JPH03504127A - 置換されたフェノキシアセチル基を含有するペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換されたフェノキシアセチル基を含有するペプチド類発明の背景 本発明は新規な化合物類を提供する。さらに詳しくは、本発明は新規なペプチド 同族体類を提供する。本発明のペプチド類はレニン抑制ペプチド類として有用で あり、レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０．１１位に対応する切断不 能転移状態インサートおよびレニン基質の８位に対応するモノ−またはジー置換 フェノキシ酢酸基を含有する。レニン抑制物質はレニン依存性高血圧、奮血性心 不全、レニン依存性高アルドステロン症、および他のレニン依存性心血管障害の 診断および制御に有用である。また、本発明のペプチド類はＨＩＶ−１プロテア ーゼの抑制剤類としても有用である。

ＨＩＶ−１プロテアーゼの抑制剤類はヒト後天性免疫不全症候群（エイズ）を治 療するのに有用である。

レニンは、ウマ基質におけるそのＮ−末端配列が、例えばエル・テ４’スケグズ ；）　（Ｌ、Ｔ、Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジャーナル・オンーｚクス ベリメンタル・メディアン（Ｊ、Ｅｘｐｅｒ、Ｍｅｄ、）　、１０６．４３９（ １９５７）によって見い已されているごとく：Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａ　１−Ｔｙ ｒ−１１ｅ−Ｈ１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｂ　ｉ　５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａ　ｌ 　−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ　−である、その基質（アンギオテンシノーゲン）の特定の ペプチド結合を特異的に切断するエンドペプチダーゼである。ヒト・レニン基質 は、最近、ディ・エイ・テラケスブリら（Ｄ、　Ａ、　Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ　 　ｅｔａｌ、）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ ニー二ケーシ璽ンズ（Ｂｉｏｃｈｅ＋ａ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ ＋ｕ、）　、９９．１３１１　　（１９８１）によって発見されているごとく異 なる配列を有する。それは： レニン ↓ −Ｖａ　Ｉ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−ｌＢ と表すことができ、前記式ＩＡに示されている矢印（↓）より左側の配列を有す る。

レニンはアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシン■を生じ、これは 優れた昇圧剤アンギオテンシン■に変換される。多数のアンギオテンシンＩ変換 酵素抑制物質類が高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニン の抑制物質類は高血圧の治療において有用である。

多数のレニン抑制ペプチドが開示されてきた。かくして、米国特許第４４２４２ ０７号；欧州公開出１１４５６６５号；１０４０４１特許出願８２５２：）０号 は等配電子結合を含有する１０．１１位にジペプチドを有するある種のペプチド 類を開示している。レニン抑割物質類であると言われる多数のスタチン誘導体類 が開示されている。例えば、欧州公開出＠７７０２Ｂ号：８１７８３号；１１４ ９９３号；１５６３１９号；および１５６３２１号、および米国特許第４４７８ ８２６号：第４４７０９７１号：第４４７９９４１号；および第４４８５０９９ 号参照。また、末端ジスルフィド環がレニン抑制ペプチド類で開示されている。

例えば、米国特許第４４７７４４０号および第４４７７４４１号参照。レニン基 質の１０．１１位における芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７ ８８２７号および第４４５５３０３号に開示されている。米国特許第４４８５０ ９９号ならびに欧州公開出願１５６３２０号および１５６３１８号にはＣ−末端 アミド環類が開示されている。欧州公開１１１２６６号および７７０２７号には 、ある種のテトラペプチド類が開示されている。さらに、欧州公開出願１１８２ ２３号は１０−１１ペプチド連鎖が１ないし４個の原子の炭素連鎖または炭素− 窒素連鎖で置き換えられたある種のレニン抑制ペプチド同族体類を開示している 。加えて、ホラディろ（Ｈｏｌｌａｄａｙ　ｅｔ　ａｌ、）は、「ヒドロキシエ チレンおよびケトメチレンジペプチド等配電子体類の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 　ｏｆ　Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ａｎｄ　Ｋｅｔｏｍｅｔｈｙｌｅｎ ｅ　Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｌｓｏｓｔｅｒｅｓ）ｊ　、テトラヘドロン・レターズ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２４巻、４１号、４４０１−４ ４０４頁、１９８３にて、前記米国特許第４４２４２０７号に開示されている立 体規制「ケトメチレン」および「ヒドロキシエチレン」ジペプチド等配電子官能 基を調製する方法における種々の中間体類を開示している。。

加うるに、公開欧州特許出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシ ン変換酵素類の抑制物質類として有用なアミド誘導体類を開示している。

ある種のジペプチド類およびトリペプチド類が、米国特許第４５１４３２２号： 第４５１００８５号；および第４５４８９２６号ならびに欧州公開出願１２８７ ６２号；　１５２２５，１号：および１８１１１０号に開示されている。ペプス タチン（ｐｅｐｓｔａｔ　ｉｎ）由来のレニン抑制物質類が米国特許第４４８１ １９２号に開示されている。１０−１１位におけるレトロインベルソ（ｒｅｔｒ ｏｉｎｖｅｒｓｏ）結合修飾が米国特許第４５６０５０５号および欧州公開出願 １２７２３４号および１２７２３．）号に開示されている。１０−１１位におけ る等配電子結合置換の誘導体類が欧州公開出願１４３７４６号および１４４２９ ０号；および１９８６年２月２７日出願の米国特許出願８３３９９３号に開示さ れている。１１−１２および１２−１３位における等配電子結合修飾が欧州公開 出願１７９３５２号に開示されている。２−置換スタチン同族体類を含有するあ る種のペプチド類が欧州公開出！！ｔｉｔ１５７４０９号に開示されている。３ −７ミノデオキシスタチンを含有するある種のペプチド類が欧州公開出願１６１ ５８８号に開示されている。１０−１１位に１−アミノ−２−ヒドロキシブタン 誘導体類を含有するある種のペプチド類が欧州公開出願１７２３４６号に開示さ れている。１０−１１位に１−７ミノー２−ヒドロキシプロパン誘導体類を含有 するある種のペプチド類が欧州公開１７２３４７号に開示されている。Ｎ−末端 アミド環類を含有するある種のペプチド類が１９８６年３月２７日出願の米国特 許出１！１８４４７１６号に開示されている。ジハロスタチンを含有するある種 のペプチド類が１９８６年４月７日出願のＰＣＴ出願０００７１３号に開示され ている。

欧州公開出願１５６３２２号；１１４９９３号：および１１８２２３号：ならび に１９８５年１１月１５日出願の米国特許出願７９８４５９号、１９８６年２月 ３日出願の米国特許出願８２５２５０号：１９８６年２月２７日出願の米国特許 出願８３３９９３号：および１９８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７ １６号はＣ−末端におけるヒドロキサム酸類またはエステル類を開示している。

情報の開示 ジェイ・ボージャーら（Ｊ、　Ｂｏｇｅｒ、ｅｔ　ａｌ）は、ネイチａｒ　−（ Ｎａｔｕｒｅ）。

３０３巻、１９８３年５月５日、８１〜８４頁、アミノ酸スタチンを転移状態同 族体として含有し、非置換フェノキシ酢酸をＮ−末端保護基として含有する新規 レニン抑制物質類を開示している。

ジェイ・ボージャーら（Ｊ、　Ｂｏｇｅｒ、ｅｔ　ａｌ）は、「ペプチド類、構 造および機能、第９回アメリカペプチドシンポジウム（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ。

５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｉｔｏｎ、　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　 ｏｒ　ｔｈｅ　Ｎ１ｎｔｈ　ＡｍｅｒｉｃａｎＰｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉ ｕｍ）−、ディーバーφシイｅエム：フルビイ−ブイ・ジェイ：コブル・ケイ・ ディ（Ｄｅｂｅｒ、　Ｃ，Ｍ、　；Ｈｒｕｂｙ、　Ｖ、　Ｊ、　：Ｋｏｐｐｌｅ 、　Ｋ、　Ｄ、　）編：ビｘス−ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｅｅ　Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、　　ｃ　ツクフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）、イリノイ 州、１９８５．７４７〜７５１頁、転移状態同族体としての（３Ｓ、４Ｓ）−４ −アミノ−３−ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタン酸のごときスタチンの 新規同族体を含有し、Ｎ−末端保護基として非置換フェノキシ酢酸を含有するレ ニン抑制物質類を開示している。

ＤＥ３４３８５４５−ＡＩ（英語相当は米国特許第４７０９０１０号）は、転移 状態インサートとしてスタチンまたはその同族体類を含有する３−（２−，３− 、または４−置換フェニル）−プロピオニル置換ペプチド類および非置換−フェ ニルオキシアセチル置換ペプチド類を開示している。

ＤＥ３５１２１２Ｂ−ＡＩ　（英語相当はオーストラリア特許出願５５３０２／ ８６号）は、２種の転移状態インサート、アミノ−スタチンおよびスタチン、ま たはその同族体類を有する３−（２−。

３−７または４−置換フェニル）−プロピオニル置換ペプチド類および非置換フ ェニルオキシアセチル置換ペプチド類を開示している。

それは、転移状態インサートとしてスタチンまたはその同族体類およびＣ−末端 にピロリジンを有する非置換−フェニルオキシアセチル置換ペプチド類も開示し ている。

欧州公開第０１７３４８１号には、フェノキシアセチル−Ｈ４ｓ−ＬＶＡ−１１ ｅ−ＮＨＯＭｅが総括的に開示され、フェノキシアセチル−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−１ １ｅ−Ａｍｐが特に開示されている。

Ｒ服９１旬 本発明は、特に、式ｌ： ［式中、Ｙは式Ｙの基； ここに、Ｒ３゜は、 （ｄ）エチル、 （ｅ）イソプロピル、 （ｆ）メチルオキシ、または （ｇ）ニトロ； ここに、ｊは１または２： ここに、式Ｙのフェニル環は２−または３−位においてＲ２゜によってモノ置換 されているか、または２．３−位、２，５−位、２，６−位、３．５−位または ３．６−位においてＲ３゜によってジ置換されている； ただし、式Ｙのフェニル環がメチルでモノ置換されている場合、Ｒ，。は２−メ チル： ここに、Ｄ、は式ＸＬ、の二価の基； ここに、Ｅ　ＩＩ）　　Ｆｌ＋は式ＸＬ、の二価の基：ここに、本はＲまたはＳ 立体配置のいずれかである不斉中心を示し： ここに、ＧＩ！は存在しないか、または式ＸＬ、の二価の基；ここに、Ｈ１３は 存在せず； ここに、Ｉ　１４は存在せず； ここに、Ｚは、 （ａ）−Ｎ（Ｒ，０）（ＯＲ，、）、 （ｂ）−〇−Ｒ１゜、 （ｃ）−Ｎ（Ｒ，）Ｒ，、、または （ｄ）Ｃ，−Ｃ，環状アミノ； ここに、Ｒは、 （ａ）イソプロピル、 （ｂ）イソブチル、 （ｃ）フェニルメチル、または （ｄ）　　（ＣＨｔ）ｅ−Ｃｓ−Ｃｔシクロアル牛ル；ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＩ−Ｃｓアルキル、 （Ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ，−Ｃｑシクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅ　ｔ。

（ａ）水素、または （ｂ）−ＣＨ（Ｒｓ）Ｒ−； （ａ）水素、ま−は （ｂ）Ｃ，−Ｃｓアルキル： ここに、Ｒ９は、 （ｄ）アミノＣ，−Ｃ，アルキル−１ （ｅ）グアニジニルｃ、−Ｃ，アルキル−１（＋）−（ＣＨｔ）ｔ−Ｃａ−Ｃｔ シクロアルキル、または（ｊ）アミノ： ここに、Ｒ１は、 （】）メルカプト、 （０）　−ＣＯ−Ｎ　Ｒ＊　ｔ　Ｒｔ　ｓ、（１）（ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，ア ルキル（Ｕ）ジー（ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ．アルキル（ａ）水素、または （ｂ）ｃ，−ｃ．アルキル； ここに、Ｒ　ｔｓは、 （ａ）水素、または （ｂ）ｃ，−ｃ．アルキル、または （Ｃ）フェニル−Ｃ，−Ｃ．アルキル；ここに、各出現について、ｎは、独立し て、包括的に、ｏ′ないし５の整数； ここに、ｐは、包括的に、０ないし２：ここに、アリールは以下の： （ａ）ＣＩ−Ｃｓアルキル、 （ｂ）　　ヒドロキシ、 （ｃ）ｃ＋−ｃｓアルコキシ、 （ｆ）モノ−またはジーＣ　、−　Ｃ　ａアルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨ○、 （ｈ）−ＣＯＯＨ。

（　ｉ　）　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　＊−、 （Ｊ）ＣＯＮＨＲ＊ｓ− （ｍ）Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ．　　Ｃｓアルキルスルフィニル、（ｏ）ＣＩ−Ｃｓアルキルスルホニ ル、（　ｐ　）　−　Ｎ　（　Ｒ　４）　−　Ｃ　＋　−Ｃ　ｓアルキルスルホ ニル、（Ｑ）Ｓｏ，Ｈ、 （ｒ）Ｓｏ，ＮＨ，、 （ｓ）−〇ｒ’ｉ，または （ｔ）−ＣＨｔＮＨ。

のうち０ないし３＠によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、Ｈｅ ｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１個ないし３個の異項原 子を含有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環であり：前記複素環類の いずれかがベンゼン環または他の複素環に縮合したいずれの二環基も包含し、そ の複素環基は、以下の： （ｉ）ＣＩ−Ｃｍアルキル、 （　ｉｉ　）　ヒドロキシ、 （ｉｉｉ））リフルオロメチル、 （ｉ〜＝）Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、 （　＝ａ　）アリール−Ｃ，−Ｃ，アルキル−、（　ｔｏｉ　）アミノ、または （　ｉｘ　）モノ−またはジーＣ，ーＣ．アルキルアミノのうち０ないし３個で 置換されている：で示されるペプチド： またはそのカルボキシ−、アミノ−または他の反応性基ｇｉｇｌ形；またはその 医薬上許容される酸付加塩；を提供するものである。

これらの化合物はヒト・レニン基質に対して以下のごとくに示される： −Ｈｉｓ　　Ｐｒｏ　　Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　　Ｖａｌ　　ｌｉｅ　　 Ｈｉｓ−Ｘ　　Ａ、　　Ｂ、　　（、Ｄａ　　Ｅ、ＯＦ、、Ｇ、、Ｈ，ｓ　　１ ．、　　Ｚ本発明は、モノ−またはジー置換フェノキシ酢酸基を含有する、レー ンおよびＨＩＶ−ｒプロテアーゼのペプチド抑制剤類を提供する。この基は、好 ましくは、当該ペプチドのＮ−末端にある。この基のフェニル環は、好ましくは 、２−または３−位が置換されている。

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、シ１ウノウ酸塩、シ璽つ／ウスルホン［Ｅ、シクロベンクンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩 、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、 ニコチン酸塩、シ二つ酸塩、バルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、フノ−り酸 塩、酒石酸塩、チオシアン酸Ｌｐ−）レニンスルホン酸塩、およびウンデカン酸 塩を包含する。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接頭語によって示される。例えば、接頭語（Ｃ、−ＣＪ）は、包括的 に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃ，− Ｃ，）アルキルとは、包括的に、ｌないし４個の炭素原子のアルキル、またはメ チル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体形をいう。Ｃ４−Ｃ，環状 アミノは１ｍの窒素原子および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示す。

合計１０個までの炭素原子を含有するアルキル−置換シクロアルキルを包含する （Ｃ５−Ｃ１゜）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メチルシクロプ ロピル、２．２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジメチルシクロプロピル、 ２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロ ピルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよ びその異性体形である。

アリールの例はフェニル、ナフチル、（ｏ−１ｍ＋、またはｐ　−）トリル、（ ０−１ｍ−１またはｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル− 〇−トリル、５−エチル−ｍ−トリル、（ｏ−１ｍ−％またはｐ−）フロビルフ ェニル、２−７”ロピル−（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）トリル、４−イソプロピ ル−２，６−キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１ ２，３，８−１または２，４．５−）−）リメチルフェニル、（ｏ−１ｍ−１ま たはｐ−）フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−））リフルオロメチル フェニル、４−フルオロ−２，５−キシリル、（２，４−１２，５−１２，６− １３，４−１または３゜５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−２またはｐ− ）クロロフェニル、２−クロロ−ｐ−）リル、（３−１４−１５−または６−） クロロ−ｏ−）！Ｊル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル −４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−または４− ）クロロ−２−フルオロフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）トリフルオロ− メチルフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または ５−）クロロ−２−メトキシ−フェニル、および２．４−ジクロロ（５−または ６−）メチルフェニル等を包含する。

−Ｈｅｔの例は：２−１３−５または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル １、Ｎ″−ホルミル−インドリル、Ｎ”−Ｃ，−Ｃ。

アルキル−Ｃ（０）−インドリル、１．　２．　４−１−リアゾリル、２−１４ −１または５−ピリミジニル、２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリル 、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イ ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、 オキサシリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、イソオキサゾリジニル、 モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジ ニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、 ベンズオキサシリル、フリル、チェニル、およびベンゾチェニルを包含する。こ れらの基の各々は前記したごとく置換されていてもよい。

有機化学分野の当業者によって一般に理解されるごと＜、−Ｈｅｔについて本明 細書中にて定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあるおよ び二重結合の一部である窒素を通じて結合していないであろう。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）またはトリフルオ ロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は：薬理学上許容される金属カチオン類、アンモ ニウム、アミンカチオン類、または第四級アンモニウムカチオン類を包含する。

他の金属類、例えば、アルミニウム、亜鉛、および鉄のカチオン形も本発明の範 囲内のものであるが、特に好ましい金属カチオン類はアルカリ金属、例えば、リ チウム、ナトリウム、およびカリウム、およびアルカリ土類金属、例えば、マグ ネシウムおよびカルシウムに由来するものである。薬理学上許容されるアミンカ チオン類は第一級、第二級、または第三級アミン類に由来するものである。

本明細書における新規なペプチド類は天然アミノ酸残基および合成アミノ酸残基 類を共に含有する。これらの残基類は、特に断りのない限り、標準的なアミノ酸 省略法（例えば、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ・ジ■インド・コミシ璽ン・オン・バイオ ケミカル・ノーメンクラチャー　（ｊｏｉｎｔ　Ｃｏ＠ｍ１ｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂ ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏａｅｎｃｌａｔｕｒｅ）　（Ｊ　ＣＢ　Ｎ）、「ア ミノ酸類およびペプチド類についての命名法および表示（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕ ｒｅ　　ａｎｄ　　Ｓｙｍｂｏｌｉｓｍ　　ｒｏｔ　　Ａｍ１ｎｏ　　Ａｃ１ｄ ｓ　　ａｎｄ　　ＰｅｐｔｉｄｅｓjＪ　　、 ニーロビーアン・ジャーナル・オン・バイオケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）、１３８．９（１９８４）：Ｉ照）を用いて表わす。

本発明のペプチド類は、活性な循環レニンの濃度を低減化させることが有利ない ずれの医学疾患を治療するのにも有用である。かかる疾患の例は、レニン依存性 血圧症、高血圧、もう１つの抗高血圧剤および／または利尿剤で治療中の高血圧 症、ｌ血性心疾患、し・エン依存性高アルドステロン症、アンギナ、および後心 筋梗塞、他のレニン依存性心血管障害および眼障害を包含する。レニンーアンギ オテンシン系は細胞内恒常性の維持を司っているらしい。クリニカル・アンド・ エクスベリメンタル・ハイバーテンシ１ン（Ｃ１１ｎｉｃａｌａｎｄ　Ｅｘｐｅ ｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．１７３９−１７４２（ １９８４）、１７４０頁の考察番照。

本発明のペプチド類は、好ましくは、血圧に好影響を与える目的でレニン抑制を 行うためにヒトに経口投与される。この目的では、当該化合物は用量当たり１ｋ ｇにつき０．１＋ｇ〜ｌｏｏｏａｇ投与され、毎日１〜４回投与される。他の投 与経路の同等用量を用いることもできる。例えば、レニン関連高血圧および高ア ルドステロン症は、１日につき体重１ｋｇ当たり当該化合物０．５ないし１ｏＯ ミリグラムの投与によって効果的に治療される。正確な用量は患者の年令、体重 、および状態ならびに投与の頻度および経路による。かかる変形は実行者の技量 内のものであるか、または容易に決定できる。

レニン抑制を行うための本発明のペプチド類は、当該分野でよく知られた方法に よって遊離塩基類から調製できるもの、および酸が薬理学上許容される共役塩基 を有するもの双方の医薬上許容される塩の形態とできる。

レニン抑制化合物類を投与するための通常の剤形および手段を用いることができ 、それは、例えば、米国特許第４４２４２０７号に記載されており、ここに参照 のために挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本 発明のペプチド類に適用できる例である。

本発明のペプチド類は、好ましくは、薬理学上許容される酸付加塩類の形態で経 口投与される。本発明においては、いずれの薬理学上許容される塩も有用である が、経口投与用の好ましい薬理学上許容される酸付加塩はクエン酸塩およびアス パラギン酸塩であり、前記にて掲げたものも含む。これらの塩は水和形または溶 媒和形であってもよい。

レニン抑制については、本発明のペプチド類は、通常の非毒性の医薬上許容され る担体類、アジニバント類およびビヒクル類を含有する投与単位処方により、局 所投与、非経口投与、吸入スプレィ投与、または経直腸投与できる。本明細書中 にて用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内注射また は注入技術を包含する。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のごとき諷血動物 の治療に加え、本発明のポリペプチド類はヒトの治療においても効果的である。

本発明のペプチド類の医薬組成物は、例えば、滅菌注射用の水性もくしは油溶性 懸濁剤のような滅菌注射用製剤の形態とすることができる。この懸濁剤は、適当 な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方できる。

滅菌注射用製剤は、例えば、１．３−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非 経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤とするこ ともできる。用いることができ、許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リン ガ−溶液および等帳場化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒質と して、滅菌した不揮発性油を通常用いることができる。この目的には、合成した 七ノーまたはジグリセライド類を包含するいずれの温和な不揮発性油を用いるこ ともできる。

加えて、オレイン酸のごとき脂肪酸を注射可能薬物の製剤に用いることができる 。

また、レニン抑制についての本発明のペプチド類は薬剤の経直腸投与についての 生薬の形態で投与することもできる。これらの組成物類は、薬剤を、常温では固 体であって直腸温度では液体であり、従って直腸では融解して薬剤を放出する適 当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。かかる物質はカカオバ ターおよびポリエチレングリコール類である。

レーン抑制用の本発明のペプチド類は、例えば、公開欧州特許出願１５６３１８ 号に記載されているごとき利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮 断剤、中枢神経作用薬、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、血管拡張剤、ア ンギオテンシンｌ変換酵素抑制剤等のごとき抗高血圧治療で用いる他の剤と組み 合わせて投与することができる。

例えば、本発明のペプチド類は： 利尿剤：アセタゾラミド；アミロリド：ベンドロフルメチアジド：ベンッチアジ ド：ブメタニド；クロロチアジド；クロルサリドン：チクロチアジド；エタクリ ン酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；インダクリ ノン（ラセミ混合物、または（＋）もしくは（−）エナンチオマーいずれかを単 独として、または例えば各々該エナンチオマー９：１の操作比として）：メトラ ゾン：メチクロチアジド；ムゾリミン；ポリチアジド；キネサゾン；エタクリナ ート・ナトリウム；ニトロプルシフト・ナトリウム：スピロ／ラクトン；チクリ ナテン：トリマテレン；トリクロルメチアジド：α−アドレナリン作動性遮断剤 ：ジベナミン；フェントールアミン：フェノキシベンズアミン；プラゾシン：ト ラゾリン：β−アドレナリン作働性遮断剤：アテノロール；メトプロロール：ナ ドロール；プロプラノロール；チモロール；（（±）　　２−　Ｃ３（ｔｅｒｔ −ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２−フランアニリド）（アン カロロール）；（２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ ／プロポキシ）ベンゾフランＭＣｌ２）（ベフノロール）：（（±）−１−（イ ソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェ ノキシ）−２−プロプラノールＨＣｌ２）（ベタキソロール）： （１−Ｃ（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−３−（ｍ−トリルオキシ ）−２−プロパツールＭＣｌ２）（ベフノロール）；（（（±）−１−（４−（ （２−インプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミ ／−２−プロパツール）フマルｎ塩＞＜ピップロロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３−２４−（フェノキシメチル）−ピペリジノコ−プ ロポキシ）−インドール）； （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシフェノキシ）−二チルア ミノー２−プロパツール）； （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミ／）−３−（（２−メチル゛Ｈ−イン ドールー４−イル）オキシ）−２−プロパツール安息香酸塩＞＜ホビントロール ）： （１−（２−エキソビシクロ［２，２，ｘ］−ヘプト−２−イルフェノキシ）− ３−［（１−メチルエチル）−アミノコ−２−プロパツールＨＣｌ２）（ボルナ プロロール）； （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−Ｃ（２−インドール−３−イル−１，ｌ−ジメチ ルエチル）−アミノコプロポキシ］ベンゾニトリルＨＣｉ２）（プシントロール ）； （α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−７−ニチルー２−ベンゾフラン メタノール）（ブフラロール）： （３−［３−アセチル−４−［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ牛ジ プロピル］−フェニル］−１，１−ジエチル尿素ＨＣｌ２）（セリプロロール） ； （（±）−２＜２−二３−Ｃ（１，１−ジメチルエチルドロキシプロポキシ２フ エノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣＩ２）（セタモロール）： （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミノプロパノール） ）： （（±）−３゛−アセチル−４′−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ プロポキシ）−アセトアニリドＨＣ（り（ジアセトロール）：（メチル−４−［ ２−ヒドロキシ−Ｓ　−　：＜　１−メチルエチル）アミノブロポキシルココー ベンゼンブロパノエートＨＣ２Ｘエスモロール）：（エリスローＤＬ−１−（７ −メチルインダン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オ ール）；（　１　　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［０−（２−プロピニル オキシ）フェノキシクー２−プロパツール（パルゴロール）；（　１　−　（ｔ ｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ｏ−（６−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フ ェノキシクー２−プロパツール　ジＨＣ□（プロパツール）： （（−）−２−ヒドロキシ−５−Ｃ（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（ １−メチル−３−フェニルプロピル）アミン二二チルニベンズアミド）； （４−ヒドロキシ−９−：２−ヒドロ牛シー３−（イソプロピルアミン）−プロ ポヰシコ−７−メチル−５Ｈ−フロ［３．　２−ｇＥ［にーペンゾピランー５ー オン）（イブロクロロール）；（（−　）　−　５　−　（ｔｅｒｔ−ブチルア ミノ）−２−ヒドロ牛ジプロポキシ］−３、４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフ タレノンＨＣＩ２）（レポブノロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）＝１、２−ベ ンズイソチアゾールＨ（Ｊ）：（４　−　［３　　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ） −２−ヒドロキシプロポキシコーＮーメチルインカルボスチリルＨＣＩ２）：（ （±）−Ｎ−　２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ シ）フェニル］エチルーＮ°ーイソプロピル尿素）（パフェノロール）： （３−［［（２−トリフルオロアセトアミド）エチル］アミノ］−１−フェノキ シプロパン−２−オール）： （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ。

−（４°−クロ０−２．３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレ ンジアミン）； （（±）−　Ｎ　−　Ｅ３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３　−　［（　 １−メチルエチル）アミノ］プロポキシフェニル］ブタンアミド）（アセブトロ ール）： （（±）−４’　　［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポ キシ］スビｃＩ［シクロへ牛サンー１，２°−インダン］−１’−オン）（スビ レンドロール）： （７−［３−［［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルインドール−４−イル） オキシルプロピル］アミノ］ブチル］チオフィリン）（チオプロロール）； （（±）　　１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオクロマン−８−イルオキ シ）−２−プロパツール）（テルタトロール）：（（±）−　１−ｔｅｒｔ−ブ チルアミノ−３−（２．３−キシリルオキシ）ー２−プロパツールＨＣｌ２）（ キンベンロール）：（８Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプ ロポキン二−５−メチルクマリン）（ブクモロール）；（２−（３−（ｔｅｒｔ −ブチルアミ／）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）ベンゾニトリルＨＣｌ２）（ ブクモロ−ル）：（（土）−２°−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒ ドロキシプロポキシ−５゛−フルオロブチロフェノン）（ブトフィロロール）； （１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２− プロパツール（カルゾ−ル）： （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミ／−２−ヒドロキシ）プロポ牛シー３゜４− ジヒドロカルボチリルＨＣｉ２）（カルテオロール）：（１−（ｔｅｒｔ−ブチ ルアミノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロパツール）（クロ ラノロール）；（１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３−（イソ プロピルアミノ）−２−プロパツールＨＣｌ２）（インデノロール）；（１−イ ソプロピルアミノ−３−７＜２−メチルインドール−４−イル）オキシフ−２− ブ：パノール）（メピンドロール）。

（１−（４−アセトキシ−２，３，＋−トリメチルフェノキシ）−３−イソプロ ピルアミノプロパン−２−オール）（メチプラノロール）：（１−（イソプロピ ルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフェノキシ”）−３−［（１−メチルエチル） アミノコ−２−プロパツール）（モプロロール）；（（１−ｔｅｒｔ−ブチルア ミノ）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシ ー１−ナフチル）オキシ］−２−’ロバノール）（ナドロール）； （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［（１，１−ジメチル エチル）アミノコ−２−プロパツール硫酸塩（２：　Ｉ　Ｘベンブトロール）； （４′−［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）二チルコメタンスルホンアニリド） （ソタロール）； （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロ ポキシ）フェニル］−７−メドキシーイソキノリンー１−く２Ｈ）−オン）： （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキシ）− ３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣｅ）；（（−）−ｐ−［３−Ｊ （３，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］−β −メチル−シンナモニトリル）（パクリノロール）； （（±）−２−（３°−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２°−ヒドロキシプロピルチ オ）−４−（５’−カルバモイル−２°−チェニル）チアゾールＨＣρ）（アロ チ／ロール）： （（±）　−１−［ｐ−４２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノキ シ］−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（チクロプロロール） ： （（±）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール−４−イル）オキシ］− ３−［（２−フェノキシエチル）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロー ル）： （（±）　−６−［［２−Ｃ［３−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−２−ヒドロキ シプロピルコアミノコエチル］アミノ２−１．３−ジメチルウラシル）（ピレポ ロール）： （４−（シクロへキシルアミ／）−１−（１−ナフトレニルオキシ）−２−ブタ ノール）； （１−７二二ルー３−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ プロピル］アミノエチル］ヒダントインＨＣｌ２）；（３，４−ジヒドロ−８− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−ニトロキシ−２ Ｈ−１−ベンゾピラン）にプラトロール）； アンギオテンシン■変換酵素抑制剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カ プトプリル）： （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタメイル）イ ンドリン−２（Ｓ）−カルボン酸：（２−［２−［（１−（エトキシカルボニル ）−３−フェニル−プロピルニアミノヨー１−オキソプロピル］−１，２，３， ４−テトラヒドロ−３−インキノリンカルボン酸）： （（Ｓ）−１−１２−二（１−（エトキシカルボニルピル］アミノ］−１−オキ ソプロピル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸ＨＣ４）； （Ｎ−ンクロベンチルーＮ−（３−（２．２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオール−２−メチル−１−オキソ−プロピル）グリシン）（ピバロブリル）； （（２　Ｒ，　４　Ｒ）−　２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メル カプトプロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）：（１　−（Ｎ−［１　 （Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルニー（Ｓ）−アラニル）− ンス．シンーオクタヒドロインドール−２（Ｓ＞−カルボン酸ＨＣｆｆ）： （（−）−（Ｓ）−１−ｔ（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ ロピルコイノドリン−２−カルボン酸）：（［１　（Ｓ）、　４　］−　１−ｒ ３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−フェニルチ オ−Ｌ−プロリン：（３−（ＩＩ−エトキシカルボニル−３−フェニル−（ＩＳ ）−プロピル：アミノ）−２．３，４．５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（ ３Ｓ）−ベンズアセピン−１−酢酸ＨＣＱ：（Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカ プトプロパノイル）−Ｓ−エチル−Ｌ−システィン）およびＳ−メチル同族体： （Ｎ−（１（Ｓ）−エト牛ジカルボニルー３ーフェニルプロピル）−り一アラニ ルーし一プロリン　マレイン酸塩）（エナラプリル）：Ｎ−［１−（Ｓ）−力ル ボキシ−３−フェニルプロピル３−１，−アラニル−１−プロリン： Ｎ″−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピルＥ−Ｌ−リジル−し一 プロリン（リジノブリル）： 他の抗高血圧剤ニアミノフィリン；クリプテナミン酢酸塩およびタンニン酸塩： デセルピジン：メレメトキシリンブロ力イン；パルギリン；トリメタフアンカム シレート等、ならびにそれらの混合物およびその組合せ： の如き化合物もしくはその塩または他の誘導体形と組み合わせて投与できる。

典型的に：ま、これらの組み合わせについての個々の日用量は、最小推奨臨床用 量の約１１５から、それらを単一で投与した場合の全体についての最大推奨レベ ルまでの範囲とできる。活性成分を、各々の適当な用量を含有する適当な単位投 与形態中に組み合わせることによって共投与はかなり容易に行える。他の共投与 法も勿論可能である。

かくして、本発明の新規ペプチド類はレニン関連高血圧および高アルドステロン 症を治療するにおいて優れた活性度を有する。

また、本発明のペプチド類は新規なＨＩＶ−１プロテア一ゼ抑制ペプチド同族体 類としても有用である。

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＴＬＶ−Ｉ［１またはＬＡＶとしても公知であるＨＩ Ｖ）はヒト後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因であることは認識されてきた ［ビイ・デニースベルグ（Ｐ．　Ｄｕｅｓｂｅｒｇ）、プロシーディングズ・オ ン・ナシ１ナル・アカデミ−・オン・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ ａｄ．Ｓｃｉ．）Ｕ　Ｓ　Ａ．　　８　６，　　７　５　５（１　９　８　９） ］。

Ｈ　Ｉ　Ｖは融合ポリペプチド類を成熟ウィルス粒子の機能性蛋白類に切断する 、レトロウィルスコード付はプロテアーゼ、Ｈ　Ｉ　Ｖ　−　１プロテアーゼを 含有する［イー・ビイ・リレホイら（　Ｅ．　Ｐ．　Ｌｉ　ｌ　Ｉｅｈｏｊ。

ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オン・パイロロジー（Ｊ．　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、 　　６２。

３０５３　（１９８８）：シイ・デブノクら（Ｃ．　Ｄｅｂｕｃｋ，　ｅｔ　ａ ｌ）、プロシーディングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシ ズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）、　　８４．　　８９０３　（ １　９８７）　Ｅ。

本ｒｌｌ素Ｈ　Ｉ　Ｖ　−　１プロテアーゼはアスパルチルプロテアーゼトシテ 分類され、レニンのごとき他のアスパルチルプロテアーゼに対する相同性が証明 されている［エル・エイチ・パールラ（Ｌ．Ｂ．Ｐｅａｒｌ。

ｅｔ　ａｌ）、　　ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）、　　３２９．　　３５　１ 　　（１９８７）　　：アイ・カド−ら（　＋．　Ｋａｔｏｈ，　ｅｔ　ａｌ） 、ネイチャ＋，３２９．６５４（１９８７）Ｌ　ＨＩＶ−１ブｃｓｆ７ーゼの抑 制＋ｉＨＩＶｉ７）複製を遮断し、かくしてヒト・エイズの治療に有用である［ イー・ディー・フレーク（　Ｅ．　Ｄ．　Ｃｌｅｒｑ）、　　ジャーナル・オン ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．　　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、　　２９．　 　１　５６　１　　（１９８６）　］　、　Ｈ　ＩＶ−■プロテアーゼの抑制剤 はエイズの治療において有用である。

アスパルチルプロテアーゼの一般的な抑制剤であるペプスタチンＡはＨＩ　Ｖ　 −１プロテアーゼの抑制剤として開示されている］ニス・シイールマイアーら（ Ｓ、Ｓｅｅｌｍｅｉｅｒ、ｅｔ　ａｌ）、プロシーディングズ・オン・ナショナ ル・アカデミ−・オン・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ　ＩＡｃａｄ、Ｓｃ ｉ、）ＵＳＡ、８５．６６１２　（１９８６）Ｅ。容易に切断される位置に還元 された結合等配電子体またはスタチンを含有する他の基質由来抑制剤も開示され ている［エム・エル・ムーアラ（Ｍ、Ｌ。

Ｍｏｏｒｅ、ａｔ　ａｌ）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサ ーチ・コミューニケーシ１ンズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｂｙｓ、　Ｒｅｓ 、　Ｃｏａｕａｕｎ、　）。

１５９．４２０　（１９８９）；ニス・ビリノヒら（Ｓ、　Ｂｉｌ　１ｉｃｈ、 　ｅｔａｌ）、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケストリー（Ｊ、　Ｂｉｏ ｌ。

ＣｈｅｒＩｌ、）、２６３．１７９０５　（１９８８）：サンドス・ディ・イー （Ｓａｎｄｏｚ、Ｄ、Ｅ、）３８１２　５７６−Ａ］。

かくして、本発明のペプチド類は、前記したのと同等の用量、形態および方法を 用い、ヒト後天性免疫不全症候群（エイズ）を治療するのに有用である。正確な 用量、投与形態および投与方法は、医者または薬理学者のごとき当業者に明らか であろう。

本発明の化合物はチャートに示したごとくに、かつ調製例および実施例に詳細に 記載したごとくに調製される。

本発明のプロセスは以下のチャートを参照することによって、より完全に理解さ れる。これらのチイートにおいて、変数は前記定義に同じである。

チャートＡ チャートＡは本発明のレニン抑制ペプチド類の調製を記載する。

チャートＡにおいて、Ｘはクロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、 メチルオキシ、またはニトロである。

塩化メチレン中、トリエチルアミンおよびジエチルホスホリルシアニドを用い、 式Ａ−１の化合物をＨ（Ｊ−Ｈ，Ｎ−○ＣＨ，とカップリングさせて式Ａ−２の 化合物を得る。

式Ａ〜２の化合物をまず塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸テ処理してＢｏｃ− 保護基を除去し、次いで、ジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミン を用いてＢｏｃ−ＬｅｕＶ　［ＣＨ○−Ｔ　Ｂ　Ｓ　　ＣＨ２１ｖａ　ｌ−ＯＨ とカップリングさせて式Ａ　−３の化合物を得る。

式Ａ−３の化合物をまず塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で処理シてＢ　ＯＣ −保護基を除去し、次いで、ジエチルホスホリルシアニドおよびトリエチルアミ ンを用いてＢｏ　ｃ　−Ｈｉ　５（Ｔｏ　５）ＯＨとカップリングさせ、式Ａ− ４の化合物を得る。

式Ａ−４の化合物をまずトリフルオロ酢酸および塩化メチレンで処理してＢｏｃ −保護基を除去し、次いで、ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミンを用 いてＸ−ＰＯＡ−パラ−ニトロフェニルエステル（ＯＮｐ）とカップリングさせ て式Ａ−５の化合物を得る。

式Ａ−５の化合物をエタノール中のナトリウムエトキシドで処理してＴｏｓ−保 護基を除去し、式Ａ−６のレニン抑制ペプチドを得る。

ジー置換−ＰＯＡ−ＯＮｐを用い、該フェノキシ酢酸基がジ置換された本発明の 化合物をチ；−トＡに記載したのと類似の手法によって調製できる。

本発明のいくつかの化合物類への中間体であるＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏ　５）−Ｌ ＶＡ　（○ＴＢＳ）−１１ｅ−Ａｍｐは、以下の文献に記載されているごとくに 調製される：テンブリンク・アール・イー（ＴｅｎＢｒｉｎｋ、　Ｒ，Ｅ、　） 　　；パルス・デ４−ティ（Ｐａｌｓ、Ｄ、丁）；ノ入リス・ディ・ダブリュー （Ｈａｒｒｉｓ、　Ｄ、　Ｌ　）　；ジョンスン・シイ・エイ（Ｊｏｈｎｓｏｎ 、　Ｇ、　Ａ、　）％ジャーナル・オン・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍ ｅｄ、Ｃｈｅａ＋、）、　　１９８８．　３１　：　６７１　；およびタイスリ ボングズ、ｘ７Ｓ（Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓ、Ｓ、）　；パルス龜デ４”ティ （Ｐａｌｓ、　Ｄ、　Ｔ、　）　；ハリス・ディ・ダブリｓ　−（Ｒａｒｒｉｓ 、　Ｄ、　Ｉ、　）　；カテイ・ダブり二一・エム（Ｋａｔｉ、　Ｌ　Ｍ、　） 　；ターナ−・ニス・アール（丁ｕｒｎｅｒ、　Ｓ、　Ｒ，）、ジャーナル・オ ン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）。

１９８６．２９：２０８８゜ 一般に、レニン抑制ポリペプチド類は、後記するものに類似の、または当該分野 で公知のポリマー支持ペプチド合成手法または液相ペプチド合成手法いずれかに よって調製できる。液相法および固相法双方についての適当な保護基、試薬、お よび溶媒は、−ペプチド類二分析、合成、および生物学（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：　 Ａｎａｌｙｓｉｓ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）ｉ、１〜５巻、イー・グロスお よびティ・メイエンホーファ−（Ｅ。

Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｔ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、アカデミツク・プレス（Ａ ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）。

二ニーヨーク、１９７９−１９８３；　　ｒ固相ペプチド合成（ＳｏｌｉｄＰｈ ａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、ジェイ・エム・ステ１ワー ドおよびジェイ・ディ・ヤング（Ｊ、　Ｍ、　５ｔｅｖａｒｔ　ａｎｄ　Ｊ、　 Ｄ、　Ｙｏｕｎｇ）、ビエス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、　　ロックフｔ−ド（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）、　　 Ｉ［［、１９８４；　ｒペプチド合成の実施（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ　 Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、エム・ボダンスキイおよびエイ・ ボダンスキイ（Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ　ａｎｄ　Ａ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ）　ｒ　 　シ１ブリンゲルーフエアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）　−ユニ ーコーク。１９８４；ｒペプチド合成の原理（Ｔｈｅ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　 ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　＋　エム・ボダンスキイ（Ｍ 、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ）、　　シーブリンゲル−フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅ ｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、　ユニーヨーク。１９８４中に見い出すことができる。か くして、例えば、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへキシ ルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ Ｔ）またはジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）およびトリエチルアミン（ Ｅｔ、Ｎ）のごとき通常のカップリングプロトコルを用い、適当な側鎖保護基類 を有する　Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−ｔｔｋ７ミノ酸誘導 体類のカルボキシ部位を、要すれば、適当な保護アミノ酸、ペプチドまたはポリ マー結合ペプチドのアミノ官能基と縮合させることができる。

カップリング反応の完了に続き、該Ｎ’−Ｂｏｃ基を、塩化メチレン中の２％ア ニソール（ｖ／ｖ）を含むまたは含まない５０％トリフルオロ酢酸で選択的に除 去することができる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中の１ ０％ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムで達成することがで きる。ポリマー支持ペプチド合成の場合、この段階的力、２プリング法を部分的 にまたは完全に自動化して所望のペプチド−ポリマー中間体を得ることができる 。

ペプチドをポリマー支持体に結合させておきつつ、保護基の除去を達成すること ができる。当該分野で公知のメタツリシスまたは他の切断法を用いてペプチドを そのポリマー支持体から切断することができる。

他のかかるＮ−アル牛ル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び必要な保護基についての前記記載の変法は通常の技量の化学者に公知であるか 、あるいは文献で容易に入手できる。

本発明の化合物は、残存する（従前に保護されていない）ペプチド、カルボキシ ル、アミノ、ヒドロキシ、または他の反応性基の１またはそれ以上において、遊 離形態または保護形態いずれかであり得る。保護基はポリペプチド分野で公知の いずれのものとすることもできる。窒素および酸素保護基の例は、ティ・ダブり ニー・グリーネ（７，Ｌ　Ｇｒｅｅｎｅ）、「有機合成における保護基（Ｐｒｏ ｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）ｊ 　、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、二ニーヨーク（１９８１）；ジェイ・エフ・ダブ リ１−・マクオミー（Ｊ、Ｆ、Ｗ。

ＭｃＯｍｉｅ）：ｉ、　　”有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　 Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　５ｙｓｎｔｈｅｓｉｓ）ｊ　、ブレナム ０ブレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）（１９７３）；およびジェイ・フールホ ブおよびシイ・ベンズリン（Ｊ、　Ｆｕｈｒｈｏｐ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｂｅｎｚｌ ｉｎ）、口有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｓｎｔｈｅｓｉｓ）ｊ、フェアラー クｊヘミ−（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ）　（１９８３）に記載されてイル。

窒素保護基の中には、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカル ボニル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が包 含される。

以下の本発明の化合物が好ましい： ２−メチルフェノキシアセチルーＨ１ｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−ＮＨＯＣＨ，，２− ｊチル７ｚ／＊’ｙｌセｆルーＨｉ　５−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ、２−フルオ ロフェノキシアセチル−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−１１ｅ　　ＮＨＯＣＨｓ、３−フルオ ロフェノキシアセチルＨｉ　５−ＬＶＡ−１１ｅ−ＮＨＯＣＨｓ、２−エチルフ ェノキシアセチルーＨｉ　５−ＬＶＡ−Ｔ　Ｉ　ｅ−ＮＨＯＣＨｓおよび２−メ チルフェノキシアセチル−Ｈｉ　５−ＣＶＡ　−１１ｅ−ＮＨＯＣＨ，。

最も好ましい化合物は２−メチルフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−１１ｅ −ＮＨＯＣＨｓ、２−メチル７　ｚ　／牛’ｉ７セチルーＨｉ　５−ＬＶＡ　− １１ｅ−ＡｍＰおよび２−メチルフェノ牛ジアセチル−Ｈｉ　５−ＣＶＡ−１１ ｅ−ＮＨＯＣＨａである。

好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例により本発明を説明する。

以下の調製例および実施例において、および本出願書類において、’Ｈ−ＮＭＲ は核磁気共鳴であり、 Ａｍｐは２−（アミノメチル）ピリジニルであり、Ｂ　ｎ　Ｉｔベンジルエステ ルでアリ、ＢＯＣはｔ−ブト牛ジカルボニルであり、Ｂｚはベンジルであり、 Ｃは摂氏であり、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルでアリ、ＣＤＣｆｆ５ｉｔジａ−テリオクロ ロホルムであり、セライトは濾過助剤であり、 ＣＶｌｔＣｈａｖ′ＬＣＨ（ＯＨ）ＣＨｔ二Ｖａ　Ｉｍ’あり、ＤＣＣはジシク ；へ牛ジルカルボジイミドであり、ＤＥＰＣはジエチルホスホリルシアニドであ り、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、 ＦＴｒｐはＮ　ｓｎ−ホルミル−Ｔｒｐであり、ｇはダラムであり、 Ｈｉｓはヒスチジンであり、 ＨＯＢＴは１−ヒドロキンベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロ マトグラフィーであり、Ｉｂａはインブチルアミンであり、 １１ｅはインロイシンであり、 ＩＲは赤外吸収スペクトルであり、 ＬＶＡはＣ４（ヒドロキシ−担持炭素原子）においてＳ立体配置を有するＬｅｕ ｔＦ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，）Ｖａ　ｌであり、Ｍまたはｍｏｌはモルであり、 Ｍｅはメチルであり、 ｍｉｎは分であり、 ｍ（ｌはミリリットルであり、 ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーであり、ＭＳはマススベクトロスコビー テａ５つ、ｐｈは）↓ニルであり、 Ｐｈｅはフェニルアラニンであり、 ＲＩＰは、公知のレニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈ１ｓ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉ　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　］−Ｔｙ　ｒ　−Ｌｙ　５−ＯＨ・２（ＣＨ− Ｃ（０）ＯＨ）・ＸＨｔＯを有する化合物であり、Ｓｔａはスタチンであり、 ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＴＥＡはトリエチルアミンで あり、 ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、 ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、 ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、Ｔｏｓはｐ−トルエンスルホニルであ り、ＴｓＯＨはｐ−）レニンスルホン酸である。

楔形線はその上に化合物が乗る平面に関する紙面の上方ｊ；伸びる結合を示す。

点線はその上に化合物が乗る平面に関する紙面の下方に伸びる結合を示す。

調製例１〜６　置換フェノキシ酢酸類の合成についての一般法必要なフェノール 、クロロ酢酸、および水酸化ナトリウムの水１００ｍ１２中スリーを空気中で４ 時間還流し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで洗浄する。水性層を０℃まで 冷却し、ｐＨ＝２に酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出 物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた固体を酢酸二チ ル／ヘキサンから再結晶して所望の精製された酸を得る。

１）２−フルオロフェノキシ酢酸の物理的特性は以下の通りである。

収量：１．９７ｇ 融点：１３７〜９℃ ＭＳ　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）＋７０．Ｉ　１２．１２５．９５ＩＲ（マル、ｃｍ−’ ）：２８０７，１７３６，１７１２゜１５０４，４３１．　１２６０ 元素分析（実測値）：Ｃ，５６，５６；Ｈ，４，１６２）３−フルオロフェノキ シ酢酸の物理特性は以下の通りである。

収量：２．１８ｇ 融点：１１３〜５°Ｃ ＭＳ　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：４４．１２５，１７０，９５．９４ＩＲ（？ル、ｃｍ −’）：１７２３．１６１２，１４９２゜１２９４．１２２９ 元素分析（実測値）　：Ｃ，５６，３１；Ｈ，４，３０３）２．６−シメチルフ エ／牛シ酢酸の物理特性は以下の通りである。

収量：３．７ｇ Ｍ５　　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：１２１，１８０．７７．９１，１０５ＩＲ（？ル、 ｃｍ”）：　１７２３，１７１０，１２６３゜１１９９．１０６６ 元素分析（実測値）：Ｃ，６６，７８；Ｈ，７，０４４）２−エチルフェノキシ 酢酸の物理特性は以下の通りである。

収量：２．４７ｇ 融点＝１３７〜９℃ ＭＳ　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）＋１２１，１０７，１８０．７７．９１１Ｒ（マル、ｃ ｍ−’）：１７４０．１７０６，１４９６゜１４２６．１２４０ 元素分析（実測値”）：Ｃ＋　　６６．９０；Ｈ，６，９３５）２−プロピルフ ェノキシ酢酸の物理特性は以下の通りである。

収量：２．６２ｇ 融点：１０１〜３℃ ＭＳ　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：１０７．１６５，１９４．９１．５７ＩＲ（マル、ｃ ｍ−’）：　１７４１，１７０６．１４９８゜１２３９．１１３６ 元素分析（実測値）：Ｃ，６８，２２：Ｈ，７，４４６）２−イソプロピルフェ ノキシ酢酸の物理特性は以下の通りである。

収量：５．２９ｇ 融点：１３１〜３°Ｃ ＭＳ　（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　＋　１７９，１３３．１９４，１０５゜１Ｒ（マル 、ｃｍ−リ　：ｌ７４１．１７０７．１４９２゜１４２６．１２３５ 元素分析（実測値）　：Ｃ，６８，５３；Ｈ，７，２０ｍ１υＰ１７３−フルオ ロフェノキシ酢酸４−二トロフエニルトロフェノール０．８４ｇのテトラヒドロ フラン１６ｍ（中スラリーを０℃で撹拌し、ジシクロへ牛ジルカルボジイミド１ ．３８ｇのテトラヒドロフラン１０ｍ（中溶液をシリンジを介して添加する。

反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、室温まで加温し、−晩撹拌する。反応混合 物を濾過し、濾液を濃縮して黄色固体を得る。該物質を９５％エタ／−ル／１％ 酢酸がら再結晶して表記生成物１．１４ｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１２５，９５，９７，２９１，１５２ＩＲ（フル、ｃ ｍ−’）：３３２７，３１１７．３０８１。

１７８５、１５９４，１５２２，１３４９．１１６ＯＮＭＲ　（ＣＤＣＩ２ａ， 　　δ）：８．２９．７．３３．７．３０−７．２５。

６、７８−６．６９，４．９１ １１製Ｎ８　　２−フルオロフェノキシ酢酸４−ニトロフェニル調製例１の２− フルオロフェノ牛シ酢＊１．０８ｇおよび４−二トロフェノール０．　８　８　 ｇのテトラヒドロフラン１５ｍ（ｌ中スラリーを０℃で撹拌し、ジシクロへ牛ジ ルカルボジイミド１．４５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍ１２中溶液をシリンジ を介して添加する。

反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、室温まで加温し、−晩撹拌する。反応混合 物を濾過し、濾液を濃縮して黄色固体を得る。該物質を９５％エタノール／１％ 酢酸から再結晶して表記生成物１．２７ｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＥＩ、ｍ／ｚ）：１２５，９５，９７，２９１，１５２ＩＲ（？ル、ｃ ｍ−’）：３１］３，３０７９，１７７８，１５２６．１５０９，１３４５，１ １７６．１１７ＯＮＭＲ（ＣＤＣＱａ、　δ’）　　：８．２８．　７．３２． 　７．１８−７．００゜調製例３の２，６−シメチルフエノキシ酢酸１．０３ｇ および４−ニトロフェノール０．８０ｇのテトラヒドロフランｉＳｍｃ中スラリ ーを０℃で撹拌し、ジシクロへキシルカルボジイミド１．３１ｇのテトラヒドロ ７ラン１０ｒｒｏ２中溶液をシリンジを介して添加する。反応混合物を０℃で４ ５分間撹拌し、室温まで加温し、−晩撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃 縮して黄色固体を得る。該物質を９５％エタノール／】％酢酸かる再結晶して表 記生成物１．４７ｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　　（ＥＴ、ｍ／ｚ）：１３５．　１０５，３０１，７７、　１２１ＴＲ（ ？ル、ａｍ−’）；３１１７．３０８４，１７９０゜１５２２、　１３４９．　 １２１２．　１１５０．　１０１０６８Ｎ　（ＣＤＣＣ，、δ）：８．３１．７ ．３８，７．０７−６．９６゜４．４０，２．３６ 調１１１例１０　２−メチルフェノキシ酢酸４−ニトロフェノール商業的に入手 可能な２−メチルフェノキシ酢酸０．６９ｇおよび４−ニトロフェノール０．５ ８ｇのテトラヒドロフラン５ｍｇ中スラリーを０℃で撹拌し、ジシクロへ牛ジル カルボジイミド０．９５ｇのテトラヒドロフラン５ｍ１ｆ中溶液をシリンジを介 して添加する。

反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加諷し、−晩撹拌する。反応混合 物を濾過し、濾液を濃縮して黄色油を得る。該物質を再結晶する試みは不成功に 終わり、該物質を粗製形で利用した。

Ｍ判例１１　３−メチルフェノキシ酢酸４−ニトロフェニル商業的に入手可能な ３−メチルフェノキシ酢酸０．７８　ｇおよび４−ニトロフェノール０．６５ｇ のテトラヒドロフラン５ｍｌ！中スラリーを０℃で撹拌し、ジシクロへキシルカ ルボジイミド１．１０ｇのテトラヒドロフラン５ｍ１２中溶液をシリンジを介し て添加する。

反応混合物を０°Ｃで３０分間撹拌し、室温まで加温し、−晩撹拌する。反応混 合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色固体を得る。該物質を再結晶する試みは不成 功に終わり、該物質を粗製形で使用した。

Ｍ判例１２　２−エチルフェノキシ酢酸４−ニトロフェニル調製例４の２−二ト ロフェノ牛シ酢酸１．１０ｇおよび４−ニトロフェノール０．８５ｇのテトラヒ ドロフラン１５ｍ１！中スラリーを０℃で撹拌し、ジシクロへキシルカルボジイ ミド１．４０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＣ中温液をシリンジを介して添加す る。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、７２時間撹拌する。

反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色固体を得る。該物質を９５％エタノー ル／１％酢酸から再結晶して表記生成物０．９６ｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：１３５，５６，９９．５５＋　　１０５゜ＩＲ（？ル 、ｃｍ−’）：３３２６，３０７７．１７８５゜１５２２．１４９２，１３４８ ，１２０８．１１２２ＮＭＲ（ＣＤＣ（２，、δ”）：８．２８，７．３１，７ ．２６−６．８０゜４．９４．２．７４．　１．２４ ｇ製例１３　２−メトキシフェノキシ酢酸４−ニトロフェニル商業的に入手可能 な２−メトキシフェノキシ酢酸１．１０ｇおよび４−ニトロフェノール０．８４ ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｊ中スラリーをＯ″Ｃで撹拌し、ジシクロへキシ ルカルボジイミド１．３４ｇのテトラ中温液フラフ１０川Ｑ中溶液をシリンジを 介して添加する。反応混合物を０°Ｃで３０分間撹拌し、室温まで加温し、７２ 時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色固体を得る。該物質を ９５％エタノール７１％酢酸から再結晶して表記生成物１．０３ｇを白色固体と して得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＥＩ、ｍ／ｚ）：１３７，１２２．７７．３０３．９２ＩＲ（マル、ｃ ｍ−’）：３０８４．３０１８，１７６７゜１５３１．　１３４４．　１２０８ ．　１１５９．４１３１ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２ｓ、　　δ’）：８．２７，７ ．３１．７．０７−６．９０゜４．９７．３．９１ 調製例１４　２−イソプロピルフェノキシ酢酸４−ニトロフエニ調製例６の２− イソプロピルフェノキシ酢酸１．１４ｇおよび４−ニトロフェノール０．８６ｇ のテトラヒドロフラン１５ｍ（２中スラリーを０℃で撹拌し、シンクロへキシル カルボジイミド１．４１ｇのテトラヒドロフランＩＯｍ（ｌ中溶液をシリンジを 介して添加する。反応混合物をＯ′Ｃで３０分間撹拌し、室温まで加温し、−晩 撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色固体を得る。該物質を９５ ％エタ／−ル／１％酢酸から再結晶して表記生成物０．９７ｇを白色固体として 得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）：３１５ ＩＲ（？ル、ｃｍ−’）：３３９．）、３０３８．１７８６゜１７１１．１５２ ４．　１４５０．１３５１．１１４２ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　、、　　δ）：　８ ．２８．７．３２，７．２９−６．７６゜４．９４，３．４９−３．４０．１． ２６調製例１５２−クロロフェノキシ酢酸４−ニトロフェニル商業的に入手可能 な２−クロロフェノキシ酢酸０．６１ｇおよび４−ニトロフェノール０．４５ｇ のテトラヒドロワラ２１０ｍＩ２中スラリーを０°Ｃで撹拌し、ジシクロへキシ ルカルボジイミド０．７４ｇのテトラヒドロフラン５ｍ４中溶液をシリンジを介 して添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、７２時間 撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色固体を得る。該物質を９５ ％エタノール／１％酢酸から再結晶して表記生成物を白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）＋　１４１，１１１，１１３，１４３．７５゜ＩＲ（？ ル、ｃｍ−’）：３１１７，３０８６．１７７１，１３２１、　１４８５．　１ ３４６．　１２０５．　１１５５ＮＭＲ（ＣＤＣ１！＊、　　δ）：８．２８， ７．３３，７．４４−６．９６゜商業的に入手可能な３−クロロフェノキシ酢酸 ０．５６　ｇおよび４−ニトロフェノール０．４２ｇのテトラヒドロフラン１０ ｍρ中スラリーを０℃で撹拌し、ジシクロへキシルカルボジイミド０、６８　ｇ のテトラヒドロフランＳｍＣ中溶液をシリンジを介して添加する。反応混合物を ０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、７２時間撹拌する。反応混合物を濾過 し、濾液を濃縮して黄色固体を得る。該物質を９５％エタノール／１％酢酸から 再結晶して表記生成物を白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＥＴ、ｍ／ｚ）：１４１，１１１，１４３，１１３゜ＩＲ（？ル、Ｃｍ −’）：３１１８，３０８２，１７８０゜１５２６．１２１６．１０１０ ８８Ｎ　（ＣＤＣＣ，、δ）：８．２９，７．３３，７．３０−６．８６゜４． ９１ 調製例１７　　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ　 　ＮＨＯＣＨｓ Ａ、Ｂｏｃ−１１ｅ−ＮＨＯＣＨｓ Ｂｏｃ−１１ｅ−ＯＨ２，６６ｇ％Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．１ ６ｇ、およびジエチルホスホリルシアニド２．２５　ｇのジクロロメタン３０ｍ １２中スラリーをアルゴン下、０℃で撹拌し、トリエチルアミン５．３１ｍ１２ を５分間にわたってシリンジを介して添加する。反応混合物をＯ″Ｃで１時間撹 拌し、室温まで加温し、−晩撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで 抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥しく無水硫酸す）　ＩＪウム）、濃縮する。固体 残渣をジエチルエーテルから再結晶して表記中間体１．９ｇを綿状白色固体とし て得る。

物理特性は以下の通りである。

融点１１９〜１２１　℃ ［αコ　Ｄ”−３７，５″　（ｃｏ、６４．　　ＭｅＯＨ）ＩＲ（ｃｍ−’、フ ル）３３３０．３２３６，１６６９，１５２４゜ＭＳ（Ｃ１，イソブタ：／、ｍ ／ｚ）２０５，２６１　　：Ｍ＋Ｈ］　＊。

］３０，２６２，２０６ 元素分析（実測値）：Ｃ，５５，２２；Ｈ，９，４２；Ｎ。

１０．７６ Ｂ、Ｂｏｃ−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ−ＮＨＯＣＨ。

パートＡの表記中間体４５０ｍｇの室温でよ（撹拌したジクロロメタン５ｍ＋２ 中溶液にトリフルオロ酢酸５ｍ１２を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌 し、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解する。溶液を飽和炭 酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣 をジクロロメタン１０ｍ１２に溶解し、Ｂｏｃ−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−ＯＨ７ ００特表平３−５０４１２７　（２２） ｍｇ、　　トリエチルアミン１．０ｍｇ、およびジエチルホスホリルシアニド０ ．３２ｍ（ｌを添加し、反応物を室温で１８時間撹拌する。

反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液お よび食塩水で洗浄する。有機層を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して 残渣を得、これより、（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）シリカゲル上 のクロマトグラフィーの後、表記中間体６００ｍｇを油として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）５８４　［Ｍ＋Ｈ１”Ｃ，Ｂｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ ｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ−ＮＨＯＣＨ３ ジクロロメタン７ｍ１！中のパートＢの表記中間体３．０４ｇの室温でよく撹拌 した溶液にトリフルオロ酢酸７ｍ（ｌを添加する。反応混合物を室温で１時間撹 拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン１２ｍＱに再溶解する。溶 液をトリエチルアミンの滴下ニヨっテ中和シ（フィンシ十−ズ・ユニバーサル（ Ｆｉｓｈｅｒ’　５Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ）指示薬でモニター）、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ 　（Ｔｏｓ）−ＯＨ２，３ｇ、　　トリエチルアミン０．８ｍ１２、およびジエ チルホスホリルシアニド１．２ｍ１２を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌す る。

溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液および食塩水で洗浄する。有機層を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して残渣を得、これより、（７０％酢酸エチル／へ牛サンで溶出する）シリ カゲル上のクロマトグラフィーの後、表記生成物１．９９ｇを油として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　　（ＦＡＢ、　　ｍ／ｚ）　　８９３　　［Ｍ＋Ｈコ　。

調製例１８　　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−Ｉｂａ Ａ、Ｂｏｃ−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）　−１ｂａ欧州公開出願番号０１７３４８１ 号に記載されているごとくに調製したＢｏｃ−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−ＯＨ１， ＯｇのジクロロメタンｌＯｒＭ中の冷却しく０°Ｃ）よく撹拌した溶液にイソブ チルアミ：／　（Ｉｂａ）２４１ｍｇ、）リエチルアミン０．６３ｍｊ、および ジエチルホスホリルシアニド０．５１ｍ＋２をシリンジを通して添加する。、反 応混合物を室１まで加温し、−晩撹拌する。反応物を食塩水に注ぎ、ジクロロメ タンで抽８し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。（２５％酢酸エチル／ へ牛サンで溶出する）シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表記中間体１ ．０ｇを油として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ！、）δ５．２．４．４３゜３．５７，３ ．１１，２．５０，１．９８，１．３４，１．６０−１．２０．０．９１−０． ７８，０．８０．０．０２．０．０１Ｂ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ 　（ＯＴＢＳ）−１ｂａパートＡの表記中間体５００ｍｇの室温でよく撹拌した ジクロロメタンＢｍＱ中溶液にトリフルオロ酢酸５ｍＱを添加する。反応混合物 を室温で１時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解 する。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、濃縮する。残渣を新たに蒸留したジグＣ：１０メタン１０ｍＱに溶解し、Ｂ ｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）−ＯＨ８１８ｍｇ、）リエチルアミン０．５５ｍｇお よびジエチルホスホリルシアニド０．３２ｍｆｆを添加し、反応混合物を室温で １８時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽 和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄する。有機層を合し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、（２，５％メタノール／ジクロロメタ ンで溶出する）シリカゲル上のクロマトグラフィーの後、表記生成物４５２ｍｇ を油として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　　（ＦＡＢ、　　ｍ／ｚ）　　７９２　　二Ｍ＋Ｈ］　　”−ジメチル） チャートＡ参照 調製例１７のＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ　 −Ｎ　ＨＯＣＨｓ　１５２　ｍ　ｇの室温でよく撹拌したジクロロメタンＺｍｇ 中溶液にトリフルオロ酢酸２ｍ１２を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌 し、溶媒を真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍ１２に再溶解する 。トリエチルアミンの滴下によって溶液を中和しくフィノシャーズ・ユニバーサ ル指示薬でモニター）、調製例９の２，６−シメチルフエノキシ酢酸４−ニトロ フェニル６５ｍｇおよびさらにトリエチルアミン０．０２５ｍ１を添加し、反応 物を室温で１８時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｍ４に懸濁し、ナトリウ ムエトキシド１Ｍをシリンジを介して添加する。溶液を室温で３時間撹拌し、氷 酢酸で中和しくフイ・ノシ中−ズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガラ スを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｃ ｋ　Ｌａｂｏｒ）Ｂ、　　（ガス状アンモニアを飽和した）１０％メタノール／ ジクロロメタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物１１０ｍｇ をアモルファス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　　（Ｆ、ＡＢ、ｍ／ｚ）：　６７３正確な質量（実測値）：６７３．４２ ９３実ｍ例２　２−クロロフェノキシアセチル−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−ＮＨ ＯＣＨｓ　（式Ａ−５：Ｘは２−り０口）テセートＡ参照 調製例１７のＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ− ＮＨＯＣＨｓ　１５７ｍｇの室温でよく撹拌したジクロロメタン２ｍ１２中溶液 にトリフルオロ酢酸２ｍ（ｌを添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶 媒を真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍｆｆに再溶解する。トリ エチルアミンの滴下によって溶液を中和しくフィソシャーズ・ユニバーサル指示 薬でモニター）、ｍＨｆｆ４１５の２−クロロフェノ牛シ酢酸４−ニトロフェニ ル６７ａ＋ｇおよびさらにトリエチルアミン０．０２３ｍｆｆを添加し、反応物 を室温で１８時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｍ１２に懸濁し、ナトリ ウムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で５時間撹拌し、 氷酢酸で中和しくフイ・ノシ〒−ズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガ ラスを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒ ｃｋ　Ｌａｂｏｒ）Ｂ、　　（ガス状アンモニアを飽和した）１０％メタノール ／ジクロロメタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物をアモル ファス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：６７９ 正確な質量（実測値’）：６７９．３６１７実ｍＭ３　２−メチルフェノキシア セチル−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−ＮＨＯＣＨ，（式Ａ−６：Ｘは２−メチル） チャートＡ参照 調製例１７のＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ− ＮＨＯＣＨｓ　２１７ｍｇの室温でよく撹拌したジクロロメタン２ｍＱ中溶液に トリフルオロ酢酸２ｍＱを添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を 真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２．５＋１に再溶解する。トリエ チルアミンの滴下によって溶液を中和しくフィノシャーズ・ユニバーサル指示薬 てモニター）、調製例ＩＯの２−メチルフェノキシ酢酸４−ニトロフェニル１１ ０ｍｇおよびさらにトリエチルアミン０．０３５ｍｆｆを添加し、反応物を室温 で６６時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｍ１２に懸濁し、ナトリ ウムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で５時間撹拌し、 氷酢酸で中和しくフィ／シで−ズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガラ スを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｅ ｋ　Ｌａｂｏｒ）　Ｂ　ｓ　　（ガス状アンモニアを飽和した）１０％メタノー ル／ジクロロメタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物をアモ ルファス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：６５９ 正確な質量（実測値）：６７９．４１７５実ｍ例４　２−メトキシフェノキシア セチル−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−１１ｅ　　ＮＨＯＣＨ３（式Ａ−６：Ｘは２−メトキ シ）チセートＡ参照 調製例１７のＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ− ＮＨＯ（：Ｈｓ　１６９ｍｇの室温でよく撹拌したジクロロメタン２ｍＣ中溶液 にトリフルオロ酢酸２ｍｆｆを添加する。反応混合物を室温で１，５時間撹拌し 、溶媒を真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍ（に再溶解する。ト リエチルアミンの滴下によって溶液を中和しくフィッシャーズ・ユニバーサル指 示薬でモニター）、ｊｌ［ｆｌＪＩ３の２−メチルフェノキシ酢酸４−ニトロフ ェニル７０ｍｇおよびさらにトリエチルアミン０．０２７ｍ＋２を添加し、反応 物を室温で１８時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｍ（２に懸濁し、ナトリ ウムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で５時間撹拌し、 氷酢酸で中和しくフィッシャーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガラ スを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｃ ｋ　Ｌａｂｏｒ）Ｂ、（ガス状アンモニアを飽和した）１０％メタノール／ジク Ｏｅ）メタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物４３ｍｇをア モルファス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：６７５ 正確な質量（実測値’）：６７５．４０８３実施例５　２−フルオロフェノキシ アセチル−Ｈｆｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−ＮＨＯＣＨｓ　（式Ａ−５：Ｘは２−フル オロ）チャートＡ参照 調製例１７のＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ− ＮＨＯＣＨａ　１５８ｍｇの室温でよく撹拌したジクロロメタン２ｍｆｆ中溶液 にトリフルオロ酢酸２ｍｆｆを添加する。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し 、溶媒を真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍ１２に再溶解する。

トリエチルアミンの滴下によって溶液を中和しくフィソシャーズ・ユニバーサル 指示薬で七二ター’）　、Ｍ判例８の２−フルオロフェノキシ酢Ｍ４−ニトロフ ェニル６５ｍｇおよびさろにトリエチルアミン０．０２５ｒｒ＋２を添加し、反 応物を室温で６６時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｒｒｌに懸濁し、ナトリ ウムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で４時間撹拌し、 氷酢酸で中和しくフィッシャーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガラ スを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｃ ｋ　ｔａｂｏｒ）Ｂ、　　（ガス状アンモニアを飽和した）１０％メタノール／ ジクロロメタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物をアモルフ ァス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：６６３ 正確な質量（実測値’）：６６３．３８９６実施例６　２−エチルフェノキシア セチル−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−ＮＨＯＣＨｓ　（式−Ａ−６：Ｘは２−エチ ル）チー−トム参照 調製例１７のＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ　５）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ −ＮＨＯＣＨｓ　１５７ｍｇの室温でよく撹拌したジクロロメタン２ｍＱ中溶液 にトリフルオロ酢酸２ｍ（２を添加する。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し 、溶媒を真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍ４に再溶解する。ト リエチルアミンの滴下によって溶液を中和しくフィノシャーズ・ユニバーサル指 示薬でモニター）、調製例１２の２−エチルフェノキシ酢酸４−ニトロフェニル ６５ｍｇおよびさらにトリエチルアミン０．０２５ｍ４を添加し、反応物を室温 で１８時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｍ１２に懸濁し、ナトリ ウムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で５時間撹拌し、 氷酢酸で中和しくフイッシャーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガラ スを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｃ ｋ　Ｌａｂｏｒ）Ｂ、　　（ガス状アンモニアを飽和した）８％メタノール／ジ クロロメタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物をアモルファ ス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　６７３ 正確な質量（実測値）：６７３．４３２６実施例７２−イソプロビルフェノキシ アセチル−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−１１６−ＮＨＯＣＨＩ（式Ａ−６：Ｘは２−イソプ ロピル）チャートＡ参照 調製例１７のＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−Ｉ　１　 ｅ−ＮＨＯＣＨｓ　１６０ｍｇの室温でよく撹拌したジクロロメタン２ｍ１２中 溶液にトリフルオロ酢酸２ｍｌ！を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し 、溶媒を真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍＱに再溶解する。ト リエチルアミンの滴下によって溶液を中和しくフイッシャーズ・ユニノ＜−サル 指示薬でモニター）、調製例１４の２−イソプロビルフェノキシ酢酸４−ニトロ フェニル６９ｍｇおよびさらにトリエチルアミン０．０２６ｍＣを添加し、反応 物を室温で１８時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｍ（に懸濁し、ナトリウ ムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で６６時間撹拌し、 氷酢酸で中和しくフイノシャーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガラ スを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｃ ｋ　Ｌａｂｏｒ）Ｂ、　　（ガス状アンモニアを飽和した）８％メタノール／ジ クロロメタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物６６ｍｇをア モルファス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　６８７ 正確な質量（実測値）：６８７．４４５４実施Ｍ８　２−メチルフェノキシアセ チル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ 当該分野で公知の方法によって調製できるＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　 （ＯＴＢＳ）−１１ｅ−Ａｍｐ　１４９ｍｇの室温でよく撹拌したジクロロメタ ン２ｍＱ中溶液にトリフルオロ酢酸２ｍ＋２を添加する。反応混合物を室温で０ ．５時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍｇに 再溶解する。

トリエチルアミンの滴下によって溶液を中和しくフ什ノシャーズ・ユニバーサル 指示薬でモニター）、調製例１０の２−メチルフェノキシ酢酸４−ニトロフェニ ル６２ｍｇおよびさらにトリエチルアミン０．０２５ｍｆｆを添加し、反応物を 室温で１８時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｒ１２に懸濁し、ナトリ ウムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で２時間撹拌し、 氷酢酸で中和しくフイツシャーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガラ スを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｃ ｋ　Ｌａｂｏｒ）Ｂ、　　（ガス状アンモニアを飽和した）６％メタノール／ジ クロロメタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物２２ｍｇを７ ％ｈファス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　７２０正確な質量（実測値）＋７２０．４４３ ５実ｍ例９　３−クロロフェノキシアセチル−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−１１８−ＮＨＯ ＣＨ，（式Ａ−６：Ｘは３−クロロ）チセートＡ参照 調製例１７のＢｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−１１ｅ−Ｎ ＨＯＣＨ，１６２ｍｇの室温でよ（撹拌したジクロロメタン２ｍｆｆ中溶液にト リフルオロ酢酸２ｍ１２を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を 真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍ１！に再溶解する。トリエチ ルアミンの滴下によって溶液を中和しくフィノシャーズ・ユニバーサル指示薬で モニター）、調製例１６の３−クロロフェノキシ酢１４−ニトロフェニル６６Ｉ Ｉ１ｇおよびさらにトリエチルアミン０１０２５ｍ１２を添加し、反応物を室温 で１８時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｍｇに懸濁し、ナトリウ ムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で１時間撹拌し、氷 酢酸で中和しくフ什ノシイーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガラス を通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｃｋ 　Ｌａｂｏｒ）Ｂ、（ガス状アンモニアを飽和した）１０％メタノール／ジクロ ロメタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物１１４ｍｇをアモ ルファス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　６７９ 正確な質量（実測値）：６７９．３５９８実施ＰＩＩＯ３−フルオロフェノ牛ジ アセチル−Ｈ１ｓ−ＬＶＡｌ　１　ｅ−ＮＨＯＣＨｓ（式Ａ−６：Ｘは３−フル オロ）チャートＡ嘗照 調製例１７のＢｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）−ＬＶＡ　（ＯＴＢＳ）−Ｉ　Ｉ　ｅ −ＮＨＯＣＨｓ　１６３ｍｇの室温でよく撹拌したジクロロメタン２ｍＣ中溶液 にトリフルオロ酢酸２ｍＱを添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒 を真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍ１２に再溶解する。トリエ チルアミンの滴下によって溶液を中和しくフ什、シャーズ・ユニバーサル指示薬 でモニター）、ｍ判例７の３−フルオロフェノキシ酢酸４−ニトロフェニル６６ ｍｇおよびさらにトリエチルアミン０．０２５ｍ１２を添加し、反応物を室温で ６６時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｍＱに懸濁し、ナトリウ ムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で４．５時間撹拌し 、氷酢酸で中和しくフイノシャーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガ ラスを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒ ｃｋ　Ｌａｂｏｒ）Ｂ。

（ガス状アンモニアを飽和した）１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）上 のクロマトグラフィーに付して表記生成物３８ｍｇをアモルファス状固体として 得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　６６３　：Ｍ＋Ｈ］　”正確な質量（実測値）： ６６３．３８６３実施例１１　２−メチルフェノキシアセチル−Ｈｌｓ−ＬＶＡ −Ｉｂａ 調製例１８ノＢｏ　ｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ　ｓ）　−ＬＶＡ　（ＯＴ　ＢＳ）　 −Ｉｂａ　　１９７ｍｇの室温でよ（撹拌したジクロロメタン２ｍ（２中溶液に トリフルオロ酢酸２ｍＱを添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を 真空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド２ｍｌ！　にＭ溶解する。トリエ チルアミンの滴下によって溶液を中和しくフィッシャーズ・ユニバーサル指示薬 でモニター）、調製例１０の２−メチルフェノキシ酢酸４−ニトロフェニル８７ ｍｇおよびさらにトリエチルアミン０．０３５ｍ（！を添加し、反応物を室温で １８時間撹拌する。

溶媒を真空中で除去し、残渣を室温で乾燥エタノール２ｍ１２に懸濁し、ナトリ ウムエトキシドＩＭをシリンジを介して添加する。溶液を室温で１８時間撹拌し 、氷酢酸で中和しくフイ・ノシャーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、焼結 ガラスを通して濾過し、濃縮する。残渣をシ１：カゲル（メルク・レイバー（Ｍ ｅｒｃｋ　Ｌａｂｏｒ）Ｂ、（ガス状アンモニアを飽和した）５％メタノール／ ジクロロメタンで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物１９ｍｇを アモルファス状固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　５７２　［Ｍ＋Ｈ］。

正確な質量（実測（［）：５７２．３８０６調製例１９　　Ｂｏｃ−ＣＶＡ（Ｏ ＴＢＳ）−１ｉｅ−ＮＨＯＣＨ３Ｂｏｃｌ　ｌ　ｅ−ＮＨＯｃＨ，のよく撹拌し たジクロロメタン２ｍＱ中溶液にトリフルオロ酢酸２ｒ１２を添加する。反応混 合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン５． ３ｆＭに再溶解する。トリエチルアミンの滴下によって溶液を中和する（フィソ シャーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）。ここに膠照のために挙げる１９８ ９年１月２７日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８９１００２４７に記載さて いるごとく調製したＢｏｃ−ＣＶＡ　（ＯＴＢＳ）−ＯＨ０，４１４ｇ、さらに トリエチルアミン０．２４ｍＣ，およびジエチルシアノホスホネート０．２６０ ｍｆｆを添加し、反応混合物を室温で６６時間撹拌する。

混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。

合した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシ リカゲル（メルク・レイバー（ＭｅｒｃｋＬａｂｏｒ）　Ｂ　、ヘキサン中の４ ０％酢酸エチルで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物０．５１５ ｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）：　６２８　［Ｍ＋Ｈ］　”、７３．５７゜８６．５ ２８．７５ 調製例２０　　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）−ＣＶＡ　（ＯＴＢＳ）　−１１ｅ −ＮＨＯＣＨｓ 調製例１９の表記生成物０．５０９ｇのよく撹拌したジクＣ：。

メタン２．５ｍ（！中溶液にトリフルオロ酢酸２．５ｍｔを添加する。

反応混合物を室温で０，７５時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロ ロメタン８ｍ１２に再溶解する。トリエチルアミンの滴下によって溶液を中和す る（フィソシーーズ・ユニバーサル指示薬でモニター）、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔ ｏｓ）−ＯＨ０，６６３ｇ。

さらにトリエチルアミン０．２２５ｍ（！およびジエチルシア／ホスホネート０ ．２４５ｍＱを添加し、反応混合物を４日間撹拌する。

飽和炭酸水素ナトリウム溶液２ｍＱを添加する。混合物を激しく５分間撹拌し、 分液漏斗に移し、ジクロロメタンで２回抽出する。合した抽出物を無水硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。

残渣をシリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｃｋ　Ｌａｂｏｒ）Ｂ、　ヘ＋す ：ｙ中の７０％酢酸エチルで溶出）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物 ０．５７３ｇを固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）９１９　［Ｍ−Ｈ］　’、１１０，２６４゜９１９． ７６．５．７３ １ｉｌ製例２１　４−ニトロフェニル−２−メチルフェノキシアセテート ２−メチルフェアキシ酢酸１．１２ｇおよび４−ニトクフェ／−ル０．９５１ｇ のテトラヒドロフラン１５ｒｌ！中スラリーを０℃で撹拌し、ジシクロへキシル カルボジイミド１．５４ｇのテトラヒドロフランＬｏｍＱ中溶液をシリンジを介 して添加する。反応混合物を０℃で１時間、続いて室温で一晩撹拌する。反応混 合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色油を得る。粗製生成物を９５％エタノール／ １％酢酸から結晶化させて表記生成物０．７９０ｇを灰色がかった白色として得 る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（Ｅｌ、ｍ／ｚ）１２１，９１，２８７，６５，１２２ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣら）δ８．２７．７．３１゜７．２１−７．１６．６．９５．６． ８１．４．９４．２．３２ＩＲ（７／Ｌ／、Ｃｍ″’）３３２８．１７６９．１ ５２７．１４９７゜１３４６．１２０８．１１６７．１１３１．１０７７実施例 １２　２−メチルフェノキシアセチル−Ｈｌｓ−ＣＶＡ−１：Ｉ　ｅ　−ＮＨＯ ＣＨｓまたは１−Ｈ−イミダゾール−，４−７’ロパンアミド、Ｎ−ｒｌ−（シ クロへ亭シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−４：Ｃ１−［（メトキシアミノ） カルボニルニー２−メチルブチルアミ／］カルボニルコー５−メチルへキ／ルニ ーα−ＥＣ（２−メチルフェノキシ）アセチルニアミノニー。

二１Ｓ−口ＩＲ＊　　（Ｒ＊）、　　２Ｒ＊、　　４Ｒ＊：、　　＝　−調製例 ２０の表記生成物０．２６８ｇのく撹拌したジクロロン２２２ｍｆｆ中溶液にト リフルオロ酢酸２ｍ２を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真 空中で除去し、残渣をジメチルホルムアミド３ｍ１２に再溶解する。溶液をトリ エチルアミンの滴下によって中和する（フィッシャーズ・ユニバーサル指示薬で モニター）Ｃ調製例２１の表記生成物０１４６ｇおよびさらにトリエチルアミン ０．０４０ｍ（を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。

該ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、残渣を乾燥エタノール２ｍＣに懸濁 し、ナトリウムエト牛シト０．６ｍ１２　　（ＩＭ）　をシリンジを介して添加 する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷酢酸で中和しくフィノシャーズ・ユ ニバーサル指示薬でモニター）、焼結ガラスを通して濾過し、濃縮する。残渣を シリカゲル（メルク・レイバー（Ｍｅｒｃｋ　Ｌａｂｏｒ）　Ｂ　、　　ガス状 アンモニアで飽和させたジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出）上のクロ マトグラフィーに付して表記生成物を白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　（ＦＡＢ、ｍ／ｚ）６９９　ｆ：Ｍ＝Ｈ〕’正確な質量（実測値）＋６９ ９．４４４０式チーート Ｙ−Ｄ９°Ｅ１０−Ｆ１１°’１２°”１３“Ｉ１４°２エチーート６八 Ｂｏｅ−１１ｅ−ＯＨ＾−１ Ｂｏｃ−Ｈ＠−ＮＨ−ＯＣＨ３Ａ−２ Ｂｏｃ−Ｉａｕψ［Ｃ）１０τＢ５−ＣＨ２］Ｖａ１４１拳−ＮＨ−ＯＣＨ３＾ −３ＢｏＣ−Ｈ１ｓ（Ｔｏｅ）Ｌａｕψ［ＣＨＯＴＢＳＣＨ２］Ｖａ１４１ａ− ＮＨ−ＯＣＨ３＾−４Ｘ−ＰＯＡ−）ｉｔｓ　（Ｔｏｅ　）１ａ４　［Ｃｌｌ０ Ｈ−ＣＨ２］　Ｖａ１−　ｌｌ５−ＮＨ−ＯＣＨ３Ａ・５補正書の翻訳文提出書 平成２年ｌθ月２２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： Ｙ−Ｄ９−Ｅ１０−Ｆ１１−Ｇ１２−Ｈ１３−Ｉ１４−Ｚ〔式中、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼Ｙ ここに、Ｒ５０は、 （ａ）クロロ、 （ｂ）フルオロ、 （Ｃ）メチル、 （ｄ）エチル、 （ｅ）イソプロピル、 （ｆ）メチルオキシ、または （ｇ）ニトロ； ここに、ｊは１または２； ここに、式Ｙの該フエニル環は２−または３−位においてＲ５０によってモノ置 換されているか、あるいは２，３−位、２，５−位、２，６−位、３，５−位ま たは３，６−位においてＲ５０によってジ置換されている ただし、式Ｙの該フェニル環がメチルでモノ置換されている場合、Ｒ５０は２− メチル； ここに、Ｄ９は式ＸＬ３ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ３の二価の基； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１は式ＸＬ６ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６の二価の基； ここに、＊は、ＲまたはＳ立体配置いずれかである不斉中心を示し ここに、Ｇ１２は存在しないか、または式ＸＬ４▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＬ４の二価の基； ここに、Ｈ１３は存在せず； ここに、Ｉ１４は存在せず； ここに、Ｚは、 （ａ）−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１４）、 （ｂ）−Ｏ−Ｒ１０、 （ｃ）一Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４、または （ｄ）Ｃ４−Ｃ６環状アミノ； ここに、Ｒは、 （ａ）イソプロピル、 （ｂ）イソブチル、 （ｃ）フェニルメチル、または （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５−アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ２−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ２は、 （ａ）水素、または （ｂ）−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４； ここに、Ｒ３は、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）アリール、 （ｆ）−Ｈｅｔ、 （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ ここに、各出現におけるＲ４は同一または異なるものであって、（ａ）水素、ま たは （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ７は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （Ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、 （ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル−、（ｆ）アリール、 （９）−Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アリール、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）グアニジニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル−、または（ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ ２−Ｃ７シクロアルキル：ここに、Ｒ１０は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ１１は−Ｒまたは−Ｒ２： ここに、Ｒ１４は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−アリール （ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−２−Ｒ１０、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−２−Ｒ１８、 （ｆ）（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または（ｇ）（Ｃ１−Ｃ３アルコ キシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ここに、Ｒ１８は、 （ａ）アミノ、 （ｂ）モノ−、またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｃ）Ｃ４−Ｃ７環状ア ミノ、または （ｄ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ；ここに、Ｒ１８は、 （ａ）アリール、 （ｂ）−Ｈｅｔ、 （ｃ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｇ）ヒドロキシ、 （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ２アルカノイルオキシ、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｌ）−ＣＯＯＨ、 （ｍ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｏ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２５、 （ｐ）グアニジル、 （ｑ）シアノ、 （ｒ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｓ）シアノアミノ、 （ｔ）（ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｕ）ジ−（ヒドロキシ− Ｃ２−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｖ）ＳＯ３Ｈ、 ここに、Ｒ２２は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； ここに、Ｒ２５は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、各出現について、ｎは、独立し て、包括的に、０ないし５の整数： ここに、ｐは、包括的に、０ないし２ ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２５、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２５、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、Ｈｅ ｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１個ないし３個の異項原 子を含有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環であり：前記複素環のい ずれかがベンゼン環または他の複素環に縮合したいずれの二環基も包含し、その 複素環基は、以下の： （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、または （ｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノのうち０ないし３個で置換 されている］で示されるペプチド またはそのカルボキシ−、アミノ、または他の反応性基保護形；またはその医薬 上許容される酸付加塩。 ２．Ｒ５０が２−メチルであり： ここに、Ｄ６はＨｉｓまたはその誘導体であり；ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＬＶ Ａ、ＣＶＡまたはその誘導体であり；ここに、Ｇ１２は存在せず、Ｉｌｅまたは その誘導体でありここに、Ｚは、 （３）−ＮＨ−ＯＣＨ３、 （ｂ）２−（アミノメチル）ピリジニル、または（ｃ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ ＣＨ３）−ＣＨ３である請求の範囲第１項記載のペプチド。 ３．２−メチルフエノキシアセチルーＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ２； ２−メチルフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡｍＰ ２−メチルフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｂａ；および ２−メチルフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＣＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ２ よりなる群から選択される請求の範囲第２項記載のペプチド。 ４．Ｒ５０が、 （ａ）２−クロロ、 （ｂ）３−クロロ、 （ｃ）２−フルオロ、 （ｄ）３−フルオロ、 （ｃ）２−エチル、 （ｆ）２−イソプロピル、 （ｇ）２，６−ジメチル、または （ｈ）２−メチルオキシ であり ここに、Ｄ２はＨｊｓまたはその誘導体であり；ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＬＶ Ａまたはその誘導体であり：ここに、Ｇ１２はＩｌｅまたはその誘導体であり； ここに、Ｚは、 （ａ）−ＮＨ−ＯＣＨ３、 （ｂ）２−（アミノメチル）ピリジニル、または（ｃ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ ＣＨ３）−ＣＨ３である請求の範囲第１項記載のペプチド。 ５．３−クロロフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ３； ２−クロロフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ３； ２，６−ジメチルフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ３ ； ３−フルオロフェエキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ３： ２−メトキシフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ３： ２−フルオロフェノキシアセテル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ３； ２−エチルフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ３；およ び ２−イソプロピルフェノキシアセチル−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨＯＣＨ３ ： よりなる群から選択される請求の範囲第４項記載のペプチド。