JPH06500561A - 遷移状態模擬体としてのアミノポリオール含有ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 遷移状態模擬体としてのアミノポリオール含有ペプチド発明の背景 本発明は新規化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は新規なペプチド類似体 に関する。本発明のペプチドは、レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０ ．１１位に対応する新規な非切断性遷移状態挿入物（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　５ ｔａｔｅ　１ｎｓｅｒｔ）としてのアミノポリオール部分を含有する。これらの ペプチドは、レニン阻害剤として、また、レトロウィルス・プロテアーゼの阻害 剤として有用である。レニン阻害剤は、レニン依存性高血圧症、うっ血性心不全 、レニン依存性アルドステロン過剰症、およびレニンに依存する他の心臓血管障 害の診断および制御に有用である。ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼなどのレトロウィル ス・プロテアーゼの阻害剤は、レトロウィルスによって引き起こされるヒト後天 性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの疾患を治療するのに有用である。

レニンは、その基質（アンギオテンシノーゲン）のある特定のペプチド結合を特 異的に切断するエンドペプチダーゼであり、ウマの基質におけるＮ末端配列は、 例えば、エル・ティー・スケッグス（Ｌ、　Ｔ、　Ｓｋｅｇｇｓ）ら［ジャーナ ル・イン・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊ、　Ｅｘｐｅｒ、　１ｌｅｄ、 　）、１０６巻、４３９頁（１９５７年）コによって見い出されたように： レニン である。ディー・エイ・チュウケスバリ−（Ｄ、　Ａ、　Ｔｅｖｋｅｓｂｕｒｙ ）ら［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシ ヨンズ（阻ｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ＋ｕ、　）、９９巻、１３１１頁（１９８１ 年）］によって最近発見されたように、ヒトレニン基貫は異なる配列を有する。

それは以下のように表される：レニン ただし、矢印（↓）の左側の配列は前記の式ＩＡに示されたものと同様である。

レニンはアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシンエを生成し、これ は有効な昇圧性アンギオテンシンＨに変換される。数多くのアンギオテンシンＩ 変換酵素阻害剤が高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニン の阻害剤も高血圧の治療に有用である。

数多くのレニン阻害性ペプチドが開示されている。従って、米国特許第４．４２ ４゜２０７号；欧州公開出願筒４５．６６５号；第１０４．０４１号；および第 １５６．３２２号：および欧州公開出願第０１７３４８１号（１９８６年３月５ 日付で公開）は、１０．１１位のジペプチドが等配電子性結合を含むいくつかの ペプチドを開示している。レニン阻害剤であると称する数多くのスタチン誘導体 が開示されている。例えば、欧州公開出願筒７７、０２８号；第８１．７８３号 ；第１１４．９９３号：第１５６．３１９号；および第１５６．３２１号：およ び米国特許第４．４７１１！、　８２６号：第４．４７０．９７１号：第４．４ ７９．９４１号：および第４．４８５゜０９９号を参照。レニン阻害ペプチドの 末端ジスルフィド環も開示されている；例えば、米国特許第４．４７７、４４０ 号および第４．４７７、４４１号を参照。レニン基質の１０．１１位にある芳香 族および脂肪族アミノ酸残基は、米国特許第４．４７８．８２７号および第４． ４５５．３０３号に開示されている。Ｃ末端アミド環は、米国特許第４．４８５ ．０９９号および欧州公開出願筒１５６．３２０号および第１５６．３１８号に 開示されている。いくつかのテトラペプチドが欧州公開公報筒１１１，２６６号 および第７７、０２７号に開示されている。さらに、欧州公開出願筒１１８．２ ２３号は、１０−１１位のペプチド結合が１〜４原子の炭素または炭素−窒素結 合で置き換えられているいくつかのレニン阻害性ペプチド類似体を開示している 。さらに、ホラディ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）らは、「ンンセシス・イン・ヒドロキ シエチレン・アンド・ケトメチレン・ジペプチド・アイソステアズ（Ｓｙｎｔｈ ｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｂｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ａｎｄ　Ｋｅｔｏｍｅｔｈ ｙｌｅｎｅ　Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ　ｌ５ｏｓ狽■窒■刀jＪ、 テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２４ 巻、４１号、４４０１−４４０４頁、１９８３年］に、前記の米国特許第４．４ ２４．２０７号に開示された立体指向の「ケトメチレン」および「ヒドロキシエ チレン」ジペプチド等配電子性官能基を調製する方法における様々な中間体を開 示している。

さらに、欧州公開出願筒４５，１６１号および第５３．０１７号は、アンギオテ ンシン変換酵素の阻害剤として有用なアミド誘導体を開示している。

米国特許第４．５１４．３３２号：第４．５１０．０８５号：および第４．５４ ８．９２６号、ならびに欧州公開出願筒１２８．７６２号；第１５２．２５５号 ；および第１８１．１１０号には、いくつかのジペプチドおよびトリペプチドが 開示されている。米国特許第４．４８１．１９２号には、レニン阻害剤から誘導 されたペプスタチンが開示されている。米国特許第４．５６０゜５０５号ならび に欧州公開出願筒１２７．２３４号および第１２７．２３５号には、１０−１１ 位におけるレトローインヴエルソ（Ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）結合の変形物 が開示されている。

欧州公開出願筒１４３．７４６号および第１４４．２０９号：ならびに欧州公開 出願第２３７２０２号（１９８７年９月１６日付で公開）には、１０−１１位に おける等配電子性結合置換物の誘導体が開示されている。欧州公開出願筒１７９ ．３５２号には、１１−１２位および１２−１３位における等配電子性結合変形 物が開示されている。欧州公開出願筒１５７、４０９号には、２−置換スタチン 類似体を含むい（つかのペプチドが開示されている。欧州公開出願筒１６１．５ ８８号には、３−アミノデオキシスタチンを含むいくつかのペプチドが開示され ている。欧州公開出願筒１７２．３４６号には、１０−１１位に１−アミノ−２ −ヒドロキシブタン誘導体を含むい（つかのペプチドが開示されている。欧州公 開出願筒１７２．３４７号には、１０−１１位に１−アミノ−２−ヒドロキシプ ロパン誘導体を含むいくつかのペプチドが開示されている。Ｎ末端アミド環を含 むい（つかのペプチドが、ＰＣＴ出願公開番号Ｗ０８７１０５９０９　（１９８ ７年１０月８日付で公開）に開示されている。ジハロスタチンを含むいくつかの ペプチドがＰＣＴ出願公開番号ｔｏ　８６１０６３７９　（１９８６年１１月６ 日付で公開）に開示されている。

欧州公開出願筒１５６．３２２号：第１１４．９９３号；および第１１８．２２ ３号：ならびにＰＣＴ出願公開ｔｏ　８７１０２９８６　（１９８７年５月２１ 日付で公開）；欧州公開出願第０１７３４８１号（１９８６年５月５日付で公開 ）：欧州公開出願第２３７２０２号（１９１１１７年９月１６日付で公開）：Ｐ ＣＴ出願公開番号Ｔｏ　８７１０５９０９　（１９８７年１０月８日付で公開） は、Ｃ末端におけるヒドロキサム酸またはエステルを開示している。

情報の開示 欧州特許出願第１８９．２０３号（１９８６年７月３０日付で公開）および欧州 特許出願第２３０、２２６号（１９８７年７月２４日付で公開）は、高血圧を治 療するためのレニン阻害剤として有用なＮ−ジヒドロキ／アルキルペプチド誘導 体を開示している。それらは、特に、中間体化合物である（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ） −１−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキン−カルボニルア ミノ−５−ノクロへキシルペンクン、および最終化合物である（２Ｓ、３Ｒ，４ Ｓ）−１−（３−メチルブチルカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４ −アミノ−５−ンクロへキシルペンタンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓアミドを開示 している。

欧州特許出願第１８４．８５５号（１９８６年６月１８日付で公開）は、高血圧 を治療するためのレニン阻害剤として有用な新規なヒドロキシカルボニル置換ス タチンペプチド誘導体を開示している。

ジヒドロキシエチレン等配電子体としての１０．１１位における等配電子性結合 置換物の誘導体が、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８７１００２９１　（１９８７年 ９月１１日付で公開）（公開番号Ｗ０８７１０５３０２）に開示されている。

国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８７１０３００７　（１９８８年６月３０日付で公開 ）（公開番号ＷＯ３８１０４６６４）は、１０．１１位にエポキ７ドまたはグリ コール部分を有するレニン阻害性ペプチドを開示している。

国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９０１０３７５４　（１９９０年７月９日付で出願）は、 レニン基質（アンギオテンンノーゲン）の１０．１１位に対応する非切断性遷移 状態挿入物としてジアミノグリコール部分を有するペプチドを開示している。こ れらのペプチドはレニン阻害剤として、また、レトロウィルス・プロテアーゼの 阻害剤として有用であると開示されている。

チバーガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｉｇｙ）は、良好な経口活性を示すことが報告さ れている化合物を記載しており、それは３−ｔ−ブチルスルホニル−２−ベンジ ルプロピオン酸をＮ末端基として含む。ピー・プールマイヤー（Ｐ、　Ｂｕｈｌ ｎ＋ａｙｅｒ）ら、ジャーナル・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｗ、　）、３１巻：　１８３９頁（１９８８年）。

デルウエント・アブストラクッ（Ｄｅｒｖｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　［採 用番号８９−１０１３９４．８９−１０１３９５．８９−１０１３９６および８ ９−１０１３９７コは、アミノ：ジオールアルキル部分を遷移状態挿入物として 有する高血圧の治療にレニン阻害剤として有用な化合物を開示している。

発明の概要 本発明は、特に： 式ＸＬ８ ［式中、Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＩ−ＣＩ。アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃｓ−Ｃフシクロアルキル、 （ｅ）Ｈｅｔ。

（ｆ）Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、または （ｇ）ＣＩ−Ｃｓアルキルチオ； 各Ｒ２は独立して、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＩ−Ｃｓアルキル、 （ｃ）（ＣＨ２）、−アリール、または（ｄ）　−（ＣＨＪｐ−Ｂｅｔ　； アリールは０〜３個の以下のもので置換されたフェニルまたはナフチル。

（ａ）ＣＩ−Ｃｓアルキル、 （ｂ）　ヒドロキシ、 （ｃ）ＣＩ−Ｃｓアルコキシ、 （ｆ）モノ−またはジーＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、（Ｊ）−ＣＯＮＨ（ＣＩ− Ｃｓアルキル）、（ｍ）ＣＩ−Ｃ！アルキルチす、 （ｎ）ＣＩ−Ｃ３アルキルスルフイニル、（０）ＣＩ−Ｃｓアルキルスルホニル （ｐ）−Ｎ（Ｒ８）−ＣＩ−Ｃ３アルキルスルホニル、（　ｑ　）　Ｓ　Ｏ　ｓ 　Ｈ　。

（ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ，または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２； 一Ｈｅｔは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のへテ ロ原子を含む飽和または不飽和の５員環または６員環であり、前記へテロ環のい ずれかがベンゼン環に融合した二環式基を包含し、このへテロ環式部分は０〜３ 個の以下のものによって置換されている：（ａ）ＣＩ−Ｃａアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）ＣＩ−Ｃ４アルコキン、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）アリール、 （ｇ）アリールＣ．−Ｃ４アルキル−、（ｈ）アミノ、 （ｉ）モノ−またはジー（ＣＩ−Ｃ４アルキル）アミノ、または（Ｄ　ＣＩ−Ｃ ｓアルカノイル）： Ｒ．は、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＩ−Ｃｓアルキル、または （ｃ）（ＣＨ２）−フェニル］ で示されるレニン基質（アンギオテンンノーゲン）の１０、１１位に対応する非 切断性遷移状態挿入物を有するペプチド、あるいはそのカルボキシル基、アミノ 基または他の反応性基を保護した形態、あるいはその薬学的に許容される酸また は塩基付加塩を提供する。

これらの化合物は、ヒト・レニン基質に関連して、以下のように示される二Ｘ　 Ａｎ　Ｒ７　（４　Ｄ９　ＥＩＯ　Ｆｌｌ　Ｇ１２　Ｈｌｌ　１１４　Ｚ本発明 は、レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０、１１位に対応する新規な非 切断性遷移状態挿入物としてアミノ−ポリオール部分を含むレニンおよびレトロ ウィルス・プロテアーゼのペプチド阻害剤を提供する。

「レニン阻害性ペプチド」とは、哺乳類の代謝においてレニン酵素を阻害するこ とができ、ペプチド結合または疑似ペプチド結合によって結合した３個またはそ れ以上のアミノ酸残基を有する化合物を意味する。

「非切断性遷移状態挿入物」とは、哺乳類の代謝において加水分解酵素で切断で きない遷移状態挿入物を意味する。レニン基質の１０、１１位に対応する様々な 係る遷移状態挿入物を有するレニン阻害性ペプチドは、以下の文献（ここで出典 を示すことによって明細書の一部とする）に開示されているものを含めて、当該 分野で公知である。

米国特許第４．　４２４，　２０７号（ゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ））　：欧州特許 第１０４０４１Ａ号（ゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ））　；欧州特許出願第１４４，　 ２９０Ａ号（チバ・ガイギー・エイジイー（ＣｉｂａＧｅｉｇｙ　ＡＧ））　： 欧州特許第０．　１５６，　３２２号（メルク（ｌｌｅｒｃｋ））　；欧州特許 第１６１−５８８Ａ号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　：欧州特許第０．　１７２． 　３４７号（アボット（＾ｂｂｏｔｔ））　；欧州特許第１７２−３４６−Ａ号 （アボット（＾ｂｂｏｔｔ））　：欧州特許第１５６−３１８号（メルク（Ｍｅ ｒｃｋ））　；欧州特許第１５７−４０９号（メルク（ｌｌｅｒｃｋ））　：欧 州特許第１５２−２５５号（サンキョウ（Ｓａｎｋｙｏ）　）　；および米国特 許第４．　５４８，　９２６号（サンキョウ（Ｓａｎｋｙｏ））　；ならびにＰ ＣＴ出願公開番号１０８７１０５３０２、１９８７年９月１１日付で公開；　Ｐ ＣＴ出願公開番号１０８７１０５９０９、１９８７年１０月８日付で公開．ＰＣ Ｔ出願公開番号１０８６１０６３７９、１９８６年１１月６日付で公開．ＰＣＴ 出願公開番号Ｗ０８ｇ１０４６６４、１９８８年６月３０日付で公開；および欧 州公開出願第０１７３４８１号、１９８６年３月５日付で公開；ならびにエイ・ スバルテンシュタイン（＾．　Ｓｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ）、ビー・カルピーノ （Ｐ，　Ｃａｒｐｉｎｏ）、エフ・ミャケ（Ｆ．　Ｍｉｙａｋｅ）およびビー・ ビー・ヒスキンズ（Ｐ，　Ｂ．　Ｈｙｓｋｉｎｓ）、テトラヘトｏジーレターズ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７巻：　２０９５頁（１９８ ６年）；ディー・エイジ・リッチ（Ｄ，　Ｈ，　Ｒｉｃｈ）およびエム・ニス・ ベルナトヴイッチ（Ｍ．　Ｓ。

Ｂｅｒｎａｔｏｖｉｃｚ）、ジャーナル・イン・メディシナル・ケミストリー（ Ｊ．　Ｍｅｄ，　Ｃｈｅｌｌ．　）、２５巻ニア９１頁（１９８２頁）；ロジャ ー（Ｒｏｇｅｒ）、ジャーナル・イン・メディシナル・ケミストリ＝（Ｊ，　Ｍ ｅｄ，　Ｃｈｅｗ．　）、２８巻：　１０６２頁（１９８５年）：ディー・エム ・グリツク（ＤＪ．　Ｇｌｉｃｋ）ら、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ）、２１巻＋　３７４６頁（１９８２年）：ディー・エイジ・リッチ（ Ｄ．　Ｈ，　Ｒｉｃｈ）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、 ２４巻：　３１６５頁（１９８５年）：アール・エル・ジョンソン（Ｒ．　Ｌ． 　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ジャーナル・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ，　 Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｔ　）、２５巻：６０５頁（１９８２年）；アール・エル・ジ ョンソン（Ｒ，　Ｌ．　Ｊｏｈｎｓｏｎ）およびケイ・ヴエルショポアー（ＬＶ ｅｒｓｃｈｏｖｏｒ）、ジャーナル・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ． Ｍｅｄ，　Ｃｈｅｔ　）、２６巻＋　１４５７頁（１９８３年）ニア−ルーエル ・ジョンソン（Ｒ．　Ｌ．　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ジャーナル・イン・メディシナ ル・ケミストリー（Ｊ，　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｗ．　）、２７巻：　１３５１頁（ １９８４年）：ピー・エイ・パルトレッド（Ｐ，　Ａ．　Ｂａｒｔｌｅｔｔ）ら 、ジャーナル・イン・アメリカン・ケミカル−ソサイエティ（Ｊ．　Ａ１１．　 Ｃｈｅ（　Ｓｏｃ．　）、１０６巻：　４２８２頁（１９８４年）：およびベプ チズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　：シンセシス・ストラフチャー・アンド・ファンク シジン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏ ｎ）（ヴイー・ジエイ・ルビー（Ｖ，　Ｊ，　Ｈｒｕｂｙ）　；ディー・エイジ ・リッチ（Ｄ，　Ｈ，　Ｒｉｃｈ）編）プロシーディングズ・イン・エイス・ア メリカン・ペプチド・シンポジウム（Ｐｒｏｃ．　８　ｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ 　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｔ　）、ピアース・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃ ｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ）、第■巻、５１１−２０頁；　５８７−５９０頁（１９８３年）。

アミノ酸の「誘導体」とは、前記の文献に記載のように、一般的にレニン阻害剤 に用いられる公知のアミノ酸誘導体を意味する。

本発明のペプチドの例は式１によって表される。式■において、レニン基質の１ ０、１１位に対応する非切断性遷移状態挿入物はＥｌ。と呼ばれる。

当該分野で公知のレニン阻害性ペプチドは、たいてい非常に親油性であり、水へ の溶解度が低い。この分野では、親水性が増大して、水への溶解度がより高いレ ニン阻害性ペプチドが必要とされている。一般に、水溶性ペプチドは経口投与へ の適用が容易である。

本発明のペプチドは、新規なアミノ−ポリオール部分を非切断性遷移状態挿入物 として有することによって、この必要性を満足する。この挿入物によって、親水 性が増大して、水への溶解度がより高いペプチドが得られる。本発明のペプチド には、他の改変を含むもの、例えば、親水性および水への溶解度をさらに向上さ せるβ−バリン基やグルコサミン炭水化物基をＮ末端１；含むものもある。

これらペプチドの別の利点は、ポリヒドロキシル化ユニットが遷移状態挿入物の 一部であるので、寸法が小さいことである。このユニットは、Ｃ末端が切断され て、最終的なペプチド全体の寸法をさらに減少させる。本発明のペプチドでは、 テトラオールが好ましい遷移状態類似体挿入物である。

当業者には明らかなように、本発明のレニン阻害性ペプチドは、不斉炭素原子の 周辺の立体配置に依存して、数種のジアステレオマー形態で存在し得る。このよ うなジアステレオマー形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。好ましくは 、アミノ酸の立体化学は、天然に存在するアミノ酸のそれに対応する。

レニン阻害性ペプチドは、一般に、Ｎ末端およびＣ末端に保護基を有する。これ ら保護基はポリペプチドの分野で公知である。これら保護基の例は以下に与えら れている。これら保護基のいずれもが、本発明のレニン阻害性ペプチドに適して いる。

薬学的に許容される酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、 アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、 クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、シリ ルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン−スルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプ タン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩 、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン 酸塩、蓚酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌＩＩｌｏａｔｅ）、ペクチエン酸塩、過硫酸 塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プロピオン酸塩 、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩 が包含される。

様々な炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、この部分における炭素原子の最小 数および最大数を表す接頭辞によって示される。すなわち、接頭辞（Ｃ、−Ｃ＋ ）は整数「ｉ」〜整数「ｊ」個の炭素原子からなる部分を示す。従って、（ＣＩ −Ｃ４）アルキルは、１〜４個の炭素原子からなるアルキル、すなわちメチル、 エチル、プロピル、ブチル、およびそれらの異性体形を意味する。Ｃ４−Ｃ？環 状アミノは、１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を含む単環式基を示す。

（Ｃｓ−ＣＩ。）シクロアルキルの例は、合計１０個までの炭素原子を含むアル キル置換シクロアルキルを包含するが、シクロプロピル、２−メチルシクロプロ ピル、２．２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルシクロプロピル、２ −ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピ ルシクロブチル、シクロベンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよび それらの異性体形である。

アリールの例には、フェニル、ナフチル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ〜）トリル、 （０−１ｍ−１またはｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル −〇−トジル、５−エチル−ｍ−トリル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）プロピル フェニル、２−プロピル＝（０−１ｍ−１またはｐ−）トリル、４−イソプロピ ル−２，６−キンジル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−２ ，３，６、または２．４．５−）　トリメチルフェニル、（０−１ｍ−１または ｐ−）フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）リフルオロメチル）フェ ニル、４−フルオロ−２，５−キンジル、（２，４−１２，５−１２，６−１３ ，４−１または３．５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）ク ロロフェニル、２−クロロ−ｐ−トリル、（３−１４−１５−１または６−）ク ロロ−０−トリル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル−４ −クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−または４−）ク ロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）トリフルオロ−メチ ルフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または５− ）クロロ−２−メトキシ−フェニル、および２．４−ジクロロ（５−または６− ）メチルフェニルなどが包含される。

−Ｈｅｔの例には、２−１３−１または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリ ル、Ｎ”−ホルミル−インドリル、Ｎ“−Ｃ，−Ｃ５アルキル−Ｃ（０）−イン ドリル、１．２゜４　！・リアゾリル、２−１４−１または５−ピリミジニル、 ２−または３−チェニル、ピリダジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、 ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ ル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニ ル、イソオキサシリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チ アゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリ ニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、 チェニル、およびベンゾチェニルが包含される。これら部分の各々は、前記のよ うに置換されていてもよい。

有機化学分野の当業者によって一般的に認識されているように、−Ｈｅｔについ てここで定義したようなヘテロ環は、酸素または硫黄を介して、あるいは環内に あって、二重結合の一部である窒素を介して結合していない。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）あるいはトリフル オロメチルである。

薬学的に許容されるカチオンの例には、薬理学的に許容される金属カチオン、ア ンモニウム、アミンカチオン、または４級アンモニウムカチオンが包含される。

特に好ましい金属カチオンは、アルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウム、 およびカリウムに由来するもの、およびアルカリ土類金属、例えば、マグネシウ ムおよびカルシウムに由来するものであるが、カチオン形態の他の金属、例えば 、アルミニウム、亜鉛、および鉄も本発明の範囲内である。薬理学的に許容され るアミンカチオンは、１級、２級、または３級アミンに由来するものである。

ここでの新規なペプチドは、天然および合成のアミノ酸残基をいずれも含んでい る。これらの残基は、特に断らない限り、標準的なアミノ酸略記法（例えば、生 化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ連合委員会（ＪＣＢＮ）、「アミノ酸お よびペプチドに対する命名法および記号体系（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ａｎ ｄ　Ｓｙｍｂｏｌｉｓｍ　ｆｏｒａｍｉｎｏ＾ａｉｄｓ　ａｎｄ　Ｐｅｐｔｉｄ ｅｓ）Ｊ、ヨーロピアン・ジャーナル・イソ・ノ＜イオケミストリ−（Ｅｕｒ、 　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）、１３８巻：９−３７頁（１９８４年）を参照） を用いて表す。

本発明のペプチドは、活性な循環レニンのレベルを低下させる方が有利である医 学的症状を治療するのに有用である。このような症状の例には、レニン依存性高 血圧症、高血圧症、別の抗高血圧薬および／または利尿薬を用いた治療の際の高 血圧症、うっ血性心不全、レニン依存性アルドステロン過剰症、アンギナ、心筋 梗塞後症候群、レニンに依存する他の心臓血管障害および眼の障害が包含される 。レニンーアンギオテン／ヨン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎ）系は、細胞内恒常 性の維持において、ある役割を果たしうる。クリニカル・アンド・エクスペリメ ンタル・ノ＼イバーテン／ヨン（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅ ｎｔａｌ　１１１ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６巻、１７３９−１７４２頁（ １９８４年）の１７４０頁における考察を参照。

本発明のペプチドは、好ましくは、血圧に好影響を与えることを目的として、レ ニン阻害を行うために、ヒトに経口投与される。この目的に対して、これら化合 物は、１回の投与あたり０．１〜１００　ｍｇ／ｋｇを毎日１〜４回投与される 。他の投与経路についても、同様の投与量が採用される。例えば、レニン関連の 高血圧症およびアルドステロン過剰症は、１日に体重１キログラムあたり領５〜 ５０ミリグラムの化合物を投与することによって効果的に治療される。正確な投 与量は、患者の年齢、体重、および症状、ならびに投与の頻度および経路に依存 する。

このような変更は、開業医の技術範囲内であり、容易に決定することができる。

レニン阻害を行う本発明のペプチドは、薬学的に許容される塩の形、すなわち当 該分野で公知の方法によって遊離塩基から製造することができるものや、薬理学 的に許容される共役塩基を有する酸を用いたものであってもよい。

レニン阻害化合物を投与するには、従来の形態および手段を採用してもよく、例 えば、米国特許第４．４２４．２０７号（ここで出典を示すことによって明細書 の一部とする）に記載されている。同様に、米国特許第４．４２４．２０７号に 開示されている量は、本発明の化合物に適用可能な例である。

レニン阻害を行う本発明のペプチドは、好ましくは、薬理学的に許容される酸付 加塩の形で経口投与される。薬理学的に許容される経口投与用の好ましい塩には 、クエン酸塩およびアスパラギン酸塩が包含されるが、前記のものを含めて、薬 理学的に許容されるいかなる塩も本発明に有用である。これらの塩は水和または 溶媒和した形態であってもよい。

本発明のペプチドは、レニン阻害のために、従来の非毒性で薬学的に許容される 担体、補助剤および賦形剤を含む投与単位の製剤形態で、局所的に、非経口的に 、吸入スプレーによって、あるいは直腸内に投与してもよい。ここで用いる非経 口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または輸注技術 が包含される。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどの温 血動物の治療に加えて、ヒトの治療に効果的である。

本発明のペプチドからなるレニン阻害用の薬剤組成物は、無菌の注射用製剤の形 態、例えば無菌で水性または油性の注射用懸濁液であってもよい。この懸濁液は 、適当な分散剤や湿潤剤および懸濁剤を用いた公知技術に従って処方すればよい 。無菌の注射用製剤は、非ｌ！牲の非経口的に許容される希釈剤や溶媒中におけ る無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば１．３−ブタンジオール中の溶液など であってもよい。使用しつる許容可能な賦形剤および溶媒には、水、リンガ−溶 液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が従来か ら溶媒や懸濁媒体として用いられている。この目的には、合成のモノ−またはジ グリセリドを含み、口当たりのよい不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイ ン酸などの脂肪酸も注射液の調製に使用される。

本発明のペプチドは、薬物を直腸内投与するために座剤の形態で投与してもよい 。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、ｉｔ腸温度では液体であ り、それゆえ直腸内で融解して、この薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と 混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂およ びポリエチレングリコールである。

本発明のペプチドは、高血圧治療に用いられる他の薬剤、例えば、公開された欧 州特許出願第１５６．３１８号に記載されている利尿薬、αおよび／またはβ− アドレナリン作用性遮断薬、ＣＮ５−作用薬、アドレナリン作用性ニューロン遮 断薬、血管拡張薬、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤などと組合せて投与して もよい。

本発明は、式１の新規なレニン阻害性ペプチドと、利尿薬、αおよび／またはβ −アドレナリン作用性遮断薬、ＣＮ５−作用薬、アドレナリン作用性ニューロン 遮断薬、血管拡張薬、アンギオテンンンＩ変換酵素阻害剤および他の抗高血圧薬 からなる群から選択される１種またはそれ以上の抗高血圧薬との組合せに向けら れている。

例えば、本発明の化合物は、 利尿薬：アセタゾラミド：アミロリド：ベンドロフルメチアジド；ベンズチアジ ド；ブメタニド；クロロチアジド：りロルタリドン；シクロチアジド、エタクリ ン酸：フロセミド：ハイドロクロロチアジド：ハイドロフルメチアジド；インダ クリノン（ラセミ混合物、あるいは、（＋）または（−）エナンチオマーを単独 で、あるいは、ある取扱い比、例えば該エナンチオマーの各々を９：１で）：メ トラ特表平６−５００５６１　（９） シン、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド：キネタゾン：エタクリン 酸ナトリウム二二トロプルシドナトリウム；スビロノラクトン：チクリナテン： トリマテレン：トリクロルメチアジド。

α−アドレカリン作用性遮断薬：ジベナミン；フェントラミン：フエノキシベン ズアミン：ブラゾシン；トラゾリン；β−アドレナリン作用性遮断薬：アテノロ ール：メトブロロール；ナドロール：プロプラノロール；チモロール： （（土）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ ］−２−フランアニリド）（アテノロ−ル）； （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ） ベンゾフランＨＣＩ）（ベフノロール）： （（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ　−（２−シクロプロピルメ トキシエチル）−フェノキシ）−２−プロパツールＨＣＩ）（ベタキソロール） ：（１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキ シ）−２−プロパツールＨＣＩ）（ベフノロール）： （（（±）−１−（４−（（２−イソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ ）−３−イソプロピルアミノ−２−プロパツール）フマレート）（ピップロロー ル）：（４−（２−ヒドロキシ−３−［４−（フェノキシメチル）−ピペリジノ コ−プロポキシ）−インドール）： （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシフェノキシ）−エチルア ミノ−２−プロパツール）； （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（（２−メチル′Ｈ−イン ドールー４−イル）オキシ）−２−プロパツールベンゾエート）（ボビントロー ル）：（１−（２−エキソビシクロ［２，２，１１−ヘプト−２−イルフェノキ シ）−３−［（１−メチルエチル）−アミノコ−２−プロパツールＭＣＩ）（ボ ルナプロロール）：（ｏ（２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３−イル −１，１−ジメチルエチル）−アミノコブロボキシコペンゾニトリル）（ＣＩ） （プシントロール）：（α−［（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）メチルコーマ−エチ ル−２−ベンゾフランメタノール）（ブクモロール）； （３−［３−アセチル−４−［３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロキ シプロピル］−フェニルト１．］−ジエチルウレアＨＣＩ）（セリプロロール） ；（（±）−２−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒ ドロキシブロポキシコフェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣＩ）（セタモ ロール）：（２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミノプロ パノール））：（（土）−３−アセチル−４’−（２−ヒドロキシ−３−イソプ ロピルアミノプロポキシ）−アセトアニリドＨＣＩ）（ジアセトロール）：（メ チル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノプロポキシル ］］−ベンゼン−プロパノエートＨｃ１）（エスモロール）；（エリスローＤＬ −１−（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタ ン−２−オール）。

（１−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−［ｏ−（２−プロピニルオキシ）フェ ノキン］−２−プロパツール（バルゴロール）： （１−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−［ｏ−（６−ヒドラジノ−３−ピリダ ジニル）フェノキシュー２−プロバノールジＨＣＩ）（ブクモロール）：（（− ）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メ チル−３−フェニルプロピル）−アミノコニチル〕ベンズアミド）：（４−ヒド ロキシ−９−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−ブロボキシコー ７−メチルー５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］−ベンゾビラン−５−オン）（イ ブロクロロール）：（（−）−５−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロキ シプロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノンＨＣＩ）（レ ポブノロール）；（４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキ シ）−１，２−ベンズイソチアゾールＨＣＩ）； （４−［３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキン］−Ｎ− メチルインカルボスチリルＨＣＩ）； （（±）−Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ シ）フェニル］エチルーＮ−イソプロピルウレア）（パフェノロール）：（３− ［［２−トリフルオロアセトアミド）エチル］アミノコー１−フェノキシプロパ ン−２−オール）： （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４ ’−クロロ−２゜３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジア ミン）；（（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１− メチルエチル）アミノコプロポキシフェニルコープタンアミド）（アセブトロー ル）；（（±）−４’−４３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプ ロポキシコスビロしシクロヘキサン−１，２′−インダンコー１°−オン）（ス ピレンドロール）：（７−［３−［［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルイン ドール−４−イル）オキシルプロピル］アミノ］ブチル］チオ−フィリン）（チ オプロロール）：（（±）−１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−３−（チオクロマン −８−イルオキシ）−２−プロパツール）（テルタトロール）： （（±）−１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−３−（２，３−キシリルオキシ）−２ −プロパツールＨＣＩ）（キシベンロール）： （８−［３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−５− メチルクマリン）（ブクモロール）： （２−（３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾ ニトリルＨＣＩ）（ブクモロ−ル）； （（±）−２’−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキ シ−５−フルオロブチロフェノン）（ブトフィロロール）：（１−（カルバゾー ル−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミン）−２−プロパツール）（カ ルゾ−ル）： （５−（３−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−３，４− ジヒドロカルボチリルＨＣＩ）（カルテオロール）； （１−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２ −プロパツール）（クロラノロール）： （１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ ）−２−プロパツールＨＣＩ）（インデノロール）： （１−イソプロピルアミノ−３−［（２−メチルインドール−４−イル）オキシ 〕−２−プロパツール）（メピンドロール）： （１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−３−イソプロ ピルアミノプロパン−２−オール）（メチプラノロール）：（１−（イソプロピ ルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）ア ミノコ−２〜プロパツール）（モプロロール）；（（１−ｔｅｒｔ、ブチルアミ ノ）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−ｃｉｓ−６，７−シヒドロキシ ー１−ナフチル）オキシ］−２−プロパツール）（ナドロール）：（（Ｓ）−１ −（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［（１，１−ジメチルエチル）アミ ノコ−２〜プロパツールスルフエート（２：１））（ペンブトロール）：（４’ −［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチルコメタンスルホンアニリド）（ソタ ロール）； （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ、ブチルアミノプロ ポキシ）フェニルコー７−メトキシーイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン）：（ １，−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキン）− ３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣＩ）；（（−）−ｐ−［３−［ （３，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキンコーβ −メチルーンンナモニトリル）（バクリンロール）：（（±）−２−（３’−ｔ ｅｒｔ、ブチルアミノー２′−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５−カルバモ イル−２゛−チェニル）チアゾールＨＣＩ）（アロチノロール）：（（±）−１ −［ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノキシ］−３−（イ ソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（チクロブロロール）；（（±）−１ −［３−クロロ−２−メチルインドール−４−イル）オキシ］−３−［（２−フ ェノキシエチル）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロール）：（（±） −６−［［２−［ｒ３−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル コアミバエチルコアミノ］−１，３−ジメチルウラシル）（ビレボロール）；（ ４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレニルオキジ）−２−ブタノ ール）：（１−フェニル−３−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒ ドロキシプロビルコアミノエチルコヒダントインＨＣＩ）： （３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ シ）−３−二トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）にプラトロール）：アンギオ テンシンＩ変換酵素阻害剤：１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ ロピル）−Ｌ−プロリン（カプトグリル）。

（１−（４−エトキシカルボニル−２，４−（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル） インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸）； （２−［２−［（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ コー１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン カルボン酸）：（（Ｓ）−１−［２−［（１−（エトキシカルボニル）−３−フ ェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−ＩＨ−インド ール−２−カルボン酸ＨＣＩ）：（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２− ジメチル−１−オキソプロピル）チオール−２＝メチル−１−オキソプロピル） グリシン）（ピバロプリル）：（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニ ル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）： （１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ ）−アラニル）−ｃｉｓ、　５ｙｎ−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カル ボン酸ＨＣＩ）。

（（−）−（Ｓ）−１〜［（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソブ ロビルコインドリンー２−カルボン酸）： （［１（Ｓ）、４Ｓ］−１−［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキ ソプロピル］−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリン： （３−（ＣＩ−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１ｓ）−プロピルコアミ ノ）−２，３，４゜５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズ−ｒ 上ピン−１−酢酸ＨＣＩ）；（Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイ ル）−８−エチル−Ｌ−システィン）およびＳ−メチル類似体。

（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキンカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ ル−し−プロリンマレエート）（エナラプリル）： Ｎ〜［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］〜Ｌ−アラニル−１− プロリン；Ｎ２−［１−（Ｓ）−カルボキシー３−フェニルプロピル］−Ｌ−リ シル−し一プロリン（リシノプリル）： 池の抗高血圧薬、アミノフィリン：クリブテンアミンアセテートおよびタンネー ト：デセルビジン：メレメトキシリンプロ力イン；バルギリン；トリメタファン カンシレート：などの化合物またはその塩や他の誘導体形、ならびに、その混合 物や組合せなどと組合せて与えることができる。

典型的には、これらの組合せに対する個々の毎日の投与量は、推奨される最小の 臨床投与量の約１７５から、単独で与えられる場合の本体に対する最大の推奨レ ベルまで変化しつる。同時投与は、これら活性成分を、適切な投与量の各々を含 む適当な単位投与形態で組合せることによって最も容易に達成される。他の同時 投与法も、もちろん可能である。

従って、本発明の新規なペプチドは、レニン関連高血圧症およびアルドステロン 過剰症を治療する際の優れた活性度を有する。

レニン阻害剤は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２２９１　（国際公開番号１０ ８７１０２５８１．１９８７年５月７日付）に記載されているように、ステロイ ド抗炎症性薬物の使用に関連した眼球内圧の上昇を制御することが開示されてい る。

本発明のペプチドは、新規なヒト・レトロウィルス・プロテアーゼ阻害ペプチド 類似体として有用である。それゆえ、本発明のペプチドは、レトロウィルス・プ ロテアーゼを阻害し、それゆえウィルスの複製を阻害する。それらは、後天性免 疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／または関連疾叡を引き起こすヒト免疫不全ウ ィルス（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の株）やヒトＴ細胞白血病ウィルス（ＨＴ Ｉ、Ｖ−ＩまたはＨＴＬＶ−ｎ）などのヒト・レトロウィルスに感染したヒト壱 者を治療するのに有用である。

レトロウィルスのキャプシドおよび複製酵素（すなわち、プロテアーゼ、逆トラ ンスクリブターゼ、インテグラーゼ）は、ウィルスのｇａｇおよびｐａｌ遺伝子 からポリタンパクとして翻訳される。このポリタンパクは、さらに、ウィルス・ プロテアーゼ（Ｐ　Ｒ）によって、ウィルス・キャプシド中に見い出され、ウィ ルスの機能および複製に必要な成熟タンパクにプロセッシングされる。ＰＲが存 在しなかったり、非機能的であれば、ウィルスは複製できない。）［ｒＶ−Ｉ　 ＰＲなどのレトロウィルスＰＲは、より複雑なアスパラギン酸プロテアーゼであ るレニンが示すものと同様の活性部位特性を有するアスパラギン酸プロテアーゼ であることがわかっている。

ヒト・レトロウィルス（ＨＲＶ）という用語は、ヒト免疫不全ウィルス抗体、ヒ ト免疫不全ウィルス抗体、またはその株、ならびにヒトＴ細胞白血病ウィルスｌ および２　（ＨＴＬＶ４およびＨＴＬＶ−２）　、あるいは、同一または関連の ウィルス科に属し、様々なヒト・レトロウィルスのようにヒトにおいて同様の生 理学的影響を引き起こす、当業者に明らかな株を包含する。

治療すべき患者は以下のような個体である：１）血清中に測定可能なウィルス抗 体または抗原が存在することによって決定される１種またはそれ以上のヒト・レ トロウィルス株に感染した個体；および２）ＨＩＶの場合には、ｉ）播種性ヒス トブラスマ症、１１）イソスポラ症、ｎｉ）二ニーモジステイス肺炎を含む気管 支および肺のカンジダ症、汁）非ホジキン性リンパ腫またはＶ）カポジ肉腫など の感染を規定するＡＩＤＳ症候群を示す６０歳未満の個体か、あるいは末梢血中 のＣＤ４白血球の絶対数が２００／ｍ３未満である個体。治療は、本発明によっ て患者に用いたペプチドの阻害レベルを常に維持することからなり、感染を規定 する第２のＡＩＤＳ症候群の発生によって、別の治療が必要になるまで継続され る。

さらに詳しくは、このようなヒト・レトロウィルスの例は、ヒト後天性免疫不全 症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子として認識されている［ピー・デュエスルーグ（ Ｐ、　Ｄｕｅｓｂｅｒｇ）、ブロノーデイングズ・オン・ナショナル・アカデミ −・オン・サイエンシズ・イン・ニー・ニス−エイ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　Ａ ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、８６巻ニア５５頁（１９８９年）］　ｌニド免 疫不全”ｔイルｘ　（ＨＩＶＳＨＴＬＶ−ＩｌｌまたはＬＡＶとシテも知られる ）である。ＨＩＶは、レトロウィルスがコードするプロテアーゼ、ＨＩＶ−Ｉプ ロテアーゼを含んでおり、このプロテアーゼは融合ポリペプチドを成熟ウィルス 粒子の機能性タンパクに切断する［イー・ピー・リレホイ（Ｅ、　Ｐ。

Ｌｉ１ｌｅｈｏｊ）ら、ジャーナル・イン・ヴアイｏロジー（Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ ｏｇｙ）、６２巻：　３０５３頁（１９８８年）二ノー・デパック（Ｃ，Ｄｅｂ ｕｃｋ）ら、プロシーディングズ・イン・ナショナル・アカデミ−・イン・サイ エンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、８４巻：　８９ ０３頁（１９８７年）］。この酵素ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼは、アスパルチル・ プロテアーゼとして分類されており、レニンなどの他のアスパルチル・プロテア ーゼと相同性を有することが示されている［エル・エイチ・バール（Ｌ、　Ｅ、 　Ｐｅａｒｌ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３２９巻：３５１頁（１９８ ７年）、アイ・カトウ（１，Ｋａｔｏｈ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３ ２９巻：６５４頁（１９８７年）コ。ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼの阻害は、ＨＩＶ の複製を妨害し、それゆえ、ヒトＡＩＤＳの治療に有用である［イー・ディー・ クラーク（Ｅ、　Ｄ、　Ｃ１ｅｒｑ）、ジャーナル・イン・メディシナル・ケミ ストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、　）、２９巻：　１５６１頁（１９８６年）］。ＨＩＶ−１プロテア ーゼの阻害はＡＩＤＳの治療に有用である。

アスパルチル・プロテアーゼの一般的な阻害剤であるペブスタインＡは、ＨＩＶ −Ｉプロテアーゼの阻害剤として開示されている［ニス・ソールマイヤー（Ｓ。

Ｓｅｅｌｍｅｉｅｒ）ら、プロシーディングズ・イン・ナソヨナル・アカデミ− ・イン・サイエンシズ・イン・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃ ａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、８５巻：　６６１２頁（１９８６年）］。切断位 置に還元型の結合等配電子体またはスタチンを含む、他の基質由来の阻害剤が開 示されている〔エム・エル・ムーア（Ｍ、　Ｌ、　Ｍｏｏｒｅ）ら、バイオケミ カル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃ ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍａ＋ｕｎ、　）、１５９巻・４ ２０頁（１９８９年）：ニス・ビリッヒ（Ｓ。

Ｂ１１１ｉｅｈ）ら、ジャーナル・イン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、 　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　）、２６３巻：　１７９０５頁（１９８８年）、サ ントス、ディー・イー（Ｓａｎｄｏｚ、　Ｄ、　Ｅ、　）、猿回特許第３８１２ −５７６−Ａ号）。

従って、本発明のペプチドは、レニン阻害について上で述べたものと同様の投与 量、投与の形態および方法を用いて、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）な どのレトロウィルスによって引き起こされる疾患を治療するのに有用である。

正確な投与量、投与の形態および方法は、医師や薬剤師なとの当業者にとっては 明白である。

本発明のペプチドは、レトロウィルスに感染したヒト以外の動物、例えばネコ白 血病ウィルスに感染したネコを治療するのにも有用である。ネコに感染する他の ウィルスには、例えば、ネコ感染性腹膜炎ウィルス、カリチウイルス、狂犬病ウ ィルス、ネコ免疫不全ウィルス、ネコ・パーポウイルス（汎白血球減少症ウィル ス）、およびネコ・クラミジアが包含される。ヒト以外の動物に対する本発明の ペプチドの正確な投与量、投与の形態および方法は、獣医などの当業者にとって は明白である。

本発明の化合物は、チャートに示され、調製および実施例でさらに詳しく説明さ れているように調製される。これらのチャートにおいて、可変部分は前記と同意 義である。

チャートＡ チャートＡでは、本発明のい（つかのペプチドが新規な遷移状態類似体挿入物と して導入される保護形態の１−シクロへキシル−２８−アミノ−３Ｒ，４，５， ６−チトラヒドロキシヘキサンの調製について説明する。

この挿入物の合成は、国際出願公開番号ｔｏ８ｇ１０４６６４　（１９８８年６ 月３０日付で公開）から得られる式Ａ−１のアルデヒドから出発する。カルボメ トキシメチレントリフェニルホスホランと反応させると、式Ａ−２の不飽和エス テルが得られる。この化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムで還元すると、 対応する式Ａ−３のアルコールとなる。四酸化オスミウムと反応させると、式Ａ −５ａ（式中、ｘｌおよびＸ２は各々α−０Ｈ）および式Ａ−５ｂ（式中、Ｘｌ およびＸ！は各々β−０Ｈ）のｃｉｓ−ヒドロキシル化生成物がジアステレオマ ーの混合物として得られる。また、式Ａ−３の化合物をｍ−クロロ過安息香酸と 反応させると、式Ａ−４ａおよび式Ａ−４ｂのエポキシドがジアステレオマーの 混合物として得られ、これらを加水分解すると、式Ａ−６ａ（式中、Ｘ、はａ− ＯＨ，Ｘはβ−０Ｈ）および式Ａ−６ｂ（式中、Ｘｌはβ−ＯＨ，Ｘ２はα−０ Ｈ）の化合物の混合物になる。

チャートＢ チャー）Ｂでは、本発明の新規なペプチドである式Ｂ−７ａ（式中、Ｘｌおよび Ｘ２は各々α−ヒドロキシ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フ ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジルー２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ， ４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサンおよび式Ｂ−７ｂ（式中、Ｘ、およ びＸ２は各々β−ヒドロキシ）のＮ−ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニルーし一 フェニルアラニルーＬ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ ，４Ｓ、５Ｓ、６−チトラヒドロキシヘキサンの調製について説明する。

チャートＡにおいて、式Ａ−５ａ、　ｂの化合物として調製された弐Ｂ−１ａ、 　ｂの混合物を、水素化カリウムおよび臭化ベンジルで処理すると、式Ｂ−２ａ （式中、ＹｌおよびＹ２は各々α−Ｏ−ベンジル）および式Ｂ−２ｂ（式中、Ｙ ｌおよびＹ２は各々β−０−ベンジル）のトリベンジルエーテルの混合物が得ら れる。酸に不安定な保護基をメタノール性塩化水素で除去すると、式Ｂ−３ａ、 　ｂの混合物が得られる。

シアン化ジエチルホスホリルを用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチジンとカップリングさせると、容易に分離される式Ｂ −４ａ、　ｂの化合物が得られる。式Ｂ−４ａ（式中、ＹｌおよびＹｌは各々α −〇−ベンジル）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、得られたアミンを、シ アン化ジエチルホスホリルを用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し −フェニルアラニンとカップリングさせると、式Ｂ−５ａ（式中、ＹｌおよびＹ ２は各々α−０−ベンジル）の化合物が得られる。トシル保護基を１−ヒドロキ シベンゾトリアゾールで除去すると、式Ｂ−６ａ（式中、ＹｌおよびＹ２は各々 α−〇−ベンジル）の化合物が得られる。次いで、これを、パラジウム触媒を用 いて水添分解すると、式Ｂ−７ａ（式中、ＸｌおよびＸ２は各々α−ヒドロキシ ）の所望の最終化合物が得られる。

同様にして、式Ｂ−４ｂ（式中、ＹＩおよびＹ２は各々β−０−ベンジル）のジ アステレオマーは、一連の反応によって、式Ｂ−７ｂ（式中、ＸｌおよびＸ２は 各々β−ヒドロキシ）の所望の最終化合物に変換される。

チャートＣ チャートＣでは、本発明の新規なペプチドである弐Ｃ−７ａ（式中、Ｘｌはα− ヒドロキシ、Ｘ２はβ−ヒドロキシ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル −３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ。

６−チトラヒドロキシヘキサンおよび式Ｃ−７ｂ（式中、ＸＩはβ−ヒドロキシ 、Ｘ２はα−ヒドロキシ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェ ニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４ Ｓ、５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサンの調製について説明する。

チャートＡにおいて、式Ａ−６ａ、　ｂの化合物として調製された式Ｃ−１ａ、 　ｂの混合物を、水素化カリウムおよび臭化ベンジルで処理すると、式Ｃ−２ａ （式中、Ｙ、はα−０−ベンジル、Ｙ２はβ−０−ベンジル）および式Ｃ−２ｂ （式中、Ｙｌはβ−〇−ベンジル、Ｙ、はα−０−ベンジル）のトリベンジルエ ーテルの混合物が得られる。酸に不安定な保護基をメタノール性塩化水素で除去 すると、式Ｃ−３ａ、　ｂの混合物が得られる。シアン化ジエチルホスホリルを 用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチジン とカップリングさせると、式Ｃ−４ａ、　ｂの化合物の混合物が得られる。この 混合物をトリフルオロ酢酸で処理し、得られたアミンを、シアン化ジエチルホス ホリルを用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニン とカップリングさせると、式Ｃ−５ａ、　ｂの化合物の混合物が得られる。トシ ル保護基を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで除去すると、式Ｃ−６ａ、　ｂ の化合物の混合物が得られる。次いで、これを、パラジウム触媒を用いて水添分 解すると、式Ｃ−７ａ（式中、ＸＩはα−ヒドロキシ、Ｘ、はβ−ヒドロキシ） および式Ｃ−７ｂ（式中、Ｘｌはβ−ヒドロキシ、Ｘ！はα−ヒドロキシ）の所 望化合物が２つの分離可能なジアステレオマーとして得られる。

チャートＤ チャートＤでは、本発明のいくつかのペプチドの構築に遷移状態類似体挿入物と して用いられる保護形態の２８−アミノ−１−シクロへキンルー６−メチル−３ Ｒ。

４　Ｓ、　５．６−チトラヒドロキシへブタンの調製について説明する。

合成経路は、チャートＡの対応する式Ａ−１のアルデヒドと２−メチル−１−プ ロペニルマグネシウムプロミドとのグリニヤール反応で調製される式Ｄ−１のア リルアルコールから開始する。式Ｄ−１のオレフィンを、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシドを内部酸化源として用いて、ｔ−ブタノール中における四酸化オス ミウムの溶液で処理すると、式Ｄ−２のｃｉｓ−ヒドロキシル化トリオールが得 られる。

次いで、このアルコールは、水素化カリウムで処理した後、臭化ベンジルを添加 することによって、ベンジルエーテルとして保護する。得られた式Ｄ−３のベン ジルエーテルをメタノール性塩化水素と反応させて、酸に不安定な基を除去する 。

次いで、式Ｄ−４の遊離アミンを本発明の他のペプチドの構築に利用する。

チャートＥ チャートＥでは、本発明の式Ｅ−５のペプチドであるＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シ クロへキシル−６−メチル−３Ｒ，４Ｒ，５８，６−チトラヒドロキシへブタン の調製について説明する。

チャートＤにおいて、式Ｄ−４の化合物として調製された式Ｅ−１の遊離アミン を、シアン化ジエチルホスホリルをカップリング剤として、ジイソプロピルエチ ルアミンを立体障害のある塩基として用いて、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−ＯＨと 反応させる。得られた式Ｅ−２のペプチドをトリフルオロ酢酸で処理してｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去し、得られたアミンをＢ　ｏｃ−Ｐ　ｈｅ −ＯＨとカップリングさせると、式Ｅ−３のペプチドが得られる。主要な異性体 は副次的な成分の混合物から分離され、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ルで処理し、ヒスチジンからトシル保護基を除去する。最終的な合成工程におい て、式Ｅ−４のペプチドを、パラジウム黒を用いた水添分解に付すと、式Ｅ−５ の最終的なペプチドが得られる。

チャートＦ チャートＦでは、本発明の新規なペプチドであり、β−バリル−Ｌ−フェニルア ラニル〜Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５ Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン、ピストリフルオロ酢酸塩としても知られる 式Ｆ−３（式中、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ， ６−チトラヒドロキシヘキサン）のβＶａｌ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｙの調製につい て説明する。

チャートＢにおいて、式Ｂ−７ａの化合物として調製された式Ｆ−１のペプチド をトリフルオロ酢酸で脱保護化し、得られたアミンをジエチルシアノホスホネー トでＢｏｃ−βＶａｌ−ＯＨとカップリングさせると、式Ｆ−２のペプチドが得 られる。

最終的な工程は、トリフルオロ酢酸でｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除 去して、ピストリフルオロ酢酸塩として単離される弐Ｆ−３の所望ペプチドを得 ることである。チャートＦにおいて、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル− ３Ｒ３４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサンである。

チャートＧ チャートＧでは、本発明の新規なペプチドであり、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル−０−メチル−Ｌ−チロシル−し−ヒスチジル−２８−アミノ−１− シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサンとしても知 られる式Ｇ−４（式中、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ， ５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン）のＢｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ− Ｙの調製について説明する。

チャー１−Ｈにおいて、式Ｂ−４ａの化合物として調製された弐Ｇ−１のペプチ ドをトリフルオロ酢酸で脱保護化し、次いで、得られたアミンをＤＥＰＣでＢｏ ｃ７Ｔｙｒ（ＯＭｅ）ＤＣＨＡ塩とカップリングさせると、式Ｇ−２の化合物が 得られる。

所望の最終生成物を得るには、保護基を除去しなければならない。トシル基をメ タノール中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで除去すると、式（，３の化合 物が得られる。最終的に、ベンジル保護基を、パラジウム黒を用いた水添分解に よって除去すると、式Ｇ−４の所望化合物が得られる。

チャートＧにおいて、Ｙは２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５ Ｒ。

６−チトラヒドロキシヘキサン、Ｘは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキンルー３Ｒ −ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−）リベンジルオキシヘキサンである。

チャートＨ チャートＨでは、本発明の新規なペプチドであり、βバリル−Ｏ−メチル−Ｌ− チロシル−し−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ１４Ｒ， ５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン、ピストリフルオロ酢酸塩としても知られ る式Ｈ−５（式中、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ ，６−チトラヒドロキシヘキサン）のβＶａｌ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ の調製について説明する。

チャートＧにおいて、弐〇−２の化合物として調製された弐Ｈ−１のペプチド由 来のアミンを、Ｂｏｃ−βＶａｌ−ＯＨとカップリングさせると、式Ｈ−２の化 合物が得られる。所望ペプチドを得るためには、保護基を除去しなければならな い。トシル基を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで除去すると、式Ｈ−３のペ プチドが得られる。ベンジル保護基を、パラジウム黒を用いた水添分解によって 除去すると、式Ｈ−４の化合物が得られる。最終的に、Ｂｏｃ基をトリフルオロ 酢酸で除去すると、ピストリフルオロ酢酸塩として単離される式Ｈ−５の所望ペ プチドが得られる。

チャートＨにおいて、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５ Ｒ。

６−チトラヒドロキジヘキサン、Ｘは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ −ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，，６−トリベンジルオキシヘキサンである。

チャートＩ チャートＩでは、本発明の新規なペプチドである式ｌ−４（式中、Ｙは２Ｓ−ア ミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン ）のＧ　ｌｃ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）Ｈｉｓ−Ｙまたは２−デオキシ−Ｄ− グルコピランス−２−アミノカルボニル−し−プロリル−０−メチル−Ｌ−チロ シル−し−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ ，６−チトラヒドロキシヘキサンの調製について説明する。

チャートＧにおいて、弐〇−２の化合物として調製された式１−１のペプチド由 来のアミンを、バーアセチル化グルコサミン−Ｐｒｏ−ＯＨとカップリングさせ ると、式Ｉ−２の化合物が得られる。所望ペプチドを得るためには、保護基を除 去しなければならない。トシル基および炭水化物酢酸塩を、アンモニアで飽和し たメタノールで処理すると、式Ｉ−３の化合物が得られる。最終的に、ベンジル エーテルを、パラジウム黒を用いた水添分解によって除去すると、式１−４の所 望化合物が得られる。

チャートＩにおいて、ＹはＹは２ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ 。

５Ｒ１６−チトラヒドロキシヘキサン、Ｘは２ｓ−アミノ−１〜シクロへキシル −３Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−１−リベンジルオキシヘキサンである。

チャートＪ チャートＪでは、本発明の新規なペプチドであり、２Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルスル ホニルメチル−３−フェニルプロピニル−Ｌ−ヒスチジル−２５−アミノ−１− シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ１５Ｒ１６−チトラヒドロキシヘキサンおよび２Ｓ −ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル−３−フェニルプロピニル−Ｌ−ヒスチジ ル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロ キシヘキサンとしても知られる式Ｊ−４ａ、ｂ（式中、Ｙは２Ｓ−アミノ−１− シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン）のＳ　Ｐ 　Ｐ−Ｈｉｓ−Ｙの調製について説明する。

チャートＢの式Ｂ−４ａの化合物として調製された式Ｊ−１のペプチド由来のア ミンを、ＤＥＰＣでｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル−３−フェニルプロピオ ン酸（ＳＰＰと略す）のエピマー混合物とカップリングさせると、式Ｊ−２ａ、 ｂのペプチドが分離可能な混合物として得られる。それらは別々に最終生成物へ 変換される。所望ペプチドを得るためには、保護基を除去しなければならない。

極性の小さい式Ｊ−２ａのペプチドがらトシル基を、メタノール中の１−ヒドロ キシベンゾトリアゾールを用いた処理によって除去すると、式Ｊ−３ａの化合物 が得られる。最終的に、式Ｊ−３ａのペプチドからベンジルエーテルを、パラジ ウム黒を用いた水添分解によって除去すると、式Ｊ−４ａの所望化合物が得られ る。

Ｊ−４ａの調製手順を用いて、極性の大きい式Ｊ−２ｂのジアステレオマーを、 ２５−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル−３−フェニルプロピニル−Ｌ−ヒス チジル−２８−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，，６−チトラ ヒドロキシヘキサンである式Ｊ−４ｂの所望化合物に変換する。

チャートＪにおいて、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５ Ｒ。

６−チトラヒドロキジヘキサン、Ｘは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ −ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−トリベンジルオキシヘキサンである。

前記のチャートで説明した手順と類似の手順を用いれば、本発明の他のペプチド を調製しつる。

一般的に、レニン阻害性ポリペプチドは、以下に記載の手順や当業者に公知の方 法に類似の溶液相ペプチド合成法によって調製すればよい。溶液相法に用いられ る適当な保護基、試薬、および溶媒は、「ザ・ベプチズ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄ ｅｓ）・アナリシス・シンセシス・アンド・バイオロジー（＾ｎａｌｙｓｉｓ、 　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ）Ｊ、１〜５巻、イー・グロス （Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ）およびティー・マイエンホッファ−（Ｔ、Ｍｅｉｅｎｈｏ ｆｅｒ）編、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ＮＹ、 　１９７９〜１９８３年：［ザ・プラクティス・イン・ペプチド・シンセシス（ Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、エ ム・ポダンスキー（１１，Ｂｏｄａｎｓｋｙ）およびエイ・ポダンスキー（＾、 　Ｂｃｘｉａｎｓｋｙ）、スプリンガーーフエアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖ ｅｒｌａｇ）、ニューヨーク、１９８４年：「ザ・プリンンプルズ・イン・ペプ チド・ンンセシス（ＴｈｅＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙ ｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、エム・ボダンスキ−（Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ）、スブリ ンガーーフェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ニューヨーク、１ ９８４年に見い出される。従って、例えば、適当な側鎖保護基を有するＮ’−ｔ −ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）置換アミノ酸誘導体のカルボキシル部分を 、必要に応じて、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中におけるジンクロ ヘキシル力ルポジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ＨＯＢＴ）またはンアン化ジエチルホスホリル（Ｄ　Ｅ　Ｐ　Ｃ）およびトリエ チルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの従来のカップリング法を用いて、適当に保護され たアミノ酸またはペプチドのアミノ官能基と縮合させればよい。

カップリング反応が終了すれば、Ｎ’−ＢＯＣ部分を、塩化メチレン中に２％ア ニソール（ｖ／ｖ）を含むまたは含まない５０％トリフルオロ酢酸で選択的に除 去すればよい。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は、塩化メチレン中の１０％ ジイソプロピルエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムで行えばよい。

このようにＮ−アルキル化された他の化合物を得るために、出発物質、反応物、 反応条件および必要な保護基に関する前記の説明を変更することは、通常の熟練 した化学者には公知であり、文献中に容易に見い出すことができる。

本発明の化合物は、残存する（未だ保護化されていない）ペプチド基、カルボキ シル基、アミノ基、ヒドロキシル基、または他の反応性基の１つまたはそれ以上 について、遊離形態または保護形態のいずれであってもよい。保護基は、ポリペ プチド分野で公知なもののいずれであってもよい。窒素および酸素の保護基の例 は、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ、　Ｖ、　Ｇｒｅｅｎｅ）、プロチクテ ィング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ 　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ワイリー（Ｗｉ ｌｅｙ）、ニューヨーク（１９８１年）；ジエイ・エフ・ダブリュー・マツコオ ーミー（Ｊ、　Ｆ、　ｆ、ＭｃＯｍｉｅ）編、プロテクティブ・グループス・イ ン・オーガニ・ツク・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ 　Ｐｒｅｓｓ）、（１９７３年）：およびジェイ・フールホップ（Ｊ。

Ｆｕｈｒｈｏｐ）およびジー・ベンズリン（Ｇ、　Ｂｅｎｚｌｉｎ）、オーガニ ック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、フエアラーク・ヒ エミー（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ）、（１９８３年）に記載されている。窒 素保護基に含まれるものとしては、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジ ルオキシカルボニル、アセチル、アリル、ナフタジル、ベンジル、ベンゾイル、 トリチルなどが挙げられる。

本発明の以下の化合物が好ましい： Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジ ル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロ キシーヘキサン：１３ｏｃ−Ｔｙｒ（○Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ　（式中、Ｙは２８ −アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ。

４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン）またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−０−メチル−Ｌ−チロンルーし一ヒスチジルー２８−アミノー１ −シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシーヘキサン；Ｓ　 Ｐ　Ｐ−Ｈｉｓ−Ｙ　（式中、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ， ４Ｒ，５Ｒ。

６−チトラヒドロキシヘキサン）または２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチ ル−３−フェニル−プロピオニル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロ へキシル−３Ｒ。

４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシーヘキサン、およびＮ−ｔｅｒｔ−プチルオ キシカルポニルーし一フェニルアラニルーＬ−ヒスチジルー２Ｓ−アミノ−１− シクロへキシル−６−メチル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ、６−チトラヒドロキシへブタ ン。

好ましい具体例の説明 本発明を以下の調製および実施例によって説明する。

以下の調製および実施例において、また、この書類を通じて：’Ｈ−ＮＭＲは核 磁気共鳴法、 ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル、 ＢＯＰＣＬはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド 、Ｂｚはベンジル、 Ｃは摂氏、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル、 ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルム、 セライトは濾過助剤、 ＣＶＡはＣｈａψ［ＣＨ（ＣＨ）　ＣＨ２］　ＶａｔＤＣＣはシンクロへキンル 力ルポジイミド、ＤＥＰＣはシアン化ジエチルホスホリル、ＥｔＯＡｃは酢酸エ チル、 ｇはダラム、 γ−Ｇｌｕはγ−グルタミン酸、 Ｈｉｓはヒスチジン、 Ｎ−ＭｅＨｉｓはＮα−メチルヒスチジン、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾト リアゾール−水和物、ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィー、ＩＲは赤外ス ペクトル、 ＬＶＡはＣ４（Ｅドロキシルを有する炭素原子）がＳ配置のＬｅｕφ（ＣＨ（Ｏ Ｈ）ＣＨ２）Ｖａｌ、 Ｍまたはｍｏｌはモル、 ＩＩＬはミリリットル、 ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳは質量分析法、 ｐｈはフェニル、 Ｐｈｅはフェニルアラニン、 Ｐｒｏはプロリン、 ＲＩＰは公知のレニン阻害性ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＯＨ，２（ＣＨ３Ｃ（０）Ｏ Ｈ）、ＸＨ！Ｏを有する化合物を意味し、 ＳＰＰはラセミ酸である２−ｔ−ブチルスルホニルメチル−３−フェニルプロピ オン酸、 ＴＥＡはトリエチルアミン、 ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、 ＴＨＦはテトラヒドロフラン、 ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、 Ｔｏｓはｐ−トルエンスルホニル、 ＴｓｏＨはｐ−トルエンスルホン酸、 Ｔｙｒはチロシン、 （ＯＣＨｓ）Ｔｙｒは０−メチルチロシン、β−Ｖａｌはβ−バリンである。

楔形の線は化合物の面に対して紙面から上方に伸びる結合を示す。

点線は化合物の面に対して紙面から下方に伸びる結合を示す。

以下の実施例において、本発明の化合物のレニン阻害活性（ＩＣ５゜）は、公開 された欧州特許出願第叶７３４８１号（１９８６年３月５日付で公開）の１０３ 〜１０５頁（ここで出典を示すことによって明細書の一部とする）に記載のイン ビトロ試験を用いて決定する。

以下の実施例において、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー、ｋ゛は得られ た分配比である。用いた溶媒系は分配比の後の括弧内に示されている。ＨＰＬＣ は、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）のシリーズ■液体クロマ トグラフにより、ブラウンリー（Ｂｒｏｖｎｌｅｅ）のＲＰ−１８１０ミクロン カラムを用いて、１．５ｍＬ／ｗｉｎで操作し、クラトス（Ｋｒａｔｏｓ）のス ペクトロフロー（Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｏｖ）　７７３検出器によってＵＶモニタ ーしながら実施する。パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）のＬＣ Ｉ−１００積分器をビークデータに用いた。溶媒Ａはプルディック・アンド・ジ ャクソン（Ｂｕｒｄｉｃｋ　＆　Ｊａｃｋｓｏｎ）の水９０容量％、アセトニト リル１０％、およびトリフルオロ酢酸０．１％であり、溶媒Ｂはプルディ・ツク ・アンド・ジャクソン（Ｂｕｒｄｉｃｋ　＆　Ｊａｃｋｓｏｎ）の水１０容量％ 、アセトニトリル９０％、およびトリフルオロ酢酸０１％である。

調製１　メチル−１−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８−シクロ へキシル−メチル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］プロペノエー ト（式Ａ−２）チャートＡを参照。

アルゴン雰囲気下で炎によって乾燥させたフラスコに、チャートＡの式Ａ−１の アルデヒド５．ＯＯｇ、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン６ ５０ｇおよび乾燥トルエン１５０ｍＬを装填する。この溶液を８０℃の油浴中に 入れ、２０時間加熱する。次いで、橙色の溶液中における白色固形物の懸濁液を 室温に冷却し、ジエチルエーテルで処理する。この混合物を濾過し、白色固形物 をジエチルエーテルで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をジエチルエー テルで摩砕し、濾過し、次いで濃縮した。摩砕工程を繰り返し、得られた粘稠な 橙色の油状物を、ヘキサン中の１０％〜１５％ジエチルエーテルを用いたシリカ ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付すと、表題生成物５．３４　ｇが 、放置すると固化する透明な黄褐色の油状物として得られる。

物性は以下のとおり・ ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ＣｕＨｉｓＮ＋Ｏｓ（ｍ＋Ｈ）＝３９６．２７５３゜調 製２　１−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８−シクロへキシル− メチル−２゜２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリンニルコー３−プロペノール（式 Ａ−３）チャートＡを参照。

アルゴン雰囲気下、−７８℃の無水ジエチルエーテル２ＳＩＩＬ中における調製 １の表題化合物５．０ｇの撹拌溶液に、カニユーレによって、トルエン中におけ る水素化ジイソブチルアルミニウム２６ｍＬ（１，５Ｍ）を徐々に添加する。水 素化物の溶液を最初に一滴添加すると、黄色が出現し、この黄色は１当量を添加 する間は強度が増大する。添加期間の残りの間は、色は次第に減少する。１時間 後、この溶液を一６０℃に３０分間加温し、次いで一７８℃に再冷却する。この 反応混合物をメタノール５１ＩＩして徐々に処理し、周囲温度に加温する。次い で、この混合物をＩＭ酒石酸ナトリウムカリウム８０■Ｌで処理し、４５分間激 しく撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈する。層を分離させ、水層をジエチ ルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮 する。残渣を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィーに付すと、表題生成物３．９２　ｇが、放置すると固化 する淡い黄褐色の油状物として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ＣｚｏＨ３ｓＮ＋０４（ｍ＋Ｈ）＝３５４．２６２８゜ 調製２　１−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８−シクロへキシル −メチル−２゜２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−２，３−ジヒドロキ シ−１−プロパツール（式Ａ−５ａ：Ｘ、およびＸ２は各々α−ヒドロキシ：式 Ａ−５ｂ：ＸｌおよびＸ２は各々β−ヒドロキシ）チャートＡを参照。

アセトン５．　ＱＩＩＬ中における調製２の表題生成物１．４０ｇの撹拌溶液に 、水５、ＯｍＬを滴下する。この濁った混合物をアルゴン雰囲気下に置き、次い でＮ−メチルモルホリンＮ−オキシビニ水和物７３４ｍｇで処理する。１５分後 、四酸化オスミウム領４０ｍＬ　（ｔｅｒｔ−ブタノール中のＬＭ）を添加する 。この反応混合物は黒くなり、やがて次第に暗緑色に変化し、最終的には多くの 沈殿物を含む明緑色の懸濁液となる。この反応混合物を周囲温度で一晩激しく撹 拌する。

反応時間の間、混合物は撹拌するのが困難になるので、ジクロロメタンで希釈す る。この反応物を重炭酸ナトリウムの１０％水溶液で処理し、セライトを通して 濾過し、濾過残渣をジクロロメタン−メタノールで洗浄する。層を分離させ、水 層をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機層を（硫酸マグネシウム で）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた白色の固形物をメタノールで シリカゲルに吸着させ、溶媒を高真空下で除去する。この物質を、ヘキサン中の ７５％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題 生成物１０９ｇが得られる。

物性は以下のとおり： 推定の構造はｌＨ−ＮＭＲによって裏付けられた。

調製４１−ベンジルオキシ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８− シクロへキシル−メチル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−２， ３−ジベンジルオキシプロパン（式Ｂ−２ａ：Ｙ＋およびＹ２は各々α−〇−ベ ンジル；式Ｂ−２ｂ　：　Ｙ。

およびＹ２は各々β−Ｏ−ベンジル）チャートＢを参照。

０℃、アルゴン雰囲気下の乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬ中に調製３の表題生成 物１７０ｍｇを懸濁液として含むフラスコに、洗浄され、油分を含まない水素化 カリウム２４５ｍｇ（油中に３５重量％）を乾燥テトラヒドロフラン１履りに懸 濁させたものを添加する。最初は明緑色であった懸濁液は、この混合物を周囲温 度に加温するにつれて、さらに濁り出し、色が濃くなる。室温でしばらくして、 臭化ベンジル領５５ａ＋Ｌを添加し、この反応混合物を一晩撹拌しておく。濁っ た懸濁液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で分配する 。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、（硫酸マ グネシウムで）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の１０ ％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成 物２８４ｍｇが淡い油状物として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ４＋Ｈ５ａＮＯｓ（ｍ＋Ｈ）＝６５８．４１４９゜調 製５　２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４，５，６−ト リベンジルオキシヘキサン（式Ｂ−３ａ　：　Ｙ、およびＹ２は各々α−０−ベ ンジル：式Ｂ−３ｂ：Ｙ、およびＹ２は各々β−０−ベンジル）チャートＢを参 照。

０℃のメタノール４．０＋Ｌを含むフラスコに、塩化アセチル０．２５＋Ｌを徐 々に添加し、密栓する。１５分後、この溶液を周囲温度に加温する。さらに１５ 分後、メタノール性塩化水素を調製４の表題生成物２８４＋ｇを含むフラスコに 添加する。３時間後、この溶液を重炭酸ナトリウムの固形物０．８５ｇで、ガス 発生を制御するために少しずつ処理する。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、次 いで揮発分を窒素ガス流によって除去する。得られた白色の残渣をジクロロメタ ンで摩砕し、ジクロロメタン洗浄液で濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られ た淡い油状物は次の反応に直接用い、さらに精製は行わない。

物性は以下のとおり： 推定の構造は’Ｈ−ＮＭＲによって裏付けられた。

調製６Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチジル −２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４，５，６−トリベ ンジルオキシヘキサン（式Ｂ−４ａ　：　Ｙ＋およびＹ２は各々ａ−０−ベンジ ル：式Ｂ−４ｂ　：　Ｙ、およびＹ２は各々β−Ｏ−ベンジル）チャートＢを参 照。

乾燥ジクロロメタン３ａ＋１中における調製５の表題生成物２１１ｍｇおよびＢ ｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−０Ｈ２２Ｑｍｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルア ミン１２０μＬを添加し、次いでＤＥＰＣ８０μＬを添加する。この溶液を一晩 撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の３０％〜５０％の酢酸 エチルを用いたシリカ上でのクロマトグラフィーに付すと、極性の小さい式Ｂ− ４ａの表題生成物２Ｑ５ｍｇ（０，２２５關ｏ１）がガラス状の固形物として、 および極性の大きい式Ｂ−４ｂの表題生成物８０ｍｇがガラス状の固形物として 得られる。

式Ｂ−４ａの表題生成物に対する物性は以下のとおり：Ｆ　Ａ　Ｂ　ＨＲＭＳ　 ：　Ｃｓ＋Ｈａｓｒ’ｌＬＯｅＳ（ｍ＋Ｈ）＝　９０９．４４５４゜式Ｂ−４ｂ の表題生成物に対する物性は以下のとおり：ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ＋Ｈｓ ｓＮｎＯｓＳ（ｍ＋Ｈ）＝９０９．４４３６゜調製７　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチジル−２８ −アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４，５，６−トリベンジル オキシヘキサン（訣Ｂ−５ａ　：　Ｙ、およびＹ２は各々α−０−ベンジル）チ ャートＢを参照。

１：１のＴＦＡ−ジクロロメタンａｍＬ中における調製６の極性の小さい式Ｂ− ４ａの表題生成物２０５ｍｇの溶液を室温で１．５時間放置し、次いでさらにジ クロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの過剰撹拌飽和水溶液に徐々に添加す る。

３０分後、水層を追加のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を（硫酸 マグネシウムで）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮すると、遊離アミンが得られる 。

乾燥ジクロロメタン２．０ｍｌ中における前記アミン１７８ｍｇおよびＢ　ｏｃ −Ｐ　ｈｅ−ＯＨ８０１１１ｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン６５ μＬを添加し、次いでＤＥＰＣ４５μＬを添加する。この溶液を周囲温度で一晩 撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用 いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付すと、表題生成物２１ ０ｍｇが得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ５ｏＨｔ４Ｎ、Ｏ＋ｏＳ（ｍ＋Ｈ）＝１０５６．５１ ９゜調製３　Ｎ−ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニルーし一フェニルアラニルー Ｎ″″−トシル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキンルー３Ｒ− ヒドロキシ−４，５，６−トリベンジルオキシヘキサン（式Ｂ−５ｂ　：Ｙ、お よびＹ２は各々β−０−ベンジル）チャートＢを参照。

１：１のＴＦＡ−ジ知ロメタン１■Ｌ中における調製６の極性の大きい式Ｂ−４ ｂの表題生成物８０ａｇの溶液を室温で１．５時間放置し、次いでさらにジ知ロ メタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの過剰撹拌飽和水溶液に徐々に添加する。

３０分後、水層を追加のジ知ロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を（硫酸マ グネシウムで）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮すると、遊離アミンが得られる。

乾燥ジクロロメタン０．８ｍｌ中における前記アミン６６＋ａｇおよびＢ　ｏｃ −Ｐ　ｈｅ−ＯＨ３０１１ｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン２５μ Ｌを添加し、次いでＤＥＰＣＩ７μＬを添加する。この溶液を周囲温度で一晩撹 拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用い たシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成物７６＋ａｇが得ら れる。

物性は以下のとおり： Ｆ　Ａ　Ｂ　ＨＲＭ　Ｓ　：　ｃ６Ｇ）１？４１’Ｊ３ｏ　ｌｅ　Ｓ　（ｍ＋Ｈ ）＝　１０５６゜ＴＲＨ９Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニ ンげラニルーＬ−ヒスチジルー２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒド ロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−トリベンジルオキシヘキサン（式Ｂ−６ａ　：　Ｙ、 およびＹ、は各々α−０−ベンジル）チャートＢを参照。

メタノール２．０ｍｌ中における調製７の表題生成物２１０ｍｇおよびＨＯＢＴ 水和物１２７ｍｇの溶液を室温で一晩撹拌する。次いで、この反応混合物を減圧 下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中のアンモニアで飽和した４％メタノール を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成物１５７ｍｇ が得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ、ＨａｓＮｓＯｓ（ｍ＋Ｈ）＝９０２．５０６１゜ 調製Ｉ　Ｑ　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル− Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４８ ，５ｓ、６−トリベンジルオキシヘキサン（式Ｂ−６ｂ　：　Ｙ、およびＹ２は 各々β−〇−ベンジル）チャートＢを参照。

メタノール０．７ｚＬ中における調製８の表題生成物７６ｖｇおよびＨＯＢＴ水 和物４４ｍｇの溶液を室温で一晩撹拌する。次いで、この反応混合物を減圧下で 濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中のアンモニアで飽和した４％メタノールを用 いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成物６４ｍｇが得ら れる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ＣＣ５３Ｈ６１１Ｎ５０ｓ（＋Ｈ）＝　９０２．５０４ ４゜実施例Ｉ　Ｎ−４ｃｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル −Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６ −チトラヒドロキシヘキサン（式Ｂ−７ａ・ＸｌおよびＸ２は各々α−ヒドロキ シ）チャートＢを参照。

酢酸１ｍｌ中における調製９の表題生成物１０９ｍｇの溶液に、パラジウム黒触 媒２００ｍｇを添加する。この懸濁液を水素ガス５Ｑｐｓｉのバール（Ｐａｒｒ ）の装置に入れ、−晩震盪する。この反応混合物をジクロロメタン／メタノール で希釈し、次いでセライトを通してジクロロメタン／メタノールから純粋なメタ ノール洗浄液で濾過する［注：これらの条件下で触媒を洗浄すると、発熱反応を 起こすので、適切な予防措置を講じるべきである］。濾液を減圧下で濃縮し、残 留する酢酸をトルエンと共沸させる。得られた白色の固形物を、ジクロロメタン 中のアンモニアで飽和した１０％〜２０％メタノールを用いたシリカゲル上での クロマトグラフィーに付すと、表題生成物６８ｍｇが得られる。メタノールを共 溶媒として生成物を凍結乾燥させると、白色の固形物が得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ＣＣ５２Ｈ４ｏＮｓｏａ（＋Ｈ）＝６３２゜ＨＰＬＣ（ ６０：　４０、Ａ　：　ＢＨ３２５Ｒｍ）　ｋ’＝４．６５゜ＩＣ５ｏ値６．８ ＲＭ０ 実施例２　Ｎ−ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニルーし一フェニルアラニルーＬ −ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１〜ンクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、６−チ トラヒドロキシヘキサン（式Ｂ−７ｂ　：ＸＩおよびＸ２は各々β−ヒドロキシ ）チャートＢを参照。

酢酸２ｍｌ中における調製１０の表題生成物６４ｍｇの溶液に、パラジウム黒触 媒２００ｍｇを添加する。この懸濁液を水素ガス１．２００ｐｓｉの高圧ボンベ に入れ、−晩撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでセラ イトを通してジクロロメタン／メタノールから純粋なメタノール洗浄液で濾過す る。濾液を減圧下で濃縮し、残留する酢酸をトルエンと共沸させる。得られた白 色の固形物を、ジクロロメタン中のアンモニアで飽和した１０％〜２０％メタノ ールを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成物９ｍｇ が得られる。

メタノールを共溶媒として生成物を凍結乾燥させると、白色の綿毛状固形物が得 られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ＣｓｚＨａｓＮｓＯｓ（ｍ＋Ｈ）＝６３２゜ＨＰＬＣ（ ６０：　４０、Ａ　：　ＢＨ３２５Ｒｍ）　ｋ’＝４．９４゜１０−’Ｍでのレ ニン阻害率９％。

調製１１　１−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８−シクロへキシ ル−メチル＝２．２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−１．，２−エポキ シ−３−ヒドロキシプロパン（式Ａ−４ａ：α−エポキシド：式Ａ−４ｂ：β− エポキシド）チャートＡを参照。

乾燥ジクロロメタン中の調製２の表題生成物１．２１　ｇの撹拌溶液に、ｍ−ク ロロ過安息香酸０．７１ｇ（７０％）および緩衝剤として重炭酸ナトリウムの固 形物０．５０ｇを添加する。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１５時間激し く撹拌する。次いで、この混合物を硫酸ナトリウムの固形物１．７ｇで処理し、 この懸濁液を周囲温度で撹拌しておく。１時間後、この反応混合物を濾過し、濾 液を減圧下で濃縮する。得られた白色の発泡体を、ヘキサン中の２５％〜３０％ 酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付すと、 表題生成物１．２６ｇが、放置すると固化する無色透明の油状物として得られる 。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ＣｚｏＨｓｓＮＯｓ（ｍ＋Ｈ）＝３７０．２５７１゜調 製１２　１−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４５−シクロヘキシル −メチル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−２，３−ジヒドロキ シ−１−プロパツール（式Ａ−６ａ：Ｘ＋はα−ヒドロキシおよびＸ２はβ−ヒ ドロキシ：式Ａ−６ｂ　：　Ｘ。

はβ−ヒドロキシおよびＸ２はα−ヒドロキシ）チャートＡを参照。

ジオキサン１ｏＩＩＬ中の調製１１の表題生成物１．２５ｇの撹拌溶液に、水酸 化テトラブチルアンモニウム３．５ｍＬ（水中４０％）を添加する。この反応混 合物は直ちに黄変し始める。このフラスコに還流冷却器を取り付け、次いで１１ ０℃の油浴に入れる。３８時間後、淡褐色の溶液を周囲温度に冷却し、ジクロロ メタンで希釈し、次いでｐＨ＝７のリン酸緩衝液で分配する。水層をジクロロメ タンで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥 させ、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用い たフラツシュクロマトグラフィーに付すと、表題生成物５４６ｍｇが淡黄色の固 形物として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ２ｏＨｓｓＮＯｓ（ｍ＋Ｈ）＝３８８．２６９８゜調 製１３１−ベンジルオキシ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８− シクロへキンルーメチル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−２， ３−ジベンジルオキシーブロバン（式Ｃ−２ａ　：Ｙ、はα−０−ベンジルおよ びＹ、はβ−〇−ベンジル：式Ｃ−２ｂ：Ｙｌはβ−０−ベンジルおよびＹ２は α−０−ベンジル）チャートＣを参照。

乾燥テトラヒドロフラン１．２５ｍＬ中の調製１２の表題生成物４８５ｍｇの撹 拌懸濁液に、水素化ナトリウム３００ｍｇ（油中５０重量％）をテトラヒドロフ ラン（２ｍＬおよび３ｘ１４Ｌのすすぎ）中の懸濁液として添加する。最初にガ スが発生した後、この懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌してお（。１０分後、臭 化ベンジル０．７５ｍＬを添加し、この混合物を周囲温度で撹拌しておく。２． ５日後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水 溶液に対して分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を食塩 水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。残渣 を、ヘキサン中の１０％〜５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのフラッシ ュクロマトグラフィーに付すと、表題生成物５３０■ｇが結晶性の固形物として 得られる。

物性は以下のとおり・ ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ４＋ＨｓａＮＯｓ（ｍ＋Ｈ）＝６５８．４１１８゜調 製１４２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４，５，６−ト リベンジルオキシヘキサン（式Ｃ−３ａ　：　Ｙ、はα−０−ベンジルおよびＹ ２はβ−０−ベンジル、式Ｃ−３ｂ：Ｙ、はβ−Ｏ−ベンジルおよびＹ２はα− Ｏ−ベンジル）チャートＣを参照。

０℃のメタノール８．ＯｍＬを含むフラスコに、塩化アセチル０．５１ｍＬを添 加し、次いで密栓する。１５分後、この溶液を周囲温度に加温する。さらに１５ 分後、メタノール性塩化水素溶液を調製１３の表題化合物０．５３　ｇを含有す るフラスコに添加する。３時間後、この溶液を重炭酸ナトリウムの固形物０．９ ０ｇで、ガス発生を制御するために少しずつ処理する。得られた懸濁液を３０分 間撹拌し、揮発分を窒素ガス流によって除去する。白色の残渣をジクロロメタン で摩砕し、ジクロロメタン洗浄液で濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた 淡い発泡体は次の反応に用い、さらに精製は行わない。

物性は以下のとおり： 推定の構造はＩＨ−ＮＭＲによって裏付けられた。

調製１５　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎｌｌｌ−トシル−Ｌ−ヒ スチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４，５，６ −トリベンジルオキシヘキサン（式Ｃ−４ａ　：　Ｙ、はａ−０−ベンジルおよ びＹ２はβ−０−ベンジル；式Ｃ−４ｂ：ＹＩはβ−０−ベンジルおよびＹ２は α−〇−ベンジル）チャートＣを参照。

乾燥ジクロロメタン３ｍｌ中における調製１４の表題生成物１６０ｍｇおよびＢ ｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−ＯＨ１７０＋ｍｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチル アミン９０μＬを添加し、次いでＤＥＰＣ６５μＬを添加する。この溶液を一晩 撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の３０％〜５０％酢酸エ チルを用いたシリカゲル上での重力クロマトグラフィーに付すと、表題生成物２ ０５ｍｇが淡い粘稠な油状物として得られる。

物性は以下のとおり： Ｆ　Ａ　Ｂ　ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ＋ＨａｓＮ４０＊Ｓ　（ｍ＋Ｈ）　＝　９０９ ’、　４４９８゜調製１６　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェ ニルアラニル−Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキ シル−３Ｒ−ヒドロキシ−４，５，６−トリベンジルオキシヘキサン（式Ｃ−５ ａ：Ｙ、はα−Ｏ−ベンジルおよびＹ２はβ−〇−ベンジル：式Ｃ−５ｂ　：　 Ｙ、はβ−〇−ベンジルおよびＹ２はα−Ｏ−ベンジル）チャートＣを参照。

１：１のＴＦＡ−ジクロロメタン３ｍｌ中における調製１５の表題生成物２０５ ｍｇの溶液を室温で１時間撹拌し、次いでさらにジクロロメタンで希釈し、重炭 酸ナトリウムの過剰撹拌飽和水溶液に徐々に添加する。３０分後、水層を追加の ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥さ せ、次いで減圧下で濃縮すると、遊離アミンが得られる。

乾燥ジクロロメタン１．５＋ｅｌ中における前記アミン１４０＋＊ｇおよびＢ　 ｏｃ−Ｐ　ｈｅ−ＯＨ６５＋＊ｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン５ ５μＬを添加し、次いでＤＥＰＣ３７μＬを添加する。この溶液を３日間撹拌し 、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の３０％〜５０％酢酸エチルを 用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成物１５７＋ｇが 得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ６０Ｈ７４Ｎ５０１Ｏ３（ｍ＋Ｈ）＝１０５６．５１ ４゜調製１７　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル −Ｎ”トシル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒ ドロキシ−４，５，６−トリベンジルオキシヘキサン（式Ｃ−５ａ　：　Ｙ、は α−０−ベンジルおよびＹ２はβ−Ｏ−ベンジル：式Ｃ−６ｂ：Ｙ、はβ−Ｏ− ベンジルおよびＹ２はα−０−ベンジル）チャートＣを参照。

メタノール１．２５園り中における調製１６の表題生成物１５７ｍｇおよびＨＯ ＢＴ水和物９０ｍｇの溶液を室温で撹拌する。１５時間後、この反応混合物を減 圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中のアンモニアで飽和した３％〜４％メ タノールを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成物１ ２７Ｉｌ１ｇが得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：　ＣｓｓＨｇｓＣ５５Ｈ（ｍ＋Ｈ）＝９０２．５１０６゜実 施例３　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ− ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ、６−チト ラヒドロキシヘキサン（式Ｃ４ａ　：Ｘ＋はα−ヒドロキシおよびＸ２はβ−ヒ ドロキシ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニ ル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ， ６−チトラヒドロキシヘキサン（式Ｃ−７ｂ：Ｘ、はβ−ヒドロキシおよびＸ２ はα−ヒドロキシ）チャートＣを参照。

少量の酢酸中における調製１７の表題生成物４５ａｇの溶液に、パラジウム黒触 媒１０５＋ｇを添加する。この懸濁液を水素ガス１．２５０ｐｓｉの高圧ボンベ に入れ、−晩撹拌する。この反応混合物をボンベから取り出し、ジクロロメタン ／メタノールで希釈する。この混合物をセライトを通してジクロロメタン／メタ ノールから純粋なメタノール洗浄液で濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留す る酢酸をトルエンと共沸させる。得られた白色の固形物を、ジクロロメタン中の アンモニアで飽和した５％〜２０％メタノールを用いたシリカゲル上でのクロマ トグラフィーに付すと、極性の小さい式Ｃ−７ａの表題生成物６ＩＩ１ｇ１極性 の大きい式Ｃ−７ｂの表題生成物６ｍｇおよび混合生成物７Ｉ１ｇが得られる。

メタノールを共溶媒として、これら生成物を凍結乾燥させると、白色の綿毛状固 形物が得られる。

式Ｃ−７ａの表題生成物の物性は以下のとおり：ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ３ｚ ＨｓｏＮｓＯａ　（ｍ＋Ｈ）＝６３２．３６９０゜ＨＰＬＣ（６０：　４０、Ａ ：ＢＸ２２５ｎｍ）ｋ’＝６．０６゜１０１Ｍでのレニン阻害率１３％。

弐Ｃ−７ｂの表題生成物の物性は以下のとおり：ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ＣＣ５２Ｈ ５６Ｎ５０　（ｍ＋Ｈ）＝＝５３２゜ＨＰＬＣ（６０：４０、Ａ：ＢＸ２２５ｎ ｍ）　ｋ’＝４．４１゜１０”’Ｍでのレニン阻害率２４％。

調製１８　１　Ｒ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８−シクロへ キシル−メチル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−３−メチル− ２，３−ジヒドロキシ−１−ブタノール（式Ｄ−２）チャートＤを参照。

アセトン１．５ｍｌ中における式Ｄ−１のアリルアルコール４９５１１１ｇの撹 拌溶液に、水１．５ｍＬを滴下する。この濁った混合物をアルゴン雰囲気下に置 き、次いでＮ−メチルモルホリンＮ−オキシビニ水和物２９１ｍｇで処理する。

１５分後、四酸化オスミウム０．１５ＩＩＬ　（ｔｅｒｔ−ブタノール中のＩＭ ）を添加する。この反応混合物は黒くなり、やがて次第に暗緑色に変化し、最終 的には明線色の懸濁液になる。この反応混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌する 。反応時間の間、この混合物は撹拌するのが困難になるので、ジクロロメタンで 希釈する。この反応物を重炭酸ナトリウムの固形物で処理し、１５分間撹拌する 。層を分離させ、水層をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機層を （硫酸マグネシウムで）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた黄褐色の 固形物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィーに付すと、表題生成物３８０ｍｇが得られる。

物性は以下のとおり・ 推定の構造は’Ｈ−ＮＭＲによって裏付けられた。

調製１９　１　Ｒ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４ｓ−シクロへ キシル−メチル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリンニルコー３−メチル− １，２，３−トリベンジルオキシブタン（式Ｄ−３）チャートＤを参照。

０℃、アルゴン雰囲気下の乾燥テトラヒドロフランＱ、５ｍＬ中の懸濁液として 調製１８の表題生成物１２４ｍｇを含むフラスコに、洗浄され、油分を含まない 水素（ＩＪＩＪウム１７４ｍｇ（油中に３５重量％）を乾燥テトラヒドロフラン １ｍＬ（２Ｘ　０．２５ＩＩＩＬのすすぎ）に懸濁したものを添加する。最初は 明るい緑色であった懸濁液はゲル状になり、撹拌できなくなる。このペースト状 物を追加の乾燥テトラヒドロフラン２＋ａＬで希釈する。得られたスラリーを臭 化ベンジル０．７＋＋Ｌで処理し、この反応混合物を撹拌しておき、室温に一晩 加温する。この淡い濁った懸濁液をジクロロメタンで希釈し、メタノールｌ＋Ｌ で、ガス発生を制御するために少しずつ処理する。しばらくして、この反応混合 物を重炭酸ナトリウムの半分飽和した水溶液に対して分配させた。水層をジクロ ロメタンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで） 乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５％〜１０％酢酸エ チルを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付すと、表題生 成物２２７ｍｇが淡い油状物とし得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ４５ＨｓｅＮＯｓ　（ｍ＋Ｈ）＝５８６゜調製２０２ ８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−６−メチル−４Ｒ。

５．６−トリベンジルオキシへブタン（式Ｄ−４）チャートＤを参照。

０℃のメタノール３．０ｍＬを含むフラスコに、塩化アセチル０．２０履りを徐 々に添加し、密栓する。１５分後、この溶液を周囲温度に加温する。さらに１５ 分後、メタノール性塩化水素を、調製１９の表題生成物２２７ｍｇを含有するフ ラスコに添加する。３時間後、この溶液を重炭酸ナトリウムの固形物で、ガス発 生を制御するために少しずつ処理する。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、次い で揮発分を窒素ガス流によって除去する。得られた白色の残渣をジクロロメタン で摩砕し、ジクロロメタン洗浄液で濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた 白色の固形物は次の反応に直接用い、さらに精製は行わない。

物性は以下のとおり： 推定の構造はＩＨ−ＮＭＲによって裏付けられた。

調製２１　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチ ジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロへキンルー３Ｒ−ヒドロキシ−６−メチル−４ Ｒ，５，６−）リベンジルオキシへブタン（式Ｅ−２）チャートＥを参照。

乾燥ジクロロメタン３ｍｌ中における調製２０の表題生成物１６８ｍｇおよびＢ ｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−〇Ｈ１７１ｍｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルア ミン９３μＬを添加し、次いでＤＥＰＣ６３ｕＬ　（０，４２ｍ１１ｏ１）を添 加する。この溶液を２日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロ メタン中の１０％〜２０％酢酸エチルを用いたシリカ上でのクロマトグラフィー に付すと、表題生成物１３８ｍｇが淡い発泡体とし得られる。

物性は以下のとおり ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ＣｓｓＨａｇＣ５５Ｈａ　（ｍ＋Ｈ）＝９３７．４７８ １゜調製２２　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルポニルーし一フェニルアラニル ーＮ”−トシル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ− ヒドロキシ−６−メチル−４Ｒ，５８，６−トリペンシルオキシヘブタン（式Ｅ −３）チャートＥを参照。

１：ＩＴＦＡ−ジクロロメタン１．５ｍｌ中における調製２１の表題生成物１３ ８ｍｇの溶液を、室温で１時間撹拌し、次いでさらにジクロロメタンで希釈し、 重炭酸ナトリウムの過剰撹拌飽和水溶液に徐々に添加する。３０分後、水層を追 加のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾 燥させ、次いで減圧下で濃縮すると、遊離のアミンが得られる。

乾燥ジクロロメタン１．５ｍｌ中における前記アミン１２１ｍｇおよびＢ　ｏｃ −Ｐ　ｈｅ−ＯＨ５５ｍｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン４６μＬ を添加し、次いてＤＥＰＣ３１μＬを添加する。この溶液を周囲温度で一晩撹拌 し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン中の酢酸エチルを用いた シリカゲル上でのクロマトグラフＩ−に付すと、表題生成物７４ｍｇが主要な異 性体として得られる。

物性は以下のとおり。

Ｆ、ＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ６２Ｈ７７Ｎ５０１ＯＳ　（ｍ＋Ｈ）＝１０８４． ５４７゜調製２３　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラ ニル−Ｌ−ヒスチジルー２８−アミノ−１−シクロヘキノルー３Ｒ−ヒドロキシ −６−メチル−４Ｒ，５５，６−トリベンシルオキシヘキサン（式Ｅ−４）チャ ートＥを参照。

メタノール１．０ｍｌ中における調製２２の表題生成物７４ｍｇおよびＨＯＢＴ 水和物４２ｍｇの溶液を室温で一晩撹拌する。次いで、この反応混合物を減圧下 で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中のアンモニアで飽和した２％〜６％メタノ ールを用いたシリカゲル上での重力クロマトグラフィーに付すと、表題生成物５ ７ＩＩ１ｇが得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ１５Ｈ７１Ｎ！○ｓ　（ｍ＋Ｈ）　＝　９３０．５３ ７１゜実施例４　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニンげラニ ルーＬ−ヒスチジルー２８−アミノ−１−シクロへキシル−６−メチル−３Ｒ， ４Ｒ，５３，６−チトラヒドロキシへブタン（式Ｅ−５）チャートＥを参照。

少量の酢酸中における調製２３の表題生成物５７ｍｇの溶液に、パラジウム黒触 媒１００ｍｇを添加する。この懸濁液を水素ガス５０ｐｓｉのバール（Ｐａｒｒ ）の装置に入れ、−晩震盪する。この反応混合物をジクロロメタン／メタノール で希釈し、次いでセライトを通してジクロロメタン／メタノールがら純粋なメタ ノール洗浄液で濾過する［注：これらの条件下で触媒を洗浄すると、発熱反応が 起こるので、適切な予防措置を講じるべきである］。濾液を減圧下で濃縮し、残 留する酢酸をトルエンと共沸させる。得られた白色の固形物を、ジクロロメタン 中のアンモニアで飽和した１０％〜３０％メタノールを用いたシリカゲル上での クロマトグラフィーに付すと、表題生成物３７ｍｇが白色の固形物として得られ る。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ５ａＨｓｓＮｓＯａ　（ｍ＋Ｈ）＝５６０．３９６１ ゜ＨＰＬＣ（６０：　４０．、Ａ　：　ＢＸ２２５ｎｍ）　ｋ’＝６．２５゜Ｉ Ｃ５ｏ値０．７ＲＭ０ 調製２４Ｂｏｃ−βＶａｌ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｙ　（式Ｆ−２：　Ｙは２ｓ−ア ミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン ）チャートＦを参照。

０℃のメタノール０．７ｍＬを含有するフラスコに、塩化アセチル０．０４ｂ＊ Ｌを徐々に添加し、次いで密栓する。１５分後、この溶液を室温に加温し、さら に１５分間撹拌する。次いで、実施例１の表題化合物４２ｍｇを含むバイアルに メタノール性塩化水素を添加し、この化合物バイアルに添加する前に、酸性のフ ラスコをさらにメタノール０．３ｍＬですすいだ。ペプチドは徐々に溶解し、濁 った混合物が得られる。２時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈する 。薄層クロマトグラフィーは、かなりの量の未反応の出発物質が依然として存在 することを示している。この混合物を窒素ガス流で処理することによって濃縮し 、溶媒を除去する。

得られた残渣を１・１トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンの溶液ＩＩＩして処理 し、室温で１．２５時間撹拌する。次いで、この混合物を１＝２ジエチルエーテ ル−ヘキサンの撹拌溶液６０ＱＩＬ中に徐々に滴下する。得られた濁った懸濁液 を０．５時間撹拌し、２つの遠心管に分割し、回転で沈降させ、傾瀉し、最後に 乾燥させる。

得られた黄褐色の固形物は次の反応に直接用い、さらに精製は行わない。構造は ＩＨ−ＮＭＲによって裏付けられた。

ジメチルホルムアミド９．５ｍｌ中におけるＨ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｙ　４５＋ａ ｇおよびＢｏｃ−βＶａｌ−ＯＨ１４ｍｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチル アミン３６μＬを添加し、次いでＤＥＰＣ１０μＬを添加する。この反応混合物 を一晩撹拌し、次いでジクロロメタン中におけるアンモニアで飽和した２％〜２ ０％メタノールを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題化 合物１４１Ｉ１ｇが白色の固形物として得られる。

物性は以下のとおり。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ７Ｈ３ａＮｅＯｅ　（ｍ＋）り＝７３１．４３１８ ゜実施例５　βＶａｌ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｙ　（弐Ｆ−３：　Ｙは２Ｓ−アミノ −１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン）ま たはβ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ〜ヒスチジル−２Ｓ〜アミノ−１− シクロへキンルー３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ。

６−チトラヒドロキシヘキサン、ピストリフルオロ酢酸塩。チャートＦを参照。

１：ＩＴＦＡ−ジクロロメタン１．０＋ａＬ中における調製２４の表題生成物１ ５ｍｇの溶液を１時間撹拌し、次いで急速に撹拌した１：２エーテル−ヘキサン 溶液５０ｍＬ中に徐々に滴下する。沈殿した固形物を回転で沈降させ、１：２エ ーテル−ヘキサンで２回洗浄し、空気乾燥させた後、屋内真空および高真空によ って乾燥させると、表題生成物１３ｍｇが白色の固形物として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ３４Ｈ５６Ｎ７０ｓ　（ｍ＋Ｈ）　＝６３１．３８１ ０゜ＨＰＬＣ（１０／９０　Ａ／Ｂ：　２２５ｎｍ）ｋ’＝６．３３゜１．０− ’Ｍでのレニン阻害率２１％。

調製２５　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｘ　（式Ｇ−２：Ｘは ２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−）リ ベンジルオキシヘキサン）チャートＧを参照。

調製６の表題生成物Ｂ−４ａ　８１０ｍｇを含むフラスコに、１：１トリフルオ ロ酢酸−ジクロロメタンの溶液１０ｍＬを添加し、密栓し、室温で撹拌する。１ ，５時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで重炭酸ナトリウ ムの飽和水溶液１．２０ａ＋Ｌｌこ徐々に添加する。得られた混合物を１５分間 撹拌し、分離させ、水層を数回にわけてジクロロメタンで抽出する。合わせた有 機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、次いで濃縮すると、遊離のアミンが得 られる。

ジクロロメタン３ｍｌ中におけるＨ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｘ　２４５＋ａｇおよび Ｂ　ｏｅ−Ｔ　ｙｒ（ＯＭｅ）−０Ｈジシクロヘキシルアミン塩１４９１ｇの撹 拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン７５μＬを添加し、次いでＤＥＰＣ４８ μＬを添加する。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでヘキサン中の５０％酢酸 エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、表題２３３ｍｇ が淡い発泡体として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（、ａ１ＨｔｓＮｓｏ＋ＩＳ　（ｍ＋Ｈ）＝１０８６． ５２９゜調製２６　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｘ　（式Ｇ−３：Ｘは ２Ｓ−アミノ−１−シクロへＧを参照。

メタノール１ｗＬ中における調製２５の表題生成物１１２ｍｇおよびＨＯＢＴ水 和物６９ＩＩ１ｇの溶液を一晩撹拌する。次いで、この溶液を窒素ガス流の下で 濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中の４％〜５％メタノール（アンモニ アで飽和）を用いたシリカ上での重力クロマトグラフィーに付す。この精製によ って、表題化合物３９ｍｇがガラス状の固形物として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ４Ｈａ＊ＮｓＯ＊　（ｍ＋Ｈ）＝９３２．５１５７ ゜実施例６　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ　（式Ｇ−４：Ｙは２Ｓ− アミノ−１−シクロへキンルー３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサ ン）またはＮ−ｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルボニルー〇−メチル−Ｌ−チロシル −Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキンルー３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６ −チトラヒドロキシヘキサン。チャートＧを参照。

少量の酢酸中における調製２６の表題化合物８９ｍｇの溶液に、パラジウム黒触 媒１８０ｍｇを添加する。この懸濁液を水素ガス５０ｐｓｉのバール（Ｐａｒｒ ）の装置に入れ、−晩震盪する。この反応混合物をジクロロメタン／メタノール で希釈し、次いでセライトを通してジクロロメタン／メタノールから純粋なメタ ノール洗浄液で濾過する［注：これらの条件下で触媒を洗浄すると、発熱反応が 起こるので、適切な予防措置を講じるべきであるコ。濾液を減圧下で濃縮し、残 留する酢酸をトルエンと共沸させる。得られた白色の固形物を、ジクロロメタン 中のアンモニアで飽和した１０％〜２０％メタノールを用いたシリカゲル上での クロマトグラフィーに付すと、表題化合物６Ｑｍｇが白色の固形物として得られ る。メタノールを用いて、この固形物を凍結乾燥させると、綿毛状の白色化合物 が得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：Ｃ３ｓＨｓ＋Ｎ５Ｏｅ　（ｍ＋Ｈ）＝６６２．３７７１゜ ＩＣ５ｏ値５．３ＲＭ０ ＨＰＬＣ（６０：　４０、Ａ：Ｂ）（２２５ｎｍ）ｋ’＝３．８７゜調製２７Ｂ ｏｃ−βＶａｔ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｙ（式Ｈ−２：Ｘは２Ｓ −アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−トリベン ジルオキシへキサン）チャートＨを参照。

調製２５の表題化合物３３３ｍｇを含むフラスコに、１：１トリフルオロ酢酸− ジクロロメタンの溶液３ｍＬを添加し、次いで密栓し、室温で撹拌する。１時間 後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和 水溶液に徐々に添加する。得られた混合物を３０分間撹拌し、分離させ、水層を 数回に分けてジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を（硫酸マグネシウム で）乾燥させ、次いで濃縮すると、遊離のアミンが得られる。

ジクロロタン１４１中におけるＨ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｘ　１ ２１１Ｉ１ｇおよびＢｏｃ−βＶａｌ−ＯＨ３２ｍｇの撹拌溶液に、ジイソプロ ピルエチルアミン３３μＬを添加し、次いでＤＥＰＣ２３μＬを添加する。この 反応混合物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタン中における５％メタノールを用 いたシリカ上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成物１４０ｆｆｉｇが淡 い発泡体として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ５Ｈｓ４ＮａＯ＋ｚＳ　（ｍ＋Ｈ）＝１１８５゜調 製２８　ＢＯＣ−βＶａｌ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｘ　（式Ｈ−３：Ｘは ２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−）リ ベンジルオキシヘキサン）チャートＨを参照。

メタノール１ｍＬ中における調製２７の表題生成物１４０＋＋ｇおよびＨＯＢＴ 水和物７５ｍｇの溶液を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロ ロメタン中の５％メタノール（アンモニアで飽和）を用いたシリカ上でのクロマ トグラフィーに付すと、表題生成物１２５ｍｇが白色の発泡体として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：Ｃ５！１Ｈ７１１Ｎ６０１Ｇ　（ｍ＋Ｈ）＝１０３１．５ ８２゜調製２９Ｂｏｃ−βＶａｔ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ　（式Ｈ−４ ：Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、６−チトラヒド ロキシヘキサン）チャートＨを参照。

少量の酢酸中における調製２８の表題生成物１２５ｍｇの溶液に、パラジウム黒 触媒３７５＋Ｉｇを添加する。この懸濁液を水素ガス１．２５０ｐｓｉの高圧ボ ンベに入れ、−晩撹拌する。この反応混合物をジクロロメタン／メタノールで希 釈し、次いでセライトを通してジクロロメタン／メタノールから純粋なメタノー ル洗浄液で濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留する酢酸をトルエンと共沸さ せる。得られた白色の固形物を、ジクロロメタン中のアンモニアで飽和した１０ ％〜２０％メタノールを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すと、 表題生成物６４＋ｇが白色の固形物として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃ５ａＨｓｏＮｓＯ＋ｏ　（ｍ＋Ｈ）＝７６１．４４４ ２゜実施例７　βＶａｌ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ　（式Ｈ−５：Ｙは２ Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、６−チトラヒドロキシヘ キサン）またはβ−バリル−０−メチル−し−チロンルーし一ヒスチジルー２８ −アミノー１−ンクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ。

５Ｒ１６−チトラヒドロキシヘキサン、ピストリフルオロ酢酸塩。チャートＨを 参照。

１＋ＩＴＦＡ−ジクロロメタン１ｍＬ中における調製２９の表題生成物６４＋ｇ の溶液を１．５時間撹拌し、次いで急速に撹拌した１　２ジエチルエーテル−ヘ キサン４０１１中に徐々に滴下する。溶液が濁り始めるので、白色の懸濁液を０ ．５時間にわたって形成させる。沈殿した固形物を回転で沈降させ、１：２エー テル−ヘキサンで２回洗浄し、屋内真空および高真空下で注意深く乾燥させると 、表題生成物５７ｍｇが白色の固形物として得られる。

物性は以下のとおり ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃ３ｓＨｓ□ＮｅＯｓ　（ｍ＋Ｈ）＝６６１．３９４２ ゜ＨＰＬＣ（１０／９０　Ａ／Ｂ：　２２５ｎｍ）ｋ’＝７．５６゜１０−’Ｍ でのレニン阻害率２１％。

調製３０　Ｇｌｃ（ｐｅｒ　Ａｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ（Ｔｓ ）−Ｘ（式１−２：Ｘは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキンルー３Ｒ−ヒドロキシ −４Ｒ，５Ｒ，６−トリベンジルオキシヘキサンエーテル）。チャート■を参照 。

ジクロロメタン１．５■１中における調製２５の脱保護化した表題生成物１６１ ｍｇおよびＧｌｃ（ｐｅｒ　Ａｃ）−Ｐｒｏ−ＯＨ１０８ｍｇの撹拌溶液に、ジ イソプロピルエチルアミン４８μＬを添加し、次いでＤＥＰＣ３４μＬを添加す る。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタン中の５％メタノールを 用いたシリカ上でのクロマトグラフィーに付すと、表題化合物２４０ｍｇが白色 の発泡体として得物性は以下のとおり・ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃ７＋１Ｈ９３Ｎ７０２０Ｓ　（ｍ＋Ｈ）＝１４５６゜ 調製３１　Ｇｌｃ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｘ　（式１−３：Ｘは ２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−トリ ベンジルオキシヘキサン）。

チャートＩを参照。

アンモニアで飽和したメタノール２ｍＬ中における調製３０の表題生成物２４０ 鵬ｇの溶液を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン中 の１０％〜２０％メタノール（アンモニアで飽和）を用いたシリカ上でのクロマ トグラフィーに付すと、表題化合物１０１ｍｇが白色の固形物として得られる。

物性は以下のとおり： 推定の構造はＩＨ−ＮＭＲによって裏付けられた。

実施例８　Ｇｌｃ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ　（式Ｔ−４：Ｙは ２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキジ ヘキサン）または２−デオキシ−Ｄ−グルコビラノース−２−アミノカルボニル −Ｌ−プロリル−０−メチル−Ｌ−チロンルーし一ヒスチジルー２８−アミノー １−シクロヘキシルー３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン。チャ ート■を参照。

少量の酢酸中における調製３１の表題生成物１１０１ａの溶液に、パラジウム黒 触媒２ｏｏｍｇを添加する。この懸濁液を水素ガス５Ｑｐｓｉのパール（Ｐａｒ ｒ）の装置に入れ、１８時間震盪する。この反応混合物をジクロロメタン／メタ ノールで希釈し、次いでセライトを通してジクロロメタン／メタノールから純粋 なメタノール洗浄液で濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留する酢酸をトルエ ンと共沸させる。得られた白色の固形物を、ジクロロメタン中のアンモニアで飽 和した２０％〜５０％メタノールを用いたシリカゲル上での重力クロマトグラフ ィーに付すと、表題生成物３２ｍｇが淡い固形物として得られる。

物性は以下のとおり・ ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ４０Ｈ６１Ｎ７０１４　（ｍ＋Ｈ）＝８６４．４３９ ９゜ＨＰＬＣ（１０：　９０、Ａ：ＢＸ２２５止）　ｋ’＝８．９４゜１０−’ Ｍでのレニン阻害率２１％。

調製３２　Ｓ　Ｐ　Ｐ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｘ　（式Ｊ−２ａ、ｂ：Ｘは２Ｓ−ア ミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−トリベンジル オキシヘキサン）チャートＪを参照。

ジクロロメタン１０１１中における調製６の脱保護化した表題生成物９７ｍｇお よび２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル−３−フェニルプロピオン酸４９ｍ ｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン３８μＬを添加し、次いでＤＥＰ Ｃ２４μＬを添加する。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタン中 の２０％〜４０％酢酸エチルを用いたシリカ上でのクロマトグラフィーに付すと 、式Ｊ−２ａの表題生成物６９Ｉｌ１ｇが淡い油状物として、式Ｊ−２ｂの表題 生成物５３ｍｇが淡い油状物として得られる。

式Ｊ−２ａの化合物の物性は以下のとおり：ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃ６０Ｈ７ ４Ｎ４０１０８２　（ｍ＋Ｈ）＝１０７５．４８４゜式Ｊ−２ｂの化合物の物性 は以下のとおり：ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃ６０Ｈ７４Ｎ４０１０８２　（ｍ＋ Ｈ）＝１０７５．４８９゜調製３３　Ｓ　Ｐ　Ｐ−Ｈｉｓ−Ｘ　（式Ｊ−３ａ： Ｘは２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６− トリベンジルオキシヘキサン）チャートＪを参照。

メタノール０．６５ｍＬ中における調製３２の表題生成物Ｊ−２ａ６９ｍｇおよ びＨＯＢＴ水和物３９ｍｇの溶液を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣 を、ジクロロメタン中の２％〜６％メタノール（アンモニアで飽和）を用いたシ リカ上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成物４５ｍｇが淡いガラス状の 固形物として得られる。

物性は以下のとおり； ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：Ｃ５３Ｈ８ｇＣ５３Ｈ８（ｍ＋Ｈ）＝９２１．４８２３゜ 実施例９　Ｓ　Ｐ　Ｐ−Ｈｉｓ−Ｙ　（式Ｊ−４ａ：Ｙは２８−アミノ−１−シ クロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン）または２　 Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル−３−フェニル−プロピオニル−Ｌ−ヒ スチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラ ヒドロキシヘキサン。チャートＪを参照。

少量の酢酸中における調製３３の表題生成物４５ｍｇの溶液に、パラジウム黒触 媒４４ｍｇを添加する。この懸濁液を水素ガス４５ｐｓｉのパール（Ｐａｒｒ） の装置に入れ、３日間震盪する。この反応混合物をジクロロメタン／メタノール で希釈し、次いでセライトを通してジクロロメタン／メタノールから純粋なメタ ノール洗浄液で濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留する酢酸をトルエンと共 沸させる。得られた白色の固形物を、ジクロロメタン中のアンモニアで飽和した １０％〜２０％メタノールを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付す と、表題生成物２２ｍｇが白色の固形物として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ３２Ｈ５ＯＮ４０８Ｓ　（ｍ＋Ｈ）＝６５１．３４６ ５゜１０”Ｍでのレニン阻害率３４％。

調製３４　Ｓ　Ｐ　Ｐ−Ｈｉｓ−Ｘ　（式Ｊ−３ｂ：Ｘは２Ｓ−アミノ−１−シ クロへキシル−３Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ，５Ｒ，６−トリベンシルオキシヘキサ ン）。チャートＪを参照。

メタノール０．５１ＩＩＬ中における調製３２の表題生成物Ｊ−２ｂ　５３ｍｇ およびＨＯＢＴ水和物３０ｍｇ（０，１９６龍ｏ１）の溶液を一晩撹拌し、次い で減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン中の２％〜６％メタノール（アン モニアで飽和）を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーに付すと、表題生成物 ２８＋ｇが白色のガラス状固形物として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ５ＨｅａＮ４０ｓＳ　（ｍ＋Ｈ）＝９２１．４８２ ３゜実施例１０　Ｓ　Ｐ　Ｐ−Ｈｉｓ−Ｙ　（式Ｊ−４ｂ：Ｙは２Ｓ−７ミ／− １−シフｏへ＋シルー３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−チトラヒドロキシヘキサン）また は２Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル−３−フェニル−プロピオニル− Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロヘキシル〜３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６− チトラヒドロキシヘキサン。チャートＪを参照。

少量の酢酸中における調製３４の表題生成物２８ｍｇの溶液に、パラジウム黒触 媒２４１ｇを添加する。この懸濁液を水素ガス４５ｐｓｉのパール（Ｐａｒｒ） の装置に入れ、３日間震盪する。この反応混合物をジクロロメタン／メタノール で希釈し、次いでセライトを通してジクロロメタン／メタノールから純粋なメタ ノール洗浄液で濾過する。溶液を減圧下で濃縮し、残留する酢酸をトルエンと共 沸させる。得られた白色の固形物を、ジクロロメタン中のアンモニアで飽和した １０％〜２０％メタノールを用いたシリカゲル上での重力クロマトグラフィーに 付すと、表題生成物１８ｍｇが白色の固形物として得られる。

物性は以下のとおり： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃ３２Ｈ５ＯＮ４０８Ｓ　（ｍ＋Ｈ）＝５５１．３４６ ５゜ＩＣ５ｏ値３．８％Ｍ０ 実施例１１〜１６ 上で説明したものに類似した化学的工程および手順に従い、市販されているか、 あるいは当該分野で公知の方法によって容易に調製される出発物質および反応物 を用いれば、表示の物性を有する本発明の以下の化合物が調製される：実施例１ １　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｎ−メチ ル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、 ６−チトラヒドロキシーヘキサン。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ５ＨｓｚＮｓＯｓ　（ｍ＋Ｈ）＝６４６．３８１１ ゜ＨＰＬＣ（Ａ）：１４．６２ｍ１ｎ０ １０−’Ｍでのレニン阻害率Ｏ％；高い投与量で活性を有すると期待される。

実施例１２　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニンげラニルー Ｎ−メチルーＬ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ 、５Ｒ，６−チトラヒドロキシーヘキサン。

Ｆ　ＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ５ＨｓｔＮｓＯｓ　（ｍ＋Ｈ）　＝５４６゜ＨＰ ＬＣ（Ａ）　：　１１．２６ｍ１ｎ０１０−”Ｍでのレニン阻害率９％。

実施例１３２Ｒ−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２−ナフチル）プロパノイ ル−Ｌ−ヒスチジルー２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ， ６−チトラヒドロキシーヘキサン。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ＣＨＨ４７Ｎ４０７（ｍ＋Ｈ）＝５８７．３４５３゜Ｈ ＰＬＣ（Ｂ）　：　２０．６２ｍｊｎ０１０−’Ｍでのレニン阻害率８％。

実施例１４　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル− Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル−２８−７ミ／−１−シクＯへ４シル−３Ｒ，４Ｓ 、　５　Ｒ，６−ｆ　ト５　＋＝ドロキシーヘキサン。

Ｆ　ＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃｓ５ＨｓｚＮｓＯａ　（ｍ＋Ｈ）　＝　６４０．３ ８０５゜ＨＰＬＣ（Ａ）　：　１１．３６ｍ１ｎ０１０−”Ｍでのレニン阻害率 １５％。

実施例１５　テトラヒドロ−１−ナフトキシアセチル−し−ヒスチジル−２８− アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ，ＳＲ，６−チトラヒドロキシーへブ タン。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４０７　（ｍ＋Ｈ）＝５７２゜実施例１ ６　テトラヒドロ−１−ナフトキシアセチル−し−ヒスチジル−２８−アミノ− １−シクロへキシル−６−メチル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ、６−チトラヒドロキシー へブタン。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　Ｃ５２Ｈ４ｓＮ４０ｔ　（ｍ＋Ｈ）＝６０１．３６４２ ゜前記実施例１１〜１６のＨＰＬＣについては、保持時間が与えられており、用 いた溶媒系は括弧内に示されている。溶媒Ａは、９０　：　１０＝水ニアセトニ トリル６０％、トリフルオロ酢酸０．１％：および１０：９０＝水ニアセトニト リル４０％、トリフルオロ酢酸０．１％である。溶媒Ｂは、９０：１０＝水ニア セトニトリル７０％、トリフルオロ酢酸０．１％；および１０：９０＝水ニアセ トニトリル３０％、トリフルオロ酢酸０．１％である。

式チャート 式チャート（続き） 式チャート（続き） チャートＡ チャートＡ（続き） キセートＢ チャートＣ チャートＢ（続き） キセーｋｒ　／ｍ桑） チャートＤ チャートＥ チャートＥ（続き） チャートＦ βＶａｌ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｙ　Ｆ−３チャートＧ Ｂｏｃ・Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｘ　Ｇ−１（Ｂ−４ａ）Ｂｏｃ・蘭ＯＭｅ”）−Ｈｒ ｓ・Ｙ　ＧＡチャートＨ βＶａｌ・ハ刊ＯＭｅ）−Ｈｉｓ・Ｙ　Ｈ−５チヤートＩ Ｇｌｃ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ　Ｉ−４チヤートＪ Ｂｏａ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｘ　Ｊ−１（Ｂ−４ａ）ＳＰＰ−Ｈｉｓ−Ｙ　Ｊ−４ ａ、ｂ 国際調査報告 特表千６−５００５６１　（２５） ；＝＝＝二＝＝ア＝＝“ｒ−；＝冒ｍｍｌ＊１１ｗｉ艷ｒｌ　ｗｍｍ“Ｔｌｍ　 ｌ１１４一劇１−一一ｗｍｅａ　Ｉｓ　Ｉｓ　ｗ　ｗｙ　１１８１１１＠ｍ　一 岬一暢障−ｗｈ−ｌ軸一一岬１呻１−１一ｎｒｖｅ香@ｍ　ｌｍ−１−一札 フロントベージの続き （５１）　Ｉｎｔ．　ＣＩ．　５　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３７／６ ４　ＡＢＵ ＡＤＹ ＡＥＱ　８３１４−４Ｃ Ｃ　Ｏ　７　Ｄ　２３３／６４　９３６０　−４Ｃ２６３／１０　９２８３　− ４Ｃ Ｃ　Ｏ　７　Ｈ　５／０４　７８２２　−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ，Ｂ Ｅ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，　ＥＳ，　ＦＲ，　ＧＢ，　ＧＲ，　ＩＴ，　ＬＵ，　 ＮＬ，　ＳＥ），ＯＡ（ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，（Ｊｉ，ＧＡ，ＧＮ， ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ），ＡＵ，ＢＢ，　ＢＧ，　ＢＲ，　ＣＡ，　Ｃ Ｓ，　ＦＩ，　ＨＵ，　ＪＰ，　ＫＰ，ＫＲ，　ＬＫ，　ＭＣ，　ＭＧ，　ｋｉ Ｎ，　ＭＷ，　ＮＯ，　ＰＬ，　ＲＯ，　ＳＤ，　ＳＵ，　ＵＳ ＦＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式ＸＬ８ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ８［式中、Ｒ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； 各Ｒ２は独立して （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； Ｐは０〜２； ｑは３〜６； アリールは０〜３個の以下のもので置換されたフェニルまたはナフチル：（ａ） Ｃｌ　−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）−ＣＯＮＨ２、 （ｊ）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｋ）−ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２； −Ｈｅｔは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテ ロ原子を含む飽和または不飽和の５員環または６員環であり、前記ヘテロ環のい ずれかがベンゼン環に融合した二環式基を包含し、このヘテロ環式部分は０〜３ 個の以下のものによって置換されている：（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）アリール、 （ｇ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル、 （ｈ）アミノ、 （ｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｊ）Ｃ１−Ｃ ５アルカノイル： Ｒ８は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）（ＣＨ２）ｐ−フェニル］ で示されるレニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０、１１位に対応する非 切断性遷移状態挿入物を有するペプチド、あるいはそのカルボキシル基、アミノ 基または他の反応性基を保護した形、あるいはその薬学的に許容される酸または 塩基付加塩。 ２．あるペプチドにおいて、該ペプチドに、式ＸＬ８▲数式、化学式、表等があ ります▼ＸＬ８［式中、Ｒ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； 各Ｒ２は独立して （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ｐは０〜２； ｑは３〜６； アリールは０〜３個の以下のもので置換されたフェニルまたはナフチル：（ａ） Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）−ＣＯＮＨ２、 （ｊ）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｋ）−ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２； −Ｈｅｔは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテ ロ原子を含む飽和または不飽和の５員環または６員環であり、前記ヘテロ環のい ずれかがベンゼン環に融合した二環式基を包含し、このヘテロ環式部分は０〜３ 個の以下のものによって置換されている：（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）アリール、 （ｇ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｈ）アミノ、 （ｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｊ）Ｃ１−Ｃ ５アルカノイル： Ｒ８は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）（ＣＨ２）ｐ−フェニル］ で示されるレニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０、１１位に対応する非 切断性遷移状態挿入物、あるいはそのカルボキシル基、アミノ基または他の反応 性基を保護した形、あるいはその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を導入 することからなる改良。 ３．式Ｉ Ｘ１−Ｂ７−Ｃ８−Ｄ９−Ｅ１０Ｉ ［式中、Ｘ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ （Ｏ）−、（ｄ）（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｅ）▲数式、化 学式、表等があります▼ＩＩ（ｆ）ＨＯＨ２Ｃ（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ（ＣＨ２ＯＨ ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）ＮａＯ３Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、 （ｉ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｊ）Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−、 （ｋ）テトラヒドロ−ナフチル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−、ま たは（ｌ）テトラヒドロ−ナフチル−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−；Ｂ７は存 在しないか、あるいは式ＸＬｂ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬｂで示さ れる二価部分； Ｃ８は存在しないか、あるいは式ＸＬ１、ＸＬ２またはＸＬ３▲数式、化学式、 表等があります▼ＸＬ１▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２▲数式、化学 式、表等があります▼ＸＬ３で示される二価部分； あるいは、Ｘ１およびＢ７が存在しない場合には、Ｃ８は式ＸＬ１ａまたはＸＬ ２ａ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１ａ▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＬ２ａで示される一価部分； Ｄ９は存在しないか、あるいは式ＸＬ４▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ ４で示される二価部分； あるいは、Ｃ８−Ｄ９はＸＬ７、あるいはＸ１およびＢ７が存在しない場合には 、ＸＬ７ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ７▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ７ａＥ１０は式ＸＬ８ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ８で示される一価部分； Ｗ１はＨまたはＯＨ； Ｙ１は （ａ）−ＮＨ２、 （ｂ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｃ）−Ｃ（ＮＨ２）（ＣＨ３）２、 （ｄ）−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、または（ｅ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２； Ｚ１は窒素を介して結合した−Ｈｅｔ；Ｑ１は （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−； Ｍ１は−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−；ｍは１または２； ｎは０〜５； ｐは０〜２； ｑは３〜６； Ｒ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； 各Ｒ２は独立して （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； Ｒ３は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； Ｒ４は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、または（ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シク ロアルキル；Ｒ５は （ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｈｅｔ、 （ｅ）アリールＣ１−Ｃ５アルキル、または（ｆ）ＨｅｔＣ１−Ｃ５アルキル； Ｒ６は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； Ｒ７は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、 （ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）アリール、 （ｇ）Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ、 Ｒ８は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−フェニル； Ｒ９は （ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または （ｂ）アリール； アリールは０〜３個の以下のもので置換されたフェニルまたはナフチル：（ａ） Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）−ＣＯＮＨ２、 （ｊ）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｋ）−ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２； −Ｈｅｔは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテ ロ原子を含む飽和または不飽和の５員環または６員環であり、前記ヘテロ環のい ずれかがベンゼン環に融合した二環式基を包含し、このヘテロ環式部分は０〜３ 個の以下のものによって置換されている：（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）アリール、 （ｇ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｈ）アミノ、 （ｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｊ）Ｃ１−Ｃ ５アルカノイル］ で示される請求項１記載のペプチド、あるいはそのカルボキシル基、アミノ基ま たは他の反応性基を保護した形、あるいはその薬学的に許容される酸または塩基 付加塩。 ４，Ｘ１が （ａ）ｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ）ｔ−ブチル−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）テトラヒドロ−ナフチル−ＣＨ ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）、（ｄ）テトラヒドロ−ナフチル−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ （Ｏ）、（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼またはＩＩ（ｆ）β−バリン ； Ｂ７が （ａ）存在しないか、あるいは （ｂ）Ｐｒｏ； Ｃ８が （ａ）存在しないか、 （ｂ）Ｐｈｅ、 （ｃ）（ＯＣＨ３）−Ｔｙｒ、または （ｄ）Ｘ１およびＢ７が存在しない場合には、ｔ−ブチル−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ Ｈ−（ＣＨ２−フェニル）−Ｃ（Ｏ）−； Ｄ９が （ａ）Ｈｉｓ、または （ｂ）（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ； Ｒ１がシクロヘキシル； Ｒ２が （ａ）水素、または （ｂ）メチル； ｑが３である； 請求項３記載のペプチドあるいはその薬学的に許容される塩。 ５．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒス チジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒ ドロキシヘキサン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ ニル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ ，６−テトラヒドロキシヘキサン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ −フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３ Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６−テトラヒドロキシヘキサン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シク ロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン；βＶａ１−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｙ（ここで、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４ Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン）またはβ−バリル−Ｌ−フェニルア ラニル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５ Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン，ビストリフルオロ酢酸塩；Ｂｏｃ−Ｔｙｒ （ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ（ここで、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３ Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン）またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル オキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ −１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン；β Ｖａｌ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ（ここで、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シク ロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン）またはβ−バ リル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン，ビストリフルオ ロ酢酸塩；Ｇｌｃ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ｙ（ここで、Ｙは２Ｓ −アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキ サン）または２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース−２−アミノカルボニル−Ｌ −プロリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１− シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン； ＳＰＰ−Ｈｉｓ−Ｙ（ここで、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ， ４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン）または２Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルス ルホニルメチル−３−フェニル−プロピオニル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ −１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン；Ｓ ＰＰ−Ｈｉｓ−Ｙ（ここで、Ｙは２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４ Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン）または２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルスル ホニルメチル−３−フェニル−プロピオニル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ− １−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシヘキサン；Ｎ− ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ− ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６−テト ラヒドロキシ−ヘキサン； Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル− Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６− テトラヒドロキシ−ヘキサン； ２Ｒ−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２−ナフチル）−プロパノイル−Ｌ− ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テト ラヒドロキシ−ヘキサン； Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル− Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６− テトラヒドロキシ−ヘキサン； テトラヒドロ−１−ナフトキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１− シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６−テトラヒドロキシ−ヘキサン；テトラ ヒドロ−１−ナフトキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロ ヘキシル−６−メチル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６−テトラヒドロキシ−ヘプタン； およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ スチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−６メチル−３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ， ６−テトラヒドロキシヘプタンからなる群から選択される請求項４記載のペプチ ド。