JPH02504509A - 非ペプチド結合を有するレニン抑制ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 非ペプチド結合を有するレニン抑制ペプチド記載 発明の背景 本発明は新規な化合物を提供する。さらに詳しくは、本発明は非ペプチド結合を 有する新規なレニン抑制ペプチド同族体を提供する。

さらに詳しく述べれば、本発明は、Ｐｈｅ”−Ｈ１ｓ＠（アンギオテンシノーゲ ンのナンバリング）位の修飾を含有するレニン抑制化合物を提供する。該修飾は 通常のα−アミノ酸残基の代わりにノンプロテイノジェニツク（ｎｏｎｐｒｏｔ ｅｉｎｏｇｅｎｉｃ）　（非α−アミノ酸）部位の置換を含む。特に、Ｐｈｅ” −Ｈｌｓ”の代わりにアリール酸由来の部位で置き換えられる。本明細書中で提 供するレニン抑制物質はしエン依存性高血圧および他の類縁病の診断および抑制 に有用である。

レニンは、ウマ基質におけるそのＮ−末端配列が、例えばエル・ティ・スケグズ ら（Ｌ、Ｔ、Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジャーナル・オブ・工クスペリ メンタル・メディシン（Ｊ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、　）、１０６．４３９（ １９５７）によって見い出されているごとく：Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ　−Ｖａ　１− Ｔｙ　ｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａ 　ｌ　−Ｔｙ　ｒ−８ｅｒ| である、その基質（アンギオテンシノーゲン）の特定のペプチド結合を特異的に 切断するエンドペプチダーゼである。ヒト・レニン基質は、最近、ディ・エイ・ テラケスブリら（Ｄ、　Ａ、　Ｔｅ％ｋｅｓｂｕｒｙ　　ｅｔａｌ、）、バイオ ケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミューニケイシ１ンズ（Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍａ、）　、９９．１３１ １　（１９８１）によって発見されているごとく異なる配列を有する。それは： ↓ −Ｖａ　ｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−ｌＢ と表すことができ、前記式ＩＡに示されている矢印（↓）より左側の配列を有す る。

レニンはアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシンｌを生じ、これは 優れた昇圧剤アンギオテンシン■に変換される。多数のアンギオテンシンＩ変換 酵素が高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニンの抑制物質 は高血圧の治療において有用である。

多数のレニン抑制物質ペプチドが開示されてきた。すなわち、米国特許第４４２ ４２０７号：欧州公開出願４Ｃ１６６５号、１０４０４１号；および１５６３２ ２号；および１９８６年２月３日出願の米国特許出願８２５２５０号は同配電子 結合を１０．１１位に含有するジペプチドを有するある種のペプチドを開示して いる。レニン抑制物質であると言われる多数のスタチン誘導体が開示されている 。

例えば、欧州公開出願７７０２８号；８１７８３号；　１に４９９３号：１５６ ３１９号：および１５６３２１号：および米国特許第４４７８８２６号；第４４ ７０９７１号：第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号参照。また、レ ニン抑制物質において末端ジスルフィド環も開示されている。例えば、米国特許 第４４７７４４０号および第４４７７４４１号参照。レニン基質の１０．１１位 における芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号および 第４４５５３０３号に開示されている。米国特許第４４８５０９９号および欧州 公開出願１５６３２０号および１５６３１８号にはＣ−末端アミド環が開示され ている。欧州公開１１１２６６号および７７０２７号には、ある種のテトラペプ チドが開示されている。さらに、欧州公開出願１１８２２３号は１０−１１ペプ チド連鎖が１ないし４個の原子の炭素連鎖または炭素−窒素連鎖で置き換えられ たある種のレニン抑制ペプチド同族体を開示している。加えて、ホラディら（Ｈ ｏｌｌａｄａｙ　ｅｔ　ａｔ、）は、「ヒドロキシエチレンおよびケトメチレン ジペプチド同配電子体の合成」、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、２４巻、４１号、４４０１−４４０４頁、１９８ ３にて、前記米国特許第４４２４２０７号に開示されている立体規制「ケトメチ レン」および「ヒドロキシエチレン」ジペプチド同配電子官能基を調製する方法 における種々の中間体を開示している。エバンズら（Ｅｖａｎｓ、　ｅｔ　ａｔ 、）は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅａ＋、）、５０．４６１５　（１９８５）　、ヒドロキシエチレンジペプチ ド同配電子体の合成を開示している。また、ある種のレニン抑制ペプチドを開示 する公開欧州特許出願１６３２３７号も参照。

加うるに、公開欧州特許出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシ ン変換酵素の抑制物質として有用なアミド誘導体を開示している。

ある種のジペプチドおよびトリペプチドが、米国特許第４５１４３２２号；第４ ５１００８５号；および第４５４８９２６号ならびに欧州公開出願１２８７８２ 号；１５２２５５号：および１８１１１Ｏ号に開示されている。ペブスクチン（ ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）由来のレニン抑制物質が米国特許第４４８１１９２号に開 示されている。１０−１１位におけるレトロインベルソ（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒ ｓｏ）結合修飾が米国特許第４５６０５０５号および欧州公開量＠１２７２３４ 号および１２７２３５号に開示されている。１０−１１位における同配電子結合 置換の誘導体が欧州公開出願１４３７４６号および１４４２９０号；および１９ ８７年２月１３日出願のＰＣＴ出願０００２９１号に開示されている。１１−１ ２および１２−１３位における同配電子結合修飾が欧州公開出願１７９３５２号 に開示されている。

２−置換スタチン同族体を含有するある種のペプチドが欧州公１．！出願１５７ ４０９号に開示されている。３−アミノデオキシスタチンを含有するある種のペ プチドが欧州公開出願１６１５８８号に開示されている。１０−１１位に１−ア ミノ−２−ヒドロキシブタン誘導体を含有するある種のペプチドが欧州公開出願 １７２３４６号に開示されている。１０−１１位に１−アミノ−２−ヒドロキシ プロパン誘導体を含有するある種のペプチドが欧州公開１７２３４１に開示され ている。Ｎ−末端アミド環を含有するある種のペプチドが１９８６年３月２７日 出願の米国特許出願８４４７１６号に開示されている。ジハロスタチンを含有す るある種のペプチドが１９８６年４月７日出願のＰＣＴ出願０００７１３号に開 示されている。

Ｃ−末端切断エポキシもしくはアジドまたはシアノ基を含有する、あるいは１０ −１１位ジオールおよび１１−１２位レトロ（ｒｅｔｒｏ）結合を含有するある 種のペプチドが１９８６年１２月２２日出願の米国特許出願９４５３４０号に開 示されている。

欧州公開出願１５６３２２号；　１１４９９３号；および１１８２２３号：なら びに１９８６年１１月２１日出願のＰＣＴ出願００２２２７号：１９８６年２月 ３日出願の米国特許出願８２５２５０号；１９８７年２月１３日出願のＰＣＴ出 願０００２９１号；および１９８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７１ ６号はＣ−末端におけるヒドロキサム酸またはエステルを開示している。

欧州特許出願１８９２０３号は高血圧を治療するためのレニン抑制物質として有 用である新しいＮ−ジヒドロキシアルキルペプチド誘導体を開示している。

欧州特許出願１８４８５５号は高血圧を治療するためのレニン抑制物質として有 用である新しいヒドロキシ置換−スタチ：／ペプチド誘導体を開示している。

ジヒドロ牛ジエチレン同配電子体としての１０−１１位における同配電子結合置 換の誘導体が１９８７年２月１３日出願のＰＣＴ出願０００２９１号に開示され ている。

以下の文献は１０．１１位における置換をさらに開示している：エイ・スバルテ ンスタテン、ビイ・カルピコ、エフ・ミャケおよびビイ・ビイ・ヒスキンズ（Ａ 、　５ｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、　Ｐ、　Ｃａｒｐｉｃｏ。

Ｆ、　Ｍｉｙａｋｅ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｂ、　Ｂｙｓｋｉｎｓ）　、テトラヘドロ ン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７：　２０９ ５　　（１９８６）；ディ・エイチ・リッチおよびエム・ニス・ベルナトビイッ （Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈａｎｄ　Ｍ、　ｌ　Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ）　、ジャー ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、２ ５ニア９１（１９８２）；ロジャー（Ｒｏｇｅｔ）　、ジャーナル・オブ・メデ ィシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｇ＋、）　、２８　：　１０ ６２　（１９８，１）　：デイ・エム・グリツクら（Ｄ、　Ｍ、　Ｇ１１ｃｋ　 ｅｔ　ａｌ、　）　、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｓ−ｉｓｔｒｙ）　、 ２１　：　３７４６　（１９８２）　　：デイーエイチ・す・７チ（Ｄ、　Ｈ， Ｒｉｃｈ）　、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、２４　： ３１６５（１９８５）；アール・エル・ジョンソン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ｗ、）、２５：６０５　（１９８２）；アール・エル・ジ誓ンソンおよびケイ・ ベルシオボ１ル（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　　ａｎｄ　　Ｋ、　Ｖｅｒｓｃｈ ｏｖｏｒ）　、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ 、　Ｃｈｅａ＋、）、２６：１４５７　（１９８３）：アール・エル・ジョンソ ン（Ｒ，Ｌ。

Ｊｏｈｎｓｏｎ）　、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ。

Ｍａｄ、Ｃｈｅｔ）、２７：１３５１　（１９８４）：ビイ・エイ・バートレッ トおよびダブり１−・ビイ・ケゼルら（Ｐ、Ａ、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ａｎｄ　 ＬＢ、　Ｋｅｚｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ カル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、）、１０６　：　 ４２８２　（１９８４）；ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　　：シンセシス（ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、構造および機能（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕ ｎｃｔｉｏｎ）　　（ブイ・ジエイ・フルビイ、ディーｘイチ・リッチ（Ｖ、　 Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ；　Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）　１ｉｉ）　、第８回アメリカ合衆 国ペプチドシンポジウム会報、ビエス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　 Ｃｈｅ＠１ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロ゛ｌクフ寸−ド（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ） 、ｌ１ｌ１，１１１−２０頁；５８７−５９０頁（１９８３）。

１胆９朋示 １９８５年１１月１５日出願の米国特許出願７９８４５９号の優先権を主張する １９８６年１０月２１日出願のＰＣＴ出願００２２２７号はＳ−アリール−Ｄ− またはＬ−またはＤＬ−システイニル１．３−　（アリールチオ）乳酸または３ −（アリールチオ）アルキル基を含有する新規なレニン抑制ポリペプチド同族体 を開示している。

欧州公開特許出願０４５６６５号、１１８２２３号および１０４０４１号は弐Ｘ −Ｙ−Ｐ　ｒ　ｏ’−Ｐｈｅ＠−Ｈｉ　ｓ”−Ａ”　”−Ｂ−Ｚ−Ｗの化合物中 のＰｒｏ−ＰｈｅまたはＰｈｅ−Ｈｉｓ連鎖の一方または双方における「還元さ れた」　（曹［ＣＨ，ＮＨ：　”）種類の同配電子体置換を開示している。

欧州公開特許出願２０８０９０号はレニン抑制物質の転移状態インサートの左側 のヒドロキシエチレンタイプの同配電子体を開示している。

発明の要約 本発明は、特に： レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０．１１位に対応する切断不能転移 状態インサートを有し、かつレニン基質の８．９位に通常見い出されるアミノ酸 残基の代わりに式Ｘ　Ｌ　、、　：［式中、Ｒ２゜は、 （ｃ）（Ｃｔ−Ｃｔ）シクロアルキル、（ｄ）　ＲｓｌＮ　）（ＣＨ（Ｒｓ＊） （Ｃ０）−１または（ｅ）Ｒｓ、ＣＨ（Ｒｓｔ）ＮＨ（Ｃｏ）　　：ただし、ｒ 、ｔ、およびＵがすべて０である場合のみ、Ｒ２゜は（ｄ）における置換であり ： ただし、ｒＳ　ｔ、ｕおよびＶがすべてＯである場合のみ、Ｒ５Ｏは（ｅ）にお ける置換であり： ここに、Ｒｓ、は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ＋　　Ｃｓアルキル、 （ｃ　）　Ｒｓ　　ＯＣＨｔ　−Ｃ（０）−１（ｄ）Ｒ５−ＣＨ，−０−Ｃ（０ ）−１（ｅ　）　Ｒｓ　　Ｏ−Ｃ（０）−１ （ｆ）Ｒ，−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−１（ｇ）Ｒ２Ｈ（Ｒ−）（ＣＨｔ）−Ｃ （０）−１（ｈ）　Ｒ，−ｓｏ、−（Ｃ１，−Ｃ（０）−１（ｉ）Ｒｓ−３Ｏｔ −（ＣＨｔ）、−０−Ｃ（０）−１まタハ（ｊ）　Ｒｓ−（ｃＨｔ）ｉ−ｃ（ｏ ）−；ここに、Ｒｓｔは、 （ａ）アリール、 （ｂ）−（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアリール、（ｃ）　−（Ｃ，−Ｃ，）アルケニ ルアリール、（ｄ）−（Ｃ，−Ｃ，）アルキル−（ｃ　ｓ−Ｃ、）シクロアルキ ル、（ｅ）−３−アリール、 （ｆ）−Ｓ−（Ｃ，−Ｃｔ）シクロアルキル、または（ｇ）　−Ｈｅ　ｔ　； ここに、Ｒ１゜は、 （ａ）アリール、または （ｂ）　−Ｈｅ　ｔ　； ただし、Ｒ１゜はオルトまたはメタ位において置換されており；（ｂ）−０−１ または （ｃ）−ＮＨ−； ここに、ｉは包括的に０ないし５； ここに、各出現において、ｎは、独立して、包括的に０ないし５の整数： ここに、ｐは包括的にＯないし２； ここに、ｑは包括的に０ないし５： ここに、Ｙは、 （ａ）　−Ｓ　−１ （ｂ）−ｏ−１または （ｃ）−ＮＨ−； ここに、ｒはＯまたはｌ： ここに、ｔは包括的にＯないし３； ここに、Ｕは０または１； ここに、■は０または１； ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ１ｃｓアルキル、 （ｃ）ＣＩ−Ｃ３アルコキシ、 （ｆ）モノ−またはジーＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ５ （ｈ）−ＣＯＯＨ。

（ｉ）ＣＯＯＲ，、、 （ｊ）ＣＯＮＨＲｙ＊、 （ｍ）ｃｔ　　Ｃ，アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ，Ｃｍアルキルスルフィニル、（ｏ）ｃｔ　　ｃｓアルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ，）−Ｃ，−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ，Ｈｌ （ｒ）ＳＯ，ＮＨ，、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）　−ＣＨｔＮＨ１ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１個ないし３個の異項原 子を含有する５−または６−員の飽和または不飽和環であり；前記いずれかの複 素環がベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、その複素環部位は以下の ：（ｉ）Ｃ−Ｃｓアルキル、 （ｉｉ　）　ヒドロ牛シ、 （ｉｉｉ）　　トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ−Ｃ４アルフキシ、 （Ｖ五）アリールＣ，−Ｃ，アルキル−１（ｉｘ）モノ−またはジー（Ｃ，−Ｃ ，アルキル）アミノ、（ｘ）ｃ＋ｃｓアルカノイル、 （ｘｉ）−ＣＯＯＨ，および （ｘｉ）−ＣＯＯＲ，。

のうち０ないし３個によって置換されている：ここに、各出現におけるＲ４は同 一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃｓアルキル、 （ｃ）　　（ＣＨｔ）−−アリール、 （ｄ）　　（ＣＨＪ−Ｈｅ　ｔ、 （ｅ）−（ＣＨｔ）ｐ−Ｃｓ−Ｃｔシクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）ＣＩ−Ｃ＠アルキル、 （ｂ　）　Ｃｓ　−Ｃｔシクロアルキル、（ｄ）−Ｈｅ　ｔ、または （ｅ）５−オ牛ソー２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃｓアルキル、 （Ｃ）−（ＣＨ，）、−アリール、 （ｄ）　　（ｃＨｔ）、Ｈｅ　ｔ。

（ｅ）−（ＣＨｔ）ｔ−Ｃｓ−Ｃｔシクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ３，は （ａ）水素、 （ｂ）ｃ、−ｃｓアルキル、 （ｃ）フェニル−ＣＩ　Ｃｓアルキルを意味するコで示される基を有するレニン 抑制ペプチドを提供する。

「レニン抑制ペプチド」とは、哺乳動物代謝においてレニン酵素を抑制でき、か つペプチドまたは偽ペプチド結合によって結合した３またはそれ以上のアミノ酸 残基を有する化合物を意味する。

「切断不能転移状態インサート」とは、哺乳動物代謝において加水分解酵素によ って切断できない転移状態インサートを意味する。

以下の文献に開示されているものも含め、レニン基質の１０．１１−位に対応す る種々のかかる転移状態インサートが当該分野で公知である。

米国特許第４４２４２０７号（スゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ））　　；欧州特許第１ ０４０１Ａ号（スゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ））　　；欧州特許出願１４４２９０Ａ 号（チバガイギー（Ｃｉｂａ　（ｉｅｉｇｙ）ＡＣ）　；欧州特許第０１５６３ ２２号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　；欧州特許第１６１−５８８Ａ号（メルク（ Ｍｅｒｃｋ））　；欧州特許第０１７２３４７号（アボット（Ａｂｂｏｔｔ）） 　；欧州特許第１７２−３４６−Ａ　（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））　　；欧州 特許第１５６−３１８号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　：欧州特許第１５７−４０ ９号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　；欧州特許第１５２−２５５号（サンキ５−（ Ｓａｎｋｙｏ）　）　　；および米国特許第４５４８９２６号（サン牛璽−（Ｓ ａｎｋｙｏ）　）　　；ならびに １９８６年９月５日出願の米国特許出願９０４１４９号；１９８６年３月２７日 出願の米国特許出願８４４７１６号；１９８６年４月７日出願のＰＣＴ出願００ ０７１３号：１９８６年１２月２２日出願の米国特許出願９４５３４０号：およ び１９８６年２月３日出願の米国特許出願８２５２５０号；ならびにエイ・スバ ルテンスタイン、ビイ・カルピノ、エフ・ミャケおよびビイ・ビイ・ヒスキンズ （Ａ、　Ａｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、　Ｐ、　Ｃａｒｐｉｎｏ、　Ｆ。

Ｍｉｙａｋｅ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｂ、　Ｈｙｓｋｉｎｓ）、テトラヘドロン・レタ ーズ（Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７：２０９５　（１９ ８６）：ディ・エイチ・リッチおよびエム・ニス・ベルナトビッツ（Ｄ、　Ｈ， Ｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｓ。

Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ）　、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー （Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、２５ニア９１　（１９８２）；ｔ：ｌジャー 　（Ｒｏｇｅｒ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍ ｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｓ、　）、２８：１０６２　（１９８５）；ディ・エム・グリ ツクら（Ｄ、　Ｍ。

Ｇ１１ｃｋ　ｅｔ　ａｌ、）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅ＋ｎ１ｓｔｒ ｙ）　、２１　；３７４６（１９８２）；ディ・エイチ・リッチ、バイオケミス トリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４：３１６５　（１９８５）アール・ エル・ジョンスン、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ、　Ｍｅ ｄ、Ｃｈｅｗ、　）、２５：６０５　（１９８２）；アール・エル・ジコンスン およびケイ・ベルジオポル（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｋ、　Ｖｅｒ ｓｃｈｏｖｏｒ）　ｓジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２６：１４５７　（１９８３）；アール・エル・ジョ ンスン（Ｒ，Ｌ。

Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ）、２７：１３５１　　（１９８４）；ビイ・エイ・バート レットら（Ｐ、　Ａ、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジャーナル・オ プ・アメリカン・ケミカル・ンサイエティ（Ｊ、　Ａ＋ａ、Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ 、）、１０６：４２８２　（１９８４）；およびペブタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ）　　：合成、構造および機能（ブイ・ジェイ・フルビイ（Ｖ、Ｊ、Ｈｒｕｂｙ ）　；ディ・エイチ・リッチ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）　ｉｇ）　、第８回米国ペ プチドシンポジウム、ピエス・ケミカルψカンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）、■、５１ １〜２０頁、５８７〜５９０頁（１９８３）。

当業者に明らかなごとく、本発明のレニン抑制ペプチドは、不斉炭素のまわりの フンフィギュレーシッンに応じ、いくつかの異性体形で生じ得る。かかる異性体 形のすべては本発明の範囲内に含まれる。好ましくは、他のアミノ酸の立体配置 は天然に生じるアミノ酸のものに対応する。

レニン抑制ペプチドは共通してＮ−末端およびＣ−末端に保護基を有する。これ らの保護基はポリペプチド分野で公知である。これらの保護基の例は以下に掲げ る。これらの保護基のいずれも本発明のレニン抑制ペプチドに適当である。

さらに、本発明の弐ＸＬ１ｂの非α−アミノ酸基はレニン抑制ペプチドのＮ−末 端で生じてもよく、適当な保護基とカップリングすると、最後の位置を採る。

これらの化合物はヒト・レニン基質に対して以下のごとくに示される： −Ｈｉｓ　　Ｐｒｏ　　Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　　Ｖａｌ　　Ｉｌｅ　　 Ｈｉｓ　−Ｘ　　Ａｓ　　Ｂｙ　　Ｃｓ　　Ｄｓ　　Ｅｌａ　　ＦＩ＋　　ＧＩ ＊　　Ｌｓ　　１１４Ｚ本発明は、少なくとも１のα−アミノ酸基を含有し、転 移状態インサートを有するレニンのペプチド抑制物質を提供するものである。

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、・酪酸塩、ク エン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンクンプロピオ ン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、 グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸 塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸 塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩 、ニコチン酸塩、シニウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェ ニルプロピオン酸塩、ビクＩＪ　７酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハ ク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−）レニンスルホン酸塩、およびウンデ カン酸塩を包含する。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接頭語によって示される。例えば、接頭後（Ｃｉ−Ｃｊ）は、包括的 に、整数ｒｉＪないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。か（して、（Ｃ，− Ｃ，）アルキルは、包括的に、ｌないし４個の炭素原子のアルキル、またはメチ ル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体形をいう。Ｃ，−Ｃ，環状ア ミノは１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示す。

合計１０個までの炭素原子を含有するアルキル置換シクロアルキルを包含する（ Ｃ，−Ｃ，。）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メチルシクロプロ ピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルシクロプロビル、２ −ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピ ルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよび その異性体形である。

アリールの例はフェニル、ナフチル、（Ｏｓ　ｍ　　ｓ　ｐ−）　　）リル、（ ｏ−１ｍ−１ｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−ｏ−） リル、５−エチル−ｍ−トリル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）プロピルフェニル 、２−プロピル−（ｏ−１ＩＴＩ−１＊たはｐ−）トリル、４−イソプロピル− ２，６−キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２， ３，６−１または２，４．５−）−）リメチルフェニル、（ｏ−１ｍ−１または ｐ−）フルオロフェニル、（ｏ　−１ｍ−１またはｐ−）トリフルオロメチルフ ェニル、４−フルオロ−２，５−キシリル、（２，４−１２，５−１２，６−１ ３，４−１または３．　５−）ジフルオロフェニル、（ｏ　−１ｍ−１またはｐ −）クロロフェニル、２−クロロ−ｐ−）リル、（３−１４−１５−または６− ）クロロ−０−トリル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−インプロピル −４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−または４− ）クロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ　−）トリフルオロ −メチルフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）エトキシフェニル、（４−また は５−）クロロ−２−メトキシ−フェニル、および２．４−ジクロロ（５−また は６−）メチルフェニル等を包含する。

−Ｈｅｔの例は：　２−１３−１または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリ ル、Ｎ”−ホルミル−インドリル、ＮＡｌ″−Ｃ，−Ｃ，アル牛ルーＣ（０）− インドリル、［１，２，４］−トリアゾリル、２−１４−１または５−ピリミジ ニル、２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジ ニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ リジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾ リジニル、インオキサシリル、インオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ ル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル、キノリニル、イン キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フ リル、チェニル、およびベンゾチェニルを包含する。これらの基の各々は前記し たごと（置換されていてもよい。

有機化学分野の当業者によって一般に理解されるごとく、−Ｈｅｔについて本明 細書中にて定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあるおよ び二重結合の一部である窒素を通じて結合していない。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）またはトリフルオ ロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は：医薬上許容される金属カチオン、アンモニウ ム、アミンカチオン、または第四級アンモニウムカチオンを包含する。他の金属 のカチオン形、例えば、アルミニウム、亜鉛、および鉄も本発明の範囲内である が、特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウム 、およびカリウム、およびアルカリ土類金属、例えば、マグネシウムおよびカル シウムに由来するものである。薬理学上許容されるアミンカチオンは第一級、第 二級、または第三級アミンに由来するものである。

本明細書における新規なペプチドは天然アミノ酸残基および合成アミノ酸残基を 共に含有する。これらの残基は、特に断りのない限り、標準的なアミノ酸省略法 （例えば、ニーロビーアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ、 　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅａ＋、）　、１３８．９（１９８４）参照）を用いて表わ す。

マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のごとき温血動物の治療に加え、本発明の 化合物はヒトの治療に効果的である。

本発明のレニン抑制物質は活性な循環レニンの濃度を低減化させることが有利な いずれの医学疾患を治療するのにも有用である。かかる疾患の例はレニン関連高 血圧症ならびに高アルドステロン症、高血圧症、もう１つの抗高血圧剤および／ または利尿剤で治療中の高血圧症、砒血性心疾患、アンギナ、および後心筋梗塞 を包含する。

レニンーアンギオテンシン系は細胞内恒常性の維持を司っているらしい。クリニ カル・アンド・エクスベリメンタル・ハイパーテンション（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　 ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．１７ ６９−１７４２　（１９８４）、１７４０頁の考察参照。また、該化合物は、診 断および血圧調節の生理学の研究あるいは他の生理学機能についての分子プロー ブとして有用である。

これらの「非天然」残基を含有する抑制物質はヒト血漿レニンの優れた抑制剤で ある。これらの抑制剤の新規な非−ペプチド特性はその吸収、分布、代謝および 排泄を変更すると期待される。新しい残基により、抑制剤は、通常は基質に基づ （ペプチド抑制剤を迅速に分解するキモトリプシン、エラスターゼまたはアミノ ベブチターゼのごときプロテイナーゼに認識されないようなる。これらの化合物 は基質に基づかないレニン抑制剤に向けての有意義なステップとなる。

さらに、本発明のレニン抑制物質は脳血管性障害および細胞内恒常性障害の治療 に有用であり得る。細胞内恒常性の維持におけるレニンーアンギオテンシン系の 可能な役割はクリニカル・アンド・エクスペリメンタルＩＩハイバーテンシ蓄ン （Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎ ｓｉｏｎ）　、８６　：　１７３９−１７４２　（１９８４）に開示されている 。加えるに、本発明のレニン抑制物質はトロンボキサン拮抗物質の抵トロンビン 活性を増強する（米国特許第４５５８０３７号）。本発明のレニン抑制物質の抗 高血圧効果はトロンボキサンシンセターゼ抑制物質と組み合わせることによって 増強される。　本発明の化合物は、好ましくは、血圧に好影響を与える目的でレ ニン抑制を行うためにヒトに経口投与される。この目的では、化合物は用量当た り１ｋｇにつき０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ投与され、毎日１〜４回投与される。

本発明の化合物は、好ましくは、薬理学上許容される酸付加塩の形態で経口投与 される。本発明においては、いずれの薬理学上許容される塩も有用であるが、経 口投与用の好ましい薬理学上許容される酸付加塩はクエン酸塩およびアスパラギ ン酸塩であり、前記にて掲げたものも含む。これらの塩は水和形または溶媒和形 であってもよい。

他の投与経路は、通常の非毒性の医薬上許容される担体、アジュバントおよびビ ヒクルを含有する投与単位処方による非経口、吸入スプレィ、経皮または経直腸 を包含する。本明細書中にて用いる非経口なる話は皮下注射、静脈内投与、筋肉 内投与、鼻孔内投与または注入技術を包含する。

医薬上許容される組成窃は、例えば、滅菌注射用水性もくしは油溶性懸濁剤のよ うな滅菌注射用製剤の形態とすることもできる。この懸濁剤は、適当な分散剤ま たは湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方できる。滅菌注射用 製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許 容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤とするここともでき る。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶篠の中には水、リンガ−溶液および 等張塩化ナトリウト溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒質として滅菌した不 揮発性油を通常用いることができる〇この目的で、合成のモノ−またはジグリセ ライドを包含するいずれの温和な不揮発性油を用いることもできる。加えて、オ レイン酸のごとき脂肪酸は注射可能薬物の製剤に用いることができる。

かくして、かかる他の投与経路については、等量の用量を用いる。

正確な用量は患者の年令、体重、および状態ならびに投与の頻度および経路によ る。かかる変形は実行者の技量内のものであるか、または容易に決定することが できる。

本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって遊離塩基から。

製造されるもの、および酸が薬理学上許容される共役塩基を有するもの双方の医 薬上許容される塩の形態とすることができる。

レニン抑制化合物を投与するための通常の剤形および方法を用いることができ、 それは、例えば、米国特許第４４２４２０７号に記載されており、ここに参照の ために挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本発 明の化合物に適用できる例である。

本発明のレニン化合物は、例えば、公開欧州特許出願１，１６３１８号に記載さ れているごとき利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断剤、ＣＮ ５−活性化剤、アドレナリン作動性ユニーロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオテ ンシンｌ変換酵素抑制剤等のごとき抗高血圧治療で用いる他の剤と組み合わせて 投与することができる。

例えば、本発明の化合物は： 利尿剤：アセタゾラミド；アミロリド；ベンドロフルメチアジド：ベンツチアジ ド；ブメタニド；クロロチアジド；クロルサリドン：チクロチアジド；エタクリ ン酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド：ヒドロフルメチアジド：インダクリ ノン（ラセミ混合物、またはく−）もしくは（−）エナンチオマーいずれかを単 独として、または例えば各々該エナンチオマー９＝１の操作比として）：メトラ ゾン：メチルク＝チアジド；ムゾリミン：ポリチアジド：キ不すゾン：エタクリ ナート・ナトリウム：ニトロプロジッド・ナトリウム：スビロノラク・トン：千 クリナフェン：トリマテレン：トリク口ルメチアジド：α−アドレナリン作動性 遮断剤：ジベナミン；フェントールアミン；フェノキシベンズアミド；プラゾシ ン；トラゾリン：β−アドレナリン作働性遮断剤ニアテア０−ル；メトプロロー ル；ナドロール；フロプラノロール；チモロール：（（±）　　２−　Ｃ３−（ ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシニー２−７ランアニリド ）（アンカロロール）；（２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ ピルアミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣＣ）（ベフノロール）：（（：）−１ −（イソプロピルアミ／）−３−（Ｐ−（２−シクロプロピルメトキシエチル） −フェノキシ）−２−プロプラノールＨＣｌ２）（ベタ牛ソロール）： （１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノニー３−（ｍ−）リルオキシ ）−２−プロパツールＨＣＱ）（ベバントロール）；（（（：）−１−（４−（ （２−インプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イ゛／プロピルア ミ／−２−プロパ／−ル）フマル酸塩）（ピンプロロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３＝４−＜）二ツキジメチル）−ビベリジノ：−プロ ポキシ）−インドール）： （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシフェノキシ）−エチルア ミノ−２−プロパツール）： （１−（（ｔ、ｔ−ジメチルエチル）アミノ）−３−（（２−メチル゛Ｈ−イン ドールー４−イル）オキシ）−２−プロパツール安息香酸塩）（ボビントロール ）： （１−（２−エキソビシクロＣ２，２，Ｂ−ヘプト−２−イルフェノキシ）−３ −ｒ（１−メチルエチル）−アミノニー２−プロパツールＨＣＣ）（ボルナプロ ロール）； （ｏ−Ｃ２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３−イル−１，１−ジメチ ルエチル）−アミノニプロボキシニペンゾニトリルＨＣＣ）（プシントロール） ； （α−二（ｊｅｒｋ　−７’チルアミ／）メチルニー７−ニチルーランメタノー ル）（ブフラロール）； （３−二３−アセチル−４　−　＝３　−　（ｔｅｒｔ−ブチｌレアミノ）−２ −ヒドロキシプロピルニーフェニル１−１，ｔ−ジエチルＥ素ＨＣｌｌＸセリプ ロロール）： （（＝）−２−［２−：３−［（１．１−ジメチルエチル）アミノニー２−ヒド ロキシブロポキシコフェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣｔり（セタモロ ール）； （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミノプロパノール） ）： （（±）−３°−アセチル−４°−（２−ヒドロキシ−３−インプロピルアミノ プロポキシ）−アセトアニリドＭＣＩ２）（ジアセトロール）；（４−［２−ヒ ドロ牛シー３−［（１−メチルエチル）アミノプロポキシル］３ーベンゼンプロ パン酸メチルＨＣｆ２）（エスモロール）：（エリスローＤＬ−１−（７−メチ ルインダン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミツブクン−２−オール） ：（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ／）−３−εｏ−（２−プロピニルオキシ）フ ェノキシニー２−−ｊロバノール（パルゴロール）：（　１　　（ｔｅｒｔ−ブ チフレアミ／）−３−二〇−（６−ヒドラジ／−３−ピリダジニル）フェノキシ ニー２−プロパツール　ジＨＣＣ）（プロパツール）： （（−）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−ｔ−ヒドロキシ−２−二（Ｒ）−（ １−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチルニペンズアミド）； （４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−プロ ポキシ］−７−メチル−５Ｈ−７０［３．２−ｇコニに一ベンゾピランー５ーオ ン）（イブロクロロール）；（（　　）　　５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）− ２−ヒドロキシプロポキシ］−３、４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノン ＨＣ（り（レポブノロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−１、２−ベ ンズイソチアゾールＨＣ１２）；（４　　Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）− ２−ヒドロキシプロポキシニーＮ−メチルインカルボスチリルＨＣ（り：（（： ）−Ｎ−２−二４−（２−ヒドロキシ−３−インプロピルアミノプロポキシ）フ ニニルコエチルーＮ°ーイソプロピル尿素）（パフエフ０ール）； （３−［Ｖ，（２−トリフルオロアセトアミド）エチルコアミノニー１−フェノ キシプロパン−２−オール）； （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｘ′−（ ４°−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジ アミン）； （（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−ｓ−ｒｏ−メチルエチ ル）アミノコプロポキシフェニルコブタンアミド）（アセブトロール）； （（：：）−４°−１３　　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロ ボキシコスピロこシクロヘキサン−１．２゛−インダンニー１°ーオン）（スピ レンドロール）： （７−二３ー二二２ーヒドロキシ−３−（（２−メチルインドール−イル）オキ シルプロピルコアミノコブチルコチオフィリン）（チオプロロール）； （（：）　−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオクロマン−８−イルオキ シ）−２−７’ロバノール）（テルタトロール）；（（±）−１−ｔｅｒｔ−ブ チルアミ７−３−（２，３−キシルアミノ）−２−プロパ／−ルＨＣ（り（キシ ベノロール）：（８−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロ ポキシ〕−５−メチルクマリン）（ブタモー１−オール）；（２−（３−（ｔｅ ｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）ベンゾニトリルＨＣ（り （ブニトロロール）；（（±）−２’−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２ −ヒドロキシプロポキシ−５゛−フルオロブチロフェノン）（ブトフｉロロール ）：（１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）− ２−プロパ／−ル（カルゾ−ル）： （、ｌ　−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−３゜ ４−ジヒドロカルボチリルＨＣ（り（カルテオロール）；（１−（ｔｅｒｔ−ブ チルアミノ）−３−（２，５−ジクロロフニノキシ）−２−プロパツール）（ク ロラノロール）；（１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３−（イ ソプロピルアミノ）−２−プロパツールＨＣＱ＞Ｃインデノロール）；（１−イ ソプロピルアミノ−３−ｒ（２−メチルインドール−４−イル）オキシ２−２− プロパツール）（メピンドロール）；（１−（４−アセト牛シー２．３．５−） リンチルフェノキシ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オール）（メチ ブラフ０−ル）；（１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフェノキ シ）−３−７（１−メチルエチル）アミノニー２−７’ロバノール）（モプロロ ール）；（（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）　−３−ｊ：（５，６，７，８−テ トラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシー１−ナフチル）オキシニー２−プロ パツール）（ナドロール）； （（Ｓ）−１−（２−シクロベンチルフェノ牛シ）−３−：（＋、１−ジメチル エチル）アミノニー２−プロパツール硫酸塩（２：　Ｉ　Ｍペンブトロール）： （４゛−［１−ヒドロキシ−２−（アミ／）二チルメタンスルホンアニリド）（ ソタロール）； （２−メチル−３−：４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロ ポキシ）フェニル］−７−メドキシーイソキノリンー１−（２Ｈ）−オン）： （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキシ）− ３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣｆｆ）；（（）　　ｐ　　Ｃ３ Ｅ＜３．４−ジメトキシフェネチル）アミノニー２−ヒドロキシブロポキシコー β−メチル−シンナモニトリル）（バクリンロール）； （（±）−２−（３°−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２′−ヒドロキシプロピルチ オ）−４−（５°−カルバモイル−２°−チェニル）チアゾールＨＣ（り（アロ チノロール）； （（±）−１−ＣＰ−：２−（シクロプロピフレメト牛シ）エトキシニフェノキ シ３−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（シクロプロロール） ； （（二＞−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール−４−イル）オキシＨ− ３−Ｈ＜２−フェノキシエチル）アミノニー２−プロパ／−／し）（インドパノ ロール）： （（±＞−ｅ−ｒ：２−二：３−（ｐ−ブトキシフェノ牛シ）−２−ヒドロキシ ブロピルコアミノニエチルコアミノ：−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポロ ール）； （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレニルオキシ）−２−ブタ ノール）： （１−フェニル−３−Ｃ２−４３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ プロピル：アミノエチルコヒダントインＨＣｌ２）；（３，４−ジヒドロ−８− （２−ヒドロ牛シー３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−二トロキシ−２ Ｈ−１−ベンゾピラン）にプラトロール）； アンギオテンシン■変換酵素抑制剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキンブロピル）−Ｌ−プロりン（カ プトプリル）： （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタ／イル）イ ンドリン−２（Ｓ）−カルボン酸；（２−二２−口（１−（エトキシカルボニル ）−３−フェニルーブロピルニアミノコー１−オキソプロピルニー１．２．３． ４−テトラヒドロ−３−インキノリンカルボン酸）； （（Ｓ）−１−［２−Ｃ（１−（エトキシカルボニルピル；アミノコ−１−オキ ソプロピルコオクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸ＨＣＩ））； （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２．２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオール−２−メチル−１−オキソ−プロピル）グリシン）（ビバロブリル）； （（２　Ｒ．　４　Ｒ）−　２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メル カプトプロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）：（１−（Ｎ−１１（Ｓ ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルニー（Ｓ≧−アラニル）−シス 、シン−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸ＨＣＣ）； （（−）−（Ｓ）−　１−：（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソ プロピル；インドリン−２−カルボン酸）：（口１　（Ｓ）、　４　Ｓ’：、− 　１−：３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オ牛ソブロピル：ー４ーフ ェニルチオ−Ｌ−プロリン；（３−（１１．１−エトキシカルボニル−３−フェ ニル−１（ｓ）−プロピルコアミノ）−２．３，４．　５−テトラヒドロ−２− オキソ−１　−（３　Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸ＨＣＱ： （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）−Ｓ−エチル−Ｌ−シス ティン）およびＳ−メチル同族体；（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３ −フェニルプロピル）−Ｌ−７２ニル−し−プロリン　マレイン１塩）（エナラ プリル）；Ｎ　　１　　（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピルニーニーア ラニル−１−プロリン： Ｎｔ−二１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピｌし：ｐ＋）ジルーＬー ７’ロリン（リジノブリル）：池の抗高血圧剤ニアミノフィリン；クリブテナミ ン酢酸塩およびタンニン酸塩：デセルピジン；メレメトキシリンブロカイン：パ ルギリよび組合せの如き化合物もしくはその塩または他の誘導体と組合せて投与 できる。

典型的には、これらの組合せについての個々の日用量は、単一で投与する場合の 個々の最小限推奨臨床用量の１１５ないし最大推奨レベルまでの範囲とできる。

共投与は、活性成分を各適当な用量を含有する適当な単位投与形態中に合するこ とによって最も容易に行うことができる。もちろん、他の共投与方法も可能であ る。

本発明の化合物はチャートに示し、調製例および実施例に詳細に記載したように 調製する。チャートにおいて、ｐｈはフェニル環を表わすのに用いる。

チャートＡ 式Ａ−５の化合物の合成はチャートＡに示す。ｍ−）ルイル酸（式Ａ−１）を臭 素で光分解して３−（ブロモメチル）安息香酸（式Ａ−２）を得る。次いで、３ −（ブロモメチル）安息香酸（式Ａ−２）を２等量のナトリウムチオフェンオキ サイドと共に撹拌してｍ−（フェニルチオメチル）安息香酸（武人−３）を得る 。ジエチルホスホリルシアニドを用イテ鎖酸をＬＶＡ　（０　−　ｔ−ＢＤＭＳ ）　−　１　１　ｅ−Ａｍｐにカップリングさせて式Ａ　−　４の化合物を得る 。フッ化テトラブチルアンモニウムでｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去し て式Ａ−５の化合物を得る。

チャートＢ 弐Ｂ−６およびＢ−７の化合物の合成をチャートＢに示す。ヘキサメチルホスホ ルアミド中の２−または３−ヒドロキシ安息香Ｍエチル（弐Ｂ−２）および水素 化ナトリウムにクロロメチルフェニルスルフィド（式Ｂ−１）を添加してｍ−（ フェニルチオメチレンオキシ）安息香酸エチル（式Ｂ−３）を得る。該エステル を加水分解して式Ｂ−４の化合物を得、次いで、鎖酸をＬＶＡ（０−ｔ−ＢＤＭ Ｓ）−　１　１　ｅ−Ａｍｐにカップリングさせて式Ｂ−５の化合物を得る。シ リル［８基を）、化テトラブチルアンモニウムで除去して式Ｂ−６またはＢ−７ の化合物を得る。

チャートＢについて前記したのと同一の手法によって、２または３−（シクロへ キシルチオメチレンオキン）ベンゾイル−ＬＶＡ−１１　ｅ−Ａｍｐ　（フェニ ルチオ基がシクロへキシルチオ基で置き換えられた式Ｂ−６またはＢ−７の化合 物）を調製できる。この合成についての出発物質、クロロメチルシクロへキシル スルフィドは以下のごとくに調製できる： 塩化メチレン中で加熱還流したシクロヘキシルメチルスルフィドに塩化スルフリ ルを添加する。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌シ、真空中での濃縮の後、 クロロメチルシクロへキシルスルフィドを得る。

Ｒ３゜がシクロアルキルである式ＸＬｏ基を含有する本発明の他のシクロアルキ ル化合物は前記したのと同様の合成法によって調製できる。

チャートＣ 弐〇−５の化合物の合成をチャートＣで詳細に示す。ジエチルホスホリルシアニ ドおよびジメチルアミノピリジンを用いて、フェノキシ酢酸（式Ｃ−１）をアン トラニル酸二チルｉ酸塩にカップリングさせて弐〇−３の化合物を得る。次いて 、該エステルを加水分解して式Ｃ−４の化合物を得、ジエチルホスホリルシアニ ドを用い、鎖酸をＬＶＡ−Ｉ　１　ｅ−Ａｍｐと力、プリングさせて弐〇−５の 化合物を得る。

チャートＤ 式Ｄ−５およびＤ−６の化合物の合成をチで一トＤで概略を示す。

ジエチルホスホリルシアニドを用い、２−または３−アミ７安息香酸ｘｆル（Ｄ −２）をＢｏｃ−Ｐｈａ　−０’Ｈ（式Ｄ−１）とカップリングさせて式Ｄ−３ の化合物を得る。該エステルを酸に加水分解して式Ｄ−４の化合物を得、カップ リング剤としてジエチルホスホリルシアニドまたはジシクロへキシルカルボジイ ミドを用いて鎖酸をＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐにカップリングさせて式Ｄ−５また はＤ−６の化合物を得る。

チャートＥ 式Ｅ−５およびＥ−６の化合物の合成をチで一トＥに示す工３−−（フェニルチ オ）プロピオン酸（式Ｅ−１）を２−または３−アミ／安息香酸エチル（式Ｅ− ２）にカップリングさせて式Ｅ−３の化合物を得る。該エステルを酸に加水分解 して式Ｅ−４の化合物を得、ジエチルホスホリルシアニドを用いて鎖酸をＬＶＡ −Ｔｉｅ−Ａｍｐにカップリングさせて式Ｅ−５またはＥ−６の化合物を得る。

チャートＦ 式Ｆ−５の化合物の合成をチャートＦに示す。メタノールおよび塩酸で２−アミ ノニコチン酸（式Ｆ−１）をエステル化し、塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリ ウムで分配して２−アミノニコチン酸メチル（式Ｆ−２）を得る。次いで、ジシ クロへキシルカルボジイミドを用いてこれをＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨとカップリン グさせて式Ｆ−３の化合物を得る。次いで、該エステルを酸に加水分解して式Ｆ −４の化合物を得、ジエチルホスホリルシアニドを用いて鎖酸をＬＶＡ−Ｉ　１ 　ｅ−Ａｍｐにカップリングさせて式Ｆ−５の化合物を得る。

チャートＧ ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ　（弐Ｇ−８）およびＬＶＡ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）−Ｉ 　Ｉｅ−Ａｍｐ　（式Ｇ−７）を以下のごとくに合成するニジシクロへキシルカ ルボジイミドを用いてＢｏｃ−１ｉｅ（式Ｇ−１）および２−（アミノメチル） ピリジン（弐Ｇ−２）をカップリングさせてＢｏｃ−Ｉ　１ｅ−Ａｍｐ　（式Ｇ −３）を得る。塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で該Ｂｏｃ基を除去し、塩化 メチレンを含む水性炭酸水素ナトリウムからの抽出を介して、得られたトリフル オロ酢酸塩を中和してｒ　１　ｅ　−Ａｍｐ　（式Ｇ−４）を得る。

１９８６年２月３日出願の米国特許出願８２５２：１０号に記載されティるごと クニ調製したＢｏｃ−ＬＶＡ　（０−ｔ−ＢＤＭＳ）−ＯＨ（式Ｇ−５）とＩ　 ｌ　ｅ　−Ａｍｐ　（式Ｇ−５）とをカップリングさせてＢｏ　ｃ−ＬＶＡ　（ ０−ｔ　−ＢＤＭＳ）　−１１ｅ−Ａｍｐ　（式Ｇ−６）　得る。塩化メチレン 中のトリフルオロ酢酸で該Ｂｏｃ基を除去し、中和およびクロマトグラフィーの 後、ＬＶＡ−１ｉｅ−Ａｍｐ　（式Ｇ−８）およびＬＶＡ　（０−ｔ−ＢＤ＼ｉ Ｓ）−１１ｅ−Ａｍｐ　（弐Ｇ−７）を得る。

チャートＨ 式Ｈ−７の化合物の合成をチャートＨに示す。ジシクロヘキシルカルボジイミド を用いて式Ｈ−１の化合物を（Ｘがｎ−ブチルまたは２（Ｓ）メチルである）式 Ｈ−２の化合物とカップリングさせて式Ｈ−３の化合物を得る。塩化メチレン中 のトリフルオロ酢酸でＢｏｃ基を除去し、塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナト リウム間の化合物を得る。ジエチルホスホリルシアニドを用いて式Ｈ−４の化合 物を式Ｈ−５の化合物（チャートＢ参照）とカップリングさせて弐Ｈ−６の化合 物を得る。フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムでのｔ−ブチルジメチルシリ ル保護基の除去により、弐Ｈ−７の化合物を得る。

チャート■ ジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用いてメチルアミン塩酸 塩（式！−２）をＬｅｕＷ　：ＣＨ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）ＣＨ，二Ｖａ　Ｉ　− ＯＨ（式■−１）と力、ブ＋Ｊンクーセ”：式１−３の化合物を得る。トリフル オロ酢酸および塩化メチレンで式Ｉ−３の化合物のＢｏｃ−保護基を除去し、塩 化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間の分配を介して、得られたトリフル オロ酢酸塩を中１０して式１−４の化合物を得る。ジエチルホスホリルシアニド を用いて式１−４の化合物を式！−５（チャートＢ参照）とカップリングさせて 式１−６の化合物を得る。フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで式１−６の 化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去して式１−７の化合物を 得る。

チャートＪ 酸触媒として濃硫酸を用いて３−ヒドロ牛ジピコリン酸（式Ｊ−１）をメタノー ルでエステル化して３−ヒドロキシピコリン酸メチル（式Ｊ−２）を得る。ジメ チルホルムアミド中の炭酸カリウムを用いて３−ヒドロキシピコリン酸メチル（ 式Ｊ−２）をクロロメチルフェニルスルフィドで０−アルキル化して式Ｊ−４の 化ｌｌを得る。メタノール中のｌＸ水酸化カリウム１．５等量を用いて式１−４ の化合物を加水分解し、続いて２Ｎ塩酸で酸性化して式Ｊ−５の化合物を得る。

ジエチルホスホリルシアニドを用い、式Ｊ−５の化合物なＬｅ　ｕｔｌ’　［Ｃ Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ，１〜’Ｂ　ｌ　−１１ｅ−Ａｍｐ（式Ｊ−６）と力、７ブリ ングさせて式Ｊ−７の化合物を得る。

チャートに 弐に−６の化合物の合成をチャートＫに示す。ジメチルホルムアミド中の炭酸カ リウムを用い、サリチル酸エチル（式に−２）をβ−プロモフェネトール（弐に −１）で０−アルキル化して弐に−３の化合物を得る。次いで、メタノール中の ＩＮ水酸化ナトリウム１．５４１”弐に−３の化合物のエステル基を加水分解し 、続いて２Ｎ塩酸で酸性化して弐に−４の化合物を得る。次いで、ジエチルホス ホリルシアニドを用い、弐に−４の化合物をＬｅｕ：ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｌｌ　Ｖ ａ　ｌ　　Ｉ　ｌｅ　　ｋｍｐ（弐に−５）とカップリングさせて弐に−６の化 合物を得る。

チャートＬ 式Ｌ−６および／またはＬ−７の化合物の合成をチャートＬに示す。３．４−ピ リジンシカボン酸無水物（式Ｌ−１、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））および Ｄ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（式Ｌ−２）をテトラヒドロフ ラン中で攪拌して式Ｌ−３および／またはＬ−４の化合物を得る。塩化メチレン 中のジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用い、式Ｌ−３およ び／またはＬ−４化合物を２ＨＣＩ２−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ　（Ｌ−５）と カップリングさせて式Ｌ−６および／またはＬ−７の化合物を得る。

チャートＭ 弐Ｍ−８および／またはＭ−７の化合物の合成をチャートＭに示す。２，３−ピ リジンジカルボン酸無水物（Ｍ−１、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））および Ｄ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−２）をテトラヒドロフラ ン中で攪拌して式Ｍ−３および／またはＭ−４の化合物を得る。塩化メチレン中 のジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用い、式Ｍ−３および ／またはＭ−４の化合物を２ＨＣＱ　−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ　（弐Ｍ−５） とカップリングさせて弐Ｎ１−６および／またはＭ−７の化合物を得る。

チャートＸ 式Ｎ−６の化合物の合成をチャートＮに概略を示す。溶媒としてのアセトニトリ ル中の水素化カリウムを用い、３−ヒドロキシ安息香酸エチル（Ｎ−１）をフェ ネチルブロマイド（Ｎ−２）でＯ−アルキル化して３−（フェネチルオキシ）安 息香酸エチル（Ｎ−３）を得る。メタノール中のＩＮ水酸化ナトリウムを用いて ３−ヒドロキシ安息香酸エチル（Ｎ　　３）を加水分解し、続いて塩酸で酸性化 して３−（フェネチルオキシ）安息香酸（Ｎ−４）を得、これを塩化メチレン中 のジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用いてＬｅｕＷ　ＣＣ Ｈ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）ＣＨ，Ｅ、Ｖａ　ｌ　−１１ｅ−Ａｍｐとカップリング させて式Ｎ−５の化合物を得る。テトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチルア ンモニウムを用い、式Ｎ−５の化合物の該ｔ−ブチル−ジメチルシリル保護基を 除去して弐Ｎ−６の化合物を得る。

カルボジイミドまたはジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用 い、インドール−２−カルボン酸（式０−１）をアントラニル酸エチル塩酸塩（ 式０−２）に力１．ブリングさせて弐〇−３の化合物を得る。式０−３の化合物 を加水分解させて式０−４の化合物を得、ジエチルホスホリルシアニドを用いて 該酸ヲＬ　Ｖ　Ａ　−１１ｅ−Ａｍｐにカップリングさせて弐〇−５の化合物を 得る。前記した合成手順と同様の手順を用いて、インドリル基がキノリル基式Ｐ −７の化合物の合成をチャートＰに示す。１９８６年２月３日出願の米国特許出 願８２３２３０号に記載された、弐Ｇ−５（チャートＧ参照）の化合物の調製に 用いたのと同一の手順によって調製した式Ｐ−１の化合物を、溶媒塩化メチレン 中のジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミンを用いて弐Ｐ−２のメ チルアミン塩酸塩とカップリングさせて式Ｐ−３の化合物を得る。塩化メチレン 中のトリフルオロ酢酸でＢｏｃ保護基を除去し、塩化メチレン−水性炭酸水素ナ トリウム間の分配を介して中和した後、弐Ｐ−４の化合物を得る。ジエチルホス ホリルシアニド、トリエチルアミン、および塩化メチレンを用い、弐Ｐ−２の化 合物を式Ｐ−５（チ’ｒ−トＢ参照）の化合物とカップリングさせて弐Ｐ−６の 化合物を得る。

テトラヒドロフラン中のフッ化ｔｅｒｔ−ｎ−ブチルアンモニウムで化合物Ｐ− ６のシリル保護基を除去して式Ｐ−７の化合物を得る。

チャートＱ 式Ｑ−５の化合物の合成をチャー）Ｑに示す。１９８７年２月１３日出願のＰＣ Ｔ出願０００２９１号に記載されているごとくに調製した２、２−ジメチル−３ −（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４Ｒ−（２−シクロヘキシルメチル ）−５Ｒ，Ｓ−オキサゾリジンアルデヒド（Ｑ−１）を塩化イソブチルマグネシ ウムと反応させて弐〇−２の保護アミノジオールを得る。クロマトグラフィーに より異性体を分離し、主要異性体をメタノール中の塩化アセチル溶液で脱保護し て２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４＊−ジヒドロキシ−６−メチル へブタン（Ｑ−３）を得る。（立体配置は測定しなかった。）（式Ｑ−３の化合 物のＨＣａ塩は欧州特許出願１８９２０３号にも記載されている。）ジエチルホ スホリルシアニド、トリエチルアミンおよび塩化メチレンを用い、２−（フェニ ルチオメチレンオキシ）安息香酸（Ｑ−４）（チャートＢ参照）を式Ｑ−３の化 合物とカップリングさせて式Ｑ−５の化合物を得る。

一般に、レニン抑制ポリペプチドは、後記するあるいは当該分野で公知の方法に 類似する液相ペプチド合成法によって調製できる。

例えば、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへキシルカルボ ジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ　Ｔ）ま たはジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ、 Ｎ）のごとき通常の力、７ブリングプロトコルを用い、要すれば、適当な側鎖保 護基を有するＮ′−１−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換アミノ酸誘導 体のカルボキシル部位を、適当に保護したアミノ酸またはペプチドのアミノ官能 基と縮合させることができる。新規部位を一体化するためにここで用いる合成手 順；±、例えば、米国特許第４４２４２０７号；第４４７０９７１号；第４４７ ７４４０号：第４４７７４４１号；第４４７８８２６号：第４４７８８２７号： 第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号、ならびに１９８５年７月９日 出願の同時係属出願７５３１９８号、および１９８６年２月３日出願の同時係属 出願８２５２，１０号に記載されているのに類似のものであり、それるすべてを ここに参照のために挙げる。また、公開欧州特許出願４５１６１号；４５６６５ 号；５３０１７号、７７０２８号；７７０２９号；８１７８３号：　１０４０４ １号；１１１２６６号；１１４９９３号；および１１８２２３号も参照。

カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２％アニソール（Ｖ／Ｖ）と 共にあるいはそれ無しで、４５％トリフルオロ酢酸を用いて選択的にＮ″’−Ｂ ｏｃ部位を除去できる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中の １０％ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムで達成できる。

Ｎ″−Ｂｏｃ−Ｎｌ′′−ホルミル−Ｔｒｐ−ＯＨは商業的に入手可能であるの で　Ｎ　Ｉｎ−ホルミル−Ｔｒｐの本発明の化合物への一体化は容易に達成でき る。しかしながら、文献に記載されているごとく、Ｎ１°−ホルミル部位はＨＣ ｌ−ギ酸との反応によりインドリ、。

−置換アミノ酸誘導体または類縁化合物に導入することができる。

エイ・プレピエロら（Ａ、　Ｐｒｅｖｉｅｒｏ　ｅｔ　ａｌ、）、ピオシミヵ・ 工・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ） 、１４７．４５３インターナシヨナル・ジャーナル・オブ・ベプタイド・プロテ ィン・リサーチズ（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ 、）　、１５．１３０（１９８０）参照。

本発明の化合物は遊離形または、１もしくはそれ以上の残存する（前に保護され ていない）ペプチド、カルボキシル、ヒドロキシ、または他の反応性基の位置に おける保護形のいずれかとすることができる。保護基はポリペプチド分野で公知 であるいずれのものとすることもできる。窒素および酸素保護基の例は、ティ・ ダブリュー・グリーネ（Ｔ、　Ｌ　Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成における保護Ｎ　 （ＰｒｃｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ）、ウィリー（Ｗｉ　１ｅｙ）、二ニーヨーク（１９８１）ニジエイ・エフ ・ダブリニー・マクオミ−（Ｊ、　Ｆ、　Ｗ。

ＭｃＯｍｉｅ）ｇ、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ ｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ブレナム・プレス（Ｐｌｅ ｎｕｍ　ＰｒｅｓｓＸ　１９７３　）；およびジェイ・フルホブおよびシイ・ベ ンズリン（Ｊ、　ＦｕｈｒｈＯＰａｎｄ　Ｇ、　Ｂｅｎｚｌｉｎ）、有機合成（ Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、フェアラーク・ヘミ−（Ｖｅｒｌａｇ 　Ｃｈｅｍｉｅ）　（１９８３）に記載されている。窒素保護基にはｔ−ブトキ シカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、フタ リル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が包含される。

本発明の以下の化合物：　２−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ベンゾイル−ＬＶＡ −ＩＩ　ｅ−Ａｍｐ　；　２−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ニコチノイル−ＬＶ Ａ−１１ｅ−Ａｍｐ：および２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル− ＬＶＡ　−［１ｅ−Ａｍｐが好ましい。

好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例により本発明を説明する。

以下の調製例および実施例ならびに本明細書を通じて：Ａｃはアセチルであり： ＡＭＰは２−（アミノメチル）ピリジニルであり：ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボ ニルであり；Ｂｚはベンジルであり； Ｃは摂氏であり； セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）は濾過助剤であり；Ｃｈａは３−シクロへキシルアラ ニンであり；ＣＤＶＡはＣｈａが３−シクロへ牛ジルアラニルであるｒＣｈａ− ｖａ　ｌジオール」、すなわちＲ８がシクロヘクシルであってＲ１１がイソプロ ピルであり、かっ＊付きの各炭素原子の立体配置が（Ｒ）である式ＸＬ、の部位 であり： ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドであり；ＤＣＵはジシクロヘキシル尿 素であり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであ り； ｇはダラムであり： １−ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは高速液体 クロマトグラフィーであり；■、はヨウ素であり； １１ｅはインロイシンであり； ＩＲは赤外スペクトルであり： ＬＶＡはＬｅｕ曹ｉ：、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，］　Ｖａ　１であり；ＬＶＤＡｌｔ ＬｅｕｌＦ　［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）］　Ｖａ　１”、あり；Ｍまたはｍｏ ｌはモルであり； ＭＢＡは２−メチルブチルアミノ（ラセミ体または光学活性体）であり； ＭＢＡＳは２Ｓ−メチルブチルアミノであり；Ｍｅはメチルであり： ｍｉｎ、は分であり； ｍ１２はミリリットルであり； ＭＳはマススペクトロスコピーでアリ；ＮＭＲは核磁気共鳴であり； Ｎ０Ａ１は（１−ナフチルオキシ）アセチルであり；ｐ−ＴＳＡ塩はパラ−トル エンスルホン酸塩であり工ｐｈはフェニルであり； ＰＯＡはフェノキシアセチルであり； ＲＩＰは公知のレニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ　−Ｈ ｉ　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ｔｙ　ｒ−Ｌｙ　５−ＯＨ−２（ＣＨ，Ｃ （０）ＯＨ）−ＸＨ，Ｏである。スケリソルブＢはメルク・インデックス、第１ ０版に定義するに同じである；ｔ−ＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルであり ：ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり： ＴＨＦはテトラヒドロフランであり； ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；Ｔｏｓ！ｔｐ−トルエンスルホニルで アリ：Ｔｒはトリチル（トリメフェニルメチル）であり；２ＨＰＡは（：）−（ ２−ヒドロキシプロピル）アミノであり；および ＵＶは紫外線である。

楔形線は化合物面である紙面の上方に伸びる結合を示す。

点線は化合物面である紙面の下方に伸びる結合を示す。

スタチンの合成はエバンズら（Ｅｖａｎｓ　ｅｔ、　ａｌ、）、ジャーナル・オ ブ・オーガニック・ケミストリー（ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）４７　：　３ ０１６（１９８２）に開示されている。ＥＩＯＲ１１位における部位の合成は以 下の：１９Ｂ６年２月３日出願の米国特許出願８２５２５０号（ＬＶＡの合成） ：１９８７年２月１３日出願の米国特許出願０００２９１号（ジヒドロキシ−Ｌ ＶＡの合成）；および公開欧州特許出願１８９２０３号（アミノ−ジオールの合 成）に開示されている。

調製例１　ｍ−（ブロモメチル）安息香酸（式Ａ−２）チャートＡ参照 四塩化炭素２０πＣ中のｍ−トルイル酸０．４５９ｇに四塩化炭素中の臭素０． ２０５ｄを約５回に分けて添加した。各回分の添加の後、フラスコに高強度の光 （シルバニア・サン・ガン（ＳｙｌｖａｎｉａＳｕｎ　Ｇｕｎ）　）を照射する 。（臭素の色が消失すると、次の分を添加する。） 反応混合物を塩化メチレンおよびヘキサン間に分配して表記生成物０．５８　ｇ を得る。

物理特性は以下の通りである： 融点＝１２７〜１３４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｃＤｃｃａ）：　４．５３．６．６９−８．１４元素分析実 測値：Ｃ，４３，２５：Ｈ，３，０９調製例２ｍ−（フェニルチオメチル）安息 香酸（式Ａ−３）チャートＡ参照 水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１９１ｇ）をへ牛サンで２回洗浄する。

ジメチルホルムアミド（３，，５ｘｉ２）を添加し、続いてチオフェノール０． ０４８７ｑＱを滴下する。５〜ｌｏ分間攪拌した後、均一な溶液を、調製例１０ 表記生成物０．０５００　ｇのジメチルホルムアミド２杼中溶液にカニユーレを 通して入れる。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、６０”Ｃで１時間 攪拌する。

次いで、ジメチルホルムアミドを除去し、残渣をジエチルエーテル、希塩酸、お よび酸性化食塩水間に分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾固し 、ジエチルエーテル−へ牛サンから結晶化させて表記生成物０．０４０５ｇを得 る。

物理特性は以下の通りである： 融点：１０３．５−ｔｏ４．５°Ｃ ＭＳ：２４４にてｍ／ｅ ’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２５）　：　４．１４．７．１５−８．１０元素分析 実測値：Ｃ，６７，３６、Ｈ，４，８６１１製例３　　ｍ−（フェニルチオメチ ル）ベンゾイル−ＬＶＡ−（。

−ｔ−ＢＤＭＳ）−１１ｅ−Ａｍｐ　（弐Ａ−４）チャートＡ参照 調製例２０表記生成物０．０２４０ｇ、ＬＶＡ　（０−ｔ−ＢＤＭＳ）−１１ｅ −Ａｍｐ、および塩化メチレン２ｉ１２にトリエチルアミン０．０１４９ｘ（、 続いてジエチルホスホリルシアニド０．０１６２村を添加する。反応物を１時間 撹拌し、次いで、塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有 ｔａ、＠を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、２％−メタノール−塩化メ チレンを用いるクロマトグラフィーに残渣を付して表記生成物０．０６３１ｇを 得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４％メタ／−ルー塩化メチレン）：０．３４’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｃＤｃｃ ｓ）　　：　ｏ、　１４．０．９３．４．１２．４．５０．６．１３．６．２３ ．７．０−７．７５．８．４８実施例１ｍ−（フェニルチオメチル）ベンゾイル −ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ（弐Ａ−５）チャートＡ参照テトラヒドロフラン１１ １Ｑ中の調製例３０表記生成物０．０６３１ｇに（テトラヒドロフラン中の）Ｉ Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムｌｉ（！を添加する。−晩攪拌した後、真空 中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン、水性炭酸水素ナトリウム、および食塩 水間に分配する。有＃ｉ層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、４％メタ ノール−塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーに付して表記生成物０．０４ ８７ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４′ｃ）６メタノールー塩化メチレン）二〇、２１ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ ｚ６６１．３７７７にて［ｍ＋Ｈ］’Ｎ−ＮＭＲ（δ、ｃＤｃｃり：　０．７３ 　０．９５．４．ｏ８．４．５０，６．４７．６，７０．７．１−７．６５．８ ．４８元素分析実測値：Ｃ，６Ｂ、７４；Ｈ，７，９０，Ｎ、８．３１調製例４ 　ｍ−（フェニルチオメチレンオキシ）安息香酸、エチルエステル（弐Ｂ−３） チャートＢ参照ヘキサメチレンホスホルアミド０．５ｍ９中の３−ヒドロキシ安 息香酸エチル０．１６９９ｇに水素化ナトリウム（油中６０％）を添加する。６ ０分間攪拌した後、クロロメチルフェニルスルフィド０．１７８４ｇを添加する 。反応物を３５分間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル、水、および食塩水間に 分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、５％酢酸二チル−へ キサンを用いるクロマトグラフィーに付して表記生成物０．２４８１ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）：　１．２８．４．２８．５．４９．７．０５−ブ 、８ 元素分析実測値：Ｃ，６６，４０；Ｈ２Ｓ、８５ｇ１例５ｍ−（フェニルチオメ チレンオキシ）安息香酸（弐Ｂ−４）チャートＢ参照 メタノール５ｘＱ中の調製例４０表記生成物０．１５０２ＨにＩＮ水酸化ナトリ ウム０．４４ｍ１２を添加する。３０分後、さらにＩＮ水酸化ナトリウム０．１ １１１２を添加し、３時間後ＩＮ水酸化ナトリウム０．２２ｍ（２を添加する。

反応物を一晩攪拌し、次いで、真空中でメタノールを除去し、残渣をジエチルエ ーテル、塩酸、および食塩水間に分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、真空中で乾固する。残渣を塩化メチレンおよびヘキサンから結晶化させて表 記生成物０．０８７９　ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：　１２１−１２２．５℃ ＭＳ：２６０にてｍ／ｚ ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱ−）：　５．５２．７．１−７．８．）元素分析実 測値：Ｃ５６４，４４；Ｈ５４，５８調製例ａｍ−（フェニルチオメチレンオキ シ）ベンゾイル−ＬＶＡ　（０−ｔ−ＢＤＭＳ）−１１ｅ−Ａｍｐ（式Ｂ−５） チャートＢ参照 調製例５の表記生成物０．０２９８ｇ、ＬＶＡ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）−Ｉ　ｌｅ −Ａｍｐ　　０．０５２３ｇ、および塩化メチレン７ｘＱｉこトルエチルアミン ０．０１７３ｘＱ、続いてジエチルホスホリルシアニド０、０１８ＢｘＱを添加 する。１．７５時間攪拌した後、反応物を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナト リウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、２％メ タノール−塩化メチレン（飽和水酸化アンモニウム）を用いるクロマトグラフィ ーに付して表記生成物０．０８９４ｇを得る。

実施例２　　ｍ　−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−テトラヒドロ フラン０．５ｘＱ中の調製例６０表記生成物０．　０　６　９４ｇに（テトラヒ ドロフラン中の）１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム０．５１１Ｑを添加する 。−晩攪拌した後、真空中でテトラヒドロフランを除去し、残渣を塩化メチレン および水量に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、２％メタノー ル−塩化メチレン（水酸化アンモニウム飽和）を用いるクロマトグラフィーに付 して表記生成物０．０６１ｇを得る゛。・物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（メタノールの４％−塩化メチレンー水酸化アンモニウム）：ＦＡＢ　　Ｍ Ｓ：ｍ／ｚ６７Ｂにて［ｍ＋ＭコＨＰＬＣ：２０分間にわたりグラジェント５０ ％Ｂないし８０％Ｂ，　ｋ’　＝７．８ 元素分析実測値：Ｃ，６６、８３　、Ｈ，７７、６３　：Ｎ％　ｓ．ｔ。

ｌ製例７　　２−（フェノキシアセトアミド）安息香酸エチル（式Ｃ−３）チャ ートＣ参照 アントラニル酸エチル塩酸塩０．　０　８　２　４　ｇ，ジメチルアミノピリジ ン０．１２４８ｇ，フェノキシ酢酸０．　０　７　４　６　ｇ，および塩化メチ レン５′１１１２の混合物にジエチルホスホリルシアニド０．０７４ｚ（７を添 加する。

４日後、反応物を塩化メチレン、水性炭酸水素ナトリウム、および３Ｎ塩酸間に 分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、残渣を１０％酢酸 エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して結晶性表記生成物０．０ ５５３ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：９５．５−９６．５℃ ＭＳ：２９９にてｍ／ｚ 鳳Ｈ−ＮＭＲ　　（δ、　ＣＤＣＩ２３）　　　：　　１．４０，　　４、４　 １　、　４．６　４、７、０２−８．８４ Ｘｌｌ製例８　　２−（）二ツキジアセトアミド）安息香酸（式Ｃ−４）チャー トＣ参照 メタノール５好中の調製例７の表記生成物０．　０　４　８　ｇにＩＮ水酸化ナ トリウム０．３２ｘ（ｌを添加する。−晩攪拌した後、さらにＩＮ水酸化ナトリ ウム０．３２ｉ（ｌを添加する。６時間後、真空中でメタノールを除去し、残渣 に水数ｘＱ添加し、水性混合物をヘキサンで１回洗浄する。次いで、水性層を３ Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルとで分配する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濃縮して白色固体０．０４３４ｇを得る。一部をメタノール−塩化 メチレン−へ牛サンから結晶化させて表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：１９１−１９２℃ ’Ｎ−ＮＭＲ　（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑｏ＋メタノール−ｄ，）：４．６３、７、 ０−５．８４ 実施例３　　２−（フェノキシアセトアミド）ベンゾイル−Ｌ，ＶＡ−Ａｍｐ　 （式Ｃ−５）チャートＣ参照調製例８の表記生成物０．０３０ｇ，ＬＶＡ−１　 １ｅ−Ａｍｐｏ、０４３５ｇ，塩化メチレン５酎、およびジメチルホルムアミド ０、５ｚＱにトリエチルアミン０．　０　２　１　０ｍ（１、続いてジエチルホ スホリルシアニド０．０２２９ｚ（！を添加する。−晩攪拌した後、真空中で塩 化メチレンおよびジメチルホルムアミドを除去し、残渣を４％メタノール−塩化 メチレン（水酸化アンモニウム飽和）を用いるクロマトグラフィーに付して表記 生成物０．０４６５ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（８％メタノール−塩化メチレン−水酸化アンモニウム）：０．４６ ＦＡＢ　　ＭＳ：６８８におけるｍ／ｚにて［ｍ＋Ｍ］ＨＰＬＣ：　２０分間に わたるグラジェント５０％Ｂないし７０％Ｂ、ｋ”＝６．６ 元素分析実測値：Ｃ，６７，８２；Ｈ，？、５６；Ｎ、１０．１１調製例９　　 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−３−（カルボエトキシ）ベンズアミド（式Ｄ−３）チャートＤ 参照 ３−アミ７安息香酸エチル１．０３ｇ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ２．０９ｇ。

トリエチルアミン１．１８ｇ、および塩化メチレン２５ｘＱにジエチルホスホリ ルシアニド１．２９３！（を添加し、発熱する。５分後、反応物を塩化メチレン 、水性炭酸水素ナトリウム、２Ｎ塩酸、および食塩水間に分配する。有機層を硫 酸ナトリウムを通して濾過し・濃−に付した。生成物を塩化メチレンから結晶化 させて表記生成物０、６８　ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：１７７．５−１７８．５℃ ［α］ｏ”　　２（０，１９５、エタノール）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（２， ＋メタノールーｄ、）：　１．４０．１．３７．３．１０．４．３５．４．５． ５．４６．７．２３−７．９２．８．５５ 元素分析実測値：Ｃ，６６，７８；Ｈ，？、１６．Ｎ、６．８１調製例１０　　 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−３−（カルボキシ）ベンズアミド（式Ｄ−４）チャートＤ参照 １Ｎ水１化ナトリウム１．１６！１１２を含むテトラヒドロフラン−メタノール 中で調製例９０表記生成物（０，３２ｇ）を２０時間攪拌する。次いで、真空中 で溶媒を除去し、水を添加し、水性混合物をヘキサンで洗浄する。次いで、水性 層を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥して粗生成物０．３１ｇを得る。生成物を酢酸エ チル、塩化メチレン、メタノール、およびヘキサンの混合物から結晶化（沈澱） させて表記生成物０．１９４ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：　２０６−２０８℃ ［α］　ｂ＝＋１　（１，２１、メタノール）元素分析実測値：ｃ、６５．２６ ；Ｈ，６，４８，Ｎ、７．１７実施例４　３−　（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ベ ンゾイル−ＬＶＡ−Ｉ　Ｉ　ｅ−Ａｍｐ　（式Ｄ−６）チャー）Ｄｌ照。

調製例１００表記生成物０．０３９１ｇ５ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐｏ、　０４０ 　ｇ、および塩化メチレン２０村にトリエチルアミン０．０１６１友Ｃ，続いて ジエチルホスホリルシアニドＯ，０Ｌ７５ｉ１２を添加する。１週間にわたって 攪拌した後、反応混合物を濃縮し、４％メタノール−塩化メチレン（水酸化アン モニウム飽和）を用いるクロマトグラフィーに付す。こぼれたため、表記生成物 ０．０２２　ｇを得た。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（８％メ９／−ルー塩化１ｆレン）：　０．６４ＦＡＢ　　ＭＳ：８０１に おけるｍ／ｚにて［ｍ＋Ｍ］）ＩＰＬＣ：　５０％Ａ−５０％Ｂ、に’＝１０． ３元素分析実測値：Ｃ，６Ｂ、２７；Ｈ，Ｂ、ＯＯ：Ｎｓ　１０．０５ｇ製Ｎｉ ｌ　　２−（フェニルチオエチルカルボキシアミド）安息香酸エチル（弐Ｅ−３ ）チャートＥ参照２７アミ７安息香酸エチル０．２６０ｇ、３−　（フェニルチ オ）プロピオン酸０．３０１ｇ％　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール０１２５ ５ｇ、ジシクロへ牛ジルカルボジイミド０．３８９ｇ、および塩化メチレン２０ １（２の混合物を一晩攪拌する。次いで、ＣＣＵ　（ジシクロヘキシル尿素）を 濾去し、濾液を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機 層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、１％メタノール−塩化メチレンを用いるシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．０８５９ｇを得る。

物理特性は以下の通りである； ＭＳ：３２９にてｍ／ｚ ”ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（２，）：　１．５０．２．８５．３．４０゜４．４６ ．７．１５−７．６５．８．１３．８．７９元素分析実測値：Ｃ，６５，２３： Ｈ，５，８５；：’１：、４．１２調製例１２２−（フェニルチオエチルカルボ キシアミド）安息香酸（式Ｅ−４）チャートＥ参照 調製例１１０表記生成物０．０８４ｇ、ＩＮ水酸化ナトリウム０．３８ｘＱ、お よびエタノール２０荻（！の混合物を室温で７０分間攪拌する。次いで、エタノ ールを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび塩酸および食塩水間に分配する 。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、乾固して表記生成物０．０４０ｇを 得る。

物理特性は以下の通りである： ＭＳ：３０１にてｍ／ｚ 元素分析実測値：Ｃ，６３，４９；Ｈ，５，１８；Ｎ、４．５９実ｍ例５２−（ フェニルチオエチルカルボキシアミド）ベンゾイル−ＬＶＡ　−１］　ｅ　−Ａ ｍｐ　（式Ｅ−５）チャートＥ参照 よびＬＶＡ−Ｉ　１　ｅ−Ａｍｐ　・２ＨＣ（！　０．０４１９ｇにトリエチル アミン０．０３８２ｚＱ、続いてジエチルホスホリルシアニド０．０１６４酎お よびジメチルホルムアミド０．５ｘＩ２を添加する。２６時間攪拌した後、真空 中で溶媒を除去し、４％メタノール−塩化メチレン（水性水酸化アンモニウム飽 和）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．０１３ ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４％メタノール−塩化メチレン−水酸化アンモニウム）：０．２９ Ｍ５ニア１６にてｍ／ｚ ＨＰＬＣ：　５０％Ａ−５０％Ｂ、　Ｒ’　＝１１．３ｍｅ１１３　３−（フェ ニルチオエチルカルボキシアミド）安息香酸エチル（式Ｅ−３）チャートＥ参照 調製例１１の表記生成物についてと同一の量、手法にて、表記生成物０．４２ｇ を得る。

物理特性は以下の通りである： ＭＳ：３２９にてｍ／ｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２５）：　１．４７．２．７５．３．３８．７．３ ０−８．０４ 調製例１４　３−（フェニルチオエチルカルボキシアミド）安息香酸（式Ｅ−４ ）チャートＥ参照 調製例１３の表記生成物０．４０　ｇ、エタノール７５１＋１２、ＩＮ水酸化ナ トリウム２．８２＄＋７２、および塩化メチレン５ｘＱの混合物を２時間攪拌す る。次いで、真空中で溶媒を除去し、残渣はほとんど出発物質であることが判明 する。次いで、反応物をメタノールＢｏｘ（１およびＩＮ水酸化ナトリウム１１ １Ｑ中で一晩攪拌する。溶媒の除去の後、残渣を塩酸で酸性化し、塩化メチレン とで分配する。有機層を乾固し、残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンを添加 し、得られた固体を収集して表記生成物０．１０ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２３＋メタノール−ｄ、）：２．６８、イル−ＬＶ Ａ−Ｉ　１ｅ−Ａｍｐ　（式Ｅ−６）チャートＥ参照 調製例１４の表記生成物０．０３７１ｇ、ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ・２ＨＣＱ　 ０．０４７９ｇ、ジメチルホルムアミド１０ＲＩ２、および塩化メチレン５酎の 混合物にトリエチルアミン０．０４５ｍ１２およびジエチルホスホリルシアニド ０．０２０ｘＱを添加する。１．３時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去し、２ ％ないし４％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム飽和）のグラジェ ントを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付して表記生成物０． ０５２９ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＭＳ　：　７１７にてｍ／ｚ ＨＰＬＣ：５０％Ａ−５０％Ｂ％に’＝５．１巨毀皿１互２−　（Ｂ　ｏ　ｃ　 −Ｐ　ｈ　ｅ−アミド）安息香酸エチル（式Ｄ−３）チャートＤ参照 ２−アミノ安息香酸エチル１．ＯＯｇ、ＢＯＣ−Ｐｈｅ２．０９ｇ。

１−ＨＯＢｔｌ、１６ｇ、および塩化メチレン１００１１２にジシクロへキシル カルボジイミド１．６２ｇを添加する。−晩攪拌した後、さらにジシクロへキシ ルカルボジイミド０．４４　ｇを添加する。反応物をさらに２４時間攪拌した後 、次いで、濃縮し、濾過してＤＣυ（ジシクロヘキシル尿素）を除去する。濾液 を塩化メチレン、２Ｎ塩酸、および水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機 層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、１０％酢酸エチル−ヘキサンでの クロマトグラフィーに付して結晶性表記生成物０．８４ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点１１０−１１５℃ ［α］ゎ＝−５６°　（０，２６７５、エタノール）’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ （！ｓ）　：　１．４１．１．３７．３．１９．４．３２．４．６５．５．００ ．６．５５．６．９５−７．６５．８．０Ｏ１７，８５− 元素分析実測値：Ｃ，６６，８６；Ｈ，６，９８、Ｎ、７．００調製例１６　２ −（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）安息香酸（式Ｄ−４）チャートＤ参照 調製例１５０表記生成物０．４６ｇ、エタノール２５ｍＣにＩＮ水酸化ナトリウ ム１．６７１１２を数分間にわたって滴下する。１時間攪拌した後、反応物を濃 縮し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルおよび食塩水間に分配する。有機層を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンか ら結晶化させて表記生成物０．２２７　ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：１８８−１８９℃ ＭＳ：ｍ／ｚ３８５にて［ｍ＋Ｍ］ ［αコ。＝−２９°　（０，９７５、メタノール）元素分析実測値：Ｃ，６５， ２６；Ｈ，６，２８；Ｎ、７．０４実施例７　２−　（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド ）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉ　１　ｅ’−Ａｍｐ（式Ｄ−５）チャートＤ参照調製 例１６０表記生成物０．０４０２　ｇ、ＬＶＡ　−Ｉ　１　ｅ−Ａｍｐｏ、０４ １２ｇおよび塩化メチレン１０ｇ（にトリエチルアミンｏ、。

１６６峠およびジエチルホスホリルシアニド０．０１８１ｘｅを添加する。−晩 攪拌した後、さらにトリエチルアミンＯ，ＯＩＯｍＱおよびジエチルホスホリル シアニド０．００８ｇＱを添加し、さらに２日間攪拌を継続する。反応混合物を 塩化メチレンおよび水性炭酸水素アンモニウム間に分配し、有機層を硫酸ナトリ ウムを通して濾過し、真空中で濃縮する。残渣を４％メタノール−塩化メチレン （水酸化アンモニウム飽和）を用いるクロマトグラフィーに付して表記生成物０ ．０４０６ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４％メメタノールー塩化メチレンー水酸化アンモニウム）二０．２８（鮮 やかな青色蛍光） ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ８０１にてｒｍ＋Ｍ３ＨＰＬＣ：４４％Ａ−５５％Ｂ、 　ｋ”＝８．８．９．６（比１７／元素分析実測値：Ｃ，６６，２７；Ｈ２Ｓ− ２０：Ｎ％　１０−１５調Ｈ例１７２−アミノニコチン酸メチル（弐Ｆ−２）チ ャートＦ参照 ２−アミノニコチン酸０．７８ｇのメタノール／塩化メチレン７０ｘＱ中溶液を ４日間攪拌する。次いで、真空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンおよび水 性炭酸水素ナトリウム間に分配する。

有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、乾固して表記生成物０゜３８ｇを得る 。

物理特性は以下の通りである： ＭＳ：１５２にてｍ／ｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱｓ＞　　：　１．８５．３．８８．６．６２、８． １２．８．２３ 調製例１８　２−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ニコチン酸、エチルエステル（弐 Ｆ−３）チャートＦ参照塩化メチレン５０ｉ１２中のＢｏｃ−Ｐｈｅ　　０．４ ３７ｇ、調製例ンゾトリアゾール）０．２２２ｇおよびジシクロへキシルカルボ ジイミド０．３４０ｇを添加する。５日間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレ ン、塩酸、および水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。

粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０、０６６８ 　ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４％メタノール−塩化メチレン−水酸化アンモニウム）：０．４２ ＭＳ：３９９にてｍ／ｚ 調製例１９　２−Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ニコチン酸（弐Ｆ−４）チャートＦ 参照 調製例１８の表記生成物０．０６４８ｇ、ＩＮ水酸化ナトリウム０．１９４１１ ２、およびメタノールＥｒｔａＱの混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、真空 中で乾固する。残渣をジエチルエーテルおよび塩酸間に分配し、硫酸マグネシウ ム上で乾固して純粋でない表記生成物０．０６３ｇを得る。

実施例８　２−　（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ニコチノイル−ＬＶＡ−１］　ｅ −Ａｍｐ（式Ｆ−５）チャートＦ参照塩化メチレン１０１１１２中の調製例１９ の表記生成物（不純）０．０６０ｇおよびＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ２ＨＣ１２０ ，０７８ｇにトリエチルアミン０．０７２ａ＋Ｑ、続いてジエチルホスホリルシ アニド０．０３１ｍ（を添加する。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をクロ ロホルムおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウム を通して濾過し、濃縮し、４％ないし６％メタノール−塩化メチレン（水酸化ア ンモニウム飽和）のグラジェントを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して表記生成物０゜０１０８ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（６％メタノール−塩化メチレレンー水酸化アンモニウム）：０．４３ ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ８０２にて：ｍ＋Ｍ］ＨＰＬＣ：　Ｅｇｏ％Ａ−５０％ Ｂ、　ｋ’＝６．８調製例２０　２−（フェニルチオメチレンオキシ）安息香酸 エチル（弐Ｂ−３）チャートＢ参照 水素化ナトリウム（０，１３２ｇ、油中６０％）をヘキサンで２回洗浄し、次い で、ヘキサメチルホスホルアミド２ｗＱと共に攪拌する。これにサリチル酸エチ ル０．５００　ｇを添加する。１０分後、クロロメチルフェニルスルフィド０． ５２５　ｇを添加する。反応物を４時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび食塩 水（３回）間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、粗 生成物を１０％酢酸エチル−へ牛サンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付して表記生成物０．４８ｇを清澄な液体として得る。

物理特性は以下の通りである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２３）：　１．３４．４．３３．５．５６．７．０ ２−７．８３ 調製例２１　２−（フェニルチオメチレンオキシ）安息香酸（式Ｂ−４）チャー トＢ参照 調製例２００表記生成物０．２９ｇ、ＩＮ水酸化ナトリウム１．５１ａ１および メタノール２０λｇの混合物を室温で一晩攪拌し、その後、さらにＩＮ水酸化ナ トリウム１．５ｘＱを添加する。反応物をさらに３０時間攪拌し、次いで、メタ ノールを真空中で除去する。残渣をジエチルエーテルおよび塩酸間に分配し、有 機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して結晶性固体０．２６　ｇを得る。ジエチル エーテル−塩化メチレン−へ牛サンからの再結晶により無色の表記生成物の結晶 を得る。

物理特性は以下の通りである： 融点ニア０−７０．．５°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣぐ、）＋５．６３．７．０５−７．５６．８．２０ 実ＩＭ例９　２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ　−１１ ｅ　−Ａｍｐ　（式Ｂ−７）チャートＢ参照調製例２１の表記生成物０．０７６ ４ｇ、ＬＶＡ−Ｉ　１ｅ−Ａｍｐ−２ＨＣＱ　　０．１１８５ｇ、および塩化メ チレン３０村にトリエチルアミン０．１０６ｚＱ、続いてジエチルホスホリルシ アニド０．０４４５村を添加する。約数分後、ジエチルホルムアミド２ｍＣを添 加して均一な溶液を得る。２．５時間後、反応混合物を塩化メチレンおよび水性 炭酸水素ナトリウムおよび食塩水間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通し て濾過し、濃縮し、残渣を３％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム 飽和）を用いるクロマトグラフィーに付して表記生成物０．１３０５ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４％メタノール−塩化メチン−水酸化アンモニウム）：０．３５ ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚにて：ｍ＝、：ｖｉ：ＨＰＬＣ：４５％Ａ−５５％Ｂ、 　ｋ’＝６．１ｉａ例２２　　Ｎａ−（４−カルボキシ）ニコチ／イル−Ｄ−フ ェニルアラニン　ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび／またはＮ’−（３−カルボ キシ）インニコチノイル−Ｄ−フェニルアラニン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ 式り一４および／または式Ｌ−３）チャートＬ参照テトラヒドロフラン１０ｘＱ および塩化メチレン２ｚｒｌ中のＤ−Ｐｈｅ−０−ｔ−Ｂｕ　　０．２００７ｇ に３．４−ピリジンニカルボン酸無水物０．１４４４ｇを添加する。３．５時間 攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルおよび食塩水間に分配する。有機層 を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗生成物を８％メタノール−塩化メチレン（酢 酸）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．３４ｇ を白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである： ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（１３）：　１．４２．１．４３．３．２３．４．９ ８．６．９２．７．１Ｏ１７，２２，７，８３，８，７０，８，８０，９，１９ 実施例１０　．４−［（１’Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルア ミノカルボニルコニコチノイルーＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐおよび／または３−４ （１°Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミ７カルボニルコイン ニコチノイルーＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ （式Ｌ−６および／またはＬ−７）チャートＬ参照調製例２２０表記生成物０． ０４０ｇ、２Ｈ（Ｊ　−ＬＶＡ−Ｉ　１　ｅ−Ａｍｐ　　０．０５１６ｇ、塩化 メチレン３ｘＱ、およびジメチルホルムアミド０．２５ｚｉ２にトリエチルアミ ン０．０４６ｉ＋１２およびジエチルホスホリルシアニド０．０１９ｆｆ（２を 添加する。２０時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンお よび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。粗生成物を４％メタノール−塩化メ チレン（水酸化アンモニウム）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 して表記生成物０．０２９２　ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 元素分析実測値：Ｃ，６６，６７：Ｈ，８，１３；Ｎ、１０．４１調製例２３　 　Ｎ’−（３−カルボキシ）ピコリ／イル−Ｄ−フェニルアラニン　ｔｅｒｔ− ブチルエステルおよび／またはＮ’−（２−カルボキシ）ニコチノイル−〇−フ ェニルアラニン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（弐Ｍ−３および／または式Ｍ−４ ）チャートＭ参照テトラヒドロフラン５１１Ｑ中のＤ−Ｐｈｅ　−０−ｔ−Ｂｕ 　　Ｏ，２４３７ｇに２．３−ピリジンニカルボン酸無水物０．１６８８ｇを添 加する。１．７５時間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルおよび食塩水 間に分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、８％メタノール −塩化メチレン（酢酸）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付 して表記生成物０．４６ｇをガムとして得る。該物質を高真空下で保存して残存 する酢酸を除去する。

物理特性は以下の通りである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２３）：　１．４２．３．２２．４．９１、７．１ ７−７．２８．７．５８．８．６５．９．２８実施例１１　３−　［（１’Ｒ− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミノカルボニル］ビコリ／イル− ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ　　および／または　２−　［（１’Ｒ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）フルネチルアミ７ヵルポニルコニコチノイルーＬＶＡ　−Ｉ 　Ｉ　ｅ−Ａｍｐ（弐Ｍ−６および／または弐Ｍ−７）チャートＭ参照 調製例２３０表記生成物０．０４０ｇ、２ＨＣ１２−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐｏ 、０５１６ｇ、塩化メチレン３！Ｑ１およびジメチルホルムアミド０．０４６ｘ Ｑにトリエチルアミン０．０４６ｊＩＱおよびジエチルホスホリルシアニド０． ０１９３！７２を添加する。２．５時間攪拌した後、溶媒を除去し、２％メタノ ール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム）を用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに残渣を付して表記生成物０．０３７８　ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 元素分析実測値：Ｃ，６６、、）８：Ｈ，８，１１；Ｎ、１０．２６調製例２４ ｍ−（フェネチルオキシ）安息香酸、エチルエステル（式Ｎ−３）チャートＮ参 照 アセトニトリル２５＊Ｑ中の３−ヒドロキシ安息香酸エチル０．１８３ｇ１：Ｋ Ｈ０，１３ｇ　（油中２０％）を添加する。数分後、１８−り５’）：Ｊ−６０ ，０８ｇ、続イテ臭化７ｚネチルｏ、２６５ｇを添加する。室温で一晩攪拌した 後、反応物を１週間加熱還流する。次いで、アセトニトリルを真空中で除去し、 残渣をジエチルエーテルおよび水閘に分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、粗生成物を５％酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付 して表記生成物０．０３０ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２５）：　１．３７．３．１０．４．２７、−トＮ 参照 メタノール２．Ｑ中の調製例２４０表記生成物０．０５８１ｇにＩＮ水酸化ナト リウム０．４３ｘＱを添加する。−晩攪拌した後、メタノールを除去し、残渣を ３Ｎ塩酸で酸性化し、塩化メチレンとで分配する。有機層を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、乾固する。残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化させて 表記生成物０．０３８５ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：１０７−１０８℃ ＭＳ：２４２にてｍ／ｚ 調製例２６ｍ−（フェネチルオキシ）ベンゾイル−Ｌｅｕ　曹　［ＣＨ（Ｏｔ　 　　　ＢＤＭＳ）ＣＨ＊］　　Ｖａ　　１−Ｉｌ−ｌ１ｅ−Ａ弐Ｎ−５）チャー トＮ参照調製例２５０表記生成物０．０３３８ｇ％ＬＶＡ　（０−ｔ−ＢＤＭＳ ）−１１ｅ−Ａｍｐ　　０．０７６６ｇ、および塩化メチレン３ｘＱにトリエチ ルアミン０．０２２３ｘ（１、続いてジエチルホスホリルシアニド０．０２５４ ３１１２を添加する。２．２５時間攪拌した後、反応物を塩化メチレンおよび水 性炭酸水素ナトリウム間に分配する。

有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、乾固して表記生成物０．１０８ｇを得 る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４％ＭｅＯＨ−９６％−ＣＨ＊ＣＱ＊−ＮＭａＯＨ）：　０．５１大隻然 １２ｍ−（フェネチルオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ（式Ｎ−６ ）チャートＮ参照テトラヒドロフランＡｘＱ中の調製例２６０表記生成物０．１ ０８ｇにフッ化テトラブチルアンモニウム２ｓｉ！（テトラヒドロフラン中ＩＭ ）を添加する。３．５時間後、テトラヒドロフランを除去し、残渣を塩化メチレ ンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。

有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、残渣を２％ないし４％メタノ ール−塩化メチレンのグラジェントを用いるクロマトグラフィーに付して表記生 成物０．０９３ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４％メタノール、塩化メチレン）：０．１８’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｆ ｆ５）：　０．８２−０．９５．３．０９．４．２１，４．５０．７．２６．８ ．４８ＨＰＬＣ：１５分間にわたるグラジェント５０％Ｂないし７０％Ｂ％に’ −１７．０ 元素分析実測値：Ｃ，７０，９４：Ｈ，８，１６，Ｎ、８．３３ｆｆｌ又ユ　５ Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２８−メチルブチ ルアミド（式Ｈ−３：Ｘは２（Ｓ）メチルブチル）・チャートＨ参照 Ｂｏｃ−ＬｅｕＩＦ　［ＣＨ（Ｏ８ｉ　ｔ−ＢｕＭｅ、）ＣＨ，］　Ｖａ　１− ＯＨ０，３９０ｇ、（ｓ）−（−）　−２−メチルブチルアミン０．０７６３ｇ 、１−ＨＯＢｔ　　０．１１８ｇ、および塩化メチレンＬＯｗＱの溶液にジシク ロへキシルカルボジイミド０．１８０を添加する。３時間後、さらに該アミン０ ．００５ｇを添加する。室温で計２４時間攪拌した後、ジシクロヘキシル尿素を 濾去し、濾液を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトラムで抽出する。有機層を 硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、２％メタノール−塩化メチレンを用い るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．４１４ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＴＬＣ（４％メタノール−塩化メチレン）：Ｒｆ＝０．７４調製例２８５Ｓ−ア ミノ−４５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｓ−インプロピル−７ −メチルオクタノイル−２８−メチルブチルアミド（式Ｈ−４：Ｘは２（Ｓ）メ チルブチル）チャートＨ参照トリフルオロ酢酸−塩化メチレン（１：　１）ｌ　 ０１１２中の調製例２７の表記生成物０．４１３ｇの溶液を室温で１０分間攪拌 する。真空中で塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸を除去し、残渣を塩化メチ レンで４回、水性炭酸水素ナトリウムで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウム を通して濾過し、乾固して表記生成物０．３２３ｇおよび少量の脱シリル化物質 を得る。

物理特性は以下の通りである： ＴＬＣ（４％メタノール−塩化メチレン［水酸化アンモニウム］）：Ｒｆ＝０． ３５（脱シリル化生成物についてはＲｆ＝０．０９）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ ｌ２　ｓ）：　０．０５．０．０６．０．８９．０．８２−０．９６．１．４３ ．３．１３．５．８５調１１１例２９　２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベ ンゾイル−Ｌｅｕ曹［ＣＨ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）ｃＨａｌ　−Ｖａｌ−２Ｓ−ｆ ｉメチルブチルアミド弐Ｈ−６：　Ｘは２（Ｓ）メチルブチル）チャートＨ参照 ２−（フェニルチオメチレンオキシ）安息香酸０．０６８４ｇ。

調製例２８の表記生成物０．０９０８ｇ、および塩化メチレン１０ＲＱにトリエ チルアミン０．０３８１１Ｑおよびジエチルホスホリルシアニド０．０４１５３ １１２を添加する。１．３３時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンおよび 水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。

水性層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、残渣を１％メタノール−塩化 メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．１ ４３０ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（２％メタノール−塩化メチレン）二〇、４９実施例１３　２−（フェニル チオメチレンオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−２５−メチルブチルフミド（式Ｈ− ７：　Ｘは２（Ｓ）メチルブチル）チャートＨ参照テトラヒドロフラン３ｚｒｌ 中の調製例２９の表記生成物０．１４３０ｇに（テトラヒドロフラン中の）ＩＭ フ１化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１１１Ｑを添加する。−晩攪拌した後、 真空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン、水、および食塩水間に分配する。

有機層を硫酸ナトウリラムを通して濾過し、濃縮し、残渣を２％メタノール−塩 化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０． １１８ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ５４３にて［ｍ＋Ｍ］ＨＰＬＣ：４０％Ａ−６０％Ｂ、 に’＝８．　２元素分析実測値：Ｃ１６７，８９：Ｈ，８，７８：Ｎ、５．ｏＩ Ｍ製ｆｌｌ　３０　５　Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４Ｓ−ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタ ライルーメチルアミド（式！−３）チャート！参照 式１−１７７）化合物０．２５０ｇ、１−ＨＯＢｔ　　０．０８３４ｇ。

トリエチルアミン０．０６２４　ｇ、メチルアミン塩酸塩０．０４１６ｇ１ジメ チルホルムアミド２　ｘ（１，塩化メチレン８ｉＣの混合物にジシクロへキシル カルボジイミド０．０１２７３ｇを添加する。反応物を室温で２日間攪拌し、次 いで、真空中で塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドを除去する。酢酸エチ ルを残渣に添加し、固体を濾去する。濾液を真空中で乾固し、残渣を塩化メチレ ンで抽出し、水性炭酸水素ナトリウムで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウム を通して濾過し、濃縮し、１％メタノール−９％酢酸エチル−９０％塩化メチレ ンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．２２０７ ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＴＬＣ（１％メタノール−９％酢酸エチル−９０％塩化メチレン）：Ｒｆ＝０． ３８ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱｓ）：　０．０Ｂ、０．８９．０．８９−０．９９ ．１，４４．２．７０，２．７６．３．６５．４．５．６．８リルオキシー２Ｓ −イソプロピル−７−メドキシカルボニルーメチルアミド（式ｌ−４）チャート ■参照 調製例３０の表記生成物０．７３７ｇのトリフルオロ酢酸−塩化メチレン（１： １、Ｖ／Ｖ）２５ｘＱ中溶液を３０分間攪拌する。次いで、真空中でトリフルオ ロ酢酸および塩化メチレンを除去し、残渣を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナ トリウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、残渣 を５％−メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム飽和）を用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．４９２ｇを得物理特性は以 下の通りである： Ｒｆ（８％メタノール−塩化メチレン−水酸化アンモニウム）Ｌｅｕ’Ｆ　ｉｎ ｃＨ（ｏ−ｔ−ＢＤＭＳ）ＣＨｔ］　−Ｖａｌ−メチルアミド （式■−６）チャートＩ参照： ２−（フェニルチオメチレンオキシ）安息香？１２０．０５００ｇ。

調製例３１０表記生成物０．０５７４０ｇ、および塩化メチレン５’）＋Ｑにト リエチルアミン０．０２８３！１２およびジエチルホスホリルシアニド０．０３ ０ｘｆ２を添加する。−晩攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンおよび水性炭 酸水素ナトリウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮 し、残渣を２％メタノール−塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付して表記生成物０．ｌＯｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４％メタノール−塩化メチレン）：０．３８実施例１４　２−（フェニル チオメチレンオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−メチルアミド （式ｌ−７）チャートＩ参照 テトラヒドロフラン２１１Ｑ中の調製例３２０２０表記生成物０９６ｇに（テト ラヒドロフラン中の）１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．５ｘＱを 添加する。２時間攪拌した後、真空中でテトラヒドロフランを除去し、残渣を塩 化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウ ムを通して濾過し、濃縮し、残渣を２％メタノール−塩化メチレンを用いるシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．０７５７ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：５５％Ａ−４５％Ｂ、に’＝６．　８元素分析実測値：Ｃ，６６，７ ２；Ｈ，７，９５；Ｎ、５．６５調製例３３５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−４Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２８−イソプロピル −７−メチルオクタノイル−〇−ブチルアミド（式Ｈ−３：　Ｘはｎ−ブチル） チャートＨ参照式Ｈ−１の化合物０．１０ｇおよびｎ−ブチルアミン０．０１６ ４ｇの塩化メチレンＢｘＱ中溶液にジエチルホスホリルシアニド０．０４４ｘＱ およびトリエチルアミン０．０４０ｚ１２を添加する。室温で３０分間攪拌した 後、反応物を塩化メチレン、水性炭酸水素ナトリウムおよびＩＮ塩酸で抽出する 。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。残渣を２％メタノール− 塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０ ．０８８５ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＴＬＣ（４％メタ／−ルー９％酢酸エチル−９０％塩化メチレン）：Ｒｆ＝０． ４２ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２３）：　０．０９．０，８９．１．４４．３．２ ０．６．６４．４．４５．５．６５調製例３４　５Ｓ−アミノ−４５−ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル −〇−ブチルアミド （式Ｈ−４：Ｘはｎ−ブチル）チャートＨ参照調製例３３の表記生成物０．０８ ８５ｇのトリフルオロ酢酸−塩化メチレン（１：１、Ｖ／Ｖ）１０＊Ｑ中溶液を １５分間攪拌する。

次いで、真空中でトリフルオロ酢酸および塩化メチレンを除去し、残渣を塩化メ チレンおよび水性炭酸水素ナトリウムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを通 して濾過し、濃縮し、残渣を４％−メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニ ウム飽和）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０． ０６２４ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＴＬＣ（４％メタ／−ルー塩化メチレン−水酸化アンモニウム飽和）：Ｒｆ＝０ ．５３ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２ａ）：　０．０６．０．８９．１．９０．２．６ ５．３．２０．３．３５．６．９０調製例３５　２−（フェニルチオメチレンオ キシ）ベンゾイル−ＬｅｕｖＣＣＨ（０−ｔ−ＢＤＭＳ）ＣＨ，３−Ｖａ　１− ｎ−ブチルアミド （式Ｈ−６：Ｘはｎ−ブチル）チャートＨ参照２−（フェニルチオメチレンオキ シ）安息香酸０．０５００　ｇ。

調製例３４０表記生成物０．０６４１ｇ、および塩化メチレン５戚にトリエチル アミン０．０２８ｓ１２およびジエチルホスホリルシアニド０．０３０ｍ（を添 加する。−晩攪拌した後、反応混合物を塩化メチレン朽よび水性炭酸水素ナトリ ウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、残渣を２ ％メタノール−塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し て表記生成物０．１０９ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（４％メタノール−塩化メチレン）：０．５９実施例１５　２−（フェニル チオメチレンオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−ｎ−ブチルアミド（式Ｈ−７：Ｘは ｎ−ブチル）チャートＨ参照 実施例１４に記載したのと同一の手法により、調製例３５の表記生成物０．１０ ２９ｇから表記生成物０．０８０８ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ５２９にて［ｍ　＋　Ｈ］］ＨＰＬＣ：４５％人−５５ ％Ｂ、　ｋ’＝６．４元素分析実測値：Ｃ５６８，３５：Ｈ２Ｓ、４５：Ｎ、５ ．２５調製例３６　３−（フェニルチオメチレンオキシ）ピッリン酸メチル（式 Ｊ−４）チャートＪ参照 ３−ヒドロキシピコリン酸メチル０．１８　ｇ、クロロメチルフェニルスルフィ ド０．１７ｚ（１、炭酸カリウム０．１７８ｇ、およびジメチルホルムアミド１ ０ＲＩ２の混合物を室温で２０時館攪拌する。次いで、真空中でジメチルホルム アミドを除去し、残渣を塩化メチレンおよびｌＮ水酸化ナトリウム間に分配する 。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、粗製物質を２％メタ／−ル ー塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物 ０．１２２２ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ＋２ｓ）＋　１．５６．３．９４．５．５８．７．２ ４−７．４３．８．３８ 調製例３７３−（フェニルチオメチレンオキシ）ピコリン酸（式Ｊ−５）チャー トＪ参照 メタノールＳｘＱ中の調製例３６０表記生成物０．１２２ｇＥＩＮ水酸化ナトリ ウム０．７ｘ（ｌを添加する。室温で５．５時間攪拌した後、真空中でメタノー ルを除去する。水２ないし３尺Ｑ、続いて２Ｎ塩酸０．３５ｘＱを添加する。次 いで、水性混合物を塩化メチレンとで分配し、有機層を硫酸ナトリウムを通して 濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を塩化メチレンおよびヘキサンから結晶化させ て表記生成物０．０８０３ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＭＳ：２６１にてｍ／ｚ 元素分析実測値：Ｃ，５９，６２；Ｈ，４，３４：Ｎ、５．４Ｅ’実施例１６　 ３−（フェニルチオメチレンオキシ）ビコリノイルー５Ｓ−アミノ−４８−ヒド ロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−イソロイシル−２ （アミノメチル）ピリジン（式Ｊ−７）チャートＪ参照 調製例３７の表記生成物０．０４５９ｇ、２ＨＣＱ　−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ 　　０．０８２９ｇ、ジメチルホルムアミド６　ｘＱ、および塩化メチレン２ｘ Ｑにトリエチルアミン０．０７４３ｘ（！およびジエチルホスホリルシアニド０ ．０３１（！を添加する。室忍で２時間攪拌した後、反応物を冷蔵庫中に一晩保 存する。真空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリ ウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、粗生成物 を４％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニウム）を用いるシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．０８９３ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ６７８にて［ｍ÷ＭコＨＰＬＣ：　３０％Ａ、７０％Ｂ 、、に’＝５．４元素分析実測値：Ｃ，６５，４０；Ｈ，７，５３；Ｎ、１０． １８ｍ１例３Ｂ　　２−（〕二ツキジエチレンオキシ）安息香酸エチル（弐に− ３）チャートに参照 ベーターブロモフェネトール２．６６ｇ、２−ヒドロキシサリチル酸エチル２． ００　ｇ、炭酸カリウム１．８３ｇ、およびジメチルホルムアミド２５１１２の 混合物を室温で４日間攪拌する。真空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン、 水、および食塩水間に分配する。

有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。粗製物質を１０％酢酸二チ ル−へキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物３ ．０３ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：８２−８４℃ 元素分析実測値：Ｃ１７１，３５；Ｈ１６，４６ｆｉ製例３９　２−（フェノキ シエチレンオキシ）安息香酸（弐に−４）チャートに参照 メタノール５０ｚ１２および塩化メチレフ１市Ｑ中の調製例３８の表記生成物０ ．９３ｇにＩＮ水酸化ナトリウム４．８７ｇを添加する。

室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物を１２時間加熱還流し、次いで、放冷 する。真空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンおよび２Ｎ塩酸２．５１を含 有する散村の水量に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮す る。粗生成物を塩化メチレン−へ牛サンから結晶化させて表記生成物０．８２　 ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：８０−８１°Ｃ 実ｍ例１７　２−（フェノキシエチレンオキシ）ベンゾイル−５８−アミノ−４ ８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイ シル−２−（アミドメチル）−ピリジン（式に−６）チャ−トに参照 調製例３９０９０表記生成物０５５９ｇ、２ＨＣ１２−ＬＶＡ−Ｔ　１　ｅ−Ａ ｍｐ　、　０．０９１２ｇ、ジメチルホルムアミド２　ｒ＝Ｑ、および塩化メチ レン３ｘＱにトリエチルアミン０．０８２ｚＣおよびジエチルホスホリルシアニ ド０．０３４ｍ１２を添加する。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を塩化メ チレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを 通して濾過し、濃縮し、残渣を４％メタノール−塩化メチレン（水酸化アンモニ ウム）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィへ−に付して表記生成物０．１ ０２９ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ６７５にて二ｍ＋Ｍ’ｉ元素分析実測値：Ｃ，６８，８ ６；Ｈ，７，９７；Ｎ、８．５５Ｍ１例４０　５　Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−４３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２５−イソプ ロピル−６−シクロへキシルヘキサノイル−メチルアミド（式Ｐ−３）チセート Ｐ参照 弐Ｐ−１の化合物Ｂｏｃ−Ｃｈａｔ　：ＣＨ（０−ｔ−ＢＤ＼ｌ５）ｃＨｔ］　 Ｖａ　ｌ−ＯＨ０，０６２０ｇ、／チル７ミ７［ｆｉ塩０．００９０５　ｇ、お よび塩化メチレン４ｚＱにトリエチルアミン０．０４２ｍ（ｌおよびジエチルホ スホリルシアニド０．０２５ｘ（ｉを添加する。

２４時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム 間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。残渣を９０ ％塩化メチレン−９％酢酸エチル−１％メタノールを用いるシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付して表記生成物０．０６４ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（９０％塩化メチレン−９％酢酸エチル−１％メタ／−ル）：０．３８ ａ判例４１　５Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ− ２８−イソプロピル−６−シクロへキシルヘキサノイル−メチルアミド （式Ｐ−３）チャートＰ参照 調製例４ｏの表記生成物０．０６４　ｇにトリフルオロ酢酸−塩化メチレン（１ ：１、ｖ／ｖ）４酎を添加する。２０分間攪拌した後、真空中でトリフルオロ酢 酸および塩化メチレンを除去し、残渣を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリ ウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮乾固して表記 生成物０．０４８ｇを得る。

ｌ製ｆｌ１４２　２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−５８−アミ ノ−４Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２８−イソプロピル−６ −シクロへキシルヘキサノイル−メチルアミド （式Ｐ−６）チャートＰ参照 ２−（フェニルチオメチレンオキシ）安息香酸０．０３７６ｇ。

調製例４１０表記生成物０．０４８ｇ、および塩化メチレン２２４＜二トルエチ ルアミン０．０２２ｍ１２およびジエチルホスホリルシアニド０．０２４ｚ１２ を添加する。室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンおよび水 性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、 濃縮する。残渣を９０％塩化メチレン−９％酢酸エチル−１％メタ／−ルを用い るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．０７６０ｇを得る 。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（９０％塩化メチレン−９％酢酸エチル−１％メタノール）：０．３１ 実施例１８　２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−５Ｓ−アミノ− ４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−６−シクロへキシルヘキサノイル−メ チルアミド（式Ｐ−７）チャートＰ参照 テトラヒドロフラン２ｘＱ中の調製例４２０２０表記生成物　０７６０ｇ１：ツ ノ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中ＬＭ）を添加する。

１時間攪拌した後、真空中でテトラヒドロフラン中− ム間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。残渣を２ ％メタノール−塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し て表記生成物０．０６０９ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ５２７にて［ｍ÷Ｍ］ＨＰＬＣ：２５％Ａ−７５％Ｂ　 ：　ｋ’＝６．１元素分析実測値：Ｃ，６Ｂ、２１　：Ｈ，８，１９；Ｎ、５． １１調製例４３１−ヒドロキシ−１−（２，２−ジメチル−３−ｔｅｒｔ−プチ ルオ牛ジカルボニル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−オキサゾリ ジニル−３−メチルブタン（式Ｑ−２）チで一トＱｌ照−１５℃の乾燥テトラヒ ドロフラン１０好中の（ジエチルエーテル中）２Ｍ塩化イソブチルマグネシウム ｂ、０９ｉ（ｉに、乾燥テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン５ＲＱで２回 すすぐ）中の、１９８７年２月１３日出願のＰＣＴ出願０００２９１号に記載さ れているのと同様に調製した式Ｑ−１のアルデヒド（約１０：ｌ　　５Ｒ：５Ｓ ）１．６５８ｇを添加する。−１５℃で５０分間攪拌した後、反応混合物を冷飽 和塩化アンモニウムに注ぐ。物質をジエチルエーテルとで分配し、飽和水性炭酸 水素ナトリウムで、および食塩水で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濃縮し、残渣を１％メタノール−塩化メチレンを用いるシリカゲル５ ｏｏ；、ｃ上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．６０ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＭＳ：３８３にてｍ／ｚ 調製例４４２（Ｓ）−アミノ−シクロへキシル−３（Ｒ）　、　　４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタン（式Ｑ　−３）チャートＱ参照 水冷メタノール１ｚＣに塩化アセチル０．０６４ｚ！２を添加する。室温で５分 間攪拌した後、メタノールすすぎｌｘＱを用い、塩化アセチル−メタノール混合 物をメタノール１好中の調製例４３０表記生成物０．０６９５ｇに添加する。反 応物を一晩攪拌し、次いで、さらにメタノール中の塩化アセチル０．０３２ｚ（ ｌを添加する。さらに３時間攪拌した後、予めメタノールで３回洗浄したアンバ ーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ　−２１樹脂（弱塩基性）Ｉｇを反応物に添 加する。

４５分間攪拌した後、樹脂を濾過（メタノールで十分すすぐ）し、濾液を乾固し て粗生成物０．０４９５ｇを得る。５％メタノール−１０％メタノール−塩化メ チレン（水酸化アンモニウム飽和）を用いるクロマトグラフィー（シリカゲル） により、表記生成物０．０３７４ｇを無色固体として得る。

物理特性は以下の通りである： 元素分析：Ｃ，６７，７９：Ｈ１１２，１２；　；Ｎ、５．７１実施ｌＲｘ９２ −（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−２Ｓ−アミノ−１−シクロへキ シル−３Ｒ１４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（式Ｑ−５）チャー）Ｑ参 照 調製例４４０表記生成物０．０１２ｇ、２−　（フェニルチオメチレンオキシ） 安息香酸０．０１９２ｇ、および塩化メチレン２πｇにトリエチルアミン０．０ １１ｉＣおよびジエチルホスホリルシアニド０．０１２３１＋２を添加する。２ 時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に 分配する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空中で乾固する。残渣を １％メタノール−塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 すが、より遅く移動する不純物は十分は分離されない。２０％酢酸エチル−へ牛 サンを用いるクロマトグラフィーに該物質を再度付して表記生成物０．０１７０ ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： Ｒｆ（２％メタノール−塩化メチレン）：０．６１ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ４８ ５にて［ｍ＋Ｍ　］］ＨＰＬＣ：１０％Ａ−９０％Ｂ、　ｋ’＝６．９式チャー ト Ｘ−Ａ６°Ｂ７−ＣＢ°Ｄ９−Ｅｌｏ−Ｆｌｌ−Ｇ１２°Ｈ１３’１４°Ｚ　　 　　　　Ｘ式チ〒−ト（つづき） チャートＢ または チャートＣ チシートＦ ｃｏｏｎ チーートＧ チャートＨ ■ ＣＯ２′Ｈ チャートＩ ↓ チャートＪ ↓ チャートに チャートＬ チで一トＭ ↓ チャートＸ Ｎ−１ ↓ チーートＯ チーートＰ チヂートＱ 国際調査報告 １Ｍｗｎｗ＋’ｅ”ｌｌ　１１ｍ１ｌａ＋４１１ｍ、ＰＣＴ／ＬＩＳ８［１１０ ２２５５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１位に対応する切断不能 転移状態インサートを有し、かつレニン基質の８，９位に通常見い出されるアミ ノ酸残基の代わりに式ＸＬ２ｂ：▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ｂ［ 式中、Ｒ５０は、 （ａ）アリール、 （ｂ）−Ｈｅｔ、 （ｃ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ｄ）Ｒ５１ＮＨＣＨ（Ｒ５２）（ＣＯ ）−、または（ｅ）Ｒ５１ＣＨ（Ｒ５２）ＮＨ（ＣＯ）−；ただし、ｒ、ｔ、お よびｕすべてが０である場合のみＲ５０は（ｄ）の置換基であり； ただし、ｒ、ｔ、ｕおよびｖすべてが０である場合のみＲ５０は（ｅ）の置換基 であり； ここに、Ｒ５１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、 （ｆ）Ｔ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ −Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）Ｒ５− ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｊ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ （Ｏ）−；ここに、Ｒ５２は、 （ａ）アリール、 （ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、（ｃ）−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル アリール、（ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、 （ｅ）−Ｓ−アリール、 （ｆ）−Ｓ−（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、または（ｇ）−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ６０は、 （ａ）アリール、または （ｂ）−Ｈｅｔ； ただし、Ｒ６０はオルトまたはメタ位における置換基；ここに、ｗは、 （ａ）−Ｓ−、 （ｂ）−Ｏ−、または （ｃ）−ＮＨ−； ここに、ｉは包括的に０ないし５； ここに、各出現において、ｎは、独立して、包括的に０ないし５の整数； ここに、ｐは包括的に０ないし２； ここに、ｑは包括的に１ないし５； ここに、Ｙは、 （ａ）−Ｓ−、 （ｂ）−Ｏ−、または （ｃ）−ＮＨ−； ここに、ｒは０または１； ここに、ｔは包括的に０ないし３； ここに、ｕは０または１； ここに、ｖは０または１； ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２８、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２８、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１個ないし３個の異項原 子を含有する５−または６−員の飽和または不飽和環であり；前記いずれかの複 素環がベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、その複素環基は以下の： （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｘ）Ｃ１−Ｃ５ア ルカノイル、 （ｘｉ）−ＣＯＯＨ、および （ｘｉｉ）−ＣＯＯＲ２６ のうち０ないし３個によって置換されている；ここに、各出現におけるＲ４は同 一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ１）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ８は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ２６は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキルを意味する］で示される基を有するレニン 抑制ペプチド。 ２．レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１位に対応する切断不能 転移状態インサートを有するレニン抑制ペプチドにおいて、レニン基質の８，９ 位において通常見い出されるアミノ酸残基の代わりに式ＸＬ２ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸＬ２ｂ［式中、Ｒ５０は、 （ａ）アリール、 （ｂ）−Ｈｅｔ、 （ｃ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ｄ）Ｒ５１ＮＨＣＨ（Ｒ５２）（ＣＯ ）−、または（ｅ）Ｒ５１ＣＨ（Ｒ５２）ＮＨ（ＣＯ）−；ただし、ｒ、ｔ、お よびｕすべてが０である場合のみＲ５０は（ｄ）の置換基であり； ただし、ｒ、ｔ、ｕおよびｖすべてが０である場合のみＲ５０は（ｅ）の置換基 であり； ここに、Ｒ５１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｆ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ −Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）Ｒ５− ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｊ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ （Ｏ）−；ここに、Ｒ５２は、 （ａ）アリール、 （ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、（ｃ）−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル アリール、（ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、 （ｅ）−Ｓ−アリール、 （ｆ）−Ｓ−（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、または（ｇ）−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ６０は、 （ａ）アリール、または （ｂ）−Ｈｅｔ； ただし、Ｒ６０はオルトまたはメタ位における置換基；ここに、ｗは、 （ａ）−Ｓ−、 （ｂ）−Ｏ−、または （ｃ）−ＮＨ−； ここに、Ｙは、 （ａ）−Ｓ−、 （ｂ）−Ｏ−、または （ｃ）−ＮＨ−； ここに、ｉは包括的に０ないし５； ここに、各出現において、ｎは、独立して、包括的に０ないし５の整数； ここに、ｐは包括的に０ないし２； ここに、ｑは包括的に１ないし５； ここに、ｒは０または１； ここに、ｔは包括的に０ないし３； ここに、ｕは０または１； ここに、ｖは０または１； ここに、アリールは以下の； （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個の異項原子 を含有する５−または６−員の飽和または不飽和環であり；前記いずれかの複素 環がベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、その複素環基は以下の：（ ｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｘ）Ｃ１−Ｃ５ア ルカノイル、 （ｘｉ）−ＣＯＯＨ、および （ｘｉｉ）−ＣＯＯＲ２６ のうち０ないし３個によって置換されている；ここに、各出現におけるＲ４は同 一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ■アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ２６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキルを意味する］で示される部位のレニン抑制 ペプチドを包含することを特徴とする改良物。 ３．ＸＬ２ｂの部位がペプチドのＮ−末端にある請求の範囲第１項記載のレニン 抑制ペプチド。 ４．ＸＬ２ｂの部位がペプチドのＮ−末端にある請求の範囲第２項記載のレニン 抑制ペプチド。 ５．式に： Ｘ−Ａ６−Ｂ７−Ｃ８−Ｄ９−Ｅ１０−Ｆ１１−Ｇ１２−Ｈ１３−Ｉ１４−Ｚ　 Ｉ［式中、Ｘは、 （ａ）存在せず、 （ｂ）水素、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｄ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｅ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｆ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｇ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ −Ｃ（Ｏ）、（ｉ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−Ｓ Ｏ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｋ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（ Ｏ）−；ここに、Ａ６は存在しないかあるいは式ＸＬ１、ＸＬ２、またはＸＬ２ ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼の二価の基； ここに、Ｂ７は存在しないかあるいは式ＸＬｂ：▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＬｂの二価の基； ここに、Ｃ■−Ｄ８は式ＸＬ２ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸＬ２ｂの基； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１は式ＸＬ８、ＸＬ６ａ、ＸＬ６ｂ、ＸＬ６ｂ、ＸＬ６ｃ 、ＸＬ６ｄ、ＸＬ６ｅ、ＸＬ６ｆ、ＸＬ６ｇ、またはＸＬ６ｈ：▲数式、化学式 、表等があります▼ＸＬ６▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ａ▲数式、 化学式、表等があります▼ＸＬ６ｂ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｄ▲数式、化学式、表等があります▼ ＸＬ６ｅ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｆ▲数式、化学式、表等があ ります▼ＸＬ６ｇ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｈの二価の基； ここに、＊はＲまたはＳ立体配置いずれかである不斉中心を示し；ここに、Ｇ１ ２は存在しないかあるいは式ＸＬ４、またはＸＬ４ａ：▲数式、化学式、表等が あります▼ＸＬ４▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ４ａの二価の基； ここに、Ｈ１３は存在しないかあるいは式ＸＬ４：▲数式、化学式、表等があり ます▼ＸＬ４の二価の基； ここに、Ｉ１４は存在はないかあるいは式ＸＬ５：▲数式、化学式、表等があり ます▼ＸＬ５の二価の基； ここに、Ｚは、 （ａ）存在せず、 （ｂ）−Ｏ−Ｒ１０、 （ｃ）−Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４、または （ｄ）Ｃ４−Ｃ８環状アミノ； ここに、Ｒは、 （ａ）イソプロピル、 （ｂ）イソブチル、 （ｃ）フェニルメチル、または （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル； ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ２は、 （ａ）水素、または （ｂ）−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４； ここに、Ｒ３は、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）アリール、 （ｆ）−Ｈｅｔ、 （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、各出現におけるＲ４は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ７は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、 （ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル−、（ｆ）アリール、 （ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ； ここに、Ｒ■は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アリール、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル、または（ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３− Ｃ７シクロアルキル；ここに、Ｒ■は、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、または（ｄ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アル キル−；ここに、Ｒ１０は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐＲ１６、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐＲ１７、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）医薬上許容されるカチオン、 （ｇ）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、または（ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１ ２）−Ｒ１５；ここに、Ｒ１１は−Ｒまたは−Ｒ２； ここに、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３；ここに、Ｒ１３は、 （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）−Ｈｅｔ、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、 （ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｉ）ヒドロキシ、 （ｊ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）−ＣＯＯＨ、 （ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｐ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｑ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２■； （ｒ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｓ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｔ）グアニジル、 （ｕ）シアノ、 （ｖ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｗ）シアノアミノ、 （ｘ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｙ）ジ−（ヒドロキ シＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ；ここに、Ｒ１４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１８、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１９、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、（ｆ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１２）− Ｒ１５、（ｇ）（ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルコキシ）、または（ｈ）（Ｃ１−Ｃ ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ■アルキル；ここに、Ｒ１５は、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）モノ−、ジ−、またはチリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（ｆ）モノ−また はジ−（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ−、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ−、 （ｌ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｍ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｎ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルケニルオキシ、 （ｐ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル； ここに、Ｒ１６は、 （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、（ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ；ここに、Ｒ１７は、 （ａ）−Ｈｅｔ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｅ）メルカプト、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｇ）−ＣＯＯＨ、 （ｈ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｊ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２■、 （ｋ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｌ）グアニジル、 （ｍ）シアノ、 （ｎ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｏ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｐ）ジ−（ヒドロキシＣ２ −Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｑ）シアノアミノ； ここに、Ｒ１８は、 （ａ）アミノ、 （ｂ）モミノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、（ｃ）Ｃ４−Ｃ７環 状アミノ、または （ｄ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ；ここに、Ｒ１９は、 （ａ）アリール、 （ｂ）−Ｈｅｔ、 （ｃ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｇ）ヒドロキシ、 （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｌ）−ＣＯＯＨ、 （ｍ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｏ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２■、 （ｐ）グアニジル、 （ｑ）シアノ、 （ｒ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｓ）シアノアミノ、 （ｔ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｕ）ジ−（ヒドロキシＣ２ −Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｖ）−ＳＯ３Ｈ； ここに、Ｒ２０は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；ここに、Ｒ２１は、 （ａ）−ＮＨ２、または （ｂ）−ＯＨ； ここに、Ｒ２２は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； ここに、Ｒ２３は、 （ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、 （ｃ）アリール、または （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； ここに、Ｒ２４は、 （ａ）−Ｒ１、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、または （ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２； ここに、Ｒ２５は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒ２６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒｓｏは、 （ａ）アリール、 （ｂ）−Ｈｅｔ、 （ｃ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ｄ）Ｒ５１ＮＨＣＨ（Ｒ５２）（ＣＯ ）−、または（ｅ）Ｒ５１ＣＨ（Ｒ５２）ＮＨ（ＣＯ）−；ただし、ｒ、ｔ、お よびｕすべてが０である場合のみ、Ｒ５０は（ｄ）の置換基であり； ただし、ｒ、ｔ、ｕおよびｖすべてが０である場合のみ、Ｒ５０は（ｅ）の置換 基であり； ここに、Ｒ５１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｆ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ −Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）Ｒ５− ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｊ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ ）−；ここに、Ｒ５２は、 （ａ）アリール、 （ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、（ｃ）−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル アリール、（ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、 （ｅ）−Ｓ−アリール、 （ｆ）−Ｓ−（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、または（ｇ）−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ６０は、 （ａ）アリール、または、 （ｂ）−Ｈｅｔ； ただし、Ｒ６０はオルトまたはメタ位における置換基；ここに、Ｗは、 （ａ）−Ｓ−、 （ｂ）−Ｏ−、または （ｃ）−ＮＨ−； ここに、Ｙは、 （ａ）−Ｓ−、 （ｂ）−Ｏ−、または （ｃ）−ＮＨ−； ここに、ｒは０または１； ここに、ｔは包括的に０ないし３； ここに、ｕは０または１； ここに、ｖは０または１； ここに、ｉは包括的に０ないし５； ここに、ｍは１または２； ここに、各出現において、ｎは、独立して、包括的に０ないし５の整数； ここに、ｐは包括的に０ないし５； ここに、ｑは包括的に１ないし５； ここに、Ｑは、 （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−；および ここに、Ｍは、 （ａ）−ＣＯ−、または （ｂ）−ＣＨ２−； ここに、アリールは、以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個の異項原子 を含有する５−または６−員の飽和または不飽和環であり；前記いずれかの複素 環がベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、その複素環基は以下の：（ ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｘ）Ｃ１−Ｃ５ア ルカノイル、 （ｘｉ）−ＣＯＯＨ、および （ｘｉｉ）−ＣＯＯＲ２６ のうち０ないし３個によって置換されている；ただし、以下のすべてを満たすも のとする；（１）ｎが１でない場合のみ、Ｒ１８またはＲ１９はヒドロキシ、メ ルカプト、またはアミノ、あるいは窒素を介して結合した基を含有するモノ−置 換窒素であり； （２）異項原子が水素にも結合していない場合のみ、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ− Ｒ１３であってｎは０であり、かつＲ１３およびＲ１５は該異項原子を介して結 合した酸素−、窒素−、または硫黄−含有置換基であり； （３）その基についてのｎが０以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１８は−Ｃ ＯＯＨであり； （４）その置換基についてのｎが包括的に２ないし５の整数である場合のみ、Ｒ １６またはＲ１７はアミノ−含有置換基、ヒドロキシ、メルカプト、または異項 原子を介して結合した−Ｈｅｔであり；（５）Ｒ１２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３ であってｎが０である場合、Ｒ１３およびＲ１５は共には−ＣＯＯＨではあり得 ず；（６）−Ｈｅｔが環状アミノ以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１８は− Ｈｅｔであり；および （７）Ａ６およびＢ７が存在しない場合であってＣ９−Ｄ９が式ＸＬ２ｂの基で ある場合のみＸは存在せず；および（８）Ｅ１０−Ｆ１１が式ＸＬ６ｈの基であ る場合のみ、Ｚは存在しない］ で示される請求の範囲第１項記載のレニン抑制ペプチド、またはそのカルボキシ −、アミノ−、または他の反応性基保護形、またはその医薬上許容される酸付加 塩。 ６．Ｃ■−Ｄ９が式ＸＬ２ｂの基である請求の範囲第５項記載のレニン抑制ペプ チド。 ７．Ｒ５０がアリールまたはＨｅｔであり；ここに、Ｒ６０はアリールまたはＨ ｅｔであり；ここに、Ｗは−Ｓ−または−Ｏ−であり；ここに、Ｙは−Ｏ−であ り； ここに、ｒは０または１であり； ここに、ｔは１または２であり； ここに、ｕは０であり； ここに、ｖは０または１である請求の範囲第６項記載のレニン抑制ペプチド。 ８．Ｘが存在せず； ここに、Ａ６は存在せず； ここに、Ｂ７は存在せず； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＬｅｕΨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌであり； ここに、Ｇ１２はＩｌｅまたは存在せず；ここに、Ｈ１３は存在せず； ここに、Ｉ１４は存在せず； ここに、Ｚは２−（アミノメチル）ピリジンまたは−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ５アル キル）であり； ただし、Ｇ１２が存在しない場合、Ｚは−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であ る請求の範囲第７項記載のレニン抑制ペプチド。 ９．Ｘが存在せず； ここに、Ａ６は存在せず； ここに、Ｂ７は存在せず； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＸＬ６またはＸＬ６ｈであり；ここに、Ｇ１２は存在 せず； ここに、Ｈ１３は存在せず； ここに、Ｉ１４は存在せず； ここに、Ｚは−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）または存在せず；ここに、Ｒ１はシクロヘキ シルであり；こに、Ｒ１１はイソプロピルであり； ただし、Ｅ１０−Ｆ１１がＸＬ６ｈである場合、Ｚは存在しない請求の範囲第７ 項記載のレニン抑制ペプチド。 １０．Ｒ５０がアリールであり； ここに、Ｒ６０はアリールであり； ここに、Ｗは−Ｏ−または−Ｓ−であり；ここに、ｒは１であり； ここに、ｔは１または２であり； ここに、ｕは１であり； ここに、ｖは１である請求の範囲第６項記載のレニン抑制ペプチド。 １１．Ｘが存在せず； ここに、Ａ６は存在せず； ここに、Ｂ７は存在せず； こに、Ｅ１０−Ｆ１１はＬｅｕΨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌであり；ここに 、Ｇ１２はＩｌｅであり； ここに、Ｈ１３は存在せず ここに、Ｉ１４は存在せず； ここに、Ｚは２−（アミノメチル）ピリジンである請求の範囲第１０項記載のレ ニン抑制ペプチド。 １１．Ｒ５０がＲ５１ＮＨＣＨ（Ｒ５２）（ＣＯ）−であり；ここに、Ｒ５１は （Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（ＣＯ）−であり；ここに、Ｒ５２はフェニルメ チルであり；ここに、Ｒ６０はアリールまたはＨｅｔであり；ここに、Ｙは−Ｎ Ｈ−であり； ここに、ｒは０であり； ここに、ｔは０であり； ここに、ｕは０であり； ここに、ｖは１である請求の範囲第６項記載のレニン抑制ペプチド。 １３．Ｘが存在せず； ここに、Ａ６は存在せず； ここに、Ｂ７は存在せず； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＬｅｕΨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌであり； ここに、Ｇ１２はＩｌｅであり； ここに、Ｈ１３は存在せず； ここに、Ｉ１４は存在せず； ここに、Ｚは２−（アミノメチル）ピリジンである請求の範囲第１２項記載のレ ニン抑制ペプチド。 １４．Ｒ５０がＲ５１ＣＨ（Ｒ５２）ＮＨ（ＣＯ）−であり；ここに、Ｒ５１は （Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（ＣＯ）−であり；ここに、Ｒ５２はフェニルメ チル； ここに、Ｒ６０はアリールまたはＨｅｔであり；ここに、ｒは０であり； ここに、ｔは０であり； ここに、ｕは０であり； ここに、ｖは０である請求の範囲第６項記載のレニン抑制ペプチド。 １５．Ｘが存在せずれ ここに、Ａ６は存在せずれ ここに、Ｂ７は存在せず； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＬｅｕΨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌであり； ここに、Ｇ１２は１ｌｅであり； ここに、Ｈ１３は存在せず； ここに、Ｉ１４は存在せず； ここに、Ｚは２−（アミノメチル）ピリジンである請求の範囲第１４項記載のレ ニン抑制ペプチド。 １６．Ｒ５０がアリールまたはＨｅｔであり；ここに、Ｒ６０はアリールであり ； ここに、Ｙは−ＮＨ−であり； ここに、ｒは０であり； ここに、ｔは０であり； ここに、ｕは１であり； ここに、ｖは１である請求の範囲第６項記載のレニン抑制ペプチド。 １７．Ｒ５０がインドリル、キノリルまたはナフチルである請求の範囲第１６項 記載のレニン抑制ペプチド。 １８．Ｘが存在せず； ここに、Ａ６は存在せず； ここに、Ｂ７は存在せず； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＬｅｕΨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌであり； ここに、Ｇ１２はＩｌｅであり； ここに、Ｈ１３は存在せず； ここに、Ｉ１４は存在せず； ここに、Ｚは２−（アミノメチル）ピリシンである請求の範囲第１７項記載のレ ニン抑制ペプチド。 １９．ｍ−（フェニルチオメチル）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ； ｍ−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ； ｍ−（フェネチルオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ；２−（フェノ キシアセトアミド）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ； ３−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ； ２−（フェニルチオエチルカルボキシアミド）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａ ｍｐ； ３−（フェニルチオエチルカルボキシアミド）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａ ｍｐ； ２−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ； ２−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ニコチノイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ； ２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ； ２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−２Ｓ−メチルブチル アミド； ２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−メチルアミド； ２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−ＬＶＡ−ｎ−ブチルアミド； ３−（フェニルチオメチレンオキシ）ピコリノイル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒド ロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２ （アミドメチル）ピリジン；２−（フェノキシエチレンオキシ）ベンゾイル−５ Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル −Ｌ−イソロイシル−２（アミドメチル）ピリジン；２−（フェニルチオメチレ ンオキシ）ベンゾイル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル −６−シクロヘキシルヘキサノイル−メチルアミド； ２−（フェニルチオメチレンオキシ）ベンゾイル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘ キシル−３Ｒ，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン； ３−［（１′Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミノカルボニル ］ピコリノイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐおよび／または２−［（１′Ｒ−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミノカルボニル］ニコチノイル−ＬＶ Ａ−Ｉｌｅ−Ａｍｐ；および４−［（１′Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） フェネチルアミノカルボニル］ピコリノイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐおよび／ または３−［（１′Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェネチルアミノカル ボニル］イソニコチノイル−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−Ａｍｐよりなる群から選択される 請求の範囲第５項記載の化合物。 ２０．ｍ−（フェニルチオメチレンオキシ）安息香酸、エチルエステル； ２−（フェノキシアセトアミド）安息香酸エチル；Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−３−（カル ボエトキシ）ベンズアミド；２−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）安息香酸エチル； Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−３−（カルボキシ）ベンズアミド；２−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ア ミド）安息香酸；２−（フェニルチオエチルカルボキシアミド）安息香酸エチル ；３−（フェニルチオエチルカルボキシアミド）安息香酸エチル；２−（フェニ ルチオエチルカルボキシアミド）安息香酸；３−（フェニルチオエチルカルボキ シアミド）安息香酸；２−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ニコチン酸、エチルエス テル；２−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−アミド）ニコチン酸；３−（フェニルチオメチレ ンオキシ）ピコリン酸メチル；３−（フェニルチオメチレンオキシ）ピコリン酸 ；２−（フェノキシエチレンオキシ）安息香酸エチル；Ｎ■−（４−カルボキシ ）ニコチノイル−Ｄ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび／また はＮ■−（３−カルボキシ）イソニコチノイル−Ｄ−フェニルアラニンｔｅｒｔ −ブチルエステル；Ｎ■−（３−カルボキシ）ピコリノイル−Ｄ−フェニルアラ ニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび／またはＮ■−２−カルボキシニコチノイ ル−Ｄ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル；ｍ−（フェネチルオキシ ）安息香酸、エチルエステル；およびｍ−（フェネチルオキシ）安息香酸 よりなる群から選択される化合物。