JPH01143898A - 新規ｃ末端アミノ酸アミドを有するテトラペプチドレニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、タンパク質分解酵素レニンのアンギオテンシ
ノーゲン切断作用を阻害する新規ペプチド、活性成分と
して本発明の新規ペプチドを含有する医薬組成物、レニ
ン関連高血圧、高アルドステロン症及びうっ血性心不全
の治療方法、本発明の新規ペプチドを利用する診断方法
、並びに本発明の新規ペプチドの製造方法に関する。

レニンは腎臓の傍系球体細胞から産生分泌されるエンド
ペプチダーゼ（分子量約４０．０００）である。レニン
は、１０．１１ペプチド結合のみにおいて、即ちスケッ
グスら、ジャーナル・オブ・エクスベリメンタル・メデ
ィシン、１９５７年、第１０６巻、第４３９頁（Ｓｋｅ
ｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｅｘｐ
ｅｒｉａ＋ｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ＋　１９５’
Ｌ　１０６＋　４３９）に記載されているようにウマ基
質中の１０番目（Ｌｅｕ）及び１１番目（Ｌｅｕ）アミ
ノ酸残基間で、又はテユークスベリ°−ら、サーキュレ
ーシヨン、第５９巻、第６０巻、補巻第■号、第１３２
頁、１９７９年１０月（Ｔｅｓｌｋｓｂｕｒｙ　ｅｔ　
ａｔ、、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ＋　５９＋６０＋５
ｕｐｐ、　　ｆｆ　：１３２．　Ｏｃｔ、　１９７９）
に記載されているようにヒトレニン基質中のｌＯ番目Ｌ
ｅａ及び１１番目Ｖａ１間で、天然血漿糖タンパク質ア
ンギオテンシノーゲンに対して高特異性を有しており、
しかもそれを切断する。　　　゛ アスパラギン酸プロテア−ゼ、レニンによるそのタンパ
ク質基質アンギオテンシノーゲンのこめ切断によってデ
カペプチドアンギオテンシン■を産生ずるが、これはそ
れ自体血行力学的に不活性であると考えられるものの、
肺、腎又は他の組織中においてアンギオテンシン変換酵
素（Ａ　ＣＥ）により強昇圧剤オクタペプチドアンギオ
テンシン■に変換される。アンギオテンシン■は細動脈
の収縮を引き起こすだけではなく、副腎からのナトリウ
ム貯留性ホルモンアルトスステロンの放出も促進すると
考えられており、それによって細胞外液量を増加されて
いる。したがって、レニンーアンギオテンシン系は正常
心血管ホメオスタシスと血圧上昇（高血圧）のいくつか
の態様とにおいて重要な役割を果たしている。

アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤は、レニンーアン
ギオテンシン系の調節に関して有用であることが立証さ
れた。その結果、レニンのその基質への作用によるアン
ギオテンシン■産生を究極的に調節する触媒及び律速酵
素段階の特異的阻害剤は、有効な研究手段並びに高血圧
及びうっ血性心不全の治療に際しての治療剤としても探
究されてきた。

テトラペプチド類及びオクタ−トリデカペプチド類を含
む阻害定数（Ｋｉ）　１０−’〜１０４Ｍ範囲めレニン
抗体、ペプスタチン、リン脂質類及び基質類縁体が研究
されてきた。

ジャーナル・オプ・アンチバイオティクス（東京）、第
２３巻、第２５９−２６２頁、１９７０年（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（Ｔｏｋｙｏ）２
３：２５９−２６２゜１９７０）において悔涙らは、ア
クチノミセス属菌からのペプスタチンペプチドの単離に
ついて報告したが、こ糺はペプシン、カテプシンＤ及び
レニンのようなアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤で
ある。グロスら、サイエンス、第１７５巻、第６５６頁
、１９７２年（Ｇｒｏｓｓ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅ
ｎｃｅ１７５：６５６．１９７２）は、ペプスタチンが
腎摘出ラットへのブタレニン注射後に生体内で血圧を低
下させることを報告した。しかしながら、ペプスタチン
は、その制限された溶解性とレニン以外の他の様々な酸
プロテアーゼの阻害とのせいで、実験剤としての広汎な
用途が見出されなかった。

ブタレニン基質アナロジ−に基づき特異的レニン阻害剤
を製造しようとする多大な努力が続けられてきたが、そ
の理由はこのようなアナロジ−がヒトレニン阻害側活性
と密接な相関関係があってしかもそれを予測しうろこと
が示されたからである。６位ヒスチジンから１３位チロ
シンまでの下記オクタペプチドアミノ酸配列は、 （−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ
−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−）全テトラ≠カベブチドレニン基質
の場合と実質的に同等の動力学的パラメーターを有する
ことも示された。

コクプら、バイオケミカル・ファーマコロジー。

第２２巻、第３２１７−３２２３頁、１９７３年（Ｋｏ
ｋｕｂｕ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　　Ｐｈｏｒａ＋ａｃｏｌｏｇｙ＋２２゜３２１７
−３２２３．１９７３）は、１０位〜１３位残基間に存
在するテトラペプチドのいくつかの類縁体を合成したが
、しかしながらこれらの場合において阻害は示されたも
のの阻害定数は１０−’Ｍ程度でしかなかった。レニン
基質の更にに大きな断片の類縁体も、例えばバートンら
、バイオケミストリー、第１４巻、第３８９２−３８９
８頁、１９７５年（Ｂｕｒｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１４：　３８９２−３８９８
＋１９７５）及びポールセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ）　ら、
バイオケミストリー、第１２巻、第３８７７−３８８２
頁、１９７３年によって合成されたが、しかしながらこ
の場合には溶解性の欠如と弱い結合性（大きな阻害定数
）とが通常観察された。

溶解度を高めるための改良は、ペプチドの阻害性が様々
なアミノ酸残基の疎水性に強く依存していることを直ち
に確立した。これらの改良は、親油性アミノ酸を親水性
イソステリック残基で代用することにより溶解度を高め
た場合に逆効果となりうろことも確立した。溶解度を高
めるための他のアプローチも、限定的な成功でしかなか
った。

レニンへの結合性を高めるように計画された改良も行わ
れたが、残念ながら種々雑多な結果に終った。

非天然アミノ酸スタチン又はその類縁体を含んだ一連の
レニン阻害剤が開示された：例えば、ペパー（Ｖｅｂｅ
ｒ）らの米国特許筒４．３８４，９９４号及び第４、４
７８．８２６号明細書；エバンス（Ｅｖａｎｓ）らの米
国特許筒４．３９７．７８６号明細書；ボガー（Ｂｏｇ
ｅｒ）ら、ネーチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）　、第３０３
巻、第８１−８４頁、１９８３年並びに米国特許筒４．
４７０，９７１号、第４．４８５．０９９号、第４．６
６３，３１０号及び第４．６６８．７７０号明細書；マ
ツエダ（Ｍａｔｓｕｅｄａ）らの欧州特許出願筒１２８
７６２号及び第１５２２５５号明細書；モリサワ（Ｍｏ
ｒｉｓａｗａ）らの欧州特許出願筒１８６９７７号明細
書；゛リニカー（Ｒｉｎｉｋｅｒ）らの欧州特許出願筒
１１１２６６号明細書；ビンドラ（Ｂｉｎｄｒａ）らの
欧州特許出願筒１５５８０９号明細書；スタインら、フ
エデレーション・プロシーディング、１９８６年、第４
５巻、第８６９頁（Ｓｔａｉｎ　ｅｔ　ａｌ、＋、Ｆａ
ｄｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇ、　１９８６．
４５．８６９）　；並びに、ヘルゼマン（Ｈ６１ｚｅｍ
ａｎｎ）らの西独特許公開第３４３８５４５号明細書参
照。酸プロテアーゼ、構造、機能及び生物学、プレナム
・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　、１９７７年
、第１４１−１５７真においてパワーズ（Ｐｏｗｅｒｓ
）らは、スタチンの効果を説明しようと試みて、ペプス
タチン中のスタチンがペプシン基質の開裂部位の各端部
においてアミノ酸２個のスペースを占めていることを観
察しており、更にトレンズ・イン・バイオケミカル・サ
イエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅ）、第１巻、第２０５−２０８頁、１
９７６年及びジャーナル・オプ・バイオロジカル・ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌＣｈｅ＋５ｉｓｔｒｙ）、第２５１巻、第７０８８−
９４頁、１９７６年においてタング（Ｔａｎｇ）らは、
ペプスタチン残−がペプチド結合のペプシン加水分解時
の遷移状態と僚ていることを示唆した。

還元カルボニル同配体をはじめとする他のペプチド結合
同配体を有するレニン阻害剤はＭ、スゼルク（Ｍ、　５
ｚｅｌｋｅ）らによって開示され、公開欧州特許出願第
４５６６５号及び第１０４０４１号明細書；米国特許筒
４．４２４．２０７号明細書、ＰＣＴ国際出願ＷＯ８４
１０３０４４号明細書；ネーチャー、第２９９巻、第５
５５頁、１９８２年；ハイパーテンション（Ｈｙｐｅｒ
ｔｅｎｓｉｏｎ）　、第４巻、補巻第２号、第５９頁、
１９８１年；並びに英国特許第１．５８７，８０９号に
おいて研究内容が記載されている。ペプチド、構造及び
機能：第８回米国ペプチドシンポジウム会報、Ｖ、Ｊ、
ルビー（Ｖ、Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ）及びり、　Ｈ。

リッチ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）　ｋｌＡ集、第５７９頁
、ピアス・ケミカル社（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅａ＋１ｃ
ａｌ　Ｃｏ、）、ロックフォード、イリノイ州において
、スゼルクらは切断されるＬｅｕ−Ｌｅｕ部位のイソス
テリンク置換についても示しており、その置換によって
優れた効力をもつ化合物が得られる。これらの及び他の
ベプチ゛ド結合同配体は、ビュールマイヤ−（Ｂｕｈｌ
ｍａｙｅｒ）らの欧州特許出願筒１４４２９０号及び１
８４５５０号明細書；ヘスター（Ｈｅｓ　ｔｅｒ）らの
欧州特許出願第１７３４８１号明細書；ラダツ（Ｒａｄ
ｄａｔｚ）の欧州特許出願第１６１５８８号明細書；ダ
ンら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リ
サーチ・コミュニケーションズ、１９８６年、第１３４
巻、第７１−７７頁（Ｄａｎｎ　ｅｔ　ａｌ−＋　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ
Ｒｅｓｓａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、　
１９８６＋　１３４．７ｌ−７７）　；フユーラー（Ｆ
ｕｈｒｅｒ）　らの欧州特許第１４３７４６号明細書；
カミジョー（Ｋａｍｉｊｏ）　らの欧州特許出願第１８
１１１０号明細書；タイスリフォンクスら、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー、−１９８５年、
第２８巻、第１５５３−１５５５頁（Ｔｈａｉｓｒｉｖ
ｏｎｇｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９８５．２
８．１５５３−１５５５）　　；リョーノ（Ｒｙｏｎｏ
）らの欧州特許出願第１８１０７１号明細書；及びエバ
ンスらの米国特許第４，６０９，６４１号明細書におい
ても開示されている。

試みられた他の改良法は、欧州特許公開出願第１７２３
４６萼及び第１７２３４７号明細書；エバンスら、ジャ
ーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー、１９８５
年、第２８巻、第１７７５−１７５６頁；並びに、ポッ
ク（Ｒｏｃｋ）　ら、ペプチド、構造及び機能：第９回
米国ペプチドシンポジウム会報、Ｃ０Ｈ，デバー（Ｃ，
Ｍ、　Ｄｅｂｅｒ）ら編集、第７５１−７５４頁、ピア
ス・ケミカル社、ロックフォード、イリノイ州、１９８
５年で開示されているように、非ペプチドＣ末端のある
レニン阻害剤を製造することである。ハイバーテンシラ
ン、１９８５年、第７巻、補巻第１号、第８−１０頁に
おけるコクブらとケミストリ・レターズ（Ｃｈｅ＋＋＋
１ｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８５年、第１０４
１−１０４４頁及び欧州特許公開出願第１２８７６２号
、第１５２２５５号明細書におけるマツエダらはペプチ
ドアルデヒドレニン阻害剤について開示し、バイオケミ
カル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニ
ケーションズ、１９８５年、第１３２巻、第１Ｓ５−１
６１頁においてハンソン（Ｈａｎｓｏｎ）らはペプチド
グリコール阻害剤について報告した。

これら６様々なレニン阻害剤は通常すべて・・・Ａ−Ｂ
−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｊ−に−Ｌ・・・タイプの配列（Ｇ
は擬ペプチド結合体であり、Ａ、Ｂ、Ｄ。

Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｋ及びＬは各々独立して非存在でも又は天
然もしくは修正アミノ酸を表わしていてもよい）を有す
るペプチドベースの阻害剤である。

このタイプの代表的配列は ・・・ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−・・又は・・・ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−
３ｔａ−Ｌｅｕ−・・・であって、その場合にＮ末端は
典型的にはＢＯＣ又はＣＢＺのようなアミノ酸保護基で
あり、Ｎ末端アミノ酸はＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ又はＰ
ｈｅ−Ｈｉｓである。

本発明の目的は、レニン酵素を阻害しうる高い生物学的
効力を有する低分子量ペプチドを製造することであった
。安定擬ペプチド結合体（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇｐｅ
ｐｔｉｄｅ　ｂｏｎａｌ　ｍ１ｍ１ｃ）が類似基質にお
いて１ｏ及び１１位アミノ酸の代わりに用いられたペプ
チドを製造することも目的であった。本発明の他の目的
は、ペプチドの溶解性及び生物学的利用性を構造面から
変えるＣ末端での修正をうけたペプチドを製造すること
であった０本発明のもう１つの目的は、更に大きな経口
生物学的利用性及び更に長い作用時間を有するペプチド
を製造することであった。本発明の更にもう１つの目的
は、更に有用な血圧降下剤であってしかもアルドステロ
ン症及びうっ血性心不全の治療に有用な化合物である新
規ペプチドを製造することであった。

本発明は、下記式のレニン阻害剤テトラペプチド類及び
その薬学上許容される塩について開示している： 、上記式中：。

Ａは水素； ｐ”−ｘ−５ ＲＺｋ 〔上記式中： Ｘは−ｏ−；　−０−ＣＩ−、−ＣＨ−０−、−ＣＨ−
、Ｎ−、−Ｎ）ｌ−ＣＨ−。

１１　　　　　．１／　　　　　　　ＩＲｌａ及びＲＺ
ｋは各々独立して水素又は非置換もしくは−ないし二置
換ＣＩ−Ｃ＃アルキルである〔置換基は各々独立してア
ミノ；モノもしくはジＣＩ−Ｃ＃アルキルアミノ；ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ；アセチルアミノ；カルボベ
ンジルオキシアミノ：トリメチルアセチルアミノ；ｔ−
ブチルアセチルアミノ；ヒドロキシ；　−５ｏ３Ｈニー
ＣＯに−Ｃｏｔ−Ｃ＋−Ｃｅアルキル：ＣＩＣｇアルキ
ル−Ｓｏ冨；アリール（アリールは非置換又は−、二も
しく　Ｃｔ三置換フェニル又はナフチルである（置換基
は各々独立してＣＩ　　Ｃｓアルキル、アミノ、フェニ
ル−〇＋−Ｃｔアルキル、モノ−モジ＜はジＣＩ−Ｃ，
アルキルアミノ、アミノ−ＣＩ　　Ｃａアルキル、ヒド
ロキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、モノもしくはジＣ，−Ｃ
，アルキルアミノ−Ｃｔ　　Ｃａアルキル、グアニジル
、グアニジル−ＣＩ−Ｃａアルキル、ヒドロキシル、Ｃ
Ｉ−〇＃アルコキシ、ＣＦ２　、ハロ、ＣＨＯ、Ｃ０ｚ
Ｈ，Ｃ０ｚ−ＣＩ−Ｃ４アルキル、ｃｏ、−ｃ、−ｃ、
アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’及びＮ（Ｒ’）ｓ　Ａ　　（Ｒ
’及びＲ＆は各々独立して水素、非置換もしくは一置換
Ｃ。

−Ｃ４アルキル（置換基はアミノ、モノ、もしくはジＣ
Ｉ　　Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ２−〇　
〇 Ｃ４アルコキシ又はＮ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）３Ａ　　
である）である；Ａ　はクロリド、プロミド、ニトレー
ト、ペルクロレート、ベンゾエート、マレエート、ベン
ゼンスルホネート、タートレート、ヘミタートレート及
びアセテートのような一価の負イオン類からなる群より
選択される対イオンである）からなる群より選択される
）　　；−ＣＯＮＲ’Ｒ’（Ｒｓ笈びＲ６は前記と同義
である）；及びＨｅｔ（Ｈｅｔは非置換又は−もしくは
二置換五〜七員−もしくは二環式ないし七〜士員二環式
へテロ環である（１もしくは２個のへテロ原子は各々独
立してＮ、ＯｌＳ、Ｎｏ、Ｓｏ、　Ｓｏｗ及び四級Ｎか
らなる群より選択される；置換基は各々独立してヒドロ
キシ、チオール、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＣＦ、　、Ｃ，
−Ｃ，アルコキシ、ハロ、前記と同義のアリール、アリ
ール−ＣＩ−Ｃ４アルキル、アミノ、モノもしくはジＣ
，−Ｃ４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ，−Ｃ，アルキル
、ヒドロキシ−ＣＩ−Ｃ４アルキル、ジＣｌ−Ｃａアル
キルアミノ−ＣＩ−Ｃ４アルキル、グアニジル、グアニ
ジル−Ｃ，−Ｃ４アルキル、ＣＯ□Ｈ，Ｃｏｔ−Ｃｚ−
Ｃａアルキル、ＮＲ’Ｒ’及び　ｅ ＮＣＲ’）３　Ａ　　（Ｒ’　ＳＲ’及びＡ　は前記と
同義である）からなる群より選択されるか、あるいはＮ
がへテロ原子として存在する場合に置換基は代わって−
（Ｃ１ｈ）、ｔ−（ｑは３〜６である）又は−（ＣＩｌ
□）ｚ−０−（ＣＨｚ）ｚ−でもよく、Ｎ原子と共に四
級スピロ環を形成している）からなる群より選択される
〕　；但しＸが一〇−である場合にはＲｏｌｌ又はＲｕ
ｂの一方のみが存在している〕　；Ｒ”ＳＯ□− 〔上記式中゛： Ｒ２ｃは非置換又は−もしくは二置換Ｃ１−Ｃａアルキ
ルである（置換基は各々独立してアミノ、モノもしくは
ジＣ１−Ｃ４アルキルアミ八ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ、カルボベンジルオキシアミノ、アセチルアミノ、
トリメチルアセチルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＯ３Ｈ、
−ＣＯ２Ｈ２−ｃｏ□−ｃ、−ｃ、アルキル、ＣＩ−Ｃ
ａアルキル−８Ｏ□−及び前記と同義のＨｅｔからなる
群より選択される）〕；又は Ｈｅｔ−Ｃｏ　（）ｌｅｔは前記と同義である）である
；ＡＩは水素又はＣｌ−Ｃ４アルキルである；ｒは１〜
４である； Ｒ３は水素、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、前記と同義のアリー
ル、アリール−ＣＩ−Ｃ４アルキル又はインドリルであ
る； Ｒ１は水素； 前記と同義のアリール； １ｅｔ−Ｓｔ−ＣＨｚ　（ｔは０〜２である）：又は非
置換もしくは１置換Ｃ＋　　Ｃａアルキル又は自−Ｃ４
アルキルチオＣｌ−Ｃ４アルキル〔置換基は末端炭素原
子上に位置しており、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アミノ、
モノもしくはジＣ＋　　Ｃａアルキルアミノ、カルボキ
シ、Ｃ（ｈ−Ｃａ　−ｃ４アルキル、前記と同義のアリ
ール、前記と同義のＨｅｔ及び−Ｃ０ＮＲｓＲ’（Ｒ’
及びＲ６は前記と同義である）からなる群より選択され
る〕である； Ｒ？はＣ３−Ｃ，アルキル； 前記と同義の了り−ル：又は 非置換又は−、二もしくは三置換Ｃ１−、シクロアルキ
ル（置換基は各々独立してＣｔ−Ｃｎアルキル、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ及び
ハロからなる群より選択される）である； ■ ＮＨＲ” 〔上記式中： Ｒ”はｃ、−ｃ、アルキル、ホルミル、ＣＩ−Ｃ＃アル
カノイル、アロイル、（＋Ｃａアルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル又はアリール−Ｃａ　　Ｃ４
アルコキシカルボニルである（アリールは前記と同義で
ある）〕； Ｒ４は水素； Ｃａ　　Ｃｍアルキル； Ｃｚ−Ｃｓアルケニル； −もしくは二置換Ｃｚ−Ｃｍアルキル〔置換基はアルキ
ル鎖の最後の１及び／又は２番目の炭素原子上に位置し
ており、各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、ＣＨｔ
−Ｃ，−ｃ＃アルキル、アミノ、モノ、ジもしくはトリ
アルキルアミノ、グアニジル、ＮＲ’Ｒ’及びＮ（Ｒ’
）ｓ　Ａ　　（Ｒ’　、Ｒ’及びＡｏは前記と同義であ
る）からなる群より選択される〕　； 前記とｉ義のアリール；又は 非置換又は−、二もしくは三置換ｃ、　−Ｃ−、シクロ
アルキル（置換基は各々独立してＣａ−Ｃ４アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃａ　　Ｃａアルコ
キシ及びハロからなる群より選択される）である： Ｒ９は−（ＣＬ）ｓ　−ＮＲ”Ｒ”　（Ｒ”及びＲＩｔ
は各々独立して水素；前記と同義のＨｅｔ、前記と同義
のアリール、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル又は非置換もし
くは一置換Ｃ，−Ｃ４アルキルである（置換基は末端炭
素原子上に位置しており、前記と同義のアリール、前記
と同義のＨｅｔ、アミノ、ヒドロキシル、モノもしくは
ジＣ，−Ｃ，アルキルアミ／　、ＧＨｚＨ，Ｃ０ＮＲｓ
Ｒ’　　（Ｒ’及びＲ６は前記と同義である）及び５ｏ
２ｎからなる群より選択される）；Ｓは１〜５である〕
　； −（ＧＨｚ）ｔ　Ｎ（Ｒ”）Ｉ　Ａ　　（ｔは２〜５で
ある；Ｒ１１及びＡ　は前記と同義である）； ■ 独立してＲＩ　１の定義中から選択されるかあるいは一
緒になって−（ＣＨｚ）　４−又は−（ＣＨｔ）　ｓ−
である；Ｒｌ　ｌ、ＲＩ！及びＳは前記の同義である）
；−（ＣＨｚ）ｓＮ＝ｃＨ−ＮＲＩ３ＲＩ４（ｓ　、　
Ｒ１３及びＲ１４、又は−緒になったＲ１３及びＲ１４
は前記と同義である）；又は −（ＣＨｔ）、−Ｒ”　（Ｒ１１は−ＣＨ（ＣＨｚＣＨ
ｚ）ＪＲＩｏ。

ｌ６ （Ｒ１０はＨ又はＣＩ　　Ｃ４アルキルである）；Ｓは
前記と同義である〕である； Ｒ１＠ａ及びＥ”’は各々独立しＴＩ（又はＣ，−Ｃ４
フルキルである； アルキル又はアリール−Ｃａ　　Ｃａアルキルである（
了り−ルは前記と同義である）；ｕは０〜４である；Ｒ
′＆は前記と同義のＢｅｔ　、−置換フェニル又はナフ
チル〔置換基はＣｔ−Ｃｓアルキル、アミノ、モノもし
くはジＣ＋　　Ｃａアルキルアミノ、アミノ−ＣＩ　　
Ｃａアルキル、ヒ′ドロキシーＣＩ−Ｃ４アルキル、モ
ノもしくはジＣｌＣａアルキルアミノ−Ｃｔ　　Ｃａア
ルキル、グアニジル、グアニジルＣｌ−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシル、ＣＩ　　Ｃｍアルキル、ＣＦ３　、ハロ
、ＣＨＯ、Ｃ０Ｊ１ＣＯ！−ＣＩ−Ｃ４アＪＬ／　−１
−）Ｌｔ、Ｃ（ｈ−ＣＩ　−Ｃａ　７　ＪＬ／　コキ’
／、ＮＲ’Ｒ’及びＯｅ　　　　　　　　　　　　　　
　　　０Ｎ（Ｒ’）ｌ　Ａ　　（Ｒ’　ＳＲ’及びＡ　
は前記と同義である）からなる群より選択される〕であ
るか、あるいはＵが０以外である場合に代わって０　〇 −ＮＲＩ′Ｒ＋！又は−ＮＣＲ”Ｒ”Ｒ”）　　Ａ　　
（Ｒ”、Ｒ”％と同義である）； は前記と同義である）、０、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である
；Ｗは２又は３である〕　； −ＮＨ−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは前記と同義である）；記と同
義のＨｅｔ　、前記と同義のアリール、ＣＩ−０４アル
キルであるか、あるいはＶが０又は１以義である）　　
；ＲＩＳＩＩはＣＩ　　Ｃ４アルキル又はアリール−Ｃ
−＋　　Ｃ４アルキル（アリールは前記と同義である）
であるか、あるいはＶがＯ以外である場合に代わってＣ
Ｏ□Ｈ１Ｃｏｔ−ＣＩ−Ｃａアルキル又はＣ０ＮＲ’Ｒ
”でもよい（Ｒ’及びＲ６は前記と同義である）〕； ＮＲ′！ −ＮＲ”−Ｃ−ＮＲＩ３Ｒ１４（Ｒ１１、ＲＩ！、ＲＩ
３及びＲｌ　４は前記と同義である）　；又は−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−ＮＲ”Ｒ”（Ｒ１１及びＲ１！は前記と同義である
）である。

本発明のペプチドにおいて、アミノ酸のＡ及びＪ成分は
不斉中心を有しているため、ラセミ体、ラセミ体混合物
及び個々のジアステレオマーとして生じるが、すべての
異性体が一括して本発明に包含される。特に、ジペプチ
ド類似の１０．１１位置換部分における不斉炭素原子は
Ｓ又はＲいずれかの配置を有し、他のすべての不斉炭素
原子はＳ配置を有しているが、好ましいキラリティーに
ついては以下で更に説明されている。

いずれかの可変部分（例えば、アリール、ＨｅｔｓＲ’
　、Ｒ”　、Ｒ”、ＲＩ！、Ｒ１３、Ｒ”、Ａ　等）か
いずれかの構造又は式Ｉ中で２回以上出現する場合にお
いて、各出現時におけるその定義は他のすべての出現時
におけるその定義から独立している。

本明細書で用いられている“アルキル”とは特定数の炭
素原子を有する分岐鎖及び直鎖状双方の飽和脂肪族炭化
水素基を含むことを意味しくＭｅはメチル、Ｅｔはエチ
ル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである）；“アルコ
キシ”とは酸素ブリッジを介して結合せしめられる指定
数の炭素原子のアルキル基を表わし；“Ｃ３Ｃ”ｒシク
ロアルキル”とはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）及びシクロヘプ
チルのような飽和環状基を意味する。“アルカノイル”
とはホルミル、アセチル、プロパノイル及びブタノイル
で例示される特定数の炭素原子のアルキルカルボニル基
を意味し；“アルケニル”とは、エチニル、プロペニル
、ブテニル、ペンテニル等のように、直鎖もしくは分岐
鎖状いずれかの配置であって鎖上のいずれかの位置に存
在する１つの不飽和を有子る炭化水素鎖を意味するが、
適切であればＥ及び２体双方を含み；“アリールアルキ
ル”とは例えばベンジル、フェネチル、３，３−ジフェ
ニルプロピル、３−インドリルメチル等のように、特定
数の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を介して
結合せしめられた前記と同義のアリール基を表わす。本
明細書で用いられている“八日”とはフルオロ、クロロ
、ブロモ及ヒヨードを意味し、“対イオン”はクロリド
、プロミド、アセテート、ベルクロレート、ベンゾエー
ト、マレエート、ベンゼンスルホネート、タートレート
、ヘミタートレート等のように小さな一価の負イオン種
を表わすために用いられている。

本明細書で用いられている“了り−ル”とは、前記のよ
うな例外もあるが、アミノ（Ａｍ）、モノもしくはジＣ
＋　　Ｃａアルキルアミノ、アミノ−ＣＩ　　Ｃａアル
キル、ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ４アルキル、ジｃ、−〇、
アルキルアミノ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、グアニジル、グ
アニジル−ＣＩ　　Ｃａアルキル、ヒドロキシル、Ｃｌ
−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ、　、ハロ、ＣＦ０　、Ｃ０２
Ｈ，Ｃｏ□Ｒ？ＮＲ’Ｒｈ　（Ｒ’　、Ｒ５及びＲ６は
前記と同義である）及びＮ（Ｒ５）３　Ａ　　（Ｒ’は
前記と同義であり、Ａは前記と同義の対イオンである）
からなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合
により置換されたフェニル（Ｐｈ）又はナフチルを意味
する。

“アロイル”とは、ベンゾイル及びナフトイルで例示さ
れるアシルカルボニル基を意味する。

本明細書で用いられている“Ｈｅｔ”という語は、飽和
又は不飽和いずれかの五〜七員−環式又は七〜十員二環
式へテロ環を意味するが、これは炭素原子とＮ、Ｏ及び
Ｓからなる群より選択される１〜３個のへテロ原子から
なり、窒素及びイオウヘテロ原子は場合により酸化され
、又は窒素へテロ原子は場合により四級化されていても
よく、上記へテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合して
いるいずれの二環式基も含む、完全飽和へテロ環置換基
が好ましく、窒素かへテロ原子であるものも好ましいが
、窒素原子１個を有するものが特に好ましい。窒素原子
１個以上を含むヘテロ環の場合において、結合箇所は窒
素原子の１つ又はいずれかの炭素原４上である。このよ
うなヘテロ環基の例としては、ピペリジル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキ
ソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、ピリル、ピ
ロリニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリルニル、
モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インド
リル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、
チエニル、ベンゾチエニル、アゼピニル、２−オキソア
セビニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホ
キシド及びチアモルホリニルスルホンがある。ヘテロ環
部分は更にヒドロキシル、チオール、Ｃｔ−Ｃｂアシル
ル、ＣＦ、、Ｃｊ−Ｃａアルコキシ、ハロ、アリール、
アリール−Ｃ，−Ｃ，アルキル、アミノ、モノもしくは
ジＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、アミノ−ＣＩ−Ｃ４アル
キルアミノ、アミノ−自−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−
Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｔ−Ｃ４ジアルキルアミノ−Ｃ
，−Ｃ，アルキル、グアジニル、グアジニルーＣ，−Ｃ
，アルキル、ヒドロキシル、ＣＨＯ、Ｃ０Ｊ１ＣＯｔＲ
’　、ＮＲ’Ｒ”　　（Ｒ’　、Ｒ’Φ０ 及びＲ＆は前記と同義である）及びＮ（Ｒ’）ｓ　Ａ（
Ｒ’は前記と同義であり、Ａ　は前記と同義の対イオン
である）、からなる群より独立して選択され”る１〜４
個の基、好ましくは了り−ルーＣｔ　　Ｃｄアルキルで
場合により置換されているか、又はスピロ四級Ｎビシク
ロが形成されていてもよい。

更に下記の略号が本明細書で用いられているニー監−号
一　　　　　アミノ ＡＣＨＰＡ　　　　　　（３Ｓ、　４Ｓ）−４−アミノ
−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシ吉草酸 Ａｒｇ　　　　　　　Ｄ−又はＬ−アルギニンＣａｌ　
（Ｃｈａ）　　　　　３−シクロヘキシルアラニンｃｌ
ｙ　　　　　　　グリシン Ｈｉｓ　　　　　　　Ｄ−又はＬ−ヒスチジンＨｏｍｏ
ＡＣＨＰＡ　　　　同族ＡＣＨＰＡ（Ｈ−ＡＣＨＰＡ） ＨＡｒｇ　　　　　　Ｄ−又はＬ−ホモアルギニンＨＰ
ｈｅ　　　　　　Ｄ−又はＬ−同族フェニルアラニン（
ホモフェニルアラニン） ＨＬｙｓ　　　　　　Ｄ−又はＬ−ホモリジン１１ｅ　
　　　　　　Ｄ−又はＬ−イソロイシンＬｅｕ　　　　
　　　Ｄ−又はＬ−ロイシンＬｙｓ　　　　　　　Ｄ−
又はＬ−リジンＮｌｅ　　　　　　　Ｄ−又はＬ−ノル
ロイシンＮｖａ　　　　　　　Ｄ−又はＬ−ノルバリン
Ｏｒｎ　　　　　　　Ｄ−又はＬ−オルニチンＰｈｅ　
　　　　　　Ｄ−又はＬ−フェニルアラニンＳｔａ　　
　　　　　スタチン、（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３
−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸 一保一」［−蒸− ＢＯＣ（Ｂｏｃ）　　　　　ｔ−ブトキシカルボニルＣ
ＢＺ（Ｃｂｚ又は２）　ベンジルオキシカルボニル（カ
ルボベンゾキシ） ＤＮＰ　　　　　　　２．４−ジニトロフェニルＥ　ｔ
Ｏｃ　　　　　　エトキシカルボニルＯＥｔ　　　　　
　　エトキシ、但しそれがアミノ酸残基略号に直接続く
場合にそれは工干ル エステルを表わす ＴＢＤＭＳ　　　　　　ｔ−ブチルジメチルシリル−同
−二−玉− ＨｏＢｔ（ＨＢＴ）　　　　Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物 一豊一立一剋− ＤＣＣＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド 一１Ｌ−」Ｌ− ｉ−Ｐｒ＝ＮＥｔ　　　　ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ（ＥｔＪ）　　　　）ジメチルアミノＴＦＡ　　
　　　　　　）リフルオロ酢酸力・プ１ング ＢＯＰ試薬　　　　ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホ ニウムへキサフルオロホスフェート ＢＯＰ−Ｃ＃　　　　　ビス（２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）ホスフィニッククロリド 一捜−−媒− Ａｃ０Ｈ（ＨＯＡｃ）　　　酢酸 ｃｕｔｃ　ｌ　ｔ　　　　塩化メチレンＤＭＦ　　　　
　　　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１！ｔＯＡｃ（
Ｅ）　　　　酢酸エチルＴＨＰ　　　　　　　テトラヒ
ドロフラン一方、本発明の新規レニン阻害性ペプチドは
、式■に類似した下記式に従い通常のアミノ酸成分及び
それと近位する類縁体によって簡略化して記載すること
ができる： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｇ−Ｔ−Ｊ　　　　　　（Ｉｆ）上記式中
、 ＡはＢｏａ、　ＨｔＯＣ，イソプロピルスルホニル、（
２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エトキシルボニル、（５−カ
ルボキシ）ペンタノイル又は（モルホリン−４−イル）
カルボキシルである；ＢはＰｈｅ、　ＨＰｈａ、　Ｔｈ
ｐ又はＴｙｒ　（ＯＭｅ）である；Ｄは旧ｓ、　Ａ１ａ
＋　Ｉｌｅ＋　Ｌｅｕ、　Ｍｅｔ＋　Ｎｌｅ、　Ｎｖａ
又はＰｈｅである； ＧはＳｔａ、　ＡＣＨＰＡ、　ＨｏｍｏＡＣＨＰＡ、　
ＡｍＡＣＨＰＡ又はＨｏｍｏＡｓＡＣＨＰ＾　： ＴはＡｒｇ、　ＨＡｒｇ、　Ｏｒｎ、　Ｄａｐ＋　（Ｎ
ｏＩ−Ｍｅ）Ｌｙｓ又はＬｙｓである；及び Ｊは４−アミノメチルピリジン、４−（Ｎ−メチル）ア
ミノメチルビリジン、３−アミノ−２−オキソアゼピン
又は４−アミノメチルピペリジンである。

基質アナロジ−に関し、本発明の特有面及び本質的特徴
は、二重アミノ酸配列、即ち内生（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕ
ｓ）ブタレニン基質中のＬｅｕ”−Ｌｅｕ”、又は内生
ヒトレニン基質中のＬｅｕ”−Ｖａｌｌｌニア　　　８
　　９　１０　１１　１２　１３（Ｐｒｏ　　Ｐｈｅ　
　Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　　Ｖａｔ　　ｌｉｅ　　Ｈｉｓ）
に代わるＧ成分への置換であって、開裂部位における１
個のみではない２個双方のアミノ酸置換が改善された基
質アナロジ−と結びついて直線的範囲でレニン酵素とう
まく適合化させていると考えられる。

スタチン類縁体／残基（特にＡＣＨＰＡ）置換及びペプ
チド鎖の短縮化に基づく代謝安定性の増加に加えて、本
発明の新規ペプチドは親水性基及び／又は疎水性基を策
略的にうまく用いており、筒略化されたＮ及びＣ末端を
有しているが、これらのペプチドのＣ末端においてはＡ
ＣＨＰＡに続くα−アミノ酸が削除されていることが好
ましい。これらのペプチドは、この種類の公知ペプチド
類と比較して、低い分子量及び異なる構造と高い効力及
び作用時間とを有している。

通常の上記アミノ酸の近似類縁体、例えばα−アミノ酪
酸（Ａｂｕ）のようなＡｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ及び
Ｉｌｅ以外の脂肪族アミノ酸とＰｈｅの置換フェニル誘
導体とは、式■及び■と関連定義とで示される本発明の
新規阻害性ペプチドの広義の説明中に含まれることが理
解されるであろう。

好ましいレニン阻害性ペプチドは、式■の構造中におい
そ、ＡがＢＯＣ％　Ｂｏｃ−ＮＨＣＨｚＣＨｘＯＣＯ、
ＥｔＯｃ、１−Ｐｒ５Ｏｚ　、モルホリノ−ＣＯ又はＨ
Ｏｔ　（ＣＨｚ）　ａＣｏであり；ＢがＰｈｅであり；
Ｄが旧Ｓであり；ＧがＡＣＨＰＡ又はＨｏｍｏＡＣＨＰ
Ａであり；ＴがＬｙｓ、叶ｎ　％　Ｄａｐ又は（Ｎｃｅ
−Ｍｅ）Ｌｙｓであり； である場合である。

本発明の代表的な好ましいレニン阻害性ペプチドとして
は下記がある： コ ）ｒ Φ（ ・−Ｗ　　　＋　　　Ｃａｌ　　　（Ｊ　　　％／；ｌ
　　　リ　　置　　−−リ　　−−一一式■のペプチド
の薬学上許容される塩（水もしくは油溶性又は分散性製
品の形）としてはこれらのペプチド類の慣用的無毒性塩
又は四級アンモニウム塩があるが、これらは例えば無機
又は有機酸又は塩基から形成される。このような酸付加
塩の例としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アス
パラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸水素
、酪酸、クエン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン
酸、シクロペンクンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデ
シル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタ
ン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサ
ン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキ
シェタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ
酸、バモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピ
オン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コノＺ
り酸、酒石酸、チオシアン酸、トシル酸及びウンデカン
酸の塩がある。塩基の塩としては、アンモニウム塩；ナ
トリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カル
シウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩
；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ンのような有機塩基との塩；アルギニン、リジンのよう
なアミノ酸との塩等がある。更に、塩基性窒素含有基は
、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及び
ブチルのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエ
チル、ジブチル及びシアミル硫酸のようなジアルキル硫
酸；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチ
ル及びステアリルのような長鎖ハライド：臭化ベンジル
及びフェネチルようなアラルキルハライド等の如き試薬
で四級化されていてもよい。

式■のペプチドレニン阻害剤は、それらの構成アミノ酸
からペプチドを製造するために周知の方法に従い製造さ
れる。

本発明のレニン阻害性ペプチドのＧ成分に関する構造反
が略記としては下記がある： １゜ ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−Ｏｕｔは、ボガー（Ｂｏｇｅｒ）
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、
１９８５年、第２８巻、第１７７９−１７９０頁に記載
された方法に従い製造される； ２゜ ＢＯＣ−３ｔａ−Ｏｆ！ｔは、リッチら、ジャーナル・
オプ・オーガニック・ケミストリー、第４３巻、第３６
２４頁、１９７８年（Ｒｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｊｏｕ
ｒｎａｌｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
　４３．３６２４（１９７Ｂ））に記載された方法に従
い製造される； ３゜ ＢＯＣ−Ａ＋ｗＳ　ｔａ　（ＣＢＺ）　−ＯＨは、ジョ
ーンスズ（Ｔｏｎｅｓ）ら、ペプチド、構造及び機能：
第９回米国ペプチドシンポジウム会報（Ｃ，Ｍ、デバー
（Ｃ，Ｍ、Ｄｅｂｅｒ）、Ｖ、Ｊ、ルビー（Ｖ、Ｊ、■
ｒｕｂｙ）及びに、Ｄ、コツプル（Ｋ、Ｄ。

Ｋｏｐｐｌｅ）　１Ａ集〕、第７５９−６２頁、１９８
５年、ピアス・ケミカル社、ロックフォード、イリノイ
州；アロースミスら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サエティー、ケミカル・コミュニケーション、第７５５
−７頁、１９８６年（Ａｒｒｏｗｓｗｉｔｈｅｔ　　ａ
ｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
　５ｏｃｉｅｔｙ、　　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ＋１ｎｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎ、　７５５−７（１９８６））　　：
及び、ロダッツ（Ｒｏｄｄａｔｚ）らの公開欧州特許出
願第１６１．５８８号明細書に記載されているように製
造され、ＢＯＣ−Ａｓ＋ＡＣＨＰＡ　（ＣＢＺ）　ＯＨ
も同様の゛方法で製造される；４゜ 適切に保護された形で２−置換スタチン成分Ｇを製造す
る°ために１有効な方法は、公開欧州特許出願第１５７
．４０９号明細書ＣＤ、ペパーら、バイオケミカル・ソ
サエティ・トランスアクションズ、第１２巻、第９５６
−９５９頁、１９８４年（Ｄ、Ｖｅｂｅｒｅｔ　　ａｌ
、、　　Ｂｉｏｃｈｅｓ＋１ｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ
　　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ＋１２゜９５６−９５９
．１９８４）及びＬスティンら、フエデレーション・プ
ロシーディング、第４５巻、第８６９頁、アブストラク
トＮ１４１５１．１９８６年（Ｈ，５ｔｅｉｎｅｔ　ａ
ｌ、＋　Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｃｄｉｎｇ
、　４ｓ、　８６９＋Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｏ　４１５
１．１９８６）をはじめとする他の直接関係した文献も
含む〕に記載されている；　　　′５゜ ＢＯＣ−Ｃａｌ−［ＣＢ（ＯＨ）ＣＨｚ　Ｅ　Ｖａｌ−
ＯＨラクトンは公開欧州特許出願第１８４．５５０−Ａ
２号明細書においてビニールマイヤー（ＢｕｈＬ＋＋ａ
ｙｅｒ）らにより記載された方法を用いて製造された中
間体から得られるが、同様のペプチド結合同配体に至る
合成経路は下記文献に記載されている： ａ、スゼルクら、ペプチド、構造及び機能：第８回米国
ペプチドシンポジウム会報（Ｖ、Ｊ、ルビー及びり、Ｈ
，リッチ編集）、第５７９−８２頁、ピアス・ケミカル
社、ロックフォード、イリノイ州； ｂ、Ｄ、Ｔ、パルス（Ｄ、Ｔ、Ｐａ１ｓ）　ら、欧州特
許出願第１７３．４８１−Ａ２号明細書； ｃ、Ｂ、ｌＥ、エバンスら、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、第５０巻、第４６１５−４６２
５頁、１９８５年； ｄ、Ａ、Ｈ，フレイ　（Ａ、Ｈ，Ｆｒａｙ）　ら、ジャ
ーナル・オプ・オーガニック・ケミストリー、第５１巻
、第４８２８−４８３３頁、１９８６年；ｅ、Ｆｌ、ス
ゼルクら、ＰＯＴ国際出願ｗｏ第８４７０３．０４４萼
明細書；及び ｆ、Ｄ、Ｊ、ケンプ、ジャーナル・オーガニック・ケミ
ストリー、第５１巻、第３９２１−３９２６頁、１９８
６年 単位ＴがＮ＆−アルキル（例えば、Ｎｏ！−メチ、ル）
アミノ酸からなる場合には、ペプチド合成に周知の、方
法がこのアミノ酸を製造しかつそれを結合させるために
用いられる。一般に、混合無水物法（塩化ピバロイル及
びＮ−メチルモルホリンを用いる）がウェンガー、ヘル
ベチカ・ケミ力・７クタ、１９８４年、第６７巻、第５
０２−５２５頁（Ｗｅｎｇｅｒ、　Ｈｅ１ｖｅｔｊｃａ
　Ｃｈｑ＋ｎ１ｃａ　Ａｃｔａ＋　１９８４＋　６’Ｌ
５０２−５２５）で説明されているように用いられるか
、又はリッチら、ジャーナル・オプ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ、１９８５年、第１０７巻、第４３４
２−４３頁（Ｒｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆＡ＋５ｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅ＋ｗｉｃａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙ、　１９８５＋　１０’Ｌ　４３４５−４
３）のＢＯＰ−ＣＩ法が用いられる。Ｎ−メチルアミノ
酸は例えばオドネル、テトラヘドロン・レター、１９８
４年、第２５巻、第３６５１頁（Ｑ　’　Ｄｏｎｎｅｌ
ｌ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ、　１９８４．
２５．３６５１）の方法で製造してもよく、一方Ｎα−
アルキルアミノ酸はフライジンガー（Ｆｒｅｉｄｉｎｇ
ｅｒ）　、ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、
１９８３年、第４８巻、第７７−８１頁又はハンセン（
Ｈａｎｓｅｎ）ら、ジャーナル・オーガニック・ケミス
トリー、１９８５年、第５０巻、第９４５−９５０頁の
方法で通常製造してもよい。

擬ペプチド結合体としてＡＣＨＰＡを有する式Ｉのペプ
チド類は、（以下で説明されているような）下記方法又
は類似方法を用いて製造される：下記経路Ａ、Ｂ、Ｃ及
びＤにおけるペプチド結合反応としては、ＤＣＣ／ＨＯ
Ｂｔ（ジシクロへキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホ
リルアジド）、“ＢＯＰ試薬″　（ベンゾトリアゾール
−１−イルオ、±シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムへキサフルオロホスフェート）、ＢＰＰ−０１（ビ
ス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッ
ククロリド）　、ＤＳＯ（Ｎ、Ｎ’　−ジスクシジイミ
ジルオキサレート）及び他の周知のカップリング試薬の
作用によって生じる反応がある。

これらの方法において、上記要素Ｂ、Ｄ及びＴで示され
ているアミノ酸は各々ＡＡ”　、ＡＡ’及びＡＡ’と記
載されており、Ｒ”及びＲ１ゝは前記と同義である。

経盈人工 ユｌム１　：　　ＢＯＣ−ＡＡ’（１）は前記式ＩのＪ
要素に対応するアミン成分ｐ！ｃＨ！ｄＨＨと結合せし
められて、アミド２を生成する。アミド２は無水ＴＦＡ
で処理され、アミド３が得られる。アミノ成分ＲｔｃＲ
”ＮＨにおける他の反応性官能基は、上記工程（及び以
下に至る工程）中、アミノ基の場合にＣＢＺ、アルコー
ルの場合にベンジルエーテル及びカルボン酸の場合にベ
ンジルエステルのような保護基で保護される。

工■人２　：　　ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−Ｏｕｔ（４）は
ＢＯＣ保護基を除去するために無水ＴＦＡで処理され、
ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔ（５）を生成する。

工程人工：°常法に従い、Ｎ末端においてＢＯＣ基で保
護されたジペプチド（ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ’）は（５
）と結合せしめられ、結合生成物８を生成する。一方、
ＢＯＣ−ＡＡ’は＾ＣＨＰＡ−ＯＥｔと結合せしめられ
て、６を生成する。結合生成物６はＢＯＣ保護基を除去
するために無水ＴＦＡで処理され、得られた生成物７は
ＢＯＣ−ＡＡ”と結合せしめられて、８を生成する。

工互人工＝得られた結合生成物８はメタノール性ヒドラ
ジンで処理され、対応ヒドラジド９を生成物する。

ユｌΔ」−：ヒドラジド９は酸性イソアミルニトリルで
処理されて対応アシルアジドを生成し、これはその場で
３で処理されて結合生成物１０を生成する。一方、結合
生成物８はＴＨＦ−Ｈ！Ｏ中水酸化ナトリウムで処理さ
れ、得られたカルボン酸誘導体は３と結合せしめられて
、１０を生成する。

、ＴＪＬ人工：Ｎ末端ＢＯＣ保護基は次いで無水ＴＦＡ
との処理で１０から除去され、得られたトリペプチド類
縁体１１はＲ”（Ｒ”）Ｘ−ＣＯ−Ｗ　テ示されルアシ
ル化剤で処理されるが、その場合においてこのアシル化
剤は酸クロリド、他の活性カルボン酸誘導体、例えばカ
ルバモイルクロリド、スルホニルクロリド又はクロロホ
ルメートである。これによリアシル化トリペプチド誘導
体１２が得られる。

工程人工１ニ一方、化合物１２は下記順序で製造しても
よいニアシル化アミノ酸Ｒ”　（Ｒ”）　Ｘ−Ｃｏ−Ａ
Ａ雪は化合物７と結合せしめられるが、これは工程Ａ２
及びＡ３で記載されているように製造される。

次いで得られた結合生成物８ａは工程Ａ３及びＡ４で８
に関して記載されているように処理されて最初にヒドラ
ジド９ａを生成し、しかる後Ｒ”Ｒ”ＮＨとの結合後に
結合生成物１２を生成する。

、ＩＪＬＡｉ：上記工程中、アミノ酸成分の側鎖又はＲ
”ＲｌｂＮＨ−要素に存在する反応性官能基は保護基で
保護される。これらには、アミンの場合にＣＢＺ基、ア
ルコールの場合にベンジルエーテル及びカルボン酸の場
合にベンジルエステルがある。ヒスチジンの場合、ＢＯ
Ｃ保護は側鎖イミダゾール環の保護のために用いること
もでき、この基は工程Ａ４でヒドラジンとの処理中又は
工程Ａ５で水酸化ナトリ６ムとの処理中に除去される。

しかる後、ヒスチジンイミダゾール環は未保護のままで
あってもよい。

ユＪ【Δ」−：四級アミノ基が化合物１３のＣ末端Ｈ＊
−Ｈ２ｈＨ−要素中に導入される場合には、下記方法の
うち１つが四級アミノ基を導入するために行われる： 操作法１７　　Ｒ”Ｒ”ＮＨ（ＤＲ’　もしくはＲ２基
中の三級アミンは、メタノールもしくはエタノール中ア
ルキルハライド及びｌ［ＨｃＯ３によるか又はＤＭＦ中
アルキルハライドによるＲｌｃＲ”Ｎ−ＢＯＣの処理で
四級化される０次いで、得られた四級アンモニウム塩は
ＢＯＣ保護基を除去するために無水ＴＦＡで処理され、
得られたアミ、ンは前記３の製造のために用いられる。

同様に、四級アンモニウム基を含むアミノ酸ＡＡ’側鎖
が３の製造のために用いられてもよい。

操作法２　：Ｒ富ＣＲ冨４％−要素又はＡＡ３の側鎖が
三級アミンを有する化合物１２が製造され、しかる後三
級アミンはＤＭＦ中アルキルハライドとの処ｉで四級化
される。この後者の場合において、ＡＡ’要素として存
在するヒスチジンはジ−ｔ−ブチルカルボネートでの１
２の処理によりＢＯＣ誘導体として最初に再保護されね
ばならない０次いでＢＯＣ基は工程Ａ９後にメタノール
中に、ＣＯ，又はＤＭＦもしくはメタノール中無水アン
モニアでの１３の処理によって除去される。

工且人工：保護基は水素添加分解によって１２から除去
され、１３を生成する。

正立ｌ　　　　−式一 １　　　　　　　ＢＯＣ−ＡＡ３ ２　　　　　ＢＯＣ−ＡＡ”−ＮＲ口Ｒａｄ３　　　　
ＡＡ”−ＮＲ口Ｒ１４ ４ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔ ５　　　　　ＡｃＨＰＡ−０１１’ｔ ６　　　　　ＢＯＣ−Ａａ’−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔ７　
　　　　ＡＡ’−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔ８　　　　　　Ｂ
ＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ’−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔ８ａ　　　
　　Ｒ”（Ｒ”）Ｘ−ＣＯ−ＡＡ”−ＡＡ’−ＡＣＨＰ
Ａ−ＯＥｔ９　　　　　　ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ’　−
ＡＣＨＰＡ−ＮＨＮＨｚ９ａ　　　　　Ｒ”　（Ｒ２ｂ
）　Ｘ−Ｃ０−ＡＡ”−ＡＡ　’　−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ
Ｎｔｈｌｏ　　　　　　ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ’−ＡＣ
）ＩＰＡ−ＡＡ’−ＮＲ”Ｒ”１１　　　　　　ＡＡ”
−ＡＡ　’−ＡＣＨＰＡ−ＡＡ’−ＮＲ”Ｒ”１２（１
３）　　　Ｒ”（Ｒｌｂ）Ｘ−Ｇｏ−ＡＡ”−ＡＡ’−
ＡＣＨＰＡ−ＡＡ’−ＮＲｌｃＲ”葺ＪＬＬ二 ４工１【旦１　：　　ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔはＴ
ＨＦ−Ｈ，Ｏ中水酸化ナトリウムで処理され、ＢＯＣ−
ＡＣＨＰＡを生成する。

ユＪ１旦」工：　　ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡは３と結合せし
められて、結合生成物１４を生成する。

工互旦ユニー化合物１４はＢＯＣ保護基を除去するため
に無水ＴＦＡで処理され、１５を生成する。

ユｌ旦」工：化合物１５はＮ末端においてＢＯＣ保護基
で保護されたジペプチド（ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＡりと結
合せしめられ、結合生成物１７を生成する。一方、１５
はＢＯＣ−ＡＡ’　と結合、せしめられて、１６を生成
する。無水ＴＦＡによる１６の処理及び得られた生成物
とＢＯＣ−ＡＡ”との結合によって、１７を生成する。

［：　Ｎ末端ＢＯＣ保１ｉＩ基ハ次イテ無水ＴＦＡとの
処、理により１７から除去され、得られたトリペプチド
類縁体１８はＲ”（Ｒ”）Ｘ−ＣＯ−Ｗ　テ表わされる
アシル化剤で処理されるが、その場合においてこのアシ
ル化剤は酸クロリド、他の活性カルボン酸誘導体、例え
ばカルバモイルクロリド、スルホニルクロリド又はクロ
ロホルメートである。これによりアシル化合物トリペプ
チド類縁体１２を生成する。

工星旦旦：四級アミノ基が化合物１３のＣ末端Ｒ＊−１
ｔ＊ｂＨ−要素中に導入される場合には、下記方法のう
ち１つが四級アミノ基を導入するために行われる： 操作法１　：　Ｒ”Ｒ１’ＮＨ（７）Ｒ’　もＬ＜はＲ
”基中の三級アミンは、メタノールもしくはエタノール
中アルキルハライド及びＫＨＣＯｉによるが又はＤ　Ｍ
　Ｆ　中７）ＬｔキｔＬｔハフ　イ）’　ニよルＲ１ｅ
Ｒ”Ｎ−ＢＯＣの処理で四級化される。次いで、得られ
た四級アンモニウム塩はＢＯＣ保護基を除去するために
無水ＴＦＡで処理され、得られたアミンは経路Ａで記載
された３の製造のために用いられる。

ｆｉ作法２　：　ＡＡ’　又ハＲ”’Ｒ”ｄＮ−要素カ
三級７　ミンを有する化合物１２が製造され、しかる後
三級アミンはＤＭＦ中アルキルハライドとの処理で四級
化される。この後者の場合において、ＡＡ’要素として
存在するヒスチジンはジーを一ブチルカルボネートでの
１２の処理によりＢＯＣ誘導体として最初に再保護され
ねばならない０次いでＢＯＣ基は工程Ｂ７後にメタノー
ル中ＫｔＣＯｚ又はＤＭＦもしくはメタノール中無水ア
ンモニアでの１３の処理によって除去される。

工■旦工：′経路Ａにおいて前記されているように、Ａ
Ａ’　、ＡＡ”　及ヒＡＡ”　（７）７−ｉ、　／　酸
側ｔＪｉトＲ”Ｒ”Ｎ−成分における反応性官能基は上
記結合工程中保護されている。次いで保護基は水素添加
分解によって結合生成物１２から除去され、化合物１３
を生成する。

止金生　　　　−式一 １４　　　　８０Ｃ−ＡＣＨＰＡ−ＡＡ３−ＮＲ”Ｒ”
１５　　　　　ＡＣＨＰＡ−ＡＡ３−ＮＲ”Ｒ”１６　
　　　　ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＣＨＰＡ−ＡＡ３−ＮＲｌ
ｃＲ”１７　　　　　ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ　’−ＡＣ
ＨＰＡ−ＡＡ’−ＮＲ２ＣＲ”１８　　　　　ＡＡ”−
ＡＡＩ−ＡＣＨＰＡ−ＡＡ’−ＮＲ”Ｒ”スタチンを含
む式Ｉのペプチドは経路Ａ及びＢで前記されているよう
に製造されるが、但しＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔはＢ
ＯＣ−３ｔａ−Ｏｕｔで代用されている。この方法で、
１９のようなペプチドも製造される。

１９　　　　　Ｒ”　（Ｒｌｂ）　Ｘ−Ｃ０−ＡＡ”−
ＡＡ　’−５ｔａ−ＡＡ３−ＮＲ”Ｒ”アミノ−ＡＣＨ
ＰＡ　（Ａ＋ｎＡＣＨＰＡ）又はアミノスタチン（Ａ＋
ｍＳ　ｔａ）を含む式■のペプチドは経路Ａ及びＢで前
記されているように製造されるが、但しＢＯＣ−ＡＣＨ
ＰＡ−ＯＥｔはＢＯＣ−ＡＡＩＡＣｔｌＰＡ（ＣＢＺ）
−０Ｂｔ又はＢＯＣ−ＡｍＳｔａ　（ＣＢＺ）−０Ｅｔ
で代用されている。ＡｍＡＣＨＰＡ又はＡｍ５ｔａの要
素のＣＢＺ基は水素添加分解工程Ａ９又はＢ７により除
去される。この方法で、２０（及び対応Ａｍ５ｔａ類縁
体）のようなペプチドを製造される。

２０　　　Ｒ”（Ｒｔｂ）Ｘ−ＧＯ−ＡＡ”−ＡＡ’−
ＡｍＡＣＨＰＡ−ＡＡ３−ＮＲ”Ｒ”擬ペプチド結合体
として２−置換スタチン又はＡＣＨＰＡ要素を含む式■
のペプチドは、経路Ａ及びＢで前記されているように製
造されるが、但しＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔは適切婦
保護７された２−置換ＡＣＨＰＡ又は２−置換スタチン
誘導体、例えばＢＯＣ−（２−アリル）　ＡＣＨＰＡ−
ＯＥｔ又はＢＯＣ−（２−イソブチル）Ｓｔａ−ＯＥｔ
で代用されている。この方法で、２１のようなペプチド
も製造される。

２０　　　　Ｒ”（Ｒ”″）Ｘ−Ｃｏ−ＡＡ”−ＡＡ’
−（２−イソブチル）ＡＣＨＰＡ−ＡＡ”−ＮＲ”Ｒ”
擬ペプチド結合体としてＣａｌ　［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｔ
ｌ　Ｖａｌを含む式Ｉのペプチドは経路Ｃ及びＤで下記
され　゛ているように製造される。

径路呈上 工互呈上：　ＢＯＣ保護基は無水ＴＦＡとの処理により
ラクトン２２から除去され、ラクトン２３を生成する。

工我Ｓ」ノラクトン２３はＢｏｃ保護基アミノ酸（Ｂｏ
ｃ−ＡＡ’）と結合せしめられて２４を生成するか、又
はＮ末端Ｂｏｃ保護ジペプチド（Ｂｏｃ−ＡＡ”−ＡＡ
’）と結合せしめられて２５を生成する。化合物２５は
、２４を無水ＴＦＡで処理しかつ生成物をＢｏｃ−ＡＡ
”と結合させることによって製造される。無水ＴＦＡで
の２４（又は２５）の処理及び生成物と前記と同ａＯ）
　Ｒ”（Ｒｚｂ）Ｘ−ＣＯ−Ｗとの結合によって、２６
（又は２７）を生成させる。

工程呈上：ラクトン２６は水酸化カリウム水で処理され
、対応ヒドロキシ酸を生成する。ヒドロキシ酸はｔ−プ
チルジメチルシクルクロリド及びイミダゾールで処理さ
れ、しかる後ＴＨＦ−Ｈ２０中ＨＯＡｃで処理されて、
保護ヒドロキシＭ２７を生成する。

工里旦土：化合物２７は３と結合せしめられて、２８を
生成する。アミノ酸側鎖又はアミノ成分Ｒ”Ｒ”Ｎｌ（
中の他の反応性官能基は、アミノ及びグアニジノ基の場
合にＣＢＺ、アルコールの場合にベンジルエーテル、及
びカルボン酸の場合にベンジルエステルのような保護基
で保護される。ヒスチジンがアミノ酸成分として用いら
れる場合に、側鎖イミダゾール環は工程Ｃ２においてＢ
ＯＣ保護基で保護されていてもよい。この保護基はＴＦ
Ａでの処理中に除去され、イミダゾール環は次のＮ末端
結合又はアシル化反応中に未保護のままである。一方、
ヒスチジンは工程Ｃ２においてＤＮＰ保護基で保護され
ていてもよい。次いで、この基は工程３における水酸化
カリウム処理で除去される。

二旦旦ｌ：シリル保護基はＴＨＦ−ＤＭＦ中テトラプチ
ルアンモニウムフルオリドでの処理によって２８から除
去され、２９を生成する。

工腹旦エニ一部のケースにおいて、四級アミノ基が化合
物３０のＣ末端Ｒ１１ＣＲ２ａ＠−要素中に存在してい
る。この場合には、下記の方法のうち１つ力（用いられ
る： 操作法１　：　　Ｒ”Ｒ”ＮＯのＲ”又はＲＺａ中の三
級アミンは、メタノールもしくはエタノール中アルキル
ハライド及びｌｌＩｃＯｓによるか又ｌよりＭＦ中アル
キルハライドによるＲ”Ｒ”Ｎ−ＢＯＣの処理で四級化
される０次いで、得られた四級アンモニウム塩はＢＯＣ
保護基を除去するために無水ＴＦＡで処理され、得られ
たアミンは化合物３の製造のために用いられる。

操作法２　：Ｒ１ｃＨ！４％−又はＡＡ３要素中に三級
アミンを含む化合物２９が製造される。ヒスチジンが＾
ＡＳ成分として存在する場合には、イミダゾール環は次
いでメタノール又はＤＭＦ中ジーｔ−ブチルカルボネー
ト及び！ｔ２Ｎでの処理により保ｉされる。　ＡＡ’又
はＲ１ｃｕ！ｄｌ−要素中に存在する三級アミンは、し
かる後ＤＭＦ中アルキルハライドでの処理により四級化
される。

ユＪＩＬ：保護基は水素添加分解によって２９から除去
され、３０を生成する。

２２　　ＢＯＣ−Ｃａｌ　［ＣＩＩ（ＯＨ）ＣＨｇｌ　
Ｖａｔ　ラクトン２３　　Ｃａｌ　［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
ｇｌ　Ｖａｔ　ラクトン２４　　ＢＯＣ−ＡＡ’−−Ｃ
ａｌ　［ＣＩＩ（０１１）ＣＨｇｌ　Ｖａｔ　ラクトン
２５　　ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ’−Ｃａｌ　［（：Ｈ（
ＯＲ）ＣＨｇｌ　Ｖａｌ　ラクトン２６　　Ｒ”（Ｒ”
）Ｘ−Ｃｏ−ＡＡ’−＾Ａ’−Ｃａｌ　［Ｃ）ｌ（ＯＨ
）ＣＨｘｌ　Ｖａｌ　ラクトン２７　　Ｒ”（Ｒ”、）
Ｘ−ＧＯ−ＡＡ”−ＡＡ’−Ｃａｌ　［ＣＩＩ（ＯＴＢ
ＤＭＳ）ＣＨｔｌ　Ｖａｌ−ＯＲ２８Ｒ”（Ｒ１′）Ｘ
−Ｃｏ−ＡＡ’−＾Ａ’−Ｃａｔ　［Ｃ１１（ＯＴＣｌ
ｌ（ＯＴＢＤ＊］　Ｖａｌ−ＡＡ３−ＮＲ”Ｒ，”工■
旦上＝ラクトン２２は水酸化カリウムで処理され、対ｉ
ヒドロキシ酸３１を生成する。ヒドロキシ酸３１はｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールでしか
る後ＴＨＦ−Ｈ１Ｏ中ＨＯＡｃで処理され、保護ヒドロ
キシ酸３２を生成する。

工■旦叉：保護ヒドロキシ酸３２は３と結合せしめられ
て、３３を生成する。アミノ成分Ｒ１ｃＲ”ＮＨ中の他
の反応性官能基は、アミノ及びグアニジノ基の場合にＣ
ＢＺ、アルコールの場合にベンジルエーテル及びカルボ
ン酸の場合にベンジルエステルのような保護基で保護さ
れる。

［：　Ｂ　ＯＣ保護基は無水ＴＦＡでの処理によって３
３から除去され、３４を生成する。

工程呈上：化合物３４はＢＯＣ保護アミノ＠　（ＢＯＣ
−ＡＡ’及びＢＯＣ−ＡＡ”）と連続的に又はＮ末端Ｂ
ＯＣ保護基をもつジペプチド（ＢＯＣ−ＡＡ”−＾Ａ’
）と結合せしめられて、結合生成物３５を生成する。

工互呈上：３５のＮ末端ＢＯＣ保護基はＣＨｇＣ＃　。

中庸水ＴＦＡでの処理によって除去され、３６を生成す
る。

：ｒＪＬＸＬＬ：　’化合物３６は、前記と同ａのｐ”
（Ｒ”）；−ＣＯ−Ｗで示されるアシル化剤で処理され
る。これによりアシル化トリペプチド誘導体２８を得る
。

Ｒ１′″（Ｒ″ｋ）Ｘ−ＣＯ−中の他の反応性官能基は
、前記と同義の保護基で保護される。

工程上ユニシリル保護基はフッ化物での処理により２８
から除去され、２９を生成する。

工里旦ｌ；一部の場合において、四級アミノ基が化合物
３０のＣ末端Ｒ２ｃＨ寥Ｊ−要素中に存在している。こ
の場合には、下記方法のうち１つが行われる。

操作法１：　Ｒ“Ｒ１−ＮＨのＲ”又はＲ１−中の三級
アミンは、メ、タノールもしくはエタノール中アルキル
ハライド及び１ｕｃｏｓによるか又はＤＭＦ中アシアル
キルハライドるＲｌＣＲ”Ｎ−ＢＯＣの処理で四級化さ
れる０次いで、得られた四級アンモニウム塩はＢＯＣ保
護基を除去するために無水ＴＦＡで処理され、得られた
アミンは経路Ａで記載されているように３を製造するた
めに用いられる。

、　　　操作法セ：化合物２９が前記のように製造され
る。ヒスチジンがＡＡ’成分として存在する場合には、
イミダゾール環は次いでメタノール又はＤＭＦ中ジーｔ
−ブチルカルボネート及びＥｔ３Ｎでの処理により保護
される。ＲｌｃＲｕＮ−要素中に存在する三級アミンは
、しかる後ＤＭＦ中アシアルキルハライド処理により四
級化される。

工里呈上゛：前記工程において、アミノ酸成分の側鎖中
の反応性官能基は保護基で保護され、これは前記水素添
加分解工程で除去されることが理解される。これらの保
護基としては、アミン及びグアニジンの場合にＣＢＺ、
アルコールの場合にベンジルエーテルがある。ヒスチジ
ンがＡＡ’　として存在する場合には、側鎖イミダゾー
ル環はＢＯＣ基で保護され、工程Ｄ３でＴＦＡにより除
去される。しかる後、ヒスチジンの側鎖は未保護のまま
である。一方、ＤＮＰ保護基のあるヒスチジンも使用可
能である。この場合において、ＧＮＰ基は工程ＤＩＯの
後チオフェノールでの３０の処理によって除去される。

匡」υΣ１」−：保護基は水素添加分解によって２９か
ら除去され、３０を生成する。

３１　　　ＢＯＣ−Ｃａｌ　［ＣＩ（ＯＲ）ＣＨｚｌ　
Ｖａｌ−ＯＨ３２１１０ｃｍＣａ１　［Ｃ）Ｉ（ＯＴＢ
ＤＭＳ）ＣＨ！］　Ｖａｔ−ＯＨ３３ＢＯＣ−Ｃａｌ　
［ＣＨ（ＯＴＢＤＮＳ）ＣＨｚｌ　Ｖａｌ−ＡＡ３−Ｎ
Ｒ”Ｒ”３４　　　　Ｃａｌ　［ＣＨ（ＯＴＢＤＭＳ）
ＣＨｚｌＶａｌ−ＡＡ”−ＮＲ”Ｒ２′３５　　　　Ｂ
ＯＣ−ＡＡ”−＾Ａ’−Ｃａｌ　［ＣＩ（ＯＴＢＤＮＳ
）ＣＨｚｌ　Ｖａｌ−ＡＡ３−ＮＲ”Ｒ”３６　　　＾
１．１−＾Ａ’−Ｃａｌ　［ＣＩ（ＯＴＢＤＭＳ）Ｃｔ
（ｔ］　Ｖａ［−ＡＡ’−ＮＲ”Ｒ”本発明の新規ペプ
チドは、ヒト並びにマウス、ラット、ウマ、イヌ及びネ
コのような他の温血動物においてレニン関連高血圧、ア
ルドステロン症及び／又はうっ血性心不全を治療するう
えで高度の活性を有している。

これらの目的のために、本発明のペプチドは慣用的無毒
性の薬学上許容される担体、アジュバント及びビヒクル
を含有した投薬単位処方剤として経口・非経１口（皮下
性・静注・筋注・胸骨性又は注入法を含む）、吸入スプ
レー又は経直腸投与される。

以上のように、本発明によれば、レニン関連高血圧、ア
ルドステロン症及び／又はうっ血性心不全゛のための治
療方法及び医薬組成物も更に提供する。この治療では、
かかる治療の要する患者に、薬学的担体、場合によりア
ジュバント、及び治療有効量の下記式のペプチド： （上記式中、Ａ、　Ａ’、、Ｒ冨、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、
Ｒ９、Ｒ１０、ＲＩＯａ、　Ｒ１１１１″、Ｊ及びｒは
前記と同義である）もしくはその薬学上許容される塩を
含有した医薬組成物を投与する。

これらの医薬組成物は、経口投与用懸濁液もしくは錠剤
；”経鼻スプレー；例えば無菌注射用水性もしくは油性
懸濁液のような無菌注射用製剤：又は坐削の形をとる。

懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は増
量剤として微・結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギ
ン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチ
ルセルロース、及び当業界で公知の甘味／香味剤を含有
していてもよい。即成性錠剤の場合には、これらの組成
物は微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ
、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース及び／又は当
業界で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希
釈剤及び滑沢剤を含有していてもよい。

経鼻エアゾール又は吸入により投与される場合、これら
の組成物はベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、
生物学的利用性を高めるための吸収促進剤、フッ化炭素
及び／又は当業界で公知の他の溶解もしくは分散剤を用
いて塩水溶液として製造される。

注射用溶液又は懸濁液は、マンニトール、１゜３−ブタ
ンジオール、水、リンゲル液もしくは塩化ナトリウム等
張液のように適切な無毒性の薬学上許容される希釈剤も
しくは溶媒、又は合成モノもしくはジグリセリド等の無
菌低刺激性固定油及びオレイン酸等の脂肪酸のように適
切な分散、湿潤もしくは＠濁化剤を用いて公知技術に従
い処方される。

全開の形で経直腸投与される場合、これらの組成物は薬
物をカカオ脂、合成グリセリドエステル又はポリエチレ
ングリコールのような適切な無刺激性賦形剤と場合する
ことによって製造されるが、この賦形剤は常温において
固体であるが直腸内で液化及び／又は溶解して薬物を放
出するものである。

０．０２〜２．０グラム／日程度の投与レベルが、２〜
５回以上の経口投与で上記症状の治療に際して有用であ
る９例えば、レニン関連高血圧及びアルドステロン症は
１日１〜３回化合物１０〜５０■／一体重の投与で有効
に治療される。しかしながら、諸患者の具体的用量レベ
ル及び投薬頻度は、具体的使用化合物の活性、その化合
物の代謝安定性及び作用時間、年令、体重、−船釣健康
度、性別、食事、投与方式及び時間、排泄速度、薬物併
用、具体的症状の程度、並びに被治療者をはじめとする
様々なファクターに依存していることが理解されるであ
ろう。

本発明は、式■の新規レニン阻害性ペプチドと、利尿剤
、α−及び／又はβ−アドレナリン作働性遮断剤、ＣＮ
Ｓ作用剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、血管
拡張剤、アンギオテンシン■変換酵素阻害剤、カルシウ
ムチャンネル遮断剤及び他の血圧降下剤からなる群より
選択される１種以上の血圧降下剤との組合せにも関する
。

例えば、本発明の化合物は下記のような化合物又はその
塩もしくは他の誘導体と組合せることができる： Ｗ＝アセタゾラミド、アミロリド、ペンドロフルメチア
ジド、ベンズチアジド、プメタニド、クロロチアジド、
クロルタリドン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロ
セミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド
、インダクリノン（ラセミ体混合物、（＋）もしくは（
−）いずれか単独のエナンチオマー又は例えば操作比率
９：１の各エナンチオマー）、メトラゾン、メチクロチ
アジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネタゾン、エタ
クリン酸ナトリウム、ニトロプルシドナトリウム、スピ
ロノラクトン、チクリナフェン、トリアムテレン、トリ
クロルメチアジド；α−アドレ　冨ン　　　１　　　：
ジベナミン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、
プラゾシン、トラゾリン； β−アドレ　１ン　　　５６、　　：アテノロール、メ
トプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロ
ール、 （（±）　−２−（３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ〕−２−フランアニリド）アン
カロロール）、 （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣｊ２）　　（
ベフノロール）、 （（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（
２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）−２
−プロプラノールＨＣｊり　　（ベタキソロール）、 （１−（（３，４−ジメトキシフェネチル）アミ　　′
ノコ−３二（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパツールＨ
Ｃｊり　　（ベフノロール）、（（±）−１−（４−イ
ソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イ
ソプロピルアミノ−２−プロパツール）フマレート）（
ピップロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（フェノキシメチ
ル）ピペリジノ）プロポキシ）インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
フェノキシ）エチルアミノ−２−プロパツール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
（２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）
−２−プロパツールベンゾエート）（ボビントロール）
、 （１−（２−エキソビシクロ（２，２，１）へブタ−２
−イルフェノキシ）−３−（（１−メチルエチル）アミ
ノコ−２−プロパツールＩ（Ｃｊｆり（ボルナプロロー
ル）、 （ｏ　−（２−ヒドロキシ−３−（（２−インドール−
３−イル−１，１−ジメチルエチル）アミノ〕プロポキ
シ〕ベンゾニトリルＨＣｆ）（プシントロール）、 （α（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル〕−７−ニチ
ルー２−ベンゾフランメタノール）（ブフラロール）、 （３−（３−アセチル−４（３−（ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕フェニル）−１，１
−ジエチル尿素Ｈ（Ｊ）　　（セリプロロール）、 （（±）−２−（２−（３−（（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ
）−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣｊ！（セタモロール）
、 （２−ベジズイミダゾリルフェニル−（２−イソプロピ
ルアミノプロパノール））、 （（±）−３′−アセチル−４’−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノプロポキシ）アセトアニリドＨ
（Ｊ）　　（ジアセトロール）、（メチル−４−〔２−
ヒドロキシ−３−（（１−メチルエチル）アミノプロポ
キシ）〕ベンゼンプロパノエートＨＣ１）（エスモロー
ル）、（エリトロ−ＤＬ−１−（７−メチルインダン−
４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミツブクン−２
−オール）、 （１（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（ｏ−（２−プ
ロピニルオキシ）フェノキシフ−２−プロパツール）　
（バルゴロール）、 （１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（ｏ−（６−
ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシフ−２−プ
ロパノールジＨＣｊり　　（プロパツ−ル）（（−）−
２−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−
［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミ
ノ）エチル〕ベンズアミド）、 （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
プロピルアミノ）プロポキシ〕−７−メチルー５Ｈ−フ
ロ（３，２−ｇ）　　（ｊ）ベンゾピラン−５−オン）
（イブロクロロール）、（（−）　−５（ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３，４−
ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンＨＣ４？）　　（
レポブノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロ
ポキシ）−１，２−ベンズイソチアゾールＨＣ＃）、 （４（３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ）−Ｎ−メチルイソカルボスチリルＨ１り、 （（±）−Ｎ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フェニル〕エチルーＮ′−
イソプロピル尿素）（パフェノロール）、 （３−（（（２−）リフルオロアセトアミド）エチル〕
アミノ〕−１−フェノキシプロパン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ’−（４’−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミン
）、 （（±）−Ｎ−（３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ
−３−（（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フ
ェニル〕ブタンアミド）（アセブトロール）、 （（±）　−４’　　　（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ〔シクロヘキ
サン−１，２′−インダンツー１′−オン）（スピレン
ドロール）、 （７−（３−（（２−ヒドロキシ−３−（（２−メチル
インドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブ
チル〕チオフィリン）（チオプロロール）、 （（±）　−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオ
クロマン−８−イルオキシ）−２−プロパツール）（タ
ータトロール）、 （（±）　　　１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２
゜３−キシリルオキシ）−２−プロパツールＨ（Ｊ）（
キシベノロール）、 （８（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−５−メチルクマリン）（ブタモロール
）、 （２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕ベンゾニトリルＨＣ１）（ブニトロロ
ール）、 （（±）　−２’　−（３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）
−２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフ
ェノン）（ブトフィロロール）、（１−（カルバゾール
−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２
−プロパツール）（カルゾ−ル）、 （５（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）
プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルＨ（Ｊ）
　　（カルテオロール）、（１−（ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ）　−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−
プロパツール）（クロラノロール）、 （１−（インデン−４−（又は７）−イルオキシ）−３
−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツールＨＣｊ２
）　　（インデノロール）、（１−イソプロピルアミノ
−３−（（２−メチルインドール−４−イル）オキシフ
−２−プロパツール）（メピンドロール）、 （１−（４−アセトキシ−２，３，５−１−リメチルフ
エノキシ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オ
ール）（メチプラノロール）、（１−（イソプロピルア
ミノ）−３−（０−メトキシフェノキシ）−３−（（１
−メチルエチル）アミノコ−２−プロパツール）　（モ
プロロール）、（（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３
−（（５，６゜７．８−テトラヒドロ−シス−６，７−
シヒドロキシー１−ナフチル）オキシフ−２−プロパツ
ール）　（ナドロール）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
−（（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ゾロパ
ノール硫酸塩（２：１））（ペンブトロール）、 （４’−（（１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチルコ
メタンスルホンアニリド）　（ソタロール）（２−メチ
ル−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−７−メドキシイソキ
ノリンー１（２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エ
トキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２−
プロパツールＨＣｌ　）、（（−）−ｐ−（３−（（３
，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル）　（バ
クリノール）、 （（±）　　　２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノー
２′−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５’−カルバ
モイル−２′−チエニル）チアゾールＨＣ１）（アロチ
ノロール）、 （（±）　−１−（ｐ　−（２−（シクロプロピルメト
キシ）エトシキ）フェノキシ）−３−（イソプロピルア
ミノ）−２−プロパツール）　（シクロプロロール）１ 、（（±）−１−（（３−クロロ−２−メチルインドー
ル−４−イル）オキシ）−３−（（２−フェノキシエチ
ル）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロール）
、 （（±）　−６−（（２−（（３−（ｐ−ブトキシフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルコアミノ）エチル）
アミノ］−４，３−ジメチルウラシル）（ビレボロール
）、 （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレ
ニルオキシ）−２−ブタノール）、（１−フェニル−３
−（２−（３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル）アミノエチル〕ヒダントインＨＣｌ　）
、 （３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−３−二トロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン）にプラトロール）； α−びβ゛−アドレ１ン　　　２，１、　　：（（±）
　　　１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）　　−３−（０−
（２−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ビニル〕フ
ェノキシ〕−２−プロパツール）（イソキサプロロール
）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−二トロキ
シェトキシ）フェノキシ）−２−プロパツール）ｌｃｊ
２）、 （４−ヒドロキシ−α−（（３’−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルプロピルコアミノメチル）−３−（
メチルスルフィニル）ベンズメタノールＨＣＩり　　（
スルフィナロール）、（５−（１−ヒドロキシ−２−（
（２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル）アミノ１エ
チル〕−２−メチルベンセンスルホンアミドＨＣＩり、
（５−（１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミノ〕エチル〕サリチルアミドＨＣ
１）　　（ラベクロール）、（１−（（３−クロロ−２
−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ”）−
３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）−２−プロパ
ツールマロン酸水素塩）　（イソェンドロール）、（４
−（２−ヒドロキシ−３−（（１−メチル−３−フェニ
ルプロピル）アミノコプロポキシ）ベンゼンアセトアミ
ド、 （１〜（３−（（３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル）アミノ）−３，３−ジメチルプロピルツ
ー２−ベンズイミダゾリノン、（３−（１−（２−ヒド
ロキシ−２−（４−クロロフェニルエチル）−４−ピペ
リジル”）−３゜４−ジヒドロキシ）キノキソリン−２
（ＬＨ）−オン）　； ＣＮＳ立反剋：クロニジン、メチルドーパ；アドレナ１
ン　　　ニューロン°１１．：グアネチジン、レセルピ
ン、及びレスシナミンのような他のラウオルフィアアル
カロイド類； ｍ＝ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル； アンギオーンシン■　゛　　　　　　：１−（３−メル
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リン（カプトプリル）、（１−（４−エトキシカルボニ
ル−２，４（Ｒ。

Ｒ）−ジメチルブタノイル）インドリン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸）、 （２−（２−（（１−（エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）アミノコ−１−オキソプロピル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボ
ン酸）、 （（Ｓ）−１−（２−［（１−（エトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸
ＨＣｊ２　）、（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２
，２−ジメチル−１−オキソプロピル）チオール−２−
メチル−オキソプロピル）グリシン）（ピバロプリル）
、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸）、 （１−（Ｎ−（１（Ｓ’）Ｚトキシカルホ：−ルー３−
フェニルプロビル）−（Ｓ）−アラニル）−シス、シン
−オクタヒドロインドール−２（ｓ）−カルボン酸ＨＣ
４２）、 （（−）−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メルカプト−２
−メチル−１−オキソプロビルコイノドリン−２−カル
ボン酸）、 （（１（Ｓ）、４Ｓ）−１−（３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピルツー４−フェニルチ
オ−Ｌ−プロリン）、 （３−（（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（
ＩＳ）−プロピル）アミノ）−２，３゜４．５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１（３Ｓ）−ベンザ上ピン−１−
酢酸ＨＣｌ　”）、（Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカ
プトプロパノイル）−３−エチル−Ｌ−システィン）及
びＳ−メチル類縁体、 ＣＮ７　（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−り、−アラニル−Ｌ−プロリンマレイン
酸塩）　（エナラプリル）、Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−し−プ
ロリン、Ｎ冨−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−リジル−し−プロリン（リシノプリル
）、 カルシウムチャンネル２７１、　　： α−（３−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル〕エ
チル）メチルアミノコプロピル〕−３゜４−ジメトキシ
−α−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル（
ベラパミル）、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボン酸ジメチルエステルにフエジピン）、２−　（２，
２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（ベルヘキシ
リン）、 Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）フェニルベン
ゼンプロパンアミン（プレニルアミン）、３−（アミノ
スルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−
２−メチル−ＩＨ−イン・　ドール−１−イル）ベンズ
アミド（インダパミド）、 （２’−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
ルプロピオフェノン（エタフェノン）、（４−（４，４
−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−（２，
６−シメチルフエニル）−１−ピペラジンアセトアミド
（リドフラジン）、（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルメチル−２，６−シメチルー４−（ｍ−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジ
ンジカルボキシレートＨＣ１）　　にカルシピン）、 （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン
−２−プロピルアミン−１，１゜３．３−テトラオキシ
ド）（チアパミル）、（５，６−シメトキシー２−（３
−（（α−（３゜４−ジメトキシ）フェニルエチル）メ
チルアミノコプロピル）フタルイミジン）　（ファリパ
ミル）、 （β−（（２−メチルプロポキシ）メチル）　−Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−フェニルメチル−１−ピロリジンエタンア
ミンＨ（１−水和物）（ベブリジル）、（（＋）−シス
−３−（アセトキシ）　−５−（２−（ジメチルアミノ
）エチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン）（ジルチアゼム）、 （〔Ｅ）−１−（ビス−（ｐ−フルオロフェニル〕メチ
ル〕−４−シンナミルピペラジンニＨＣ１）（フルナリ
ジン）、 （５−（（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
ノコ−２−イソプロピル−２−（３，４゜５−トリメト
キシフェニル）バレロニ）　ＩＪル）（ガロパミル）、 （エチルメチル−（２，３−ジクロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３゜５−ピリジンジ
カルボキシレート）（フェロジピン）、 （イソプロピル−２−メトキシエチル−１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンカルボキシレート）にモジピン）、 （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボキシレート）にトレンジピン）；及び 血■血王鋒工剋ニアミノフィリン、クリプテナミン酢酸
塩及びタンニン酸塩、デセルピジン、メレメトキシリン
プロ力イン、バルギリン、トリメタフアンカムジル酸塩
その他； 並びにそれらの混合物及び組合せ物。

典型的には、これら混合剤の独立した１日用量は、これ
らが独立で投与さｉする場合の最小推奨ｇ床用量の約１
１５以上最大推奨レベル以下の範囲である。同時投与は
、各々適正な用量を含有した適切な単位投薬形の中に活
性成分を混合することによって最も容易に行われる。他
の同時投与法も勿論可能である。

本発明の新規なレニン阻害性ペプチドは、具体的患者に
おける高血圧、アルドステロン症又はうっ血性心不全の
原因又は関係因子としてレニンの重要性を確立するため
の生体内又は生体外診断方法においても使用することが
できる。

生体内法において、本発明の新規ペプチドは好ましくは
静注により（但し、非経口投与も適切である）１回用量
０．１〜１０■／ｋｇ体重の血圧降下量レベルで患者に
投与されるが、−時的血圧降下はもしそれが生じるであ
れば正常値以上の血漿レニンレベルであることを示して
いる。

利用可能な生体外法では、ボガーら、ジャーナル・オプ
・メディシナル・ケミストリー、１９８５年、第２８巻
、第１７８９−１７９０頁に記載された方法に従い体液
、好ましくは血漿を本発明の新規ペプチドと共にインキ
ュベートすることを要する。

以下は本発明を例示するためのものであるが、しかしな
がらそれを制限するためのものではない。

実施例Ｉ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
Ｈｚ　（ピリジン−４−イル）塩酸塩（Ｎ”−ｔ−ブト
キシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−（３Ｓ。

４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−工程Ａ
　：　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｚ（ピリ
ジン−４−イ乾燥ＴＨＦ　（５０ｍＪ）中Ｎα−Ｂｏｃ
−Ｎε−Ｃｂｚ−Ｌｙｓ−ＯＨ（Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂ
ｚ）−ＯＨ）　　（３，８ｇ、１０ｍｍｏｊ？）及びＮ
−メチルモルホリン（１，１０ｍ１．１０ＩＩＩＩｌｌ
ｏｌ）の冷却（−１５℃）攪拌溶液にクロロギ酸イソブ
チル（１，２９ｍｌ、１０ｍｍｏＪ）を４回に分けて加
えた。５分間後、４−（アミノメチル）ピリジン（１，
１２＋４！、ｌｌｍｍｏｊりを加え、混合物を一１５℃
で２時間しかる後室温で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯｔ
飽和溶液（５０ｎ＋４りを加え、混合物を３０分間攪拌
した後有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｊり
で抽出した。

合わせた有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４，）　ｌ、
、減圧濃縮し、泡状物として生成物を得、エーテル摩砕
及び濾過後に白色固体物として純粋生成物（４，１ｇ１
８８％）を得た。５ｐ１０９−１１０℃：ＴＬＣ（シリ
カゲル）　　（ＥｔＯＡｃ）　Ｒｆ　＝　０．２９　；
　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：構造と−ｉ：　ＦＡＢ質量ス
ペクトルデータ：４７１（Ｍ＋Ｈ）　　、４１５　　（
Ｍ−Ｃ４，ＨＩ＋Ｈ）　、３８１（Ｍ＋Ｂｏｃ＋Ｈ） 工程Ｂ：ＡＣＨハユ彰江基ｎ 無水エタノール（４００ｍ１）中Ｂｏｃ−ＡＣＨＰ＾−
ｏＥｔ（６５ｇ）の冷却（水浴）溶液を激しく攪拌し、
その間に無水ＨＣＩを導入した。１０分間後、冷却浴を
取除き、溶液温度が３５℃になるまでＨ（Ｊ添加を続け
た。この段階で、ＴＬＣは出発物質の完全消失を示した
。

溶液を濃縮して製油状物を得、これをトルエン（２Ｘ　
１００ｍｊ２）から２回再濃縮し、−夜減圧乾燥した（
　５５．５　ｇ　）　。ＣＨ２Ｃｌ　ｚ−ＭｅＯ）Ｉ−
＾ｃｏｎ（９０：１０：１）中のＴＬＣ（シリカゲル）
Ｒｆｏ、４工程Ｃ：　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（Ｂｏ
ｃ）−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔＣＨｚＣｆｚ　　（５００ｍ
ｊり中ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔ塩酸塩（５５，５ｇ）の冷却
（０℃）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６ｍｌ）
Ｌかる後Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（９
６，５ｇ　）を加え、透明溶液を得た。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｇ）及
び更にジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｌ）を次い
で加え、しかる後ＤＣＣ（４０ｇ）を加えた。混合物を
攪拌（１時間）し、水浴を取除き、攪拌を続けた（１８
時間）。

生成したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾去し、濾
液を濃縮して濃スラリーを得、これを酢酸エチル（６リ
ツトル）及び０．５　Ｍクエン酸溶液（２リツトル）に
溶解した。有機層を分離し、クエン酸溶液、水、飽和Ｎ
ａＨＣＯｚ　　（６００ｍｌ、水（２×２リツトル）及
び塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯｉ＞した。得られた
溶液を濃縮して濃スラリーを得た。

酢酸エチルから結晶化後、白色固体物として純粋生成物
（９７ｇ）を得た；ｍｐｌ　５６．７　１５８．８℃。

酢酸エチル−ヘキサン（４：　１）中のＴＬＣ：Ｒｆｏ
、３５゜〔α）Ｄ　　２３．６゜工程Ｄニー勤旦」ｌた
１０ユ鱈」ｌヨ１１（ＮＨヒドラジン水和物４１０ｇを
０℃でメタノール（１，５リツトル）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
−旧ｓ　（Ｂｏｃ）　−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔ（９７ｇ）
の溶液に加え、反応液を１時間にわたり室温まで加温し
、しかる後再度冷却（水浴）し、１８時間攪拌した。混
合物を濃スラリーまで濃縮し、しかる後水（５００ｍ１
）で希釈し、濾過した。固体物をフィルター上水（３Ｘ
　５００ｍｌで洗浄し、煮沸９５％エタノール（７００
ａｅｊりに溶解し、熱時濾過し、冷却した。

得られた固体物を濾過し、乾燥して、生成物（７４，５
ｇ）を得た。ｍｐ１８６．１−１８７．７℃；ＣＨｚＣ
ｌｚ−ＭｅＯＨ（３：　１　）中のＴＬＣ（シリカゲル
）：Ｒｆｏ、５゜〔α〕。−３７，５゜ 工程Ｅ　：　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）　−ＮＨＣＨｚ　（ピリジン−４−
イル Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）　−ＮＨＣＨｇ　（ピリジ
ン−４−イル）（０，６ｇ　、　１．２８ｍｍｏＩｔ）
をＣＩｂＣｊ！ｚ（２ｍｊりに溶解し、無水ＴＦＡ　（
２ｍｊりを加えた。混合物を室温で４０分間攪拌し、減
圧濃縮し、半固体物として対応Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）ＮＨＣ
Ｈｚ　（ピリジン−４−イル）ピストリフルオロ酢酸塩
を得、これを下記結合工程で直接用いた。

乾燥ＤＭＦ（８＋＋ｌｌ）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−
ＡＣＨＰＡ−ＮＨＮＨｚ（０，６６ｇ、１．０６＋ｗａ
ｅｏｊりの溶液をＮ寞下−３０℃に冷却し、濃Ｈ（Ｊ　
（１２Ｎ）（０，５４１１１１，６，３６ｎ＋ｍｏｆ）
を加え（ｐＨ〜１．０）、Ｌかる後イソアミルニトリル
（０，２０ｍｌ、　１．４８ｍｍｏｊ２）を加えた０反
応混合物（Ｋｌ−デンプン紙に陽性）を−１８〜−２２
℃で３〜４時間攪拌し、アシルアジドの生成をＣＨＣｌ
１３　：　ＭｅＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ（４０：１０：１）
のＴＬＣでモニターした。アジド形成の終了後、ＤＭＦ
（５ｎ／り中Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）ＮＨＧＨｚ（ピリジン−
４−イル）・２ＴＦＡ及びジイソプロピルエチルアミン
（１，６５ｍｌ、　９．５ｍｍｏｊりの前冷却（−２０
℃）溶液を加えた。

混合物（ｐＨ−１０）を−２０℃で１時間攪拌し、し５
かる後フリーザー中で４８時間貯蔵したが、その時に反
応混合物のｐＨは約９．０まで低下したことが観察され
た。ＤＭＦ−ｔ−減圧除去し、油状残渣を冷水で処理し
、酢酸エチル（１０％ＭｅＯＨ含有）（１００＋＊ｊり
で抽出し、有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、減
圧除去して、泡状物（１，２ｇ）を得た。粗生成物を加
温酢酸エチル（２０ａ＋ｊりに溶解し、ｉ温で一夜放置
した。

白色ゲルとして得られた生成物を濾過し、冷酢酸エチル
（３＋ｊりで洗浄し、乾燥して、非晶質固体物（０，８
４ｇ、８２％）を得た。ＨＰＬＣ：純度〉９９％（ＣＨ
３ＣＮ　：　０．ＯＩＭ　ＫＨ！ＰＯ，、＝６５　：　
３５を用いるＣｌ１１−ゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）
分析用カラム：保持時間５．８９分）　　；　ＮＭＲ（
ＣＤｉＯＤ）　：所望ｔＲ造と−ｆｆｉｔ；ＦＡＢ（＋
）質量スペクトルデータ：９５２　　（Ｍ＋Ｈ）　、８
５２　　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）別の方法において、Ｂｏｃ
−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　（Ｂｏｃ）−ＯＨを下記のＡＣＨＰ
Ａ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）　−ＮＨＧＨｚ　（ピリジン−
４−イル）の遊離アミンと結合させることにより、Ｂｏ
ｃ−Ｐｈｅ−１ｌｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ
）　−ＮＨＣＩｈ　（ピリジン−４−イル）を製造した
： Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−Ｌ　５（Ｃｂｚ）−ＮＨＧＨｚ（
ピッジン−４−イル）Ｂｏａ−ＡＣＨＰＡ−ＯＨ（３，
１ｇ　、　１０＋ｗａ＋ｏｊり　、Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−
ＮＨＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）二塩酸塩（ジオキ
サン（４Ｎ）（４ｎ＋１）中室温で１時間計（Ｊによる
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｔ（ピリジン−４
−イル）４、７５　ｇの処理から得た）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（６，８５ｍｊ２）を塩化メチレン（
６０ｍｌ）に溶解し、しかる後冷却（０℃）し、ＢＯＰ
試薬（６，４５ｇ、１４．６ｍｍｏｊりを加えた。混合
物をその温度で２時間しかる後室温で２４時間攪拌した
。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｊり
に溶解した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯｓ及び水で洗
浄し、しかる後乾燥（ＭｇＳＯ４，）　Ｌ、減圧蒸発し
て油状物を得、これをシリカゲル６０中圧クロマトグラ
フイー（ＭＰＬＣ）により酢酸エチル１％ＭｅＯＩＩを
用いて精製した。

純粋生成物Ｂｏｃ−＾ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）　
−ＮｌｌＣＨｚ　（ピリジン−２−イル）を泡状物（４
，５６ｇ、６８％）として得た。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ
　３）　：所望構造と一致；ＦＡＢ重量スペクトルデー
タ：　６６８　（Ｍ＋Ｈ）、６１２　（Ｍ　　ＣｔＨ８
＋Ｈ）及び５６８　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ） Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｚ　
（ピリジン−４−イル）（０，６７ｇ、１ｍｍｏｌ））
をジオキサン（４Ｎ）（５ｎ１１）中ＨＣＥ溶液に溶解
し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒の減圧除去に
より泡状物としてＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨ
ＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）二塩酸塩を得、これを
−夜減圧乾燥させた。

塩を塩化メチレン（１５ｍｌ）に懸濁し、冷却（０℃）
し、ジイソプロピルエチルアミン（０，３７ＩＩ１１．
２．２ｍｎ＋ｏｌ）で中和した。次いで、Ｂｏｃ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−０Ｈ（０，５４ｇ　、　１．１
　ｎｖｏ　１　）及びＨＯＢＴ（０，２２ｇ　１１．６
ｍｎ＋ｏｌ）　　シかる後ＤＣＣ（０，２３ｇ、１．１
ｍｍｏｊ？）を加え、混合物を０℃で４時間及び室温で
一夜攪拌した。

ジシクロヘキシル尿素（Ｄ　ＣＵ）を濾去し、濾液を減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｎ＋４２）に溶解
し、水、飽和ＮａＨＣ０１，５％クエン酸及び水で洗浄
し、しかる後乾燥（ＭｇＳ０４）シ、減圧蒸発し、泡状
物として生成物を得た。イミダゾール保護基（Ｂｏｃ）
を除去するために粗生成物をメタノール（１０ｍｉりに
溶解し、溶液を無水アンモニアで飽和させた。

混合物を室温で５時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、泡状
物として粗製Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌ
ｙｓ　（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｚ　（ピリジン−４−イル
）　　（０，７５ｇ）を得た。粗製物質をシリカゲルＭ
ＰＬＣにより酢酸エチル：メタノール（９：　１）を用
いて最終精製し、白色非晶質固体物として純粋生成物（
０，６５ｇ）を得た。

工程１”　：　Ｂ□（−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−＾ＣＨＰＡ−
Ｌｙｓ−ＮＨＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）声 メタノール（３０ＩＩ１１）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−旧５−
ＡＣＨＰＡ−１ｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＧＨｚ　（ピリジ
ン−４−イル）（０，５３ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の
溶液を濃Ｈｉ（０，０４５ｍ１）及びＰｄ−Ｃ（１０％
）（０，０６ｇ）の存在下４０ｐｓｉ（約２．８ｋｇ／
ｃａ＋り室温で１時間水素添加した。触媒を濾去し、濾
液を蒸発させ、ガラス状固体物として生成物（０，５ｇ
）を得、これを乾燥メタノール（２ｍｊ？）に溶解し、
乾燥エーテル添加により沈澱させた。

固体物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、白色固
体物＜０．４２ｇ）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤ、００）：
所望構造と一致、ＦＡＢ質量スペクトルデータ：　８１
８　（Ｍ＋Ｈ）　、７１８　（Ｍ−Ｂｏｃ−Ｈ）　；Ｉ
　Ｃ５ｏ＝　３８ＨＭ １施■１ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−旧５−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ
ｚ　（ピペリジン−４−イル）二塩酸塩〔Ｎα−ｔ−ブ
トキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−リジル−４−（
アミノメチル）ピペリジンアミドニ塩酸塩〕の１′告 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＩＩＰ＾−Ｌｙｓ　（Ｃ
ｂｚ）　−ＮＨＣＴｏ　（ピリジン−４−イル）　　（
０，３ｇ−０，３２ｍｍｏｌ）を濃Ｈｔｌ（０，０６ｎ
＋１．０．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）ｚ（０，１
ｇ）含有メタノール（２０ＩＩｌ）に溶解し、混合物を
４０ｐｓｉ（約２．８　ｋｇ　／　ｅｌｍ　”）室温で
２４時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発
し、ガラス状固体物として生成物を得た。固体物を燥メ
タノール（２ｍｊ２）に溶解し、乾燥エーテル添加によ
り沈澱させた。沈澱物を濾取し、減圧乾燥し、白色固体
物として生成物（０，２２ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ！
６Ｄ）　：所望構造と一致、ＦＡＢ質量スペクトルデー
タ：　８２４　（Ｍ＋Ｈ）　、７２４　（Ｍ−Ｂｏｃ＋
　Ｈ）　　；　　Ｉ　Ｃ５ｏ＝　３３８ＨＭ次１１１１ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−八ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
Ｈｚ　（ピリジン−２−イル）塩酸塩（ＮｔＸ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−（３Ｓ。

４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル−し−リジル−４−（アミノメチル　
ピ１ジンアミド’ＸＪｔｌＪＭ　　の！！ｊ告工程Ａ　
：　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｚ（ピリジ
ン−２−イル） 実施例１工程Ａの方法に従い、但し４−（アミノメチル
）ピリジンの代わりに２−（アミノメチル）ピリジンを
用いて、標題化合物を収率８８％で製造した。ｍｐ８９
−９０℃：　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３）　：所望構造
と一致、ＦＡＢ質量スペクトルデータ：４７１　　（Ｍ
＋Ｈ）　、３７１　　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）工程Ｂ　：　
　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−旧５−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
１ｈ　（ピリジン−２−イル）Ｐ 実施例１°の方法に従い、但しＬｙｓ−ＮＨＣＨｚ（ピ
リジン−４−イル）の代わりにＬｙｓ−ＮＨＣＨｇ（ピ
リジン−２−イル）を用いて、標題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：所望構造と一致、ＦＡＢ質量
スペクトルデータ：８１Ｂ　　（Ｍ＋Ｈ）、７１８　（
Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ） 実ＩＬ支 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ　（
ＣＨｚ）ＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）アセテート〔
Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−リ
ジル−４−（１−メチルアミノメチル）ピリジンアミド
メチルアミンの攪拌５０％水溶液（１７０ｍ１）に０℃
で３０分間かけて少しずつ４−ピコリルクロリド塩酸塩
（２５ｇ）を加えた。混合物をその温度で更に３０分間
、しかる後室温で２時間及び６０℃で１時間攪拌した０
反応液を冷却（０℃）し、固体ＫＯＨで慎重に飽和させ
、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥（無水Ｎａ５
Ｏ＊）　シ、蒸留濃縮し、暗色液体を減圧蒸留により精
製した。

ｂ、ｐ、　１３２−１３５℃（１８ｓａｎｇ）　、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣら）：２．４３３（Ｎ−ＣＨ３）　、３．７
５５（ＣＨｚ）　、７．２２　ｄ（芳香族）、８．５２
　ｄ（芳香族）。

工程Ｂ　：　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｎ（ＣＨ３
）ＣＨｚ（ピリジン−４−イル） 乾燥ＴＨＦ　（８ｍｊ２）中Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）
−０Ｈ（０，７６ｇ、２　ｍｍｏ　ｊ！　）の溶液を水
浴で冷却し、カルボニルジイミダゾール（０，３５７ｇ
、２．２ｍｎ＋ｏｊ２）を加えた。得られた溶液をその
温度で３０分間及び室温で更に３０分間攪拌した。次い
で乾燥ＴＨＦ（４ｎｌＮ）中ＣＨ３ＮＨＣＨ１（ピリジ
ン−４−イル）（０，２７ｇ、２．２１０１）の溶液を
加え、室温で１５時間攪拌した。

得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯｓ（１０ｍ　ｌ　）と
共に３０分間攪拌し、酢酸エチル（６０ｍｊ２）で抽出
し、有機相を水洗し、しかる後乾燥（ＭｇＳ０４）シ、
減圧濃縮して、製油状物（１，１ｇ）を得た。

生成物番シリカＭＰＬＣにより酢酸エチル：ヘキサン（
４：　１）を用いて精製した。収量０．９ｇ（無色濃油
状物）、ＴＬＣ：酢酸エチル−ヘキサン（４：１）中で
Ｒｆ　Ｏ，３１；　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ）　：所望構
造と一致；　ＦＡＢ質量スペクトルデータ：４８５　　
（Ｍ十Ｈ）　、３８５　　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）工程Ｃ：
　　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−八ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ（
Ｃｂｚ）−Ｎ（ＣＨｚ）ＣＨｚ（ピ１ジンー４−イル 実施例１の方法に従い、但し工程已におけるアミン部分
としてＬｙｓ　（Ｃｂｚ）　−ＮＨＣＨｔ　（ピリジン
−４−イル）の代わりにＬｙｓ　（Ｃｂｚ）　−Ｎ　（
ＣＨｚ）ＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）を用いて、標
題化合物を製造した。

粗生成物をシリカゲルＭＰＬＣにより酢酸エチル−メタ
ノール（８：１．５）を用いて精製した。

ＴＬＣ：酢酸エチル−メタノール（８：　１）中のＲｆ
　０．２３　；　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３００）　：所望構
造と一致；ＦＡＢ質量スペクトルデータ：　９６６　（
Ｍ＋Ｈ）、８６６　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ） 工程Ｄ　：　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨｚ）ＣＨｚ　（ピリジン−４−イル　
アセーー メタノール（１５ｍｌ）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ
ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（Ｃｌｌ＋）ＣＨｚ（ピリジン−
４−イル）（０，１５ｇ。

０、１５５ｍｍｏｊり　）の溶液にＡｃＯＨ（０，０１
２ｍ６）しかる後Ｐｄ−Ｃ（１０％）（０，０５ｇ）を
加えた。

混合物を水素雰囲気下で一夜（１８時間）攪拌した。こ
の時間終了時のＴＬＣでは反応終了を示していた。触媒
を濾去し、濾液を減圧上濃縮乾固して半固体物を得、こ
れを乾燥エーテルで摩砕し、白色粉末を得た。

固体物を濾取し、乾燥した（０．１２ｇ）。ＩＩＰＬｃ
：純度９８．９％；Ｃ，、グイナマツクス（Ｄｙｎａｍ
ａ＊）カラム；　ＭｅＯＨ：　０．１％ＴＨＦ−ＨｚＯ
（５０：５０）：保持時間５．３分；　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ３０Ｄ）　：構造と一致、ＦＡＢ質量スペクトルデー
タ：８３２（Ｍ＋Ｈ）　、７３２　（Ｍ−Ｂｏｃ−Ｈ）
裏施尉よ りｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（Ｃ
Ｈｚ）ＣＨｔＧＨｚ　（ピリジン−２−イル）アセテ−
）（Ｎｏｔ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ
−５−シクロへキシル−３−一ヒドロキシペンタノイル
−し一リジルー２−（２−メチルアミノメチル）ビリジ
ンアミドアセーート〕の１゛告 実施例４で記載された方法に従い、但しＣＨＩＮＨＣＨ
ｚ（ピリジン−４−イル）の代わりにＣＨｚＮＨＣＨｚ
ＣＨｚ（ピリジン−２−イル）を用いて、標題化合物を
製造した。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ：１００）　：所望構造と
一致；ＦＡＢ質量スペクトルデータ：　８４６　　（Ｍ
＋Ｈ）；Ｉ　Ｃ５ｏ＝２２５ｎＭ 実施Ｉ Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙ
ｓ−ＮＨＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）（Ｎａ−ｔ−
ブトキシカルボニル−〇−メチルーＬ−チロシルーし一
ヒスチジルー（３Ｓ、４Ｓ）　−４−アミノ−５−シク
ロへキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−リジル
−４−（アミノメチル）と１ジンアミド　の１′告工程
Ａ　：　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル ジオキサン（２１０ａ＋１）中Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド（４，２１ｇ、３５．６ＩＩＩｌｌＯ１）の溶液
にＢｏｃ−０−メチル−Ｌ−チロシン（１０ｇ、３３．
８ｒｔｒｍｏ　ｌ　）の溶液を加え、混合物を０℃に冷
却した。

ＤＣＣ（７，６ｇ、３６．８ｍｍｏｊ２）を加え、混合
物を０℃で６時間及び室温で一夜攪拌した。ＤＣＵを濾
去し、濾液を減圧蒸発させた。残渣をアセトン（２０ｎ
＋ｊりに溶解し、冷却し、濾過して、残留ＤＣＵを除去
した。濾液を濃縮乾固し、残渣をヘキサンで摩砕し、濾
過し、白色結晶固体物として生成物（１４，２５ｇ）を
得た。ｍｐ１４７．７−１４８．９℃；　Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣｌ　ｓ）　：構造と一致工程Ｂ　：　　Ｂｏｃ−
Ｈｉｓ（ＤＮＦ）−＾ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）　
−ＮＨＧＨｚ（ピッジン−４−イル Ｈ（Ｊ飽和ＭｅＯＨ中Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ（Ｃ
ｂｚ）−ＮＨＣＨｚ（ピリジン−４−イル）（実施例１
の工程Ｅから）の溶液を室温で１時間攪拌し、しかる後
溶媒を完全に減圧蒸発させた。この物質（０，００３９
ｎ＋ｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍ１）中でジイソプロ
ピルエチルアミン（２，７４＋＋＋ｌ、４当量）　、Ｂ
ｏｃ（Ｎ−ｉｓＤＮＰ）−ヒスチジン（２，１７ｇ、１
．３ｇ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）゛ホスホニウムへキサフルオロホ
スフェート（“ＢＯＰ”）２．２８ｇと混合した。１４
時間攪拌後、この反応液を減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃに
再溶解し、ＨＣ７！（ＩＮ）、飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄
し、Ｎａ、ＳＯａで乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフ
ィー（シリカ、９　：　１　：　Ｉ　　ＥｔＯＡｃニア
セトニトリル：ＭｅＯＨ）に付し、標題化合物２．３ｇ
を得た。ＴＬＣ（シリカ、９　：　１　：　Ｉ　　Ｅｔ
ＯＡｃニアセトニトリル：ＭｅＯＨ）　Ｒｆ　−０，５
０；　ＨＰＬＣ（ＲＰ　−１８，６：４０．１％リン酸
緩衝液ニアセトニトリル）ＲＴ＝１４．３５分；ＮＭＲ
：構造と一致；　ＦＡＢ質量スペクトルデータ：　７３
１　　（Ｍ＋Ｈ）工程Ｃ：　　ＢｏＣ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ
）−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）
−ＮＨＧＨｚ　（ピッジン−４−イル）Ｂｏｃ−Ｈｉｓ
　（ＤＮＰ）−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）　−Ｎ
ＨＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）（０，８２ｇ、０．
８５ｍｍｏｊりを無水ＨＣ７！飽和メタノール（４＋ｙ
ｊ！　）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を
減圧除去し、黄色泡状物をデシケータ−中Ｐ２０．で一
夜乾燥させた。泡状物を乾燥ＤＭＦ（６ｍｆ）に溶解し
、ジイソプロピルアゲルアミン（０，３７ｎｊ！、２．
１ｍｍｏｆ）に溶解し、添加により０℃で中和した。Ｂ
ｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステル（０，３４ｇ、　０．８７ｖｗｏｌ）を上記
溶液に加え、室温で４８時間攪拌した。ＤＭＦを減圧除
去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水洗し、
乾燥（ＭｇＳＯａ）　シ、減圧下で濃縮乾固し、泡状物
として粗生成物を得た。物質をシリカゲルＭＰＬＣによ
り酢酸エチル−メタノール（１５：１）を用いて精製し
た。収量０．８５ｇ（黄色泡状物；８７％）　　；　Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　：所望構造と一致；ＦＡＢ質量
スペクトルデータ：　１１４９　（Ｍ＋Ｈ）工程Ｄ　：
　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｚ−ピッジン−４−イル 完全保護ペプチド（０，８ｇ）を塩化メチレン（５＋ｎ
ｌ１）に溶解し、チオフェノール（０，５８ｎ１１）で
処理した。混合物を室温で４時間攪拌し、しかる後減圧
濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、濾過した。粗生成
物をＬＨ−２０ＭＰＬＣによりメタノールで精製した。

こうして得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより酢酸エチル−メタノール（９：　１
）で再精製し、泡状物として純粋生成物（０，５６ｇ）
を得た。

ＴＬＣ（シリカゲル）：クロロホルムーメタノールーＮ
Ｈ，ＯＨ（４０：　１０　：　１）中のＲｆｏ、６４、
酢酸エチル−メタノール（９：　１）中のＲｆ　Ｏ，４
０；Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）　　：所望構造と一致；
　ＦＡＢ質量スペクトルデータ：　９８３　（Ｍ＋Ｈ）
及び８８３（Ｍ−Ｂｏｃ十Ｈ） 工程Ｅ　：　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ａ
ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨｚ（ピッジン−４−イル Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙ
ｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｚ（ピリジン−４−イル）　　
（０，４８ｇ、　０．４８９ｍｍｏｉりをメタノール（
７ｍｊりに溶解し、濃■Ｃβ（０，０８５ｍ１！、　１
．０３ｍ＋ｎｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）ｚ／　Ｃ（２０％
）（０，１５３ｇ）を加えた。混合物をＨ！雰囲気（大
気圧）下で５時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮乾固し
、残渣を最初にＬＨ−２０によりメタノールでしかる後
シリカゲルによりＣＨＣＩｌ、−ＣＨ，０Ｈ−ＮＨ，，
０Ｒ（４０：　１０　：　１　）で精製し、クリーム色
固体物としそ純粋生成物（０，２６８ｇ、６５％）を得
た。ＨＰＬＣ（グイナマフクス・スコート（Ｓｃｏｕ　
ｔ）−Ｃ１１カラム）：純度９８．５％：保持時間２．
３９分、溶媒系Ｃｌ３０Ｈ−０，１％ＴＦＡ　（７０：
　３０）、　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）　　：所望構造
と一致、　ＦＡＢ質量スペクトルデータ：　８４８　　
（Ｍ＋Ｈ）　、７４８　　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）　　；　
　Ｉ　Ｃ５ｏ＝　４２ＨＭス１１吐Ｌ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−＾ＣＨＰＡ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｎ
ＨＣｌｌｚ　（ピリジン−４−イル）塩酸塩（Ｎｏｔ−
ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−
ヒスチジル−（３Ｓ。

４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル−Ｄ−リジル−４−（アミノメチル）
ピ冨ジンアミド声　　　のＵ告実施例１に記載された方
法に従い、適切なり一リジン誘導体を用いて、標題化合
物を製造した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、Ｏｎ）　　：所望構造と一致；　Ｆ
ＡＢ質量スペクトルデータ：８１８　（Ｍ＋Ｈ）、７１
８　　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ） 実舅斑よ りｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ　−Ｌ　ｙ　ｓ　
−Ｎ　Ｈ（３−キヌクリジニル）二塩酸塩〔Ｎａ−ｔ−
ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒス
チジル−（３Ｓ。

４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル−Ｄ−リジル−３（ＲｌＳ　−アミノ
キス１ジンアミ゛二　　声　の　゛告工程Ａ　：　　Ｂ
ｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨ（３−キヌクリジン−３
−イル 実施例１工程Ａで記載された方法に従い、但し４−（ア
ミノメチル）ピリジンの代わりに３（Ｒ２Ｓ）−アミノ
キヌリジンを用いて、標題化合物を製造した。生成物は
収率７６％で泡状物として得られた。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
ｓＯＤ）　　：所望構造と一致；ＦＡＢ質量スペクトル
データ：　４８９　（Ｍ＋Ｈ）工程Ｂ　：　　Ｂｏｃ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨ（キヌクリ
ジニル）二 実施例１の工程Ｅ及びＦで記載された方法に従い、標題
化合物を製造した。　ＮＭＲ（ＣＤ！０１））　　：所
望構造と一致、ＦＡＢ質量スペクトルデータ：８３６　
（Ｍ＋Ｈ）　、７３６　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）１施■よ り０ｃ−Ｐｈｅ−旧５−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨ（２
−オキソアゼピン−３−イル）塩酸塩（Ｎｏｔ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−し−フェニルアラニル−し−ヒスチ
ジル−（３３，４Ｓ）　−４−アミノ−５−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−リジルー−Ｌ
−３−アミノ−２−オキソアゼピンアミド１声〕　の　
１′告 工程Ａ　：　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨ（２−
オキソアゼピン−３−イル 乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｊり中Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ
）　−０）１（０，７６ｇ、　２ｍｍｏｌ）の冷却（０
’Ｃ）溶液にカルボニルジ、イミダゾール（０，３２４
ｇ、　２ｍｍｏｆｆｉ）を加えた。その温度で１時間攪
拌後、水浴を取除き、攪拌を更に３０分間続けた。Ｌ−
３−アミノカプロラクタム（０，３０４ｇ、　２．４ｎ
＋ｎ＋ｏｌ）を加え、攪拌を室温で一夜続けた０次いで
混合物を飽和ＮａＨＣＯｚ液（２５ｎ＋ｊ）と共に３０
分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水、５％ク
エン酸、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，、）　Ｌ、、濃
縮乾固し、泡状物として生°成物（０，８５ｇ）を得た
。ＴＬＣ（酢酸エチル）　Ｒｆ　Ｏ，４；　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｊ！　ｓ）　：所望構造と一致；　ＦＡＢ質量スペ
クトルデータ：９８１（２Ｍ＋Ｈ）・　４９１　　（Ｍ
＋Ｈ）、３９１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）工程Ｂ　：　　Ｂｏ
ｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰ＾−Ｌｙｓ−ＮＨ（２−
オキソアゼピン−３−イル　Ｐ　Ｐ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨ（２−オキソアゼピン
−３−イル）（０，２５ｇ、０．５１ｍｍｏＩりを室温
で１時間メタノール（２１）中飽和ＨＣｊ！で処理した
。

溶媒除去及び残渣の減圧乾燥により泡状物としてＬｙｓ
（Ｃｂｚ）−Ｎ）Ｉ（２−オキソアゼピン−３−イル）
塩酸塩を得、これを実施例１工程Ｅで記載された方法に
従いＢｏｃ−Ｐｈｅ−旧５−ＡＣＨＰＡ−ＮＨＮＨ，と
結合させ、完全保護ペプチドを得た。次いで保護ペプチ
ドを実施例１工程Ｆで記載された接触還元条件に付し二
塩酸塩として所望のペプチドを得た。ＮＭＲ（ＣＤ３０
Ｄ）：所望構造と一致；ＦＡＢ質量スペクトルデータ：
８３８　ＣＭ＋Ｈ）　　；　Ｉ　Ｃ５ｏ−２６，４ｎＭ
実！■上皇 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−＾ＣＨＰＡ−ＮＨＣＨ（ＣＨ
ｚＣＨｚ）ＣＯＮＨＣＨｚ（ピリジン−４−イル）塩酸
塩〔Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−
５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−Ｌ
−２，４−ジアミノプロはオニル−４−（アミノメチル
）ピｔジンアミ゛声　ａ　の＋ｌ・告 工程Ａ　：　　Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ（ＣＨｚＮＨ−Ｃｂｚ
）ＣＯＮＨＣＨｚ（ピリジン−４−イル） 実施例１工程Ａの方法に従い、但しＢｏｃ−Ｌｙｓ　（
Ｃｂｚ）−０１１の代わりにＢｏｃ−ＮＨＣＨ（ＣＨｚ
Ｎ）ＩＣｂｚ）ＣＯＯＨを用いて、標題化合物を製造し
た。シリカゲルＭＰＬＣにより酢酸エチルで精製後、純
粋生成物を白色固体物（７２％）として得た。Ｔ　Ｌ　
Ｃ（ＥｔＯＡｃ）　Ｒｆ　Ｏ，２６；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｔ、）：所望構造と一致；　ＦＡＢ質量スペクトルデー
タ：　４２９　（Ｍ＋Ｈ）　、３２９　（Ｍ−Ｂｏｃ＋
Ｈ） 工程Ｂ　：　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＨｚＣＨｚ）ＣＯＮＨＣＨｚピ鵞ジン−４−
イル） Ｂｏｃ−ＮｔｌＣＨ（ＣＨｔＮＨ−Ｃｂｚ）　Ｃ０ＮＨ
ＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）　　（０，７５３ｇ、
　１．７６＋＋＋ｍｏｆｆｉ）をＣＩＩｚＣＺｚ（８ｇ
ｊり中５０％ＴＦＡで脱保護化してＮＨｇＣＨ（ＣＨｚ
ＮＨ−Ｃｂｚ）ＣＯＮＨＣＨｚ（ピリジン−４−イル）
ピストリフルオロアセテートを得、これを（Ｂｏｃ−Ｐ
ｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨＣＨｚから得た）アシ
ルアジドと結合させてＰｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＨＪＨ−Ｃｂｚ）　Ｃ０ＮＨＣＨｚ（ピリジ
ン−４−イル）を得た。生成物をシリカゲルＭＰＬＣに
より酢酸エチル−メタノール（９：工）で精製した。　
ＮＭＲ（ＣＤ３００）　　：所望構造と一致、ＦＡＢ質
量スペクトルデータ：９１０（Ｍ＋Ｈ）　、８１０　　
（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）上記で得た完全保護化合物を実施例
１工程Ｆで記載された接触還元条件に付し、標題化合物
を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤａＯＤ）　　：所望構造と一致；　Ｆ
ＡＢ質量スペクトルデータ：　７７６　　（Ｍ＋Ｈ）；
　ＩＣｓ。＝７ｎＭ １立皿上上 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
Ｈｚ　（ピペリジン−２−イル）二塩酸塩（Ｎｏｌ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへ
キシル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−リジル−２
−（アミノメチル）ピペリジンアミドニ塩酸塩の製造−
一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−実施例２
で記載された方法に従い、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ
ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）　−ＮＨＧＨｚ　（ピリ
ジン−２−イル）から標題化合物を製造する。

２施■土Ｉ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＩＩ
ＣＨｚＣＨＪ　（ＣＨｚＣ）ｌｘ）２０二塩酸塩〔Ｎα
−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ
−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シク
ロへキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−リジル
−Ｎ−（２−アミノメチル　モルホリンアミドニＰ　Ｐ
　のＵ実施例１の方法に従い、但しＣ末端単位としてＬ
ｙｓ−ＮＨＣＨｚ（ピリジン−４−イル）の代わりにＬ
ｙｓ−ＮＨＣＴｏＣＨｔＮ（ＣＨｚＧＨｚ）　ｚＯを用
いて、標題化合物を製造した。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤｓＯＤ
）　　：所望構造と一致、　ＦＡＢ質量スペクトルデー
タ：　８３４　（Ｍ＋Ｈ）　　；７３４（Ｍ　　Ｂｏｃ
＋Ｈ）；　ＩＣ５ｏ＝６８．９ｎＭｌ施■上主 Ｂｏｃ−Ｐｌｉｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（
ＣＨｚＣＨｚ）　ｚＯ塩酸塩〔Ｎα−１−ブトキシカル
ボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３
Ｓ、４Ｓ）−４−アミノー５−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシペンタノイル−し−リジル−Ｎ−モルホリンア
ミド塩酸声　　の　１゛告 実施例１工程Ａで記載された方法に従い、但し４−（ア
ミノメチル）ピリジンの代わりにモルホリンを用いて、
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）　−Ｎ　（ＣＨｚＣＨｚ）
　ｔｏを収率７２％で製造した。次いで化合物を実施例
１工程Ｅの方法に従い適切に脱保護しかつ結合させてＢ
ｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−（Ｃｂｚ
）−Ｎ（ＣＨｚＣＨｔ）　ｔｏを得、これを水素添加分
解に付し、標題化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤｓＯＤ）　　：所望構造と一致、ＦＡ
Ｂ質量スペクトルデータ：　８５４　（Ｍ＋Ｈ）；７５
４　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）；　Ｉ　Ｃ５ｏ＝２８９ｉＭ叉
詣■上土 ＢｏＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（Ｃ
Ｈ３）ＣＨｚ　（ピペリジン−４−イル）二塩酸塩（Ｎ
ｏｔ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−リ
ジル−４−（メチルアミノメチル）ビペリジンアミドニ
の　１゛告 実施例２で記載された方法に従い、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓ−＾ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨｉ）ＣＨｚ（ピリ
ジン−４−イル）から標題化合物を製造する。

実施皿上１ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｏｒｎ−ＮＨＣ
Ｈｚ　（ピペリジン−４−イル）二塩酸塩〔Ｎα−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−し−ヒス
チジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−オルニチニル
−４−（アミノメチル）ビペリジンアミドニ塩酸のＬ告 実施例１で記載された方法に従い、適切なし一オルニチ
ン誘導体を用いて、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰ
Ａ−０ｒｎ　（Ｃｂｚ）　−ＮＨＣＨｚ　（ピリジン−
４−イル）を製造する。実施例１工程Ｆの方法に従いＣ
ｂｚ保護基を除去し、塩酸塩としてＢｏａ−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｏｒｎ−ＮＨＣＨ２（ピリジジー４
−イル）を得たｓ　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰ
Ａ−Ｏｒｎ　（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｚ　（ピリジン−４
−イル）を実施例２の方法に従い標題化合物に変換する
。

直！ＬＬｉ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎε、Ｎε−
ジメチル）Ｌｙｓ−ＮＨＣＩｈ（ピリジン−４−イル）
（Ｎｏｔ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−
ルーシクロへキシル−３−ヒドロキシペンタノイ／Ｌｚ
−Ｌ−（Ｎε。

Ｎε−ジメチル）リジル−４−（アミノメチル）ピ１ジ
ンアミド　の１夏′告 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
Ｈｚ　（ピリジン−４−イル）を乾燥メタノールに溶解
し、ＨＣ）１０　（３７％ホルマリン）５当量で処理し
、混合物を室温で３０分間粉末４人モレキューラーシー
プと共に攪拌する。メタノール中ＮａＣＮＢＨｓ　（３
当量゛）の溶液を加え、攪拌を室温で１８時間続ける。

混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得る。

ＬＨ−２０ＭＰＬＣによる上記物質の精製後、純粋生成
物を得る。

去施貫土よ りｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−八ＣＩＩＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨ
ＣＨｚ（１−メチルピペリジン−４−イル）（Ｎｏｔ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−し−
ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）　−４−アミノ−５−シク
ロヘキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−し−リジル
−４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジンアミド
　の′冨゛告 ＤＭＦ（２ｍｌり中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−■５−ＡＣＨＰＡ
−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＧＨｚ　（ピリジン−４−
イル）（０，２４ｇ。

０．２５２ｍｍｏ１）及びＩＥｔＪ（０，０３５１０の
溶液を０℃で４時間ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０
，５６ｇ）で処理した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸
エチル（３Ｘ　２０ｍ１）で抽出した。有機相を水洗し
、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、減圧下で濃縮乾固し、ガラス
状固体物としてＢｏｃ−Ｐｈｅ−旧ｓ　（Ｂｏａ）　−
ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｔ（ピリジ
ン−４−イル）を得、これを更に精製せずに次の工程で
用Ｇまた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３００）により、処方構造と一致する
ことが判明した。

メタノ−ル（３ｉ）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　（Ｂｏ
ｃ）　−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｚ（
ピリジン−４−イル）（０，２４ｇ、０．２２８ｍｍｏ
ｆ）の溶液を室温で−夜ＣＨ３Ｉ　　（０，０３３ｍｌ
、０．５３ｍｍｏｊ２）で処理した０反応部合物を減圧
濃縮し、残渣を室温で５時間メタノール中飽和ＮＨ，で
処理した。溶液除去後、泡状物をＬＨ−２０カラムによ
りメタノールで精製した。純粋Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
−ＡＣＨＰＡ−１ａｙｓ　（Ｃｂｚ）　−を淡黄色固体
物（０，１５ｇ）として得た。この物質は所定構造と一
致するＮＭＲスペクトルを示した。ＦＡＢ質量スペクト
ルデータ：９６６（Ｍ＋）次いで、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓ　（Ｂｏｃ）−＾ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ　（Ｃｂｚ）　
−ｇ）に実施例２の方法に従い水素添加し、標題化合物
を得た。

実施炎上１ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
Ｈｚ　（チオフェン−２−イル）塩酸塩〔Ｎａ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−（３Ｓ。

４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル−し−リジル−２−（アミノメチル）
チオフェンアミ声　ａ　の１′告実施例１で記載された
方法に従い、但し４−（アミノメチル）ピリジンの代わ
りに２−（アミノメチル）チオフェンを用いて、標記化
合物を製造した。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤｓＯＤ）　　；所望
構造と一致：ＦＡＢ質量スペクトルデータ：　８２３　
（Ｍ＋Ｈ）裏胤皿上主 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
ＨｌＣＨｚ　（１−メチルピロール−２−イル）アセテ
ート〔Ｎａ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ
−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−
し−リジル−２−（アミノメチル）−１−メチルピロー
ルアミ゛アセーー　　の　′告 実施例９工程Ａの方法に従い、２−（２−アミノ）エチ
ル−１−メチルピロールを用いて、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃ
ｂｚ）−ＮＨＣＨｔＣＨｔ　　（１−メチルピロール）
を製造した。シリカゲルＭＰＬＣにより酢酸エチル−ヘ
キサン（２：　１）を用いる粗生成物の精製後、純粋生
成物を収率７６％で得た。ＮＭＲ（ＣＤユＯＤ）：所望
構造と一致：　ＦＡＢ質量スペクトルデータ：５８７　
　（Ｍ＋Ｈ）　　、３８７　　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）次い
で、実施例１の工程Ｅ及びＦに従い、前記化合物を標記
化合物に変換した。

皇施皿２０ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｎ”　（ＣＨｚ
）Ｌｙｓ−ＮＨＧＨｚ　（ピリジン−４−イル）アセテ
ート〔Ｎａ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ
−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−
Ｎａ−メチル−Ｌ−リジル−４−（アミノメチ・ル）ピ
リジンアミノアセテート　の１゛告 Ｂｏｃ−Ｎ”　−ＣＨ５−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−０８（フ
ライジンガーら、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケ
ミストリー、第４８巻、第７７頁、１９８３年に記載さ
れた方法に従い製造された中間体を用いて得られた）を
実施例１工程Ａで記載された４−（アミノメチル）ピリ
ジンと結合させる。

実施例１°で記載された方法に従い、但しＢｏｃ−Ｌｙ
ｓ（Ｃｂｚ）−ＮＨＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）の
代わりにＢｏｃ−Ｎａ−ＣＨ：＋−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−
（ピリジン−４−イル）を用いて、標題化合物を製造す
る。

皇隻斑１上 Ｎ−（モルホリン−４−イル）カルボニルフェニルアー
ニンの１′告 塩化メチレン（１０ｍｊり中フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩（１ｇ、　０．００４６５ｍｏｊりの懸濁
液にトリエチルアミン（２ｍｊ２）Ｌかる後カルボニル
ジイミダソ゛−ル（０，８３ｇ、　１　当ｌｌ）を加え
た。室温で１時間攪拌後、モルホリン（０，８１ｍ１１
２当量）を加え、ＴＬＣ（シリカ、ＨｔＯＡｃ）が反応
終了を示すまで反応液を更に２時間攪拌した０反応部合
物をＨ（Ｊ（ＩＮ）で１回洗浄し、ＮａｚｓＯｎで乾燥
し、しかる後濾過し、減圧蒸発させた。生成物をクロマ
トグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ
−（モルホリン−４−イル）カルボニルフェニルアラニ
ルメチルエステル（１ｇ）を得た。ＴＬＣ（シリカ、Ｅ
ｔＯＡｃ）　：　Ｒｆ　＝　０．５２゜ＮＭＲ（ＣＤＣ
１ｓ）　３．０ｍ、　２Ｈ）　、３．２５−３．３５（
ａ＋、　４Ｈ）、３．６５−３．７（ｍ、　４Ｈ）　、
３．７５（ｓ、　３８）　、４．７５−４．８５（ｗ。

ＩＨ）　、？、Ｈｄ、　２Ｈ）、７．３（ｍ、　３Ｈ）
。

メタノール（３＋ｗ１）中前記物質（０，４８５ｇ）の
溶液に室温でＫＯＨ溶液（ＩＮ、５．３ｍ１）を加えた
。３時間攪拌後、反応混合物をＨＣｊ！（３Ｎ）で酸性
化し、塩化メチレンで抽出した０合わせた有機画分を常
法で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、標題化合物０．３９
　ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｔ　り　３．２（ｍ。

２８）　、３．２５−３．３５（ｍ、　４Ｈ）、３．３
５−３．４５（ｓ＋、　４８）、４．７５−４．８６（
＋ｓ、　１８）、７．２（ｄ、　２１）、７．２５−７
．３５（ｗ。

３■）。

実施１＝ Ｎ−（４−Ｂｏｃ−ピペラジニル）カルボニルフェニル
アラニン 実施例２１で記載された方法に従い、Ｎ−Ｂｏａ−ピペ
ラジン、フェニルアラニンメチルエステＪし及びカルボ
ニルジイミダゾールを用いて、この化合物を製造した。

　　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）　　１．４５（ｓ、　９Ｈ
）　、３．１−３．２（２ｄ、　　２Ｈ）　　、　３．
３−３．４（ｍ、　　４Ｈ）、　３．３−３．４５（ｍ
、　　４Ｂ）　　、４．５５−４．６５（ｍ、　０１）
、４．８（ｄ、　１８）、７．２（ｄ、　２Ｈ）、７．
２５−７．３５（ｍ、　３Ｈ）。

実施■１工 Ｎ−（（モルホリン−４−イル）カルボニル〕Ｐｈｅ−
Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ）Ｉｔ（ピリジン
−４−イル）のＩ＋″ 工程Ａ：Ｎ−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）
　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−＾ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨｚ（
ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（ＤＮＰ）−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ　（
Ｃｂｚ）−ＮＨＧＨｚ　（ピリジン−４−イル）を実施
例６エ程Ｃで記載された方法に従い脱保護化し、室温で
（１８時間）塩化メチレン中ＢＯＰ試薬（ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムへキサフルオロホスフェート）存在下Ｎ−（モ
ルホリン−４−イル）カルボニルフェニルアラニンと結
合させた。結合生成物を単離し、塩化メチレンに再溶解
し、実施例６エ程りで記載されているようにチオフェノ
ールで処理した。

粗生成物をＬＨ−２０によりメタノールで精製し、泡状
物として標題化合物（０，２２ｇ）を得た。

ＴＬＣ（シリカ、８０：１５：Ｉ　ＣＨＣｌ、：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨｓ）Ｒｆ　＝０．３８　；　ＦＡＢ質量スペク
トルデータ：９６５　（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ：構造と一致
工［Ｂ：Ｎ−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）
　Ｐｈｅ−旧５−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨｚ　（
ピリジン−４−イル メタノール中工程Ａからの化合物をＡｃＯＨ中ＨＢｒ（
３０％）の溶液に０℃で加えた。混合物をその温度で１
５分間及び室温で更に２０分間攪拌した。

反応液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をメタノールに
溶解し、プロピレンオキシドで処理して白色沈澱物を得
、これを濾過し、洗浄し、減圧乾燥した。標題化合物（
０，１５ｇ）をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８，１：　Ｉ　Ｍｅ
ＯＨ：　　ＨｚＯ）により精製した。

ＲＴ＝２．５２分、ＦＡＢ質量スペクトルデータ：８３
１　　（Ｍ＋Ｈ）：ＮＭＲ：所定構造と一致；Ｉ　Ｃ５
ｏ＝　１２ＨＭ １施１土 Ｎ−（（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ
力）ｂボニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造−一−−
−−−−−−−−−−−−−−−一一一−−−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩（シグマ（Ｓｉｇｍ
ａ）　）酸６０　ｇ　（１６，７ｍｍｏ１）を０℃で乾
燥ＤＭＦ５ｍｌに懸濁し、４−ジメチルアミノピリジ７
３．３６　ｇ　（２７，５ｍｍｏｊ！、１．′６当量）
シかる後カルボニルジイミダゾール４．４３　ｇ（２７
，３ｍｍｏｎ）　、１．６当量）で処理した。０℃で３
０分間及び室温で１時間後、乾燥ＤＭＦ３ｎ＋４２中Ｎ
−Ｂｏｃ−２−アミノエタノール（シグマ）４．１６２
ｇ　（２５，８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶ン夜を加え
、混合物を９０℃で２時間加熱し、しかる後冷却し、酢
酸エチル１００ａｊ！で希釈した。

溶液を０．１Ｎ　　Ｈ（Ｊ　（４Ｘ）　、５％ＮａＨＣ
Ｏｓ　（１×）及び塩水（１×）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ
で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去した。粗生成
物を中圧液体クロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸
エチル（１：　１）で溶離させて精製し、粘稠油状物と
して標題化合物のメチルエステル４．４２　ｇ（１２，
１＋ａ＋＋＋ｏｌ、７２％）を得た。

得られ起上記生成物をメタノール１２ｍｌに溶解し、室
温において１．０　Ｍ　Ｎａ０Ｈ（Ｌ　３．３　ｍｍｏ
　１．１．１当量）１３．３ａｊ！で処理した。２．５
時間後、１、０　Ｍ　Ｎａ０Ｈ（０，２５当り　３．０
　ｍ　ｌを追加し、混合物を室温で更に１時間維持した
。

反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、蒸留水２０Ｉ１１１
で希釈し、０℃に冷却し、飽和ＫＨＳＯ４水の滴下によ
り酸性化させた（ｐＨ２、ペーパー）。次いで得られた
混合物を酢酸エチル（４×）で抽出し、合わせた抽出液
を５％ＮａＨＣＯｚ（Ｉ　Ｘ　）及び塩水（１×）で洗
浄し、しかる後ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減
圧除去し、白色固体物として標題化合物”’　８　ｇ　
（１１，３ｍｍｏｆ、９３％）を得た。

Ｒｆ　（ＣＨＣｊ！　ｚ／ＣＨ３０Ｈ／ＨｚＯ／ＨＯＡ
ｃ　；　１００　：　２０　：　３：　０．５）　０．
４２　；　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　ＳＣＤ、００）　
　７．２（ｍ。

５８）　、４．４０（ｄｄ、　ＬＨ）、３．９５（ｍ、
　２Ｈ）　、３．２（＋ｗ、　３Ｈ）、２．９３（ｄｄ
、　１Ｂ）、１．４２（ｓ、　９Ｈ）　　；　ＦＡＢ−
ＭＳ　：３５３　（Ｍ＋Ｈ：　１０％）　、２５３　（
Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ，１００％）。

実見１＝ Ｎ−（２−プロピルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンの１゛告 Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（シグマ）８．０
　ｇ　（３７ｍｍｏ１）をＣＨｔＣＩｌｚ　３５ｔａｌ
に懸濁し、混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。イ
ソプロピルスルホニルクロリド〔アルドリッチ（Ａｆｄ
ｒｉｃｈ））　　（４，５７＋ｗｊ！、　５．８０　ｇ
、　４０．７ｍｍｏｊｓ１．１当量）を加え、しかる後
１５分間かけてトリエチルアミン１８ａ＋１　（１３，
１ｇ、１３０ｍｔａｏ　１！、３．５当量）を滴下した
。得られた混合物を室温まで徐々に加温し、その温度で
１８時間攪拌し、しかる後イソプロピルスルホニルクロ
リド２．０＋１１（０，５当量）を追加した。

室温で更に３時間後、混合物を濾過し、Ｅ　ｔＯＡｃで
希釈し、ＩＮ　　ＩＩＣＪ！　（３Ｘ）　、５％ＮａＨ
ＣＯ３（３×）及び塩水（ｌ×）で洗浄し、しかる後Ｍ
ｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、溶媒除去した。残渣を中圧
液体クロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（
３：　１）で溶離させて精製し、粘稠油状物として標題
化合物のメチルエステル２．５６ｇ（８，９８ｍｍｏ１
．２４％）を得た。

上記化合物０．６６９　ｇ　（２，３４蒙ｔａｏ　Ｉｔ
　）をメタノール５−１に溶解し、１．０　Ｍ　ＮａＯ
Ｈ２，８Ｉｌｌ　（２，８ＩＩＩＩＩｏｌ、１．２当り
で処理した。室温で１時間後、混合物を減圧濃縮し、水
で希釈し、０℃に冷却し、６ＮＨ（ｌの滴下により酸性
化させた−０次いで得られた混合物を酢酸エチル（３×
）で抽出し、合わせた油状物を塩水（１×）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒除去し、黄褐色固体
物として標題化合物（０，５６８ｇ、　２．１０ｍｍｏ
ｊ！、８９％）を得た。

Ｒｆ　（ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ／ＨｚＯ／ＨＯＡｃ　　
；　１００　：　２０　：３：０．５）：０．４９；Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：２７２　（Ｍ＋Ｈ１１００％）　　ｉ　Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ）　：　　７．３（１
１゜５Ｈ）　、４．１３（ｄｄ、　ＬＨ）、３．１９（
ｄｄ、　ＩＨ）、２．８７（ｄｄ。

ＬＨ）　、２．８０（ｍ、　ＩＨ）　、１．１５（ｄ、
　３Ｈ）　、１．０２（ｄ、　３Ｈ）　。

実豊班１よ りｏｃ−ＮＨＣＨｚＣＨｚＯＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ
ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＬ　（ピペ１ジンー４−イル
　の１′告 Ｂｏｃ−（ＤＮＰ）　Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｃｂｚ）
　Ｌｙｓ−ＮＨＣＨｚ　（ピリジン−４−イル）（実施
例６で製造された）２００■（０，２１ｍ＋ｎｏｌ）を
メタノール１．５＋＋＋Ａに溶解し、ＨＣｊ２飽和メタ
ノール溶液１．５＋Ｉｌｌで処理した。１．５時間後、
Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣ４１ｓ／ＭｅＯＨ／ＨｘＯ／ＨＯＡ
ｃ　１００　：２０：３：０．５）は出発物質の完全消
失を示した。すべての揮発性物質を減圧除去し、残渣を
更に高減圧下で蒸発させた。

残渣を乾燥ＣＨｚＣ１ｔ　３　ｍｌに再溶解し、０℃に
冷却し、実施例２４で記載されているように製造された
酸８０　ｇ　（０，２３ｒｉｗＩａｌｌ、１．１当量）
、ジイソプロピルエチルアミン９０μ１（６７■、０．
５２ｍｓ＋ｏｊ！、　２．５当量）及びＢＯＰ試薬１８
５■（０，４２ｍｍｏｉ、　２当量）で処理した。０℃
で５時間後、ジイソプロピルエチルアミン更に５０μｆ
（１，２当量）及びＢＯＰ４６■（０，５当りを加え、
反応液を０℃で一夜維持した。

反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７，０リン酸緩
衝液（ｌ×）、５％ＮａＨＣＯｓ　　（２Ｘ　）及び塩
水（１×）で洗浄し、しかる後ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過し、揮発性物質を減圧除去した。粗生成物を逆相ＨＰ
Ｌ″Ｃ（Ｃ＋ｓ）によりＭｅＯＨ／ＨｚＯ（８５：１５
）で溶離させて精製し、淡黄色粉末として生成物９６■
（０，０８０ｍ＋ｍｏｉ、　３８％）を得た。

ＦＡＢ−ＭＳ　：　　１２０５　　（Ｍ＋Ｈ，２４％）
こうして製造された化合物（９６■、０．０８０−１１
０１！　）をＣＨｚＣ１２１ｎｌに溶解し、チオフェノ
ール４１μ１（４４■、０．４　ｍ＋ｍｏ　１．５当量
）で処理した。混合物を室温で１８時間攪拌し、しかる
後すべての揮発性物質を減圧除去し、残渣を酢酸エチル
に溶解し、５％ＮａＨＣＯ１（５Ｘ　）及び塩水（２×
）で洗浄し、しかる後ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減
圧下で溶媒除去した。残渣をＲＴ−ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｃ＋
ｓ）によりＭｅＯＨ／ＨｚＯ（８０：　２０）で溶離さ
せて精製し、白粉末として生成物２５■（０，０２４ａ
ｎｏＪ、　３０％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：１０３９　
（Ｍ＋Ｈ，１００％） この化合物（１４■、０．０１３鴎請ｏ１）をｎｃｚ２
．１当量含有１’１ｅＯＨ３ｔａ　ｊｌに溶解し、１０
％Ｐｄ／Ｃｌ４１１存在下４０ｐｓｉ（約２．８　ｋｔ
ｚ／＞”　）で−夜水素添加した。混合物をセライトパ
ッドで濾過し、揮発性物質°を減圧除去した。

このようにして、標題化合物（１０■、０．０１．０ｓ
ｎｏｊ’ｓ７８％）を黄褐色粉末として得た。

Ｒｆ　　（ＥｔＯＡｃ／ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／ＨｔＯ；
　　１　　：　　１　　：　　１　　：　　１）：０．
４（伸長）；　ＦＡＢ−ＭＡ　；　９１１　　（Ｍ＋Ｈ
１１００％）；部分ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤ３
０Ｄ）　：　８．８３（ｓ、　　ＩＨ）　　、７．３８
（ｓ、　　ＩＨ）　　、７．２（ｍ、　　５Ｈ）、４．
６７（ｍ。

１Ｂ）　　、４．２６（ｍ、　　ＩＨ）　　、４．０（
ｍ、　　２Ｈ）、２．３７（ｄ、　　２Ｈ）　　、１．
４０（３，９Ｈ）；　　　Ｉ　Ｃ５ｏ＝３９ＨＭ。

ス１ｌｉＬ ｉ−ＰｒＳＯｚ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ
−ＣＨｚ　（ピペリジン−４−イル 実施例６で製造されたＢＯＣ−■ｓ　（ＤＮＰ）　−Ａ
ＣＨＰＡ−（Ｃｂｚ）−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨｚ　（ピリジ
ン−４−イル）２００ｍｇ（０，２０６ｎ＋ｍｏｊりを
ＭｅＯＨ１，５＋ｎｊ！に溶解し、室温でＨＣ１飽和メ
タノール液１．５ｎｌで処理した。

２．５時間後、すべての揮発性物質を減圧除去し、残渣
を高減圧下で更に除去した。

残渣をＣＨｔＣＩｌｔ　３ｎｌに再溶解し、０℃に冷却
し、実施例２５で製造されたスルホン酸６０■（０，２
２１ｍｍ＋ｏｊ！、１．１当量）、ジイソプロピルエチ
ルアミン９０μＪ（６７ｇ、０．５２ｍｍｏｆ、２．５
当量）及びＢＯＰ試薬１８５　ｒａｇ　（０，４２ｍｍ
ｏＪ、２当量）で処理した。０℃で２時間後、反応混合
物を室温まで加温し、ジイソプロピルエチルアミン更に
５０μＪ（１，４当量）及びＢＯＰ試薬４６■（０，５
当量）を加え、反応液を室温で３時間維持した。

混合物を酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ。

（５ｘ）　、ｐＨ７，０リン酸緩衝液（１×）及び塩水
（１×）で洗浄し、しかる後ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、揮発性物質を減圧除去した。粗生成物を逆相ＨＰ　
Ｌ　Ｃ（Ｃ＋ｓ）によりＭｅＯＨ／ＨｚＯ（８５：　１
５）で溶離させて精製し、黄色粉末として生成物１１７
ｔｒｉ　（０，１１ｎ＋ｍｏｊ！、　５３％）を得た。

この生成物（１１７■、０．１１ｍｍｏｆ）をＣＩｈＣ
ｌ　！２ａ＋ｊ！に溶解し、室温でチオフェノール５６
μ！（６０■、０．５５ｓ＋ｍｏｆｆｉ、５当量）によ
り処理した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯｓ　　（５Ｘ　）及び
塩水（１×）ぞ洗浄し、しかる後Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、
濾過し、揮発性物質を減圧除去した。残渣を逆相ＨＰＬ
ＣによりＭｅＯＨ／ＨｚＯで溶離させて精製し、黄褐色
粉末として生成物７５■（０，０７８ｍｍｏＪ、７２％
）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ　：　９５８　（Ｍ＋Ｈ１１０
０％） ＭｅＯＨａ　ｍ　ｌ中の上記中間体３７ｗ（０，０３８
ｍｏｎｏ　ｌ　）をＨＣＪ２．１当量存在下４０ｐｓｉ
（約２．８　ｋｇ／、”）で２０％水酸化パラジウム３
７■により水素添加した。５時間後、水素添加を止め、
反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液から減圧下
揮発性物質を除去した。

標題化合物（３０■、０．０３３ｍｍｏＪ、８６％）を
ＴＬＣによると均一な黄褐色粉末として得た。

Ｒｆ　（ｆ！ｔＯＡｃ／ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／ＨｚＯ：
　１　：　１　：　１　：　１　）　０．４５；ＦＡＢ
−ＭＳ　、　８３０　（Ｍ＋Ｈ，１００％）；部分ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ　５ＣＤ３０Ｄ）　：　８．８０　（
ｓ、　１８）　、７．４０（ｓ、　ＬＨ）　、７．２５
（ｍ、　５Ｈ）　、７．７３（ｄｄ、　ＬＨ）、４．２
５（ｄｄ、　ＬＨ）、４．０（ｍ、　２Ｈ）、２．３８
（ｄ、　３１１）　、１．０４（ｄ。

３Ｈ）　、０．７８（ｄ、　３Ｈ）　　；　Ｉ　Ｃｓｏ
”　１５９ＨＭ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式のペプチド： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中： Ａは水素； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｘは−Ｏ−；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数
   式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等
   があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲
   数式、化学式、表等があります▼；又は▲数式、化学式
   、表等があります▼である；そして Ｒ＾２＾ａ及びＲ＾２＾ｂは各々独立して水素又は非置
   換もしくは一ないし二置換Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルであ
   る〔置換基は各々独立してアミノ；モ ノもしくはジＣ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ；ｔ−ブト
   キシカルボニルアミノ；アセチルアミ ノ；カルボベンジルオキシアミノ；トリメ チルアセチルアミノ；ｔ−ブチルアセチル アミノ；ヒドロキシ；−ＳＯ＿３Ｈ；−ＣＯ＿２Ｈ；−
   ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル；Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル−ＳＯ＿２；アリール〔アリールは非置換又は一
   、二も しくは三置換フェニル又はナフチルである （置換基は各々独立してＣ＿１−Ｃ＿■アルキル、アミ
   ノ、モノ−もしくはジＣ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、
   アミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル、フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   、モノもしくはジＣ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ−Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキル、グアニジル、グアニジル−Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   コキシ、ＣＦ＿３、ハロ、ＣＨＯ、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿
   ２−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ、ＮＲ＾５Ｒ＾６及びＮ（Ｒ＾５）＾■＿
   ３Ａ＾■（Ｒ＾５及びＲ＾６は各々独立して水素、非置
   換もしくは一置換Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル（置換基はア
   ミノ、モノ、もしくはジＣ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ
   、ヒドロキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ又はＮ（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル）＾■＿３Ａ＾■である）である
   ；Ａ＾■は一価の負イオン類からなる群より選択される
   対イ オンである）からなる群より選択される）；−ＣＯＮＲ
   ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５及びＲ＾６は前記と同義である）；
   及びＨｅｔ〔Ｈｅｔは非置換又は一もしくは二置換五〜
   七員一もしくは二環式ない し七〜十員二環式ヘテロ環である（１もし くは２個のヘテロ原子は各々独立してＮ、 Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ＿２及び四級Ｎからなる群よ
   り選択される；置換基は各々独立して ヒドロキシ、チオール、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ＣＦ
   ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ハロ、前記と同義の
   アリール、アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、アミノ
   、モノもしくはジＣ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、アミ
   ノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル、ジＣ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ−Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキル、グアニジル、グアニジル−Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２−Ｃ＿２−Ｃ
   ＿４アルキル、ＮＲ＾５Ｒ＾６及びＮ（Ｒ＾５）＾■＿
   ３Ａ＾■（Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＡ＾■は前記と同義であ
   る）からなる群より選択されるか、あるいはヘテロ原 子Ｎが存在する場合に置換基は代わって −（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ｑは３〜６である）又は−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２−でもよく、Ｎ原
   子と共に四級スピロ環を形成している）〕からな る群より選択される〕；但しＸが−Ｏ−である場合には
   Ｒ＾２＾ａ又はＲ＾２＾ｂの一方のみが存在している〕
   ； Ｒ＾２＾ｃＳＯ＿２− 〔上記式中： Ｒ＾２＾ｃは非置換又は一もしくは二置換Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキルである（置換基は各々独立してア ミノ、モノもしくはジＣ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、
   ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、カル ボベンジルオキシアミノ、アセチルアミノ、トリメチル
   アセチルアミノ、ヒドロキシ、 −ＳＯ＿３Ｈ、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル−ＳＯ＿２−及
   び前記と同義のＨｅｔからなる群より選択される）〕；
   又は Ｈｅｔ−ＣＯ（Ｈｅｔは前記と同義である）である；Ａ
   ＾１は水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである；ｒは１
   〜４である； Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、前記と同義の
   アリール、アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はイン
   ドリルである； Ｒ＾１は水素； 前記と同義のアリール； Ｈｅｔ−Ｓ−ＣＨ＿２； Ｈｅｔ−ＳＯ−ＣＨ＿２； Ｈｅｔ−ＳＯ＿２−ＣＨ＿２；又は 非置換もしくは一置換Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキルチオＣ＿１−Ｃ＿４アルキル〔置換
   基は末端炭素原子上に位置しており、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルコキシ、アミノ、モノもしくはジＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キルアミノ、カルボキシ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、前記と同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ及
   び−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５及びＲ＾６は前記と同
   義である）からなる群より選択 される〕である； Ｒ＾７はＣ＿３−Ｃ＿６アルキル； 前記と同義のアリール；又は 非置換又は一、二もしくは三置換Ｃ＿３＿−＿７シクロ
   アルキル（置換基は各々独立してＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルコキシ及びハロからなる群より選択される）である
   ； Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学
   式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等がありま
   す▼；又は ▲数式、化学式、表等があります▼である 〔上記式中： Ｒ＾８はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、ホルミル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルカノイル、アロイル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシカルボニル、アリールオキシカルボニル 又はアリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニルで
   ある（アリールは前記と同義である）〕；Ｒ＾４は水素
   ； Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル； Ｃ＿２−Ｃ＿８アルケニル； 一もしくは二置換Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキル〔置換基はア
   ルキル鎖の最後の１及び／又は２番目 の炭素原子上に位置しており、各々独立し てヒドロキシ、カルボキシ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル、アミノ、モノ、ジもしくはトリア ルキルアミノ、グアニジル、ＮＲ＾５Ｒ＾６及びＮ（Ｒ
   ＾５）＾■＿３Ａ＾■（Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＡ＾■は前
   記と同義である）からなる群より選択される〕；前記と
   同義のアリール；又は 非置換又は一、二もしくは三置換Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロ
   アルキル（置換基は各々独立してＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルコキシ及びハロからなる群より選択される）である
   ； Ｒ＾９は−（ＣＨ＿２）＿ｓ−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２
   〔Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は各々独立して水素；前記
   と同義のＨｅｔ、前記と同義のアリール、Ｃ＿３−Ｃ＿
   ７シクロアルキル又は非置換もしくは一置換Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルである（置換基は末端炭素原子上に位置 しており、前記と同義のアリール、前記と 同義のＨｅｔ、アミノ、ヒドロキシル、モノもしくはジ
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＲ
   ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５及びＲ＾６は前記と同義である）及
   びＳＯ＿２Ｈからなる群より選択される）ｓは１〜５で
   ある〕； −（ＣＨ＿２）＿ｔＮ（Ｒ＾１＾１）＾■＿３Ａ＾■（
   ｔは２〜５である；Ｒ＾１＾１及びＡ＾■は前記と同義
   である）；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１
   ＾３及びＲ＾１＾４は 各々独立してＲ＾１＾１の定義中から選択されるかある
   いは一緒になって−（ＣＨ＿２）＿４−又は−（ＣＨ＿
   ２）＿５−である；Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２及びｓは前
   記と同義である）； −（ＣＨ＿２）＿ｓＮ＝ＣＨ−ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾４
   （Ｒ＾１＾３及びＲ＾１＾４、又は一緒になったＲ＾１
   ＾３及びＲ＾１＾４は前記と同義である）；又は −（ＣＨ＿２）ｓ−Ｒ＾１＾８〔Ｒ＾１＾８は−ＣＨ（
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＾１＾０、▲数式、化学式
   、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾０はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである）
   ；ｓは前記と同義である〕である； Ｒ＾１＾０＾ａ及びＥ＾１＾０＾ｂは各々独立してＨ又
   はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである； Ｊは▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｒ＾１＾５は
   水素、Ｃ＿１− Ｃ＿４アルキル又はアリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   である（アリールは前記と同義である）； ｕは０〜４である；Ｒ＾１＾６は前記と同義のＨｅｔ−
   置換フェニル又はナフチル〔置換基はＣ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、アミノ、モノもしくはジＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルアミノ、アミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ヒドロキ
   シ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、モノもしくはジＣ＿１−
   Ｃ＿４アルキルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、グア
   ニジル、グアニジル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ヒドロ
   キシル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ＣＦ＿３、ハロ、Ｃ
   ＨＯ、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   、ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ＮＲ＾５Ｒ＾
   ６及びＮ（Ｒ＾５）＾■＿３Ａ＾■（Ｒ＾５、Ｒ＾６及
   びＡ＾■は前記と同義である）からなる群より選択され る〕であるか、あるいはｕが０以外である 場合には、代わって−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２又は−Ｎ
   （Ｒ＾１＾１Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾３）＾■Ａ＾■（Ｒ＾
   １＾１、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３及びＡ＾■は前記と同
   義である）でもよい〕；▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（Ｒ＾１＾５、Ｒ＾１＾６及びｕは 前記と同義である）； ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｚは−ＮＲ＾１＾
   １（Ｒ＾１＾１は前記と同義である）、▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ｒ＾１、Ｒ＾１＾２及びＡ＾■は
   前記と同義である）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２である
   ；ｗは２又は３である〕；−ＮＨ−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは前
   記と同義である）；▲数式、化学式、表等があります▼
   〔ｖは０〜４である；Ｒ＾１＾７ は前記と同義のＨｅｔ、前記と同義のアリール、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキルであるか、あるいはｖが０又は１以外
   である場合には代わって ＮＨ＿２、ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２、Ｎ（Ｒ＾１＾１Ｒ
   ＾１＾２Ｒ＾１＾３）＾■Ａ＾■、ヒドロキシル又はＳ
   Ｏ＿３Ｈでもよい（Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾
   ３及びＡ＾■は前記と同義である）；Ｒ＾１＾５＾ａは
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はアリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル（アリールは前記と同義である）で あるか、あるいはｖが０以外である場合に は代わってＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル又はＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６でもよい（Ｒ＾５及びＲ＾
   ６は前記と同義である）〕； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾１、Ｒ＾
   １＾２、Ｒ＾１＾３及びＲ＾１＾４は前記と同義である
   ）；又は−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１
   ＾１及びＲ＾１＾２は前記と同義である）である〕 又はその薬学上許容される塩。 ２、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ
   ＨＣＨ＿２（ピリジン−　４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
   Ｈ＿２（ピリジン−２−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾α−Ｍｅ
   ）Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（α−Ｍｅ）Ｌ
   ｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（Ｃ
   Ｈ＿３）ＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾α−Ｍｅ
   ）Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２（ピリジン−４−イ
   ル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
   Ｈ＿２（ピペリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
   Ｈ＿２（ピペリジン−２−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾α−Ｍｅ
   ）Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピペリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（α−Ｍｅ）Ｌ
   ｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピペリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（Ｃ
   Ｈ＿３）ＣＨ＿２（ピペリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
   Ｈ＿２（１−メチルピペリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
   Ｈ＿２（１−ベンジルピペリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
   Ｈ＿２（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾α−Ｍｅ
   ）Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２（ピペリジン−４−
   イル） ［Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨ
   ＣＨ＿２（１−メチルピリジン−４−イル）］＾■ＯＡ
   ｃ＾■Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾ε
   ，Ｎ＾ε−ジメチル）Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン
   −４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾ε−イソ
   プロピル）Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル
   ） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｏｒｎ−ＮＨＣ
   Ｈ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ（ＣＨ＿２
   ＣＨ＿２）ＣＯ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾ε，Ｎ＾
   ε−ジエチル）−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２（ピ
   リジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨ（
   ３−キヌクリジニル） ［Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨ
   （Ｎ−メチル−３−キヌクリジニル）］＾■Ｃｌ＾■ ［Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾ε，Ｎ
   ＾ε，Ｎ＾ε−トリメチル）−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（
   ピリジン−４−イル］＾■Ｃｌ＾■ ［Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾ε−べ
   ンジル）Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−（ｐ−ＯＭｅ）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
   Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−（ｐ−ＯＭｅ）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
   Ｌｙｓ−ＮＨ（３−キヌクリジニル） Ｂｏｃ−（ｐ−ＯＭｅ）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
   （Ｎ＾ε，Ｎ＾ε−ジエチル）−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２
   （ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨＣＨ［（Ｃ
   Ｈ＿２）＿４ＮＨＣ（＝ＮＣＨ＿３）ＮＨＣＨ＿３］Ｃ
   Ｏ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾ε−イミ
   ダゾリン−２−イル）Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン
   −４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣ
   Ｈ＿２（２−ブチル）ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＾■＿３
   ＯＡｃ＾■ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿
   ２］Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イ
   ル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿
   ２］Ｖａｌ−（α−Ｍｅ）Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリ
   ジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿
   ２］Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２（ピリジ
   ン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿
   ２］Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２Ｏ ［Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
   ＿２］Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２（ＯＨ） ［Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
   ＿２］Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２）−＿２Ｏ（ＣＨ＿３）］＾■Ｃｌ＾■ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−（Ｎ＾α−Ｍｅ）Ｈｉｓ−Ｃａｌ［Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（
   ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−（Ｎ＾α−Ｍｅ）Ｈｉｓ−Ｃａｌ［Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−（α−Ｍｅ）Ｌｙｓ−Ｎ
   ＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−（Ｎ＾α−Ｍｅ）Ｈｉｓ−Ｃａｌ［Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿３）
   ＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−（Ｎ＾α−Ｍｅ）Ｈｉｓ−Ｃａｌ［Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２）＿２Ｏ ＨＯ＿２Ｃ（ＣＨ＿２）＿４ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ
   ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル
   ） ＨＯ＿２Ｃ（ＣＨ＿２）＿４ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ
   ＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピペリジン−４−イ
   ル） ＨＯ＿２ＣＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿２ＣＯ−Ｐｈｅ−
   Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピペリジ
   ン−４−イル） Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＮＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−
   ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−２−イ
   ル） ｉＰｒＳＯ＿２−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ
   −ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） ＢｏｃＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−
   ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イ
   ル） （ＣＨ＿３）＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿３ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈ
   ｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−
   ４−イル） Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）２ＮＣＯ−（Ｎ＾α−Ｍｅ）Ｐ
   ｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピ
   リジン−４−イル） ＣＨ＿３Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＮＣＯ−Ｐｈｅ−
   Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン
   −２−イル） ＳＯ＿２（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＨＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈ
   ｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−
   ２−イル） ＳＯ＿２（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＮＣＯ−（Ｎ＾α−
   Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ
   ＿２（ピペリジン−４−イル） ＨＯ＿２ＣＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＮＣＯ
   −Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２
   （ピリジン−４−イル） ＨＯ＿２ＣＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿
   ２ＮＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨ
   ＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） ＨＯ＿２ＣＣＨ＿２（ＣＨ＿３）ＮＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
   ｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２（ピ
   ペリジン−４−イル） Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＮＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＯ＿
   ２−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿
   ３）ＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（２Ｓ−イソブチル）ＡＣＨ
   ＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡｍＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ
   ＨＣＨ＿２（ピリジン−２−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（２Ｓ−アリル）ＡＣＨＰＡ
   −（Ｎ＾α−Ｍｅ）Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−
   ４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（２Ｓ−エチル）ＡＣＨＰＡ
   −（Ｎ＾α−Ｍｅ）Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピリジン−
   ４−イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（２Ｓ−ｎ−ブチル）ＡＣＨ
   ＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２（ピリジン−４
   −イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡｍＡＣＨＰＡ−（Ｎ＾α−
   Ｍｅ）Ｌｙｓ−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２（ピリジン−４
   −イル） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡｍＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ
   ＨＣＨ＿２（ピリジン−４−イル） Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
   ｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピペリジン−
   ４−イル） Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＮＣＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−
   ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピペリジン−４−
   イル）； 及び ｉ−ＰｒＳＯ＿２−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙ
   ｓ−ＮＨＣＨ＿２（ピペリジン−４−イル） からなる群から選択される、請求項１記載のペプチド。 ３、式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｇ−Ｔ−Ｊのペプチド：〔上記式中
   、ＡはＢｏｃ、ＥｔＯＣ、イソプロピルスルホニル、（
   ２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エトキシカルボニル、（５−
   カルボキシ）ペンタノイル又は（モルホリン−４−イル
   ）カルボキシルである；ＢはＰｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｒｐ
   又はＴｒｙ（ＯＭｅ）である；ＤはＨｉｓ、Ａｌａ、Ｉ
   ｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｍｌｅ、Ｎｖａ又はＰｈｅであ
   る；ＧはＳｔａ、ＡＣＨＰＡ、ＨｏｍｏＡＣＨＰＡ、Ａ
   ｍＡＣＨＰＡ又はＨｏｍｏＡｍＡＣＨＰＡである；Ｔは
   Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄｅｐ、（Ｎ＾αＭｅ）Ｌ
   ｙｓ又はＬｙｓである；Ｊは４−アミノメチルピリジン
   、４−（Ｎ−メチル）アミノメチルピリジン、３−アミ
   ノ−２−オキソアゼピン又は４−アミノメチルピペリジ
   ンである〕。 ４、ＢがＰｈｅ、ＤがＨｉｓ、ＧがＡＣＨＰＡ又はＨｏ
   ｍｏＡＣＨＰＡ、ＴがＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ又は（Ｎ
   ＾αＭｅ）Ｌｙｓである、請求項３記載のペプチド。 ５、薬学的担体及び治療有効量の請求項１記載のペプチ
   ドを含有している、レニン関連高血圧又はうっ血性心不
   全用の医薬組成物。 ６、アジュバントも含有している、請求項４記載の医薬
   組成物。 ７、￥利尿剤￥：アセタゾラミド、アミロリド、ベンド
   ロフルメチアジド、ベンズチアジド、ブメタニド、クロ
   ロチアジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタク
   リン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフ
   ルメチアジド、インダクリノン（ラセミ体混合物、（＋
   ）もしくは（−）いずれか単独のエナンチオマー又は例
   えば操作比率９：１の各エナンチオマー）、メトラゾン
   、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネ
   タゾン、エタクリン酸ナトリウム、ニトロプルシドナト
   リウム、スピロノラクトン、チクリナフェン、トリアム
   テレン、トリクロルメチアジド； ￥α−アドレナリン作働性遮断剤￥：ジベナミン、フェ
   ントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、トラ
   ゾリン； ￥β−アドレナリン作働性遮断剤￥：アテノロール、メ
   トプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロ
   ール、 （（±）−２−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
   −ヒドロキシプロポキシ〕−２−フラ ンアニリド）アンカロロール）、 （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
   ピルアミノプロポキシ）ベンゾ フランＨＣｌ）（ベフノロール）、 （（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（
   ２−シクロプロピルメトキシエ チル）フェノキシ）−２−プロプラノール ＨＣｌ）（ベタキソロール）、 （１−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ〕−
   ３−（ｍ−トリルオキシ）−２ −プロパノールＨＣｌ）（ベバントロール）、（（±）
   −１−（４−イソプロポキシエトキシ）メチル）フェノ
   キシ）−３−イソプロ ピルアミノ−２−プロパノール）フマレー ト）（ビソプロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−〔４−（フェノキシメチ
   ル）ピペリジノ〕プロポキシ） インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
   フェノキシ）エチルアミノ−２ −プロパノール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
   （２−メチル−１Ｈ−インドール −４−イル）オキシ）−２−プロパノール ベンゾエート）（ボピンドロール）、 （１−（２−エキソビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２
   −イルフェノキシ）−３− 〔（１−メチルエチル）アミノ〕−２−プ ロパノールＨＣｌ）（ボルナプロロール）、（ｏ−〔２
   −ヒドロキシ−３−〔（２−インドール−３−イル−１
   ，１−ジメチルエチ ル）アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニトリル ＨＣｌ）（ブシンドロール）、 （α〔（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル〕−７−エチ
   ル−２−ベンゾフランメタノール） （ブフラロール）、 （３−〔３−アセチル−４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチル
   アミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕フェニル〕−１，
   １−ジエチル尿素ＨＣｌ）（セリプロロール）、 （（±）−２−〔２−〔３−〔（１，１−ジメチルエチ
   ル）アミノ〕−２−ヒドロキシ プロポキシ〕フェノキシ〕−Ｎ−メチルア セトアミドＨＣｌ（セタモロール）、 （２−ベンズイミダゾリルフェニル−（２−イソプロピ
   ルアミノプロパノール））、 （（±）−３′−アセチル−４′−（２−ヒドロキシ−
   ３−イソプロピルアミノプロポ キシ）アセトアニリドＨＣｌ）（ジアセトロール）、 （メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３− 〔（１−メチルエチル）アミノプロポキシ〕〕ベンゼン
   プロパノエートＨＣｌ）（エスモロール）、 （エリトロ−ＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
   ルオキシ）−３−イソプロピル アミノブタン−２−オール）、 （１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−〔ｏ−（２−
   プロピニルオキシ）フェノキシ〕− ２−プロパノール）（パルゴロール）、 （１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−〔ｏ−（６−
   ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フ ェノキシ〕−２−プロパノールジＨＣｌ） （プリジジロール）、 （（−）−２−ヒドロキシ−５−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシ−２−〔（Ｒ）−（１−メ チル−３−フェニルプロピル）アミノ〕エ チル〕ベンズアミド）、 （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
   プロピルアミノ）プロポキシ〕 −７−メチル−５Ｈ−フロ〔３，２−ｇ〕 〔１〕ベンゾピラン−５−オン）（イプロ クロロール）、 （（−）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒド
   ロキシプロポキシ〕−３，４−ジヒ ドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンＨＣｌ） （レボプノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロ
   ポキシ）−１，２−ベンズイソ チアゾールＨＣｌ）、 （４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−Ｎ−メチルイソ カルボスチリルＨＣｌ）、 （（±）−Ｎ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
   プロピルアミノプロポキシ）フ ェニル〕エチル−Ｎ′−イソプロピル尿素）（パフェノ
   ロール）、 （３−〔〔（２−トリフルオロアセトアミド）エチル〕
   アミノ〕−１−フェノキシプロパ ン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
   シプロピル）−Ｎ′−（４′− クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ− ５−ピリダジニル）エチレンジアミン）、 （（±）−Ｎ−〔３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ
   −３−〔（１−メチルエチル） アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ブタンア ミド）（アセブトロール）、 （（±）−４′−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ 〔シクロヘキサン−１，２′−インダン〕 −１′−オン）（スピレンドロール）、 （７−〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３− 〔（２−メチルインドール−４−イル）オ キシ〕プロピル〕アミノ〕ブチル〕チオフ ィリン）（テオプロロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオク
   ロマン−８−イルオキシ）−２− プロパノール）（タータトロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２，３
   −キシリルオキシ）−２−プロパ ノールＨＣｌ）（キシベノロール）、 （８−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−５−メチルクマ リン）（ブクモロール）、 （２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕ベンゾニトリル ＨＣｌ）（ブニトロロール）、 （（±）−２′−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ−５′− フルオロブチロフェノン）（ブトフィロロ ール）、 （１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソ
   プロピルアミノ）−２−プロパ ノール）（カラゾロール）、 （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
   ）プロポキシ−３，４−ジヒドロカ ルボスチリルＨＣｌ）（カルテオロール）、（１−（ｔ
   ｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（２，５−ジクロロフェ
   ノキシ）−２−プロパノ ール）（クロラノロール）、 （１−（インデン−４−（又は７）−イルオキシ）−３
   −（イソプロピルアミノ）−２ −プロパノールＨＣｌ）（インデノロール）、（１−イ
   ソプロピルアミノ−３−〔（２−メチルインドール−４
   −イル）オキシ〕−２ −プロパノール）（メピンドロール）、 （１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェ
   ノキシ）−３−イソプロピルア ミノプロパン−２−オール）（メチプラノ ロール）、 （１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフ
   ェノキシ）−３−〔（１−メチ ルエチル）アミノ〕−２−プロパノール） （モプロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３− 〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−シス −６，７−ジヒドロキシ−１−ナフチル） オキシ〕−２−プロパノール）（ナドロー ル）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
   −〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−プロパ
   ノール硫酸塩（２： １））（ペンブトロール）、 （４′−〔（１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル〕
   メタンスルホンアニリド）（ソタ ロール）、 （２−メチル−３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
   ｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル〕−７−メト
   キシイソキノリン−１ （２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エ
   トキシ）フェノキシ）−３−イ ソプロピルアミノ−２−プロパノールＨＣｌ）、（（−
   ）−ｐ−〔３−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）ア
   ミノ〕−２−ヒドロキシ プロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリ ル）（パクリノール）、 （（±）−２−（３′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２′
   −ヒドロキシプロピルチオ）−４− （５′−カルバモイル−２′−チエニル） チアゾールＨＣｌ）（アロチノロール）、 （（±）−１−〔ｐ−〔２−（シクロプロピルメトキシ
   ）エトシキ〕フェノキシ〕−３ −（イソプロピルアミノ）−２−プロパノ ール）（シクロプロロール）、 （（±）−１−〔（３−クロロ−２−メチルインドール
   −４−イル）オキシ〕−３− 〔（２−フェノキシエチル）アミノ〕−２ −プロパノール）（インドパノロール）、 （（±）−６−〔〔２−〔〔３−（ｐ−ブトキシフェノ
   キシ）−２−ヒドロキシプロピ ル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−１，３− ジメチルウラシル）（ビレポロール）、 （４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（１−ナフトレ
   ニルオキシ）−２−ブタノール）（１−フェニル−３−
   〔２−〔３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキ
   シプロピ ル〕アミノエチル〕ヒダントインＨＣｌ）、（３，４−
   ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
   ミノプロポキシ）− ３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）（ニプラド
   ロール）； ￥α−及びβ−アドレナリン作働性遮断剤￥：（（±）
   −１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−〔ｏ−〔２−（
   ３−メチル−５−イソキサ ゾリル）ビニル〕フェノキシ〕−２−プロ パノール）（イソキサプロロール）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−ニトロキ
   シエトキシ）フェノキシ）−２ −プロパノールＨＣｌ）、 （４−ヒドロキシ−α−〔〔３−（４−メトキシフェニ
   ル）−１−メチルプロピル〕ア ミノメチル〕−３−（メチルスルフィニル）ベンズメタ
   ノールＨＣｌ）（スルフィナロール）、 （５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔２−（ｏ−メトキシ
   フェノキシ）エチル〕アミノ〕 エチル〕−２−メチルベンゼンスルホンア ミドＨＣｌ）、 （５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル−３−フ
   ェニルプロピル）アミノ〕エチ ル〕サリチルアミドＨＣｌ）（ラベタロール）、（１−
   （（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−
   イル）オキシ）−３− （（２−フェノキシエチル）アミノ）−２ −プロパノールマロン酸水素塩）（イフェ ンドロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル−３−フ
   ェニルプロピル）アミノ〕プロ ポキシ）ベンゼンアセトアミド、 （１−〔３−〔〔３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロ
   キシプロピル〕アミノ〕−３， ３−ジメチルプロピル〕−２−ベンズイミ ダゾリノン、 （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
   ニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキ
   シ）キノキソリン− ２（１Ｈ）−オン）； ￥ＣＮＳ作用剤￥：クロニジン、メチルドーパ；￥アド
   レナリン作働性ニューロン遮断剤￥：グアネチジン、レ
   セルピン、及びレスジアミンのような他のラウオルフィ
   アアルカロイド類；￥血管拡張剤￥：ジアゾキシド、ヒ
   ドララジン、ミノキシジル； ￥アンギオテンシン I 変換酵素阻害剤￥： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
   ル）−Ｌ−プロリン（カプトプ リル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４ （Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）インド リン−２（Ｓ）−カルボン酸）、 （２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−フ
   ェニルプロピル〕アミノ〕−１− オキソプロピル〕−１，２，３，４−テト ラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸）、（（Ｓ）−
   １−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−フェ
   ニルプロピル〕アミ ノ〕−１−オキソプロピル〕オクタヒドロ −１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ＨＣｌ）、（Ｎ−
   シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル−１−
   オキソプロピル）チオー ル−２−メチル−オキソプロピル）グリシ ン）（ピバロプリル）、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
   ３−（３−メルカプトプロピオ ニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）、 （１−（Ｎ−〔１（Ｓ）エトキシカルボニル−３−フェ
   ニルプロピル〕−（Ｓ）−アラ ニル）−シス，シン−オクタヒドロインド ール−２（Ｓ）一カルボン酸ＨＣｌ）、 （（−）−（Ｓ）−１−〔（Ｓ）−３−メルカプト−２
   −メチル−１−オキソプロピル〕インドリン−２−カル
   ボン酸）、 （〔１（Ｓ），４Ｓ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
   −２−メチル−１−オキソプロ ピル〕−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリン）、（３−（
   〔１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−
   プロピル〕アミノ）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１（３Ｓ）−ベンザゼピン−１−酢酸 ＨＣｌ）、 （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）
   −５−エチル−Ｌ−システイン）及びＳ−メチル類縁体
   、 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
   プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ −プロリンマレイン酸塩）（エナラプリル）、Ｎ−〔１
   −（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−
   アラニル−Ｌ−プロリ ン、 Ｎ＾Ｚ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン （リシノプリル）、 ￥カルシウムチャンネル遮断剤￥： α−〔３−〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル〕エ
   チル〕メチルアミノ〕プロピル〕−３，４−ジメトキシ
   −α−（１−メチル エチル）ベンゼンアセトニトリル（ベラパ ミル）、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニト
   ロフェニル）−３，５−ピリジ ンジカルボン酸ジメチルエステル（ニフェ ジピン）、 ２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（
   ペルヘキシリン）、 Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）フェニルベン
   ゼンプロパンアミン（プレニル アミン）、 ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３
   −ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ −インドール−１−イル）ベンズアミド （インダパミド）、 （２′−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
   ルプロピオフェノン（エタフェ ノン）、 （４−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
   〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフ ェニル）−１−ピペラジンアセトアミド （リドフラジン）、 （２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチ
   ル−２，６−ジメチル−４− （ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド ロ−３，５−ピリジンジカルボキシレート ＨＣｌ）（ニカルジピン）、 （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，
   ４−ジメトキシフェニル）−Ｎ −メチル−ｍ−ジチアン−２−プロピルア ミン−１，１，３，３−テトラオキシド） （チアパミル）、 （５，６−ジメトキシ−２−（３−〔（α−（３，４−
   ジメトキシ）フェニルエチル） メチルアミノ〕プロピル）フタルイミジン）（ファリパ
   ミル）、 （β−〔（２−メチルプロポキシ）メチル〕−Ｎ−フェ
   ニル−Ｎ−フェニルメチル−１ −ピロリジンエタンアミンＨＣｌ−水和物）（ベプリジ
   ル）、 （（＋）−シス−３−（アセトキシ）−５−〔２−（ジ
   メチルアミノ）エチル〕−２， ３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ Ｈ）−オン）（ジルチアゼム）、 （（Ｅ）−１−〔ビス−（ｐ−フルオロフェニル〕メチ
   ル〕−４−シンナミルピペラジ ン二ＨＣｌ）（フルナリジン）、 （５−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
   ノ〕−２−イソプロピル−２− （３，４，５−トリメトキシフェニル）バ レロニトリル）（ガロパミル）、 （エチルメチル−（２，３−ジクロロフェニル）−１，
   ４−ジヒドロ−２，６−ジメチ ル−３，５−ピリジンジカルボキシレート）（フェロジ
   ピン）、 （イソプロピル−２−メトキシエチル−１，４−ジヒド
   ロ−２，６−ジメチル−４− （３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジ ンカルボキシレート）（ニモジピン）、 （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，６
   −ジメチル−４−（３−ニトロ フェニル）−３，５−ピリジンジカルボキ シレート）（ニトレンジピン）；及び ￥他の血圧降下剤￥：アミノフィリン、クリプテナミン
   酢酸塩及びタンニン酸塩、デセルピジン、メレメトキシ
   リンプロカイン、パルギリン、トリメタファンガムゾル
   酸塩その他； 並びにそれらの混合物及び組合せ物； からなる群より選択される１種以上の化合物も含有して
   いる、請求項４記載の医薬組成物。 ８、治療有効量の請求項１記載のペプチドを投与するこ
   とを特徴とする、哺乳動物におけるレニン関連高血圧又
   はうっ血性心不全の治療方法。 ９、哺乳動物がヒトであって、かつ治療有効量が０．０
   ２〜１０グラム／日である、請求項７記載の方法。 １０、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ患者体重の請求項１記載
   のペプチドを患者に投与しかつ正常値以上の血漿レニン
   レベルであることを示す一時的降下について患者の血圧
   をモニターすることを特徴とする、高血圧又はうっ血性
   心不全関与因子としてのレニンの診断方法。