JPH04500963A - マレアミド置換基を含有するレニン抑制ペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マレアミド置換基を含有するレニン抑制ペプチド結合明の背景 本発明は新規な化合物類を提供する。さらに詳しくは、本発明は新規なレニン抑 制ペプチド同族体類を提供する。さらに詳しく述べれば、本発明は、レニン基質 （アンギオテンシノーゲン）の１０゜１１位に対応する切断不能転移状態インサ ートを含有し、レニン基質の８，９位に対応する、好ましくは当該ペプチドのＮ 末端にマレイン酸由来基を含有するレニン抑制ペプチド類を提供する。本明細書 にて提供するレニン抑制物質はレニン依存性高血圧、置皿性心疾患、レニン依存 性高アルドステロン症、および他のレーン依存性心血管障害の診断および制御に 有用である。

レニンは、ウマ基質におけるそのＸ−末端配列が、例えばエル・テ４”スケグズ ら（Ｌ、Ｔ、Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジャーナル・オブーｘクスベリ メンタル・メディシン（Ｊ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、　）、１０６．４３９（ １９５７）によって見い出されているごとく：Ａｓｐ−Ａ　ｒｇ　−Ｖａ　ｌ　 −Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈ１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａ 　１−Ｔｙｒ−３ｅｒ−である、その基質（アンギオテンシノーゲン）の特定の ペプチド結合を特異的に切断するエンドペプチダーゼである。ヒト・レニン基質 は、最近、ディ・エイ・テラケスブリら（Ｄ、　Ａ、　Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ　 ａｔａｔ、）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニ ーニケーシゴンズ（Ｂｉｏｃｈｅａ＋、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｇ ’ｆｆｉ、）、９９．１３１１　（１９８１）によって発見されているごとく異 なる配列を有する。それは： ↓ −Ｖａ　Ｉ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−ｌＢ と表すことができ、前記式ＩＡに示されている矢印（りより左側の配列を有する 。

レニンはアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシン■を生じ、これは 優れた昇圧剤アンギオテンシンＨに変換される。多数のアンギオテンシンＩ変換 酵素抑制物質類が高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニン の抑制物質類は高血圧の治療において有用である。

多数のレニン抑制ペプチド類が開示されてきた。がくしで、米国特許第４４２４ ２０７号：欧州公開出願４５６６５号；　１０４０４１号：および１５６３２２ 号：および１９８６年３月５日に公開された欧州出願０１７３４８１号は等配電 子結合を含有する１０゜１１位にジペプチドを有するある種のペプチド類を開示 している。

レニン抑制物質類であると言われる多数のスタチン誘導体類が開示されている。

例えば、欧州公開出願７７０２８号＋８１７８３号；１１４９９３号；　１５６ ３１９号；および１５６３２１号；および米国特許第４４７８８２６号：第４４ ７０９７１号、第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号参照。また、末 端ジスルフィド環がレニン抑制ペプチド類で開示されている。例えば、米国特許 第４４７７４４０号および第４４７７４４１号参照。レニン基質の１０．１１位 における芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号および 第４４５５３０３号に開示されている。

米国特許第４４８５０９９号ならびに欧州公開出願１５６３２０号および１５６ ３１８号にはＣ−末端アミド環類が開示されている。

欧州公開１１１２６６号および７７０２７号には、ある種のテトラペプチド類が 開示されている。さらに、欧州公開出願１１８２２３号は１０−１１ペプチド連 鎖が１ないし４個の原子の炭素連鎖または炭素−窒素連鎖で置き換えられたある 種のレニン抑制ペプチド同族体類を開示している。加えて、ホラディら（Ｈｏｌ ｌａｄａｙ　ｅＬ　ａｌ、）は、「ヒドロキシエチレンおよびケトメチレンジペ プチド等配電子体類の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈ ｙｌｅｎｅ　ａｎｄ　Ｋｅｍｏｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ　ｌ５ｏ ｓｔｅｒｅｓ）Ｊ　、テトラヘドロン・レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ ｔｔｅｒｓ）　、２４巻、４１号、４４０１−４４０４頁、１９８３にて、前記 米国特許第４４２４２０７号に開示されている立体規制「ケトメチレン」および 「ヒドロキシエチレン」ジペプチド等配電子官能基を調製する方法における種々 の中間体類を開示している。

加うるに、公開欧州出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシン変 換酵素類の抑制物質類として有用なアミド誘導体類を開示している。

ある種のジペプチド類およびトリペプチド類が、米国特許第４５１４３２２号； 第４５１００８５号：および第４５４８９２６号ならびに欧州公開出願１２８７ ６２号：１５２２５５号；および１８１１１０号に開示されている。ペブスクチ ン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）由来のレニン抑制物質類が米国特許第４４８１１９２ 号に開示されている。

１０−１１位におけるレトロインベルソ（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ）結合修飾 が米国特許第４５６０５０５号および欧州公開出願１２７２３４号および１２７ ２３５号に開示されている。１０−１１位における等配電子結合置換の誘導体類 が欧州公開出願１４３７４６号および１４４２９０号；および１９８７年９月１ １日に公開されたＰＣＴ出願国際公開番号ＷＯ１０５３０２号に開示されている 。１１−１２および１２−１３位における等配電子結合修飾が欧州公開出願１７ ９３５２号に開示されている。２−置換スタチン同族体類を含有するある種のペ プチド類が欧州公開出願１５７４０９号に開示されている。３−アミンデオキシ スタチンを含有するある種のペプチド類が欧州公開出願１６１５８８号に開示さ れている。１０−１１位に１−アミノ−２−ヒドロキシブタン誘導体類を含有す るある種のペプチド類が欧州公開出願１７２３４６号に開示されている。

１０−１１位に１−アミノ−２−ヒドロキシプロパン誘導体類を含有するある種 のペプチド類が欧州公開１７２３４７号に開示されている。Ｎ−末端アミド環類 を含有するある種のペプチド類が１９８７年１０月８日に公開されたＰＣＴ出願 国際公開番号ＷＯ１０５９０９号に開示されている。ジハロスタチンを含有する ある種のペプチド類が１９８７年４月２２日出願の公開された欧州特許出願０２ １８６８８号に開示されている。

欧州公開出願１５６３２２号：１１４９９３号；および１１８２２３号：ならび に１９８７年５月２１日に公開されたＰＣＴ出願国際公開番号ＷＯ１０２９８６ 号；１９８６年３月５日に公開された欧州特許出願０１７３４８７号；　１９８ ７年９月１１日に公開されたＰＣＴ出願国際公開番号ＷＯ１０５３０２号；およ び１９８７年１０月８日に公開されたＰＣＴ出願国際公開番号ＷＯ１０５９０９ 号はＣ−末端におけるヒドロキサム酸類またはエステル類を開示し１９８９年１ 月２７日付は出願のＰＣＴ特許出願、Ｐ　ＣＴ／Ｕ　５８９１００２４７号は、 Ｎ−末端および／またはＣ−末端に種々の極性末端基を有するレニン抑制ペプチ ド類を開示している。

１９８９年２月２３日に公開されたＰＣＴ出願国際公開番号Ｗ　０８９１０１４ ８８号は、Ｐｈｅ”−Ｈｉ　ｓ”　（アンギオテンシノーゲンのナンバリング） 位について置換されたアリール酸由来基を有するレニン抑制ペプチド類を開示し ている。

本発明は、特に、レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０゜１１位に対応 する切断不能転移状態インサートを有し、かつＮ−末端に式Ｉ： ［式中、Ｒ２゜は、 （ａ）−Ｃ（Ｒ□）（Ｒ−）Ｃ（０）−０Ｒｔｓ、または（ｂ　）　−（ＣＨｔ ）−−Ｒｔ−： ここに、Ｒ□は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ，−Ｃｓアルキル： ここに、Ｒ，、は、 （ａ）−（ＣＨ，）、−アリール、または（ｂ）　（ＣＨＪ−Ｈｅ　ｔ　； ここに、Ｒｔ３は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ，−Ｃ，ｏアルキル： ここに、Ｒ１４は、 （ａ）　（ＣＨ＊）−−アリール、または（ｂ）−（ＣＨ，）、−Ｈｅ　ｔ　； ここに、Ｒ３゜は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （Ｃ）−（ＣＨ，）、−アリール、または（ｄ）　（ＣＨ＊）、Ｈｅ　ｔであり ；ここに、ｎは包括的に１ないし５： ここに、ｐは包括的Ｏないし５を意味するコで示される基を有するレニン抑制ペ プチドを提供する。

「レニン抑制ペプチド」とは、哺乳動物代謝においてレニン酵素を抑制でき、か つペプチドまたは偽ペプチド結合によって３個またはそれ以上のアミノ酸残基を 有する化合物を意味する。

「切断不能転移状態インサート」とは、哺乳動物代謝における加水分解酵素によ って切断され得ない転移状態インサートを意味する。

レニン基質の１０．１１−位に対応する、種々のかかる転移状態インサートが、 ここに参照のために挙げる以下の文献に開示されたものも含めて、当該分野で公 知である。

米国特許第４４２４５２０７号（スゼルヶ（Ｓｚｅｌｋｅ））　；欧州特許第１ ０４０４１Ａ号（スゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ））　：欧州特許出願１４４２９０Ａ 号（チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ　Ｇｅｉｇｙ）ＡＣ）　：欧州特許０１５６３２ ２号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　：欧州特許第１６１−５８８Ａ号（メルク（Ｍ ｅｒｃｋ））　；欧州特許第０１７２３４７号（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））　 ；欧州特許第１７２−３４６−Ａ号（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；欧州特許第 １５６−３１８号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　；欧州特許第１５７−４０９号（ メルク（Ｍｅｒｃｋ））　：欧州特許第１５２−２５５号（サンキョウ（Ｓａｎ ｋｙｏ））　：および米国特許第４５４８９２６号（サンキョウ（Ｓａｎｋｙｏ ））　：ならびに１９８７年９月１１日に公開されたＰＣＴ出願国際公開番号Ｗ Ｏ１０５３０２号＋　１９８７年１０月８日に公開されたＰＣＴ出願国際公開番 号ＷＯ１０５９０９号；　１９８７年４月２２日に公開された欧州出願０２１８ ６８８号；　１９８８年６月３０日ら公開されたＰＣＴ出願国際公開番号ＷＯ１ ０４６６４号：および１９８６年３月５日に公開された欧州出願０１７３４８１ 号；ならびに、エイ・スバルテンスティン、ビイ・カルピノ、エフ・ミャヶおよ びビイ・ビイ・ヒスキンズ（Ａ、　５ｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、Ｆ、Ｍｉｙａｋ ｅ　ａｎｄ　Ｐ、Ｂ。

Ｈｙｓｋｉｎｓ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｔｔｅｒｓ）、２７：２０９５　（１９８６）；ディ・エイチ・リッチおよびエ ム・ニス・ベルナトビッツ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｓ、　Ｂｅｒ ｎａｔｏｗｉｃｚ）、ジャーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　 Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＩ＋、　）、２５ニア９１　（１９８２）；ロジャ（Ｒｏｇ ｅｒ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ ｈｅＩｌｌ、　）、２８　：　１０６２　（１９８５）：デイ・エム・グ１ル、 りら（Ｄ、Ｍ、ＧＩｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ）、パイケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ）、２１：３７４６　（１９８２）；ディーエイチ・リッチ（Ｄ、　 Ｈ，Ｒｉｃｈ）、バイケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅ＋ｎ１ｓｔｒｙ）、２４：３ １６５　（１９８５）：アール・エル・ジョンソン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ｗ、　）、２５：６０５　（１９８２）；アール・エル・ジョンソンおよびケイ ・ベルシラボール（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｋ、　Ｖｅｒｓｃｈｏ ｖｅｒ）、ジャーナル０オブ０メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　 Ｃｂｅｍ、　）、２６：１４５７（１９８３）；アール・エル・ジ１ンンン（Ｒ ｌＬ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　）、２７：１３５１　（１９８４）；ビイ・エイ・ パートレフトら（Ｐ、Ａ。

Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ ソサイエティ（Ｊ、ＡｔＣｈｅｔＳｏｃ）、１０６　：　４２８２（１９８４） ；およびペプチド類二合成；構造および機能（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　５ｙｎｔ ｈｅｓｉｓ。

５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）　Ｅブイ・ジェイ拳フルビイ ；ディ・エイチ・リッチ（Ｖ、　Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ：Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）編］ 第８回アメリカペプチドシンポジウム（８ｔｈＡｍｅｒｉｅａｎ　Ｐｅｐｔｉｄ ｅ　Ｓｙｍ、）、ビエス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフｔ−ド（Ｒｏｃｋ４ｏｒｄ）、■、５１１〜 ２０；５８７〜５９０頁（１９８３）。

本発明のレニン抑制ペプチドは式■によって表される。式■において、レニン基 質の１０．１１−位に対応する切断不能転移状態インサートは−ＮＨＣＨ（ＣＨ ，）（Ｒ１）−Ｘ、で開始し、前記定義のごとき変数を有する。

マレイン酸誘導基を含有する本発明の新規レニン抑制ペプチド類はヒト血漿レニ ンの優れた抑制剤である。これらの抑制ペプチド類の新規非ペプチドジェニック （ｐｅｐｔｉｄｏｇｅｎｉｃ）特性はその吸収、分布、代謝、および排泄特性を 変える。新しいマレイン酸誘導基は、通常は、特にレニン基質（アンギオテンシ ノーゲン）の８，９位に対応する位置で基質ベースの抑制ペプチドを迅速に分解 するプロテイナーゼに対しこれらの抑制ペプチド類を認識不能とする。

当業者に明らかなごとく、本発明のレニン抑制ペプチド類は、いくつかの異性体 形が生じ得る。すべてのかかる異性体形は本発明の範囲内に包含される。

レニン抑制ペプチド類は、通常、Ｃ−末端に保護基を有する。これらの保護基は ペプチド分野で公知である。これらの保護基の例は後記する。これらのいずれの 保護基も本発明のレニン抑制ペプチドに適している。

さらに、本発明の式Ｉの非α−アミノ酸部位は、好ましくは、し二ン抑制ペプチ ドのＮ−末端に生じる。

本発明は、非α−アミノ酸部位を含有し、かつ転移状態インサートを有するレニ ンのペプチド抑制物質を提供する。

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、シぢウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンクンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩 、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ手シエタンスルホン酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、 ニコチン酸塩、シニウ酸塩、バルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩 、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸 塩を包含する。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接頭語によって示される。例えば、接頭語（ＣＩ−ＣＪ）は、包括的 に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃ，− Ｃ，）アルキルとは、包括的に、ｌないし４個の炭素原子のアルキル、またはメ チル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体形をいう。Ｃ，−Ｃ，環状 アミノは１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示す。

合計１０個までの炭素原子を含有するアルキル−置換シクロアルキルを包含する （ＣＳ　Ｃｌ０）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メチルシクロブ チル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルシクロプロピル、２ −ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロビ ルンクロブチル、シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよび その異性体形である。

アリールの例はフェニル、ナフチル、（ｏ−１ｍ＋、またはｐ−）トリル、（０ −１ｍ−２またはｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−〇 −トリル、５−エチル−ｍ−トリル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）７’ロピルフ エニル、２−プロピル−（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）トリル、４−イソプロピル −２，６−牛シリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２ ，３，６−５または２．４．５−）−）リメチルフェニル、（ｏ−１ｍ−１また はｐ−）フルオロフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）リフルオロメチル）フ ェニル、４−フルオロ−２，５−キシリル、（２，４−１２，５−１２，６−１ ３，４−１または３゜５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−） クロロフェニル、２−クロロ−ｐ−トリル、（３−１４−１５−または６−）ク ロロ−〇−トリル、４−クロロ−２−７’口ビルフェニル、２−イソプロピル− ４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−または４−） クロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ　−１ｍ−１またはｐ−））リフルオロ− メチルフェニル１．（ｏ−１ｍ−Ｊたはｐ−）エト牛ジフェニル、（４−または ５−）クロロ−２−メトキシ−フェニル、および２，４−ジクロロ（５−または ６−）メチルフェニル等を包含する。

−Ｈｅｔの例は：２〜．３−１または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル 、Ｎ　ｘｎ−ホルミル−インドリル、Ｎ″ｒ′−ｃ、−ｃ、アルキルーＣ（０） −インドリル、１．２．４−）リアゾリル、２−１４−１または５−ピリミジニ ル、２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニ ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリ ジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリ ジニル、インオキサシリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル 、チアゾリジニル、インチアゾリル、イソチアゾリジニル、キノリニル、インキ ノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリ ル、チェニル、およびベンゾチェニルを包含する。これらの基の各々は前記した ごとく置換されていてもよい。

有機化学分野の当業者によって一般に理解されるごと＜、−Ｈｅｔについて本明 細書中にて定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあるおよ び二重結合の一部である窒素を通じて結合していないであろう。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、フロモ、マタハヨート）マたはトリフルオ ロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は：薬理学上許容される金属カチオン類、アンモ ニウム、アミンカチオン類、または第四級アンモニウムカチオン類を包含する。

他の金属類、例えば、アルミニウム、亜鉛、および鉄のカチオン形も本発明の範 囲内のものであるが、特に好ましい金属カチオン類はアルカリ金属、例えば、リ チウム、ナトリウム、およびカリウム、およびアルカリ土類金属、例えば、マグ ネシウムおよびカルシウムに由来するものである。薬理学上許容されるアミンカ チオン類は第一級、第二級、または第三級アミン類に由来するものである。

本明細書における新規なペプチド類は天然アミノ酸残基および含成アミノ酸残基 類を共に含有する。これらの残基類は、特に断りのない限り、標準的なアミノ酸 省略法（例えば、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ・ジヨイント・コミジョン・オン・バイオ ケミカル・ノーメンクラチャー（Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍ＋＊１ｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂ ｉｏｃｈｅａ＋１ｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）　（ＪＣＢＮ）　、ｒア ミノ酸類およびペプチド類についての命名法および表示（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕ ｒｅ　ａｎｄ　Ｓｙｍｂｏｌｉｓｍ　ｆｏｒ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ　ａｎｄ 　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ月、ニーロビーアン・ジャーナル・オン・バイオケミストリ ー（Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）、１３８．９　（１９８４）参照）を用いて表わす。

本発明のレニン抑制剤類は、活性な循環レニンの濃度を低下させるのが有利ない ずれの医学疾患を治療するのにも有用である。かかる疾患の例はレニン依存性高 血圧症、高血圧、もう１つの抗高血圧剤および／または利尿剤で治療中の高血圧 症、衝面性心疾患、レニン依存性高アルドステロン症、アンギナ、および後心筋 梗塞、他のレニン依存性心血管障害および眼障害を包含する。レニンーアンギオ テンシン系は細胞内恒常性の維持を司っているらしい。クリニカル・アンド・エ クスペリメンタル・ハイパーテンション（Ｃ１１ｎｉｃａｌａｎｄ　Ｅｘｐｅｒ ｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．１７３９−１７４２（１ ９８４）　、１７４０頁の考察参照。

さらに、本発明のレニン抑制剤は脳血管性障害および細胞内恒常性の障害の治療 に有用である。細胞内恒常性の維持におけるレニンーアンギオテンシン系の可能 な役割は、クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・ハイバーテンション（Ｃ １ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ）１ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏ ｎ）、８６．１７３９−１７４２　（１９８４）に開示されている。加うるに、 本発明のレニン抑制剤はトロンボ牛サン拮抗剤（米国特許第４５５７０３７号） の抗血栓活性を増強する。本発明のレニン抑制剤の抗高血圧効果はトロンボキサ ンシンテターゼ抑制剤と組み合わせることによって増強される。

本発明の化合物類は、好ましくは、血圧に好影響を与える目的でレニン抑制を行 うためにヒトに経口投与される。この目的では、当該化合物類は用量当たり１ｋ ｇにつき０．１ｍｇ〜１００ｍｇ投与され、毎日１〜４回投与される。他の投与 経路の同等用量を用いることもできる。例えば、レニン関連高血圧および高アル ドステロン症は、１日につき体重１ｋｇ当たり当該化合物０．５ないし５０ミリ グラムの投与によって効果的に治療される。

正確な用量は患者の年令、体重、および状態ならびに投与の頻度および経路によ る。かかる変形は実施者の技量内のものであるか、または容易に決定できる。

本発明の化合物類は、当該分野でよく知られた方法によって遊離塩基類から調製 できるもの、および酸が薬理学上許容される共役塩基を有するもの双方の医薬上 許容される塩の形態とできる。

レニン抑制化合物類を投与するための通常の剤形および手段を用いることができ 、それは、例えば、米国特許第４４２４２０７号に記載されており、ここに参照 のために挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本 発明の化合物類に適用できる例である。

本発明のペプチド類は、好ましくは、薬理学上許容される酸付加塩類の形態で経 口投与される。本発明においては、いずれの薬理学上許容される塩も有用である が、経口投与用の好ましい薬理学上許容される酸付加塩はクエン酸塩およびアス パラギン酸塩であり、前記にて掲げたものも含む。これらの塩は水和形または溶 媒和形であってもよい。

これらの目的については、本発明の化合物類は、通常の非毒性の医薬上許容され る担体類、アジニバント類およびビヒクル類を含有する投与単位処方により、局 所投与、非経口投与、吸入スプレィ投与、または経直腸投与できる。本明細書中 にて用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内注射また は注入技術を包含する。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のごとき温血動物 の治療に加え、本発明のポリペプチド類はヒトの治療においても効果的である。

医薬組成物は、例えば、滅菌注射用の水性もくしは油溶性懸濁剤のような滅菌注 射用製剤の形態とすることができる。この懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤 および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方できる。滅菌注射用製剤は、例 えば、１，３−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許容される賦 形剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤とすることもできる。用いるこ とができ、許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガ−溶液および等帳場 化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒質として、滅菌した不揮発 性油を通常用いることができる。この目的には、合成したモノ−またはジグリセ ライド類を包含するいずれの温和な不揮発性油を用いることもできる。加えて、 オレイン酸のごとき脂肪酸を注射可能薬物の製剤に用いることができる。

また、本発明のペプチド類は薬剤の経直腸投与用生薬の形態で投与することもで きる。これらの組成物類は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体で あり、従って直腸では融解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合する ことによって調製できる。かかる物質はカカオバターおよびポリエチレングリコ ール類である。

本発明のレニン抑制化合物類は、例えば、公開欧州特許出願１５６３１８号に記 載されているごとき利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断剤、 中枢神経作用薬、アドレナリン作動性ユニーロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオ テンシンＩ変換酵素抑制剤等のごとき抗高血圧治療で用いる他の剤と組み合わせ て投与することもできる。

また、本発明は利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断剤、中枢 神経作用薬、アドレナリン作動性ニー−ロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオテン シンＩ変換酵素抑制剤および他の抗高血圧剤よりなる群かろ選択される１種また はそれ以上の抗高血圧剤と式Ｈの新規レニン抑制ペプチド類の組合せに指向され る。

例えば、本発明の化合物類は： 利尿剤＝７セタゾラミド；アミロリド；ベンドロフルメチアジド；ベンツチアジ ド；ブメタニド；クロロチアジド；クロルサリドン；チクロチアジド；エタクリ ン酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド：ヒドロフルメチアジド；インダクリ ノン（ラセミ混合物、または（＋）もしくは（−）エナンチオマーいずれかを単 独として、または例えば各々該エナンチオマー９：１の操作比として）：メトラ ゾン：メチクロチアジド：ムゾリミン；ポリチアジド：キネサゾン；エタクリナ ート・ナトリウム；ニトロプルジッド・ナトリウム；スビロノラクトン：チクリ ナテン：トリマテレン：トリクロルメチアジド：α−アドレナリン作動性遮断剤 ：ジベナミン；フェントールアミン；フェノキシベンズアミン；プラゾシン；ト ラゾリン：β−アドレナリン作動性遮断剤：アテノロール；メトプロロール：ナ ドロール；フロプラノロール：チモロール；（（±）−２−［３（ｔｅｒｔ−ブ チルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２−フランアニリド）（アテノロ −ル）：（２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロ ポキシ）ベンゾフランＨＣ（！Ｘベフノロール）：（（±）−１−（イソプロピ ルアミノ）−３−（ｐ−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ） −２−プロプラノールＨＣの（ベタ牛ンロール）； （１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−）リルオキシ ）−２−プロパツールＨＣ（！Ｘベバントロール）；（（（±）−１−（４−（ （２−イソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミ ノ−２−プロパツール）フマル酸塩）（ビンプロロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３−［４−（フェノキシメチル）−ピペリジノコ−プ ロポキシ）−インドール）： （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシフェノキシ）−二チルア ミノー２−プａパノール）； （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（（２−メチル°Ｈ−イン ドールー４−イル）オキシ）−２−プロパツール安息香酸塩）（ボビントロール ）： （１−（２−エキソビシク０［２，２，１コーヘブト−２〜イルフエノキシ”） −３−［（１−メチルエチル）−アミノコ−２−プロパツールＨＣ（２）（ボル ナプロロール）： （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３−イル−１，１−ジメチ ルエチル）−アミノ］プロボキシコペンゾニトリルＩ（Ｃｄ）（プシントロール ）： （α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−７−ニチルー２−ペンゾフラン メタノール）（ブフラロール）； （３−［３−アセチル−４［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ／）−２−ヒドロキシ プロピルコーフェニル］−１，１−ジエチル尿素ＨＣｆｆ）（セリプロロール） ； （（±）−２−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒド ロキシプロポキシ］フエノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣ（り（セタモロ ール）； （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミノプロパノール） ）： （（±）−３’−アセチル−４”−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ プロポキシ）−アセトアニリドＨＣｇ）（ジアセトロール）；（メチル−４−［ ２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノプロポキシル且−ベンゼン プロパノエートＨＣ１り（エスモロール）。

（エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−３−イソプ ロピルアミノブタン−２−オール）：（ｌ　−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３ −［〇−（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］−２−プロパツール（パルゴロ ール）：（１（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ｏ−（６−ヒドラジノ−３− ピリダジニル）フェノキシクー２−プロパツール　ジＨＣｌ２０ブリジジロール ）； （（−）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（ １−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］ベンズアミド）： （４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ−５−（イソプロピルアミノ）−プロ ポ牛シコー７−メチルー３Ｈ−フロ［３，２−ｇｌ［１コーベンゾビラン−５− オン）（イブロクロロール）；（（）−５（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒ ドロキシプロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノンＨＣｌ ２）（レポプノロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−１，２−ベ ンズイソチアゾールＨＣｉ２）；（４［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２− ヒドロキシプロボキシコーＮ−メチルインカルボスチリルＨ（ｄり；（（±）− Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ／プロポキシ）フェニ ル］エチルーＮ°−イソプロピル尿素）（パフェノロール）； （３−［［（２−トリフルオロアセトアミド）エチル］アミノ］−１−フェノキ シプロパン−２−オール）： （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ゛−（ ４°−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジ アミン）； （（士）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエ チル）アミン］プロポキシフェニル］ブタンアミド）（アセブトロール）； （（＝）−４°−Ｘ３−　（ｔｅｒｔ−ブチルアミ／）−２−ヒトｃ＋’ｉプロ ポキシ］スピロ［フィロへ牛サンー１，２°−インダン］−１’−オン）（スビ レンドロール）： （７−Ｃ３−［［２−ヒドロキシ−３−二（２−メチルインドール−イル）オキ シルプロピルコアミノコブチルコチオフィリン）（チオプロロール）； （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオクロマン−８−イルオキシ ）−２−プロパツール）（テルタトロール）；（（±）−　１　−　ｔｅｒｔ− ブチルアミノ−３−（２．３−キシリルオキシ）−２−プロパツールＨＣＩり（ キシベノロール）；（８　［３　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ プロポキシ］−５−メチルクマリン）（フタモロール）；（２　（３−（ｔｅｒ ｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）ベンゾニトリルＨＣｅ）（ ７’ニトロロール）：（（±）−２’−［３〜（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２ −ヒドロキシプロポキシ−５”−フルオロブチロフェノン）（ブトフィロロール ）；（１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）− ２−プロパツール（カルゾール）： （５　（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−３。

４−ジヒドロカルボチリルＨ（Ｊ）（カルテオロール）；（１（ｔｅｒｔ−ブチ ルアミノ）−３−（２，：ｖ−ジクＣロフェノ牛シ）−２−プロパツール）（ク ロラノロール）：（１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３−（イ ソプロピルアミノ）−２−プロパツールＨＣｌ２Ｘインデノロール）；（１−イ ンプロピルアミノ−３−［（２−メチルインドール−４−イル）オキシコーク− プロパツール）（メピンドロール）。

（１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−３＝イソプロ ピルアミノブロバンー２−オール）（メチプラノロール）：（１−（イソプロピ ルアミン）＝３−（ｏ−メトキンフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）ア ミン］−２−プロパツール）（モブロロール）；（（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミ ノ）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシー １−ナフチル）オキ／］−２−プロパツール）（ナドロール）： （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［（１，１−ジメチル エチル）アミノコ−２−プロパツール硫酸塩（２・ｌ）（ペンブトロール）； （４’−［１−ヒドロキシ−２−（アミン）エチルコメタンスルホンアニリド） （ソタロール）： （２−メチル−５−Ｃ４−（２−ヒドロキシ−３ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポ キシ）フェニル］−７−メドキシーイソキノリンー１−（２Ｈ）−オン）： （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキシ）− ３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールＭＣＩり；（（−）−ｐ−［３−［ （３，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキシブロポキンコーβ −メチル−シンナモニトリル）（バクリフ０−ル）； （（±）−２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２゛−ヒドロキシプロピルチ オ）−４−（５’−カルバモイル−２°−チェニル）チアゾールＨＣの（アロチ ノロール）； （（±）　−１−［ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノキ シ］−５−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（チクロプロロール） ； （（±”）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール−４−イル）オキシ］ −３−［（２−フェノキシエチル）アミノクー２−プロパツール）（インデノロ ール）： （（±）−６−［［２−［［３−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ プロピルコアミノコニチルコアミノ］−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポロ ール）； （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレニルオキシ）−２−ブタ ノール）： （１−フェニル−３−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ プロピル］アミノエチルコヒダントインＨＣｆ２）；（３，４−ジヒドロ−３− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ／プロポキシ）−３−二トロキシ−２ ８−１−ベンゾビラン）にプラトロール）； アンギオテンシンＩ変換酵素抑制剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カ プトプリル）； （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）イ ンドリン−２（５）−カルボン酸；（２−［２，−［（１−（エトキシカルボニ ル）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−オキソプ口ピルコ−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−３−インキノリンカルボン酸）； （（Ｓ）−１−［２−［（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルブロピル コアミノコー１−オキソブロピルコオクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カル ボン酸ＨＣＱ）： （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオール−２−メチル−１−オキソ−プロピル）グリシン）（ピバロプリル）： （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプ ロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）：（１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エト キシカルボニル−３−フェニルプロビルコー（Ｓ）−アラニル）−シス、シン− オクタヒドロインドール−２（５）−カルボン酸ＨＣＱ）。

（（−）−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ ロビルコイノドリン−２−カルボン酸）；（［１（Ｓ）、４Ｓコー１−［３−（ ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソブロビルコー４−フェニルチオ−Ｌ −プロリン；（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニルー（ｌｓ）−プ ロピルコアミノ’）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ牛ソー１−（３Ｓ ）−ベンズアゼピン−１〜酢酸ＨＣｊ：（Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプト プロパノイル）−８−エチル−Ｌ−システィン）およびＳ−メチル同族体；（Ｎ −（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル− Ｌ−プロリン　マレイン酸塩）（エナラプリル）：Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボキ シ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−１−プロリン： Ｎ’−［１−（Ｓ）−カルボ牛シー３−フェニルブロピルコーし一すジルーＬ− ７’ロリン（リジノブリル）：他の抗高血圧剤二アミノフィリン、クリブテナミ ン酢酸塩およびタンニン酸塩：デセルピジン：メレメトキシリンブロヵイン：パ ルギリン；トリメタフアンカムシレート等、ならびにそれらの混合物およびその 組合せ： の如き化合物もしくはその塩または他の誘導体形と組み合わせて投与できる。

典型的には、これらの組合せについての個々の日用量は、最小限推奨れさる臨床 用量の約１１５から、それらを単独で投与した場合の総和についての最大推奨レ ベルの範囲とできる。共投与は、有効成分を合して、各々の適当な用量を含有す る適当な単位用量形態とすることによって最も容易に行うことができる。勿論、 共投与の他の方法も可能である。

本発明の新規ペプチドは、レニン関連高血圧および高アルドステロン症を治療す るにおいて、優れた程度の活性を有する。

また、レニン抑制物質は、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２２９１　（１ ９８７年５月７日付け（７）ＰＣＴ国際公開番号ｗｏ８７１０２５８１）に記載 されているごとく、ステロイド系抗炎症剤の使用に関連する眼内圧の上昇を制御 することも開示されている。

本発明の化合物はチャートに示し、調製例および実施例に詳細に記載したごとく に調製される。

本発明の製造方法は、以下のチャートの参照によってより完全に理解される。こ れらのチャートにおいて、変数は後記にて定義する。

すべての出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいはその製法を以下に記載 する。当業者ならば、本発明の他の化合物を調製するこれらの手法の変法を容易 に知るであろう。

チャートＡ 式Ａ−５の化合物の合成をチャートＡに示す。濃硫酸を触媒として用い、塩化メ チレン中、式Ａ−１のＤ−フェニルアラニンをインブチレンでエステル化して式 Ａ−２の化合物を得る。次いで、式Ａ−２のＤ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブ チルエステルをテトラヒドロフラン中で式Ａ−３の無水マレイン酸と反応させて 式Ａ−４の化合物を得る。次いで、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド中 、ジエチルホスホリルシアニドを用い、式Ａ−４の化合物を（ここに参照のため に挙げる１９８８年１月２０日付は出願の米国特許出願１４７０７３号、および 公開された欧州特許出願０１７３４８１号に記載されている）式Ａ−５の２ＨＣ Ｑ−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐとカップリングさせて式Ａ−６の化合物を得る。

チャートＢ 式Ｂ−６の化合物の合成をチャー）Ｂに概説する。式Ｂ−１のＤ−フェニルアラ ニンをエタノールおよびガス状塩酸でエステル化して式Ｂ−２のＤ−フェニルア ラニンエチルエステル塩酸塩を得る。

トリエチルアミンを含有するテトラヒドロフラン中で弐Ｂ−２のＤ−フェニルア ラニンエチルエステル塩酸塩を弐Ｂ−３の無水マレイン酸と反応させて弐Ｂ−４ の化合物を得る。塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド中のジエチルホスホ リルシアニドおよびトリエチルアミンを用いて式Ｂ−４の化合物を２ＨＣＱ　− ＬＶＡ　−１１ｅ−Ａｍｐとカップリングさせて式Ｂ−６の化合物を得る。

チャートＣ 弐Ｃ−６の化合物の合成をチャートＣに示す。弐〇−１のＤ−フェニルアラニン をメタノールおよびガス状塩酸でエステル化して式Ｃ−２のＤ−フェニルアラニ ンメチルエステル塩酸塩を得、次いで、トリエチルアミンを含有するテトラヒド ロフラン中、これを式Ｃ−３の無水マレイン酸と反応させて式Ｃ−４の化合物を 得る。塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド中のジエチルホスホリルシアニ ドおよびトリエチルアミンを用い、式ｃ−４の化合物を式ｃ−５の２ＨＣＱ−Ｌ ＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐとカップリングさせて式Ｃ−６の化合物を得る。

チャートＤ 式Ｄ−２の化合物の合成をチャートＤに示す。チャートＣの式Ｃ−６の化合物を 式Ｄ−１出発物質として用いる。式Ｄ−１の化合物をメタノール中、ＩＮ水酸化 カリウムで加水分解し、次いで、水性塩酸で中和して式Ｄ−２の化合物を得る。

チャートＥ 式Ｅ−５の化合物の合成をチャートＥに概説する。トリエチルアミンおよびテト ラヒドロフランの存在下、（商業的に入手可能な）式Ｅ−１のし一フェニルアラ ニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を式Ｅ−２の無水マレイン酸と反応させて 式Ｅ−３の化合物を得る。溶媒としての塩化メチレンおよびジメチルホルムアミ ド中、ジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用い、式Ｅ−３の 化合物を式Ｅ−４の２ＨＣＩ２−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐとカップリングさせて 式Ｅ−５の化合物を得る。

チャートＦ 弐Ｆ−５の化合物の合成をチャートＦに示す。溶媒としてのテトラヒドロフラン 中、弐Ｆ−１のフェネチルアミンを式Ｆ−２の無水マレイン酸と反応させて式Ｆ −３の化合物を得る。次いで、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド中のジ エチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用い、式Ｆ−３の化合物を ２８Ｃｆ！−ＬＶＡ−［１ｅ−Ａｍｐとカップリングさせて式Ｆ−５の化合物を 得る。

チャートＧ 式Ｇ−５の化合物の合成をチャートＧに示す。溶媒としてのテトラヒドロフラン 中、式Ｇ−１の２−（アミノエチル）ピリジンを式Ｇ−２の無水マレイン酸と反 応させて弐〇−３の化合物を得る。次いで、塩化メチレンおよびジメチルホルム アミド中のジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用い、式Ｇ− ３の化合物を２ＨＣＱ−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐとカップリングさせて弐Ｇ−５ の化合物を得る。

チャートＨ 式Ｈ−５の化合物の合成をチャー）Ｈに示す。テトラヒドロフラン中、弐Ｈ−１ のベンジルアミンを式Ｈ−２の無水マレイン酸と反応させて式Ｈ−＝３の化合物 を得る。次いで、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド中のジエチルホスホ リルシアニドおよびトリエチルアミンを用いて、式Ｈ−３の化合物を式Ｈ−４の ２ＨＣＱ　−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐとカップリングさせて式Ｈ−５の化合物を 得る。

チャートＩ 式１−９の化合物の合成をチャートＩに示す。テトラヒドロフラン中、ジーｔｅ ｒｔ−プチルジ力ルボ不−トおよび炭酸カリウムを用い、式１−２のフェネチル アミンのアミノ基をＢＯＣ誘導体として保護して式１−２ＯＮ−Ｂｏｃ−フェネ チルアミンを得る。ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムおよび式１−３ の臭化ベンジルを用いて式１−２の化合物をアルキル化して式１−４のＮ−Ｂｏ ｃ−Ｎ−ベンジル−フェネチルアミンを得る。塩化メチレン中、式■−４の化合 物のＢｏｃ−基をトリフルオロ酢酸で除去して式１−５のＮ−ベンジルフェネチ ルアミンを得、次いで、これをテトラヒドロフラン中、式Ｉ−６の無水マレイン 酸と反応させて式Ｉ−７の化合物を得る。塩化メチレンおよびジメチルホルムア ミド中、ジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用い、式Ｔ−７ の化合物を式Ｉ−８の２ＨＣＱ−ＬＶＡ−Ｉ　Ｉ　ｅ−Ａｍｐとカップリングさ せて式１−９の化合物を得る。

チャートＪ チャー）Ｊに示すごとくに化合物Ｊ−６を調製する。式Ｊ−１のトリプタミン（ ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）塩酸塩をギ酸中で撹拌し、ガス状塩酸を通気して式Ｊ− ２のＮ１″−ホルミルトリプタミン塩酸塩を得る。

ビオシミ力・工・ピオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈ ｙｓ。

Ａｃｔａ）、１４７：４５３（１９６７）。式Ｊ−２のＮ′″〜ポルミルトリプ タミン塩酸塩をテトラヒドロフラン中、式Ｊ−３の無水マレイン酸およびトリエ チルアミンと共に撹拌して式Ｊ−４の化合物を得る。塩化メチレン中のジエチル ホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用い、式Ｊ−４の化合物を式Ｊ− ５の２ＨＣｆｆ　−ＬＶＡ−Ｉ　Ｉ　ｅ−Ａｍｐと力、ブリングさせて式Ｊ、　 −５の化合物を得る。

メチレン中のジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用い、（こ こに参照のなめに挙げる１９８８年１月２０日付は出願の米国特許出願１４．７ ０７３号、および公開された欧州特許出願０．１７４８．１号に記載さ咋ている ）Ｂｏｃ−Ｌｅｕφ［ＣＨ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）ＣＨ，１，Ｖａ　ｌ−Ｑ、Ｈを 弐に−２の５−２−メチルブチルアミンと力／ブリングさせてＢｏｃ−Ｌｅｕ　 ［ＣＨ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）ＣＨ，″１Ｖａｌ−メチルブチルアミドを得る。式 に−３の化合物のＢｏｃ基を塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で除去して式に −４のＬｅｕφ［ＣＨ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）ＣＨ，］　Ｖａ　Ｉ　−メチルブチ ルアミドを得る。塩化メチレン中のジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチ ルアミンを用い、式に−４の化合物を（チャー）Ａにおける式Ａ−４の化合物と して調製した）式に−５の化合物とカップリングさせて弐に−６の化合物を得る 。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラーｎ−ブチルアンモニウムで式に−５の 化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を除去して弐に−７の化合物を得る 。

チャートＬ ４−［（１’Ｒ−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミドコーマレオ イル−２５−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジオール−６−メチル へブタンと命名される式Ｌ−５の化合物はチャートＬに示すごとくにＭｌする。

テトラヒドロフランおよび酸化エチレン中、（ここに参照のために挙げる１９８ ８年６月３０日に公開されたＰＣＴ出願国際公開番号ＷＯ８８１０４６６４号に 記載されているごとき）式Ｌ−１の化合物を塩化イソブチルマグネシウムと反応 させて異性体の混合物を得る。異性体を分離し、式Ｌ−２の異性体（示した中心 における立体化学は特定されず）を塩化アセチル−メタノールで脱保護して式Ｌ −３の１−シクロヘキシル−２（５）−アミノー３（Ｒ）、４−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタンを得る。公開された欧州特許出願０１８９２０３号（アボッ ）　（Ａｂｂｏｔｔ））は式Ｌ−３の化合物の塩酸塩を開示している。溶媒とし ての塩化メチレン中、ジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用 い、式Ｌ’−３の化合物を（チャートＡにおける式Ａ−４の化合物として調製し た）式Ｌ−４の化合物とカップリングして式Ｌ−５の化合物を得る。テストする と、式Ｌ−５の化合物は１．７Ｘ１０−’モルのＩＣ，。、およびｍ／　ｚ　５ ４５におけるＦＡＢマススペクトル［ｍ　＋　Ｈ］を有していた。

一般に、レニン抑制ペプチド類は、後記する方法または当該分野で公知の方法に 類似する液相ペプチド合成法によって調製することができる。該液相法用の適当 な保護基、試薬、および溶媒は、「ペプチド類：分析、合成、および生物学（Ｔ ｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）Ｊ、１〜５巻、イー・グロス およびティ・マイエンホーフｙ　−（Ｅ、Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｔ、Ｍｅｉｅｎ ｈｏｆｅｒ）　、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、二 ニーヨーク、１９７９〜１９８３：「ペプチド合成の実際（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔ ｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、エム・ボダンスキー およびエイ・ボダンスキ−（Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ　ａｎｄ　Ａ。

Ｂｏｄａｎｓｋｙ）、シニプリンゲル−フェアラーク（ＳｐｒｉｎｇｅｒＪｅｒ ｌａｇ）、二ニーヨーク、１９８４；ｒペプチド合成の原理（Ｔｈｅ　Ｐｒ１ｎ ｃｉｐｌｅｓｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、エム・ボダン スキ−（Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ）、シニブリンゲルーフェアラーク（Ｓｐｒｉ ｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、二ニーヨーク、１９８４に見い出すことができる。

かくして、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへキシルカル ボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）ま たはジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）およびトリエチルアミン（Ｅ　ｔ 　、Ｎ）のごとき通常のカップリングプロトコルを用い、例えば、要すれば適当 な側鎖保護基を有するＮａ−ｔ−ブチＪレオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換ア ミノ酸誘導体のカルボキシルに保護したアミノ酸またはペプチドのアミノ官能基 と縮合させる。

本明細書中における新規部位を一体化させるのに用（する合成手法：′！、例え ば、すべてここに参照のために挙げる米国特許第４４２４２０７号：第４４７０ ９７１号；第４４７７４４０号；第４４７７４４１号；第４４７８８２６号：第 ４４７８８２７号；第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号；ならび１ こ１９８６年３月５日ｆ寸は出願の欧州出願０１７３４８１号に記載さｉｔて（ ＡるものＣ二類似のちのである。また、公開された欧州特許出願４５１６１号； ４５６６５号：５３０１７号；７７０２８号；７７０２９号；８１７８３号；１ ０４０４１号；１１１２６６号；１１４９９３号：および１１８２２３号参照。

カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２％（Ｖ／Ｖ）アニソールを 含むまたは含まない５０％トリフルオロ西乍酸で該Ｎ’−Ｂｏｃ基を選択的に除 去することができる。得られたト１ノフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中の １０％ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムで達成できる。

出発物質、反応体、反応条件および他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るため に必要な保護基についての前記記載における変更は通常の技量の化学者に公知で あるか、あるいは文献で容易に入手できる。

本発明の化合物は遊離形であるか、あるいは１またはそれ以上の残存する（まだ 保護されていない）ペプチド、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、または他の 反応性基における保護形態でもよい。

該保護基はポリペプチド分野で公知のいずれでもよい。窒素および酸素保護基の 例はティ・ダブりニー・グリーネ（Ｔ．百．　Ｇｒｅｅｎｅ）、「有機合成にお ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク（１９８１）； ジエイ・エフ・ダブりニー・マクオミ−（Ｊ．　Ｆ．　Ｌ　ＭｃＯｍｉｅ）編、 ［有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒ ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ｊ　、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐ ｒｅｓｓ）　（　１　９　７　３）　：およびジエイ・フルホブおよびシイ・ベ ンズリン（Ｊ．　Ｆｕｈｒｈｏｐ　ａｎｄ　Ｇ．　Ｂｅｎｚｌｉｎ）、「有機合 成（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、フェアラーク・ヘミ−（Ｖｅ ｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ）、（１　９　８　３）に記載されている。窒素保護基 の中にはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ペンジルオ牛ジカルボニル、アセ チル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が含まれる。

本発明の以下の化合物が好ましい： ４　［　（１’　Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミドコマレ オイル−Ｌｅｕφ［ＣＨ　（ＯＨ）　Ｃ，］　Ｖａ　Ｉ−１　１　ｅ−２−（ア ミドメチル）ピリジン； ４−［（１’Ｒ−エトキシカルボニル）フェネチルアミドコマレオイル−Ｌｅｕ ψ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ．］　Ｖａ　ｌ−Ｉ　ｌ　ｅ−２−　（アミドメチル）ピ リジン； ４−［（１’Ｒ−メトキシカルボニル）フェネチルアミドコマレオイル−Ｌｅｕ φＥＣＨ　（ＯＨ）　ＣＨ２］Ｖａ　Ｉ　Ｉ　ｌ　ｅ−２　（アミドメチル）ピ リジン：および ４−　［（１°　Ｓｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミドコマレオ イル−Ｌｅｕψ［ＣＨ　（ＯＨ）　ＣＨ！］Ｖ．ａ　＋−１　１　ｅ−２−（ア ミドメチル）ピリジン。

最も好ましい化合物は４　［　（１’　Ｒ−ｔｅｒ．ｔ−ブトキシカルボニル） フェネチルアミド］マレオイ７Ｌ／．−、Ｌｅｕφ［Ｃ　Ｈ　（Ｏ　Ｈ．）　Ｃ 　！］Ｖａ　ｌ−１　１　ｅ−２　−　（アミドメチル）ピリジンである。

好ましい具体例の記載　。

以下の調製例および実施例により本発明を説明する。・調製例および実施例にお いて、および本出願書類を通じて：’ＨーＮＭＲは核磁気共鳴である。

１−ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

２−Ｐｙａは３−（２−ピリジニル）アラニンである。

３−Ｐｙａは３−（３−ピリジニル）アラニンである。

Ａ’ｃＣＱは塩化アセチルである。

Ａｍｐは２−（アミノメチル）ピリジニルである。

Ｂｎはベンジルエステルでアル。

ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである。

Ｂｚはベンジルである。

Ｃは摂氏である。

Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルである。

ＣＤＣＱｓはジニーテリオクロロホルムである。

セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）は濾過助剤である。

ＣｐＴＳＡはｐ−）ルエンスルホン酸である。

ＣｐＶＡはＣｐａ　［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，コＶａｌである。

Ｄａｐは２，４−ジアミノピリミジン−６−イルである。

ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドである。

ＤＥＰＣはジエチルホスホリルシアニドである。

ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。

ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。

ＦＡＢは速原子衝撃、即ち、大分子のマススペクトルを得るための技術である。

Ｆ、ＴｒｐはＮ　Ｉｌ’ｌ−ホルミル−Ｔｒｐである。

ｇはダラムである。

ｈは時間である。

Ｈｉｓはヒトチジンである。

ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

ＨＰＬＣは高効率液体クロマトグラフィーである。

Ｉｂａはイソブチルアミンである。

ｌｉｅはイソロイシンである。

ＩＲは赤外スペクトルである。

Ｋ、Ｃｏ、は炭酸カリウムである。

ＬＶＡはＣ４（ヒドロキシル担持炭素原子）がＳ立体配置であるＬｅｕφ（ＣＨ （ＯＨ）　ＣＨ＊）　Ｖ　ａ　Ｉである。

Ｍまたはｍｏｌはモルである。

Ｍｅはメチルである。

ｍｉｎは分である。

ｍｌはミリリットルである。

Ｍ　Ｐ　Ｌ　Ｃは中圧液体クロマトグラフィーである。

ＭＳはマススペクトロスコピーである。

ＮａＨは水素化ナトリウムである。

ＮＨ４ＯＨは水酸化アンモニウムである。

Ｐｈはフェニルである。

Ｐｈｅはフェニルアラニンである。

ＰｌａはＬ−３−フェニル乳酸である。

Ｐｏａはフェノキシアセチルである。

ＲＩＰは公知のレニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ　−Ｈ ｉ　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　ｌ　−Ｔｙ　ｒ−Ｌｙｓ　−０Ｈ−２（ＣＨ， Ｃ（０）ＯＨ）−ＸＨ，０である。

Ｓｔａはスタチンである。

Ｔ　Ｂ　Ｓ　１ｔｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。

ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。

ＴＥＡｉｉトＩＪエチルアミンである。

ＴＦＡはトルフルオロ酢酸である。

ＴＨＦはテトラヒドロフランである。

ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。

Ｔｏｓはｐ−）ルエンスルホニルである。

ＴｓＯＨはｐ−）ルエンスルホン酸である。

楔形線は、その上にある化合物の面に関する紙面の上方に伸びる結合を意味する 。

点線は、その上にある化合物の面に関する紙面の下方に伸びる結合を意味する。

以下の実施例において、ＨＰＬＣは、Ａｌｔｅｘ　Ｍｏｄｅｌ　ｌｌ０Ａポンプ 、ＬＤＣスペクトｏ−モニター（Ｓｐｅｃｔｒｏ　Ｍｏｎ１ｔｅｒ）　ｍディテ クター、ＡｌｔｅｘＭｏｄｅｌ　４２０プログラマ−１およびＨｅｖｌｅｔｔ　 Ｐａｃｋａｒｄ　３３９０Ａインチグレーターを用いて行う。用いるカラムはＢ ｒｏｗｍｌｅｅ　ＲＰ−１８Ｓｐｈｅｒｅ−１Ｏ１２５０ｍｍｘ４．０ｍｍであ る。溶媒系は溶媒Ａ、即ち水中の００　ｍ　Ｍ　Ｎ　ａ　Ｈｔ　Ｐ　Ｏ４（６、 ９ｇ　／　Ｌ　）　、１％Ｈ，ＰＯ，（１ｍｌ！　／Ｌ）、および１％ＣＨ，Ｃ Ｎ　（１０ｍ１２　／Ｌ）　、および溶媒Ｂ、即ち１２．５ｍＭ　ＮａＨ，ＰＯ ，（１，７ｇ／Ｌ）、０．２５％Ｈ，ＰＯ。

（０，２５ｍｆｆ　／Ｌ）　、２５％ＨｔＯ（２５０ｍ１２　／　Ｌ）　、およ び７５％ＣＨ，ＣＮ　（７５０ｍｌ！　／Ｌ）である。’Ｈ−ＮＭＲスペクトル はＢｒｕｋｅｒ　３００ＭＨｚ装置で記録した。

以下の実施例において、ｉｎ　ｖｉｔｒｏｌ　Ｃｓ。はナノモル単位で測定する 。該ｉｎ　ｖｉｔｒｏテストは、ここに参照のために挙げる１９８８年１月２０ 日付は出願の米国特許出願１４７０７３号、および公開された欧州特許出願０１ ７３４８１号に記載されている如くに行う。

カップリングにつき以下の一般的方法を以下の調製例および実施例で用いる： 酸（１，２〜１．５当量）、ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ−２ＨＣＱ　（１当量）、 塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドの溶液に、まずトリエチルアミン（３ ，２５当ｊｌ）　、続いてジエチルホスホリルシアニド（１，２０〜１．５当量 ）を添加する。１〜２４時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メ チレンおよび水性炭酸水素ナトリウムで２回分配する。有機層を硫酸ナトリウム に通して濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。

ステルアミド（式Ａ−４）チャートＡ参照無水マレイン酸０．１４２ｇおよびＤ 　−Ｐ　ｈ　ｅ’　−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのテトラヒドロフラン２ＯｍＱ 中溶液を１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル、水性塩酸および食塩水間に 分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾固して固体０．４２ｇを得 る。

塩化メチレンおよびヘキサンから再結晶して表記生成物０．４０ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：１０９〜１１２℃ ［α］　Ｄ＝＋８．０　（０，８１３５′、エタノール）ＭＳ：３１９にてｍ／ ｚ 元素分析実測値：Ｃ＋　６３．７０；Ｈ，６，９１；Ｎ、４．２８ＩＨ−ＮＭＲ （δ、ＣＤＣＱ、＞　：　１．４３．３．１９．４，７８．６．２４．６．４４ ．６，９０．７．１１〜７．３１実施例１　４−［１°　Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル）フェネチルアミドコマレオイル−Ｌｅｕψ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ， ］Ｖａ　Ｉ−１１ｅ−２−（アミドメチル）ピリジン（式Ａ−６）チャート八参 照 前記一般的カッブリング手法により、調製例１の酸０．０６１ｇおよびＬＶＡ− １１ｅ−Ａｍｐ　２ＨＣＩ２０．０８１９ｇを合して、３％メタノール→５％メ タノールー塩化メチレン（水酸化アンモニウム飽和）でのクロマトグラフィーの 後に、表記生成物０．０６４４ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ７２６にて［ｍ十Ｈ］ＨＰＬＣ：　４５％Ａ１５５％Ｂ、 　ｋ’＝５．２’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｃ３）＝０．８４〜０．９４．１．４ ０．３１０．３．５６．３．９２．３．９９．４，４３．４．５４．４．７２． ６．０２．６．１９．６．５９．７．１６〜８．５０元素分析実測値：Ｃ，６６ ，４１；Ｈ，８，４８；Ｎ、９．５３ｒｃ、。：　５．４　Ｘ　１０−”モルｆ ／ｌ／７ミドコ７Ｌ／オイル−ＬｅｕψＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，コＶａ　ｌ−２３ −メチルブチルアミド（式に−７）チで一トに参照 一般的カツブリング手法により、弐に−５の化合物０．０６４４ｇおよびＬｅｕ ψ［ＣＨ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）ＣＨ，コＶａｌ−Ｎ　ＨＣＨｔ　ＣＨ（ＣＨｓ　 ）　ＣＨｔ　ＣＨｓ　Ｏ−０８３６ｇ　ヲ式に−６の化合物０．１３４１ｇに変 換する（４％メタノール−塩化メチレンでのクロマトグラフィー）。次いで、該 物質を（テトラヒドロフラン中の）ＩＭのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ ム０．５ｍＱおよびテトラヒドロフラン０．５ｍ４と共に一晩撹拌する。真空中 で溶媒を除去し、残渣を４％メタノール−塩化メチレンでのクロマトグラフィー に付して表記生成物０．０７１４ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ６０２にて［ｍ＋Ｈ］ＨＰＬＣ：　４０％Ａ、６０％Ｂ　 ；　ｋ’＝６゜３元素分析実測値：Ｃ，６７，２５；Ｈ，９，０８；Ｎ、６．７ ７ＩＣ，。二４．３ＸＩＯ−”モル ヤードＦ参照 テトラヒドロフラン５０ｍＱ中の無水マレイン酸０．６２ｇにフェネチルアミン ０．７ｇを添加する。最初に発熱が観察される。反応物を４５分間撹拌し、濃縮 し、残渣を塩化メチレンと希塩酸間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムに通し て濾過し、濃縮して白色固体を得る。塩化メチレンおよびヘキサンからの結晶化 により表記生成物１．０８ｇを得る。

物理特性は以下の通りである； 融点＝１３７〜１３８℃ 元素分析実測値：Ｃ，６５，５３；Ｈ，６，０９；Ｎ、６．３６ｇ　４−　（フ ェネチルアミド）マレオイル−Ｌｅｕψ［ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ！］　Ｖａ　ｌ− １１ｅ　２　（アミドメチル）ピリジン（式Ｆ−５）チャートＦ参照一般的カフ ブリング手法により、ジメチルホルムアミド１０ｍ（！および塩化メチレン１ｍ １２中の調製例２の表記生成物０．０４４０６ｇおよびＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ −２ＨＣ１２ｏ、ｏｓ４７ｇをカップリングさせて、４％メタノール−塩化メチ レン（水酸化アンモニウム）でのクロマトグラフィーの後に表記生成物０．０５ ４６ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＢＡ　ＭＳ：ｍ／ｚ６３６にて［ｍ＋ＨコＨＰＬＣ・４０％Ｂ−６０％Ａ　、 　ｋ’＝５．Ｑ元素分析実測値：Ｃ，６７，４９；Ｈ，８，５５；Ｎ、１０．９ ２ＩＣ，。：１．３ＸＩＯ−’モル 調製例３　４−［（２’−ピリジル）エチルアミドコマレイン酸（式Ｇ−３）チ ャートＣ参照 テトラヒドロフラン５０ｍ２中の無水マレイン酸０．７６ｇに２−（２−アミノ エチル）ピリジン０．９３ｍ１２を添加する（若干発熱が起こる）。４５分間撹 拌した後、真空中でテトラヒドロフランを除去し、残渣を塩化メチレンおよび水 性塩化アンモニウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムに通して濾過し、濃 縮する。ＴＬＣは水性層に残存するかなりの量の生成物を示し、そこで、水性層 を塩化メチレンで継続的に（−晩）抽出する。生成物画分を合して表記生成物１ ．３７ｇを得る。塩化メチレンおよびヘキサンからの結晶化によりフハク色結晶 １．２２ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：１３６〜１３７℃ 元素分析実測値：Ｃ，５９，６０；Ｈ，５，６０；Ｎ、１２．７１７　４−　［ （２’−ピリジル）エチルアミドコマレオイル−Ｌｅｕ　φ　［ＣＨ（ＯＨ）　 ＣＨ，コ　Ｖａｌ−１１ｅ　−２−（アミドメチル）ピリジン（式Ｇ−５）チャ ートＣ参照 一般的カツブリング手法を用い、調製例３の表記生成物０．０４４５ｇおよびＬ ＶＡ−Ｉ　１　ｅ−Ａｍｐ　・２ＨＣ（ｌ　０．０８５２ｇをカンツブリングさ せて、６％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム）でのクロマトグラ フィーの後に、表記生成物０．０５７７ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（３％メタノール−塩化メチレン−水酸化アンモニウム）：０．２９ ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ６３７にて［ｍ十Ｈ］ＨＰＬＣニア５％Ａ１２５％Ｂ、に ’　＝４．７元素分析実測値：Ｃ，６５，８９；Ｈ，８，７４；Ｎ、１２．３７ ＩＣ，。：１．８Ｘ１０−’モル Ｍ製ｆｌ１４　マレイン酸、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルアミド（式Ｃ −４）チャートＣ参照 テトラヒドロフラン３０ｍ１！中のＤ−Ｐｈｅ−○ＣＨ，０，７８４ｇおよび無 水マレイン酸０．４２５ｇの溶液を２時間撹拌し、その後、エチルエーテルおよ び希塩酸食塩水間に分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して 表記生成物１．２５ｇをガムとして得る。

物理特性は以下の通りである： ’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２．）・３．２０．３．７９．４．９１．６．２９． ６．３７．７０７〜７，３１実施例５　４−　［（１’　Ｒ−メト牛ジカルボニ ル）フェネチルアミドコマレオイル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，コＶａ　ｌ −１１ｅ−２−（アミドメチル）ピリジン（式Ｃ−６）チャートＣ参照 ジメチルホルムアミド５ｍ１２および塩化メチレン５ｍ＆中のり、ＶＡ−１１ｅ −Ａｍｐ　・２ＨＣ（１０，１３４７ｇにトリエチルアミン０．０７４３ｇを添 加する。次いで、これに調製例４の表記生成物０．０８８６ｇ、続いて塩化メチ レン５ｍＣ６中の１−ヒドロキシンシトリアゾール０．０３６０ｇおよびジンク ロヘキシルカルボジイミド０．０８２４ｇを添加する。反応物を一晩撹拌し、し かる後、真空中で溶媒を除去する。酢酸エチルおよび塩化メチレンを残渣に添加 し、ジシクロへキシルウレアを濾過する。濾液を塩化メチレンおよび水性炭酸水 素ナトリウム間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムに通して濾過し、濃縮し、４ ％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム）を用いるシロマドグラフィ ーに付して表記生成物０．１１８３ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ６９４にて［ｍ＋ＨコＨＰＬＣ：６０％Ａ１４０％Ｂ；ｋ ”エフ。４元素分析実測値：Ｃ，６５，５１：Ｈ，７，７１：Ｎ、９．９０ＩＣ ｓｏ：　２．６Ｘ　１０−魯モル 調製例５　４−（Ｎ″′−ホルミルトリブタミド）マレイン酸（式Ｊ−４）チャ ートＪ参照 Ｎ″′−ホルミルトリプタミン塩酸塩０．１６２４ｇ、無水マレイン酸０．０７ ８０ｇ、トリエチルアミ７０．　Ｉ　Ｏ１ｍ１２　、およびテトラヒドロフラン ５０ｍ＋２の混合物を４５分間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を クロロホルムおよび０．ＩＮ塩酸および食塩水間に分配する。有機層を分離し、 濃縮し、残渣をメタノールから晶出させて表記生成物０．１４９１ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点＝１６３〜１６５℃ 元素分析実測値（２回実施）：Ｃ，５７，１７’、５９．４８；Ｈ。

４．４９，４．７９；Ｎ、８．８０，９．０９実施例６　４−（Ｎ”−ホルミル トリブタミル）マレオイル−Ｌｅｕ　φ　［ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ，コ　Ｖａ　Ｉ −１１ｅ　−２−（アミドメチル）ピリジン（式Ｊ−６）チャートｊ参照 襟準的なカップリング手法を用い、調製例５の表記生成物０．０７０１ｇをＬＶ Ａ−Ｉ　ｌ　ｅ−Ａｍｐ　・２ＨＣρ０．１０３２ｇと力。

プリングさせ、５％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム）でのクロ マトグラフィーの後、表記生成物０．０６６１ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＴＬＣ：　８％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム）二〇、５ ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ７０３にてεｍ＝Ｈ１元素分析実測値：Ｃ，６６ｙ４６： Ｈ，７，５５：Ｎ、１１．２１１Ｃ，。：２．３Ｘ１０−’モル 調製例６　Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミン（弐ｆ− ２）チャート！参照 フユネチルアミン５．１３ｇ、炭酸カリウム５．８５ｇおよびテトラヒドロフラ ン１００ｍ（！に、テトラヒドロフラン数ｍＱ中のジーｔｅｒｔ−プチルジカル ボ不−ト９．７０ｇを５〜１０分間にわたって添加する（水浴をこの時点で加え て発熱物を冷却する）。反応が完了した後、本釣１ｍｇを添加する。４５分間後 、炭酸カリウムを濾去し、濾液をエチルエーテルおよびＩＮ塩酸および食塩水間 に分配する。有機層を硫酸ナトリウムに通して濾過し、乾固する。粗生成物を５ ％酢酸エチル−へ牛サンでのクロマトグラフィーに付して表記生成物９．２４ｇ を得る。

物理特性は以下の通りである： 融点＝５６〜５７．５℃ ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２３）　＋　２．４３．２，８０．３．３７、４． ５６３．７．１８〜７．３４ Ｍ判例７　Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアミン（式ｌ−５）チャートＩ参照 ジメチルホルムアミド５ｍｆ２中の調製例６のＮ−Ｂｏｃ−フェネチルアミン０ ．１００ｇおよび水素化ナトリウム０．０３６ｇに臭化ベンジル０．１０７ｍｆ ｆを添加する。２時間撹拌した後、水性炭酸水素ナトリウム数滴を注意深く添加 する。ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、酢酸エチルおよび食塩水間に分 配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗生成物を５％酢酸エチル−へ 牛サンでのクロマトグラフィーに付して、式Ｉ−４の化合物０．１２９ｇを得る 。物理特性は次の通りである：ＭＳ：３１１にてｍ／ｚＯＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−ベン ジル−Ｎ−フェネチルアミン０．１６０ｇにトリフルオロ酢酸および塩化メチレ ンの１　：　１　（ｖ／ｖ）溶液１０ｍ１２を添加する。１５分後、塩化メチレ ンおよびトリフルオロ酢酸を真空中で除去する。残渣を塩化メチレンおよび水性 炭酸水素ナトリウム間に２回分配し、有機層を硫酸ナトリウムに通して濾過し、 濃縮して表記生成物０．１０３２ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ１２，）　：　１．５２．　２．８７．　３．８１ ．　７゜ン酸（式ｌ−７）チャートＩ参照 調製例７のＮ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアミン０．１０３２ｇおよび無水マレ イン酸０．０５２７ｇのテトラヒト０フ５フ５中溶液を一晩撹拌する。次いで、 溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンおよび０．ＩＮ塩酸間に分配する。有機層を 硫酸ナトリウムに通して濾過し、濃縮する。粗生成物をメチレン−へ牛サンから 晶出させて表記生成物０．１４３ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点＝１２４〜１２５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ，　ＣＤＣｌ２．）　：２．９２，　３．６９，　４．５８。

６、２３，６．４８，７．１０〜７．３５５元素析実測値：Ｃ，７３．８４　； Ｈ，６．１７　：Ｎ，：５．４８イル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＣＨ）ＣＨｙ］　Ｖａ 　１−ｒｌｅ−２−（アミドメチル）ピリジン（式ｌ−９）チャートＩ参照 標準的なカップリング条件を用い、調製例８の表記生成物０．０５３３ｇおよび ＬＶＡ−Ｉ　Ｉｅ−Ａｍｐ２ＨＣ１２　０．０７９２ｇをカップリングさせて、 ２％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム）でのクロマトグラフィー の後に、表記生成物０．０９４２ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ７２６にて［ｍ＋Ｈ］ＨＰＬＣ　：　３０％Ａ，７０％Ｂ ，に’　＝８．４元素分析実測値・Ｃ，　７０．５６：Ｈ，　８．４７；Ｎ，　 ９．２５ＩＣ６。：１．０Ｘ１０−’モル 参照 テトラヒドロフラン１０ｍ１２中のベンジルアミン０．２８７７ｇに無水マレイ ン酸０．２７６４ｇを添加する（発熱が起こる）。

２０分後、テトラヒドロフランを除去して白色固体を得る。該固体をメタノール −塩化メチレン−ヘキサンから晶出させて表記生成物０、５１７ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点１２７〜１３２°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ　（δ，　ＣＤＣｌ２３）　：４．５５，　６．３２，　７．３３ 〜７、３５，　７．５５ 元素分析実測値：Ｃ，　６３．５６　：Ｈ，　５．５４　；Ｎ，　６．８０実ｍ 例８　４−（ベンジルアミド）マレオイル−ＬｅｕψＣＣＨ（ＣＨ）　ＣＨ，： Ｖａ　ｌ−１　１ｅ−２　−　（アミドメチル）ピリジン（式Ｈ−５）チで一ト Ｈ参照標準的なカップリング条件を用い、調製例９の表記生成物０．０４０４ｇ およびＬＶＡ−１　１ｅ−Ａｍｐ２ＨＣｆｆ　Ｏ．０８２９ｇを力、ブリングさ せて、５％メタノール−塩化メチレン−水酸化アンモニウムでのクロマトグラフ ィーにより、表記生成物０．０１３９ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ６２２にてｒｍ＋Ｈ］’Ｈ−ＮＭＲＣ６，ＣＤＣｌ２．） ：　０．７８〜０．９２，１．０８〜２゜２８．３．６０，４．９５，４．２０ ，４．４８．６．１０，６．９８〜７．８８，８．４７ ＩＣｓｏ：　１．７Ｘ　ｌ（ｆ’モル 調製例１０　マレイン酸、Ｄ−フェニルアラニンエチルエステルアミド（弐Ｂ− ４）チャートＢ参照 ＨＣＱ　−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＥｔｏ、５４１８ｇ、無水？Ｌ／イン酸０．２１０３ ｇ、およびテトラヒトフラン４０ｍｇの混合物にトリエチルアミン０．３３ｍＱ を添加する。３０分後、エタノール約１ｒｒ＋４を添加してＨＣＱ−Ｄ−Ｐｈｅ −〇Ｅｔを溶液とする。１５分間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を塩化メチレ ンおよび０．５Ｎ塩酸の間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムに通して濾過し 、乾固して表記生成物０．５１ｇをガムとして得る。

実施例９　４−　Ｃ（１’　Ｒ−エトキシカルボニル）フェネチルアミド］マレ オイに−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，］］Ｖａｌ−１１ｅ−２　（アミドメチ ル）ピリジン（式Ｂ−６）チャートＢ参照 標準的なカップリング条件を用い、調製例１０の表記生成物０゜０６８８ｇおよ びＬＶＡ−Ｉ　１　ｅ−Ａｍｐ　・２ＨＣＩ２０．１０８５ｇをカップリングさ せ、３％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム）でのクロマトグラフ ィーの後、表記生成物０．０７３３ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ７０８にて［ｍ＋Ｈ］ＨＰＬＣ：４０％Ａ、６０％Ｂ、　 ｋ’　＝７．３．８．４　（７８対２２の比） 元素分析実測値：Ｃ，６５，９９：Ｈ，８，１６：Ｎ、１０．１２ＩＣ，。：８ ．６Ｘ１０−”モル 実施例１０　４−［（１°　Ｒ−カルボキシ）フェネチルアミドコマレオイル− Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，コＶａｔ−Ｉｌｅ−２−（アミドメチル）ピリジ ン（式り一２）チャートＤ参照 メタノール２ｍＣ中の実施例５の表記生成物０．０５２４ｇにｌＮ水酸化カリウ ム０．１６３ｍ（！を滴下する。２〜１／２時間撹拌した後、溶媒を真空中で除 去し、残渣を酢酸エチルおよび水０．５ｍ１２を添加した２Ｎ塩酸０．０８７ｍ （！間に分配する。（数回の抽呂の後、固体は水性層にまだ浮遊することが観察 される。）有機層物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ６８０にて［ｍ　＋　Ｈ］元素分析実測値：Ｃ，６４，１ ７；Ｈ，８，３７；Ｎ、９．５０ＩＣ，。：５．２ＸＩＯ−’モル ｍ判例１１　マレインＬ　Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルアミ ド（式Ｅ−３）チャートＥ参照ＨＣＱ　−Ｌ−Ｐｈｅ−〇−ｔ−Ｂｕ　０．１５ ２６ｇ、無水マレイン０．０６１４ｇ、およびテトラヒドロフラン１０ｍ（！に トリエチルアミン０．０８７ｇを添加する。４５分間撹拌した後、反応混合物を エチルエーテルおよび酸性化食塩水間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムに通 して濾過し、乾固して表記生成物０．２０ｇを固体として得る。

物理特性は以下の通りである： ’Ｈ−ＮＭＲ（（５，ＣＤＣＱ３＞　：　２．４５．３．１８．４．７８．６． ２６．６．３８．７．０３．７，１２〜７．３３実施例１１　４−［（１″　Ｓ 　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミドコマレオイル−Ｌｅｕφ ［ＣＨ（ＯＨ）ｃＨ，］Ｖ　ａ　Ｉ　Ｉ　ｌ　ｅ　２　（アミドメチル）ピリジ ン（式Ｅ−５）チャートＥ参照 標準的なカップリング法を用い、調製例１１の表記生成物０．０４６３ｇおよび ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ　Ｈ２ＨＣ１２０，０６６６ｇをカンブリングさせて（ ４％メタノール−塩化メチレン−水酸化アンモラムでのクロマトグラフィー）表 記生成物０．０３７１ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ７３６にて１ｍ　十Ｈ］ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＣ，） ：０．８６〜０．９２．　１．４０゜１．７５．　１．１〜２．３．　３．１２ ．　３．５８．　３．９３．　４．０４゜４．４２．　４．５５．４．７２．　 ６．０３．　６．１８．　６．６５．　７．１７〜７．２５．　７．３７．　７ ．６３．　８．０１．　８．４７．　８．５１ＨＰＬＣ：４０％Ａ、６０％Ｂ、 に’−１４．９，１６．１　（面積％によると８９２） ＩＣｓｏ：２．９ＸＩＱ−”モル 式チで一ト Ｒ２ｏＮ（Ｒ３０）　−（０）ＣＣＨ−０１Ｃ（０）　−Ｘチで一トＡ チャートＢ Ｂ−Ｉ　Ｂ−２ チで一トＣ Ｃ−Ｉ　Ｃ−２ チセートＤ チヂートＥ −ＩＥ−３ チで一トＦ Ｆ−Ｉ　Ｆ−２Ｆ−３ チヂートＧ チャートＨ ）！−１１（−２Ｈ−３ チで一トＩ Ｉ−Ｉ　Ｉ−２ ■−４１−５ チで一トＪ Ｊ−Ｉ　Ｊ−２ チャートＫ Ｋ−７ チャートＬ 補正書の翻訳文提出口 （特許法第１８４条の８） 平成３年３月１４１

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１位に対応する切断不能 転移状態インサートを有し、かつＮ−末端に式Ｉ：Ｒ２０Ｎ（Ｒ３０）−（Ｏ） ＣＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−　Ｉ［式中、Ｒ２０は、 （ａ）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２３、または（ｂ）−（ＣＨ ２）ｎ−Ｒ２４； ここに、Ｒ２１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ２２は、 （ａ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ２３は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル； ここに、Ｒ２４は、 （ａ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ３０は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、ｐは包括的に１ないし５； ここに、ｐは包括的に０ないし５を意味する］で示される基を有するレニン抑制 ペプチド。
2. ２．レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１位に対応する切断不能 転移状態インサートを有し、かつＮ−末端に式Ｉ：Ｒ２０Ｎ（Ｒ３０）−（Ｏ） ＣＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）− Ｉ［式中、Ｒ２０は、 （ａ）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２３、または（ｂ）−（ＣＨ ２）ｎ−Ｒ２４； ここに、Ｒ２１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ２２は、 （ａ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ２３は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル； ここに、Ｒ２４は、 （ａ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ３ｏは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、ｎは包括的に１ないし５； ここに、ｐは包括的に０ないし５を意味する］で示される基を有するレニン抑制 ペプチド。
3. ３．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ａ６は式Ｉ； Ｒ２０Ｎ（Ｒ３０）−（Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−　Ｉの一価の基； ここに、Ｘ１は （ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｐ１、または（ｂ）−Ｌ１０− Ｃ（Ｒ１）（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｆ１−Ｚ１；ここに、Ｐ１は、 （ａ）−Ｎ３、 （ｂ）−ＣＮ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、 （ｅ）アリール、または （ｆ）Ｈｅｔ； ここに、Ｌ１０は式： （ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｂ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｋ１）（Ｋ２）−（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｋ１）（ Ｋ２）−、（ｆ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、（ｇ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ Ｈ２−、 （ｈ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、 （ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、 （ｊ）−ＣＨ２−ＮＨ−、 （ｋ）−ＣＨ２−Ｏ−、または （ｌ）−Ｐ１（Ｏ）（Ｇ１）−Ｉ１− の二価の基； ここに、Ｆ１は存在しないか、あるいは式Ｌ４：▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｌ４の二価の基； ここに、Ｇ１は、 （ａ）−ＯＨ、または （ｂ）−ＮＨ２； ここに、 Ｉ１は、 （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−ＮＨ−、または （ｃ）−ＣＨ２； ここに、Ｋ１およびＫ２は同一または異なり、（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｆ、または （ｃ）Ｃｌ； ここに、Ｙ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）アルカリ金属、 （ｃ）アルカリ土類金属、または （ｄ）その医薬上許容される塩基付加塩；ここに、Ｚ１は、 （ａ）−Ｏ−Ｒ５、または （ｂ）−Ｎ（Ｒ１）Ｒ５； ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルカリ； ここに、Ｒ２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルカリ、 （ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｄ）アリール、 （ｅ）Ｈｅｔ、 （ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、または （ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２； ここに、Ｒ３は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、または （ｄ）Ｈｅｔ； ここに、Ｒ４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ■アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、 （ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、 （ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、（ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロ アルキル、または（ｉ）１−または２−アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、（ｆ）−（ＣＨ２）ｐ −ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、または（ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ６； ここに、Ｒ６は、 （ａ）アリール、 （ｂ）Ｈｅｔ、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）１ないし３個の−ＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、（ｆ）−ＣＯ ２Ｈ、 （ｇ）グアニジニル、 （ｈ）−ＳＯ３Ｈ、または （ｉ）−ＳＯ２ＮＨ２； ここに、Ｒ■は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ１０は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、 （ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、 （ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、（ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロ アルキル、または（ｉ）１−または２−アダマンチル： ここに、Ｒ１１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ２０は、 （ａ）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２３、または（ｂ）−（ＣＨ ２）ｐ−Ｒ２４； ここに、Ｒ２１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ２２は、 （ａ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ２３は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル； ここに、Ｒ２４は、 （ａ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ３０は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、ｎは、包括的に、１ないし５；ここに、ｐは、包括的に、０ないし５； ここに、ｑは、包括的に、１ないし８；ここに、アリールは、所望により以下の ：（ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｄ）ハロゲン、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｉ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｊ）−ＣＯＮＨ２、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｌ）ニトロ、 （ｍ）メルカプト、 （ｎ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｏ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｐ）−ＳＯ２ＮＨ２、 （ｑ）−ＣＮ、または （ｒ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル の０ないし３個で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル；ここに、Ｈｅ ｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個の異項原子を 含有する５または６員の飽和または不飽和環であり；前記複素環のうちいずれか がベンゼン環またはもう１つの複素環に縮合したいずれの二環も包含し；もし化 学的に可能ならば、該窒素および硫黄原子は酸化形であってもよく；および所望 により、以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｄ）ハロゲン、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｉ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｊ）−ＣＯＮＨ２、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｌ）ニトロ、 （ｍ）メルカプト、 （ｎ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｏ）−ＳＯ３Ｈ、 （Ｐ）−ＳＯ２ＮＨ２、 （ｑ）−ＣＮ、または （ｒ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキルのうち０ないし３個で置換されていてもよい］ で示される請求の範囲第１項記載のレニン抑制ペプチドまたはそのカルボキシー 、アミノ−または他の反応性基保護形；またはその医薬上許容される酸または塩 基付加塩。
4. ４．Ａ６がＲ２０Ｎ（Ｒ３０）（Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−であり、ここに、 Ｒ２０は−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２３であってＲ３０は水素 であり、およびここに、Ｒ２１は水素、Ｒ２２は−ＣＨ２−フェニルであってＲ ２３は水素、メチル、エチルまたはｔ−ブチルである請求の範囲第３項記載のレ ニン抑制ペプチド。
5. ５．Ａ６がＲ２０Ｎ（Ｒ３０）（Ｏ）ＣＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−であり、ここに、 Ｒ２０は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２４であってＲ３０は水素または−ＣＨ２−フェニ ルであり、およびｎは１または２であってＲ２４はフェニル、ピリジルまたはＮ −ホルミルーインドリルである請求の範囲第３項記載のレニン抑制ペプチド。
6. ６．Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキルであってＸ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ Ｈ）−ＣＨ２−Ｐ１であり、ここにＰ１はＣ１−Ｃ６アルキルであるか； あるいは、Ｒ２がＣ１−Ｃ５アルキルであってＸ１が−Ｌ１０−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｆ１−Ｚ１であり、　ここに、　Ｌ１０は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ Ｈ２−、Ｒ１は水素、Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｆ１は存在しないでＺ１はＸ （Ｒ１）Ｒ５であり、ここに、Ｒ１は水素であってＲ５はＣ１−Ｃ１０アルキル であるか：あるいはＲ２がＣ１−Ｃ５アルキルであってＸ１が−Ｌ１０−Ｃ（Ｒ １）（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｆ１−Ｚ１であり、ここにＬ１０は−ＣＨ（ＯＨ）− ＣＨ２−、Ｒ１は水素、Ｒ４はＣ１−Ｃ■アルキル、Ｆ１は、Ｒ■が水素、Ｒ１ ０がＣ１−Ｃ■アルキルであってＲ１１がＣ１−Ｃ５である式Ｌ４の基であり； およびＺ１がＮ（Ｒ１）Ｒ５であり、ここにＲ１は水素であってＲ５は−（ＣＨ ２）ｎ−Ｒ■である請求の範囲第４項記載のレニン抑制ペプチド。
7. ７．Ｒ２がＣ１−Ｃ５アルキルであってＸ１が−Ｌ１０−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ４）− Ｃ（Ｏ）−Ｆ１−Ｚ１であり、ここにＬ１０は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ１ は水素、Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｆ１は、Ｒ９が水素、Ｒ１０がＣ１−Ｃ８ アルキルであってＲ１１がＣ１−Ｃ５アルキルである式Ｌ４の基であり；および Ｚ１がＮ（Ｒ１）Ｒ５であり、ここにＲ１は水素であってＲ５は−（ＣＨ２）ｎ −Ｒ■である請求の範囲第５項記載のレニン抑制ペプチド。
8. ８．式ＩＩの−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２）（Ｒ２）−Ｘ１が、２Ｓ−アミノ−１−シ クロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジオール−６−メチルヘプタン； ＬＶＡ−２Ｓ−メチルブチルアミド；またはＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ である請求の範囲第６項記載のレニン抑制ペプチド。
9. ９．式ＩＩの−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２）（Ｒ２）−Ｘ１がＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ である請求の範囲第７項記載のレニン抑制ペプチド。
10. １０．４−［（ｌ′Ｒ−ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）フェネチルアミド］マ レオイル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）Ｃ２］Ｖａｌ−Ｉｌｅ−２−（アミドメチル ）ピリジン； ４−［（ｌ′Ｒ−エトキシカルボニル）フェネチルアミド］マレオイル−Ｌｅｕ φ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−Ｉｌｅ−２−（アミドメチル）ピリジン； ４−［（ｌ′Ｒ−メトキシカルボニル）フェネチルアミド］マレオイル−Ｌｅｕ φ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−Ｉｌｅ−２−（アミドメチル）ピリジン； ４−［（ｌ′Ｒ−カルボキシ）フェネチルアミド］マレオイル−Ｌｅｕφ［ＣＨ （ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−Ｉｌｅ−２−（アミドメチル）ピリジン； ４−［（ｌ′Ｓ−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）フェネチルアミド］マレオ イル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−Ｉｌｅ−２−（アミドメチル） ピリジン； ４−［（ｌ′Ｒ−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）フェネチルアミド］マレオ イル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−２Ｓ−メチルブチルアミド；お よび ４−［（ｌ′Ｒ−（ｔｅｒｔ−プトキシカルボニル）フェネチルアミド］−マレ オイル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジオール−６−メチ ルヘプタン よりなる群から選択される請求の範囲第８項記載の化合物。
11. １１．４−（フェネチルアミド）マレオイル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］ Ｖａｌ−Ｉｌｅ−２−（アミドメチル）ピリジン；４−［（２′−ピリジル）エ チルアミド］マレオイル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−Ｉｌｅ−２ −（アミドメチル）ピリジン； ４−（ベンジルアミド）マレオイル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ− Ｉｌｅ−２−（アミドメチル）ピリジン；４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチル アミド）マレオイル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−Ｉｌｅ−２−（ アミドメチル）ピリジン；および ４−（Ｎｉｎ−ホルミルトリプタミド）マレオイル−Ｌｅｕφ［ＣＨ（ＯＨ）Ｃ Ｈ２］Ｖａｌ−Ｉｌｅ−２−（アミドメチル）ピリジンよりなる群から選択され る請求の範囲第９項記載のレニン抑制ペプチド。