JPS60218398A - 溶解性の改善されたレニン阻害性ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はレニンを阻害する＊ｒｇＬなペプチドに関す
る。

この発明はまた、この発明の新規なペプチドを活性Ｊ成
分として含Ｍする医薬組成吻、レニン関連の高血圧症と
高アルドステロン症全治療する方法、この発明の可脱な
ペプチド全利用する診１８丁の方法、この発明の＃ｒ現
なペプチドを製造する方法にも関する。

レニンは分子量約４万のタンパク分解酵素であり、腎、
轍により生産され分圧・される。それは糸球体近接細胞
によって分泌され、血漿基質であるアンギオナンシノー
ゲンに作用してデカペプチドでめるアンギオアンシン■
を分離させ、このものはプ蛍力な血圧上昇剤でらるアン
ギオアンシン■に変換される。かくして、レニンーアン
キオテンシン示は正常な循環器系の恒常性及びある棟の
尚血圧症に重要な役割を演する。

過去において、レニンーアンギオノ０ンシン示ケ調部ま
たは操作する試φはアンギオテンシン■変換酵素の１訂
害剤ケ１更用することによシ成功すること全発見した。

この成功の考えに立つと、アンキオテンシンＨの生産、
すなわちレニンのその基質に対する作用全死極的に制御
する限足された酵素段階の特異的な阻害剤は、少なくと
も同様に成功すると結論することは理にかなうと思ゎｎ
る。かくして、レニンのゼ効な阻害剤が治療薬と研究の
道具の両面〃１ら長い間探しめられてきた。

数十年の間、有用なレニン阻害剤の合成に実質的な関心
が乗った。下衣に研究されたレニンｌ！Ｅｌ吾剤の主要
な榎頑並ひにその阻害恒数（Ｋｉ）勿示す。

棟類　Ｋｉ（モル） レニン抗体　１０−６　（推定） ペプスタチン　１０−６〜１０−７ リンＩｆ言質　１０−８ 基質アナログ テトラペプチド　１０−３ オクタ〜トリテカペプチド　１０−５〜１０−６ワメザ
ワ（Ｕｍｅｚａｗａ　ＪらＶよジ−ビーナル・オブ・ア
ンティバイオティックス（Ｊ　、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　
）（東京）２３：２５９〜２６２．１９７０に寂いて、
放緋酌よりペプチドを単離し、このものがペプシン、カ
テプシンＤ及びレニンのようなアルパルチルプロテアー
ゼの阻害剤でめることを羊に告した。ペプスタチンとし
てノ泪られるこのペプチドは前非」出ラットに対してブ
タレニンを注射した後、生体内で血圧ケ１戊下させるこ
とがグロス（Ｇｒｏｓｓ　）ら〔サイエンス（５ｃｉｅ
ｎｃｅ　）　１７５　：　６５６　、１９７１　、］に
よって発見された。しかしながら、ペプスタチンはその
限定された溶解性とレニンの外に棟々の１也の酸性プロ
テアーゼを１訂害することのため、実躾材料として広い
応用を見出すことができなかった。ペプスタチンの構造
全下記に示す。

合日葦で、基質類似性に基ついた特異的なレニン阻害剤
を調製するべく多くの努力がｌきれた。厳肛になって、
ようやくヒトレニンの基質が明らかにされてから〔チュ
ークスバリ（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ　）外゛サーキュレー
ション（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　）　５９　＋　６０
　＋増刊（５ｕｐｐ−）１１：１３２，１９７９．１０
月〕、現在まで基質類似性は既知のフタレニンの基質に
丞つい／こ。ヒトレニンとブタレニンの基質は同一では
ないが、ブタレニンに基つく基質類似性は常に、二つの
レニンの活性が脣接に関連している故にヒトレニンの阻
害活性ケ予百する方法として受け入れられるものと考え
られた。

かくして、ブタレニンはヒトレニンの基質全分裂しない
が、一方ヒドレニンはブタレニンの基質を分裂する。プ
ールセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ　）外、ビオチミ力・工・ビ
オフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ
、Ａｃｔａ　）　４５２　：　５３３〜５３７．１９７
６及びスケッグス、ジュニア（Ｓｋｅｇｇｓ、　Ｊｎ、
　）外、シアーナル・オブ・エクスパリメンタル・メデ
ィシン（Ｊ’、　Ｆ、ｘｐ、　Ｎ１ｅｄ、　）１０６　
：４３９〜４５３．１９５７を参照。

その上、この発明のペプチドのとドレニン阻害活性はブ
タレニンを１別害することにおいても最も活性のめるこ
とが確認され、刀・くしてヒトとブタレニン活性の間に
おけるこの受入れられた相関性に一層の証明τ与えるこ
とになった。

たとえば、ブタレニンの基ｌＫ頌似性を使用してヒスチ
ジン−６からチロシン−１３寸で広がるオクタペプチド
配列は、先金なテトラデカペプチドでめるレニン基質の
それと本質的に同じ反応速厩定数勿付っことが分った。

ブタレニンの基質におけるオクタペプチドのアミノ酸配
列は下記の通りである。

６　７　８　９　１０　１１　１２　１３−　Ｈｉ　５
−Ｐｒ　ｏ−Ｐｈ　ｅ−Ｈ４５−Ｌｅ　ｕ−Ｌｅ　ｕ　
−Ｖａ　Ｉ　−Ｔｙ　ｒ　−レニンはこの基質をＬｅｕ
’°とＬｅｕ”の間で分裂する。

’：Ｊ　／）　フ（Ｋｏｋｕｂｕ　）ら〔バイオケミカ
ル・）アーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　）　２２：３２１７〜３２２３．ｘ９７３
）は残基１０か５１３の１川に必るテトラペプチドのア
ナログのいくつかを甘成し、それらに阻害は見られたが
、阻害恒数はやつとＩ　Ｑ−３Ｍの水準でめった。

また、レニンの基質のよシ大きい部分のアナログも付成
された〔バートン（Ｂｕｒｔｏｎ　）外、バイオケミス
トリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）１４：３８９２
〜３８９８．１９７５及びプールセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ
　）外、バイオケミストリ−（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　）１２　：　３８７７〜３８８２゜１９７３）。生
体内でゼ用な有効なレニン阻害剤を得るために見服すべ
き二つの王女な障害は溶解性の欠除と弱い、Ｉ＋ｉ！ｉ
曾力（大きい阻害恒数）であった。溶解性を増加ぜせる
修飾は間もなく、ペプチドの阻害的性質は種々なアミノ
酸残基の疎水性に顕著に依存しておシ、親油性アミノ酸
ｋｆｉ水性でイソステリック（１ｓｏｓｔｅｒｊｃ　）
な残基と置換することによって溶解性？増加させること
は反生殖的でりるという事実盆証明した。その溶＃注を
瑠〃目させるための他の方法は限られた成功をもたらし
た。またレニンとの結合力を増加させるために計画され
た檎々の修飾も奴されたが、これも限られた成功しか得
られなかった。レニンの有功な阻害剤を調製するための
過去の努力のよシ詳しい記録についてはヘーバー及びバ
ートン（Ｈａｂｅｒ　ａｎｄ　Ｂｕｒｔｏｎ　Ｌ　フエ
デレーション・プロシーディング、フエデレーション・
オブ・アメリカン・ソサエティー・フォー・エクスパリ
メンタル・バイオロジー（Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　Ｆｅ
ｄ、　Ａｍ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　）　
３８：２７６８〜２７ｊ３．１９７９ケ見よ。

より最近になって、バレット（Ｈａｌｌｅｔｔ　）。

スジルケ（５ｚｅｌ’ｋｅ　）、ジョンズ（Ｊｏｎｅｓ
　）は欧州特許公告（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ
　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）Ｎ（Ｌ４５，６６５　、ネ
イチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）’、２９９　。

５５５　（１９８２）及びハイバーデンション（Ｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　）、　４　＋増刊（５ｕｐｐ、　
）　２．５９（１９８１）に記載した研究の甲で、レニ
ンによる分裂のＬｅｕ−Ｌｅｕ部位をインステリック（
１ｓｏｓｔｅｒｉｃ　）な置換基で置換し、すぐれた力
を持つ化＠物を得た。

パワース（Ｐｏｗｅｒｓ　）　らはアシッド・プロテア
−ば、ストラクチュアー、ファンクショムプレス、１９
７７．１４１〜１５７において、ペプスタチンにおいて
はスタチンはペプシン基質の分裂部位の両側で二つのア
ミノ酸の場所を占居することを示唆し、タン（’ｌ’ａ
ｎｇ　）らはトレンズ・イン・バイオケミカル・ソサエ
ティー（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｓｅ
ｔ、　）、　１　：２０５〜２０８　（１９７６）及び
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ
。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）　２５１　：　７０８８〜９４
．１９７６において、ペプスタチンのスタナン残基はペ
プチド結合のペプシン那水分解のための遷移状態に類似
すると提唱した。しかしながら、これらの概念のレニン
阻害剤への応用性はこれらの文献中で教えられて寂らす
、レニン酵素が有する仰られた高度の特異性の故に不確
かでろろう。

エビン（Ｅｖｉｎ　）　らはジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）、　１９７
　：４６５　（１９８１）において、ペプスタチンのＣ
末端に荷電した親水性のアミノば残基全結合することに
よシ活性を維持しなから溶解性の増加することを記載し
ているが、しかしながらそこにはこの発明のレニン１泪
害性ペプチドを示唆する何物も無い。

ヴエバー（Ｖｅｂｅｒ　）とリッチ（Ｒｉｃｈ　）　は
米国特許Ｎα４，３８４，９９４と公開された欧州特許
出願Ｈα０，０７７，０２９において、工ヴアンス（Ｅ
ｖａｎｓ　）とリトル（Ｒｉｔｔｌｅ　）　は米国特許
Ｎα４，３９７．．７８６において、ヴエバー（Ｖｅｂ
ｅｒ）とボジャー（Ｂｏｇｅｒ　）は公開芒れた欧州特
許出願Ｎα０，０７７，０２８において、ボジャー（Ｂ
ｏｇｅｒ）らはネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）、　３０
３　：　８１〜８４　（１９８３）において、スタナー
ンを言むレニン１討害ペプチドについて６己載した。し
かしながら、これら文献の何れもこの発明の改良とそれ
によって得られるレニン阻害活性の顕著な工胃刀日全６
己！成しまたけ示役していない。

レニン阻害剤Ｃ計画する以前の努カケ記載した論文とし
ては、マーシアル（Ｍａｒｓｈａｌｌ　）。

フエデレーション・プロシーディング（Ｆｅｄｅｒａｔ
ｉｏｎＰｒｏｃ、）　３５　：２４９４〜２５０１゜１
９７６　：パートン＠　（Ｂｕｒｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、
　）。

プロシーテイング・イブ・ナショナル・アカデ′ミー・
イブ・サイエンス・イブ・ユーエスケー（Ｐｒｏｃ、　
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ　）７
７　：５４７６〜５４７９．’１９８０年９月；スりダ
等（５ｕｋｅｔａ　ｅｔ　ａｌ、　）＋バイオケミスト
リー（Ｂｉｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　１４　：　３１
８８．１９７５；スワルス（Ｓｗａｉｅｓ　）＋　ファ
ーマ・′ｅう（’　Ｐｈａｒｍａｃ、Ｔｈｅｒ、）　７
　：　１７３〜２０１　。

１９７９：コクブ寺（Ｋｏｋｕｂｕ　ｅｔ　ａｌ、　）
、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）　２１７　：　４５６
〜４５７゜１９６８年２月３日；マツジター４ｆ（＋Ｖ
１ａｔｓｕｓｈｉｔａｅｔａ１．）、シアーナル・イブ
・アンディバイオティックス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ　）　２８　：　１’０１６１０１８．１９７５年
１２月；ラカー等（Ｌａｚａｒ　ｅｔ　ａｌ、　）、バ
イオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ　）　２３　：　２７７６〜２７７８，１９７
４：ミプー等（Ｍｉｌｌｅｒｅｔ　ａｌ、　）、バイオ
ケミカル・ファーマコ日シー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｒｍ　）　２１　：　２９４１〜２９４４゜１９７２　
；ハバー（Ｈａｂｅｒ　）、クリニカル・サイエンス（
Ｃ１１ｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　）　５９　：　７
　Ｓ−１９８，１９８０，及びリッチ等（Ｒｉｃｈｅｔ
　ａｌ、　）、ジャーナル・イブ・４−ガニツク・ケミ
ストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）４３　：　３６
２４　。

１９７８、及びジャーナル・イブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Ｊ、　１ｖｌｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）２３　
：　２７゜１９８０を参照。

２０−にｔ）Ｃ，＆　。

Ｂ　２　ｇ　３ Ｒ”　（１，） は中・　蓄 −か丑たけ異なっていてもよく、水素原子、Ｙ−（ＣＨ
２）　−またはＹ　（ＣＨ２）　、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２
）ｐ＃ｐ （式中Ｙはｃ、−４アルキル基、水素原子、アリール基
、Ｃ３−７シクロアルキル基ｌたはＣ１−、アルキル基
、トリフルオロメチル基、水酸％ｌ’、Ｃｌ−４アルコ
キシ基及びハロゲン原子から成る群より独立に選ばれる
五つ逢での基によす置換されたＣ３−７シクロアルキル
基またはアリール基でりり、ｐは０〜５でりり、ｐ′と
ｐ′はり撰文にＯ〜２で必る。ンであることができるが
、Ｘが−０−のときはＲ５またはＲ８の一つのみが存在
する。）であり、Ｂは存在しないが、グリシル基、サル
コシル１ るのと同じ意味を持つ。）であシ、 ２は−（ＣＨ２）ｐ　−（ｐは１址たは２である。）く
は　３）　Ｙ−ＣＨＦ２，７ Ｉ３ （式中、 Ｙは−ＮＨ−または一〇−であｐｌ ｑは１〜５でめシ、 ｑ′は０〜５であり、 Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｎ（Ｒ）２　（式中Ｒは同−
葦たは異なることができ、そして水素原子またはＣ１−
４アルキル基でめる。）、グアニジル基またはＮ■（Ｒ
）　ｓ　Ａ○（Ｒは上に定義した通りであり、Ａ７ｉｄ
対イオンである。）でろって、少くともＲ６の一つは水
素原子でないことτ条件とするものでめり、 Ｒ７はｃｌ−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキ゛　
ル基、アリール基、ｃ、−ｅアルキル基、トリフルオロ
メチル基、水酸基ＮＣｌ−４アルコキシ基、アミノ基、
モノまたはジＣｔ−４アルキル７ミノ基、アミノ−ｃ＋
−４アル千ル基、モノ、ジまたはトリＣｌ−４アルキル
アミノ−ＣＩ−４アルキル基、ハロゲン原子、カルボキ
シ基、カルボキシエステルまたはアミド、カルボキシ−
０１−４ダルコキシ基、カルボキシ−ＣＩ−４アルコキ
シエステルまたはアミド、α−アミノカルボキシーＣ！
−４アルキル基、α−アミノカルボキシ−ｃｌ−４フル
キルニスデル筐たはアミド、カルボキシ−Ｃｔ−４アル
キル泰、カルボキシ−Ｃ１−４アルキルエステルまたは
アミド、グアニジル及びグアニジル−Ｃ１−４アルキル
基から成る群より独立に選ばれる三つままでの基で置換
きれたアリール基、カルボキシ基、エステルまたはアミ
ド、スルホ基、複素環基、及びＣ１６アルキル基、水酸
基、トリフルオロメチル基、ｃ、−４アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、アリール基、アリールｃ、−４アルキル基
、アミノ基及びモノまたはジｃ＋−４アルキルアミノ基
から成る群から独立に選ばれる五つ−までの基により置
換された複素環基であり、 Ｒ＆は水素原子またはカルボキシ基、エステル若しくは
アミドであシ、 Ｒ１２はカルボキシ基、エステル若しくは７ミド、スル
ホ基またはアミノ−ｃｌ　４アル千ル基、モノ、ジ若し
くはトリＣＩ−４フルキルアミノ−０１−４アルキル基
、ハロゲン原子、カルボキシ基、カルボキシエステル若
しくはアミド、ン３ルホキシー０１−４アルコキシ丞、
カルボ壬シーＣ１−４アルコ壬ジエステル若しくはアミ
ド、α−アミノカルボ＋シーｃ、４アルキル基、α−７
ミノカルポキシーｃ＋−４アル千ル基、カルボキシ−Ｃ
Ｉ−４フル千ルエスデル若しくはアミド、刀ルホ半シー
Ｃ】−４アルキルエステル若しくはアミド、グアニジル
基及びグアニジル−ＣＩ４アルキル基より成る群より選
ばれる三つ唸での基によシ置侯されたアリール基であり
、また ＲＩ３はカルボキシ基、エステル−またはアミドである
。）、ぼたは （式中、 Ｙは−Ｎｌ（−または−〇−でりり、 ｋは０〜４であり、 ｋ′は０または１でめり、 ｋ’は０〜４でり９、 ｋ′は０またはｌであり、 Ｒ′は水素原子またはｃ、−４アルキル基でめり、チだ Ｒ＃は水素原子またはＣ１−４アルキル丞でるる。）で
るり、 Ｒ１は水素原子、Ｃ，４アルキル基・ヒドロキシｃ、−
４アルキル基、アリール基、またＣ１−４アルキル基、
トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基
及び／１０ゲン原子から成る群より選ばれる三つ丑での
基によって置換さｔたアリール基、インドリル基、４−
イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、グアニジ
ルＣ２−３アル千ル基またはメチルチオメナル基でわ９
、 Ｒ２は水素原子、Ｃ，、フルキル基、アリール基、ｌた
ｃｌ−４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸４、
Ｃ１−４アルコキシ羞及びハロゲン原子から成る群より
選ばれる三つ−までの基によって置換されたアリール基
、またはインドリル基であり、 Ｒ３はＣ３−６アルキル基、Ｃ２−７シクロアルキル基
、アリール基またはＣｌ−４アルキル基、トリフルオロ
メチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ基及びハロゲン
原子から成る群より選ばれる三つまでの基によって置換
さ扛たＣ３−７シクロアルキル基若しくはアリール基で
あり、 はＣ３−７シクロアルキル基であシ、またＲ９は水素原
子、ｃｔ−４アルキル基、アリール基、アリールＣ＋−
４アルギル基、葦だアリール部分がＣｌ−４アルキル基
、トリフルオロメチル基、水酸基、ｃＩ−４フルコ千シ
基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
基によって置換さｎているアリールＣ１−４アル干ル基
若しくはアリール基、またはインドリル基でるる。）で
めり、ｍは１〜４であり、 ｍ′は１〜４であり、そして 式中、すべての不斉炭素原子はＡ、Ｂ、Ｄ。

Ｅの置換基におけるそれ等がＳまたはＲ配置直を持つこ
とができるの？！１″除いてＳ配置を持つ。〕の構造ケ
有するレニン阻害性ペプチド及びその薬学的に受容可曲
な塩が提供される。

Ａ、ＢＸ　Ｄ及びＥの置換基における不斉炭素原子のた
めのＳとＲのキラリティー（ｃｈｉｒａｌ　１ｔｙ）は
共にこの発明のペプチドに含まれるが、より好ましいキ
ラリティーは以下の記述で示す。

上述した定義の中で、「アルキル」という用語は表示し
た数の炭系原子を待つ直鎮及び分枝状双方の戻索水素を
宮むものとする。

「ハロゲン原子」という用語はフッ素原子１、。＋□〜
イア。５つ。９，１オ、−（・る。

アリール置換基はフェニル基とナフチル基を表わす。

上にあげた榎素壌直換基は蓋累原子、飯素原子及び硫黄
原子から成る群よシ選ばれる１〜３個のへテロ原子留金
む何れかの５または６員の環を表わすものであり、この
場合、窒素と腫黄のへゾロ原子は任意に酸化されていて
もよく、また窒素へテロ原子は任意に棟々の不飽和度を
持って第四級化することができ、また上記の複素環の何
れかがベンぜン項と縮会した二環基ｒ言む。９累がヘテ
ロ原子である複素環基がより好ましく、捷だそれらの中
で単一の室累原子τ含むものがより好逢しい。

先金に飽：ＦＤされたａ素環１σ換基も葦たより好筐し
い。かくしてピペリジン基はより好ましい禮累壌直俣基
である。他のより好ましい腹ｇ項１！を侯基はピリル基
、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ビラ
ソリニル基、ビラソリニル基、イミダゾリル基、イミダ
ソリニル基、イミダゾリジニル基、ピリジル基、ピペリ
ジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリミジニ
ル基、ピリダジニル基、オキサシリル基、オキサゾリジ
ニル基、イソ千すゾリル基、イソチアゾリジニル基、モ
ルホリニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イン
チアゾリル基、イソチアゾリジニル基、インドリル基、
半ノリニル基、イソ千ノリニル基、ベンズイミダゾリル
基、ペンシナアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、フリル
基、チェニル基及びベンゾチェニル基である。

複素環置換基自身が置換されている場合は、置換基がア
リールＣ＋−４アルギル基であるのがよシ好ましい。

この発明の新規なレニン阻害性ペプチドは通常のアミノ
酸成分と七れの苦接に関連したアナログによって、下記
の式のように書＠表わすことができる。

Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｄ−Ｇ−Ｈ−８ｔａ−Ｉ　−Ｅ（■、） Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ成分は式■の同１．；部分に相当する
。

式ｌにおいて、Ｓｔａは異冨アミノ敵スタナンとその密
接に関連するアナログを表わし、その存在はこの発明の
レニン１ｌｉｆ性ペプチドの独特な特徴を構成する。ス
タナンは４　（ｓ３−ｊミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メナルヘブタン酸と命名することができ、下記の式
で表イフすことかできる。

上の式１■に見られるように、天然にあるスタチンのデ
ルタ置換基は本質的にイソプロピル基、またはロイシン
の側鎖である。式ｌのＲ３直侯基に見られるように、イ
ソプロピル基は炭素原子６個までの高級アルキル基、３
〜７個の炭素原子を言むシクロアルキル基、アリール基
及びＣ１−４アル千ル基、トリフル４０メナル基、水酸
４、Ｃｓ−４アルコ千シ基、フッ素原子、塩素原子、臭
累原子及びヨウ素原子から成る群より選はれる三つまで
の員によジ置換されるＣ３−７シクロアル千ル基葦たは
アリール基によシ直侠されることができる。

フェニル置換基とシクロへ＋シル置換基が符に好葦しい
。これらの天然にあるスタチンの構造の１６飾は全ペプ
チドの阻害活性を維持３−るのに心安と考えられる疎水
性と一蚊する式ｌの残シの通常アミノ酸成分は−Ｆ記の
通りであシ、すなわち Ａは上の式■に２けると同じ意味を持ち、ＢはＡｌａ、
　Ｌｅｕ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、
　Ｔｒｐ、　）（ｉ　ｓ、　Ｌｙｓ。

Ｏｒｕ、　Ａｎｇ　’ＥたはＭｅｔであり、ＤはＰｒｏ
であり、 ＧはＡｌａ、　Ｌｅ’ｎ　Ｐｈｅ、　Ｈｏｍｏ、　Ｐｈ
ｅ、　Ｔｙｒ’ｉたはＴｒｐでめジ、 ＨはＢと同じでりり、 ■はＧｌｙ、　Ａｌｅ、　Ｖａｌ、　ＩＬｅｕ、　Ｉｌ
ｅ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｅ、　ＴｙｒまたはＴｒｐでりり
、 Ｅは上の式ｌにおけると回し意味ケ持つ。

上の）ＪＪ１常のアミノ酸に密接に関連するアナログ、
たとえばＡｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ及びＩｌｅに加え
てα−７ミノ節ば（Ａｂｕ　）のよう７ｉ：脂肪族アミ
ノ酸及びＰｈｅの置換基のあるフェニルｄ４体が、式■
とその屋義によって表わされるこの発明の新規な阻害性
ペプチドの広い記載の中に言よれることが理解されるで
めろう。かくして、式■とその定義によるペプチドは、
式ｌにおけるＲ３置侯基の定義により表わされる天然に
あるスタチンの誘導１本を言んでおり、この発明のより
好ｌしいペプチドを表わす。

この発明のより好′ましい阻害性ペプチドば゛ド記の通
りである。

１工ｖＡ−イソ−バレリル ２Ｈｐｈ＝Ｌ−ホモフェニルアラニン ３　ＢＯＣ＝　Ｔｅｒｔ−プチロキシカルボニル４ＡＣ
ＨＰＡ＝　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキ シーペンタン酸 纏 この発明の阻害性ペプチドは、レニンがＬｅｕ”とＬｅ
ｕ”の間で分裂するブタレニンの基質の一部分のオクタ
ペプチド配列と式Ｉ（ｌ−亜べて直いたトーの１刀・ら
、基′ｊｔ類似１生の面からよりよく評１曲ｇｔしるこ
とができる。

Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｔ
ｙｒ７　８　９　１０　（１１）　１２　１３　（１４
）１ （■、） 見られるように、この発明の特異な外観と本質的な特徴
は、内因性のブタレニンの基質におけるＬｅｕｌｏ−、
Ｌｅｕ”　という二つのアミノ酸配列を一つのスタナン
゛または誘導体のアミノ咳成分で置換していることで套
る。単に一つのロイシンでなく、両方のロイシンアミノ
酸をスタチンで置換することは−Ｉｌｌ！Ｉ＋のロイシ
ン成分と比軟してスタチンの直線的な広がりがよシ大き
いたの、改良層ｊした漬質頬（以１生が結果として侍ら
′ｔＬると信じり７むている。かくして、スタナンは直
＃　＋ｉ’Ｊな広がりの点でより密嵌にＬｅｕ　−Ｌｅ
ｕ　（／Ｃ近つき、そのためレニン酵素によく「通合Ｊ
　（ｆｉｔ　）する結末ケ生する。

この発明の１肘害性ペブナドは、ｆた、レニンがＬｅｕ
”とＶａｌ”の間で分裂するヒトレニンの基質の一部分
のオクタペプチド配列と式■を並べて直いた下の図ρ・
ら、基質類似性の面からよりよく評価ぜれることができ
る。

Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｈ
ｉｓ７　ｓ　９　１０　（１１）　１２　１３　（１４
）Ｒ１け、） スタチン 見られるように、この発明の奇兵ｌ外観と゛本質的な！
徴は、内因１生のヒトレニンの基質に２けるＬｅｕ”−
Ｖａｌ”　とい９二つのアミノば配列を一つのスタナン
またはｄ４体のアミノ酸成分で置換していることである
。単にロイシンだけですく、ロイシンとバリンアミノ酸
の双方勿スタチンで置換することは一１固のロイシン成
分と比較してスタナンの直線的な広がりがより大きいた
め、改良された基質類似性が結果として得られると匿じ
らｒｔて込る。

かくして、スタナンは直線的な広がシの点でより密接に
Ｌｅｕ　−Ｖａｌに遅づぎ、そのためヒトレニン酵素に
よく［適合Ｊ　（ｆｉｔ　）する結果を生ずる。

内因性基質においては、−またＶａ　ｌ　１２をＬｅｕ
で及びＴｙｒ】３ｆ　Ｐｈｅで置換することも＃ｊ釆と
して得られるペプチドの阻害活性ケ増強するのにより好
ましい。

式■の化付物は無機または有機酸と塩基によＶ得られる
埴の形で使用することができる。

そのような叡付カＯＪ温に含まれるものは以下のもの、
すなイクち酢酸礒、アンビン酸塩、ｌルキシ１［アスパ
ラキン酸塩、安息香酸塩、ベンセンスルホン酸塩、電価
酸塩、陥戚塩、クエン酸塩、カンファレート、カンファ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
フン酸壜、ドデシル値坂埴、エタンスルホン酸塩、フマ
ール敵温、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半
値酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素塙、Ｅ−４Ｂ水’＄塩、２−とドロ千シエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコナン酸塩、シュウ酸
塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、゛３−フェ
ニルプロピ雀ン酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸壜、プロ
ピオン酸塩、コハクば塩、ｒｖｓ６ｗ塩、ナオシアン酸
塩、トシル酸塩及びワンデカン酸塩である。塩基性塩は
アンモニワム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなア
ルカリ釡属項、カルシウム及びマグネシヮム堪のよりな
アルカリ土類金属塩、ジシクロへ干ジルアミン塙、Ｎ−
メナルーＤ−グルカミンのような有＋ｌＡ塩基による塩
亜ひにフルキニン、リジンのよりなアミノ゛ばによる塩
などである。また、塩基性の窒索金宮む基はメヂル、エ
チル、プロピル及びプチルクｑライド、ブロマイド及び
ヨーダイトのような低級アルキルハロゲン化物。

ジメテル、ジエチル、ジブチル及びシアミル硫酸のより
なシアル千ル偏を酸、デシノ呟ラウリル、ミリスチル及
びステアリルクロライド、ブロマイド、ヨーダイトのよ
うな長鎖ハロゲン化物、ヘレシル及びフエネナルブロマ
イドのようなアラルキルハロゲン化物すどのような化合
物により四級化することもできる。これによって水また
は油に０１′浴また分散し得る生産物を得ることができ
る。

この発明はまた、式■の新規のレニン阻害性ペプチドを
利尿剤、α及び／またはβ−アドレナリン１乍動性遮断
楽、ＣＮ５−作用剤（ａｃｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　）　
、アドレナリン作動性ニューロン遮断楽、皿筈拡張剤、
アンキ４デンシン変侠酵素阻吾創及び他の抗尚皿圧征架
かり成る群よシ選ばれる一つよ１ζはそれ以上の仇尚血
圧症系との共同にも同σら扛ている。

たとえば、この発明の化せ−Ｐ／Ｉは以下の、利尿剤：
アセタゾラミド、アミロリド、ペンドロフルメチアジド
、ベンツチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロ
ルタリドン、シクロチアジド、エタクリンポ、フロセミ
ド、ヒドロクロロチアジド、とドロフルメチアジド、イ
ンダクリノン（フセミ混＠吻ｌたはけ）若しくは（→対
掌体単独か、操作した比率、たとえば上記対掌体がそれ
ぞれ９：１のもの）、メトラゾン、メチクロチアジド、
ムゾリミン、ポリナアミド、キネタゾン、エタクリンば
ナトリウム、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラク
トン、チクリナフエン、トリアムテレン、トリクロルメ
チｊシト、 フエントラミン、フエノキシベンザミノ、ブタンシン、
トラソリン、 β−アドレナリン作動性遮断楽：アテノロール、メトロ
プロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロー
ル、 （（±）−２−［３−（ｔｅｒｔ−〕〕゛ナルアミノン
ー２−ヒドロキシプロポキシ〕−フラナニリド）（アン
カロロール） （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３＝イソプロ
ピルアミノプロボキシンベンソフランＨＣ１）（ベフノ
ロール） （（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（
２−シフ目プロピルメトキシエチル）−フェノキシ）−
２−プロプラノールＨαフ（ベタ千ソロール） （１−（（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ）−
３−（ｍ−トリロ＋シンー２−プロパツールＨα）（ベ
フノロール） （（（±）−１−（４−（（２−イソプロポ干シェド千
シ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−
２−プロパツール）フマレート）（ピップ日ロール） （４−（２−ヒドロ千シー３−〔４−フェノキンメチル
）−ピペリジノ〕−プロポ＋シフーインドールフ （カルバソリルー４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
フェノキシ）−エテルアミノ−２−プロパツール） （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノン−３−（
（２−メヂルー］１（−インドール−４−イル）オキシ
）−２−プロパノールベンツエート）（ポビントロール
） （１−（２−エキソビシソロ（２，２，１３−ヘプト−
２−イルフェノキシ）−３−Ｃ（１−メチルエチル）−
アミノン−２−プロパツールＨの）（ホルナフ０１０−
ル）（０−４２−ヒト１千シー３−［：（２−インドー
ル−３−イル−１，１−シメチルエチ　１ル）−アミノ
コプロ１１テ千シ〕ペンツニトリルＨα）（ブレンドロ
ール） （α−［（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）メチル〕−７−ニ
チルー２−ヘンソノランメタノール）（フノラロール２ （３−（３−アセチル−４−’［３−（ｔｅｒｔ。

ブナルアミノ）−２−ヒト日キシプロピル〕−フェニル
、）−１，１−ジエチルウレアＨｃｌ）（ｔリプロロー
ル） （（±）−２−［２−４３−４（１，１−ジメチルエナ
ルファミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕フェノキシ
〕−Ｎ−メチル７セタミド１１α）（セタモ日−ル） （２−ペンスイミダソリルーフェニル（２−イソプロピ
ルアミノプロパノール）） （（」：）−３′−アはチル−４’−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−７゛ビタニリ
ド■（α）（シアでトロール）（メチル−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−〔（１−メチルエチル）アミノプロポキ
シ〕〕−ベンπノブロパノエートＨα）（エスモロール
） （エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オー
ル） （１−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−［０−（２−
プロピニルオ千シ）フェノ午シ〕−２−プロパツール）
（バルゴロール） （１−−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−（０−（６
−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）−フェノ千シ〕−２
−プロパノールジ１１α）（ブリジジオール） （（”）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｉ（）　−１−ヒ
ドロキシ−２−Ｃ（Ｒ）　−（１−メチル−３−）二ニ
ルプロピル）アミン〕エチル〕ヘンスアミド （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロ千シー３−（イソ
プロピルアミノ）−プロポキシ」−７−メチル−５Ｈ−
ソロ（３，２−ｇ）〔１〕−ベンツビラン−５−オン）
（イブロクロロール） （（）　５−　（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒド
日干ンプロボキシ）−３，４−ジヒドロ−］−（２Ｈ）
−アフタレノンＨαノ（レホブノロール） （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−１，２−ペンズイソナアゾールＨαン （４−Ｃ３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ）−Ｎ−メチルインカルボスチリルＨα
） （（±）、−Ｎ−’２−Ｃ４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポ千シ）−フェニル〕エチルー
Ｎ′イソプロピルワレ７）（パフエノロール） （３−［（２−トリフルオロアセタミド）エチル〕アミ
ノ〕−１−フエノキシブロバンー２−、’ｒ−ル） （Ｎ−（３−（０−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シブ日ビル）−Ｎ’−（４’−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エナレンジアミン
ン （（士フーエ寸−〔３−アセナル−４−〔２−とドロ千
シー３−４（１−メチルエナルンアミン〕−プロポキシ
」フェニル〕ブタナミドノ（アセブトロールノ （（±）　−４’　−（３−（ｔｅｒｔ−ブナルアζフ
ラー２−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ−（シクロへ壬
サンー１，２′−インダン）−ｉ’−オン）（スピレン
ドロールフ （７−〔３−〔〔２−とド日キシ−３−〔（２−メチル
インドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブ
チル〕ナイフイリンン（チオプロロール） （（±）　−１−ｔｅｒｔ、ブナルアミノ−３−（チオ
クロマン−８−イルオキシ）−２−プロパツール）（タ
ータトロールフ （（±）　−１−ｔｅｒｔ、ブナルアミノ−３−（２゜
３−キシリロ千シ）−２−プロパツールＨα）（ジベノ
ロール） （８−［３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポ千シ〕−５−メナルクマリン）（フクモロー
ル〕 （２−（３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポ千シ）ベンゾニトリルＨα）（ブニト１０−
ル） （（±）−２’−［３−（ｔｅｒｔ−フチルアミノ）−
２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブナロフエ
ノン）（ブトフィロロール） （１−（カルバソ゛−ルー４−イルオキシ）−３−（イ
ソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（カラソ゛ロ
ール〕 （５−（３−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−２−ヒト＋シ）
プロポ千シー３．４−ジヒドロカルボスチリルＨの）（
カルテ雀ロール） （１−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−（２゜５−ジ
クロロフェノキシ）−２−プロパツール）（クロラノロ
ール） （１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３
−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツールＨＣｌ）
（インデノロールフ（１−イソプロピル７ミノー３−［
（２−メチルイントール−４−イル）オ千シ〕−２−プ
ロパツール）（メビンドロール） （１−（４−アセト＋シー２．３．５−トリメチルフェ
ノ千シ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オー
ル）（メチブフノロール） （１−（イソプロピルアミノ）−３−（０−メトキシフ
ェノキシ）−３−［：（］−メチルエチル）アミノコ−
２−プロパツール）（モブロロール） （（”ｌ　−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−〔（５゜
６　、７−、８−テトラヒト日−シスー６，７−ジヒド
ロ千シー１−ナフチル）オキシクー２−プロパツール）
（ナドロールン （（Ｓ）−１−（２−シクロペンナルフェノ千シクー３
−〔（１，１−ジメナルエチル）アミノコ−２−プロパ
ツール硫ば（２：１）（ペンブトロール） （４’−〔１−ヒドロ千ンー２−（アミノフエチル〕メ
タンスルホナニリド）（ツタ１−ル）（２−メチル−３
−（４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ、ブチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−７−メドキシーイソ千ノリ
ンー１−（２）１）−オン） （１−（４−（２−（４−フル４０フエニロ半ン少エト
キシノフエノキシフー３−イソブ目ビルアミノー２−プ
ロパツールＨ（２）（（→−ｐ−［３−（（３，４−ジ
メト千シフエネチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロン
１で千シ〕−β−メチルシンナモニトリル）（バクリノ
ロール） （（幻−２−（３’　−ｔｅｒｔ、ブナルアミノ−２′
−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５’−カルバモイ
ル−２′−チェニルノチ７ゾールＨＣｌ）（アロナノロ
ール） （（±）−１−［：ｐ−（シクロブ″ロビルメト午シ）
エトキシ］フェノキシ〕−３−（イソプロピルアミノ）
−２−プロパツール）（シクロプ日ロール） （（±）−１−（（３−クロ日−２−メチルインドール
−４−イル）オキシ）−３−［（２フェノ＋シエナルＪ
アミノ〕−２−プロパツール）（インドパノロールフ （（±）−６−［〔２−（（３−（ｐ−ブトキシフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチル〕ア
ミノ」−１，３−ジメチルワラシル）（ビレホロール） （４−（シクロへ干シルアミノ）−１−（１−ナフトレ
ニロキシ）−２−ブタノールノ（１−フェニル−３−［
２−４３−（２−シアノフェノ千シ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕−７ミノエナル〕ヒダントインＨα９（３，
４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプ日ビ
ルアミノプロポ千シ２−３−ニトロ子シー２Ｈ−１−ペ
ンゾビプン）にプラトロール） α及びβアドレナリン作動性遮断系： （（±）−１−ｔａｒｔ−ブチルｌミノ）−３−［０（
−［２−（３−メチル−５−イソ千すソリルンビニル〕
フェノ千シ〕−２−プロパツール）（イソ千すプロ日−
ルン （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−ニトロキ
シエト半シ）フェノモジ）−２−プロパツールｉｔ　（
２） （４−とドロ千シーα−［［３−（４−メト千ジフェニ
ル）−１−メチルプロピルクーアミノメチル］−３−（
メチルスルフイニルンーベンズメタノールＨα）（スル
フイナ日−ル） （５−４１−ヒドロ千シー２−［（２−（０−メトキシ
フェノキシ）エチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルベ
ンゼンスルホナミド１（αン （５−（１−ヒドロキシ−２−４（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミノ〕エチル〕サリチルアミドＨα
）（ラベタ日−ル９（］−（（３−り日ロー２〜メチル
ー１１４−インドール−４〜イル）オキシＪ−３−（（
２−フェノモジエチル）アミノ）−２−プロパノ−Ｊレ
ーハイド日ジエン゛ン１ｊ：？、−ト）（イフエンドロ
ールノ （４−（２−ごドロ千シー３−Ｃ（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミノ）プロボキシンベンセンアセタ
ミ１−） （１−［３−［３−（１−ナフトキシツー２−とドロ千
シブ′ロピル］−７ミノ）−３゜３−ジメチループロビ
ル〕−２−ペンスイミダゾリノン〕 （３’−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフ
ェニルエチル）−４−ピペリシルトン−３，４−ジじド
ロ千シクキノ千ソリンー２（ＩＨ）−オン〕 ＣＮ５−作用剤：クロニジン、メチルドパ、アドレナリ
ン作動性ニューロン遮断薬゛グアネチジン、レセルピン
及びレソナミンのような他のラワオルフ１アアルカロイ
ド、 皿菅拡張剤、ジアゾ子シト、ヒトワラシン、ミノ等シジ
ル、 ｊンギオデンシン■震侠酵系爾吾ｎ１］。

１−（３−メルカプト−２−メナルー１−４−千ソフ”
ロビル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル） （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒン−
ジメチルフタノイノし）インドリン−（Ｓ）−カルホン
酸 （２−（２−（（１−（エトキシカルボニル）−３−フ
ェニル−プロピル〕ｌミノ〕−１−オキソプロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ十ノリンカル
ポンば）（（Ｓ）−１−［２’−［［１−（エトキシカ
ルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−１−オ
キソプロピル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−
カルホン酸Ｈα）（Ｎ−シクロペンヲニルーＮ−（３−
（２，２−ジメチル−１−オ＋ソプ口ピル）チオール−
２−ノナルー１−オキソプロピルフグリシン）（ヒバロ
プリル） （（２Ｊ４ル）−２−（２−ヒドロ千ジフェニル７−３
−（３−メルカプトプロピ４ニル）−４−すＩシリジン
カルホン酸）（１−（Ｎ−ＣＩ　（Ｓ）−エト＋ジカル
ボニルー３−フェニルプロピル〕−（Ｓ）−７ラニルー
シス、シン−オクタじトロインドール−２（Ｓ）−カル
ボンばＨα） （（−７−（Ｓ）−１−Ｃ（８ノー３−メルカプト−２
−メナルー１−オキツブ日ビル〕−インドリン−２−カ
ルボン酸 （〔ｘ（ｓ）、　４ｓｌ−ｔ−（３−（ベンゾイルチオ
）−２−メチル−１−、’ｒ千ソブロビル〕−４−フェ
ニルチオ−Ｌ−プロリン （３−（［１−エトキシカルボニル−３−）工二ルー（
ＩＳ）−プロピルコアミノ）−２，３，４，５−アトラ
ヒドロー２−オ千ソー１−（３８）−ベンザ甘ビンー１
一部Ｔ＄ＲＨＣｌ） （Ｎ　−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピ４ニル
）−８−エナルーＬ−システインフ及びＳ−メチルアナ
ログ （Ｎ　−（１（Ｓ）−エト千シカル／１（ニル−３−）
工二ルブロピル）−Ｌ−プロリンマレ−トフ（エナラプ
リル） ｆ’１４１−（Ｓノー刀ルホ＋シー３−フェニルプロピ
ル］−Ｌ−７’ラニルーし一プロリン１す”　Ｃ１−１
ｓ）−刀ルボ千シー３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジ
ル−Ｌ−プロリン（リジノプリル） テナミン酢叡項及びタンニン酸塩、デπルビジン、メレ
メト千シリンプロ力イン、パージリン、トリメタフアン
カムシレートなどの化合型または項若しくは他の誘導体
の形のものと組＋台ぜて与えられることができ、またヤ
れらの混＠１勿及び１便合剤についても同僚でりる。

代表的には、と扛らの組付せについての個々の毎日の投
与量はそれらが一回に与えらｆしる場合において、患者
にとって推奨さｔている域小の臨床投与量の約五分の−
から推奨ざγムている鼓太のボｉｆｆでの範囲にわたる
ことかでさる。共同投与は活性病７）ｋ谷々の通轟な投
与量が通付した半位投与形態の中に組か曾せることによ
って容易に以ざｌしる。共１１」投与の池の方法も、も
ちろん町目ヒでりる。

この発明の新規なペプチドはレニン関連の筒皿圧症及び
尚アルトスアロン症勿７ｔ３僚すゐことにおいて卓越し
た活性を市−する。

この目的のために、この発明の化曾吻は通常の無毒で薬
学的に受谷可ｌ］’１．　ｉ担体、／シュバンド及び賦
形剤を言む投与＋ｌｉＬ処方の形で吸入噴霧または直腸
経由の方法により金材的に投与することができる。こ＼
で・灰層きれる金材的な用語は皮下注射、静脈、肋間、
胸骨内注射または注入（１ｎｆｕｓｉｏｎ　ｔｅｃｈｎ
ｉｇｕｅ）技術紫宮む。マウス、ラット、ウマ、イメ、
ネコなどの温血動物の治療に４口えて、この発明の化＠
物はヒトの治療にも廟−幼でろる。

医業組成物は無萌の注射口」゛目ヒな製剤、たとえば無
口の注射ｏＪ’ロヒな水性ｌたは？田性の懸濁液の形と
することができる。この悪滴欲は適当な分敢却」ｌたは
湿潤沖ｊ及び悪濁介りτ″１１更る既知の方法により処
方することができる。

無菌の注射口」゛舵ｌ製剤はまた、たとえば１゜３−ブ
タンジオールの浴液のような無毒で金材的に受容ＯＴ１
ヒな布釈刑ｌたは俗剤による無用の注射可能な浴液また
は懸濁液とすることもできる。使用することのできる党
谷口ｆ目りな賦形剤及び＝ａの甲には水、リンゲル浴数
及び等張食塩溶液がめる。七の上、無圃の不１４発性油
は浴媒箪たはｇｓ用媒体として慣用される。この目的の
ために何れかの温和な不揮発性油は合成のモノまたはジ
グリセライド金言めで使用することができる。その上、
オレイン酸のよりな脂肪酸は注射可能な製剤に用途が見
出される。

この発明のペプチドは′また、薬剤の直１揚投与のだめ
の生業の形で投与することもできる。

これらの組成１勿は薬剤を適当な無刺激性の賦形剤で常
謳では固坏であるが直腸内温度では献体となり、七のた
め直１肋内で薬剤を遊離するものと混合してＶ＠製ｒる
ことかでさる。ぞのよプな材料としてはココアバター及
びポリエチレングリコールかめる。

１日当９０．１〜４．０ｖ程度の投与量水準が上に示し
た条件での？′８療に有効でりる。たとえは、レニン関
連の高血圧症及び市アルドステロン症は１日当９捧康ｈ
１当り１．０〜５０■の化合物を投与することにより市
゛幼に治涼塾れる。

単一投与量形態を作るために担体＃Ｉ質と組み甘せるこ
とのできる活性成分の瀘は／８療される生体と投与の個
々の方法により異なるでめろう。

しかしながら、何れかの個々の患者の前足の投与水準は
使用される脣だの化合物の活性、Ｕｆ−令、体重、一般
健康状態、性別、業物、投与の時間、投与径昂、排泄速
度、薬剤の組甘せ及びｆｔ３僚を受けている個々の病気
の重篤度ｋ　’Ｋ　ｔｒ　ｍ　ｋ　７２　”Ｒ７Ｋ”４
４（７）ｆａ３６ｊ、！：ｉｄ４　（解されるであろう
。

かぐして、この発明に従ってさりに、衷剤聞担体と式 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＥは
式■について前に述べたのと同じ意味盆待ち、すべての
不斉炭素原子はＡ、Ｂ、Ｄ及びＥ置換基の七れがＳ筺た
はＲ配置葡持っことかでさるのｒ除いてＳ配置でめる。

）の構造を有するペプチド及びその薬学的に受容可能な
堪から成るレニン関連の高血圧症及び萬フルドステロン
症を治療するための医薬組成吻倉提供する。

１プヒこの発明に従ってなおさらに、式（式中、Ａ％　
ＢＮ　Ｄ％　Ｒ２、Ｒ１，１（３、Ｈ４及びＥは式■に
ついて前に述べたのと同じ原体を愕ち、すべての不斉炭
素原子はＡ、Ｂ、Ｄ及びＥｌを侠基のぞれがＳまたはＲ
配置を狩っことができるのｔ除いてＳ配置でめる。１の
構造を有するペプチド及びその薬学的に受容ロエ１止な
壜の治遼ＥＦＪｍ幼量ｔそのような市原を心安とする患
者に投与することがらＪ成るレニン関連の高血圧症及び
尚アルドステロン症全治ばする方法をも提供する。

この発明のレニン阻害性の新規なペプチドはまた、個々
の患者においてレニンの高血圧症または高フルトスプロ
ン症の原因′−ｉたは舒乃因子としてのｔ義を確証する
目的で診断方法にも利用することができる。この目的の
ため、この発明のＩＩＴ現なペプチドは体重式２当ＶＯ
１１〜１０ηケ一回投与で投与することができる。

生体的及び試験１゛円の内万云を使用することができる
。生体的の方法においては、この′Ａ門の新規なペプチ
ドを他の全身的な投与往路も四薇に適当でほめるがより
好−ましくは静脈注射で、低血圧的なづブ与量水準を一
回投与で投与し、その結果血圧の一時的な１戊ドを起す
ことができる。この血圧の低重は、それが右し起これば
正常直ヶ越えた血漿中レニンの水準領水す。

使用することのできる一つの試験−Ｗ内の方法は、体液
、よシ好ましくは血漿をこの発明の新規なペプチドと共
に足温に保ち、除タンパク後、腎摘出しベントリニウム
で処理したラットで生産されるアンギオデンシン■の量
ｒ測定することを言ひ。他の試験′ｇ内の方法は１ｌＩ
ｉ漿または他の体液ケとの発明の新規なペプチドと混付
し、混液７芙験勤吻に注射する。

硝／ＪＬＩ　したペプチド勿伴う場合と伴わない揚付の
血圧上昇の応答の差が血漿中のレニン含量の拮標となる
。

上記の方法において、ペプスタチンは活性対照として１
更用することができる。この形の診断方法におけるペプ
スタチンの利用の記載については、たとえば米画符許第
３，７８４，６８６号及び３，８７３，６８１号ン参照
。

この発明の新規なペプチドは、ペプチドτその構成アミ
ノ酸から調製するための公知の方法で調製することがで
き、その詳細については以ｆに記述ざｆＬるであろう。

異常ｌミノ酸のスタチンはリッチ（Ｒｉｃｈ　）外、ジ
ャーナル・イブ・オーカニツク・ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）４３　：３６２４　（１９７８）
　に　ｍｅ載された方法に従って調製することができる
。

調製の一般的な方法は、以下の用語、すなわち糧々な長
さのペプチドを形成するアミノ酸は式ｌの全ペプチドの
侃直に基づくよりも、谷々のペプチドについてｎ１ａ（
Ｋローマ数子を割り当てることによ、！７ｃＩ己載−Ｔ
ることができる。

式■のペプチド（該ペプナドｒｉ、ｌカらｖｌと確認さ
れた四個から七個の７ミノばから成ってＪ？！；’　、
アミノｄ（ＡＡ）ｌは該ペプチドのＣ床端にりってヤれ
に置換基ＥがＭｆしてお９、また存在するアミノ酸の数
によって異なるアミノ［（ＡＡ）ＩＶからｖｎ　ｒｉ該
ペプチドのＮ床端にめってセれに置換基Ａが粘付してい
る。）全Ａ製する方法は以下の段階から成る。

（４）Ｃ床端アミノ酸（ＡＡＩ）　のエステルを該ペプ
チドの次の隣接アミノ酸（ＡＡＩＩで該アミノ酸のアミ
ノ基が保袋基により保護されているものと縮合剤の存任
ドで処理することによって二個のアミノ１Ｎ（ＡＡＩ及
びＡＡＩＩ）のジペプチドが形成はれ、（ｕ）ＡＡｌｉ
のアミノ基から保護基を除云することによりステップ（
４）で得られたジペプチドを脱保護し、 （Ｃ’）ステップＡ及びＢの手順を順次繰返すことによ
りＡが水素原子である式■のデトラペプナドからヘプタ
ペブナドτ形成し、 （Ｄ）スアツブＣで形成したアトジペプチドからヘプタ
ペプチドを適当に置侠された酸ハロゲン化物、無水＃Ｊ
葦たは・曲のカルボニル活性港と処理することにより、
Ａが水素以外のものでめる式Ｉのペプチドが倚らｔＬｌ
そして （４スナツプ（Ｃ）のペプチド、デトラないしヘブタペ
プチドケヒドラシンと処理することにより相当するヒド
ラジドが倚ら７１１次いで該ヒドラジドを酸性の亜硝酸
塩と共に処理することにより相当するアシルアジドが得
られ、次いで該アシルアジドを適当なアミン化合物と処
理することによシ式■のペプチドにおけるｎ［望のＥ置
換基が傅りれ、該方法は葦だ、必要なら、成分のアミノ
ばＡＡ　ＩからＡＡ　Ｖｌまでの側鎖置換基の保護と最
終スナップで脱保護することから成り、該方法は葦た、
上に述べたステップの如何なる組合せをすることと、ヤ
れによってアミノ酸ｉ　ｖｈらｖｉｌまでと置換基Ａｔ
式ｌのペプチドを調整するために如何なるがｒ望の順序
にも岨み立てられることから取り、該方法はまた、上に
述べたステップを固Ｍ逐時せ成に・使用し、それによっ
て最初のスＴツプにＰいて選は扛だアミノ酸のカルボ千
シル牽は合成レジン基質に粕甘し、一方線アミノ酸のア
ミノ基は保瞳されて２ジ、次いで保護基ｘ除ｙ、継続す
るスタチンは上に述べた通りであり、組み立てられたペ
プチドはその逢＼該合成しジン＃：質に結付しており、
次いでペプチドを該合成レジン）！！、負からニスデル
交侠戊応によシ除去し、ペプチドの該曾Ｊ戊レジン基質
からの除去の前か俊で１ｌｉｌｌ鎖保護基紫除云し、該
方法によるＡ及びＥ［換庫の形成のステップ盆、上に運
べた最小のクワトリペプチドの調製後、異った長さのペ
プチドを調製している間の何れかの時間と何れかの順序
で光子することから成る。

ステップＥで上に述べた所望のＥ置換基ｒ待つ式■のペ
プチドの調製ケ以下のように図７トすることかでさる。

ＮＯ３ 上記の反応にＩいて、また式■のペプチドの調製におい
て・使用するアミンは商業的に人′−１−町ＭＱかまた
は公知の方法で調製することができる。

好ましい方法はツタ「望の長きのペプチド及びノッ「舅
のＡとＥ（１）直侠基ｒ固相逐仄会成款による調製勿言
ひ。固相段階において位置８の附加に相当づ−る対応ア
ミノ酸が置換さｒしる。好ましい位置８の置換はＬ−ホ
モフェニルアプニンであり、このものは不拘Ａｎ　（ｃ
ｈｉｒａｌｌｙ）に純粋な形で開業的に人士町ｎヒでめ
る。Ｎ　−ＢＯＣ−Ｌ−２−フェニルエチル７ラニンは
固Ｍせｔｍの過程で他のアミノ酸と同様にＮ−α−ＢＯ
Ｃ訪導座として結甘さｒＬ、何ら特殊な処理を心安とし
ない。位１ｔ８の置換のだめの他の対応するアミノ酸の
調−は、スタチン誘導体のように、既知の方法を使用し
て簡明に実施でさる。たとえば、ＢＯＣ−ＯＬ−ビスホ
モフェニルアラニンの甘酸は以下に図示する手順に従っ
て実画される。

Ｃ００Ｅｔ　Ｄｙ１Ｆ　ＨＣｌ／ｆ（２０１ＰＥＡ スタナンのフェニルアナログでりる（３８゜４Ｓ）−４
−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタンｄ　
（Ａｔ（ＰＰＡ　）　はリッチ（Ｒｉｃｈ　）ヅＬジャ
ーナル・Ｊブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　２３　：　２７〜３３（１９
８０）に記ｇされた方法に従ってＡｌ１製することがで
きる。

スタチンの他のアナログは簡明なやり方で調製できる。

たとえば、スタチンのシクロへ干ジルアラニンアナログ
でりる（３８，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロ千ンペンタン＠　（ＡＣ）ＩＰＡ　）　
は直上の段にｄ１載されたように調装したＢ　ＯＣ−Ａ
ＨＰＰＡの候融的水素曜刀口（水素／ロジ°ツムーアル
ミナ葦たは他の適当な触媒ケ使用）により調製すること
ができる。代りの方法としてこの及び類似リスクチンア
ナログはスタナンのために記載さｙｔた手順に従って調
製することができ、そこでは出元切買Ｂ　ＯＣ−Ｌｅｕ
は所望の側鎖を持つアミノ酸に置き換えられる。かくし
て、ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ　はまたＢＯＣ−Ｌ−シクロへ
千ジルアラニンから出発して調製することもでき、それ
自身はＢ　ＯＣ−ＡＨＰＰＡのために記載したと回じ方
法、たとえばＢＯＣ−Ｐｈｅの接触還元により調製する
ことができる。

この発明のｎ丁ａな阻沓性ベブナドは固有逐仄合成沃を
使用して調製さＡ−ｔ　、ｂ　０以下の記載中には、ア
ミノ酸成分、幾つかの好ｌしい保禮丞、Ｉｙ、６剤、浴
媒について焼つかの略語τに用し罠。七のような略語の
意。

味を第−表に示す。

第　−表 ＡＨＰＰＡ　（３８，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロ
千シー５−フェ ニルペンタン酸 ＡＣＨＰＡ　（３８，４８）−４−アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３− ヒドロキシペンタン酸 Ａｌａ　Ｌ−アラニン Ａｒｇ　Ｌ−アルギニン ＤＡＢ　２−　Ｓ−アミノ−４−７ミノ酪酸 Ｇｕｙ　グリシン Ｈｉｓ　ＤまたはＬ−ヒスチジン ＨＬ）’ｓ　ホモリジン、２Ｓ−アミノ−６−７ミノへ
ブタン酸′ Ｉ　ｌ　ｅ　’Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ　Ｌ−ロイシン 略　語　アミノ酸 Ｌｙｓ　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　Ｌ−メチオニン Ｏｒｎ　Ｌ−オルニチン ＰｈｅＬ−フェニルアラニン Ｓｅｒ　Ｌ−セリン Ｓａｒ　Ｌ−サルコンン（Ｎ−メチ ルグリシン） Ｓｔａ　（３８，４８）−スタナン Ｔｈｒ　Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ　Ｌ　−トリプトファン Ｔｙｒ　Ｌ−ナロシン Ｖａｌ　Ｌ−バリン ル ＣＢｚ　ペンシロ千ジカルボニル ２−α−ＣＢｚ　２−クロロベンジロキシカルボニル 略　語　保護基 ＩＢＵ　イソ−バレリル ＩＶＡ　イソ−バレリル ＤＮＰ　ジニトロフェニル ＯＭｅ　メチルエステル ＨＢＴ　１−ヒドロ＋ジベンゾトリ アプール ＤＣＣＩ　ジシクロへキシルカルボジ イミド ＤＰＰＡ　ジフェニルホスホリラジド ＴＥＡ　トリエチルアミン ＴＦＡトリフル４０「「酸 略語　溶媒 Ａ　水ば化アンモニウム（濃） ＡｃＯＨ酢叡 Ｃクロロホルム ＤＭＦ　ジメヂルホルムアミ゛ド Ｅ　酢酸エチル Ｍ　メタノール Ｐ　ピリジン ＴＨＦ　テトラヒドロフラン Ｗ水 この発明のペプチドの固相法による合成はクロロメチル
化された樹脂上で逐次的に行われる。樹脂はスチレンと
１〜２％のジビニルベンゼンの共重合によシ調製された
脅威樹脂の微細ビーズ（直往２０〜７０ミクロン）でで
きている。樹脂中のベンゼン環はクロロメナルメチルエ
ーテルと塩化第ニス望を用いたフリーデル−クラフッ反
応によりクロロメチル化込れている。フリーデル−クラ
フッ反応は樹脂が樹脂２当シｏ５〜５ミリモルの塙累全
言むまで続行さ′れる。

勝状ペプチドのＣ木端アミノ酸として選ばれたアミノ酸
はその７ミノ基が保−された肪導体に変換される。選ば
れたＣ木端アミノ酸のカルボ千シル−４は、たとえばク
ロロメチル置換されたポリスナレンージビニルベンゼン
樹脂中に存在する樹脂と軸性したベンジルクロリドのカ
ルボン酸エステルのように不溶性の高分子樹脂の支持不
に共有結付的に結付する。アミノ保−基を除いた後、配
列中隣接するアミノ酸の７ミノ保護誘導体全ジシクロへ
キシルカルボジイミドのようなカップリング剤と、共に
ｇＶＤする。ＯＮＦエステノ呟アミノアジドのようなカ
ルボキシル話の活性化されたアミノ酸全アミノば反応１
勿として１更用することができる。脱保禮と後続Ｉミノ
ばの耐力ｌを所望の長さのペプチドが形成されるまで夷
　（流する。

保禮基の選択は、一部は１面々のカップリングの乗件に
、一部は反応に言’！　ｔ’Ｌる７ミノ歌とペプチドに
支目己式れる。

通常関用きれるアミノ保讃基は蚊術的によく知られたも
の、たとえばベンシロモジ−カルボニル（カルボ゛ベン
ゾキシ）、ｐ−メトキシ力ルホベンゾキシ、ｐ−ニトロ
力ルホベンソキシ、ｔ−ブト千シカルボニルなどのウレ
タン保禮直侯基が含まれる。当該アミノばのカルボキシ
ル木端において反応を受けているアミノ酸のアミノ基の
保謙にｔ−ブナロキシカルポニル１（ＢＯＣ）を開用す
ることがより好筐しい。ＢＯＣ保Ｂ虜基は七のようなカ
ップリング反応の後及び後続段階の前に、酸の比較的確
オロな作用（すなわち、トリフルオロｅＩＦ−ば−また
は堪化水素／酢改エナル）で容易に除去される。

ＴｈｒとＳｅｒの水ば基はＢｚｌ基で珠表することがで
き、Ｌｙ８の７ミノ基はｌＮ０Ｃ基ｌたは２−クロロベ
ンジロキシカルボニル基（２−α−ＣＢｚ　）によって
保禮丁ゐことかでさる。

これらの基に１０ＪγしもｆｌＯｃ保禮基の除広に使用
されるＴＦＡによって影曽−，＝　ｉＬない。ペプチド
が形成された恢、２−α−ＣＢｚ及びＢｚｌのような保
禮基はフッ化不累による処ｊ！ｌ’ｆたは［６的水素添
〃口に除去することができる。

ペプチドが固相樹脂上に形成きれた俊、それは技術的に
よく辿られた魂々な方法でレジンから除くことができる
。たとえば、ペプチドはヒドラジン、ｊンモニャ／；Ａ
タノール、またはメタノールと適当な塩基によって１射
脂から分裂させることができる。

固相法を使用するこの発明の新規な阻害性ペプチドの調
製を以トーの実施例で１証するが、しかしながらそ扛は
この発明の何号かの眠だにしよりとするものではない。

実施例１ ｔｒｅｔ−ブチロ千ジカルボニル−し一フェニルアラニ
ルーＬ−ヒスチジル−（３８，４８）−スタチルーＬ−
ロイシル−（ｍ−７ミノメチル）ベンジルアミド ！　Ｂ己ペフ′ナトはエリツクソンとマリフィールド（
Ｅｒ１ｃｋｓｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｒｒｆｉｅｌｄ　）、
プロテインズ（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　）　、第３版、　２
　：　２５７〜５２７゜１９７６に記載された標準の同
相法により、姫伺した計画に従って操作ケ遂何して調装
した。

ステップＡ　：　ｔｅｒｔ−ブナロキシカルボニルーＬ
−フェニルアラニル−しヒス チジル−（３Ｓ、、４Ｓ）−スタ チルーＬ−ロイシルー〇−レジ ン 出発９勿質の屯会体は２Ｘ架倫ボリスチレンジビニルベ
ンセ°ン（６ミリモル、５．０Ｏｒ）にエステル化した
Ｂ　ＯＣ−Ｌｅｕでりった。

Ｓｔａ、１（ｉｓ　−１）　Ｎ　Ｐ及びＰｈｅのＮ”−
Ｂ　ＯＣｇ４体盆前当量の１−ヒドロキシベンツ”トリ
アソ゛−ル・水木口９勿を麻力日したジシクロヘキシリ
カノしホジイミド金用いて刀ツブリングし罠。５ｔａＱ
ユリツチ等（Ｒｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、　Ｌジャーナル・
オフ゛・オーンコニツク・グミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ　）４３：３６２４，１９７８に従ってＡ
袈した。

ＢＯＣ基は４０：）ｏトリフルオロ酢ばで商云した。Ｓ
ｔａを除いて、谷アミノ酸につき６０分のカンプリング
に続いて１２０分の書カップリング（合々のとき２．５
当童のＢＯＣ−７ミノばを使用）ケ何った。これらのカ
ップリングの時間は、この順序の４甘に完全なカップリ
ングが得られること（カイザーの方法で判断した名付）
が以前に証明さｌ’していた。１史用した５ｔａＯ量を
保づ守するため、１．０８当虜のＮ”　Ｂ　ＯＣ−Ｓｔ
ａ　（２０ｍｌのジクロルメタン／ＤＭＦ（１：１）に
碩〃口）を使用する最初のカップリングは７２時間行っ
てはｘ９５Ｎ；の完全な反応ヶ与えた。遺訓の０．１２
当量のＮ′：１−Ｂ　ＯＣ−Ｓｔａと同寺量のＤＣＣＩ
　Ｑ攪拌する懸濁液に醗〃目し１８時間を遺訓して反応
の結果、完全なカップリングが侍しれた。Ｎ木端ＢＯＣ
基は５．０当量のｔｅｒｔ−１１！ｒＲと２．５当量の
ＤＣＣＩから生成された対称的な無水物ｔそのま５６０
分間カップリングした。これ″に続いて２，５当量のｔ
ｅｒｔ　酪酸、ＨＢＴ及びＤＣＣＩ　ｉ用いて１２０分
の丹カップリングを行った。Ｈ１ｓ土のＤＮＰ保禮基は
、最軽の計画において２５分間の１０％チオフェノール
／ＤＭＦによる処理ケ２回行うことにより除云した。完
了したレジン−ペプチド（２，７Ｏｒ）は乾燥し、４０
Ｔｎｌの乾燥したメタノールに懸濁し１こ。

■　メチレンクロリド　６Ｘ２０　２ ４　メチレンクロリド　３Ｘ２０　２ ６　メチレンクロリド　３Ｘ２０　２ ９　ＤＭＦ　１ｘ２０　２ ＩＯメタノール　２Ｘ２０　２ １１　メチレンクロリド　ｌＸ２０　２１　メチレンク
ロリド　ｌＸ２０　２ ３　メチレンクロリド　３Ｘ２０　２ ６　ＤＭＦ　ｌＸ２０　２ ７　メタノール　２Ｘ２０　２ ８　メチレンクロリド　５Ｘ２０　２ 計画３（ＤＮＰの除去） １　メチレンクロリド　ｌＸ２０　２ ２　ＤｙｒＦ　２ｘ２０　２ ４　、ＤＭＦ　’　ｌＸ２０　２ ６　ＤＭＦ　２Ｘ２０　２ ８　ＤＭＦ　３Ｘ２０　２ ９　メタノール　２Ｘ２Ｑ　２ １０　メチレンクロリド　２Ｘ２０　２１１　メタノー
ル　２Ｘ２０　２ １２　メチレンクロリド　２Ｘ２０　２１３　メタノー
ル　２Ｘ２０　２ ステツプＢ　：　ｔｅｒｔ−フ゛チロキシカルボニルー
ーＬ−フェニル７ラニルーＬ− ヒスチジル−（３’Ｓ、４Ｓ）− スタチルーＬ−ロイシルメチル エステル 上のステップＡで調製した懸濁液に１０＋ｎｌのジイソ
プロピルエチルアミンを硝加し、反応混液を乾燥した窒
業気流中で１８時間攪拌した。次いで反応混液をａｉｌ
過し、黄色浴数ｒ減圧下で濃縮して１．４１の祖メナル
エステルを傅た。この粗生産物ｆ　５０１ｎｌのメチレ
ンクロリドにｍｗｔし水で洗滌した。メチレンクロリド
ノーは硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して１．１２の
黄色粉末を得た。この物質は充唄したシリカ（１６０ｒ
、０．０４〜００６３ミリモル）の塔でクロマトグラフ
し、クロロホルム／メタ／−）Ｌ、／７に／ｄＦ＝ｅ　
（１２０：　２０　：１．６：０．４）で浴離した。純
粋なメチルエステル（り日日ホルム／メタノール／水（
８０：２０　：２）を使用したシリ刀上薄層クロマトグ
ラフでＲｆ：０．４３）ｒｉ！当な分ｍｋ蒸発し、次い
でメチレンクロリド３　＋ｔｒｌと石油ニー　喰デル５
０７！の混液から沈澱として侍し７した。

収得ｔは０７４ｆでめった。

ステップＣ：ｔｅｒｔ−フ゛チロ干シ刀ルボニルーＬ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ ジル−（３Ｓ、４８）−スタナル メチルエステル（０，９２ｒ、１．３４ミリモル）は１
０＋Ｊの乾燥したメタノールと無水ヒドラジンのｌ：１
の７昆故にン谷解することによりヒドラジドに変侯した
。ｌＯ分後後深赤色溶液は３０℃で蒸発し、徂ヒドラジ
ドで１００−の酢酸エチル／水（５０：５０Ｖ／ｖ）の
間で分配した。相を分離し、肩機→勿増は水（５０７）
で４回以上（ｌたはトレンス反応が陰性になる葦で）洗
課した。Ｍ磯吻相は飽和食項水で洗滌し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）シ、回転蒸発して０．８１グの黄色同形物τ
傅、それは薄層クロマトグラフ（クロロボルム／エタ／
−ｎ／ｄｊ４水醒化７′１°’）Ａ（８０：１０：１）
）的に拘−でめった。この物質のＰｍｒスペクトルはメ
チルニスアルのピークを狩たず、また炭素と水系の元来
分析は計算８扛た埋＋＊匝の０．４％以内でめった。

ステップＤ　：　ｔｅｒｔ−ブチロ千ジカルボニルーＬ
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ スチリル−（３Ｓ、４Ｓ）−ス タチルーＬ−日イシル−（ｍ− ヒドラジド（６６５１Ｉ９．０．９７ミリモルノ（前の
ステップで記載したよりに調製した。Ｊｔ７−の乾燥し
脱気したジメナルホルムアミドに溶解し、不活性気体（
窒業またはアルゴン）中で一２０℃に冷却した。この冷
却した溶液に新しく調製し′ｆｃ７．　ｉノルモル塩ば
／デトラヒドロフランの１０．ロアミリモルを攪拌しな
がら滴下硝加した。この反応混液のｐＨは約０，５〜１
．０（湿潤ｐＨ試験紙）であった。仄いで反応混成は１
００μｔのｔ俯ばイソ７ミルと約１０分以上の間（″ま
たは誠紛ヨード反応が陽性となるまでン処理した。−２
０℃に１時装置いた後、ｍ−子シリレンジアミンの１５
当童を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの２００　Ｉ
Ｉり（１，４８ミリモル）と共に姫加した。（この点で
反応混成のｐＨは約８〜８．５でめった。他のアミンで
はｐＨはしばしばトリエチルアミンで８〜８．５に調μ
ｉｊ　Ｌ　ｙｒけれｒｔならな〃）つ／ζ０）この浴数
（１？　−２０’Ｃに１４時間床ｈＸ仄いて減圧下で蒸
発乾燥させた。残った回形吻は圓３ｄ　Ｍｅｒｃｋ　６
０　Ｆ　２５４　？！−予め塗布したシリカゲル板（２
０００μ）ニ適用し、クロロｉｉ（ルム／エタノール／
績水戚化アンモニワム（８０：１０：１）で俗離して分
析用試料（Ｒｔ　：　ｏ、３６　）葡得た。３６０メガ
ヘルツのＩｆ（ＮＭＲスペクトルは摺足した構造と一致
した。

う＾【施ヒン１２〜１３ 上の実施例に記載した標準の固相法に従って、この発明
の退刀口の１訂舎性ペプチドを調製した。調製したペプ
チドを下の茨に下す。各々の材示したペプチドについて
、スピンコ（５ｐｉｎｃｏ　）　休により満足すべきア
ミノば分析の結果が得ら扛た。−また衣には三つの形の
俗解性のデータが含筺れておシ、それによシこの発明の
ペプチドに符徴Ｌｌソな数置ざ７ｔた冷解性＝Ｉｆｆ価
することができる。

ペプチド ０．７７　２．４６　１０．６ （異性体　Ｂ）１．０９　、２．５７　１０．７１．８
　Ｕ、６　１６．５ ４．３４ ９より大　９よｐ大 上に調製したペプチドについて、ペプチド生産物の構造
を証明するたり種々な分析方法を笑１ゴした。下狭は使
用した力泳と実際的な結果の要約７ボしている。

２　Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｘ ３’Ｘ、Ｘ　Ｘ　Ｘ ４　ｘ　ｘ　ｘ　ｘ ５　Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｘ ６　×　×　×　× ７　×　×　×　× ８　×　×　×　× ９　×　×　×　Ｘ １０　×　×　×　Ｘ １１　Ｘ　×　Ｘ　Ｘ １２　ｘ　ｘ　ｘ　ｘ １３’Ｘ　ＸＸ　Ｘ ’ＴＬ　Ｃ−シリカゲルによる薄層クロマトグラフ、ペ
プチド検出試系による肉眼判 ボ、×は受容可能な純度なることｔ 衣わ丁。

２ＨＰＬＣ＝　尚圧ｏｎクロマトグラフ、２４０ｎｍま
たは２１０　ｎｍ　の紫外奴収によ り検出、クロマトグラフは逆相、 ×は受容可能な純度なること７表 わす。

３ＡＡ　＝　アミノ酸分析、ペプチドは成分アミノ酸に
加水分解した後定童的に−ｊ定、値は１．００±０，０
３になるべきでろり、Ｘは支答可能なＩ匝なること紫衣 わす。

４ＮＭＲ＝　３６０メカヘルツにおける陽子についての
核磁気共鳴スペクトル分析、 ×はスペクトルが構造と一致するこ と７表わ丁。

実施例１４ レニン阻優 分析はこの発明のペプチドの阻害ｔ４Ｑ力を決足するた
めに実行した。一方の分析はブタ腎Ｊ頗レニンの阻害を
測足し、それは７．３のｐ１１忙使用するのを除いてリ
ッチ等（ルｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、　）、　、　ｔジ゛１
フーフール・イブ・メデイシアル・ケミストリー（Ｊ、
ＩＶＩｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　２３　：２７．　１９８０
にＳ己載された一Ｉ＝順に従った。他方の仕切゛はパン
カム、ティー、ｌ−ル、ｌロバートソン。

１’イ、、Ｑピンソン、ジエイ、フイ、ニス。

ロヒンソン、シー、ジエイ、（Ｂａｎｇｈａｍ、Ｄ、ｆ
Ｌ。

Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、　１．　、　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、
　Ｊ、　Ｌ　Ｓ、　、　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、　Ｃ。

Ｊ、）＆びツリー、エム（Ｔｒｅｅ、絋）、クリニカル
・＋フイエンス・アンド・モレ＋ニラ−・メデイシン（
Ｃ１１ｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　ＩＶｌｏ
ｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ　）、　４８　（５ｕ
ｐｐ、２　）　：　１３６　ｓ　〜１５９ｇ（’１９７
５）の記載に従って精製し、葦たポー、エム０．ウー、
、ジエイ、ケー、。

フローランス、ジエイ、アール０．フッドキー、ジエイ
、ニー９．バネット、シー、ディー　、（Ｐｏｅ、Ｍ、
、Ｎｕ、、　Ｊ、に、Ｆｌｏｒａｎｃｅ、　Ｊ、　Ｒ，
。

Ｒａｄｋｅｙ、　Ｊ、ん、　Ｂｅｎｅｔｔ、　Ｃ，Ｄ、
　）　及び不ツグステーン、ケー、（Ｈｏｏｇｓｔｅｅ
ｎ、　Ｋ、　）＋ジ］７−ナル・イブ・バイオロジ刀ル
・ケミストリー（Ｊ。

ｔｌｉｏｌ、ｃｈｅ＋ｎ、）　２５８　：　２２０９〜
２２１６（１９８３）の記載に従ってベブスタナンーア
ミノへ干シル−・ごファ日−スによるアフィニティー　
クロマトグラフによＶ更に梢−したヒト″ｐｌｒ誠レニ
ンの１滋＠全測屋した。分析は１だ上に引用したボー等
（Ｐｏａ　ｅｔ　ａｌ　）に従っても何つだ。その上、
ホガー￥ｆｉ　（Ｂｇｇｅｒ　ｅｔａｌ　）、　不イチ
ｉｙ−（Ｎａｔｕｒｅ　）、　３０３　：　８１〜８４
　（１９８３）に記載の−１−唄に従ってヒト血漿レニ
ン及びイヌ皿泉レニンを測足した。

結末は阻害された酵素−阻筈合１ｊの俵・σ物の解離疋
数に関１糸するＫｌｌ直として六ゎす。このＫｌ値は上
に記載のようにしてめた。ペプスタチンを活性対照とし
て用いた。精米τ下衣に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、 Ｉ Ａは水素原子または　ＲＡ−Ｘ−Ｃ（式中Ｘ９ は−〇−１−０−ＣＨ−１−ＣＨ−０−１−ＣＨ−１１
   １１ −ＮＨ−ＣＨ−または−Ｓ−ＣＨ−であシ、また１ 鴫　とＲ％　＝は同一かまたは異なっていてもよく、水
   素原子、Ｙ−（ＣＨＩ）、−またはＹ−（ＣＨｔ　）　
   ｐＩＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨＩ　）　ｐ”　（式中ＹはＣ１
   −４アルキル基、水素原子、アリール基、Ｃ８−、シク
   ロアルキル基またはＣＩ−＠アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン
   原子から成る群よシ独立に選ばれる五つまでの基によシ
   置換されたＣ８−７シクロアルキル基またはアリール基
   であり、ｐは０〜５であシ、ｐ′とｐ“は独立ＫＯ〜２
   である。）であることができるが、Ｘが一〇−のときは
   ルまたはＲ％　の一つのみが存在する。）であシ、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシで述べるのと
   同じ意味を持つ。）であシ、１　■ Ｚは−（ＣＨｚ）ｐ　（ｐは１または２である。）また
   は−８−である。）であシ、若しくは ３）　Ｙ−ＣＨ−Ｒ７ １３ （式中、 Ｙは−ＮＨ−または−〇−であシ、 ｑは１〜５であシ、 ｑ′はθ〜５であシ、 Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｎ（１１０２（式中Ｒは同一
   または異なることができ、そし て水素原子またはＣ１−、アルキル基である。）、グア
   ニジル基またはＡｎｓ八〇へＲは上に定義した通シで”
   　ｂ　、Ａ−は対イオンである。）であって、少く ともＲ６の一つは水素原子でないことを条件とするもの
   であり、 Ｒ７はＣ１−４アルキル基、ｃ、−７シクロアルキル基
   、アリール基、またＣ１−６アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、 Ｃ１−、アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジＣ１−
   ４フルキルアミノ基、アミノ−Ｃｌ−４アルキル基、モ
   ノ、ジまたはトリＣ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４ア
   ルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、カ ルボキシエステルまたはアミド、カル ボキシ−０１−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−４
   アルコキシエステルまたはアミド、α−７ミノカルボキ
   シーｃ、−４アルキル基、α−アミノカルボキシ− ＣＩ−＋アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−
   ０１−４アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−４アルキルエ
   ステルまたはアミド、グアニジル及びグアニジル− 〇、−４アルキル基から成る群よシ独立に選ばれる三つ
   までの基で置換されたア リール基、カルボキシ基、エステルま たはアミド、スルホ基、複素環基、及。 びＣ１−６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチル基
   、ｃ、−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、
   アリール− Ｃ７−４アルキル基、アミノ基及びモノまたはジＣ１−
   ４アルキルアミノ基から成る群から独立に選ばれる五つ
   までの基に よシ置換された複素環基であり、 Ｒ８は水素原子またはカルボキシ基、エステル若しくは
   アミドであり、 Ｒ１２はカルボキシ基、エステル若しくはアミド、スル
   ホ基またはアミノ−Ｃ１−。 アルキル基、モノ、ジ若しくはトリ Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ８−４アルキル基、ハロゲ
   ン原子、カルボキシ基、カルボ キシエステル若しくはアミド、カルボ キシ−Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシＣｌ−４アル
   コキシエステル若しくはアミド、α−アミノカルボキシ
   −０１−４アルキル基、α−アミノカルボキシ− ＣＩ−４アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−４アルキルエ
   ステル若しくはアミド、カル ボキシ−Ｃ１−４アルキルエステル若しくはアミド、グ
   アニジル基及びグアニジ ル−０１−４アルキル基より成る群よシ選ばれる三つま
   での基によシ置換された アリール基であシ、また Ｒ１３はカルボキシ基、エステルまたはアミドである。 ）、または （４） 若しくは （５） （式中、 Ｙは−ＮＨ−または一〇−であり、 ｋは０〜４であシ、 に′はＯまたは１であり、 ｋ“は０〜４であり、 ｋｌ／／はＯまたは１であシ ビは水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、また ビ′は水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）で
   あり、 Ｒ１は水素原子、ｃ、−４アルキル基、ヒドロキシＣ１
   −４アルキル基、アリール基、またＣ１−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
   基によって置換されたアリール基、インドリル基、４−
   イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、グアニジ
   ルＣ３−３アルキル基またはメチルチオメチル基であり
   、Ｒ２は水素原子、ｃ、−４アルキル基、アリール基、
   またＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸
   基、Ｃ１４アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群よ
   り選ばれる三つまでの基によって置換されたアリール基
   、またはインドリル基であシ、 Ｒ３はＣ３−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   、アリール基またはＣｌ−４アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ基及びハロゲン
   原子から成る群より選ばれる三つまでの基によって置換
   されたＣ、□シクロアルキル基若しくはアリール基であ
   り、 Ｈｌｏは水素原子、ｃ、−４アルキル基、水酸基または
   Ｃ３−７シクロアルキル基であシ、またＲ９は水素原子
   、Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−、
   アルキル基、またアリール部分がＣｌ−４アルキル基、
   トリフルオロメチル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ基
   及びハロゲン原子から成る群よりッｉｊ［１ＥＱｔｆ。 ヵゆ、９□□ゎ　；ているアリールＣ８−。アルキル基
   若しくはアリール基、またはインドリル基である。 であシ、 ｍは１〜４であシ、 ｍ′は１〜４であシ、そして 式中、すべての不斉炭素原子は、Ａ、、Ｂ、Ｄ、Ｅの置
   換基におけるそれ等がＳまたはＲ配置を持つことができ
   るのを除いてＳ配置を持つ。〕の構造を有するペプチド
   及びその薬学的に受容可能な塩。 ２　ペプチドが本質的に Ｈ２ ＯＯＨ ＯＯＨ ＮＨ。 ＮＨ。 ＯＯＨ から成る群よシ選ばれる一員である特許請求の範囲第１
   項に記載のペプチド。 ３、薬学的担体と式 （） 〔式中、 〇 九 Ｘは一〇−１−０−ＣＨ−１−ＣＨ−０−１−ＣＨ−１
   １１１ −ＮＨ−ＣＨ−または−８−ＣＨ−であり、また１ 礼　とＲ′ｂ　は同一かまたは異なっていてもよく、水
   素原子、Ｙ　（ＣＨＩ　）−またはＹ　（ＣＨ２）、／
   　−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨＩ　）、ｔ／　（式中ＹはＣｌ−
   ４アルキル基、水素原子、アリール基、Ｃ３−７シクロ
   アルキル基またはＣ１−８アルキル基、トリフルオロメ
   チル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原
   子から成る群よシ独立に選ばれる五つまでの基によシ置
   換されたＣ３−、シクロアルキル基またはアリール基で
   あＬ　ｐはθ〜５であ勺、ｐ′とｐ“は独立にθ〜２で
   ある。）であることができるが、Ｘが一〇−のときは八
   またはＲ′ｂ　の一つのみが存在する。）であり、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシ１ で述べるのと同じ意味を持つ。）であり、２は−（ＣＨ
   Ｉ）　−（ｐは１または２である。）または−８−であ
   る。）であシ、 （式中、 Ｙは−ＮＨ−または一〇−であシ、 ｑは１〜５であり、 ｑ′は０〜５であシ、 Ｗは水素原子、水酸基、Ｎ（Ｒ）ｆｆｉ　（式中Ｒは同
   一または異なることができ、そし て水素原子またはＣ１−、アルキル基である。）、グア
   ニジル基またはＮｅ（Ｒ）ｓＡｏ（Ｒは上に定義した通
   シであシ、Ａ− は対イオンである。）であって、少く ともＲ６の一つは水素原子でないことを条件とするもの
   であシ、 Ｒ７ハＣｌ−４アルキル基、Ｃ１７シクロアルキル基、
   アリール基、またＣ１−６アルキル基、トリフルオロメ
   チル基、水酸基、 ’Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、モノま゛たはジＣ
   １−４アルキルアミノ基、アミノＣｌ−４アルキル基、
   モノ、ジまたはトリＣ１−４アルキルアミノ−ＣＩ−４
   アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、カ ルボキシエステルまたはアミド、カル ボキシ−Ｃ１，−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ３−
   ４アルコキシエステルまたはアミド、α−アミノカルボ
   キシ−自−４フルキル基、α−アミノカルボキシ− Ｃ１−、アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−
   Ｃ１−４アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−４アルキルエ
   ステルまたはアミド、グアニジル及びグアニジル− Ｃ３−。アルキル基から成る群より独立に選ばれる三つ
   までの基で置換されたア リール基、カルボキシ基、エステルま たはアミド、スルホ基、複素環基、及 びＣＩ−ｅアルキル基、水酸基、トリフル　唸オロメチ
   ル基、ｃ、−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール
   基、アリール− Ｃ８−４アルキル基、アミノ基及びモノまたはジＣ１−
   ４フルキルアミノ基から成る群から独立に選ばれる五つ
   までの基に より置換された複素環基であシ、 Ｒ８は水素原子またはカルボキシ基、エステル若しくは
   アミドであシ、 Ｒ１２はカルボキシ基、エステル若しくはアミド、スル
   ホ基またはアミノ−Ｃ１−４アルキル基、モノ、ジ若し
   くはトリ Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲ
   ン原子、カルボキシ基、カルボ キシエステル若しくはアミド、カルボ キシ−ＣＩ−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃｌ−４ア
   ルコキシエステル若しくはアミド、α−アミノカルボキ
   シ−〇、−４アルキル基、α−７ミノカルボキシー Ｃ１−４アルキル基、カルボキシ−ＣＩ−４アルキルエ
   ステル若しくはアミド、カル ボキシ−ＣＩ−４アルキルエステル若しくはアミド、グ
   アニジル基及びグアニジ ル−Ｃ１−４アルキル基よシ成る群より選ばれる三つま
   での基によジ置換された アリール基であり、また Ｒ１３はカルボキシ基、エステルまたはアミドである。 ）、または 若しくは り 〔式中、 Ｙは一洲−または一〇−であシ、 ｋは０〜４であシ、 ｋ′は０または１であり、 ｋ′は０〜４であシ、 ｋｌｌｌは０または１でおシ Ｒｙは水素原子またはＣｌ−４アルキル基であシ、また Ｒ“は水素原子またはＣ１−、アルキル基である。）で
   あシ、 Ｒ１は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１
   −４アルキル基、アリール基、またＣ１４アルキル基、
   トリフルオロメチル基、水酸基ＮＣｌ−４アルコキシ基
   及びハロゲン原子から成る群よシ選ばれる三つまでの基
   によって置換されたアリール基、インドリル基、４−イ
   ミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、グアニジル
   Ｃ２−３アルキル基またはメチルチオメチル基でｓｂ、
   Ｒ２は水素原子、Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、ま
   たＣｌ−４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基
   、ｃ、−４アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群よ
   り選ばれる三つまでの基によって置換されたアリール基
   、またはインドリル基であシ、 Ｒ３はｃｓ−ｅアルキル基、Ｃお７シクロアルキル基、
   アリール基またはＣ８−４アルキル基、トリフルオロメ
   チル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ基及びハロゲン原
   子から成る群より選ばれる三つまでの基によって置換さ
   れたＣ３−７シクロアルキル基若しくはアリール基であ
   り、 たはＣ３−、シクロアルキル基であシ、またＲ９は水素
   原子、Ｃ４−。アルキル基、アリール基、アリールＣ１
   −４アルキル基、またアリール部分がＣ２−。アルキル
   基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ３−。アルコキ
   シ基及びハロゲン原子から成る群よシ選ばれる三つまで
   の基によって置換されているアリールＣ１−４アルキル
   基若しくはアリール基、またはインドリル基である。）
   であシ、 ｍは１〜４であり、 ｍ′は１〜４であり、そして 式中、すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｈの置換
   基におけるそれ等がＳまたはＲ配置を持つことができる
   のを除いてＳ配置を持つ。〕の構造を有するペプチド及
   びその薬学的に受容可能な塩の治療的有効量から成るレ
   ニン関連の高血圧症を治療するための医薬組成物。 ４、　ペプチドが本質的に ＯＯＨ ＮＨ２ ０ＯＨ ＮＨ。 ＮＨ。 Ｃ０ＯＨ から成る群よシ選ばれる一員である特許請求の範囲第３
   項に記載の組成物。 ５、式 ％式％ （） −ＮＨ−ＣＨ−または−Ｓ−ＣＨ−であシ、また１ Ｒ５とＲＳｂは同一かまたは異なっていてもよく、水素
   原子、Ｙ−（ＣＨ，＞、−またはＹ−（ＣＨ２）　ｐ’
   −ｃａ＝ｃＨ（ＣＨｚ　）　ｐ”　（式中ＹはＣｌ−４
   アルキル基、水素原子、アリール基、Ｃ３イシクロアル
   キル基またはＣｌ−ａアルキル基、トリフルオロメチル
   基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子か
   ら成る群より独立に選ばれる五つまでの基によシ置換さ
   れたＣ３−７シクロアルキル基またはアリール基でおり
   、ｐはθ〜５であシ、ｐ′とｐモ独立にθ〜２である。 ）であることができるが、Ｘが一〇−のときはＲ５Ｌ−
   ｉたはＲＸ　の一つのみが存在する。）であり、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシで述べるのと
   同じ意味を持つ。）でおり、。 ２は−ＣＣＨ２）　（ｐは１または２である。）または
   −８−である。）であシ、 （式中、 Ｙは−ＮＨ−または−Ｏ−であシ、 ｑは１〜５であシ、 ｑ′はＯ〜５であり、 ｔは水素原子、水酸基、Ｎ（Ｒ）２（式中Ｒは同一また
   は異なることができ、そし て水素原子またばＣ０−４アルキル基である。）、グア
   ニジル基またはＮ”（Ｒ）３Ａ”（Ｒは上に定義した通
   シであシ、Ａ− は対イオンである。）であって、少く ともＲ６の一つは水素原子でないことを条件とするもの
   であり、 Ｒ７はＣ１−、アルキル基、ｃ、−７シクロアルキル基
   、アリール基、またＣ１−、アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、 Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジＣ１−
   、アルキルアミノ基、アミノＣ１−４アルキル基、モノ
   、ジまたはトリＣ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アル
   キル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、カ ルボキシエステルまたはアミド、カル ボキシ−ＣＩ−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−４
   アルコキシエステルまたはアミド、α−アミノカルボキ
   シ−Ｃ１−、アルキル基、α−アミノカルボキシ− Ｃ１−４アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−
   ＣＩ−４アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−４アルキルエ
   ステルまたはアミド、グアニジル及びグアニジル− Ｃ１−４アルキル基から成る群より独立に選ばれる三つ
   までの基で置換されたア リール基、カルボキシ基、エステルま たはアミド、スルホ基、複素環基、及 びＣ１−、アルキル基、水酸基、トリフルオロメチル基
   、Ｃ１，アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、ア
   リール− Ｃ１−４アルキル基、アミノ基及びモノまたはジＣ１−
   、アルキルアミノ基から成る群から独立に選ばれる五つ
   までの基に よシ置換された複素環基であり、 Ｒ８は水素原子またはカルボキシ基、エステル若しくは
   アミドであり、 Ｒ１２はカルボキシ基、エステル若しくはアミド、スル
   ホ基またはアミノ−Ｃ１−４アルキル基、モノ、ジ若し
   くはトリ Ｃ１−４フルキルアミノ−ＣＩ−４アルキル基、・ハロ
   ゲン原子、カルボキシ基、カルボ キシエステル若しくはアミド、カルボ キシ−ＣＩ−４アルコキシ基、カルボキシ’−Ｃｌ−４
   アルコキシエステル若しくはアミド、α−アミノカルボ
   キシ−ＣＩ−４アルキル基、α−アミノカルボキシ− Ｃ１−、アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−、アルキルエ
   ステル若しくはアミド、カル ボキシ−Ｃ１イアルキルエステル若しくはアミド、グア
   ニジル基及びグアニジ ル−Ｃ１−４アルキル基より成る群よシ選ばれる三つま
   での基によシ置換された アリール基であシ、また Ｒ１３はカルボキシ基、エステルまたはアミドである。 ）、または 若しくは （式中、 Ｙは−ＮＨ−または一〇−であり、 ｋはＯ〜４であり、 ｋ′はＯまたは１であシ、 Ｖ′はＯ〜４であり、 ｋ／／／はＯまたは１であり Ｒ′は水素原子またはＣｌ−４アルキル基であり１、ま
   た Ｗ′は水素原子またはＣｌ−４アルキル基である。）で
   あり、 Ｒ１は水素原子、ｃ、−４アルキル基、ヒドロキシＣ１
   −４アルキル基、アリール基、またＣｌ−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
   基によって置換されたアリール基、インドリル基、４−
   イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、グアニジ
   ルＣ２−３アルキル基またはメチルチオメチル基であシ
   、Ｒ２は水素原子、Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、
   またＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸
   基、ｃ、−４アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群
   よシ選ばれる三つまでの基によって置換されたアリール
   基、またはインドリル基であり、 Ｒ３はＣ３Ｊアルキル基、ｃ、−７シクロアルキル基、
   アリール基またはＣ１−４アルキル基、トリフルオロメ
   チル基、水酸基、Ｃ１，，４アルコキシ基及びハロゲン
   原子から成る群より選ばれる三つまでの基によって置換
   されたＣ３−７シクロアルキル基若しくはアリール基で
   あり、 たはＣ３−７シクロアルキル基であり、またＲ９は水素
   原子、Ｃ１４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−
   ４アルキル基、またアリール部分がＣｌ−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
   基によって置換されているアリールＣ１−４アルキル基
   若しくはアリール基、またはインドリル基である。）で
   あり、 ｍは１〜４であシ、 ｍ′は１〜４であシ、そして 式中、すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ、ＤｌＥの置換
   基におけるそれ等がＳまたはＲ配置を持つことができる
   のを除いてＳ配置を持つ。〕の構造を有するペプチド及
   びその薬学的に受容可能な塩の治療的有効量をそのよう
   な治療を必要とする患者に投与することから成るレニン
   関連の高血圧症を治療する方法。 ６、　ペプチドが本質的に ＮＨ。 ０ＯＨ ＮＨ。 ＯＯＨ Ｈ２ Ｃ０ＯＨ から成る群より選ばれる一員である特許請求の範囲第５
   項に記載の方法。 ７、薬学的担体と式 （） 〔式中、 １ Ａは水素原子または　Ｒ５ａ−Ｘ−Ｃ（式中ＸＲ％ −Ｎｆ（−ＣＨ−または−８−ＣＨ−であり、また１ ＲＳａ　とＲＳｂ　は同一かまたは異なっていてもよく
   、水素原子、Ｙ−（ＣＨ２）−またはＹ−（ＣＨ２）　
   ｔ　−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ４）　ｐｔｔ　（式中ＹはＣ
   １−４アルキル基、水素原子、アリール基、Ｃ８−７シ
   クロアルキル基またはＣＩ−８アルキル基、トリフルオ
   ロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲ
   ン原子から成る群より独立に選ばれる五つまでの基によ
   シ置換されたＣ３−７シクロアルキル基またはアリール
   基であシ、ｐはθ〜５であり、！”と　／Ｉｕ独立に０
   〜２である。）であることができるが、Ｘが一〇−のと
   きはＲ５またはＲ５ｂの一つのみが存在する。）であり
   、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシで述べるのと
   同じ意味を持つ。）であり、中２は−（Ｃ”）ｐ−（ｐ
   ｉｉｌｔ７’ｃｆｄ２Ｔ４る。）または−８−である。 ）であシ、１３ （式中、 Ｙは−ＮＨ−または一〇−であり、 ｑは１〜５であり、 ｑ′はθ〜５であり、 Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｎ（Ｎｔ　（式中Ｒは同一ま
   たは異なることかであ、そし て水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）、グア
   ニジル基またはＮ恢ｍｓｐ、０（Ｒは上に定義した通り
   であシ、八− は対イオンである。）であって、少く ともＲ６の一つは水素原子でないことを条件とするもの
   であシ、 Ｒ７はＣｌ−４アルキル基、Ｃし７シクロアルキル基、
   アリール基、またＣｌ−６アルキル基、トリフルオロメ
   チル基、水酸基、 Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジＣ１−
   ４アルキルアミノ基、アミノＣ１−４アルキル基、モノ
   、ジまたはトリＣ１−４アルキルアミノ−ｃｌ−４アル
   キル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、カ ルボキシエステルまたはアミド、カル ボキシ−Ｃ１−、アルコキシ基、カルボキシ−ＣＩ−４
   アルコキシエステルまたはアミド、α−７ミノカルポキ
   シーＣｌ−４アルキル基、α−７ミノカルボキシ＝ Ｃｌ−４アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−
   ０１−４アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−４アルキルエ
   ステルまたはアミド、グアニジル及びグアニジル− ＣＩ−４アルキル基から成る群よシ独立に選ばれる三つ
   までの基で置換されたア リール基、カルボキシ基、エステルま たはアミド、スルホ基、複素環基、及 びＣ１−６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチル基
   、ｃ、−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、
   アリール− Ｃ１−４アルキル基、アミノ基及びモノまたはジＣ１−
   ４フルキルアミノ基から成る群から独立に選ばれる五つ
   までの基に よ多置換された複素環基であシ、 Ｒ８は水素原子またはカルボキシ基、エステル若しくは
   アミドであシ、 ＲＩ２はカルボキシ基、エステル若しくはアミド、スル
   ホ基またはアミノ−Ｃ１−４アルキル基、モノ、ジ若し
   くはトリ Ｃ１，４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲ
   ン原子、カルボキシ基、カルボ キシエステル若しくはアミド、カルボ キシ−Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ　東−Ｃｌ−
   ４アルコキシエステル若しくはアミド、α−７ミノカル
   ボキシー０１−４アルキル基、α−アミノカルボキシ− ０１−４アルキル基、カルボキシ−０１−４アルキルエ
   ステル若しくはアミド、カル ボキシ−ＣＩ−１アルキルエステル若しくはアミド、グ
   アニジル基及びグアニジ ル−Ｃ１−、アルキル基より成る群より選ばれる三つま
   での基により置換された アリール基であシ、また Ｒ”はカルボキシ基、エステルまたはアミドである。）
   、または 若しくは （式中、 Ｙは−ＮＨ−または一〇−であり、 ｋはＯ〜４であり、 ｋ′はＯまたは１であシ、 ｋ“は０〜４であり、 ｋＩｌｌはＯまたは１であシ Ｒ′は水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、また Ｗは水素原子またはＣ１−、アルキル基である。）であ
   シ、 Ｒ１は水素原子、ＣＩイアルキル基、ヒドロキシＣ１−
   ４アルキル基、アリール基、またＣ１−４アルキル基、
   トリフルオロメチル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ基
   及びハロゲン原子から成る群よシ選ばれる三つまでの基
   によって置換されたアリール基、インドリル基、４−イ
   ミダゾリル基、アミノＣ１−４アルキル基、グアニジル
   Ｃ７４アルキル基またはメチルチオメチル基であり、Ｒ
   ２は水素原子、Ｃ１４アルキル基、アリール基、またＣ
   １．Ｊアルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ
   ｌ−４アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群よシ選
   ばれる三つまでの基によって置換されたアリール基、ま
   たはインドリル基であり、 Ｒ３はＣ３，６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   、アリール基またはＣｌ−４アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ基及びハロゲン
   原子から成る群よシ選ばれる三つまでの基によって置換
   されたｃ、−ｙシクロアルキル基若しくはアリール基で
   あシ、 はＣ３−７シクロアルキル基であり、またＲ″は水素原
   子、Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、アリールＣ０−
   ４アルキル基、またアリール部分がＣ１−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
   基によって置換されているアリールＣ１−４アルキル基
   若しくはアリール基、またはソンドリル基である。）で
   あり、 ｍは１〜４であシ、 ｍ′は１〜４であシ、そして 式中、すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ。 Ｄ、Ｅの置換基におけるそれ等がＳまたはＲ配置を持つ
   ことができるのを除いてＳ配置を持つ。〕の構造を有す
   るペプチド及びその薬学的に受容可能な塩の治療的有効
   量から成るレニン関連の高アルドステロン症を治療する
   ための医薬組成物。 ８、式 （） 〔式中、 は−０−１−〇−ＣＨ−１−ＣＨ−０−１−ＣＨ−１１
   １１ 一冊−ＣＨ−または−８−ＣＨ−であシ、また１ Ｂ５ａとＲｔは同一かまだは異なっていてもよく、水素
   原子、Ｙ−（ＣＨ，）−またはＹ−（ＣＨｔ　）　ｔ　
   −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｔ　）　（式中Ｙはｐ　ｐ“ Ｃフルキル基、水素原子、アリール基、Ｃ３−７シクロ
   アルキル基またはＣ１−８アルキル基、トリフルオロメ
   チル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ基及びハロゲン原
   子から成る群より独立に選ばれる五つまでの基により置
   換されたＣ３−７シクロアルキル基またはアリール基で
   あシ、ｐは０〜５であり、ｐ′とｐ“は独立に０〜２で
   ある。）であることができるが、Ｘが一〇−のときはＲ
   ５ａ　またはＲ′ｂの一つのみが存在する。）であり、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシで述べるのと
   同じ意味を持つ。）であり、は−（ＣＨ２）　ｐ−（ｐ
   は１または２である。）または−８−である。）であシ
   、 若しくは　３）　Ｙ−ＣＨ−Ｒフ Ｉ３ （式中、 Ｙは−ＮＨ−または一〇−であり、 ｑは１〜５であり、 ｑ′はθ〜５であり、 Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｎ（Ｒ）２　（式中Ｒは同一
   または異なることができ、そし て水素原子またはＣ３−４アルキル基である。）、′グ
   アニジル基またはＮｅ（ＲＩＢ　Ａ”（Ｒは上に定義し
   た通シであり、Ａ− は対イオンである。）であって、少く ともＲ６の一つは水素原子でないことを条件とするもの
   であり、 Ｒ７ハＣ，−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   、アリール基、またＣ１−６アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、−０１−４アルコキシ基、アミノ基
   、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ基、アミノＣ１
   −４アルキル基、モノ、ジまたはトリＣ１−４アルキル
   アミノ−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子、カルボキ
   シ基、カ ルボキシエステルまたはアミド、カル ボキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−４
   アルコキシエステルまたはアミド、α−アミノカルボキ
   シ−ＣＩ−４アルキル基、α−アミノカルボキシ− ＣＩ−４アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−
   Ｃ１−４アルキル基、カルボ１キシ−ＣＩ−４アルキル
   エステルまたはアミド、グアニジル及びグアニジル− ＣＩ−４アルキル基から成る群よシ独立に選ばれる三つ
   までの基で置換されたア リール基、カルボキシ基、エステルま たはアミド、スルホ基、複素環基、及 びＣ１−６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチル基
   、ｃ、−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、
   アリール− ＣＩ−４アルキル基、アミノ基及びモノまたはジＣ１−
   ４アルキルアミノ基から成る群から独立に選ばれる五つ
   までの基に よジ置換された複素環基であｐｌ Ｒ８は水素原子またはカルボキシ基、エステ若しくはア
   ミドであり・　Ｉ Ｈ！２はカルボキシ基、エステル若しくはアミド、スル
   ホ基またはアミノ−ｃｌ−４アルキル基、モノ、ジ若し
   くはトリ Ｃ８−４フルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲ
   ン原子、カルボキシ基、カルボ キシエステル若しくはアミド、カルボ キシ−自イアルコキシ基、カルボキシ Ｃｌ−４アルコキシエステル若しくはアミド、α−アミ
   ノカルボキシ−Ｃ１−４アルキル基、α−アミノカルボ
   キシ− ＣＩ−１＋アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル
   エステル若しくはアミド、カル ボキシ−Ｃ１−、アルキルエステル若しくはアミド、グ
   アニジル基及びグアニジ ル−０１４アルキル基よシ成る群より選ばれる三つまで
   の基によジ置換された アリール基であり、また Ｒ１３はカルボキシ基、エステルまたはアミドである。 ）、または 若しくは （式中、 Ｙは一洲一または一〇−であり、 ｋは０〜４であり、 ｋ′はＯまたは１であり、 Ｖは０〜４であり、 ｋ／／／は０または１であり Ｒ′は水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、また ｋ′は水素原子またはＣｌ−４アルキル基である。）で
   あり、 Ｒ１は水素原子、ｃ、−４アルキル基、ヒドロキシＣｌ
   −４アルキル基、アリール基、またＣｌ−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
   基によって置換されたアリール基、インドリル基、４−
   イミダゾリル基、アミノ Ｃ２−４アルキル基、グアニジルＣ２−３アルキル基ま
   たはメチルチオメチル基であシ、Ｒ２は水素原子、Ｃｌ
   −４アルキル基、アリール基、またＣ１−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
   基によって置換されたアリール基、またはインドリル基
   であシ、 Ｒ３はＣ３−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   、アリール基またはＣＩ−４アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ基及びハロゲン
   原子から成る群よシ選ばれる三つまでの基によって置換
   されたＣ３−７シクロアルキル基若しくはアリール基で
   あシ、 は水素原子、Ｃ１４アルキル基、水酸基またはＣ３−７
   シクロアルキル基であり、またＲ９は水素原子、ｃ、−
   ４アルキル基、アリール基、アリールＣｌ−４アルキル
   基、またアリール部分がＣｌ−４アルキル基、トリフル
   オロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロ
   ゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基によって
   置換されているアリールＣｌ−１アルキル基若しくはア
   リール基、またはインドリル基である。）であり、 ｍは１〜４であり、 ｍ′は１〜４であシ、そして 式中、すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅの置換
   基におけるそれ等がＳまたはＲ配置を持つことができる
   のを除いてＳ配置を持つ。〕の構造を有するペプチド及
   びその薬学的に受容可能な塩の治療的有効量をそのよう
   な治療を必要とする患者に投与することから成るレニン
   関連の高アルドステロン症を治療する方法。 ９、式 （） 〔式中、 Ｒ′ｂ は−０−１−０−ＣＨ−１−ＣＨ−０−１−ＣＨ−１１
   １１ Ｒ５ａ　とＲ％は同一かまたは異なっていてもよく、水
   素原子、Ｙ−（ＣＨ２）−またはＹ　（ＣＨ２）　／　
   ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）ｐ”　（式中ＹはＣ１−４アルキ
   ル基、水素原子、アリール基、Ｃ３−７シクロアルキル
   基またはＣ１−８アルキル基、トリフルオロメチル基、
   水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子から成
   る群よシ独立に選ばれる五つまでの基によシ置換された
   Ｃ３−７シクロアルキル基またはアリール基であり、ｐ
   は０〜５であシ、ｐ′とｐ“は独立に０〜２である。）
   であることができるが、Ｘが一〇−のときはＲ５ａまた
   はＲ％の一つのみが存在する。）であシ、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシで述べるのと
   同じ意味を持つ。）であシ、　ＩＩ 中２は−（ＣＨ２）、−（ｐは１または２である。）ま
   たは−Ｓ−である。）であシ、若しくは　３）　Ｙ−Ｃ
   Ｈ−Ｒ７ １ １３ （式中、 Ｙは−ＮＨ−または一〇−であシ、 ｑは１〜５であシ、 ｑ′は０〜５であシ、 Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｎ（→２　（式中Ｒは同一ま
   たは異なることができ、そし て水素原子捷たはｃｌ−４アルキル基である。）、グア
   ニジル基またはＮ雪恥、Ａｏ（Ｒは上に定義した通りで
   あり、Ａ− は対イオンである。）であって、少く ともＷの一つは水素原子でないことを 条件とするものであシ、 Ｒ７はＣｌ−１アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   、アリール基、またＣ　Ｉ−６アルキル基、トリフルオ
   ロメチル基、水酸基、 Ｃ８−。アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジＣ１−
   ４アルキルアミノ基、アミノＣ１−４アルキル基、モノ
   、ジまたはトリＣ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−、アル
   キル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、カ ルボキシエステルまたはアミド、カル ボキシ−ＣＩ−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃｌ−４
   アルコキシエステルまたはアミド、α−アミノカルボキ
   シ−ＣＩ−４アルキル基、α−アミノカルボキシ−ＣＩ
   −４アルキルエステルまたはアミド、カル ボキシ−ＣＩ−４アルキル基、カルボキシ−Ｃｌ−４ア
   ルキルエステルまたはアミド、グアニジル及びグアニジ
   ル−ＣＩ−Ｊアルキル基から成る群より独立に選ばれる 三つまでの基で置換されたアリール基、カルボキシ基、
   エステルまたはアミド、スルホ基、複素環基、及びＣ１
   −６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチル基、Ｃ１
   −４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アリー
   ル−０１−４アルキル基、ア４７□。７□ｄ　＊　ｃ、
   −４７７１，（ルアミノ基から成る群から独立に選ば れる五つ１での基により置換された複 素環基であり、 Ｈａは水素原子寸たはカルボキシ基、エステル若しくは
   アミドであシ、 Ｒ１２はカルボキシ基、エステル若しくはアミド、スル
   ホ基またはアミノ−ｃｌ−４アルキル基、モノ、ジ若し
   くはトリ Ｃｌ−４アルキルアミノ−ｃ、−４アルキル基、ハロゲ
   ン原子、カルボキシ基、カルボ キシエステル若しくはアミド、カルボ キシ−Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシＣｌ−４アル
   コキシエステル若しくはアミド、α−アミノカルボキシ
   −ｃｌ−、アルキル基、α−７ミノカルボキシーＣ１−
   ４アルキル基、カルボキシ−ｃ、−４アルキルエステル
   若しくはアミド、カルボキ シ−Ｃ２−４アルキルエステル若しくはアミド、グアニ
   ジル基及びグアニジル− ＣＬＪアルキル基より成る群よシ選ばれる三つまでの基
   により置換されたアリ ール基であシ、また Ｒ１３はカルボキシ基、エステルまたはアミドである。 ）、または 若しくは （式中、 Ｙは−ＮＨ−または一〇−であり、 ｋはθ〜４であシ、 ｋ′はＯまたはｌであシ、 ｋ′′はＯ〜４であり、 ｋ／／／は０またはｌであシ Ｒ′は水素原子またはｃｌ−４アルキル基であシ、また Ｒ“は水素原子またはＣｌ−４アルキル基である。）で
   あり、 Ｒ１は水素原子、ｃ、−４アルキル基、ヒドロキシＣ１
   −４アルキル基、アリール基、またＣ１−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群よシ選ばれる三つまでの
   基によって置換されたアリール基、インドリル基、４−
   イミダゾリル基、アミノＣ２−、アルキル基、グアニジ
   ルＣ２−３アルキル基またはメチルチオメチル基であシ
   、Ｒ２は水素原子、ｃ、−４アルキル基、アリール基、
   またＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸
   基、ｃｌ−４アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群
   よシ選ばれる三つまでの基によって置換されたアリール
   基、捷たけインドリル基であり、 Ｒ３はＣ３−６アルキル基、０．７シクロアルキル基、
   アリール基またはＣ１−４アルキル基、トリフルオロメ
   チル基、水酸基、ＣＬＪアルコキシ基及びハロゲン原子
   から成る群よシ選ばれる三つまでの基によって置換され
   たＣ　６ｙシクロアルキル基若しくはアリール基であシ
   、 たけＣ３−７シクロアルキル基であり、またＷは水素原
   子、Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−
   ４アルキル基、またアリール部分がＣｌ−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１４アルコキシ基
   及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基
   によって置換されているアリールＣ１−４アルキル基若
   しくはアリール基、またはインドリル基である。）であ
   り、 ｍは１〜４であシ、 ｍ′は１〜４であシ、そして 式中、すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ。 ＤｌＥの置換基におけるそれ等がＳ捷たはＲ配置を持つ
   ことができるのを除いてＳ配置を持つ。〕の構造を有す
   るペプチド及びその薬学的に受容可能な塩を降圧的投与
   量水準で且つ一回投与でそのような患者に投与すること
   から成る患者におけるレニン関連の高血圧症の存在を決
   定する方法。