法
血管紧张肽Ⅰ用肾素-玛雅
Figure 901048224_IMG9
盒（Serono诊断剂厂S.A.，Coinsins，瑞士）测定。按测试盒中所述的方法温孵血浆：
每次温孵量：1000ul血浆（0-4℃解冻）
100ul磷酸锾冲液（PH7.4，加入10-4M ramiprilat）
10ul  PMSF溶液
10ul  0.1%的Genapol  PFIC
12ul  二甲基亚砜或受试液
受试液通常是溶于100%纯二甲基亚砜（DMSO）的10-2M溶液，然后用水稀释溶液，温孵混合液中的DMSO不得高于10%。
混合物在冰中混合，置于37℃水浴中温孵1小时。总共6个检样（每个100ul）由另外的没有抑制剂的混合物中扣除，也不必再温孵，以便测定所用血浆中血管紧张肽Ⅰ的初始含量。
受试物的浓度选择是：要使将近10-90%范围的酶活性受到抑制（至少五个浓度）。温孵期终结时，每个混合物取3个100ul样品放到预先冷却的带盖尖底塑料管（Eppendorf管）中并于干冰中冷冻。于大约-25℃进行血管紧肽Ⅰ的测定（求三个测试样品的平均值）。
4.血管紧张肽Ⅰ的放射免疫测定（RIA）
要正确地按照放射免疫测定盒（肾素-玛雅 盒）的说明进行测定（放射免疫测定盒为Sereno疹断剂厂S.A.，Coinsines出品，瑞士）。
校准曲线要包括血管紧张肽Ⅰ的浓度为每毫升中0.2-25.0ng。血浆中血管紧张肽Ⅰ的基础含量减去所有的测定值。血浆肾素活性（PRA）用ngAngI/ml×hr来表述。有受试物质存在时，PRA值与没有抑制剂的混合物（＝100%）相关，并以残留活性%来表述。IC50值由残留活性%对受试物的浓度（M，对数单位）作图而得出。
本发明的通式Ⅰ化合物在离体试验中呈现抑制作用时的浓度大约10-5-10-10摩尔/升。
详尽地测定了如下的数据：
表1
实例 IC50〔M〕 IC50〔M〕
No.  人血浆肾素  纯制的人肾素
1 4.2×10-71.2×10-7
2 4.0×10-94.0×10-9
3 2.2×10-81.2×10-8
4 1.6×10-92.4×10-9
5 1.1×10-81.4×10-8
7 2.2×10-73.0×10-7
9 1.8×10-81.2×10-8
10 1.1×10-75.0×10-8
11 1.9×10-63.6×10-6
12 ＞10-61.0×10-5
肾素抑制剂可引起动物的血压下降，并伴有盐的耗损。由于人肾素与其它种属的不同，故用灵长类动物如罗猴的肾素进行测定。
1.试验原理：
灵长类的肾素与人的肾素的氨基酸顺序是非常类似的。静脉注射速尿（furosemide）会刺激肾素的内源性分泌作用。然后给受试化合物并测量对心博速率和血压的影响。
2.试验方法
六只罗猴预先口服速尿每日10mg/kg，连续6天，第7天时开始实验前30分钟再静脉注射速尿10mg/kg。肌肉注射氯胺酮20mg/kg以诱导麻醉，继续静脉注射戊巴比妥40mg/kg。暴露股动脉一侧支，插入插管，借助血压传感器（P23  ID）测定血压。为测定血浆肾素活性所用的血液样品是从隐静脉中经Braunule采集的。
实施例2的标题化合物得出如下的结果：十二指肠内给药2mg/kg（每毫升0.1N柠檬酸中含2mg）。
分钟  血压的变化  脉博的变化  血浆中肾素
%  %  活性的变化
%
1  -0.72  -1.16
3  -8.21  -1.61
5  -11.53  -2.42
10  -11.82  -2.51
15  -12.68  -3.49  -20
20  -13.48  -1.97
30  -16.43  -1.61  -62
45  -12.82  +0.09  -53
60  -13.98  -0.09  -58
75  -8.79  +1.16
90  -6.77  +3.04  -51
120  -47
本发明的化合物静脉注射剂量范围大约为0.1-5mg/kg时即有效。经胃镜十二指肠内给药的有效剂量范围为大约0.5-50mg/kg。
本发明所述的通式Ⅰ的化合物可用作抗高血压药和治疗心脏机能不全。
本发明还涉及用式Ⅰ的化合物制备抗高血压药品，并治疗充血性心脏机能不全。
药物制剂含有有效量的式Ⅰ化合物以及无机或有机药用赋形剂。
药剂可鼻腔内、静脉注射、皮下注射、口服或十二指肠内给药，有效化合物的剂量取决于温血动物的种属，体重，年令和给药方式。
本发明的药物制剂的制备是按本领域中已知的溶解、混合、制粒和包衣等过程进行的。
口服制剂是将有效化合物与常规的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂等相混合，此混合物用常规的方法制成适宜的剂型，例如片剂、包衣片剂、套装胶囊、水、醇或油混悬剂，或水制、醇制或油制溶液。用作惰性赋形剂的有，例如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，十八烷酰富马酸镁或淀粉，特别是玉米淀粉。制成的剂型或是干颗粒，或是湿颗粒，可用于油性赋形剂或溶剂的例子有植物油或动物油，如葵花子油和鱼肝油。
用于皮下或静脉注射的制剂，是将有效化合物或它们的药用盐溶解、悬浮或乳化于常用物质中，例如加溶剂，乳化剂或其它助剂。可用的溶剂，例如有水、生理盐水或醇类，如乙醇、丙二醇或甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液，或者用上述各种溶剂的混合物。
所用的缩写词：
Ac  乙酰基
Boc  叔丁氧羰基
Bop  1-苯并三唑基-氧代-三（二甲氨基）鏻鎓
Buli  正丁基锂
TLc  薄层层析
DCC  二环己基碳二亚胺
DCI  解吸化学电离
DIP  二异丙醚
DNP  2，4-二硝基苯基
DME  1，2-二甲氧基乙烷
DMF  二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
EA  乙酸乙酯
EI  电子撞击
Etoc  乙氧羰基
FAB  快速原子轰击
H  己烷
Hep  正庚烷
HOBt  1-羟基苯并三唑
Iva  异戊酰基
M  分子峰
MeOH  甲醇
MS  质谱
MTB  甲基叔丁基醚
NEM  N-乙基吗啉
Nva  正缬氨酸
Nle  正亮氨酸
PPA  N-丙膦酸酐
R.T.  室温
m.p.  熔点
b.p.xx  于xxmgHg下的沸点
TBTU  2-（1H-1-苯并三唑基）-1，1，3，3-四甲基脲鎓
THi  2-噻吩基丙氨酸
THF  四氢呋喃
Z  苄氧羰基
Figure 901048224_IMG11
Figure 901048224_IMG12
用于氨基酸的其它缩写词参见多肽化学中常用的三字母编码表，例如在“欧洲生化杂志”138，9-37（1984）所叙述的那样。所有的氨基酸都是L-构型，除非另有说明。
如下的实施例对本发明加以说明，但本发明并不谨限于此。
实施例1
Iva-Phe-Nva-〔（L）-古洛-五醇〕
将200mgIva-Phe-Nva-〔（L）-古洛-五醇（XX）〕溶解于10ml85%三氟乙酸水溶液。室温下搅拌该混合物2.5小时。真空除去溶剂，剩余物经硅胶层析，CH2cl2/MeOH 10∶1洗脱。得到无色无定形粉末状本标题化合物140mg。
Rf（CH2cl2/MeOH 10∶1）＝0.06
MS（FAB+LiI）：614（M+Li）
a）Iva-Phe-Nva-〔（L）-古洛-五醇（xx）〕
于-15℃下将204μl新戊酰氯加到578mgIva-Phe-Nva-OH、229ulN-乙基哌啶和230ul三乙胺于25ml无水CH2cl2中，室温搅拌此混合物10分钟，冷却到-10℃，加入599mgH-（L）_古洛-五醇（XX）于10ml无水CH2Cl2的溶液。该混合物室温下搅拌20小时，真空下蒸除溶剂，剩余物用150ml乙酸乙酯处理。用KH2PO4溶液洗涤三次，每次用50ml，再用NaHCO3溶液洗涤三次，每次用50ml，该乙酸乙酯相用K2CO3干燥，真空蒸除溶剂。剩余物经硅胶层析，用二异丙醚/甲基叔丁基醚1∶1洗脱，得无色无定形粉末状本标题化合物200mg。
Rf（二异丙醚/甲基叔丁基醚  1：！）＝0.10
MS（FAB）：688（M+1）
b）〔H-（L）-古洛-五醇（XX）〕
将740mg〔N-苄基-（L）-古洛五醇（XX）〕溶解于20ml无水甲醇中，在氩气流下加入150mgpd/c（10%）和1.1gHCO2NH4。加热回流该混合物1.5小时，滤除催化剂，真空蒸除溶剂，得600mg本标题化合物，为淡黄色油状物，不必纯制可进入下一步反应。
Rf（甲基叔丁基醚）＝0.05
c）〔N-苄基-（L）-古洛-五醇（XX）〕
将880mg2-苄氨基-2-环己基甲基-（3，4-异亚丙基）-3（S），4（S）-二羟基-5-（R）-〔（1，2-异亚丙基）-1（S）-2-二羟乙基〕-四氢呋喃溶解于25ml无水四氢呋喃中，加入188mgLiAlH4。混合物室温下搅拌20小时。加入NaHCO3溶液50ml，混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次100ml。提取液用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到690mg本标题化合物，为无色油状物。
Rf（甲基叔丁基醚/正庚烷  1∶5）＝0.31
MS（DCI）：448（M+1）
d）2-苄氨基-2-环己基甲基-（3，4-异亚丙基）-3（S），4（S）-二羟基-5-（R）-〔（1，2-异亚丙基）-1（S）_2-二羟乙基〕-四氢呋喃
4.65g2-环己基甲基-（3，4-异亚丙基）-2，3（S），4（S）-三羟基-5-（R）-〔（1，2-异亚丙基）-1（S）-2-二羟乙基〕-四氢呋喃和5.7ml苄胺溶解于150ml无水甲苯中。于-20℃加入910ulTicl4室温下搅拌该混合物3小时，加入饱和Na2CO3水溶液100ml，混合物用乙酸乙酯300ml稀释，用KH2PO4溶液洗涤，直至PH5。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，硅胶层析，用甲基叔丁基醚/庚烷1∶5洗脱，得到本标题化合物1.0g，为无色油状物。
Rf（甲基叔丁基醚/庚烷  1∶5）＝0.24
MS（DCI）：446（M+1）
e）2-环己基甲基-（3，4-异亚丙基）-2，3（S），4（S）-三羟基-5-（R）-〔（1，2-异亚丙基）-1（S）_2-二羟乙基〕-四氢呋喃
将5.16g（2，3-5，6-二异亚丙基）-L-古洛糖酸γ-内酯悬浮于300ml乙醚中，在氩气流和回流温度下，滴加1.1当量的环己基甲基溴化镁于50ml乙醚的溶液，为时2小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液100ml，用乙酸乙酯萃取两次，每次100ml，有机相用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到4.9g无色油状的本标题化合物，含有少许双加成物。
Rf（二异丙醚）＝0.40MS（DCI）：357（M+1F）（2，3-5，6-二异亚丙基）-L-古洛糖酸γ-内酯
42gL-古洛糖酸γ-内酯和100mg对甲苯磺酸于300ml2，2-二甲氧基丙烷中加热回流5小时。加热1小时后，为澄明溶液，真空蒸除挥发性成分，剩余物用二异丙醚重结晶，得到45g本标题化合物，为无色结晶，m.p.：144℃。
Rf（二异丙醚）＝0.12MS（DCI）：259（M+1
实施例2
（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇〕
960mg（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基-组氨酰_〔（D）-甘露五醇（XX）〕与722mg对甲苯磺酰溶解于100ml甲醇中，加入2滴水，室温下搅拌该混合物17小时。加NaHCO3溶液调节至PH7，真空蒸除甲醇，剩余物用100ml甲基叔丁基醚提取3次，提取液用Na2SO4干燥。真空蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析，丙酮/水10∶1洗脱。得到120mg本标题化合物，为白色结晶。
Rf（丙酮/水  10∶1）＝0.46
MS（FAB）：681（M+1）
m.p.100-110°（分解）
a）（2-（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇（XX）〕
850mg（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基-组氨酰（2，4-二硝基苯基）-〔（D）-甘露-五醇（xx）〕和0.94ml苯硫酚溶解于15ml乙腈中，室温搅拌2小时。真空蒸除乙腈，剩余物用二异丙醚浸提后，剩余物硅胶层析，用甲苯/甲醇5∶1洗脱，得到400mg本标题化合物，为浅黄色结晶。
m.p.≈160℃（分解）
Rf（甲苯/甲醇  5∶1）＝0.39
MS（FAB）：761（M+1）
b）（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基-组氨酰（2，4-二硝基苯基）-〔（D）-甘露-五醇（XX）〕
1.3g（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基-组氨酰（2，4-二硝基苯基）-OH，0.31mlN-乙基哌啶和0.31ml三乙胺溶解于30mlCH2cl2，在-15℃和氩气流下滴入0.28ml新戊酰氯。室温下搅拌该混合物10分钟，冷却至-10℃后滴加400mgH-（D）-甘露-五醇（XX）〕于5mlCH2cl2的溶液。室温下搅拌该混合物18小时，加100ml甲基。叔丁基醚使稀释，以次用100ml0.66M KH2PO4和100ml饱和NaHCO3溶液各提取一次。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到850mg本标题化合物，为无定形粉末，不必精制可进入下一步反应。
Rf（乙酸乙酯/甲醇  10∶1）＝0.53
MS（FAB）：927（M+1）
c）（2（S）_苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基）-组氨酰（2，4-二硝基苯基）_OH
10.7g（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酸N-羟基-琥珀酰亚胺酯和11.3gH-组氨酰（2，4-二硝基苯基）-OH盐酸盐溶解于500ml四氢呋喃/乙醇1∶1，加入470mlNaHCO3饱和水溶液。混合物室温搅拌5小时。真空蒸除有机溶剂，加NaHSO4溶液，调节至PH1-2，混合物用乙酸乙酯提取三次，每次500ml。提取液经Na2SO4干燥，真空蒸除乙酸乙酯。剩余物溶解于350ml丙酮/乙酸乙酯1∶1中，于超声浴上加入乙醚使产物沉出，得到12.5g本标题化合物，为黄色粉末。
Rf（甲醇/CH2cl21∶5）＝0.11
MS（FAB）：588（M+1）
d）（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
8.0g（2（S）_苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酸（J.Med  Chem  31，1839（1988））和3.3gN-羟基琥珀酰亚胺溶解于200ml1，2-二甲氧基乙烷，于0℃下滴入5.8g二环己基碳二亚胺于50ml1，2-二甲氧基乙烷溶液。该混合物于6℃放置18小时。20℃真空下蒸除溶剂，剩余物用100ml乙腈溶解，滤除脲，20℃真空下蒸除溶剂。得到10.7g本标题化合物，为无色油状物，不必精制可进入下步反应。
e）H-（D）-甘露-五醇（XX）
本化合物是由N-苄基（D）_甘露五醇（XX）以类似于实施例1b的方法制备。
f）〔N-苄基-（D）-甘露-五醇（XX）〕
8.8g2-苄氨基-（3，4-异亚丙基）-3（S），4（S）-二羟基-5（R）-〔（1，2-异亚丙基）-1（R）-2-二羟乙基〕-四氢呋喃和7.1ml溴代环己基甲烷溶解于250ml四氢呋喃中，于室温下氩气流下和超声浴中与0.7g锂丝（直径3.2mm，Na含量约1%）反应。6小时后，真空蒸除溶剂，剩余物用500ml0.67M KH2PO4处理，该混合物用300ml甲基。叔丁基醚分三次提取。提取液经Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，剩余物硅胶层析，用甲基.叔丁基醚/庚烷1∶1洗脱，得到3.3g本标题化合物，为无色油状物。
Rf（甲基.叔丁基醚/庚烷  1∶1）＝0.39
MS（DCI）：448（M+1）
g）2-苄氨基_（3，4-异亚丙基）-3（S），4（S）-二羟基-5（R）-〔（1，2-异亚丙基）-1（R）-2-二羟乙基〕-四氢呋喃
31.5g2，3-4，5-二异亚丙基-D-甘露呋喃糖苷和20.0ml苄胺于250ml甲苯中用水分离器加热，7小时后，分离器换用索氏提取器，后者填充4A°分子筛。再回流加热16小时。然后，真空蒸除溶剂，剩余物用500ml乙酸乙酯溶解，用0.67M KH2PO4溶液250ml分三次洗涤，有机相用Na2SO4干燥后，真空蒸除溶剂，得到41.5g白色结晶的本标题化合物。
Rf（甲苯/乙酸乙酯  2∶1）＝0.29
MS（DCI）：350（M+1）
另一些合成法
h）（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇（XX）〕（2a））
785mg（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）-丙酸和382ul三乙胺溶解于20ml二甲基甲酰胺中，室温下加入1.1gl-O-苯并三唑基-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，室温搅拌5分钟。然后滴加1.6gH-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇（XX）〕于15ml二甲基甲酰胺的溶液，室温搅拌混合物20小时。真空蒸除溶剂，剩余物用500ml乙酸乙酯溶解，Na2CO3溶液100ml洗涤三次。Na2SO4干燥后，真空蒸除溶剂，剩余物硅胶层析，乙酸乙酯/甲醇5∶1洗脱，得到实施例2a）的标题化合物1.1g。
i）H-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇（XX）〕
3gZ-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇（XX）〕和3g甲酸铵溶解于50ml甲醇中，加入2g钯/碳（10%含量），在氩气流下室温搅拌5小时。滤除催化剂，真空蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯500ml溶解，该混合物用50mlNa2CO3溶液洗涤3次。Na2SO4干燥后，真空蒸除溶剂。得到泡沫状本标题化合物，保存于氩气中，要尽快用于下步反应。
k）Z-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇（XX）〕
500mgH-（d）-堪露-五醇（XX）和405mgZ-组氨酸氩气流下溶解于20ml二甲基甲酰胺中。0℃下先后顺序加入303ul二苯基膦酰叠氮化物和208ul1-二乙氨基-2-丙醇。该混合物于0℃下搅拌2小时，然后于室温下搅拌4天。反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释，先后用100ml0.7M KH2PO4溶液和100ml饱和NaHCO3溶液各洗一次。Na2SO4干燥后，硅胶层析，用乙酸乙酯/甲醇10∶1洗脱，得到530mg本标题化合物，为无色泡沫状物。
Rf（乙酸乙酯/甲醇  10∶1）＝0.17
MS（FAB）：629（M+1）
1）H-（D）_甘露-五醇（XX）
410mgN-二苯甲基（D）-甘露-五醇（XX）和490mg甲酸铵溶解于15ml无水甲醇中，加入82mg10%钯/碳。于氩气流和室温下搅拌该混合物6小时。真空蒸除溶剂，剩余物用100ml乙酸乙酯溶解，混合物用Na2CO3溶液50ml洗涤3次。有机相经Na2SO4干燥后，真空除去溶剂，高真空下除去二苯甲烷后，得到实施例2e）的标题化合物275mg。
m）N-二苯甲基-（D）_甘露-五醇（XX）
1.8g2-二苯甲氨基-（3，4-异亚丙基）-3（S），4（S）-二羟基-5（R）-〔1，2-异亚丙基）_1（R）-2-二羟乙基〕-四氢呋喃和1.2ml溴代环己基甲烷溶解于40ml甲醛缩二甲醇（由K/Na合金中蒸溜出）。在氩气流下20-40℃超声浴中与115mg锂丝（直径3.2mm，Na含量约1%）反应3.5小时。再加入115mg锂丝和1.2ml溴代环己基甲烷，混合物于40-60℃再反应1小时。将反应物倾入200mlNaHCO3溶液中，用甲基.叔丁基醚100ml提取3次。Na2SO4干燥后，真空蒸除溶剂，剩余物硅胶层析，二异丙醚/甲苯1∶3洗脱，得到1.1g本标题化合物，为无色油状物。
Rf（二异丙醚/甲苯  1∶3）＝0.28
MS（DCI）：524（M+1）
n）2-二苯甲氨基-（3，4-异亚丙基）-3（S），4（S）-二羟基-5（R）-〔1，2-异亚丙基-1（R）-2-二羟乙基〕-四氢呋喃
10gD（+）甘露糖和大约10mg对甲苯磺酸悬浮于40ml2，2-二甲氧基丙烷，40℃下将该悬浮液搅拌1小时。成为澄清溶液。加入10ml二苯甲胺，混合物被回流24小时。再加入10ml2，2-二甲氧丙烷和2ml二苯甲胺，再加热回流18小时。真空除去挥发性成分，剩余物溶解于100ml乙酸乙酯，用100mlNaHCO3溶液洗涤3次，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析，二异丙醚/甲苯1∶5洗脱，得到17g标题化合物，为浅黄色结晶，熔点82-84℃。
Rf（二异丙醚/甲苯  1∶3）＝0.41
MS（DCI）：426（M+1）
实施例2g）的标题化合物也可用类似方法由（D）+甘露糖-锅煮法制备。
实施例3
顺式-4-氨基环己基羰基-苯丙氨酰-组氨酰〔（D）_甘露-五醇〕
180mg（N-叔丁氧羰基-顺式-4-氨基-环己基羰基）-苯丙-组-〔（D）-甘露-五醇（XX）〕溶于5mlCH2Cl2，0℃下加入5ml三氟乙酸。室温搅拌24小时，加入100ml饱和Na2CO3溶液，用100ml乙酸乙酯提取3次，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析，丙酮/水/浓氨水100∶10∶5洗脱，得到24mg本标题化合物，为无色粉末。
Rf（丙酮/水/浓氨水  100∶10∶5）＝0.12
MS（FAB）：687（M+1）
a）（N-叔丁氧羰基-顺式-4-氨基环己基羰基）-苯丙-组-〔（D）_甘露-五醇（XX）〕
本标题化合物是由（N-叔丁氧羰基-顺式-4-氨基-环己基羰基）-苯丙氨酰-组氨酰（二硝基苯基）-OH和H-（D）_甘露-五醇（XX）以类似于实施例2a），2b）的方法制备的。
Rf（乙酸乙酯/甲醇  5∶1）＝0.43
MS（FAB）：868（M+1）
b）（N-叔丁氧羰基-顺式-4-氨基环己基羰基）-苯丙氨酰-组氨酰-（二硝基苯基）_OH
本标题化合物是由（N-叔丁氧羰基-顺式-4-氨基-环己基羰基）-苯丙-OH和H-组（二硝基苯基）-OH用类似于实施例2c），2d）的方法制备的。
Rf（乙酸乙酯/甲醇  3：1）＝0.20
MS（FAB）：694（M+1）
c）N-（N-叔丁氧羰基-顺式-4-氨基环己基羰基）-L-苯丙氨酰
5.5gN-（N-叔丁氧羰基-顺式-4-氨基环己基羰基）-L-苯丙氨酸苄酯于230ml乙醇中常压下同1g钯/碳氢化。反应终结后，滤除催化剂，蒸除溶剂，用正庚烷/乙酸乙酯重结晶得4.1g无色产物。
熔点160-161℃（分解）  MS（DCI）：391（M+1
d）N-（N-叔丁氧羰基-顺式-4-氨基环己基羰基）-L-苯丙氨酸苄酯
6.0gN-叔丁氧羰基-顺式-4-氨基环己基羧酸和6.3gL-苯丙氨酸苄酯溶解于75ml二甲基甲酰胺，于0℃下同24mlN-丙膦酸酐和15.7mlN-乙基吗啉混合，混合物室温反应过夜。用CH2cl2稀释该溶液，依次用半饱和的NaHCO3溶液、10%柠檬酸和水洗涤，NgSO4干燥，真空浓缩，快速层析得到5.7g纯产物。
〔α〕20 D：-14.6°（C＝1.1于甲醇中）
实施例4
2（S）-｛N-甲基-N-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲基氨基〕-乙基｝-氨基羰氧基｝-3-苯丙酰基-组氨酰-〔（D）-甘露五醇〕
本标题化合物是由2（S）-｛N-甲基-N-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕乙基｝-氨基羰氧基〕-3-苯丙酸以类似于实施例2a），2b），2c）和2d）的方法制备。
Rf（乙酸乙酯/甲醇  1∶1）＝0.22
MS（FAB）：790（M+1）
a）2（S）-｛N-甲基-N-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲基-氨基〕乙基｝-氨基羰氧基｝-3-苯丙酸
840g2（S）-｛N-甲基-N-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲基氨基〕乙基｝-氨基羰氧基｝-3-苯丙酸乙酯溶解于100ml甲醇中，加入20ml0.1N氢氧化钠溶液。室温放置16小时后，蒸除甲醇，剩余物中加盐酸调至PH1-2。用乙酸乙酯提取3次。Na2SO4干燥后浓缩，得本标题化合物（24%），不必精制即可用于下步反应。
MS（DCI）：394（M+1）
b）2（S）-｛N-甲基-N-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕乙基｝-氨基羰氧基｝-3-苯丙酸乙酯
将0.9g苯基乳酸乙酯于10mlCH2cl2的溶液，室温下加到2g二（4-苯并三唑基）碳酸酯和0.23ml吡啶于20mlCH2cl2中，6小时后，滴加900mgN-甲基-N-2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕-乙胺于10mlCH2cl2的溶液。16小时后，加入100ml乙酸乙酯，混合物用饱和Na2CO3溶液洗两次，饱和NaHSO4溶液洗两次，饱和Nacl溶液洗一次。Na2SO4干燥，浓缩得黄色油状物，SiO2层析，乙酸乙酯洗脱，得本标题化合物。
Rf（乙酸乙酯）＝0.3MS（DCI）：422（M+1）
c）N-甲基-N-2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕乙胺
2.1g叔丁氧羰基-N-甲基-N-2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕乙胺与75ml约6N盐酸的1，2-二甲氧乙烷溶液室温搅拌3小时。浓缩后，加入50ml饱和Na2CO3溶液，混合物用乙酸乙酯提取3次。干燥浓缩后，得本标题化合物，不必精制可进入下步反应。
d）叔丁氧羰基-N-甲基-N-2〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕乙胺
本标题化合物按类似于实施例4b）的方法。由2.1g吗啉、10g二-（1-苯并三唑基）碳酸酯，2ml吡啶和4.7g叔-丁氧羰基-N-甲基-2-（甲氨基）-乙胺制得。
Rf（乙酸乙酯）＝0.25MS（DCI）：302（M+1）
e）叔-丁氧羰基-N-甲基-2-（甲氨基）乙胺
将12.5g草酸二叔丁酯于25mlCH2cl2的溶液5℃下滴加到100gN，N′-二甲基乙二胺中。室温反应4小时后，蒸除过量的二胺。剩余物溶解于乙酸乙酯（100ml）中，用饱和Na2CO3溶液和饱和Nacl溶液洗涤，Na2SO4干燥，浓缩后得本标题化合物，该粗品可直接用于下步反应。
MS（DCI）：189（M+1）
实施例5
3-（4-氨基-1-哌啶基-羰基）-2（R）-苄基丙酰基-组氨酸-〔（D）-甘露-五醇〕
本标题化合物用类似于实施例3的方法，由3-〔4-（叔丁氧羰基）氨基-1-哌啶基-羰基〕-2（R）-苄基丙酸制备
Rf（丙酮/水/浓氨水  100∶10∶5）＝0.15
MS（FAB）：687（M+1）
a）3-〔4-（叔丁氧羰基）氨基-1-哌啶基-羰基〕-2（R）-苄基丙酸
1.3g3-〔4-（叔丁氧羰基）氨基-1-哌啶基-羰基〕-2（R）-苄基丙酸苄酯于60ml乙醇中同200mg钯/碳室温下氢化1小时。滤除催化剂并真空蒸除溶剂后，本标题化合物自冷乙醚中结晶出。
熔点：135-136℃
Rf（CH2cl2/MeOH 9∶1）＝0.30
MS（DCI）：391（M+1）
b）3-〔4-（叔丁氧羰基）氨基-1-哌啶基-羰基〕-2（R）-苄基丙酸苄酯
1.0g2（R）-（羧甲基）-3-苯基-丙酸苄酯（J.Med Chem 31，2277（1988））于50ml CH2cl2溶液同0.31ml草酰氯和1ml二甲基甲酰胺于0℃下搅拌1小时。真空蒸除溶剂，剩余物溶解于25ml CH2Cl2中。加2滴三乙胺使PH为7，将0.71g4-（叔丁氧羰基）氨基哌啶和0.47ml三乙胺于50ml CH2Cl2的溶液滴加到上面的溶液中，0℃下搅拌该混合物3小时。真空蒸除溶剂，剩余物溶解于50ml乙酸乙酯中，先后用50ml2NHCl和50ml饱和NaHCO3溶液各洗涤一次。MgSO4干燥，真空蒸除溶剂后得无色油状的本标题化合物1.3g。
Rf（CH2cl2/MeoH 9∶1）＝0.50
ms（DCI）：479（m+1）
c）4-（叔丁氧羰基）氨基哌啶
10.0g1-苄基-4-〔（叔丁氧羰基）氨基〕哌啶于60ml乙醇/冰乙酸（9∶1）中的溶液用1g钯/碳室温和1巴压力下氢化1小时。滤除催化剂，真空蒸除溶剂（残留的冰乙酸与甲苯共沸蒸溜掉），剩余物溶解于100ml乙酸乙酯中。该混合物用100ml饱和NaHCO3溶液和100ml饱和Nacl溶液各洗涤一次。MgSO4干燥，真空蒸除溶剂后，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得5.5g本标题化合物，为白色结晶。
m.p：159-161℃
Rf（CH2cl2/MeOH 9∶1）＝0.11
ms（DCI）：201（m+1）
d）1-苄基-4〔（叔丁氧羰基）氨基〕-哌啶
10.0g4-氨基-N-苄基哌啶溶解于100mlCH2cl2中。加入11.5g二碳酸二叔丁酯，室温搅拌2小时，放置过夜，真空蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得本标题化合物12.9g，为白色结晶，mp：123℃
Rf（CH2cl2/MeOH 8∶1）＝0.23
MS（DCI）：291（M+1）
实施例6
2（S）-（4-氨基-1-哌啶基羰氧基）-3-苯基丙酰基-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇〕
本标题化合物用类似于实施例3的方法，由2（S）-〔4-（叔丁氧羰基）氨基-1-哌啶基羰氧基〕-3-苯丙酸制备。
Rf（丙酮/水/浓氨水  100∶10∶5）＝0.15
MS（FAB）：689（M+1）
a）2（S）-〔4-（叔丁氧羰基）氨基-1-哌啶基羰氧基〕-3-苯丙酸
1.8g2（S）-〔4-（叔丁氧羰基）氨基-1-哌啶基羰氧基〕-3-苯丙酸乙酯与5.1ml  1NNaOH溶解于30ml乙醇，室温下搅拌该混合物18小时。然后用50ml水稀释，真空蒸除乙醇，加NaHSO4调至PH1-2，用100ml乙酸乙酯提取3次，提取液用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，经乙醚/正庚烷重结晶，得本标题化合物1.0g，为的色结晶。
m.p.100-101℃
Rf（CH2cl2/MeOH 9∶1）＝0.29
MS（DCI）：393（M+1）
b）2（S）-〔4-（叔丁氧羰基）氨基-1-哌啶基羰氧基〕-3-苯丙酸乙酯
825mg苯基乳酸乙酯和1.8g二（1-苯并三唑基）碳酸酯（70%）溶解于40mlCH2cl2，加入386ul乙基-二异丙胺，室温下搅拌该混合物18小时。将850mg4-（叔丁氧羰基）氨基哌啶（实施例5C））于10mlCH cl的溶液滴加于其中。再加入386ul乙基二异丙胺。室温下再搅拌该混合物2小时。真空蒸除溶剂，剩余物溶解于甲基叔丁基醚100ml中。分别用100mlNa2CO3溶液和100mlNaHSO4溶液各洗涤一次。Na2SO4干燥后真空蒸除溶剂。得到1.8g本标题化合物，为无色油状物，不必精制可进一步使用。
Rf（庚烷/乙酸乙酯  2∶1）＝0.2
MS（DCI）：421（M+1）
实施例7
2（S）（4-氨基甲基-哌啶基羰氧基）-3-苯基丙酰基-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇〕
本标题化合物用类似于于施例6的方法合成。
Rf（丙酮/水/浓氨水  100∶10∶5）＝0.15
MS（FAB）：703（M+1）
实施例8
（3-叔丁氧磺酰基-2-噻吩基甲基）丙酰基-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇〕
本标题化合物类似于实施例2的方法合成。
Rf（丙酮/水  10∶1）＝0.50
MS（FAB）：687（M+1）
实施例9
（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基_组氨酰-4（S）-（5-环己基-1，2，3-三羟基）-戊酰胺
240mg（2（S）-苄基-3-叔丁基磺酰基）丙酰基-组氨酰-（二硝基苯基）-OH、69mgHOBt，93mg二环己基碳二亚胺和0.3mlN-乙基吗啉溶解于8ml无水二甲基甲酰胺中，将此溶液冷却到0℃，把9a）的4（S）-（5-环己基-1，2，3-三羟基）戊胺溶液加入。慢慢升温，使溶液于室温下保持48小时。向反应液中加入0.5ml水。滤除生成的二环己基脲，滤液溶解于25ml乙酸乙酯中。该溶液先后用10%NaHCO3溶液和饱和Nacl溶液洗涤，棉吸附剂过滤后，滤液真空浓缩。油状粗品经硅胶层析用CH2Cl2/CH3OH 20∶1洗脱，得到60mg玻璃状固体。
Rf（CH2cl2/CH3OH 9∶1，硅胶板）＝0.5
MS（FAB）：787（M+1）
该产物溶解于5ml无水CH cl中，与0.2ml硫苯酚室温搅拌4小时。真空蒸除溶剂后，粗品混合物经硅胶层析，CH2Cl2/CH3OH 20∶1洗脱，得到16mg本标题化合物。
MS（FAB）：621（M+1）
Rf（CH2cl2/MeOH 9∶1）＝0.25
a）4（S）-（5-环己基-1，2，3-三羟基）-戊胺
130mg（2RS，3RS，4S）-4-叔丁氧羰氨基-5-环己基-1，2，3-三羟基戊烷（实施例9b）溶解于2ml1，2-二甲氧基乙烷，加入4ml饱和的Hcl/二甲氧基乙烷溶液，0℃搅拌该混合物30分钟。温热到室温后，真空浓缩，剩余物浓缩三次，每次加无水甲苯。这样得到的油状物以二甲基甲酰胺溶液立刻用于下步反应。
b）（2RS，3RS，4S）-4-叔丁氧羰氨基-5-环己基-1，2，3-三羟基戊烷
293mg由实施例9c）得到的五醇与240mg三甲胺-N-氧化物共同溶解于10ml无水四氢呋喃中，加入11mg四氧化锇。数分钟后，反应溶液变成绿裼色，室温搅拌过夜。加入10%NaHSO4溶液，搅拌该混合物30分钟，真空浓缩，剩余物溶解于50ml乙酸乙酯中，分离掉水相。有机相先后用1NHCl和10%Na2SO4洗涤，干燥后真空浓缩，得到140mg无定形固体。
MS（DCI）：318（M+1）
c）4S-叔丁氧羰氨基-5-环己基-顺式-2-戊烯醇
5.5ml1.2M氢化二异丁基铝的甲苯溶液于-78℃下加到0.98g4S-叔丁氧羰氨基-5-环己基-顺式-2-戊烯酸（按W.C.Still等：Tetrahedron Lett 1983，4405的方法制备）于20ml无水CH2cl2的溶液中。1小时后，使混合物升到室温，加入1ml甲醇使反应中止，加入80mlCH2cl2稀释后，依次用10%洒石酸钾钠溶液、10%柠檬酸溶液和饱和Nacl溶液各洗一次，MgSO4干燥后真空浓缩，得到的油状粗品经硅胶层析（环己烷/乙酸乙酯洗脱），得480mg淡黄色油状物。
实施例10
异戊酰-苯丙氨酰-正缬氨酰-〔（D）-甘露-五醇〕
本化合物用类似于实施例1）和1a）的方法由异戊酰-苯丙氨酰-正缬氨酰和H-（D）-甘露-五醇（XX）制备。
Rf（CH2Cl2/MeOH）＝0.06
MS（FAB+LiI）：614（M+Li）
实施例11和12的标题化合物用类似于实施例2的方法制备
实施例11
吲哚-2-羰基-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇〕
Rf（CH2Cl2∶MeOH∶浓NH水＝50∶10∶1）＝0.10
MS（FAB）：558（M+1）
实施例12
2（S）-羟基-3-苯基丙酰基-组氨酰-〔（D）-甘露-五醇〕
Rf（丙酮/水  10∶1）＝0.25
MS（FAB）：563（M+1）

Claims (5)

1、通式Ⅰ化合物或其生理学上可接受的盐的制备方法，
Figure 901048224_IMG2
式中A代表式ⅠⅠ、Ⅲ式Ⅳ所示的一个原子团：
Figure 901048224_IMG3
R1代表a1)(C3-C8)-环烷基，(C4-C10)-双环烷基，(C8-C12)-三环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C4-C10)-双环烷基-(C1-C6)-烷基，(C8-C12)-三环烷基-(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基羰基，或(C3-C8)-环烷基磺酰基，在这些原子团中的环烷基，双环烷基和三环烷基取代基，每种都可被一个或两个，相同或不同的基团取代，这些基团是：F、cl、BrⅠ、羟基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷基，羧基，(C1-C6)-烷氧羰基，氨基甲酰基，羧基甲氧基，氨基，(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)-二烷氨基，氨基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氨基-(C1-C6)-烷基，二-(C1-C6)烷氨基-(C1-C6)-烷基，脒基，羟氨基，肟基，亚肼基，亚胺基，胍基，(C1-C6)-烷氧基磺酰基，(C1-C6)-烷氧亚磺酰基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧羰氨基和(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰氨基；R1还可以是羟基，氢，(C1-C18)-烷基，(C1-C18-烷氧基，(C1-C18)-链烷酰基，(C1-C18)-烷氧基，(C1-C18)-烷磺酰基或(C1-C18)-烷基亚磺酰基，这些基团中的烷基，每种都可任选地被如下基团取代：经保护的氨基，三甲基硅烷基，羟基，巯基，(C1-C4)-烷硫基，卤素，(C1-C4)-烷氧基，-一或二-(C1-C8)-烷氨基，羧基，氨甲酰基，胍基，(C1-C4)-烷氧羰基，(C1-C8)-链烷酰氧基，苯基-(C1-C4)-烷氧基或CONR8R9基；R1还可以是(C6-C14)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基，其中芳基可以由一个、两个或三个相同或不同的下面的基团取代；(C1-C6)-烷基，氨基，一-或二-(C1-C4)-烷氨基，氨基-(C1-C4)-烷基，羟基-(C1-C4)-烷基，一-或二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，卤素，甲酰基，(C1-C4)-烷氧羰基，甲酰氨基，一-或二-(C1-C4)-烷氨基羰基和硝基；R1还可以是Het或Het-(C1-C4)-烷基，式中Het代表5-，6-或7-元杂环，该杂环还可以苯并稠合，稠合环或是芳香环，或是部分氢化或是完全氢化的芳环，环上可含有一个或两个、相同或不同的基团，这些基团作为杂原子包括有：N，O，S，NO，SO或SO2，杂环可以由一个或两个、相同或不同的下面的基团取代：(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷氧羰基，羟基，卤素，氨基，氨基-(C1-C4)-烷基，和一-或二-(C1-C4)-烷氨基或NR8R9基团，其中R8和R9相同或不同地各自代表如下的一个基团：氢；(C1-C4)-烷基，该烷基可被氨基、(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)-烷氨基，羟基或(C1-C4)-烷氧基取代；(C3-C7)-环烷基；巯基；(C1-C4)-烷硫基；苯硫基；(C1-C4)-烷氧羰基；羧基或(C8-C14)芳基，该芳基可被上述的基团取代；或是Het或Het-(C1-C4)-烷基，Het的含义同前所述)；R8和R9可同与其相连的氮原子共同构成5-12元环，该环可以是单环或双环，可含1个或二个氮原子，1个硫原子或1个氧原子作为环上的另一个杂原子，该环还可以被(C1-C4)-烷基取代，或者
R1代表a2)或V的一个基团R1′-W (V)
式中R1′的含义如a)中R1所述，W代表-CO-，-CS-，-O-CO-，-SO2-，-SO-，-NH-SO2-，-NH-CO-，-CH(OH)-或-N(OH)-；
R1和R5同与其相连的氮原子共同构成5-12元环，该杂环可以是单环或双环，也可以再含1或2个氮原子，1个硫原子或1个氧原子，也可以被(C1-C4)-烷基取代，
R2和R6各自独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
R3和R5各自独立地定义为a1)中所述的R1；
R4系指(C3-C12)-烷基；单-，双-或三-(C3-C18)-环烷基，(C3-C18)-环烷基甲基或(C3-C18)-环烷基乙基，其中环烷基可任选地被(C1-C6)-烷基取代；二硫戊环基；(C6-C14)-芳甲基；二硫戊环甲基；二硫戊环乙基；二噻烷基；二噻烷甲基；二噻烷甲基或二噻烷乙基；
R7是氢或(C1-C8)-烷基，或与连结这些原子的R1或R5共同构成5-12元环的单一或双一、饱和的或部分不饱和的环系，在这些环系中，除碳原子外，该硫原子可以任选地氧化成亚砜基或砜基；
n为2-10。
该制备方法的特征是将含有末端羧基的化合物或其有反应活性的衍生物，与具有游离氨基的相应的化合物相偶合，如果需要将暂时引入的为保护其它功能基的保护基裂解掉，并且可将得到的化合物转变成它的生理学上可接受的盐。
2、权利要求1的方法，该方法的特征是
式中
A的含义与权利要求1相同;
R1系指氢或代表（C1-C10）-烷基;环戊基;环己基;环戊基-（C1-C6）-烷基;环己基-（C1-C6）-烷基，苯基-（C1-C4）-烷基，苯环上可任选地被权利要求1所述的取代基取代;噻吩基或噻吩基-（C1-C4）-烷基，该噻吩基在各种情况下可被如下的一个或两个、相同或不同的基团取代;（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和卤素，或2-，3-或4-吡啶基或2-，3-或4-吡啶基-（C1-C4）-烷基，吡啶环可被如下的一个或两个、相同或不同的基团取代：（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和卤素;氨基-（C1-C10）-烷基;羟基-（C1-C10）-烷基;（C1-C4）-烷氧基-（C1-C10）-烷基;（C1-C4）-烷氧羰基-（C1-C10）-烷基;（C1-C8）-烷基磺酰基;（C1-C8）-烷基亚磺酰基;（C1-C8）-羟基烷基磺酰基;（C1-C8）-羟基烷基亚磺酰基;羟基-（C1-C10）-链烷酰基;（C1-C8）-链烷酰氧基-（C1-C10）-烷基;（C1-C11）-链烷酰基;任选保护的氨基-（C1-C11）-链烷酰基，如（3-氨基-3，3-二甲基）-丙酰基，4-氨基丁酰基，5-氨基戊酰基，6-氨基己酰基，4-N-叔-丁氧羰基氨基丁酰基，5-N-叔丁氧羰基氨基戊酰基或6-N-叔-丁氧羰基氨基己酰基;二-（C1-C7）-烷氨基-（C2-C11）-链烷酰基;（C3-C8）-环烷羰基;氨基取代的（C3-C8）-环烷基-羰基;氨基取代的（C3-C8）-环烷基-磺酰基或（C6-C10）-芳基-（C2-C11）-链烷酰基，2-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;3-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;4-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;苯甲酰基，苯环上可任选地由卤素、（C1-C6）-烷基，（C1-C4）-烷氧基或（C1-C4）-烷氧羰基取代;苯磺酰基;（C1-C10）-烷氧羰基，该烷氧羰基可由如下基团任选取代：三甲基硅烷基;卤素，（C1-C6）-烷基或卤代-（C1-C6）-烷基;（C6-C14）-芳基-（C1-C6）-烷氧羰基;4-氨基-哌啶-1-羰基;4-氨甲基-哌啶基-1-羰基;N-（4-哌啶基）-氨甲酰基;或N-甲基-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕-乙基｝氨基羰基;
R1和R5可与其相连的氮原子一起共同构成5-12元环，该杂环可以是单环或双环，芳香环，部分或完全氢化的环系;
R2和R6各自独立地代表氢或（C1-C4）-烷基;
R3和R5各自独立地代表如权利要求1所定义的基团;
R4系指（C3-C12）-烷基;单-，或双-或三-（C3-C18）-环烷基或（C3-C12）-环烷基甲基，该环烷基部分可任选地被（C1-C4）-烷基取代;（C6-C14）-芳基甲基;二硫戊环基;二硫戊环甲基;二噻烷基或二噻烷基甲基;
R7系指氢或甲基，或与其相连的R1或R5共同形成5-12元单-或双-，饱和或部分饱和环系，环中除碳原子外还可含一硫原子，该硫原子可任选地被氧化成亚砜或砜;
n为2-8。
3、权利要求1的方法，其特征是
式中
R1为氢;（C1-C8）-烷基磺酰基;（C1-C8）-烷基亚磺酰基;2-羟基乙磺酰基;2-羟基丙磺酰基;2-羟基丙酰基;3-羟基丙酰基;3-羟基丁酰基;2-羟基-3-甲基丁酰基;（C1-C8）-链烷酰氧基-（C1-C10）-烷基;正癸酰基;甲酰基，乙酰基;丙酰基;新戊酰基;异戊酰基;异丁酰基;（3-氨基-3，3-二甲基）-丙酰基;4-氨基丁酰基;5-氨基-戊酰基;6-氨基己酰基;二甲氨基乙酰基;哌啶基-4-羰基;吗啉代-4-羰基;环丙基羰基;环丁基羰基;环戊基羰基;环己基羰基;3-氨基环丁基羰基;4-氨基环己基羰基;3-氨基环丁基磺酰基;4-氨基环己基磺酰基;苯乙酰基;苯丙酰基;苯丁酰基，2-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;3-吡啶基-（C1-C8）-链烷酰基;4-吡啶基-（C-C）-链烷酰基;4-氯苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基;2-甲氧羰基苯甲酰基;4-甲氧基苯甲酰基;吡咯-2-碳基;吡啶-3-碳基;苯磺酰基;甲氧羰基;乙氧羰基;异丁氧羰基;叔丁氧羰基;2-（三甲基甲硅烷基）-乙氧羰基;2，2，2-三氯乙氧羰基;1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧羰基;苄氧羰基;1-或2-萘甲氧羰基;9-芴甲氧羰基;4-氨基-哌啶基-1-碳基;4-氨甲基-哌啶基-1-羰基;N-甲基-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕-乙基｝-氨基羰基或N-（4-哌啶基）-氨甲酰基;
R1和R5与同它们相连的氮原子一起共同形成8-12元环，该双环可以是芳香性的，部分氢化或完全氢化的环系：
R2和R6各自独立地代表氢或甲基;
R3和R5各自独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、3-胍基丙基;氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基;羧甲基，2-羧乙基;巯甲基，2-（甲硫基）乙基，（1-巯基-1-甲基）乙基，羟甲基，1-羟乙基，氨甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，N，N-二甲氨基，环己基甲基，4-咪唑基甲基，苄基、2-甲基苄基，3-甲基苄基，3-吲哚基甲基，4-羟基苄基、4-甲氧基苄基，3，4-二羟基苄基，3，4-二甲氧基苄基，（5-苯并二恶烷基）甲基、2-噻吩基、2-噻吩基甲基、2-（2-噻吩基）乙基，3-噻吩基，3-噻吩基甲基，2-（3-噻吩基）乙基，4-氯苄基，2-（甲基亚磺酰基）-乙基、2-（甲基磺酰基）-乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，环己基，（1-甲基-4-咪唑基）-甲基，（3-甲基-4-咪唑基）-甲基，苯基，1-萘基甲基，2-
Figure 901048224_IMG4
基甲基，2-苯基乙基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，3-吡唑基甲基，4-嘧啶基甲基，2-吲哚基甲基，2-苯并（b）噻吩甲基，3-苯并（b）噻吩甲基，2-呋喃基甲基，环戊基;
R4系指（C3-C12）-烷基;单-或双-（C3-C12）-环烷基或（C3-C12）-环烷基甲基，该环烷基部分可任选地被（C1-C4）-烷基取代;（C6-C10）-芳甲基;二硫环戊基;二硫环戊甲基;二噻烷基或二噻烷基甲基;
R7系指氢，或与R1和同它们相连的原子共同构成单-或双-，饱和的或部分饱和的5-12元环系，环中除碳原子外，还可含一个硫原子，硫原子尤以氧化成砜基为好，或与R5和同它们相结的原子共同构成二氢苯并噻喃体系，该体系中的硫原子尤以氧化成砜基为好，
n为3-6
4、权利要求1的方法，其特征是
式中
R1系指氢，（C1-C6）-烷基羰基;（C1-C6）-烷基磺酰基;氨基-（C5-C8）-环烷基羰基;4-氨基哌啶基-1-羰基;4-氨甲基-哌啶基-1-羰基或N-甲基-｛2-〔N-（吗啉基羰基）-N-甲氨基〕-乙基｝-氨基羰基;
R1和R5与连结它们的氮原子共同构成吲哚基;
R2，R6和R7系指氢;
R3系指（C1-C6）-烷基;或咪唑基-（C1-C4）-烷基;
5、制备含权利要求1化合物的药物制剂的方法，该方法的特征是，将有效化合物与生理上可接受的赋形剂及必要时加入的其它填加剂、助剂和/或防腐剂，制成适宜的剂型。
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