JPS6196A - ジー及びトリーペプチドレニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はレニンを阻害する新ｆＡなペプチドに関する。

本発明は丑だ、本発明の新規なペプチドを活性成分とし
て含む医薬組成物、レニン関連の高血圧症及び高アルド
ステロン症を治療する方法、本発明の新規なペプチドを
利用する診断方法、及び本発明の新規なペプチドを製造
する方、去に関する。

レニンは分子量約４０，０００のタンパク分解酵素であ
り、腎１減により生産され分泌される。それは系球体近
接細胞により分泌され、そして血漿基質であるアンギオ
テンシノーゲンに作用してデカペプチドであるアンギオ
テンシン■を分解する。これは強力な降圧剤であるアン
ギオテンシン■に変換される。かくして、レニンーアン
ギオテンシン系は正常な循環器系の恒常性とある種の高
血圧症に重要な役割を演する。

過去において、レニンーアンギオテンシン系を調節また
は操作する試みは、アンキオテンシンＩ変換酵素の阻薯
剤計使用することによって成功を見出しだ。との成功の
観点に立つと、究極的にアンギオテンシンＩＩの生産を
制御する限定的な酵素段階、すなわちレニンのその基質
に対する作用の特異的な阻害剤は少なくとも１町等に成
功するであろうと結論することは理にかなっていると思
われる。そのようなわけで、レニンの有効゛を阻害剤が
治療薬及び研究の道具の両面から長い間さがし求められ
た。

数十年間、有用なレニン阻害剤の合成に実質的な関心が
集まった。次の表に、研究されだレニン阻害剤の主な種
類並びにそれらの阻害恒数（Ｋ１）を表示する。

種　頌　　　　　　　　　　Ｋｉ（モル）レニン抗体　
　　　　　　　１０　　（推定）ペプスタチン　　　　
　　　１０　〜１０−７リン脂質　　　　　　　　　１
０−３ 基質アナロク テトラペプチド　　　　　　」０−３ オクタ〜トリデカペプチド　　　１０〜１０梅ｉ尺（Ｕ
ｍｅｚａｗａ　）ら！ｄ　　ジャーナル・オフ゛・アン
チビオティクス（東京）　（Ｊ、　ＡｎｔｉｂｉＯｔ。

（Ｔｏｋｙｏ）、）　２３巻、２５９Ｔ−２６２ページ
、１９７０年において、放線菌からペプシン、カテプシ
ンＤ及びレニンのようなアスパルチルプロテアーゼの阻
害剤であるペプチドを単離したことを報告した。ペプス
タチンとして知られるこのペプチドは、グロス（ＧｒＯ
ｓｓ）外、サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　１７５巻
、６５６ペーシ、１９７１年によって、腎臓摘出ラット
においてブタレニン注射後生体内で血圧を低下させるこ
とが発見された。しかしながら、ペプスタチンはその限
定された溶解性とレニンの外に種々の他の酸プロテアー
ゼを阻害するため、実験材料として広い用途を見出すこ
とができなかった。ペプスタチンの構造を下に示す。

現住まで、基質類似性に′基づいて特異！生７ｔレニン
阻害剤を製造するため多くの努力がなされた。最近唇な
ってようやく、ヒトレニン基質が明らかにされて以来〔
チュークスバリ−（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ　）外、サーキ
ュレーション（ＣｉｒｃｕｌａｔｉＯｎ　）、５９巻、
６０巻（補遺■）、１３２ページ、１９７９年１０月り
、今日まで基質類似性ｌまブタレニン基質に基づいた。

ヒトレニン基質とブタのレニン基質とは同じではないが
、ブタレニンに基づく基質類似性は常に両レニンの密接
に関連する活性のンそめにヒトレニン阻害性を予言する
方法として受容し得るものと考えられた。かくして、フ
タレニンはヒトレ・ニン基質を分裂しないが、一方ヒド
レニンはブタレニン基質を分裂する。

〔プールセン（ＰＯｕｌｓｅｎ　）外、ハイオキミ力・
バイオフィシ力・アクタ（ＢｉＯｃｈｉｍ、　Ｂ１０ｐ
ｈｙｓ。

Ａｃｔａ）　４５２巻、５３３〜５３７ペーシ、１９７
６年及びスケッグス・シュニヤ（Ｓｋｅｇｇｓ。

４３９〜４５３ページ、１９５７年を参照。〕その上、
本発明のペプチドのヒトレニン阻害活性はブタレニンを
阻害することにおいて最も活性のあることが確認され、
かくしてヒトとブタとの間におけるレニン活性のこの受
容された関係についての証明が更に与えられることにな
った。

例えば、ブタレニン基質類似性を用いて、ヒスチジン−
６からチロシン−１３の間に広がるオクタペプチド配列
は、完全なテトラデカペプチドであるレニンのそれと本
質的に同じ反応速度定数（ｋｉｎｅｔｉｃ　ｐａｒａｍ
ｅｔｅｒｓ　）を持つことが分った。ブタレニン基質に
おけるオクタペプチドのアミノ酸配列は下の通りである
。

６　　７　　８　９　１０　１１　１２　１．３−Ｈｉ
　５−Ｐｒ＋　−Ｐｈｅ　−Ｈ４ｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅ
ｕ　−Ｖａｌ　−Ｔｙｒ　−レニンはこの基質をＬｅｕ
ｌｏとＬｅｕｌ′との間で分裂する。

巻、３２１７〜３２２３ページ、１９７３年は残基１０
ないし１３の間に見出されるテトラペプチドの類似物を
幾つか合成した。しかし、それらは阻害を示したが阻害
恒数（はやつと１０　　モルの程度であった。

またレニン基質のより太き℃・断片の類似物も合成され
だ〔バートン（Ｂ’ｕｒｔＯｎ　）外、ぴ／−オケミス
トリー（ＢｉＯｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　１４巻、３８
９２〜３８９８ページ、１９７５年及びプールセン（Ｐ
Ｏｕｌｓｅｎ　）外、バイオケミストリー（ＢｉＯｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　）　１２巻、３８７７〜３８８２ペー
ジ、１９７３年〕。生体内で有用な有効、ｔレニン阻害
剤を痔るだめに克服しなければならない二つの大きな障
害は溶）９！ｆ性の欠除と弱い結合（大きい阻害恒数）
であつ】欠。溶解性を増すだめの修飾は、間もなく、ペ
プチドの阻害的性質は種々なアミノ酸残基の疎水性に明
らかに依存しており、また親油性アミノ酸を親水性でア
イソステリック（１ｓｏｓｔｅｒｉｃ　）な残基で置換
することによる溶解性の増加は生産性に逆行すること（
ｃ＋：＋ｕｎｔｅｒ−ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　）を確証
しだ。溶解性を増す他の手がかりは、限られた成功にも
たらしだ。丑たレニンとの結合力の１１ρノ川２意図す
る種々な修が１１もなされたが、これについても限られ
た成功しか得られなかった。レニンの有効な阻害剤を製
造する過去の努力についてのよシ詳しい記録については
ヘーバー及びバートン（Ｈａｂｅｒ　ａ’ｎｄＢｕｒｔ
ｔ＋ｎ　）　、フェト・プロシ・フェト・アメ・ンサイ
・エクスペ・バイオ口（Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　Ｆｅｄ
。

Ａｍ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　）、３８巻
、２７６８〜２７７３ページ、１９７９年を参照。

より最近になって、セルフ（５ｚｅｌｌ＜　）うｔｒｌ
ヨーロッパ特許公告第ｊ５，６．６５号、ネーチャー　
（Ｎａｔｕｒｅ　）　２９９巻、５５５ページ、１９８
２年：ハイバーテンション（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
　）　４巻（補遺２）、５９ページ、１９８１年、英国
特許第１，５８７，８０９号及び「ノベル・トランジシ
ョン−ステート・アナロタ・インヒビターズ・オブ・レ
ニン（Ｎｏｖｅｌ　ＴｒａｎｓｉｔｉＯｎ−８ｔａｔｅ
　　ＡｎａｌＯ）ｚｕｅ　　ｒｎｈｉｂｉｔＯｒｓ　　
Ｏｆ　　Ｒｅｎ１ｎ　　）Ｊ〔第８回アメリカ・ペプチ
ド・シンポジウム（Ｅｉｇｈｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　
Ｐｅｐｔｉｄｅ　ＳｙｍｐＯｓｉｕｍ　）（１９８３年
５月２２日〜２７日、タクソン（ＴｕｃｓＯｎ　）、ア
リツナ（Ａｒ１ｚＯｎａ　）にて開催）において発表〕
に記載した研究において、レニン分裂のＬｅｕ　−Ｌｅ
ｕ　部位をアイソステリックな置換県で置き換えて、す
ぐれた能力を持つ化合物を得た。

・アンド・ビオロシー（Ａｃ１ｄ　ｐｒＯｔｅａｓｅｓ
　。

５ｔｒｕｃｔｕｒｅＸＦｕｎｃｔｉＯｎ　ａｎｄ　Ｂｉ
ＯＩＯｇｙ　）　［’ｌ　９７７年、プレナム・プレス
（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　）刊〕、１４１〜１５７
ペーシにおいて、ペプスタチンにおし・てはスタチンは
ペプシン基質の分裂部位の両側において二つのアミノ酸
の位置を占有していると示唆しており、まだタン（Ｔａ
ｎｇ　）らはトレノズ・イン・バイオケミカル・サイエ
ンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｉｊｉｏｃｈｅｍ、　Ｓ
ｃｉ、　）］巻、２０５〜２０８ページ、１９７６年及
びジャーナル・オフ゛・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）　２５１巻、７０
８８〜９４ページ、１９７６年において、ペプスタチン
のスタチン残基はペプチド結合のペプシン加水分解のた
めの遷移状態に似ていると提唱した。しかしながら、こ
れらの着想のレニン阻害剤への応用については、これら
の文献の中で何も教示されておらず、それらはレニン酵
素の知られている高度の特異性に基づく推論であろう。

ニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、
　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、）１１８巻、９２９〜９３３ペ
ージ、１９８４年及びフエーレンツ（Ｆｅｈｒｅｎｔｚ
　）ら、フエデＬｅｔｔｅｒｓ　）　１６７巻、２７３
〜２７６ペーシ、１９８４年は基質のＬｅｕｌｏを１ね
るだめにＣ末端アルデヒドを使用しているレニン阻害剤
を調製した。しかしながら、そこには、スタチン及び他
の部分が基質のＬｅｕ’°　Ｌｅｕｌｌを置き換えてい
る本発明のレニン阻害剤についての示唆はない。

ペパー及びリッチ（Ｖｅｂｅｒ　ａｎｄ　Ｒｉｃｈ　）
は米国特許第４，３８４，９９４号及び公開されたヨー
ロッパ特許出願０．０７７，０２９において、エバンス
及びリトル（Ｅｖａｒｔｓ　ａｎｄ　Ｒｉｔｔｌｅ　）
は米国特許第４，３９７，７８６号において、ペパー及
びボガー（Ｖｅｂｅｒ　ａｎｄ　Ｂｏｇｅｒ　）は公開
されたヨーロッパ特許出願第０．０７７．ｏ　２　ｓ号
において、ポガー（Ｂｏｇｅｒ　）らはネーチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ）、３０３巻、８］、−８４ページ、１９８
３年において、何れもスタチンを含むレニン阻害性ペプ
チドについて記述した。まだネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ
　）において更に１１位の後に非ペプチド性終点を持つ
短縮しだＣ末端を持つレニン阻害剤を記述しでいる。し
かしながら、これらの文献の何れも本発明のレニン阻害
剤及びそれによって得られるレニン阻害活性の顕著な増
汀について記述捷たは示唆していない。その上、ネーチ
ャー（Ｎａｔｕｒｅ　）の文献（ｒｉ本発明の阻害剤に
おけるような１１位の後に非ペプチド成分を持つレニン
阻害剤を教示していない。

レニン阻害剤を発明しようとする以前の努力を記述した
曲の報文については、マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ　
）　、フエデレーション・プロシーディンゲス（Ｆｅｄ
ｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒ０ｃ、　）　３５巻、２４９４〜
２５０１ページ、１９７６年；バートス−オフ・す・ニ
ーφニス・ニー（ＰｒＯｃ、ＮａｔｌＡｃａｄ、Ｓｃｉ
、　ＵＳＡ　）　７７巻、５４７６〜５４７９ページ、
１９８０年９月；スケグ（５ｕｋｅｔａ　）外、バイオ
ケミストリー（ＢｉＯｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　１４巻、
３１８８ページ、１９７５年：スエールズ１７３〜２０
１ページ、１９７９年；コクブ（Ｋｏｋｕｂｕ　）外、
ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）　２１７巻、４５６〜４
５７ページ、１９６８年２月３日；マツシタ（Ｍａｔｓ
ｕｓｈｉｔａ　）外、ジャーナル・オフ・アンチバイオ
ティクス（Ｊ、Ａｎｔｉ−ｂｉｏｔｉｃｓ　）　２８巻
、１０１６〜１０１８ページ、１９７５年１２月；レー
ザー（Ｌａｚａｒ　）外、ニイオケミカル・ファーマコ
ロジー（ＢｉＯｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａ、　）　２３巻、２７７６〜２７７８ペー
ジ、１９７４年：ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）外、バイオケ
ミカル・ファーマコロジー（ＢｉＯｃｈｅｍ、　Ｐｈａ
ｒｍａ、　）２１巻、２９４１〜２９４４ページ、１９
７２年；（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　３ｃｉｅｎｃｅ　）　５
９巻、７ｓ−１９ｓページ、１９８０年：リッチ（Ｒｉ
ｃｈ）外、ジャーナル・オフ・オルガニック・ケミスト
リー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　）　４３巻、３６２
４ページ、１９７８年及びジャーナル・オフ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　
２３巻、２７ページ、１９８０年；バートン（Ｂｕｒｔ
＋ｎ）外、米国特許第４，２６９，８２７号；カスドロ
（Ｃ２Ｌｓｔｒｏ）外、米国特許第４，１８５，０９６
号及びサンキョウ（５ａｎｋｙｏ）、日本特許７６−０
６７００１を参照せよ。

本発明に従って式 〔式中　　　　　　　　　。

−ＮＨ−ＣＨ−；または−８−ＣＨ−であり、まだＲ２
及びＦｔ２ｂは同一かまたは異なることができ、また水
素：Ｗ−（ＣＨ２）−まだはＷ　（ＣＨ２）　　ＣＨ＝
ＣＨ−（ＣＨ２）　、　（こ＼でＷは水素。

ｒｒｒ　　　　　　　　　　　　ｐ ｃｌ−＋ｔ　アルキル基；アリール基：Ｃ３７シクロア
ルキル基；またはＣｌ−８アルキル基、トリフルオロメ
チル基、水酸基、Ｃ，Ｉ−４アルコキシ基、及びハロゲ
ンから成る群より独立的に選ばれる五つまでの基により
置換されたＣ３−７　シクロアルキル基またはアリール
基であり；ｎは０〜５であり；ｍは０〜２であシ；また
ｐはＯ〜２である。）でるり、但しＸが一〇−のときば
Ｒ２またはＲしの一つのみが存在する。）であり、 Ｂは存在しないか；グリシル基；サルコシルＯ で定義する通りである。）であり、 １］１ ２は−（ＣＨ２）−（１１ｄｌｔ７’ｃｉｄ２ｆアル。

）；Ｏ でｍば１〜４であシ；まだＲ５は水素；ｃ、−４アルキ
ル基、アリール基ニアリールｃ、−４アルキル基；アリ
ール部分がトリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４ア
ルコキシ基及びハロゲンから成る群より選ばれる三つま
での基により置換されているアリール０１−４アルキル
基またはアリール基：またけインドリル基）であり、 であり：Ｘは０またはＨ，Ｈであり；Ｒ４Ｒ’ ｃ、　４　　アルキル基；水酸基、寸だはＣ３−７シク
ロアルキル基であり、まだＲ３は水素；Ｃ１−４アルキ
ル基；アリール基；アリールＣ１−４アルキル基＋ＣＩ
４アル牛ル基、トリフルオロメチル基、水＄４、Ｃｌ−
４フルコキシ基、及びハロゲンから成る群より選ばれる
三つ′までの基により置換されたアリールｃ、−４アル
キル基またはアリール基：またはインドリル基である。

）であり、Ｒ６はＣ３−６アル牛ル基＋Ｃ３７シクロア
ルキル基ニアリール基；捷たは０１−４アルキル基、ト
リフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコ午シ基、
及びハロゲンから成る群より選ばれる三つまでの基によ
り置換されだＣ３−７シクロアルキル基またはアリール
基であり；また （こ＼でＸ′は水酸基；アミノ基；まだはモノ−若しく
はジーＣ１−４アルキルアミノ基であシ； またＷ′は存在しないか、’Ｏ；〜ＮＨ−；またＷ″は
存在しないか＋　　ＣＨ２＋または■ −ＣＨ−このＲ８は水素またはＣ６−３アルキル基） ｃ；ｃ；ｃ（こ＼でＲは水素： ＩＩ　　　　　　、　ＩＩ　　　　　　　＋ＯＳ　　　
　　　　ＮＨＲ Ｃｌ−４アルキル基；ホルミル基＋ＣＩ４アルカノイル
基、アローイル基；カルボキシル基＋ＣＩ４フルコ牛ジ
カルボニル基；アリールオキシカルボニル基；またはア
リールｃ、−４アルコキシカルボニル基。）である。）
）である。１、または ４であり。

ｑ′はＯ〜４であシ；Ｘは０またはＦ（ＸＨであり、 Ｒ６は上で定義した通りであり、寸だ Ｒ６ａは水素：Ｃ１８アルキル基；水酸基、カルボキシ
ル基、カルボキシエステル捷たはアミド、アミノ基、モ
ノ、ジ、まだはトリーｃ、　　４アルキルアミノ基、及
びクアニンル基から成る群より独立的に選ばれる一つ′
または二つの基により置換されたＣ２−８アルキル基（
尚該置換はアルキル鎖の最後の１個または２個の炭素原
子で起る。）；アリール基；Ｃ３−７シクロアルキル基
；ｃ、　　４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸
基、Ｃ１４アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よシ
選ばれる三つ捷での基により置換されたアリール基また
はＣ１う一７シクロアルキル基であり；こ＼で上の式の
置換基は２Ｒ１３Ｓ、４Ｓ配置を持つ。）、Ｊば （１）　−Ｙ−（ＣＨ２）　　Ｒ７ （こＸでＹ　ｖｉ−ＮＨ−ｔたｉｊ：　　Ｏｆあり；ｎ
はＯ〜５であり、まだ Ｒ７はｎｈ″−Ｏの時水素、ＧがＳｔａ以外またＥがＰ
ｈｅ以外である条件で水素；水酸基：ＣＩ４アルキル基
＋Ｃ３７シクロアルキル基ニアリール基＋Ｃ１６アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、水酸基、 Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、モノー寸たはジ−ア
ルキルアミノ基、及びハロゲンから成る群より独立的に
選ばれる五つまでの基により置換されたアリール基：Ｎ
（Ｒ’）２　（こＸでＲ′は同一か寸たけ異なることが
でき、水素、ＣＩ〜４アルキル基、アリール基、アリー
ルＣ１８アルキル基、複素環基、または複素蓋Ｃ１−４
アルキル基である。）　；’ＮＣＲ’）■３ＡＯ（こ＼
でＲ′は上に定義した眞りであり、ＡｅＶｉ対イオンで
ある。）；グアニジル基；復素中基＋Ｃ１６アル牛ル基
、水酸基、トリフルオロメチル基、Ｃ１４アルコキシ基
、ハロゲン、アリール基、アリールＣｌ−４アルキル基
、アミン基、及びモノ−１だけシーＣ１−４アルキルア
ミノ基から成る群より独立的（（選ばれる五・つまでの
基によジ置換されだ複素環基：寸だけ他の同一または異
なる煩累環基により置換された複索銅基である。ノー （こ＼でＹｒｌ；ｌ：上で定義した通りであり；ｎａは
ｏｔだは１であ’）　、＋　ＩＩ　Ｂは１〜４てあシ；
ｎ　はＯ丑たば１であり；ｎｄはＯまたは】であシ、ｎ
　は、ｎ　がＯのときばｎ　は１であることができない
条件で０または１であり；ｎ　は１〜４であり、 Ｒ４は水素；丑だは−ＣＨ−Ｒ９（こ５でＲ９■ は水素＋ＣＩ４アルキル基；水酸基：寸だはＣ３−７シ
クロアルキル基であり；またＲ３は水素＋Ｃ１４アルキ
ル基；アリール基ニアリールＣ，−４アルキル基；ｃ、
−４アルキル基、トリフルオロメチル基、水ｉ＃　ＡＸ
　、ＣＩ−４アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よ
シ選ばれる三つまでの基により置換されたアリールｃ、
−４アルキル承またはアリール基；インドリル基である
。）であり、まだ Ｒ７及びＲ７は同一かまだは異なることができ、また上
のＲ７と同じ意味を持ち、（こ＼でＲ８は、水素または
Ｃ１−３アルキル基である。）であることかできる。）
、（こ＼でＹは上に定義した通りであり。

ｎはＯまたは１であり、またＺ′は （ａ）　−（ＣＨ２）　　ＣＨ（こ＼でｎはＯまたは１
Ｉ であり；捷だＲ８Ｉ″ｉ上に定義した通りででｎはＯま
たば１である。）である。）、ＲＩ　ＯＲ１２ （イ）（ａ）　Ｙ−（ＣＨ）　　Ｒ”　：　（ｂ）　Ｙ
　（ＣＨ）　ｔ　Ｒ”　：またｑ は（ｃ）　Ｙ−ＣＨ−Ｒ” 吉・・ （こメでＹは−Ｈ−まだは−〇−であり；ｑは１〜５で
あり：ｑ′はＯ〜５であり：ＲＩＯは水素；水：俊基；
　Ｎ（Ｒ“）２（こ＼でＲ″は同一かまたは異なること
ができ、また水素−またはＣｌ−４アルキル基である。

）：グアニシル基；まだはＮｏ（Ｒ′す３Ａ０（少くと
も一つのＲＩ　Ｏは水素ではないことを条件として、Ｒ
″は上に定義した通りであり、またＡｅは対イオンであ
る。）であシ、 Ｒ１１はＣ１−４アルキル基＋Ｃ３７シクロアルキル基
ニアリール基＋ＣＩ６アルキル基、トリフルオロメチル
基、水酸基、Ｃ１−４アルコ牛シ基、アミノ基、モノ−
またはシーアルキルアミノ基、アミノ Ｃ１−４アルキル基、モノ−、シ〜、捷たはトリーＣ１
４アルキルアミノ−ｃ、　　４アルキル基、ハロゲ゛ン
、カルホキシル基、カルボ゛キシエステルまたけアミド
、カルボキシ−０１〜４アルコキシ基、カルホキシー〇
ｌ　　４アルコキシエステル捷だはアミド、αアミノカ
ルボキシ−ｃ、４アルキル基、αアミノカルボキシ−ｃ
、−４アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−ｃ
、４アルキル基、カルボキシ− ｃ、　　４アルキルエステルまたはアミド、クアニシル
基、及びクアニシルーｃｌ−４アルキル基から成る群よ
り独立的に選ばれる三つ′までの基によシ１置換された
アリール基、カルボキシル基、エステルまたはアミド：
スルホ基；複素環基ニー！たはＣ，−ａアルキル基、水
酸基、トリフルオロメチル基、Ｃ１４フルコキシ基、ハ
ロゲン、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、ア
ミノ基、及びモノ−またはジー　ｃ　、−４フルキルア
ミノ基から成る群より独立的に選ばれる五つまでの基に
より置換されだ複素環基であり、 ＲＩ２は水素；捷だはカルボキシル基、エステル捷たは
アミドであｐｌ Ｒ１３はカルボキシル基、エステルまたはアミド；スル
ホ基；またはアミノ−自−４アルキル基、モノ−、シー
、またはトリｃ、−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキ
ル基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボキシエステル
捷たはアミド、カルボキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、カ
ルボキシ−ｃ、−，４アルコキシエステルまたはアミド
、α−アミノカルボキシ−ｃ、４アルキル基、α−アミ
ノカルボキシ−ｃ、−４アルキルエステルまたはアミド
、カルボキシＣｌ−４アルキル基、カルボキシ−ｃｉ−
４アルキルエステルまたはアミド、クアニシル基、及び
グアニジル−ｃ、−４アルキル基から成る群より選ばれ
る三つまでの基によシ置函されたアリール基であり、ま
た Ｒ　Ｉ　４はカルボキシル基、エステルまだはアミドで
ある。）、 （こ＼でＹは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；には０〜４
であシ；に′は０または１であり；ｋ“は０〜４であり
、ｋｌｌｌは０または１であシ；Ｒ′は水素またはＣｌ
−４アルキル基であり；またＲ“は水素またはＣ１−４
アルキル基である。）であシ、Ｒ１は水素＋Ｃ１４アル
キル基：ヒドロキシＣＩ−４アルキル基；アリール基＋
Ｃ１４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ
Ｌ　　４アルコキシ基、及びハロケンから成る群より選
ばれる三つまでの基により置換されたアリール基；イン
ドリル基；４−イ定義した通りであるアシルＣ２−４ア
ルキル基；グアニジルＣ２−３アルキル基；捷だはメチ
ルチオメチル基であり、 すべての不斉炭素原子はＢ、Ｄ、及びＧ置換基における
それが旦または旦装置を持つことができるのを除いて旦
装置を持つ。〕のレニン阻阻害状プチド及びそのＸ！薬
的に受容し得る塩が提供される。

Ｂ置換基における不斉炭素原子によるＳ及びＲキラリテ
ィー（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ　）は共に本発明のペプチド
に含まれるが、より好１し、いキラリティーを以下の記
載の中で示ｔ。

上の定義において、アルキルの用語（・ては指示した数
の炭素原子を持つ分枝状及び直鎖の炭化水素が含捷れる
。

ハロゲンの用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を、斂
昧する。

アリール置換基はフェニル基及びナフチル基を表わす。

上に述べた複素項置喚基は窒素、酸素、及び硫黄から成
る群よシ選ばれる一つないし五つのへテロ原子を含む任
意の五寸たは六員環を表わし、神々な程度の不飽和結合
を持ち、窒素及び硫黄へテロ原子は任意に酸化されてい
ることができ、窒宏ヘテロ、原子は任意に第四級化され
ていることができ、寸だ−にの何れかの複素、頃はベン
ゼン環と縮合した１［１Ｊれかの二項基を含む。窒素か
へテロ原子である複素環置換基がより好ましく、またそ
の中で単一の窒素原子を含むものがより好ましい。兄全
に飽和された複素、頃置換基もまた、より好ましい。そ
れ故、ピペリジン基が好壕し見・復素環置換基である。

他の好ましい復素環置喚基はピリル基、ピロリニル基、
ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ビラ
ソリシニル基、イミダゾリル基、イミダソリニル基、イ
ミダソリニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピラジ
ニル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、オキサソリル基、オキサソリジニル基、イミダゾ
リル基、イミダソリニル基、モルホリニル基、チアゾリ
ル基、チアソリシニル基、インチアゾリル基、イミダソ
リニル基、インドリル基、キノリニル基、インキノリニ
ル基、ベンズイミダゾリル基、ペンソチアソリル基、ペ
ンツオキサシリル基、フリル基、チェニル基及びベンゾ
チェニル基である。

複素環置換基自身が置換される場合は、置換基はアリー
ルＣ１−４アルキル基であるのがより好ましい。

まだ本発明の新規なレニン阻害性ペプチドは通常のアミ
ノ酸成分とそれの−１ぞ接に関連する類似物によって次
の弐のように記載することもできる。

Ａ　−Ｂ　−Ｂ　−Ｄ　−Ｅ　−Ｙ　−Ｇ　−Ｊ　−（
Ｈｌ） Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｊ及びＬ成分は武■の同じ部分に相当
する。

式■の通常のアミノ酸成分は次の通りであり、 Ａは上の式Ｉにおけると同じ意味を持ち、ＢはＡｈａ　
、　Ｌｅｕ　、　Ｓｅｒ　、　Ｔｈｒ　ＸＰｈｅ　、　
Ｔｙｒ　、　Ｔｒｐ　。

Ｈｉｓ　ＸＬｙｓ　Ｘ０ｒｎ　、　Ａｒｇ　、またはＭ
ｅｔであり、ＤはＰｒｏであシ、 ＥはＡｌａ　、　Ｌｅｕ　、　Ｐｈｅ　、　ＨＯｍＯＰ
ｈｅ　ＶＢｉｓＨＯｒｎ＋：＋Ｐｈｅ　。

’ｆ’ｙｒ　ＸＨＯｍＯＴｙｒ　、　ＴｒｐまたはＨ＋
：＋ｍｏＴｒｐであり、ＹはＢと同じであり、 Ｇは上の式Ｉにおけると同じ意味を持ち、Ｊば、上の式
Ｉにおけると同じ意味を持つ。

上の通常のアミノ酸に密接に関連する類似物、例えばＡ
ｌａ　、　Ｖａｌ　、Ｌｅｕ及び１１ｅに加えてα−ア
ミノ酪ｆｆ（Ａｂｕ）のような脂肪族アミノ酸、及びＰ
ｈｅの置換されているフェニル誘導体（ｒｉ、式Ｉとそ
の定義によって表わされる本発明の新規な阻害性ペプチ
ドの広範な記述の中に含塘れることが理解されるであろ
う。がくしで、式Ｈとその定義によるペプチドは本発明
のより好ましいペプチドを表わすものである。

本発明のより好丑しい阻害性ペプチドは次の通りである
。

ＥＯＣ−Ｈｌｓ−Ｐｒ、：＋−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ
−ＯＥｔＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｎ
ＨｚＢＯＣ−ＨｏｍｏＰｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−ＮＨ２
ＢＯＣＨｏｍ。Ｐ、ｅ　Ｈｉｓ　Ｓｔａ　Ｎ△／ソ月゛
１　ＢＯＣ＝Ｔｅｒｔ−フ゛チルオキシ力ルホニル２Ａ
ＣＨＰＡ＝（３Ｓ、４Ｓ）７４−アミノ−５−シクロへ
キシル−３−ヒドロ牛シーペンタノイル３ＡＨＰＰＡ＝
（３Ｓ、４Ｓ　）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
フェニル−ペンタノイル 本発明の阻害陛ペプチドは、レニンがＬｅｕｌＯとＬｅ
ｕ”との間で分裂するブタレニン基質の一部分のオクタ
ペプチド配列と並へて示した式Ｉの次の図から、基質類
似性の点によってよりよく理解することができる。

Ｐｒ０Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｔｙ
ｒ７　８　９　１０　（１１）　　１２　１３　　ＣＭ
）Ｏ ＩＩ Ｈ２ Ｒ’　　　　（１，） 図に見られるように、本発明の特異な外観と本質的な特
赦（は内生的ブタレニン基質におけるＬｅｕｌＯ−Ｌｅ
ｕ”の二つアミノ酸配列ｉＧ成分で置換していることで
ある。たソ一つのロイシンでなく両ロイシンアミノ酸を
この成分て置換することは、当該成分が単一のロイシン
成分と比較してより大きな１α線的範囲を持つため改善
された基質類似性が結果的に得られると信じる。かぐし
て、当該成分は直線１杓範］川１（おいてＬｅｕ−Ｌｅ
ｕにより浴べ妾に近１以し、それによってレニン酵素に
対してよりよい適合（ｆｉｔ）か与えられる。

本発明の：阻害性ペプチドは、レニンがＬｅｕｌｏとＶ
ａｌ”とのＩＨｊで分裂するヒトレニン基質の一部分の
オクタペプチド配列と並べて示した式Ｉの次の図から、
基（６類］以件の点によってよりよく」理解できる。

ＰｒＯＰｈｅ　　Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　　Ｖａｎ　　Ｉｌ
ｅ　　Ｈｉｓ７８　９１０（月）　１２　１３　　（ｉ
４）Ｈ０ Ｈ２ Ｒ’　　　　　　Ｃ１，） 図に見られるように、本発明の！持具な外、硯と本質的
全特徴は内生的ヒトレニン基質におけるＬｅｕ”　−Ｖ
ａｌ　”の二つのアミノ酸配列をＧ成分で置換している
ことである。たソ一つのロイシンでなくロイシンとバリ
ンの両アミノ酸とこの成分で置換することは、当該成分
が単一のロイシン成分と比較してより大きな直線的範囲
を持つため改善された基質類似性が結果的（Ｃ得られる
と信じられる。かくして当該成分は直線的範囲において
Ｌｅｕ−Ｖａｌにより密接に近似し、それによってレニ
ン酵素に対してよりよい適合が与えられる。

式Ｉの化合物は無機または有機液及び塩基から肖られる
塩の形で使用することができる。

酸付加塩に含−まれるものには、次の酢酸塩、アジピン
酸塩、アルキン酸塩、アスパラキン酸塩、安息香酸塩、
ヘンレノスルホンボ塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン瀘塩
、カンホレート、カンファースルホン鍍塩、シクロペン
タンプロピオン酸塩、シクルコン酸塩、ドデシル硫＋４
！塩、エタンスルホン酸噂、フマール酸塩、グルコヘプ
タン１設塩、クリセロリン竣塩、重硫酸塩、ヘプタン酸
塩、へ牛サン酸塩、Ｊ篇酸堪、臭［ヒ水素塩、ヨウ化水
素塩、２−ヒドロキシェタンスルホン液塩、乳竣塩、マ
レイン戒壇、メタンスルホン戒壇、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸）盆、シュウ１１塩、パモエート
、ペクチン酸塩、過流酸塩、３−フェニルプロピオン識
］盆、ピクリン酸塩、ビバルｉｆｆ塩、プロピオン酸塩
、コハク瀘塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩
及びウンデカン酸塩である。塩基俳壇はアンモニウム塩
、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩
、カルシウム塩及びマクネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ
−タルカミンのような有機塩基との塩、アルキニン、リ
ジンのよ″）なアミノ酸との塩などを含む。

また塩活性の窒素原子を含む基Ｕ°、メチル、エチル、
プロピル及びフ゛チルクロライド、フロマイト及びヨー
ダイトのような低級アルキルハロケン化物；ジメチル、
ジエチル、ジブチル及びシアミル硫１竣のようなジアル
キル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリ
ルクロライド、ブロマイド及びヨーダイトのような長鎖
ハロゲン化物、ペンシル及びフェネチルブロマイドのよ
うなアラルキルハロゲン化物などの化合物により第四級
化することができる。これによって、水まだは油に溶解
するか一１ｆＣは分散し得る生産′吻が得られる。

本発明は捷だ、式Ｉの新規なレニン阻害性ペプチドを利
尿剤、α及び／またはβアドレナリン作動ｊ生遮断剤、
ＣＮ５−作用剤（ａｃｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ　）、アド
レナリン作動性ニューロン（ｆｉｅｕｒｏｎ　）遮１所
ぐり、血管拡張剤、アンキオテンシン１変換１酵素阻鮮
剤、カルシウム経路遮断剤、及び池の抗高血圧剤から成
る群より選ばれる一つまだはそれ以上の抗＾血圧剤との
ｊ１且合せにも関している。

例えば、本発明の化合物は 利尿剤：アセタソラミド、アミロリド、ベノドロフルメ
チアシド、ベンツチアジド、フメタニド、クロロチアジ
ド、クロルタリトン、シクロチアジド、エタクリン駿、
フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチア
シド、インダクリノン（ラセミ混合物、またば（十）も
しくは（−〇の鏡１象異性体単独、または境ｉ象異１生
体の操作された比率、１夕ＩＪえは各々の９：１の混合
物として）、メトラソン、メチクロチアジド、ムソリミ
ン、ポリチアジド、キネタソン、エタクリン酸犬トリウ
ム、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チ
クリナフエン、トリアムテレン、トリクロルメチアシド
、 α−アドレナリン作勧性遮断薬：シヘナミン、フエント
ラミン、フエノキシベンザミノ、プラゾシン、トラソリ
ン、 β−アドレナリン作動性遮断典°アテノロール、メトプ
ロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール
、 （（±）−２−（３７（ｔｅｒｔ−ブナルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ〕−２−フラナニリド）（アン
カロロール）、 （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）ベンゾフラン・Ｈα）（ベフノ
ロール）、 （（±）−１〜（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（
２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ）−
２−プロプラノール・Ｈα）（ベタキソロール）、 （１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミン）−
３−（ｍ−トリロキシ）−２−プロパツール・Ｈα）（
ベバントロー、ル）、（１）−１１（４−（（２−イン
プロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イン
プロピルアミノ−２−プロパツール）フマレート）（ヒ
ソプロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（フェノキシメチ
ル）−ピペリジノコプロポキシ）−インドール）、 （カルバソリルー４−オキシ−５，２−（２〜メトキシ
フエノキシ）〜エチルアミノー２−プロパツール）、 （１−Ｎｌ・、■−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）
−２−プロパツール・ベンソエート）（ボビントロール
）、（１−（２−エキンヒシクロＣ２：　２．１）−ヘ
プト−２−イルフェノキシｌ−３−Ｃ（１−メチルエチ
ル）−アミノコ−２−プロパツール・Ｈα）（ホ゛ルナ
プロロールン、（ｏ　−〔２−ヒドロキシ−３−Ｃ１２
−インドール−３−イル−１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ〕プロポキシ〕ベンツニトリル・Ｈα）（フシント
ロール）、 （α−Ｃ（ｔｅｒｔ、フチルアミノ）メチル〕−７−ニ
チルー２−ヘンンフランーメタノール）（フフラロール
）、 （３−Ｃ３−アセチル−４−［３−（ｔｅｒｔ。

フチルアミノ）−２〜ヒドロキシプロピル〕フエニル）
−１，，１−ジエチルウレア・Ｈ］　　（セリプロロー
ル）、 （仕）−２−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ（１，］−ジメチルエチル
）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキシ］
−Ｎ−メチルアセタミド・Ｈα）（セタモロール）、 （２−ヘンスイミダソリルーフェニル（２−イソプロピ
ルアミノプロパノール））、（〇二）−３′−アセチル
−４′−（２−ヒトロキシー：３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）アセタニリド・Ｈα）（ジアセトロール）
、（メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチ
ルエチル）アミノプロポキシ〕〕ペンセンプロパノエー
ト・■−■α）（エスモロール）、 （エリスローＤＬ〜１−（７−メチルインタン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロビルアミラフタン−２−オー
ル）、 （］−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−（ｏ−（プロ
ピニルオキシ）フェノ千’；　］−２−プロパツール）
（パルゴロール）、 （１−（ｔｅｒｔ　　フチルアミノ）−３−Ｃｏ−（ヒ
ドラジノ−３−ピリクジニル）フェノキシシー２−プロ
パツール・シＨα）（ブリジシロール）、 （（−）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）　−１−ヒド
ロキシ−Ｃ（Ｒ＞’−（１−メチル−３−フェニルプロ
ピル）アミノ〕エチル〕ベンズアミド）、 （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イン
プロピルアミン）−プロポキシ〕−７−メチル〜５Ｈ−
フロＣ３，２−ｇ：ｌｌ〔１〕−ベンソピランー５−オ
ン）（イブロクロロール）、 （（−）　−５（ｔｅｒｔ、フチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕３．４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−
ナフタレノン・Ｈα）（レポブノロール）、 （４−−−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
−プロポキシ）−１，２−ヘンスイソチアソール・ＨＣ
ｌ）、 （４−（：　３−　（ｔｅｒｔ、ブナルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシｌ１ｌ−Ｎ−メチルイソカルホス
チリル・Ｈα）、 （（±）−Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フェニル〕エヂルーＮ′−
イソプロピルウレア）（パフエノロール）、 （３−ＣＣ（２−トリフルオロアセタミド）エチル〕ア
ミノ〕−１−フェノキシプロパン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（０−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シブロビル）−Ｎ′−（４′〜クロロ−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンシアミン
）、 （（＝ｆ：）−Ｎ−［３−アセチル−４−〔ヒドロキシ
−３−［（］−メチルエチル）アミノ〕プロポ壬シ〕フ
ェニル〕フタナミド）（アセフトロール）、 （（±）　−４’　−〔３−（、ｔｅｒｔ−フチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロポキシラスピロ−〔シクロヘ
キサン−Ｊ、２′−インダンシー１′〜オン）（スピレ
ノトロール）、 （７−、［３−［’２−ヒドロキシー３−〔（２−メチ
ルインドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕アミノ〕
ブチル〕チオフィリン）（チオプロロール）、 （（＋）　−１−ｔｅｒｔ、　７チルアミ／−３−（チ
オクロマン−８−イルオキシ）−２−プロパツール）（
タータトロール）、 （（ｆ：）−１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−３−（２，
３−キシリロキシ）−２−プロパツール・Ｈα）（ジベ
ノロール）、 （８−（３−（ｔｅｒｔ、フチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕−５−メチルクマリン）（フタモロー
ル）、 （２−（３−（ｔｅｒｔ、ブナルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ）ペンツニトリル・１１α）（フニト
ロロール）、 （（ト）−２’−［：う−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）
−２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロフチロフ
エノン）（ブトフィロロール）、（１−（カルバソール
−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２
−プロパツール）（カランロール）、 （５−（３−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルホスチリル・ＭＣ
Ｉり　（カルテオロール）、（］　−（ｔｅｒｔ、ブチ
ルアミノ）−３−（’２゜５−ジクロロフェノ千シ）−
２−プロパツール）（クロラノロール）、 （１−（インテン−４（寸たは７）−イルオキシ）　−
３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノール・Ｈα
）（インデノロール）、（ｊ−イソプロピルアミツー：
３−　［（２−メチルインドール−４〜イル）オキシシ
ー２−プロパツール）（メピントロール）、（］、−（
］４−アセトキシー２，３．５−トリメチルフェノキシ
−３−イソプロピルアミノ−プロパン−２−オール）（
メナブラノロール）、 （１−（イソプロピルアミノ）　−３−（ｏ　−メトキ
シフェノキシ）−３−Ｃ（］−メチルエチル）アミンシ
ー２−プロパツール）（モブロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）　−３−Ｃ（５゜６
．７．８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシ
ー１−ナフチル）オキシシー２−プロパツール）（ナド
ロール）、（（Ｓ）−］、　−（］２−シクロペンチル
フェノキシ−３−［１１，１−ジメチルエチル）アミン
〕・サルフエ−１−（２：Ｉ））（ペンツトロール）、 （４’−［１−ヒドロキシ−２−（アミン）工デル〕メ
タンスルホナニリド）（ソタロール）、 （２−メチル−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
ｒｔ、ブチルアミノプロポキシ）フェニル〕−７−メド
キシーインキノリンー１−（，２Ｈ）−オン）、 （１−”、（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ
）エトキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−
２−プロパツール・ＨＣＩり、（（−）−ｐ−（：３−
（（３，，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−
ヒドロキシプロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル
）（バクリノロール）、 （（ト）−２（３’　−ｔｅｒｔ、フチルアミノ−２′
−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５’−力ルバモイ
ル−２′−チェニル）チアソール・Ｈｃｌ）（アロチノ
ロール）、 （（±）−１−ｒ：ｐ−Ｃ，２−（シクロプロピルメト
キシ）エト牛シ〕フェノ牛シ）　−３−、（イソプロピ
ルアミン）−２−プロパツール）（シクロプロロール）
、 （（±１１−〔（３−りロロー２−メチルインドールー
４−イル）オキシ］−３−Ｃ（２−フェノキシエチル）
アミノコ−２−プロパツール）（イントパノロール）、 （（ｉ−）−６−〔〔２−〔〔３−（ｐ−ブトキシフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチル〕
アミン）−１，３−ジメチルウラシル）（ビレポロール
）、 （４−（シクロヘキシノしアミノ）−＋−（１ナフトレ
ニルオキシ）−２−フタノール）、（１−フェニル−３
−Ｃ２−〔３−（２−シラノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕アミノエチル〕ヒタントイン・Ｈα）、
（３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−３＝ニトロキシ−２Ｈ−
１−ベンソビラン）にプラトロール）、 αおよびβ−７トレナリン１乍（力性ｉＩ！、’、　Ｉ
Ｉ岡、怪。

（（±）　−］、　−］ｔｅｒｔ−ブチルアミノ　−：
３−　Ｃ０−Ｃ２−（３−メチル−５−インキサソリル
ン；コニル〕フェノキシ〕−２−プロパツール）（イン
キサプロロール）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−二トロキ
シエトキシ）フェノキシ）−２−プロパノール・ＨＱり
、 （４−ヒドロキシ−α−ＣＣ３−（４−メトキシフェニ
ル）−］−メチルプロピル〕アミノメチル］−３−（メ
チルスルフィニル）−ペンスメタノール・Ｈα）（スル
フイナロール）、 （５−〔１−ヒドロキシ−２−０２−（０−メトキシフ
ェノキシ）エチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルベン
ゼンスルオくンアミド・Ｊ（α）、 （５−［：］−］ヒドロキシー２−（１−メチル−３−
フェニルプロピル）アミン〕エチル〕サリチルアミド・
Ｈｃｌ）（ラヘタロール）、 （＋−１ｆ３〜クロロ−２−メチル−ＩＨ−イントーカ
、−４−イル）オキシ）−３−、（（２−フェノキシエ
チル）アミン）−２−プロパノ−ルーハイトロジエンマ
ロネート）（インエントロール）、 （４−（２−ヒトロキシ−：３−　Ｃ（＋−メチル−３
−フェニルプロピル）アミノ〕プロポキシ）ヘンセンア
セタミド）、 （１−Ｃ３−ＣＣ３−（］−アフトキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルシアミン〕−３゜３−シンヂループロピル
〕−２−ヘンスイミタソリノン）、 （３−（］　−（］２−ヒドロキシー２−／ｌ−・フロ
ロフェニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒ
ドロキシ）キノキソリン−２（ＩＨ）−オン）、 ＣＴ＼ＩＳ作用剤（Ａｃｔｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ　）　
：クロニシン、メナルドバ、 アドレナリン１乍助例−ニューロンユｌ、ｊｊ；　ｌ＋
丼・・、モ　　クアネチシン、レセルピン及びレシナミ
ンのよりすｆ也のラウオル、フイアアルカロイト。

血管拡張剤　ジアソキシド、ヒトララシン、ミノ千シシ
ル、 アンキオテンシン■変換酵素阻害＋ｆｌ　’１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−
プロリン（カプトプリル）、 （］、−（］４−エトキシ力ルホニルー２．４ＪＲ）−
ジメチルブタノイル）インドリン−２（Ｓ）−カルボキ
シリック・アシド）、（２−’［：２−１１：［１−（
エトキシカルボニル）−３−フェニル−プロピル〕アミ
ノ〕−１−オキソプロピル〕−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−３−イソ牛ノリン力ルホキシリツク・アシド）
、 （（ｓ）−１，−Ｃ２−［［１−（エトキシカルボニル
）−３−フエ二月、プロピル〕アミン〕−１−オキソプ
ロピル〕オクタヒドロ−ＩＩ］−インドール−２−カル
ホキシリツク・アシド・Ｈの）、 （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル
−１−オキソプロピル）チオール−２−メチル−１−オ
キソプロピル）クリシン）（ピハロブリル） （（２Ｒ，４，Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）
−３−（３−メルカプトフ′ロピオニル）−４−チアソ
リシン力ルホ牛シリツク・アシド）、 （１−（Ｎ　−Ｃ１（Ｓ）−エトキシ力ルホニル＝３−
フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニル）−ｃｉｓ、　
５ｙｎ−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボキ
シリック・アシド・Ｈα）、（（−）−（Ｓ）−１，−
［（ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）インドリン−２−カルホキシリツク・アシド）
、 Ｍｉ（ｓ）、４Ｓ］−１−１：３−（ベンンイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４〜フェニルチ
オ−Ｌ−プロリン、 （３−Ｍｌ−エトキシ力ルホニルー３−フェニル−（Ｉ
Ｓ）−プロピルコアミノ）−２，３，４，，５−テトラ
ヒドロ−２−不キソー］−（３Ｓ）−ヘンサヤビン−１
−アセチック・アジド・Ｈα）、 （Ｎ−Ｃ２−ヘンシル−３−メルカプトプロパノイル）
−８−エチル−Ｌ−システィン）及びＳ−メチル・同旅
／ｌ不、 （Ｎ　−（］　（Ｓ）−エトキシ力ルホニルー３−フ工
二九プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−７”ロリン・マレ
ート）（エナラプリル）、Ｎ−４ｌ−（Ｓ）−力ルホキ
シー３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−１−プロ
リン、Ｎ２−　［１−（Ｓ）−力ルホキシー３−フェニ
ルプロピル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リジノプリ
ル）、 カルシウム経路遮断剤 α−［’３−（（２−（３，４−シントキシフ工二ル）
エチル〕メチルアミノ〕プロピル〕〜３，４−ジメトキ
シ−α−（１−メチルエチル）ヘンゼンアセトニトリル
（ヘラパミル）、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニト
ロツユ−ニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチ
ルエステルにフェシビン）、 ２−（２，２〜ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（
パーへ千シリン）、 Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−一フェニル
ヘンせンブロパナミン（プレニラミン）、 ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３
−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル
）ヘンサミド（インタパミド）、 （２’−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
ルプロピオフェノン）（エタフェノン）、 （４，−Ｃ４，、，４−ビス−（４−フルオロフェニル
）メチル）Ｎ（２，６−シンチル フエニル）−１−ピペラジンアセタミド）（リドフラジ
ン）、 （２−（Ｎ−ヘンシル−Ｎ−メチルアミン）エチルメチ
ル−２，６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト・Ｈｃｌ）にカルシピン）、 （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチェン
ー２−プロピルアミン−１，１，３，３−テトラオキシ
ド）（ヂアパミル）、 （５，６−シメトキシー２−（３−〔（α−（３，４−
ジメトキシ）フェニルエチル）メチルアミン〕プロピル
）フルリジン）（ファリパミル）、 （β−〔（２−メチルプロポキシ）メチル〕−Ｎ−フェ
ニルーＮ−フェニルメヂルー１−ピロリジンエタナミン
・Ｈの・−水和物）（ベプリジル）、 （←）−シス−３−（アセ午ルオキシ）−５−Ｃ２−（
ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ヘンソシアセピン−
４−（５Ｈ）−オン）（シルチアセム）、 （（Ｅ）−１−’［ビス−（ｐ−フルオロフェニル）メ
チル］−４−シンナミルピペラジン・ジＨα）（フルナ
リジン）、 （５−［（３，４−ジメト牛シフエネチルンメチルアミ
ン〕−２−イソプロピル−２−（３，４，５〜トリメト
キシフエニル）バレロニトリル）（ガロパミル）、 （エチルメチル（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−シンチルー３．５−ピリジンジカ
ルボキシレート）（フエロジピン）、 （イソプロピル−２−メトキシエチル−１゜４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　
−３＋　５−ピリジンジカルボキシレート）にモジピン
）、 （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンーシカルホキシレート）にトレノシピン）、 他のＪノ’ｉ　＋ｆ−＋’ｌ血圧４１１　　アミノフィ
リン、クリブテナミン・アセテート及びタンネート、テ
セルピシン、メレメトキシリン・プロ力イン、パーシリ
ン、トリメタフアン・カムシレート、などのような化合
物捷たはそれらの塩、もしくは他の誘導体の形のものと
の７ｍ合せにおいて、址た同様にそれらの混合物及び、
岨合せにおいて与えることができる。

典型的には、これらの組合せについての個個の初日の投
力量は、それが隼独に与えられた賜金のイｆｔＨ１体（
／（ｌとっての最小の＋ｒｔ奨される臨床投与邦−の約
五分の−から最大の］（（・奨される投−勾（Ｉ’ｆ’
、　”ｉでのｉ碩囲とすることができる。共同膜力（ｄ
活性成分についてそれぞれの適正な投与量を含むめ当な
単位投与形態の中に組み合わせることにより容易に実施
される。共同膜力の胆の方法も、勿論０Ｔ能である。

本発明のン”片親なペプチドは、レニン臥）連のｊｒＨ
ｉ血圧症及びＨＨ；アルドステロン症を治療するための
すぐれた活性を有する。

この目的のために本発明の化合物は辿常の無毒の医薬的
に受容し得る担体、助剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ　）及び
賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅｓ　）　　を含む単位投力量処
方（（よる吸入［質松または直腸投与により、非経口的
に投与することができる。

とＸで使用する非経口的の用語は皮ド庄射、静脈注射、
筋肉注射、胸骨内注射牙た（ｄ　Ｙ十人法を含む。マウ
ス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどのような濡面動物の
治療に／Ｊｌ］えて、本発明の化合物はヒトの治療にも
不動である。

医ψ≦看１穴物は無鯛の注射用！（Ｗ剤、例えば甥。

僅Ｉの注射可能な水性または油性の懸ｌ蜀液表すること
かできる。この懸濁液は１丙当な分散剤寸たけ湿我剤及
び懸濁剤を使用し、公知の方法により処方することがで
きる３２寸だ無ドの注射用製剤は、例えば１，３−フタ
ンシオール溶液のような無毒の非１）発白的に受容しイ
４）る希釈剤せたは溶媒による無１羽の注射可能な酊液
せたは懸山液とすることもでへる。使用１−ることので
さる受容し倚る賦形剤及び浴媒には水、リンゲル溶液及
び等張性食塩浴散がろる。これｐｔｚ加えて、無菌の固
犀油（ｆ　１ｘｅｄ　ｏｉｌ）は慣例的に俗媒または懸
濁用媒体として使用される。この目的のため、合成のモ
ノー址たはジ−グリセライドを含む任意の温和な固定油
を１吏用することができる。その上、まレイン酸のよう
な脂肪酸は注射用製剤の調製に用途を見出す。

本発明のペプチドはまた、薬剤の直腸投与のための坐剤
の形で投与することもできる。

これらの組成物は、薬剤を常温では固体であるが１盲腸
内温度では液体−となりそのため直陽内で融解して薬剤
を遊離する適当な無刺檄性の賦形剤と混合することによ
り調製することができる。そのような材料ハココアバタ
ー及びポリエチレングリコールである。

−日光り０１〜４０２程度の投与量水準が上に示した条
件における治療に有用である。

例えは、レニン関連の高血圧症及び市アルドステロン症
は一日当り１不可にｇ当シ］Ｏ〜５０ｍｇの化合物を投
与することにより有効に治療される。

単位投与形態を作るために担体と組み会わせることので
きる活性成分の量は、治療ひれる生体と個々の投与方法
により変動するであろう。

しかしながら、何れかの時短の患者のだめの特有な投与
水準に１、使用する特有な化合物の活性、年令、体重、
一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路
、排泄速度、薬剤のＡＥ合せ及び治療を受ける個々の病
気の重篤＋ｇを會む極々な要因に依存することは理解さ
れるであろう。

かくして本発明に従って更に医薬用相体と式 ％式％ （式中Ａ、Ｂ、、Ｄ、、ＥＸＲｌ、Ｇ及びＪは史に上で
弐Ｉのために述べたの２同じ意味を持ち、すべての不斉
炭素原子はＢ、Ｄ＆ｇＧ置換基におけるそれらが谷丑た
は旦自己置葡持つことができるのを除いて巨装置を持つ
。）のペプチド及びその医薬的に受容し得る塩の治療的
有効針を含むレニン関連の高血圧症及び高アルドステロ
ン症を治療するだめの医薬組成物が提供される。

寸だ、本発明に従ってなお更に式 ％式％ ］ （式中Ａ、　Ｂ、、　Ｄ、、　Ｅ、、　Ｒ’、Ｇ及びＪ
は更に上で式Ｉのために述べだのと同じ意味を持ち、す
べての不斉炭素原子はＢ、Ｄ及びＪ　Ｃｄ換基における
それらがｄ捷たは旦配直勿持つことができるのを除いて
８配＃全持つ。）のペプチド及びその医柴的に受容し得
る塩Ｏ治療的有効量をそのような治療を心安とする患者
に投与することから成るレニン関連の高血圧症及び高ア
ルドステロン症を治療する方法も介供さ′°れる。

本発明のレニン１５１’ｌ害件の新規なペプチドは−ま
だ、、　’＃定の患者における高血圧症才たは高アルド
ステロン症において、レニンが原因的因子または寄与的
因子であるかを決足する目的のための診断方法に利用す
ることができる。

この目的のため、本発明の新規なペプチドは体＠にり当
り０１〜ｌＱｍｇを一回投与て投与することかできる。

イン・ヒポ及びイン・ビトロの両方法を使用することが
できる。イン・ビホの方法においては、本発明の新規な
ペプチドを、非経口的投与も淘当ではあるが、よ沙好ま
しくは静脈注射により、低血圧的投掬量水イ■て且つ一
回投力で患者に投与し、その結果、血圧の−詩的低下を
起すことができる。この血圧の低下は、もしそれが起る
なら、正常域を越えた血漿レニンの水準にあるととを示
している。

使用することのできるイン・ビトロの方法は体液、より
好ましくは血′漿を本発明の新規なペプチドと共にイン
キュベートし、そして除タンパク後、腎月蔵摘出されベ
ントリニウムで処理されたラットにおいて生産されるア
ンギオテンシンＨの量を測定することを含む。

他のイン・ヒドロの方法は、血漿または他の体液を本発
明の新規なペプチドと混合し、混合液を実験動物に注射
する。添加したベプチトケ伴う一１ｊ合及び伴わない鴨
合のｒ（■圧上昇反応の差異は血漿のＩノニン含量の指
標である。

ペプスタチンは、上に記載した方法にお因で活性対照と
して用いることができる。この形の詮断方法におけるペ
プスタチンの使用の記載については米国特許第３，７８
４．６８６号及び第３，８７３，６８１号を参照せよ。

本発明の新規なペプチドはその構成アミノ酸〃・らペプ
チドを調製するよく知られた方法に従って調製すること
ができ、それ（Ｃついては下により詳しく記載される。

調製の一般的方法は次の用飴て記載することができる。

式■のペプチド〔当該ペプチドは１から■とイ角：認さ
れたニないし六個のアミノ酸から成っており、アミノ酸
（ＡＡ）Ｉは当該ペプチドのＣ末端にあってＧ成分であ
り、丑だアミノ酸（Ａ　Ａ　）　１１７ｊ：当該ペプチ
ドのＮ末端にあり、それに置換基Ａが付着している。〕
を調製する方法は以下の工程から成る。

（Ａ）所望のＣ末端アミノ酸（、ＡＡＩ）のエステルま
たはアミドを、そのアミノ基が保護基ｒｔ（よって保駒
されでいる当可亥アミノ酸の１１Ａ接アミノ酸（ＡＡＩ
Ｆ’）　　と湘台剤の存在下で処理することにより、二
つのアミノ酸（ＡＡＩ及びＡＡＩＪ’）のジペプチドが
形成され、（Ｂ）　Ａ　Ａ　　ｉＪのアミノ基から保護
基を除去することにより工程（Ａ）で形成されたジペプ
チドを脱保護してＡが水素であめ式１のペプチドが得ら
れ、 （Ｃ）ＡＡＴのエステルが用いられた工程（Ｂ）で杉゛
成されたジペプチドをヒドラジンと処理することにより
相当するヒドラジドが借られ、次いて当該ヒドラジドを
酸性亜硝酸塩と処刑（することにより相当するアシルア
シドが得られ、次いで当該アシルアシドを適当なアミン
化合物と処理することにより弐丁のペプチドにおける所
望のＪ　ｆ？ｊ′換基か得られ、Ｒも （こ＼てｘ、、ＲＨｌ及びＲ，モは上で定義した１（ｊ
ｊりてあり、寸だＷは酸ハロケン化物、無水物、丑たけ
他のカルホキシル活性基である。）と処理することによ
りＡか水素以外であめ弐Ｉのペプチドが得られ、また任
意に （Ｅｊ　１呆；；ｉＪ７．　？　、ｆ’Ｌ　ｋ　Ａ　Ａ
　ｍ　　カら保護すれたＡＡＶＩまで全使用し７て工程
（Ａ）及び（Ｂ）をｎコ返丁ことによって、ＡＡ■〃′
−らＡＡ＼７１１−でのトリペプチドからヘキサペプチ
ド址てかノ杉成−ａ　；ｎ、　。

（Ｆ）工６　Ｅで形成、されたトリペプチドからヘキサ
ペプチド１でを脱ゴ呆３１−Ｊ’ることにより、Ａが水
素である式■のペプチドか得られ、寸た所望によシ （Ｇ）工４ｆ４　Ｈで形ｔｊｌｙされたトリペプチドか
らヘキｉ］ サペプチト７１てをＲ２−Ｘ−Ｃ−Ｗ　　（こＸてＸ、
ｌ 丸 Ｒ籠及び礼は−にで定義した１山りてあり、斗だＷ　ｉ
ｄ：酸ハロケン化物、無水物、斗た軒１、町のカルホキ
シル活性基である。）で処（１ｊ　してＡが水素以外で
あるｒＸ、、■のペプチドかイ４すられ、 当該方法は１だ、必要ならＡＡ　ｌからＡＡｌ’１まで
の成分アミノ酸のイｒ＋＋＋蛸１′ト」、堕基の保護と
最終工程としてＩＩ！Ｉｌｌ保護基を行なうことから成
り、箔膜方法ｔづ、丑だ、武Ｉのペプチドを２１絢勃−
４−るために上に述べた工程をどのようにも組み合わせ
、そ八によってアミノｎ＆　ｌから■１丑で及び置換基
Ａ、Ｇ及びＪを如何なる所望の順序においても組み立て
ることから成り、当該方法は丑だ、逐次合成法において
上に述べた工程ケ使用し、そｔによって最初の工程にお
いて選ばれたアミノ酸のカルボキシル基が合成レジン基
質に結合しており、一方当該アミノ酸のアミノ基（は保
煎豆れており、次いで保穫基を除去し、後続する工程は
上に述べた辿りであり、絹み立てられた捷−のペプチド
は当該合成レシン基質に付着しておシ、次いで当該合成
レシン基質から式Ｔのペプチドを除去する工程があり、
また弐Ｔのペプチド葡当該合成レジン基質から除いた後
、その箔膜エステルを上の工８　（Ｃ’）に記載した方
法に従って処理することにより、式■のペプチドにおけ
る所望のＪ置換基が得られ、側鎖保穫基の除去は式■の
ペプチドを当該−８−成レジン基質から除去する以前ま
たは以後において実行されることから１．＠る。

上の工程ＣＣｊに記載した所望のＪ置換基を荀つ式■の
ペプチドの調製を、Ｊ−ベンジルアミドの喝、別の場合
について次に図示する（またＰＥＰ／′ｉ、式■のペプ
チドの残シの部分を次わす。） Ｇ成分 ■、成分Ｇがペプチドアイソスター（ｌ５ｏｓｔｅｒｅ
　）である焦合 本兄明の新規なペプチドは更に下でより詳しく記載する
ように、曾成化学でよく知られた方法に従って調製する
ことができる。本発明の１？Ｍなペプチドの他の成分へ
のアイソスター成分Ｇの・１ゴＩｆは、任意の陥該他の
成分にっバてと１ｍｊ碌な方、仏て′実行され、址だ保
ぺされた形でのアイソスター成分の１勺カ１」を含むこ
とができる。例えは を力木するであろう。そのような保護８は酸絡脣たは最
終に近い工程で、例えは、前者については塩基性加水分
解、捷たは後者については水素添加により除去すること
ができる。

４″Ｊ別なアイソスター成分の調製灯、以下に記載の及
び特に次に刺片する文献の方法に従って調製することが
できる。

オンテラティ（０ｎｄｅｔｔｉ　Ｊ外、ケミストリー・
アンド・パイ４０シー・雀）・ペプチ−Ｆ’　Ｘ　（Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ　）（シエー・マイエンホファー（Ｊ、
Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ　）細束、アン・アーハー・サイ
エンス（Ａｎｍ。

Ａｒｂｏｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　）刊）５２５〜５３］ペ
ージ、］９９７２年 （１）ナタラシャン（Ｎａｔａｒａｊａｎ　）外、ペプ
チ５ｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　）Ｃティー
・エッチ・リッチ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ　）　　及びイ
ー・グロス（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　）編束、（ビアーｘ−
ケｂ・コンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏ、
　）、ロックフォルト（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ　）　１　］
　１　）　　刊〕、４２９〜４３３ページ、Ｊ９８Ｊ′
ｒ月（２ンハン・ロメン（Ｖａｎ　Ｌｏｍｍｅｎ　＞　
　夕＃ｚ第１６回ヨーロッパペプチドシンポジウム （Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉ
ｕｍ　１６　ｔｈ）、ペプチデス（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　
）　　１９８０、〔ケー・ブルンフエルト（Ｋ、　Ｂｒ
ｕｎｆｅｌｄｔ）編集、（スフリプタ−（５ｃｒｉｐｔ
ｏｒ　）、コペンハーゲン（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ　）
　）刊〕２４８〜２５２ページ、１９８１年。

（３）アルムクイスト（Ａｌｍｑｕｉｓｔ　）　　外、
？ヱーナル・オフ・メデイシナ九・ケミストリー（Ｊ、
ＤＪｉｅｄ、　Ｃｈｅｍ　）　　２３巻、１３９２〜１
３９８ページ、１９８０年。

カワサキ（［ａｗａｓａｋｉ　）　　及びマエダ（Ｍａ
ｅｄａ）、（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒ
ｅｓ、　Ｃｏｍｍ、　）　　１０６巻、１１３〜１１６
ページ、１９８２年。

（１）ナタラジャン（’Ｎａｔａｒａｊａｎ　Ｊ外、−
回」ユ（２）フォツ（Ｆｏｋ　）及びヤンケロフ（Ｙａ
ｎｋｅｌｌｏｖ　）、（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、）　　７４　含、２７３〜２７
８ページ、１９７７年。

（３）スパトラ（５ｐａｔｏｌａ　）外、ペプチテス。

！：′ｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−１（ｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　）〔イー・グロス
（’Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　）及びジエー・マ・イエンホフ
ァ＝（Ｊ、　Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ　）編央、（ピアース
・ケム・コンパニー （Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏ、　）、　ロ゛ンク
フオルド（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ　）　　１１１　）刊：］
］２７３−７２７６ページ１９７９年。

（４）スパトラ（５ｐａｔｏｌａ　）及びベラタグ４６
巻、２３９３〜２３９４ページ、 １９８１年。

■ （１）ナタラシャン（Ｎａｔａｒａｊａｎ　）外、同上
Ｃｏｍｍ、）　　２３４〜２３５ページ、１９８０年。

Ｃｏｍｍ、）　　７９９〜８００ページ、１９８０年。

オンデツデイ（０ｎｄｅｔｔｉ　）外、−」上（１）ハ
ン・ロメン（Ｖａｍ　Ｌｏｍｍｅｎ　）　　外、同上（
２）アザ−トン（Ａｔｈｅｒｔｏｎ　）　　外、ジャー
ナル・オフ・ケミカル・ソシエテー　（、■Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、　）（Ｃ）　３３９’３〜３３９６ペーシ、
１９７１年。

（３）バリー（Ｐａｒｒｙ　）外、ケミストリー・アン
ド・ハイオロレー・オフ・ペプチテヌ（Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ　）（シエー・マイエンホファ＝（、Ｊ、Ｍｅｉｅｎ
ｈｏｆｅｒ　Ｊ編Ｓ４Ｎ　アン・アーバー・サイエンス
（ＡｎｎＡｒｂｏｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　）刊）　５４１
〜５４．４ページ、１９７２年。

（４）ハドソン（Ｈｕｄｓｏｎ　）　　外、インターナ
シＪ、Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、　）
　１５巻、１２２〜１２９ページ、１９７９年。

（５）フランク（−Ｆｒａｎｋ　）及びナシテリオ巻、
４１３〜４１９ページ、１９７８年。

乱 ケトメチレンからウィッチイブ（Ｗｉｔｔｉｇ　）によ
りｉ周製される。

（１）ジャコフソン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ　）及びハード
ル（ＪＡＣ８）、１０３巻、６５４〜６５７ベーシ、１
９８１年。

（２）ジエニングスーホワイト（Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−ｗ
ｈｉｔｅ）及びアルムクイスト（Ａｌｒｎｑｕｉｓｔ　
）、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、
　）２３巻、２５３３〜２５３４ページ、 １９８２年。

（３）モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）外、テトラヘドロン・
レタース（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）２３巻、４１２３
〜４１２６ページ、１９８２年。

は次の工程図に従って調製することができる。。

ＨＯＯ （二対のジアステレオマーの混合物；★における二つの
異性体；活性異性体が示されている。） このものは不発明の全部のペプチドの合成に取り込むこ
とができ、捷たはＰｄ／Ｃ触媒上での水素添加と、次い
で（ＢＯＣ）２０と共に処理することによりα−ＢＯＣ
誘導体に変換することができる。（１１１，）またはそ
のＢ　ＯＣ類似物のペプチド配列への取り込みは、ホス
フィネートエステルのアルカリ性加水分解の後、遊離　
　ＯＨ 物は★に二つの異性体を含むであろう。活性のあるジア
ステレオマーはＬアミノ酸のような相対的配列を持ち、
この場合はＲ異性体である。寸だ化合物 も上で（１１０について記載したのと類似の方法で調製
することができ、例えは ２）　０．／ＣＨ，、Ｃ１２ 酸化工程を進める （活性異性体を示している。他の異性体も同様にして得
られる。） （■、）またはそのＮ−ＢＯＣ矧似物を土のＧｌｉ、）
におけると同様に処理して取り込み、ホスフィネートエ
ステルのメチル基を（アルカリ性）加水分解により除去
することにより遊離のホスフィネートが得られる。活性
異性体は★に示す位置でそれが模倣する（ｍｉｍｉｃ）
ジペチドの合成については、ジエニングスーホワイト（
Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ）及びアルムクイスト（
Ａｌｍｑｕｉｓｔ　）　、同上を参照せよ。

モートン（Ｍｏｒｔｏｎ　）外、同上 は、次の工程図に従って調製することができる。

（得られた異性体の一つ）　　香酸、１当量香酸を使用
することにより得られる。

と、最終生産物として が得られる。

Ｋ、　　＼／　及び　＼／ Ｃ Ｓ はアルコールから調製することができ、リッヨンス（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ
ｍ、　）１０４巻、１１２７〜１１　：３３　　ページ
、１９８２年を参照せよ。

ケトンからチオケトンへの変換は、 を使用して行なう。

ＮＨＲ すｈ られる。Ｒ置換基は遊離アミン（Ｒ＝Ｈ）に対する通常
の方法で付層される。

保護された３−アミノ−３−デオキシ−（３Ｓ、４Ｓ）
−スタチンの合成： 弱酸えの抽出により単離する。

１Ｎｔｉ２　リ　　　　　　　　　　　及び塩基性加水
分解により本発明の全部のペプチドの合成に統合される
遊ｍｆｆ１　ｔｖが得られる。

■ ｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）、１９８１年によって
記載された方法によってアミドから得られる。

ＨＯ （１）ナタラジャン（Ｎａｔａｒａｇａｎ　）外、同上
。

（２）フォツ（Ｆｏｋ）及びヤンヶロブ（Ｙａｎｋｅ−
１１０Ｖ）、同上。

（３）スパトラ（Ｓｐａｔｏｌａ）外、同上。

（４）スパトラ（Ｓｐａｔｏｌａ）及びヘラタグ（Ｂｅ
−ｔｔａｇ＞、同上。

ｏｆ　　ｔｈｅ　　５ｅｖｅｎｔｈ　　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　　ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｍｐｏｓｉｕｍ　）　（イー
自グロス（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ）及びティー・エッチ・リ
ッチ（Ｄ、Ｈ，。

Ｒｉｃｈ）＠集）６１３〜６１６ペーシ、１９８１年。

場合 要求される２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ配置を持つ２位の置換され
たスタチン成分Ｇを調製する効率的な方法はフェニルア
ラニンを出党物質とする３工程で保護されたフェニルア
ラニンアルデヒドを調製することから始まり、以下に図
示する。

５ＯＣＩ２Ｈ２ Ｐｈｅ−ＯＨ−＋Ｐｈｔｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ−〉−〉Ｐｈ
ｔｈ−Ｐｈｅ　−ＣＨ３Ｉ このアルデヒド↓は、次いでチタニウムが介在するアル
ドール縮合によりケトンシリルアセタールと反応して３
ａと３ｂとのはソ１：１の混合物を与える。次に図示す
る。

２Ｒ，３Ｓ　　、４Ｓ　　　　　　　　　　　２Ｓ　、
３Ｒ，４８３ａ　　　　　　　　　　　　旦 ジアステレオ選択性により好都合に９５％の３ａ異性体
が生成し、かくして二つのジアステレマーはクロマトグ
ラフにより容易に分離される。

キラル中心の配置は、次のようにして確証することがで
きる。フタルイミドメチルエステル３ａ及び３ｂを過剰
のヒドラジンで処理−■■■暉−■■■−自■■■−噂
■■■■−−１−一一一■―■―して和尚するアミノア
シルヒドラシト’４ａ及び４ｂがイ↓ｔられ、次いでこ
のものは二工程−容器の操作で相当するラクタム５ａ及
び５ｂに変換され、このものについてＰ　Ｍ　Ｒ分析に
基つく立体化学的検討をすることができる。

この反応を次に図示する。

と 代りの方法として、メチルエステルよりむしろヘンシル
エステル９をケトンシリルアセタール７を形成するのに
使用することができ、このものは例えば、フタリルフェ
ニルアラニ脱　　離 Ｃｈｅｍ）　４３巻、３６２４ページ、１９７８年に記
載された方法に従って調製することができる。

スタチンのフェニル類似物である（３ｓ。

４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペ
ンタン酸’（ＡＨＰＰＡ）はリッチル・ケミストリー（
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　２３巻、２７〜３３
ベージ、１９８０年に記載された方法に従って調製する
ことができる。

スタチンのシクロへキシルアラニン類似物である（３．
Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒ
ドロキシペンタンば（ＡＣＴｉＰＡ　）は、直上の節の
記載のようにして調製したＢＯＣ−ＡＨＰＰＡの接触的
水素象加（アルミナ土Ｈ２／Ｒｈ　Ｘｔたは他の適当な
触媒使用）により調製することができる。代りの方法と
して、これ及び類似のスタチン類似物は、出発物’ＪＢ
ＯＣ−Ｌｅｕを所望の側鎖を持つアミノ歌で置き換える
スタチンについて記載された方法に従って調製すること
ができる。

それ故、ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡは才たＢＯＣ−Ｌ−シクロ
ヘキシルアラニン（それ自身は例えば、ＢＯＣ−ＡＨＰ
ＰＡについて記載したのと同じ方法でＢＯＣ−Ｐｈｅの
接触的還元により調製される。）から出発して調製する
こともできる。

本発明の新ｇ１な阻害性ペプチドは、固相逐次合成法を
用いて調製される。

以下の記述においてアミノ酸成分、ある種のより奸才し
い保護基、試薬及び溶媒について幾つかの略語が使用さ
れている。このような略語の意味を以下の第−表に示す
。

第　　−衣 Ａ４ａ　　　　　Ｌ−アラニン Ａｒｇ　　　　　Ｌ−アルギニン Ｇｌｙ　　　　　Ｌ−グリシン Ｈｉ　ｓ　　　　　Ｄ　ｉたはＬ−ヒスチジン１１ｅ　
　　　　Ｌ−インロイシン Ｌｅｕ　　　　　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　　　　　Ｌ−リジン　　。

Ｍｅｔ　　　　　Ｌ−メチオニン Ｏｒｎ　　　　　Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ　　　　　Ｌ−フェニルアラニンＳｅｒ　　　　
　Ｌ−セリン Ｓａｒ　　　　　Ｌ−サルコシン 略語　　　アミノ酸 （Ｎ−メチルグリシン） Ｔｈｒ　　　　’Ｌ−スレオニン ＴｒｐＬ−トリプトファン Ｔｙｒ　　　　　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　　　　　Ｌ−／Ｓリン Ｂ　ＯＣｔｅｒｔ−フチルオキシカルポニルＣＢＺ　　
　　　ベンジルオキシカルボニルＤＮＰ　　　　　ジニ
トロフェニル ＯＭｅ　　　　　メチルエステル 略語　活性基 ＨＢＴ　　　　　１−ヒドロキシベンツトリアソール ＤＣＣＩ　　　　ジシクロへキシルカルボジイミドＤ　
Ｐ’Ｐ　Ａ　　　　ジフェニルホスホリルアジド１１１
６語試薬 ＴＥＡ　　　　　トリエチルアミン ＴＦＡ　　　　　トリフルオロ酢酸 陥語藩媒 Ａ　　　　　水酸化アンモニウム（濃）ＡｃＯＨ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＦ　　　　　ジメチルホルムアミドＥ　　　　　酢
酸エチル Ｍ　　　　　メタノール Ｐ　　　　　ピリジン Ｔ　ＨＦ　　　　　テトラヒドロフランＷ水 固相法による不発明のペプチドの合成は、クロロメチル
化された樹脂上て順次行なわれる。樹脂はスヂレンを１
〜２％のジビニルベンゼンと共に共重合させて調製した
合成樹脂の倣刹１ピース（直径２０〜７０ミクロン）で
できている。樹脂のヘンゼン核はクロロメチルメチルエ
ーテルと塩化第二ススとによるフリーチル・クラフッ反
応によりクロロメチル化される。フリーデル・クラフッ
反応は樹脂７当り０．５〜５ミリモルの塩素を含有する
捷で続行される。

線状ペプチドのＣ末端アミノ酸として選ばれたアミノ酸
は、アミノ基保護誘導体に変換される。選ばれたＣ末端
アミノ酸のカルホキシル基は不耐性の重合樹脂支持体に
対して、例えばクロロメチル置換されたポリスナレンー
シビニルヘンセン樹脂に存在する樹脂結合性塩化ヘンシ
ルのカルボキシルエステルのように共南結合的に結合す
る。アミノ保護基を除去した後、配列における次のアミ
ノ酸のアミノ保護誘導体をシシクロヘキシル力ルホジイ
ミドのような縮合剤と共に添加する。アミノ酸反応体１
ｄＯＮＰエステル、アミノ酸アシドなどのようなカルボ
キシル活性化アミノ酸の形で使用することができる。連
続するアミノ酸の脱保強と付加は所望の長さのペプチド
が形成さｆるまで行なわれる。

保護基の選択は、一部分は個々のカップリングの休作に
、捷だ一部分は反応に含捷れるアミノ酸及びペプチド成
分に支配される。

、　通常使用されるアミノ保護基は技術的によく知られ
ているもの、例えばベンジルオキシカルボニル基（カル
ホベンソキシ基）、φ−メトキシ力ルホベンソキシ基、
φ−ニトロ力ルホベンソキシ基、Ｌ−プチロキシ力ルホ
ニル基などのようなウレタン保護置換基を含む。

当該アミノ酸のカルホキシル末端で反応を受けているア
ミノ酸のα−アミノ基を保護するにはｔ−ブチルオキシ
力ルホニル（ＢＯＣ）基を用いるのがより好ましい。Ｂ
ＯＣ保護基は、このようなカップリング反応の後で後続
する工程の前においで、敵の比較的温和な作用（すなわ
ち、トリフルオロ酢酸または酢酸エチルに添加した塩酸
。）により容易に除去することができる。

Ｔｈｒ及びＳｅｒのＯＨ基Ｆｌ：　）＋ｚ　１基で保護
することかでき、１だＩ、ｙｓのアミノ基ばＩ　Ｎ　Ｏ
Ｃ基捷たけ２−クロロペンシルオキシカルホニル（２−
Ｃ１−ＣＢｚ）基で保磯することができる。（”ｌれの
基もＢＯＣ保護基の除去に使用されるＴＦＡに影響され
ない。ペプチドが形成された後、２−Ｃ１−ＣＢｚ及び
Ｂｚｌのような保護基は、ＨＦによる処理または接刈り
（重水素添加により除去することができる。

ペプチドが固相樹脂上に形成された後、それは技術的に
よく知られた柿々な方ぬで樹脂から除去することができ
る。例えはペプチドはヒドラジンにより、アンモニヤの
メタノール溶液により、またはメタノールと適当な塩基
により樹脂から分裂することかできる。

固相法を用いた本発明の新規な阻害性ペプチドの調製を
以下の実施例に例示するが、これはしかしながら、何等
不発明を限定しようとするものではない。

実施例１ 工程Ａ。

１０〃ｆのピリジン中ＢＯＣ−スタチンメチルエステル
３（２，６０１，８，５７ミリモル）の氷冷撹拌溶液に
、塩化トリフルオロメタンスルホニルの０．６６１ｎＩ
！、（８，５７ミリモル）を注射器で添加する。数分以
内にピリジニウム塩酸がｍ液から沈殿する反応混合物を
湿気から保挿し室温で一晩装置する。反応混合物を濾過
し、Ｐ液を濃縮して薄いオレンジ色の油状物を得る。粗
生産物を５〜１０７のシリカケルを辿して濾過（エーテ
ル浴帰−）すると３０２の訣黄色の油状物が得られ、こ
れは更に精製することなく使用する。化＠′物４は３に
加水分解されやすく遅湘なく使用しなければならない。

工程Ｂ。

２５ｉの乾燥したテトラヒドロフラン中の５（２，９ｙ
、６．８５ミリモル）の撹拌浴数に１．５−シアサヒシ
クロ［４，，３，３］ノン−５−エン（ＤＢＮ　）　（
０，９，４ｒｎｌ、　　７．５４ミリモル）を一度に深
力目する。反応にわずかに発熱的であり、数分以内に濃
厚な白色沈殿を形成する。反応混合物を更に数時間撹拌
し、次いで濾過する。Ｐ液を真空中で濃縮する。残留油
状物をエーテルと１０％クエン酸溶液との間で分配する
。有機物１曽をクエン哨（２×４０ｍｌ）及びブライン
で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＣ）、、）　　Ｌ、ｍ
Ｍする。シリカケル（７：３ヘキサン／酢酸エチル溶離
）土のフラッシュ（Ｆ１ａ５ｈ）・クロマトグラフィー
により分析用試料が油状物（１，６ｒ）として得られる
。

ｉｒ　；　ｐｍｒ　（ＣＤＣｔ３）　ニオレフインのプ
ロトン５．９（ｄ、Ｊ＝１７）、 ６．８３　（ｄＸｄ、Ｊ＝１７ 及び５）。

Ｊ（結合定数）はトラ ンス二重結合と一致す る。

工程Ｃ０ α、β−不飽和エステル５　（１，５ｆ、５．３ミリモ
ル）ケ水／ジオキサン２０ｍ１（１：］ｖ／ｖ　）に溶
解し、７ｍ／！（１，３当量）の１モル水酸化ナトリウ
ム溶液と共に処理する。３時間後、１ｍｌの１モル水酸
化ナトリウム溶液を再び添加する。合計４時間の反応後
、ジオキサンを真空中で除去する。アルカリ性水性残留
物を２５１ｎｌの水で希釈しエーテル（２×２５１ｎｌ
）で洗浄する。水層ｆ、１１０　％クエン酸で酸性にし
、エーテルとクロロホルムとで抽出する。合併した有機
物抽出液をブラインで洗浄し、乾９　（Ｎａ２５ｏ、　
）する。減圧下で濃縮し１．４６９の６が得られる。

工程り。

酸６　（４００ｍｙ、１６ミリモル）を窒素カスの下で
４−の二塩化メチレンに溶解する。

Ｎ−メチルモルホリン（０，１８１ｎｌ、　　１．６ミ
リモル）を添加し、溶液を一５℃に冷却する。

イソブチルクロロホルメ・−ト（０，２ｉ１ｄ１１６ミ
リモル）を添加し、１５分後ペンシルアミンの０．２２
　ｍｌ　（１，９２ミリモル）を反応混合物に添加する
。−５℃で３０分後、反応混合物を室温まで加温し、更
に１時間撹拌し、７０ｉの二塩化メチレンで希釈する。

有機物層を１０％クエン酸（２×３ｏ−）、飽和重炭酸
ナトリウム溶液（２Ｘ　３０　ｍｌ　）及びブラインで
ｌ１ｌＩ８４次洗浄する。有機物抽出液を乾燥（Ｎａ、
５Ｏ１）シ濃縮して７と同定される白色固形物の４６０
■を収得する。

工程Ｅ。

凸 ＢＯＣ−アミド７　（２４Ｑｉ＋ｙ、０．６９ミリモル
）を２０−の酢酸エチルに溶解し、０℃に冷却し、塩化
水素カスの気流で１時間処理する。減圧下で溶媒及び過
剰の試薬を除去し、２００π７の淡黄色固形物を得る。

工程Ｆ。

ＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ−Ｈｉ　ｓ　−８ｔ　ａ−ＯＥｔ−）
　ＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−Ｔ（ｉ　ｓ　−３ｔ　ａ−ＮＨ
Ｎｔ（２トリペプチドエステルＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　
５−３ｔａ　−０Ｅｔ　１　（５２０ｍｙ、０．８９ミ
リモル）を４　ｍｌののメタノールに溶解し、２ｄ（６
２ミリモル）の９５％ヒドラジンで処理する。室温で１
０分後反応混合物を真空中（０，１１−ル（Ｔｏｒｒ）
）でａ縮し、４２０ｍｇの２を黄かっ色粉末として得る
。

工程Ｇ。

窒素カスの下で、ヒドラジド２（２４，０７ｎｆ。

０．４２ミリモル）を２−の乾燥したジメチルホルムア
ミドに溶解する。溶液を一２０℃に冷却し、反応混合物
のｐＨを、塩化水素で飽和したテトラヒドロフランで約
０．５〜１．０に調節する。次いで亜硝酸イソアミルを
１５〜２０分間隔、５０μを増量で陽性のヨウ化カリウ
ム−殿粉反応が得られる寸で添加する（合計２５０μｔ
）。アミン塩８　（１９０ｍ？、０．ロアミリモル）を
２　ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し反応混合物に
添加する。添加が完了した後、反応混合物のｐＨをトリ
エチルアミンで７５〜８０に調節し、反応混合物を一２
０℃で２０時間撹拌する。反応物を濾過し、Ｆ液を濃縮
する。得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配す
る。有機物層を１０チクエン酸溶欣（２Ｘ５０ｄ）、５
０係重炭酸ナトリウム溶’ｌ＆　（２Ｘ　５０　ｍｌ　
）及びブラインで順次洗浄する。有機物抽出液を乾燥（
Ｎａ２ＳＯ，）し、回転蒸発して１４０７１１ｇの黄色
半固形物を収得する。シリカゲル（８０：　１０　：　
Ｉ　ＣＨＣｔ３−エタノール−アンモニア醇離）上のク
ロマトグラフにより標記化合物を淡黄色固形物として得
る。

実施例２ 工程Ａ。

ス　　　　　　　且 ３−フェニル−１−ブロモプロパン（１９ｍｌ、７２８
ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１９，１１ｒ
、７２．８ミリモル）を室温で合併し、予め１５０℃に
熱した油浴中に浸漬する。加熱を１５０〜１６０℃で１
．５時間継続する。暗かっ色溶液を冷却し、２００ｍ１
のアセトンで希釈する。アセトンを傾しやし、残首物を
熱酢酸エチルですりつぶす。かくして、灰白色の固形物
が得られ、この物を更に酢酸エチルで洗浄して２４．、
２　？の３を白色粉末として得る。ｍ、ｐ、２０３〜２
０７℃工程Ｂ。

１５　ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の３（１，８２
ｇ、３．９５ミリモル）の急速撹拌溶液に、０℃、窒素
ガスの下でｎ−ブチルリチウム（１，４規定、２．８２
ｍ、３．９５ミリモル）を滴下する。均一になり暗かつ
色に着色した反応混合物を一７８℃に冷却し、０５２（
２３２ミリモル）のＢＯＣ−ロイシンアルテヒド１を含
む５ｒｎｌのテトラヒドロフランで処理する。−７８℃
で４時間経過した後、反応混合物を１時間かけて一１０
℃に加温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で急冷す
る。

反応物をエーテルとブラインとの曲で分配する。次いで
有機物層を１０係クエン酸溶液（３Ｘ２０ｍ７り、５０
％重炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ　２０　ｍｌ　）及びブ
ラインで洗浄する。

乾燥＜　Ｎａ２ＳＯ４）　　シた抽出液を回転蒸発して
０４２２の粗生産物を黄色油状物として得る。

粗生産物のシリカゲル上でのクロマトグラフ（ヘキサン
−酢酸エチル９：１溶離）により分析用試料を得る。

工程Ｃ０ ＢＯＣ−オレフィン４（４１０ｍＦ、１．２９ミリモル
）を２０艷の酢酸エチルに溶解し、０℃に冷却して塩化
水素ガスで１時間処理する。反応混合物を真空中で濃縮
し、次いで高真空下でＨＣ１塩５を灰かっ色固形物（３
１０ｍｇ）として得る。

工程り。

互　　　　　　　　　　　　秩 ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−ＮＨＮＨ２（２４０
”？、０４２ミリモル）〔実施例１、工程Ｆに記載のよ
うにして得られる。〕を、亜硝酸イソアミル（２００μ
ｔ）により相当するＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ　−８ｔ
ａ−Ｎ３　（アジド）に変換する（実施例１、工程ｑに
記載したのと同一反応条件を使用すム）。

次いでアミン塩５　（１６０ｍｑ、０．６３ミリモル）
を添加する〔そして実施例１、工程ｑに記載したように
反応を行ない仕上げる。〕。

シリカゲルクロマトグラフ（８０：１０：ＩＣＨＣｔ３
−エタノール−アンモニア溶離）の後、淡黄色固形物と
して分析用試料（７０ｍｇ、）が得られる。

実施例３ 工程Ａ。

Ｎ−メチルモルホリン（９，１４ｍｇ、８３２ミリモル
）及びＢＯＣ−ロイシン水和物（２０，Ｏｙ、８３２ミ
リモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｒｄ　）に溶解し、溶
液を一５℃に冷却する。インブチルグロロホルメート（
１０８ｍ、８３．２ミリモル）を添加し、溶液を１５分
間撹拌する。ベンジルアミン（１０，９ｍＡ。

９９．８ミリモル）を添加し、溶液を１５分間撹拌する
。溶液を２５℃に加温しく３０分）、ジクロロメタン（
３００ｍ１．）を離別する。有機物層を１０係クエンば
（２Ｘ１５０ｍ）、水（ＩＸ１５０ｍｊ）、１０％重炭
酸ナトリウム（２Ｘ１５０ｍｅし及びブライン（２Ｘ１
５０ゴ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過する
。ｐ液を減圧下で蒸発し残留物を真空器中２５℃で乾燥
して２４．７５１（収率９３係）の１をろう状無色固形
物として得る。

工程Ｂ。

工程へからの化合物↓（１，０１ｉ’、３．１ミリモル
）をテトラヒドロフラン（６，２５１ｎｌ　）に溶解し
、浴液を一２５℃に冷却する。ジホラン（１モルテトラ
ヒドロフラン溶液を６．２５ｍｇ、６．２５ミリモル）
を滴下し、溶液を一１０℃で４８時間撹拌する。メタノ
ール（５ｙｄ）を添加し、反応液を２５℃で１６時間撹
拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールで
処理し、再ひ除去する（３Ｘ）。シリカゲルを使用して
ヘキサン中３５％酢酸エチルで溶離する最終残留物のフ
ラッシュ・クロマトグラフィーにより、３８０■（収率
４０チ）の２を薄黄色油状物として得る。

工程Ｃ８ 保護されたアミン２（５４０ｍ７．１８ミリモル）を酢
酸エチル（１０ｍ７りに溶解する。

＠液を０℃に冷却し、ＨＣｔカスで飽和し、１５分間撹
拌する。溶媒を真空中で除去する。

残留物を酢酸エチルで処理し、内庭除去（４Ｘ）して定
量的収率（４９０ｒｑ　）で４を灰白色固形物として得
る。

工程り。

３　＋　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−８ｔａ−ＯＨ→望素
ガスの下で、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−８ｔａ　−０Ｈ
（２４０■１ｇ、０．４２．１ミリモル）、ジアミン二
塩酸ジ（１３０■、０．４６６ミリモル）、１−ヒドロ
キシベンツトリアソール水和物（ＨＢＴ）（６２，９■
、０．４６６ミリモル）、及び１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４９（ＥＤＣ
）（８９５ｍｙ、０．４６６ミリモル）を脱カスしたジ
メチルホルムアミド（４−）に溶解する。

溶液のｐＨをトリエチルアミン（０，３０ｄ、２．１６
ミリモル）で９０〜９５に調節する。

２４時間撹拌後、第二の部分のＨＢ　Ｔ　（７ｍ’！、
００５２ミリモル）及びＥＤＣ（９Ｔｎｇ、０、０４７
ミリモル）を添加し、懸濁液を６時間撹拌する。ジメチ
ルホルムアミドを真空中で除去する。残留物を１０％ク
エン酸で処理し、酢酸エチルで抽出する（３Ｘ）。有機
物層を合併し、Ｈ２Ｃ（ＩＸ）、１０％重炭酸ナトリウ
ム溶液（２Ｘ）及びブライン（ＩＸ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４土で乾燥、濾過、減圧下でストリップして２８０　
ｍｙの白色泡状物を得る。

１５０／１０／１／１のジクロロメタン／メタノール／
水／酢酸で溶離するシリカケル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィーにより所望の生産物互（２００ｍｇ、収率
６２７チ）を白色泡状物として得る。

実施例４ ■程Ａ。

１　ｒｎｌのジメチルホルムアミドの溶液に０℃でＢ　
ＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−８ｔａ−ＯＨ（１１４ｍＶ、０
２ミリモル）、２−ビリジルビペラシン（３３５μ’ｚ
　３５　ｒｑ、０２２ミリモル）、シフェニルホスホニ
）レアシト（４７，５μｔ、　６０．７ｍｇ、０．２．
２ミリモル）、及び重炭酸ナトリウム（８４ｍｙ、１ミ
リモル）を順次添加する。

得られた懸濁液を　気から保護して、０℃で１２時間撹
拌する。更にジフェニルホスホニルアジド（４７，５μ
ｔ、　０．２２ミリモル）を添加し、０℃で撹拌を継続
する。三日後、反応混合物をＦＡし、ＰｔＬを真空中で
濃縮する。

残留物をシリカケル上でクロマトグラフィ（９０：１０
：１：０．１クロロホルム／メタノール／水／酢酸溶離
）、１２５ｍｇの分析用試料を白色固形物として得る。

工程Ｂ。

工程へのトリペプチド（４１ｍ？、０．０６ミリモル）
を５−のクロロホルムに溶解し、得られた溶液を２０ｍ
７の工業規格のｍ−クロロ過安息香酸（８５％）で処理
する。反応混合物を室温で１９時間静置し、次いで藩媒
を減圧下で除去する。残留物をシリカケル上でクロマト
グラフにかける（クロロホルム−エタノール−アンモニ
ア８０：１０：１溶藺）。

０．２４のＲｆ値を持つ物質を単離し、分析用試料を白
色固形物（３２■）として得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ａは水素；または▲数式、化学式、表等があります▼｛
   ここで Ｘは−Ｏ−；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数
   式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等
   があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；または▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、また Ｒ＾２＿ａ及びＲ＾２＿ｂは同一かまたは異なることが
   でき、また水素；Ｗ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−またはＷ−（
   ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｐ（ここ
   でＷは水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール基；
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基；またはＣ＿１＿−＿
   ８アルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、及びハロゲンから
   成る群より独立的に選ばれる五つ までの基により置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキ
   ル基またはアリール基であり；ｎ は０〜５であり；ｍは０〜２であり；ま たｐは０〜２である。）であり、但しＸ が−Ｏ−のときはＲ＾２＿ａまたはＲ＾２＿ｂの一つの
   みが存在する。｝であり、 Ｂは存在しないか；グリシル基；サルコシ ル基；または▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
   でＲ＾１は 更に下記で定義する通りである。）であ り、 Ｄは存在しないか；または ▲数式、化学式、表等があります▼｛ここでＺは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｌ− （ｌは１または２である。）；または −Ｓ−である。｝であり、 Ｅは存在しないか；または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｍは１〜４であり；またＲ＾５は 水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール基；アリー
   ルＣ＿１＿−＿４アルキル基；アリール部分がトリフル
   オロメチル基、水酸基、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基及びハロゲンから成る群よ
   り選ばれる三つまでの基により置 換されているアリールＣ＿１＿−＿４アルキル基または
   アリール基；またはインドリル基） であり、 Ｇは（１）▲数式、化学式、表等があります▼｛ここで
   ｑは １〜４であり；ＸはＯまたはＨ、Ｈであ り；Ｒ＾４は水素；または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ここで Ｒ＾９は水素：Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；水酸基、ま
   たはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基であり、またＲ＾
   ３は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール基；ア
   リールＣ＿１＿−＿４アルキル基；Ｃ＿１＿−＿４アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ基、及びハロゲンから成る群より選ばれる
   三つま での基により置換されたアリールＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル基またはアリール基；またはイ ンドリル基である。）であり、 Ｒ＾６はＣ＿３＿−＿６アルキル基、Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル基；アリール基；またはＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、及びハロゲンから
   成る群より選ばれる三つまでの基 により置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基また
   はアリール基であり；また Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ； ■ここでＸ′は水酸基；アミノ基；また はモノ−若しくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ基
   であり； またＷ′は存在しないか；−Ｏ−； −ＮＨ−；または−ＣＨ＿２−；▲数式、化学式、表等
   があります▼（ここでＸ″とＸ″′とは独立的に存在し
   な いか；または▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、またＷ″は 存在しないか；−ＣＨ＿２−；または▲数式、化学式、
   表等があります▼このＲ＾８は水素またはＣ＿１＿−＿
   ３アルキル基。）；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ここでＲは水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；ホルミ
   ル基；Ｃ＿１＿−＿４アルカノイル基；アローイル基；
   カルボキシル基；Ｃ＿１＿−＿４アルコキシカルボニル
   基；アリールオキシ カルボニル基；またはアリールＣ＿１＿−＿４アルコキ
   シカルボニル基。）である。■で ある。｝、または （２）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでｑは１〜４であり、ｑ′は０〜 ４であり；ＸはＯまたはＨ、Ｈであり、 Ｒ＾６は上で定義した通りであり、また Ｒ＾６＾ａは水素；Ｃ＿１＿−＿８アルキル基；水酸基
   、カルボキシル基、カルボキシエステルま たはアミド、アミノ基、モノ−、ジ−、 またはトリ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ基、及びグ
   アニジル基から成る群より独立的 に選ばれる一つまたは二つの基により置 換されたＣ＿２＿−＿８アルキル基（当該置換はアルキ
   ル鎖の最後の１個または２個の炭 素原子で起る。）；アリール基；Ｃ＿３＿−＿７シクロ
   アルキル基；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、及び
   ハロゲンから成る群 より選ばれる三つまでの基により置換さ れたアリール基またはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基
   であり；ここで上の式の置換基は ２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ配置を持つ。｝、 Ｊは （１）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾７ （ここでＹは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｎは０〜５
   であり、また Ｒ＾７はｎが０の条件で水素、ＧがＳｔａ 以外またＥがＰｈｅ以外である条件で水 素；水酸基；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基； Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基；アリール基；Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、アミノ基、モノ−または
   ジ−アルキル アミノ基、及びハロゲンから成る群よ り独立的に選ばれる五つまでの基によ り置換されたアリール基；Ｎ（Ｒ′）＿２（ここでＲ′
   は同一かまたは異なることが でき、水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、アリール基、
   アリールＣ＿１＿−＿４アルキル基、複素環基、または
   複素環Ｃ＿１＿−＿４アルキル基である。）； Ｎ（Ｒ′）＾■３Ａ＾■（ここでＲ′は上に定義した通
   りであり、Ａ＾■は対イオンであ る。）；グアニジル基；複素環基； Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチ
   ル基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、ハロゲン、アリー
   ル基、アリール Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、アミノ基、及びモノ−また
   はジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ基から成る群より
   独立的に選ばれる五 つまでの基により置換された複素環基； または他の同一または異なる複素環基 により置換された複素環基である。｝、 （２）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでＹは上で定義した通りであり； ｎ＿ａは０または１であり；ｎ＿ｂは１〜４であり；ｎ
   ＿ｃは０または１であり；ｎ＿ｄは０または１であり；
   ｎ＿ｅは、ｎ＿ｄが０のときはｎ＿ｅは１であることが
   できない 条件で０または１であり；ｎ＿ｆは１〜 ４であり、 Ｒ＾４は水素；または▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ここで Ｒ＾９は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；水酸基；ま
   たはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基であり；またＲ＾
   ３は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール基；ア
   リールＣ＿１＿−＿４アルキル基；Ｃ＿１＿−＿４アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よ り選ばれる三つまでの基により置換さ れたアリールＣ＿１＿−＿４アルキル基またはアリール
   基：インドリル基である。） であり、また Ｒ＾７及びＲ＾７＿ａは同一かまたは異なることができ
   、また上のＲ＾７と同じ意味を 持ち、また Ｒ＾７＾ａはその上▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾８は水素またはＣ＿１＿−＿３アルキル基
   である。）であることができる。｝、（３）▲数式、化
   学式、表等があります▼ ｛ここでＹは上に定義した通りであり； ｎは０または１であり；またＺ′は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｎは
   ０また は１であり；またＲ＾８は上に定義した 通りである。）；または （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｎは
   ０または １である。）である。｝、 （４）（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｂ
   ）▲数式、化学式、表等があります▼ または（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｑは１〜５
   であり；ｑ′は０〜５であ り；Ｒ＾１＾０は水素；水酸基；Ｎ（Ｒ″）＿２（ここ
   でＲ″は同一かまたは異なることが でき、また水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である
   。）；グアニジル基；または Ｎ＾■（Ｒ″）＿３Ａ＾■（少くとも一つのＲ＾１＾０
   は水素ではないことを条件として、Ｒ″は 上に定義した通りであり、またＡ＾■は 対イオンである。）であり、 Ｒ＾１＾１はＣ＿１＿−＿４アルキル基；Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル基；アリール基；Ｃ＿１＿−＿６アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、アミノ基、モノ−
   またはジ−アルキルアミノ基、 アミノＣ＿１＿−＿４アルキル基、モノ−、ジ−、また
   はトリ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ−Ｃ＿１＿−＿
   ４アルキル基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボキシ
   エステルま たはアミド、カルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基
   、カルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルコキシエステルまた
   はアミド、αアミノ カルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、αアミノカル
   ボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルエステルまたはアミド
   、カルボキシ− Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、カルボキシ− Ｃ＿１＿−＿４アルキルエステルまたはアミド、グアニ
   ジル基、及びグアニジル− Ｃ＿１＿−＿４アルキル基から成る群より独立的に選ば
   れる三つまでの基により置換 されたアリール基；カルボキシル基、 エステルまたはアミド；スルホ基；複 素環基；またはＣ＿１＿−＿６アルキル基、水酸基、ト
   リフルオロメチル基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、ハ
   ロゲン、アリール基、 アリールＣ＿１＿−＿４アルキル基、アミノ基、及びモ
   ノ−またはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ基から成
   る群より独立的に選ば れる五つまでの基により置換された複 素環基であり、 Ｒ＾１＾２は水素；またはカルボキシル基、エステルま
   たはアミドであり、 Ｒ＾１＾３はカルボキシル基、エステルまたはアミド；
   スルホ基；またはアミノ− アルキル基、モノ−、ジ−、ま たはトリ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ−アルキル基
   、ハロゲン、カルボ キシル基、カルボキシエステルまたは アミド、カルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、カ
   ルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルコキシエステルまたはア
   ミド、α−アミノカ ルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、α−アミノカル
   ボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルエステルまたはアミド
   、カルボキシ− Ｃ＿１＿−＿４−アルキル基、カルボキシ−Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキルエステルまたはアミド、グアニジル基、及
   びグアニジル− Ｃ＿１＿−＿４アルキル基から成る群より選ばれる三つ
   までの基により置換されたア リール基であり、また Ｒ＾１＾４はカルボキシル基、エステルまたはアミドで
   ある。｝、 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ または （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｋは０〜４
   であり；ｋ′は０または１ であり； ｋ″は０〜４であり、ｋ″′は０または １であり； Ｒ′は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル基であり； またＲ″は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である
   。）であり、 Ｒ＾１は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール基；Ｃ＿１＿−＿
   ４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ＿１
   ＿−＿４アルコキシ基、及びハロゲンから成る群より選
   ばれる三つま での基により置換されたアリール基；イ ンドリル基；４−イミダゾリル基；アミ ノＣ＿２＿−＿４アルキル基；アシル基が ▲数式、化学式、表等があります▼であり、またＲ＾９
   は上で定義し た通りであるアシルＣ＿２＿−＿４アルキル基；グアニ
   ジルＣ＿２＿−＿３アルキル基；またはメチルチオメチ
   ル基であり、 すべての不斉炭素原子はＢ、Ｄ、及びＧ置 換基におけるそれが￥Ｓ￥または￥Ｒ￥配置を持つこと
   ができるのを除いて￥Ｓ￥配置を持つ。〕のペプチド及
   びその製薬的に受容し得る塩。 ２、ペプチドが、 ＢＯＣ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｏ
   Ｅｔ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ＿２ＢＯＣ
   −ＨｏｍｏＰｈｅ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ＮＨ＿２▲数式、
   化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ から本質的になる群から選ばれた一員であ ることを特徴とする特許請求の範囲第１項 に記載のペプチド。 ３、製薬的担体と特許請求の範囲第１項に記載のペプチ
   ドの治療的有効量とから成るレ ニン関連の高血圧症を治療するための医薬 組成物。 ４、製薬的担体と特許請求の範囲第２項に記載のペプチ
   ドの治療的有効量とから成るレ ニン関連の高血圧症を治療するための医薬 組成物。 ５、特許請求の範囲第１項に記載のペプチドの治療的有
   効量を、高血圧症の治療を必要 とする患者に投与することから成るレニン 関連の高血圧症を治療する方法。 ６、特許請求の範囲第２項に記載のペプチドの治療的有
   効量を、高血圧症の治療を必要 とする患者に投与することから成るレニン 関連の高血圧症を治療する方法。 ７、製薬的担体と特許請求の範囲第１項に記載のペプチ
   ドの治療的有効量とから成るレ ニン関連の高アルドステロン症を治療する ための医薬組成物。 ８、特許請求の範囲第１項に記載のペプチドの治療的有
   効量を高アルドステロン症の治 療を必要とする患者に投与することから成 るレニン関連の高アルドステロン症を治療 する方法。 ９、特許請求の範囲第１項に記載のペプチドを低血圧的
   投与水準で且つ一回投与で患者 に投与し、次いで当該患者の血圧を測定す ることから成る患者におけるレニン関連の 高血圧症の存在を決定する方法。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ａは水素；または▲数式、化学式、表等があります▼｛
   ここで Ｘは−Ｏ−；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数
   式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等
   があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；または▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、また Ｒ＾２＿ａ及びＲ＾２＿ｂは同一かまたは異なることが
   でき、また水素；Ｗ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−またはＷ−（
   ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｐ（ここ
   でＷは水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール基；
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基；またはＣ＿１＿−＿
   ８アルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、及びハロゲンから
   成る群より独立的に選ばれる五つ までの基により置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキ
   ル基またはアリール基であり；ｎ は０〜５であり；ｍは０〜２であり；ま たｐは０〜２である。）であり、但しＸ が−Ｏ−のときはＲ＾２＿ａまたはＲ＾２＿ｂの一つの
   みが存在する。｝であり、 Ｂは存在しないか；グリシル基；サルコシ ル基；または▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
   でＲ＾１は は更に下記で定義する通りである。）で あり、 Ｄは存在しないか；または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ ｛ここでＺは−（ＣＨ＿２）＿ｌ−（ｌは１または２で
   ある。）；または−Ｓ−である。｝で あり、 Ｅは存在しないか；または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｍは１〜４であり；またＲ＾５は 水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール基；アリー
   ルＣ＿１＿−＿４アルキル基；アリール部分がトリフル
   オロメチル基、水酸基、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基及びハロゲンから成る群よ
   り選ばれる三つまでの基により置 換されているアリールＣ＿１＿−＿４アルキル基または
   アリール基；またはインドリル基） であり、 Ｇは（１）▲数式、化学式、表等があります▼｛ここで
   ｑは １〜４であり；ＸはＯまたはＨ、Ｈであ り；Ｒ＾４は水素；または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ここで Ｒ＾９は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；水酸基、ま
   たはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基であり、またＲ＾
   ３は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール基；ア
   リールＣ＿１＿−＿４アルキル基；Ｃ＿１＿−＿４アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ基、及びハロゲンから成る群より選ばれる
   三つま での基により置換されたアリールＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル基またはアリール基；またはイ ンドリル基である。）であり、 Ｒ＾６はＣ＿３＿−＿６アルキル基；Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル基；アリール基；またはＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、及びハロゲンから
   成る群より選ばれる三つまでの基 により置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基また
   はアリール基であり；また Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学
   式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等がありま
   す▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ； ■ここでＸ′は水酸基；アミノ基；また はモノ−若しくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ基
   であり、 またＷ′は存在しないか；−Ｏ−； −ＮＨ−；または−ＣＨ＿２−；▲数式、化学式、表等
   があります▼（ここでＸ″とＸ″′とは独立的に存在し
   な いか；または▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、またＷ″は存在しないか；−ＣＨ＿２−；または▲数
   式、化学式、表等があります▼このＲ＾８は水素または
   Ｃ＿１＿−＿３アルキル基。）；▲数式、化学式、表等
   があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲
   数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは 水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；ホルミル基；Ｃ＿１
   ＿−＿４アルカノイル基；アローイル基；カルボキシル
   基；Ｃ＿１＿−＿４アルコキシカルボニル基；アリール
   オキシカルボニル基 またはアリールＣ＿１＿−＿４アルコキシカルボニル基
   。）である。■である。｝、また は （２）▲数式、化学式、表等があります▼｛ここでｑは
   １ 〜４であり；ｑ′は０〜４であり；Ｘは ＯまたはＨ、Ｈであり、 Ｒ＾６は上で定義した通りであり、また Ｒ＾６＾ａは水素；Ｃ＿１＿−＿８アルキル基；水酸基
   、カルボキシル基、カルボキシエステルま たはアミド、アミノ基、モノ−、ジ−、 またはトリ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ基、及びグ
   アニジル基から成る群より独立的 に選ばれる一つまたは二つの基により置 換されたＣ＿２＿−＿８アルキル基（当該置換はアルキ
   ル鎖の最後の１個または２個の炭 素原子で起る。）；アリール基；Ｃ＿３＿−＿７シクロ
   アルキル基；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、及び
   ハロゲンから成る群 より選ばれる三つまでの基により置換さ れたアリール基またはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基
   であり；ここで上の式の置換基は ２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ配置を持つ。｝、 Ｊは （１）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾７ ｛ここでＹは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｎは０〜５
   であり、また Ｒ＾７はｎが０の条件で水素、ＧがＳｔａ 以外またＥがＰｈｅ以外である条件で水 素；水酸基；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基； Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基；アリール基；Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、アミノ基、モノ−または
   ジ−アルキル アミノ基、及びハロゲンから成る群よ り独立的に選ばれる五つまでの基によ り置換されたアリール基；Ｎ（Ｒ′）＿２（こここでＲ
   ′は同一かまたは異なることがで き、水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、アリール基、ア
   リールＣ＿１＿−＿４アルキル基、複素環基、または複
   素環Ｃ＿１＿−＿４アルキル基である。）；Ｎ（Ｒ′）
   ＾■＿３Ａ＾■（ここでＲ′は上に定義した通りであり
   、Ａ＾■ は対イオンである。）；グアニジル基； 複素環基；Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、水酸基、トリフ
   ルオロメチル基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、ハロゲ
   ン、アリール基、アリ ールＣ＿１＿−＿４アルキル基、アミノ基、及びモノ−
   またはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ基から成る群
   より独立的に選ばれ る五つまでの基により置換された複素 環基；または他の同一または異なる複 素環基により置換された複素環基であ る。｝、 （２）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでＹは上で定義した通りであり； ｎ＿ａは０または１であり；ｎ＿ｂは１〜 ４であり；ｎ＿ｃは０または１であり； ｎ＿ｄは０または１であり；ｎ＿ｅは、ｎ＿ｄが０のと
   きはｎ＿ｅは１であることがで きない条件で０または１であり；ｎ＿ｆ は１〜４であり、 Ｒ＾４は水素；または▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ここで Ｒ＾９は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；水酸基；ま
   たはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基であり；またＲ＾
   ３は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール基；ア
   リールＣ＿１＿−＿４アルキル基；Ｃ＿１＿−＿４アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よ り選ばれる三つまでの基により置換さ れたアリールＣ＿１＿−＿４アルキル基またはアリール
   基；インドリル基である。） であり、また Ｒ＾７及びＲ＾７＿ａは同一かまたは異なることができ
   、また上のＲ＾７と同じ意味を 持ち、また Ｒ＾７＿ａはその上▲数式、化学式、表等があります▼
   または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾８は水
   素また はＣ＿１＿−＿３アルキル基である。）であることがで
   きる。｝、 （３）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでＹは上に定義した通りであり； ｎは０または１であり；またＺ′は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｎは
   ０また は１であり；またＲ＾８は上に定義した 通りである。）；または （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｎ＿
   は０または １である。）である。｝、 （４）（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｂ
   ）▲数式、化学式、表等があります▼；または（ｃ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでＹは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｑは１〜５
   であり；ｑ′は０〜５であ り；Ｒ＾１＾０は水素；水酸基；Ｎ（Ｒ″）＿２（ここ
   でＲ″は同一かまたは異なることが でき、また水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である
   。）；グアニジル基；または Ｎ＾■（Ｒ″）＿３Ａ＾■（少くとも一つのＲ＾１＾０
   は水素ではないことを条件として、Ｒ″ は上に定義した通りであり、またＡ＾■ は対イオンである。）であり、 Ｒ＾１＾１はＣ＿１＿−＿４アルキル基；Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル基；アリール基；Ｃ＿１＿−＿６アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、アミノ基、モノ−
   またはジ−アルキルアミノ基、ア ミノＣ＿１＿−＿４アルキル基、モノ−、ジ−、または
   トリ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ−Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボキシエ
   ステルまたは アミド、カルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、カ
   ルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルコキシエステルまたはア
   ミド、αアミノカル ボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、αアミノカルボキ
   シ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルエステルまたはアミド、カ
   ルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、カルボキシ−Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキルエステルまたはアミド、グアニジ
   ル 基、及びグアニジル−Ｃ＿１＿−＿４アルキル基から成
   る群より独立的に選ばれる三 つまでの基により置換されたアリール 基；カルボキシル基、エステルまたは アミド；スルホ基；複素環基；または Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチ
   ル基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、ハロゲン、アリー
   ル基、アリール Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、アミノ基、及びモノ−また
   はジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ基から成る群より
   独立的に選ばれる五つ までの基により置換された複素環基で あり、 Ｒ＾１＾２は水素；またはカルボキシル基、エステルま
   たはアミドであり、 Ｒ＾１＾３はカルボキシル基、エステルまたはアミド；
   スルホ基；またはアミノ− Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、モノ−、ジ−、またはトリ
   −Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ−Ｃ＿１＿−＿４アル
   キル基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボキシエステ
   ルまたは アミド、カルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、カ
   ルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルコキシエステルまたはア
   ミド、α−アミノカ ルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、α−アミノカル
   ボキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルエステルまたはアミド
   、カルボキシ− Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、カルボキシ− Ｃ＿１＿−＿４アルキルエステルまたはアミド、グアニ
   ジル基、及びグアニジル− Ｃ＿１＿−＿４アルキル基から成る群より選ばれる三つ
   までの基により置換されたア リール基であり、また Ｒ＾１＾４はカルボキシル基、エステルまたはアミドで
   ある。｝、 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ または （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｋは０〜４
   であり：ｋ′は０または １であり；ｋ″は０〜４であり；ｋ″′ は０または１であり；Ｒ′は水素また はＣ＿１＿−＿４アルキル基であり；またＲ″は水素ま
   たはＣ＿１＿−＿４アルキル基である。）であり、 Ｒ＾１は水素；Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アリール；Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、及びハロゲンから
   成る群より選ばれる三つまでの基 により置換されたアリール基；インドリ ル基；４−イミダゾリル基；アミノ Ｃ＿１＿−＿４アルキル基；アシル基が▲数式、化学式
   、表等があります▼であり、またＲ＾９は上で定義した
   通りで あるアシルＣ＿２＿−＿４アルキル基：グアニジルＣ＿
   ２＿−＿３アルキル基；またはメチルチオメチル基であ
   り、 すべての不斉炭素原子はＢ、Ｄ、及びＧ置 換基におけるそれが￥Ｓ￥または￥Ｒ￥配置を持つこと
   ができるのを除いて￥Ｓ￥配置を持つ。〕のペプチド及
   びそれらの製薬的に受容し得 る塩、並びに ￥利尿剤￥：アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフ
   ルメチアジド、ベンツチアジド、 ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリ ドン、シクロチアジド、エタクリン酸、フ ロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロ フルメチアジド、インダクリノン（ラセミ 混合物、または（＋）もしくは（−）の鏡像異性体単独
   、または鏡像異性体の操作された比率、例えば各々の９
   ：１の混合物として）、メ トラゾン、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジ
   ド、キネタゾン、エタクリン酸 ナトリウム、ナトリウムニトロプロシド、 スピロノラクトン、チクリナフエン、トリ アムテレン、トリクロルメチアジド、 ￥α−アドレナリン作動性遮断薬￥：ジベナミン、フエ
   ントラミン、フェノキシベンザミ ン、プラゾシン、トラゾリン、 ￥β−アドレナリン作動性遮断薬￥：アテノロール、メ
   トプロロール、ナドロール、プロ プラノロール、チモロール、 （（±）−２−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
   −ヒドロキシプロポキシ〕−２ −フラナニリド）（アンカロロール）、 −（２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
   ロピルアミノプロポキシ）ベ ンゾフラン・ＨＣｌ）（ベフノロール）、 （（±）−１−（イソプロピルアミノ）− ３−（ｐ−（２−シクロプロピルメトキ シエチル）−フェノキシ）−２−プロプ ラノール・ＨＣｌ）（ベタキソロール）、 （１−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ〕−
   ３−（ｍ−トリロキシ）−２ −プロパノール・ＨＣｌ）（ベバントロー ル）、 （（（±）−１−（４−（（２−イソプロポキシエトキ
   シ）メチル）フェノキシ）− ３−イソプロピルアミノ−２−プロパノ ール）フマレート）（ビソプロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−〔４−（フ ェノキシメチル）−ピペリジノ〕プロポ キシ）−インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２− （２−メトキシフェノキシ）−エチルア ミノ−２−プロパノール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミ ノ）−３−（（２−メチル−１Ｈ−イン ドール−４−イル）オキシ）−２−プロ パノール・ベンゾエート）（ボピンドロ ール）、 （１−（２−エキソビシクロ〔２，２，１〕−ヘプト−
   ２−イルフエノキシ）−３− 〔（１−メチルエチル）−アミノ〕−２ −プロパノール・ＨＣｌ）（ボルナプロロ ール）、 （ｏ−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−イ ンドール−３−イル−１，１−ジメチル エチル）アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニ トリル・ＨＣｌ）（ブシンドロール）、 （α−〔（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）メチル〕−７−エ
   チル−２−ベンゾフラン−メタ ノール）（ブフラロール）、 （３−〔３−アセチル−４−〔３−（ｔｅｒｔ．ブチル
   アミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕フェニル〕−１，
   １−ジエチルウレア・ ＨＣｌ）（セリプロロール）、 （（±）−２−〔２−〔３−〔（１，１− ジエチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロ キシプロポキシ〕フェノキシ〕−Ｎ−メ チルアセタミド・ＨＣｌ）（セタモロール）、（２−ベ
   ンズイミダゾリル−フェニル（２ −イソプロピルアミノプロパノール））、 （（±）−３′−アセチル−４′−（２− ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプ ロポキシ）アセタニリド・ＨＣｌ）（ジア セトロール）、 （メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３− 〔（１−メチルエチル）アミノプロポキ シ〕〕ベンゼンプロパノエート・ＨＣｌ） （エスモロール）、 （エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルイン ダン−４−イルオキシ）−３−イソプロ ピルアミノブタン−２−オール）、 （１−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−〔ｏ−（２−
   プロピニルオキシ）フェノキシ〕 −２−プロパノール）（パルゴロール）、 （１−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−〔ｏ−（６−
   ヒドラジノ−３−ピリダジニル） フェノキシ〕−２−プロパノール−ジ ＨＣｌ）（プリジジロール）、 （（−）−２−ヒドロキシ−５−〔（Ｒ） −１−ヒドロキシ−（Ｒ）−（１−メチ ル−３−フェニルプロピル）アミノ〕エ チル〕ベンズアミド）、 （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ −３−（イソプロピルアミノ）−プロポ キシ〕−７−メチル−５Ｈ−フロ〔３， ２−ｇ〕〔１〕−ベンゾピラン−５−オ ン）（イプロクロロール）、 （（−）−５−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒド
   ロキシプロポキシ〕３，４−ジ ヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノン・ ＨＣｌ）（レボブノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ ルアミノ−プロポキシ）−１，２−ベン ズイソチアゾール・ＨＣｌ）、 （４−〔３−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−Ｎ−メチル イソカルボスチリル・ＨＣｌ）、 （（±）−Ｎ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
   プロピルアミノプロポキシ）フェ ニル〕エチル−Ｎ′−イソプロピルウレ ア）（パフェノロール）、 （３−〔〔（２−トリフルオロアセタミド）エチル〕ア
   ミノ〕−１−フェノキシプロ パン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）− ２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（４′ −クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキ ソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミ ン）、 （（±）−Ｎ−〔３−アセチル−４−〔２ −ヒドロキシ−３−〔（１−メチルエチ ル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ブ タナミド）（アセブトロール）、 （（±）−４′−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ〕ス ピロ−〔シクロヘキサン−１，２′−イ ンダン〕−１′−オン）（スピレンドロ ール）、 （７−〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３− 〔（２−メチルインドール−４−イル） オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブチル〕チ オフィリン）（テオプロロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−３−（チオク
   ロマン−８−イルオキシ）−２ −プロパノール）（タータトロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−３−（２，３
   −キシリロキシ）−２−プロパ ノール・ＨＣｌ）（ジベノロール）、 （８−〔３−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−５−メチル クマリン）（ブクモロール）、 （２−（３−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ）ベンゾニト リル・ＨＣｌ）（ブニトロロール）、 （（±）−２′−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ−５′ −フルオロブチロフェノン）（ブトフイ ロロール）、 （１−（カルバゾール−４−イルオキシ） −３−（イソプロピルアミノ）−２−プ ロパノール）（カラゾロール）、 （５−（３−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
   ）プロポキシ−３，４−ジヒド ロカルボスチリル・ＨＣｌ）（カルテオロ ール）、 （１−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−（２，５−ジ
   クロロフェノキシ）−２−プロパ ノール）（クロラノロール）、 （１−（インデン−４（または７）−イル オキシ）−３−（イソプロピルアミノ） −２−プロパノール・ＨＣｌ）（インデノ ロール）、 （１−イソプロピルアミノ−３−〔（２− メチルインドール−４−イル）オキシ〕 −２−プロパノール）（メピンドール）、 （１−（４−アセトキシ−２，３，５−ト リメチルフェノキシ）−３−イソプロピ ルアミノ−プロパン−２−オール）（メ チプラノロール）、 （１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ −メトキシフェノキシ）−３−〔（１− メチルエチル）アミノ〕−２−プロパノ ール）（モプロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−〔（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−シス−６， ７−ジヒドロキシ−１−ナフチル）オキ シ〕−２−プロパノール）（ナドロール）、（（Ｓ）−
   １−（２−シクロペンチルフェ ノキシ）−３−〔（１，１−ジメチルエ チル）アミノ〕・サルフェート（２：１））、（ペンブ
   トロール）、 （４′−〔１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル〕メ
   タンスルホアニリド）（ソタ ロール）、 （２−メチル−３−〔４−（２−ヒドロキ シ−３−ｔｅｒｔ．ブチルアミノプロポキシ）フェニル
   〕−７−メトキシ−イソキノリ ン−１−（２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニ ルオキシ）エトキシ）（フェノキシ）−３−イソプロピ
   ルアミノ−２−プロパノール・ＨＣｌ）、 （（−）−ｐ−〔３−〔（３，４−ジメト キシフェネチル）アミノ〕−２−ヒドロ キシプロポキシ〕−β−メチルシンナモ ニトリル）（パクリノロール）、 （（±）−２−（３′−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−２′
   −ヒドロキシプロピルチオ）− ４−（５′−カルバモイル−２′−チェ ニル）チアゾール・ＨＣｌ）（アロチノロ ール）、 （（±）−１−〔ｐ−〔２−（シクロプロ ピルメトキシ）エトキシ〕フェノキシ〕−３−（イソプ
   ロピルアミノ）−２−プロパノール） （シクロプロロール）、 （（±）−１−〔（３−クロロ−２−メチ ルインドール−４−イル）オキシ〕−３ −〔（２−フェノキシエチル）アミノ〕 −２−プロパノール）（インドパノロー ル）、 （（±）−６−〔〔２−〔〔３−（ｐ−ブ トキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプ ロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−１， ３−ジメチルウラシル）（ピレポロール）、（４−（シ
   クロヘキシルアミノ）−１− （１−ナフトレニルオキシ）−２−ブタ ノール）、 （１−フェニル−３−〔２−〔３−（２− シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプ ロピル〕アミノエチル〕ヒダントイン・ ＨＣｌ）、 （３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキ シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ） −３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン）（ニプラドロ−ル）、 ￥α及びβ−アドレナリン作動性遮断剤￥：（（±）−
   １−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−〔ｏ−〔２−（３
   −メチル−５−イソ キサゾリル）ビニル〕フェノキシ〕−２ −プロパノール）（イソキサプロロール）、（１−イソ
   プロピルアミノ−３−（４− （２−ニトロキシエトキシ）フェノキシ） −２−プロパノール・ＨＣｌ）、 （４−ヒドロキシ−α−〔〔３−（４−メ トキシフェニル）−１−メチルプロピル〕 −アミノメチル〕−３−（メチルスルフ ィニル）−ベンズメタノール・ＨＣｌ）（スルフィナロ
   ール）、 （５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔２− （ｏ−メトキシフェノキシ）エチル〕ア ミノ〕エチル〕−２−メチルベンゼンス ルホンアミド・ＨＣｌ）、 （５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メ チル−３−フェニルプロピル）アミノ〕 エチル〕−サリチルアミド・ＨＣｌ）（ラ ベタロロール）、 （１−（（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ −インドール−４−イル）オキシ）−３ −（（２−フェノキシエチル）アミノ） −２−プロパノール−ヒドロジエンマロ ネート）（イフェンドロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−〔（１−メ チル−３−フェニルプロピル）アミノ〕 プロポキシ〕ベンゼンアセタミド）、 （１−〔３−〔〔３−（１−ナフトキシ） −２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕− ３，３−ジメチル−プロピル〕−２−ベ ンズイミダゾリノン）、 （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４ −クロロフェニルエチル）−４−ピペリ ジル）−３，４−ジヒドロキシ）キノキ ソリン−２（１Ｈ）−オン）、 ￥ＣＮＳ作用剤￥：クロニジン、メチルドパ、￥アドレ
   ナリン作動性ニューロン遮断剤￥：グアネチジン、レセ
   ルピン及びレシナミンの ような他のラウオルフィアアルカロイド、 ￥血管拡張剤￥：ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキ
   シジル、 ￥カルシウム経路遮断剤￥： α−〔３−〔〔２−（３，４−ジメトキシ フェニル）エチル〕メチルアミノ〕プロ ピル〕−３，４−ジメトキシ−α−（１ −メチルエチル）ベンゼンアセトニトリ ル（ベラパミル）、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４ −（２−ニトロフェニル）−３，５−ピ リジンジカルボン酸ジメチルエステル （ニフェジピン）、 ２−（２，２−シンクロヘキシルエチル） ピペリジン（パーヘキシリン）、 Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル） −−フェニルベンゼンプロパナミン（プ レニラミン）、 ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ− Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル− １Ｈ−インドール−１−イル）ベンズア ミド（インダパミド）、 （２′−（２−ジエチルアミノエトキシ） −３−フェニルプロピオフェノン）（エ タフェノン）、 （４−（４，４−ビス−（４−フルオロフ ェニル）ブチル〕−Ｎ−（２，６−ジメ チルフェニル）−１−ピペラジンアセタ ミド）（リドフラジン）、 （２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチ
   ル−２，６−ジメチル−４− （ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ ドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレ ート・ＨＣｌ）（ニカルジピン）、 （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル） −２−（３，４−ジメトキシフェニル） −Ｎ−メチル−ｍ−ジチエン−２−プロ ピルアミン−１，１，３，３−テトラオ キシド）（チアパミル）、 （５，６−ジメトキシ−２−（３−〔α− （３，４−ジメトキシ）フェニルエチル） メチルアミノ〕プロピル）フタリミジン） （ファリパミル）、 （β−〔（２−メチルプロポキシ）メチル〕−Ｎ−フェ
   ニル−Ｎ−フェニルメチル− １−ピロリジンエタナミン・ＨＣｌ・−水 和物）（ベプリジル）、 （（±）−シス−３−（アセチルオキシ） −５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕 −２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ ン−４−（５Ｈ）−オン）（ジルチアゼ ム）、 （（Ｅ）−１−（ビス−（ｐ−フルオロフ ェニル）メチル〕−４−シンナミルピペ ラジン・ジＨＣｌ）（フルナリジン）、 （５−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
   ノ〕−２−イソプロピル−２ −（３，４，５−トリメトキシフェニル） バレロニトリル）（ガロパミル）、 （エチルメチル（２，３−ジクロロフェニ ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ チル−３，５−ピリジンジカルボキシレ ート）（フェロジピン）、 （イソプロピル−２−メトキシエチル−１，４−ジヒド
   ロ−２，６−ジメチル−４− （３−ニトロフェニル）−３，５−ピリ ジンカルボキシレート）（ニモジピン）、 （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒ ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ トロフェニル）−３，５−ピリジン−ジ カルボキシレート）（ニトレンジピン）、 ￥アンギオテンシン I 変換酵素阻害剤￥： １−（３−メルカプト−２−メチル−１− オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カプ トプリル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４ （Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）イン ドリン−２（Ｓ）−カルボキシリック・ アシド）、 （２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニ ル）−３−フェニル−プロピル〕アミノ〕 −１−オキソプロピル〕−１，２，３， ４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカ ルボキシリック・アシド）、 （（Ｓ）−１−〔２−〔〔１−（エトキシ カルボニル）−３−フェニルプロピル〕 アミノ〕−１−オキソプロピル〕オクタ ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ キシリック・アシド・ＨＣｌ）、 （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２， ２−ジメチル−１−オキソプロピル）チ オール−２−メチル−１−オキソプロピ ル）グリシン）（ピバロプリル）、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ フェニル）−３−（３−メルカプトプロ ピオニル）−４−チアゾリジンカルボキ シリック・アシド）、 （１−（Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボ ニル−３−フェニルプロピル〕−（Ｓ） −アラニル）−ｃｉｓ，ｓｙｎ−オクタヒドロインドー
   ル−２（Ｓ）−カルボキシリ ック・アシド・ＨＣｌ）、 （（−）−（Ｓ）−１−〔（Ｓ）−３−メ ルカプト−２−メチル−１−オキソプロ ピル）インドリン−２−カルボキシリッ ク・アシド）、 （〔１（Ｓ），４Ｓ〕−１−〔３−（ベン ゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソ プロピル〕−４−フェニル−Ｌ−プロリ ン、 （３−（〔１−エトキシカルボニル−３− フェニル−（１Ｓ）−プロピル〕アミノ −２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１−（３Ｓ）−ベンザゼピン− １−酢酸・ＨＣｌ）、 （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプ ロパノイル）−Ｓ−エチル−Ｌ−システ イン）及びＳ−メチル同族体、 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル− ３−フェニルプロピル−Ｌ−アラニル− Ｌ−プロリン・マレート（エナラプリル）、Ｎ−〔１−
   （Ｓ）−カルボキシ−３−フェ ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−１−プ ロリン、 Ｎ＾２−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
   ピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プ ロリン（リジノプリル）、 ￥他の抗￥高血圧剤：アミノフィリン、クリプテナミン
   ・アセテート及びタンネート、デ セルピジン、メレメトキシリン・プロカイ ン、パージリン、トリメタファン・カムシ レート、及びそれらの製薬的な塩とエステ ル形態から本質的に成る群より選ばれる一 つまたはそれ以上の抗高血圧剤から成る高 血圧症を治療するための組合せ。