JPS63270649A - ５−置換アミノ−４−ヒドロキシペンテン酸誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬の分野で有用な化合物に関するものである
。さらに詳細には、本発明に係わる化合物は、レニン阻
害作用を有することから、血圧降下剤としての用途が期
待されるものである。

従来の遺権 レニンーアンギオテンシン系は生体内における血圧上昇
系の１つで、血圧一体液電解質の重要な調節系である。

レニンは腎の傍系球体細胞から分泌され、腎静脈を経て
全身循環に入る。血中には肝で生合成された糖タンパク
賀のアンギオテンシノーゲンがあり、これにレニンが作
用してアンギオテンシンＩを産生ずる。アンギオテンシ
ン■は１回の肺循環中に膨面管内皮細胞に存在するアン
ギオテンシン変換酵素により大部分アンギオテンシンＨ
に変換される。このようにして生じたアンギオテンシン
■は末梢血管の平滑筋を直接収縮させ、強い昇圧活性を
ｉ現する。

このレニンーアンギオテンシン系が異１：ケに光進する
と、高血圧症をひき起こすことが知られ、その主なもの
としては、腎血管性高血圧症、悪性高血圧症、また、ま
れにではあるがレニン産生腫瘍による高血圧症が知られ
ている。

このレニンーアンギオテンシン系の先進による高血圧症
を治療するために、アンギオテンシン変換酵素及びレニ
ンの阻害剤の研究開発が盛んに行われている。レニンの
阻害剤に関しては、微生物により産生されるペプスタチ
ンが知られている。

〔サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、第１７５巻、第６
５６頁、（１９７１年）参照〕、ペプスタチンは下記の
構造式で示されるスタチン〔（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸〕と呼称さ
れるアミノ酸を含むＮ−アシルペンタペプチドである。

ｔｌｌｌＮ　　　ｎ このスタチン部分が、ペプスタチンのレニン阻害作用の
発現に関して重要な役割を果していると考えられ、その
化学的修飾により、レニン阻害作用の優れたものを創り
出そうとする研究が行われている〔ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリイー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ｒ４ｏＩｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２
５１巻、第７０８８頁〜第７０９４頁（１９７６年）、
ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）第２８巻、第２６３頁〜
第２７３頁（１９８５年）、特開昭５９−１３０２５７
号公報、特表昭６０−５００４１５号公報及び特開昭６
１−１２２２９６号公報参照〕。

且里１邂退しようとする１叫延立 レニン阻害活性の優れた化合物、ひいては血圧降下剤と
しての用途が期待される化合物をＷ　倶することである
。

■、を解九工擾Ｊフ慕υＬ役 本発明者らは、ペプスタチンのレニン阻害活性の発現に
重要な役割を果しているスタチン部分に注目して、各種
スタチンの誘導体を合成し、該化合物のレニン阻害活性
について検討したところ、後記一般式［Ｉ］で表わされ
る一群の化合物が優れたレニン阻害作用を示すことを見
い出して本発明を完成した。

旦 すなわち、本発明は、一般式 ［式中、Ｒ１及びＲ１は同−又は異なっていてもよく、
水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基、又は、アミノ基、水酸基、
カルボキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシカ
ルボニルアミノ基、低キル基、アリール基又はアラルキ
ル基を示すか、又はｘｌ及びｘ８が互いに結合して隣接
する窒素原子と共に、さらに窒素原子、酸素原子及びイ
オウ原子からなる群から選ばれる他のへテロ原子を含ん
でいてもよい、５ないし６員の複素環基を形成してもよ
い）からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置
換されていてもよく、さらに炭素鎖中に二重結合を含ん
でいてもよい低級アルカフィル基を、Ｒ”、　Ｒ’及び
Ｒ１は同−又は異なっていてもよく、水素原子、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、アリール基、アラルキル基、又は、酸性、中性若し
くは塩基性アミノ酸の残基を、Ｒｏは水素原子又は低級
アルキル基を、Ｒｏは水素原子、１ないし２個の水酸基
で置換された、低級アルキル基、シクロアルキル基若し
くはアラルキル基、又は、酸性、中性、若しくは塩Ｊ１
（性アミノ酸残基を、Ｒｏは水酸基、式ニーＯＹで表わ
される基（式中、Ｙは低級アルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルカノ
イルオキシアルキル基、低級アルコキシカルる基（弐＋
ｔ’、　Ｙ’及びＹｌは同−又は異なっていてもよく、
水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基
又はシクロアルキル基を示すか、又はＹ’及びＹ“が互
いに結合して隣接する窒素原子と共に、さらに窒素原子
、酸素原子及びイオウ原子からなる群から選ばれる他の
へテロ原子を含んでいてもよい、５ないし６員の複素環
基に形成してもよい）を、ｎ及び慣は同−又は異なって
いてもよく、０又は１をそれぞれ示すコで表わされる５
−置換アミノ−４−ヒドロキシペンテン酸又はその川及
び該化合物を有効成分とする血圧降下剤に関するもので
ある。

次に、この明細書の記載において、言及される本発明の
範囲内に包含される各種用語の定義及びその適当な例に
ついて以下に説明する。

低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル見、ブチル基、イソブチル基
、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基
又はヘキシル基等の炭素数１ないし６個の直鎖状又は分
岐状の低級アルキル基が拳げられる。

アリール基としては、例えばフェニル基、３−メチルフ
ェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル
基、４−プロピルフェニル基、■−ナフチル基及び２−
ナフチル基等の炭素数６ないし１０個のアリール基が）
トげられる。

アラルキル基としては、例えばベンジル基、（ｌ−ナフ
チル）メチル基、（２−ナフチル）メチル基、フェネチ
ル基、３−フェニルプロピル基及び４−フェニルブチル
基等の炭素数７ないし１０個のアラルキル基が挙げられ
る。

シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル
基等の炭素数３ないし６個のシクロアルキル基が拳げら
れる。

シクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプ
ロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチ
ルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１−シクロプロ
ピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、ｌ−シク
ロブチルエチル基、２−シクロブチルエチル基、ｌ−シ
クロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、
１−シクロヘキシルエチル基又は２−シクロヘキシルエ
チル基等の炭素数４ないし８個のシクロアルキルアルキ
ル基が挙げられる。

低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えばメ
トキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ
基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカ
ルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソ
ブトキシカルボニルアミノ基、ｔａｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基又
はヘキシルオキシカルボニルアミノ基等の炭素数２ない
し７個の低級アルコキシカルボニルアミノ基が挙げられ
る。

アリールオキシカルボニル基としては、例えばフェノキ
シカルボニル基、４−メチルフェニルオキシカルボニル
基、４−エチルフェニルオキシカルボニル基、４−イソ
プロピルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルオ
キシカルボニル基、（ｌ−ナフチル）オキシカルボニル
基又は（２−ナフチル）オキシカルボニル基等の炭素数
７ないし１１個のアリールオキシカルボニル基が麺げら
れる。

アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、４−
メチルフェニルオキシ基、４−エチルフェニルオキシ基
、４−イソプロピルフェニルオキシ基、（１−ナフチル
）オキシ基又は（２−ナフチル）オキシ基等の炭素数６
ないし１０個のアリールオキシ基が挙げられる。

アラルキルオキシカルボニル基としては１例えばベンジ
ルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基
、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基、４−フェ
ニルブチルオキシカルボニル基、（１−ナフチル）メチ
ルオキシカルボニル基又は（２−ナフチル）メチルオキ
シカルボニル基等の炭素数８個ないし１２個のアラルキ
ルオキシカルボニル基が拳げられる。

アラルキルオキシカルボニルアミノ基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フェネチルオキシ
カルボニルアミノ基、３−フェニルプロピルオキシカル
ボニルアミノ基、４−フェニルブチルオキシカルボニル
アミノコ、！、、（ｌ−ナフチル）メチルオキシカルボ
ニルアミノ、Ｉ；ｔ；又は（２−ナフチル）メチルオキ
シカルボニルアミノ基等の炭素数７個ないし１２個の７
ラルキルオキシカルボニルアミノ基が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカル
ボニル基、５ｅｃ−ブトキシカルボニル基、　ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基
又はヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２ないし７
個の低級アルコキシカルボニル基が拳げられる。

低級アルコキシアルキル基としては、例えばメトキシメ
チル基、エトキシメチル基、ｌ−メトキシエチル基、２
−メトキシエチルＪ、（，１−エトキシエチル基、２−
エトキシエチル基、プロポキシメチル基、インプロポキ
シメチル基、ブトキシメチルコ１ζ、イソブトキシメチ
ル基又はヘキシルオキシメチル基等の炭素数２ないし７
個の低級アルコキシアルキル基が拳げられる。

低級アルカノイルオキシアルキル基としては、例えばア
セトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチ
リルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バ
レリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１
−アセトキシエチル基、２−アセトキシエチル基、１−
ブチリルオキシエチル基、２−ブチリルオキシエチル基
、ｌ−ピバロイルオキシエチル基又は２−ピバロイルオ
キシエチル基等の炭素数３ないし７個の低級アルカノイ
ルオキシアルキルコ１（が挙げられる。

低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基としては、
例えばメトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカ
ルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシ
メチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、
ブトキシカルボニルオキシメチル！１；％ｃｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルオキシメチル基、ｌ−メトキシカルボ
ニルオキシエチル基、２−メトキシカルボニルオキシエ
チル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、２−
エトキシカルボニルオキシエチル基、１−ｔｅｒｔ〜ブ
トキシカルボニルオキシエチル基、２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルオキシエチル基、１−ブトキシカルボニ
ルオキシエチル基、１−ペンチルカルボニルオキシエチ
ル基又は１−ヘキシルカルボニルオキシエチル基等の炭
素数３ないし９個の低級アルキルオキシカルボニルアル
キル基が拳げられる。

で表わされるｊｌ（（式中、Ｙｏ及びＹｏは前記の意味
を有する）で表わされる基において、Ｘ゛及びＸ３、又
は、Ｙｏ及びＹｏが互いに結合して各隣接する窒素原子
と共に形成される、さらに窒素原子、酸素原子及びイオ
ウ原子からなる群から選ばれる他のへテロ原子を含んで
もよい、５ないし６員複素環基としては、例えばモルホ
リノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジニ
ル基又はピペラジニル基等の複素環基が挙げられる。

酸性、中性又は塩基性アミノ酸の残１．ことしては、例
えばアラニン、アルギニン、ヒスチジン、ホモセリン、
ロイシン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、リジン、
ノルバリン、オルニチン、セリン、スレオニン、チロシ
ン、バリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリプト
ファン、インロイシン、フェニルアラニン又はシスティ
ン等のアミノ酸の残基が挙げられる。

アミノ基、水酸基、カルボキシ基、アリールオキシ基、
アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニルアミノ基若しくは式：％式％） Ｘ。

意味を有する）からなる群から選ばれるｌないし３個の
置換基で置換されていてもよく、さらに炭素鎖中に二重
結合を含んでいてもよい低級アルカノイル基としては、
例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイ
ル基、フェノキシアセチル基、（ｌ−ナフチル）オキシ
アセチル基、シンナモイル基、（２−ナフチル）オキシ
アセチル基、３−フェニルプロパノイル基、３−フェニ
ル−２−ヒドロキシプロパノイル基、３−フェニル−２
−フェニルプロパノイル基、３−フェニル−２−ベンジ
ルプロパノイル基、４−フェニル−２−ベンジルブチリ
ル基、５−フェニル−２−ベンジルペンタノイル基、２
−ベンジル−４−フェニル−３−ブテノイル基、４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチリル基、３−メトキ
シカルボニル−２，３−ジヒドロキシプロピオニル基、
３−モルホリノカルボニル−２−［（１−ナフチル）メ
チルツープロパノイル基、３−モルホリノカルボニル−
２−［（２−ナフチル）メチルコープロバノイル基又は
４−アミノブチリル基等の置換されていてもよい低級ア
ルカノイル基が挙げられる。

工ないし２個の水酸基で置換されていてもよい、低級ア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアラルキル基
としては１例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、５ｅＱ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、インペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシルメチ
ル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基
、シクロプロピルメチル基、ベンジル基、フェネチル基
、３−フェニルプロピル基、１−フェニルエチル基、３
−シクロへキシルプロピル基、２−シクロヘキシルエチ
ル基、２−シクロペンチルエチル基、ヒドロキシメチル
基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル
基、２．３−ジヒドロキシプロピル基、３．４−ジヒド
ロキシブチル基、４，５−ジヒドロキシペンチル基、ｌ
−ヒドロキシエチル基、ｌ−ヒドロキシプロピル基、１
−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシペンチル基、２
−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル基、３−ヒ
ドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロピル基、４−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル基、３−ヒドロキ
シ−２，２−ジヒドロキシメチルプロピル基、４−ヒド
ロキシ−２，３−ジヒドロキシメチルブチル基、２−ヒ
ドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル基、２
−ヒドロキシメチルブチル基、４−ヒドロキシメチルブ
チル基、３−ヒドロキシ−３−シクロへキシルプロピル
基、４−ヒドロキシ−４−シクロへキシルブチル基、３
−ヒドロキシ−３−シクロペンチルプロピル基、４−ヒ
ドロキシ−４−シクロペンチルブチル基、４−ヒドロキ
シベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基、２−ヒドロ
キシベンジル基、４−ヒドロキシフェネチル基、３−ヒ
ドロキシフェネチル基、２−ヒドロキシフェネチル基、
α−ヒドロキシベンジル基、２−フェニル−２−ヒドロ
キシエチル基、２−フェニル−１−ヒドロキシエチル基
又は３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル基等の１な
いし２個の水酸基で置換されていてもよい、アルキル基
、シクロアルキルアルキル基又はアラルキル基が挙げら
れる。

なお、一般式［１］で表わされる本５と明化合物におい
て、不斉炭素原子はＲ−１Ｓ−又はＲ，Ｓ−配置を有し
ていてよい。

本発明化合物の塩は、医薬として使用できる無毒性塩な
らばいずれでもよいが１例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸
若しくはリン酸等の無機酸との塩又は、例えばシュウ酸
、マレイン酸、酢酸、ギ酸若しくは酒石酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。

前記一般式［Ｉ〕を有する本発明化合物は、以下に示す
方法に従って製造することができる０通常、出発原料と
しては該当するＬ−アミノ酸を用いることができる。ア
ミノ酸のアミノ基を、通常使用されているアミノ保１基
１例えばベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基などのアルキルオキシカルボニル基、あるい
はアラルキルオキシカルボニル基、例えばフタロイル基
等のジアシル基、トリフルオロアセチル基、ジクロ口ア
セチル基等のアシル基、ベンジル基、トリチル基等のア
ラルキル基などで保護し、ついでカルボン酸を好ましく
はアミド、エステル、酸ハライド、酸無水物等に変換し
たのちバーチ（Ｂｉｒｃｈ）還元、接触還元又は金属水
素錯化合物による還元などの公知の方法により一般式 ｃ式中、Ｒｏはアミノ保護基を示し、Ｒ１及びＲ“は前
記の意味を有する］で表わされるアルデヒド体とするこ
とができるが、アミノ基あるいはアミノ酸側鎖の保護基
の種類により適宜、好ましい方法を用いる０例えばし−
ベンジルオキシカルボニルロイシンの場合は、ピラゾー
ルとジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤を用
いてビラシライドとしたのち、リチウムアルミニウムハ
イドライド等の金属水素化合物で還元することによりＬ
−ベンジルオキシカルボニルロイシナールを得ることが
できる。

アルデヒド体［１］は、場合によっては酸性亜硫酸ソー
ダの付加物としたのち、シアン化すｌ・リウム又はシア
ン化カリウム等のシアン化物と処理してシアンヒドリン
とし、ついでニトリル基を、酸あるいはアルカリで加水
分解して一般式［式中、Ｒｏ、Ｒ“及びＲ”は前記の意
味を有する］で表わされる化合物を得ることができる。

化合物［Ｉｎ　］はジアステレオアイソマーの混合物と
して得られるが、カラムクロマトグラフィー又はｉｌ”
：ｉ通液体クロマトグラフィー等の通常用いられる分離
手段で分離することができる。これらの具体的な合成方
法の１例は、アグリカルチュラル・バイオロジカル・ケ
ミストリー（＾ｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ旧ｏ１ｏｇＬｃ
ａｌ　Ｃｈｅｍｌ−ｓｔｒｙ）第４６巻、第１８６５頁
〜第１８７２頁（１９８２年）に詳述されている。

化合物［ｍｌの水酸基は、必要であれば通常使用される
水酸基保護基、例えば２−メトキシエトキシメチル基、
２−メトキシエチル基、メトキシメチル基、テトラヒド
ロピラニル基、２−メトキシテトラヒドロフラニル基、
２−メトキシテトラヒドロピラニル基、トリメチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基
、クロロアセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基又はパ
ラメトキシベンジル基等で保護したのち、化合物［＋１
１］のカルボン酸をさらに前記の方法、すなわちカルボ
ン酸を公知の方法でカルボン酸アミド、カルボン酸エス
テル、酸ハライド又はＷＩ無水物等に変換したのち、バ
ーチ（Ｂｉｒｃｈ）還元、接触還元又は金属水素錯化合
物等による還元などの公知の方法により化合物［ｍｌの
α位が８体の化合物を用いた場合には一般式 ｃ式中、Ｒ１は水酸基の保護基を、　Ｒ”、　Ｒ”及び
Ｒ９は前記の意味を有する］で表わされる化合物を’Ｊ
ＥＪ’ｌｌｉすることができる。

また　Ｂｍがイソブチル基である化合物［ｒＶ］は。

特願昭６１−１７３，５６１１号明細書に示されるよう
に、アスパルチルプロテアーゼの阻害剤として知られて
いるペプスタチンを加水分解して得られるスタチン［Ｖ
］を原料として立体特異的に製造することができる。

［式中、１−１１ｕはイソブチル基を意味する］で表わ
されるスタチン［Ｖ］のアミノ基、水酸基に必要に応じ
てその官能基に適当な保Ｓ！！＋を導入し、カルボン酸
をアルコールに還元するが％場合によっては低級アルキ
ルエステル化しておくことが好ましく。

その方法は、例えばメタノール又はエタノール等の低級
アルカノールと塩酸、臭化水素酸又はｐ−トルエンスル
ホン酸等の酸触媒の存在下で反応させるか、またはメチ
ルエステルの場合にはジアゾメタンと反応させるかなど
他の置換基に対して悪影響を及ぼさない公知のエステル
化法により一般式 ［式中、Ｒ６、Ｒ”、　Ｒ’″及び１−Ｂｕは前記の意
味を有し、Ｒ１は低級アルキル基を示す］で表わされる
化合物を得ることができる。なおこの工程における官能
基への置換基の導入の順序は、場合により変更しても良
い。

化合物［ＶＩ］を、カルボン酸エステル基をアルコール
に還元し得る公知の方法１例えばメタノール、エタノー
ル又はテトラヒドロフラン等の溶媒中で水素化ホウ素ナ
トリウム又は水素化ホウ素リチウム等の全屈水素ｇｔ化
合物を用いて還元することにより一般式 ［式中、Ｒ″、Ｒ１、Ｒｌｏ及びｉ　−１１ｕは前記の
意味を有する］で表わされる化合物を得ることができる
。

化合物［■］の新たに生じた水酸基にピリジン、トリエ
チルアミン等の塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド、メタンスルホニルクロライド又はアセチル
クロライド等を作用させ、ρ−トルエンスルホニル基、
メタンスルホニル基又はアセチル基等の脱離性基を導入
したのちリチウムクロライド又はリチウムブロマイド等
のハロゲン供与剤を反応させることにより一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１及びｉ−８口は前記の意味を
有し、Ｘはハロゲン原子を示す］で表わされる化合物な
得ることができる 化合物［■］をトリエチルアミン又は１．８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等の有機アミン
。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム
等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナ
トリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド又はカリ
ウム　ｔｅｒｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属アルコ
ラードで処理して一般式［式中、Ｒｏ、Ｒｏ、Ｒ１及び
１−Ｂｕは前記の意味を有する］で表わされる化合物を
得ることができる。

化合物［ｒＸ］をクロム酸、過ヨウ素酸塩、四酸化オス
ミウム、オゾン又はこれらの試薬の組み合わせ等の酸化
剤を用いる公知の方法で処理することによりＲ４がイソ
ブチル基である一般式［ｒＶ］で表わされる化合物を立
体特異的に製造することができる。

化合物［■コは一般式 ［式中、Ｙは酸素又はイオウ原子を、Ｚは存在しないか
、酸素又は窒素原子を、Ｒ″は低級アルキル基又はアリ
ール基をそれぞれ示し、Ｒ７及びＲ１は前記の意味を有
するコ又は Ｒｏ ［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ”はアリールＬξをそ
れぞれ示し、Ｒ７及びＲｏは前記の意味を有するコで表
わされる化合物と、のぞましくはアルゴン、窒素等の不
活性ガス気流下１及応に態形なＹを与えない溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒
中に、場合によってはアルカリ金属又はアルカリ土類金
属のハロゲン化合物、例えばリチウムクロライド、リチ
ウムブロマイド又はマグネシウムブロマイド等を添加し
、更に塩基、例えばジアザビシクロウンデセン、トリエ
チルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の三級ア
ミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキサイド又はブチルリチウム等のアルカリ金属の
水素化物、水酸化物、アルコラード又はアルキル化物等
を加えて反応することにより一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒｏ、Ｒ７、Ｒ’、　Ｒ”及びＲ１°ハ
前記の意味を有する］で表わされる化谷物を得ることが
できる。Ｒｏが低級アルキル基である化合物を製造する
場合、そのアルキル化の方法により、どの工程で導入す
るのが好ましいか異なり、例えば出発原料としてエチル
キルアミノ酸を用いて本製造法に従って製造することも
可能であるが、Ｒｏが水素原子である化合物［■］に、
例えばトリエチルアミン等の塩Ｊ、％存在下にヨウ化メ
チル又はヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキルを反応
させて低級アルキル基を導入する方法も好ましい例とし
て拳げろことができる。

この時保護″！ｔ、ｒ＋’及びＲＩＳをその保護基の除
去に適した公知の方法で除去することにより一般式［式
中、Ｒｏ、Ｒ“、Ｒ７及びＲｏは前記の意味をイアする
］で表わされる化合物を製造することができる。

化合物［Ｘ１］を一般式 ［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、　Ｒ’、ｎ及びｌは前記の
意味を示す］で表わされる化合物と、ペプチド合成法に
おける常法、例えばアシド法、活性エステル法、混合酸
無水物法、カルボジイミド法、イミダゾール法、ジフェ
ニルホスホリルアジド法、ウッドワード法又は酸化還元
系による縮合法等により反応させると、一般式［１１で
表わされる本発明化合物を製造することができる。これ
らの＋Ｖ成酸成分結合の順序については、上記方法によ
らなくても良く、製造する化合物により、有利な方法を
適宜選択することができる。

本発明の化合物を医薬として使用する場合、本発明の化
合物は単独で投与することができるが。

投与経路及び標Ｎｌｌ的な製剤法に関連して選ばれる製
剤用担体との混合物として投与される０例えば。

経口で投与する場合には、本発明の活性成分の粉末にデ
ンプン、乳糖、白糖、ブドウ糖、結晶セルロース、炭酸
カルシウム若しくはカオリン等の賦形剤、デンプン糊液
、ゼラチン溶液、ハイドロオキシプロピルセルロース、
ブドウ糖液、白糖溶液、水若しくはエタノール等の結合
剤、デンプン、寒天、ゼラチン末、　ＣＭＣ−Ｃａ、　
ＣＭＣ−Ｎａ、結晶セルロース、炭酸カルシウム若しく
は炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤又はステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、マクロゴ
ール４０００、マクロゴール６０００若しくはステアリ
ン酸等の滑沢剤を適宜加えて公知の打錠法により圧縮成
形し、ついで必要に応じて、例えばアラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及
び／又は酸化チタン等を含む濃厚糖溶液により糖衣を施
すか１例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセ
テート、セルロースアセテート、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミ
ノヒドロキシプロピルエーテル、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチ
ルセルロース若しくはポリビニルピロリドン等からなる
皮膜剤でフィルムコーティングを施すか又は１例えばエ
チルセルロースフタレートセラック、酢酸フタル酸セル
ロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート等からなる皮膜剤により腸溶性皮膜を施すこと
によりＩ＆ｌＪ造された錠剤、本発明の活性成分に１例
えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、重質無
水ケイ酸若しくは軽質無水ケイ酸等の結合剤を加えて、
常法により練合、造粒して得られる綱粒剤若しくは顆粒
剤、又は、本発明の活性成分の粉末ｌｉｔ独又は２例え
ば乳糖、デンプン若しくは結晶セルロース等の賦形剤及
びｌ又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム若しくはタルク等の滑沢剤を加えて、カプセルに
充填して得られたカプセル剤等の剤形が用いられる。非
経口投与の場合には１例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール若しくはオリーブ油のような植物
油等の乳化剤、又は、安息香酸ナトリウム、サリチル酸
ナトリウム、Ｋ−ヒドロキシエチルラクタマイド、α−
糖酸カルシウム、マンニット、ニコチン酸アミド若しく
はシクロデキストリン等の可溶化剤を適宜使用した注射
剤が用いられる。

また二の調剤には他の治療上価値ある物質、例えばアセ
タゾラミド、アミロリド、クロロチアジド、フロセミド
、チモロール、プロプラノロール、セタモロール、クロ
ニジン、メチルドーパ、ミノキシジル、ヒドララジン、
カプトプリル、ビバロブリル、エナラプリル、リジノブ
リル、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、フエ
ロジビン、ニモジピン又はジルチアゼム等を含ませるこ
とができる。

有利な薬剤単位投与形態について本発明の化合物的０．
１ｍｇないし５００ｍｇを含有する。好ましい経口投与
量の範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇないし５００Ｂを１日あ
たり、ｌないし３回で投与する。また好ましい非経口投
与の場合には１日あたり、約０．１ａ＋ｇ／ｋｇないし
１０ｍｇ／ｋｇを１回投与する。この投与量は、患者の
性別、症状等の必要に基づき、医師の処方により投与ｊ
ｔを増加又は減少させうろことは明らかである。

次に本発明の目的化合物のレニン阻害作用試験及び実施
例を挙げ５本発明をさらに具体的に説明する。

レニン阻害活性）隨 ０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐ１１７．４）１５
６μ２に３４ｍＷ　８−ヒドロキシキノリンと１００ｍ
Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの混液４０μｅ
、ジメチルスルフォキサイド又は試験薬のジメチルスル
フォキサイド溶液４μｅ及びヒトプラズマ２００μＣを
加えて３７℃１時間反応した後、ペプスタチンを添加し
て反応を止め、生じたアンジオテンシンＩのＭをラジオ
イムノアッセイ法で測定する方法により阻害活性を測定
した０本５１！明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ，、値
）を表１に示す。

表１　ヒト・プラズマ・レニン阻害作用試験薬　　　　
　５０％阻害濃度（モル）Ａ　　　　　　　　１．４Ｘ
ＩＯ−＠ ［３１，９ＸＩＯ−＠ Ｃ６，’ｙｘｔｏ−” Ｄ　　　　　　　　１．２Ｘ１０−　’Ｅ３．ｌＸ１０
−　’ １７　　　　　　　１．５Ｘ１０−７ Ｇ　　　　　　　　２．６Ｘ１０−　’＋１　　　　　
　　１．６ＸＩＯ−’ 爽施１一 実施例１ （４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−４
−ヒドロキシ−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸イソ
ブチルアミド １）　　３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２゜２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾ
リジン−５−イルコ−２（Ｅ）−プロペン酸エチルエス
テルリチウムクロリド２４７ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン２５ｍｅ中にアルゴン気流下懸濁させ、攪拌しなが
らエチル−α−ジエチルフォスフォノアセテートの１．
Ｏｍｇを滴下する。５分間室温で攪拌した後トリエチル
アミン０．７５ｍｆ！を加え、１０分間室温で攪拌する
０次いで、（／Ｉｓ、５Ｒ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−５−ホルミル−４−イソブ
チルオキサゾリジン１．４３ｇの無水テトラヒドロフラ
ン２．Ｏｍｇに溶解した溶液を加え、室温で終夜攪拌す
る。

反応終了後、析出した無機塩を（２）ムした後、水冷下
ｌ規定塩酸で反応液を中和する。減圧下で反応液をｆｆ
１ｆｓし、得られるシロップをベンゼン１５０ｍ＋４に
溶解させ、水１００ｍ１！で洗浄する０分離水層をさら
にベンゼン７５ｄで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥する。減圧下に？ｒ４１１後得ら
れるシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
キーゼルゲール６０，２７ｇ）により、ベンゼン／酢酸
エチル（３０：１’）で精製し、３−［（４Ｓ、５Ｓ）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−
４−インブチルオキサゾリジン−５−イル″］−２（Ｅ
）−プロペン酸エチルエステルを無色透明シロップ１．
１０ｇとして得る。

Ｒｆ値　　０．５１（シリカゲルプレート、展開剤二〇
−ヘキサンー酢酸エチル（３：１））質量スペクトル（
ＦＡＢ−ＭＳ）　ｍ／ｚ　３９０（Ｍ”＋１）３７４（
Ｍ”−・ＣＩ＋、） ３４６（Ｍ”−・Ｃｌ１−Ｃ１１，） Ｃ１１゜ 核磁気共鳴スペクトル（６０旧（Ｚ　、ＣＤＣ１，）δ
ｐｐｍ　：　０．７〜１．１（６Ｈ，ｍ）、１．１−１
．９［＋２１１．１．３ｐｐ＋ｅ（３１１，ｔ、Ｊ＝６
．５１１ｚ）、１．５ａｎｄ１．６ｐｐｍ（３１１Ｘ　
２　、ｓ　Ｘ　２）］　、３．９（ＩＩＩ、ｍ）、４　
、２（２１１＋Ｑ　＋Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５（１１１，
ｄｄｄ、Ｊａ＝１．５１１ｚ、Ｊｂ＝３１１ｚ。

Ｊｃ：６１１ｚ）、５．１（２１１，ｓ）、６．０５（
ＩＩＩ、ｄｄ　。

Ｊｄ＝１５１１ｚ、Ｊａ＝１．５１１ｚ）、７．０（Ｉ
ＩＩ、ｄｄ、Ｊｃ＝６１１ｚ。

Ｊｄ＝１５１１１）、７．３５（５１１，５）Ｅ（ｔ］
”ニー３４．１°（Ｃ＝１．１４．クロロホルム）２）
　　３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−２゜２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジ
ン−５−イル］−２（Ｅ）−プロペン酸エチルエステル
９３０ｍｇをエタノール１ｍｅに溶解し、これに水酸化
カリウム７９０ｍｇを含むエタノール１０ｄを０℃で加
える。

室温１時間攪拌後、ｌ規定塩酸でｐ１！２とし、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウム上で＜ｔｔ７．燥し、減圧上溶媒を
留去する。　３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキ
サゾリジン−５−イル］−２（Ｅ）−プロペン酸が無色
油状物として得られる。

これを精製せずに、無水ジメチルホルムアミド５ｎ＋２
中に溶解させ一２０℃で攪拌しながら、トリエチルアミ
ン２９０■、ジフェニルホスホリルアジド７９０ｍｇを
含む無水ジメチルホルムアミド３ｍｇ、及びイソブチル
アミン２２８ｑを含む無水ジメチルホルムアミド３ＩＩ
ｌｅを順次滴下する。−１Ｈ℃で１時間、次いで室温で
一夜攪拌後、溶媒を減圧上留去する。残渣を酢酸エチル
５０ｗ＋９に溶解し、４ｉｆｆｌ曹水、水及び飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒
を減圧上留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（キーゼルゲール６０　、８０ｇ）により、ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル（５：１）の混合物を用いて精製
後１分取薄層カラムクロマトグラフィー（キーゼルゲー
ル６０）にエリｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：３）に
より精製し、３−［（／Ｉｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオ
キシカルボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオ
キサゾリジン−５−イル］−２（Ｅ）−プロペン酸イソ
ブチルアミドを無色不定形結晶として５７０ｍｇ得る。

Ｒｆ’　４．１　０．６１（シリカゲルプレート、展開
剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１））核磁気共鳴
スペクトル（６０旧１ｚ、ＣＤＣｌ、）δｐｐｍ＋　：
　０．７〜１．２（１２１１，０１）、１．２〜２．２
［１０１１，１，５２（３１１，ｓ）、１．６１（３１
１，ｓ）１，３．１２（２１！、ｄｄ。

Ｊａ＊６１１ｚ、Ｊｂｇ６１１ｚ）、３．７−４．１（
Ｉｌｌ、ｍ）、４．３−４．６（１１１，ｓ）、５．ｔ
ｏ（２＋１．ｓ）、５．９５（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊｃ＝１５１１ｚ）、６．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｃ１！
１５１１ｚ、ＪｄｌＩ６１１ｚ）７．２８（５１１，５
） ３）　　３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２゜２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾ
リジン−５−イル］−２（Ｅ）−プロペン酸イソブチル
アミド５５５＋ｓｇをアセトニトリル１０ｄに溶解し、
ヨウ化ナトリウム１．８ｇ及びトリメチルシリルクロリ
ド１．１６ｇを加え、窒素雰囲気下、４５℃で１．５時
間加熱攪拌する１反応液にｌＯ％塩化水素−メタノール
溶液を加え、室温で１５分間攪拌後、溶媒を減圧上留去
する。残渣を水２０＋ａｌ！に溶解し、ジエチルエーテ
ルにより抽出する。エーテル層を０．５規定塩酸で抽出
し、抽出層を炭酸ナトリウムで約ｐＨＩＯとした後、塩
化ナトリウムを飽和するまで加え、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を減圧上留去する。（４Ｓ、５５）−５−アミノ−
４−ヒドロキシ−７−メチル−２（Ｅ〕−オクテン酸イ
ソブチルアミドを無色粉末として２００ｍｇ得る。

Ｒｆ’４ｆｆ　　　０．３５（シリカゲルプレート、展
開剤：クロロホルム−メタノール−３３％酢酸（６：２
：０．５）） 核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ　Ｉｈ　、　ＣＤ、　Ｏ
Ｄ　）δｐｐｍ　：　６．０８（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊａ＝１
６１１ｚ）、６．６５（ＩＩＩ、ｄｄ。

Ｊａ＝１６１１ｚ、Ｊｂ＝８１１ｚ） ４）　　Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチルア
ラニル−Ｌ−ノルロイシンヒドラジド２１７　ｒｎｇを
ジメチルホルムアミド１ＩＩｌｅに溶解し、４Ｎ塩化水
素−ジオキサン０．３４ｍ２を加え、−６０℃に冷却す
る。これにイソアミルナイトライド０．９９ｎ＋！を加
えた後、混合物の温度を一２０℃に上げる。ヒドラジド
が消失したことを確認した後、混合物の温度を一６０℃
に下げ、Ｎ−メチルモルホリン０．１５ｄを加えて中和
し、　（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸イソブチルアミドｌ
ｏｏｍｇのジメチルホルムアミド溶液１．５ｍｇを加え
る。混合物を８℃で一夜攪拌後、析出物を濾去し、溶媒
を減圧上留去する。

残渣に酢酸エチルを加え、析出する結品を濾取する。　
（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−４
−ヒドロキシ−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸イソ
ブチルアミド［化合物Ａ］４３ｍｇが無色粉末として得
られる。

Ｒ１’値　　０．３３（シリカゲルプレート、展開剤：
クロロホルム−メタノール（＋５：１））融点　　２５
０．５〜２５２℃ 質量スペクトル　　ａｎ／ｚ　”　６８７（Ｍ”＋１　
）核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ　＋（Ｚ　、　ＤＩＩ
ＳＯ−ｄ、　）δｐｐｍ　：　４．８８（２１１，ｓ）
、６．０５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊａ＝１５１１ｚ）６．６２
（１１１，ｄｄ、Ｊａ＝１５１１ｚ、Ｊｂ：４１１ｚ）
７．０−８．５（１２１１，ｍ） 実施例２ （４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルナフチルアラニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ−２
−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オクテン
酸イソブチルアミド １）２−ジエチルフォスフォノブタン酸エチルエステル 水素化ナトリウム分散液（油中６０％）８５６ｍｇを窒
素下にｎ−ヘキサンで３回洗浄し、油を分離する。乾燥
役得られる粉末を無水ジメチルホルムアミド７．２ｍＧ
！巾に窒素上懸濁させ、Ｏ’Ｃ１ｆｉ拌下、ジエチルフ
ォスフォノ酢酸エチルエステル４．２ｔｆｅを１時間に
わたって滴下する。室温で約１時間攪拌後、０℃に冷却
し、攪拌下ブロモエタン１．９２ａＦ！を加え、５５℃
で一晩攪拌する。

反応液を水４０ｍｅに注ぎ、酢酸エチル２０ｄで３回抽
出する。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、減圧上溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲー
ルｓｏ、ｔｚｏｇ）によ１月１−ヘキサンｌアセトン（
４：１）の混合物をｍいて精製する。２−ジエチルフォ
スフォノブタン酸エチルエステルが油状物として２．７
６ｇ得られる。

Ｒｒ値　　０．６３（シリカゲルプレート、展開剤：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（１：５））！１ｔｆｆｉスペ
クトルｍ／ｚ　２５３（Ｍ”＋１）核磁気共鳴スペクト
ル（６０旧［Ｚ　、ＣＩ）ＣＩ、）δｐｐｍ　：　０．
９５（３１１，ｔ、Ｊ＝８１ｒｚ）、１．２５（３１１
，５Ｊ＝８Ｈｚ）。

１．２９（６１１，ｔ、Ｊニア１１ｚ）、１．６−２．
１（２１１，ｍ）。

２Ｊ（１１１，ｄｄｄ、Ｊ＝２２．７，７１１ｚ）、４
．０５（２１１゜Ｑ、Ｊ＝８１１１）、４．１５（２１
１，Ｑ、Ｊ＝７１１２）２）　　３−［（４Ｓ、５Ｓ）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２゜２−ジメチル−
４−イソブチルオキサゾリジン−５−イルゴー２−エチ
ル−２−プロペン酸イソブチルアミド（ａ）リチウムク
ロライド７１．６ｍｇを無水テトラヒドロフラン５ｍθ
にアルゴン下懸濁させ、攪拌しなから２−ジエチルフォ
スフォノブタン酸エチルエステル４２６ｍｇを無水テト
ラヒドロフラン０．６−に溶解させて加える。室温で５
分攪拌後、ジアザビシクロウンデセン３２３Ｉ１ｇを５
０％無水テトラヒドロフラン溶液として加え、室温で１
０分間攪拌する６次いで（４Ｓ、５Ｒ）−３−ベンジル
オキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−ホルミル−
４−イソブチルオキサゾリン４５０ｍｇを無水テトラヒ
ドロフラン１．０ｍｇに溶解させて加え、室温で一晩攪
拌する。

反応液を０℃に冷却しながら、ｌ規定塩酸で中和する０
次いで酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧上溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（キーセルゲール６０，１５ｇ）によりｎ−ヘキサンｌ
酢酸エチル（１０：Ｉ）の混合物を用いて’Ｊｆ、１製
する。　３−［：（４Ｓ、５Ｓ）−３−／＜　ンシルオ
キシカルボニルー２．２−ジメチル−４−イソブチルオ
キサゾリン−５−イル］−２−エチルー２−プロペン酸
エチルエステルが無色油状物として５１８Ｂ得られる。

Ｒｆ（ｆｉ　　　０．５３（シリカゲルプレート、展＋
１Ｊ剤二〇−ヘキサンー酢酸エチル（５：１））核Ｆａ
　気共鳴スヘ’）　トル（６０ＭＩＩｚ　、ＣＤＣｌ、
　）δｐｐｆｆｌ　：　０．７−１．８（２１１１，ｍ
）、２．３２（２１１，ｉ）、３．８０（山ｍ）、４．
２０（２１１，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）＋４．５８（０，５
１１，ｄｄ。

Ｊ＝２，９１１ｚ）、５．１０（０，５１１，ｍ）、５
．１１（２１１，ｓ）。

５．８５（０，５＋１．ｂｒｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、６．
６６（０，５１１，ｄ。

Ｊ＝９１１ｚ）、７．３０（５１１，５）（ｂ）３−［
（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２，
２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジン−５−イ
ル］−２−エチ°ルー２−プロペン酸エチルエステル５
１７ｍｇを２規定水酸化カリウムのエタノール／水（９
：１）溶液３、ｌ０ｍ２に溶解し、室温で３時間攪拌す
る。

次に水冷下ｌ規定塩酸により反応液のｐｌ＋を２に調整
し、水２４ｍＱを加えて、酢酸エチル２０ｍＱで３回抽
出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。　３−
［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２
，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジン−５−
イル］−２−エチルー２−プロペン酸が無色油状物とし
て得られる。

これを精製せずに無水ジメチルホルムアミド１．０−に
溶解し、−１０℃で攪拌しながら、イソブチルアミン１
４５μＣ、ジフェニルホスホリルアジド３２０μｅ及び
トリエチルアミン２０７μｅを加える。　−１０℃で１
時間、さらに室温で一晩攪拌した後１反応溶液に酢酸エ
チル６０ｍｇを加える。４１機層を１０％クエン酸水溶
液、水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する
。減圧上溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（キーゼルゲール６０，６５ｇ）により、ｎ
−ヘキサンｌ酢酸エチル（５：１）の混合物を用いて精
製する。　３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサ
ゾリジン−５−イルコー２−エチル−２（Ｚ）−プロペ
ン酸イソブチルアミド２０４ｍｇ及び３−［（／１５．
５５）−３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメ
チル−４−インブチルオキサゾリジン−５−イルゴー２
−エチル−２（Ｅ）−プロペン酸イソブチルアミド１５
１ｍｇ、両者の混合物５５ｍｇが無色油状物として得ら
れる。

１？！’値　　２（Ｚ）異性体 ０．３７（シリカゲルプレート、展ｆＪＪＪ剤二〇−ヘ
キサンー酢酸エチル（５：２））２（Ｅ）異性体 ０．２８（シリカゲルプレート、ＩＨｔ　ＩＩＩ剤二〇
−ヘキサン−ａ酸エチル（５：２））核磁気具鳴スペク
トＡｔ（６０Ｍ１１ｚ　、ＣＤＣｌ、　）２（Ｚ）、５
’４性体 ８　ｐｐｍ　：　０．７−１．３（ｉ５１１．Ｉ）、１
．４−２．１（ＩＯＩＩ、ｍ）。

２．３０（２１１，ａ＋）、３．２０（２＋１．ｄｄ、
Ｊ＝６．６１１ｚ）、３．８（ＩＩｔ、ｍ）、４．５２
（２１１，ｄｄ、’Ｊ＝２．９１＋ｚ）、５．１２（２
１！、ｓ）。

５．６０（１１１，ｂｒｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、６．５０
（１１１，ｍ）、７．３０（５Ｉｆ　、　ｓ　） ２（Ｅ）異性体 δｐｐｔｓ　：　０．７−１．３（１５１１，ｍ）、　
１．３−２．０（１０１１，ｎ）。

２．３０（２１１，ｍ）、３．１０（２１１，ｄｄ、Ｊ
＝６，６１１ｚ）、３．７５（ＩＩＩ、ｍ）　、４．５
２（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２，９１１ｚ）　、５．０４（
２１１，ｓ）５．７５（１１１，ｓ）、６．００（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、７．２５（５１１，５） ３）　　（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジ′ルオ
キシヵルボニルナフチルアラニル−Ｌ−ノルロイシル）
アミノ−４−ヒドロキシ−２−エチル−７−メチル−２
（Ｅ）−オクテン酸インブチルアミド （ａ）３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリ
ジン−５−イルゴー２−エチル−２（Ｅ）−プロペン酸
イソブチルアミド８５．３ｍｇをエタノール０．５ｍｇ
に溶解させ、　１０％パラジウム炭素を用いて、常圧上
水素添加する６反応混合物を濾過し、浦波の溶媒番減圧
留去する。　（４Ｓ。

５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−エチル−７
−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸イソブチルアミド４７
Ｂが無色油状物として得られる。

Ｒｒ４ｎ　　　Ｏ，２７（シリカゲルプレート、展開剤
：クロロホルム−メタノール−アンモ ニア水（１０：０．５：０．２）） （ｂ）（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−エチル−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸イソブ
チルアミド４７ｍｇを無水ジメチルホルムアミド０．５
ｍｇに溶解させ、−１０℃で攪拌しながら、Ｌ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−ｒ４−ノル
ロイシンＲＯｒａｇ、ジフェニルホスホリルアジド４５
μｅ、トリエチルアミン２９通を加え、−１０℃で１時
間、次いで室温で一晩攪拌する１反応液に酢酸エチル４
０＋ｄを加え有機層を１０％クエン酸水溶液、水、４％
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キー
セルゲール６０，７．５ｇ）によりクロロホルムｌメタ
ノール（４０：１）の混合物を用いて精製する。　（４
Ｓ、５Ｓ）−５−（＋、−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−４−
ヒドロキシ−２−エチル−７−メチル−２（Ｅ）−オク
テン酸イソブチルアミド［化合物１１］５９ｍｇが無色
粉末として得られる。

Ｒｆ値　　０．３０（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール（２０：１））Ｔｔ量スペクト
ル　　７１５（Ｍ”＋１）核磁気バ鳴スペクトル（３０
０ＭＩＩｚ、ＣＤ、０Ｄ）２（Ｅ）異性体 δｐｐｍ　＋　０．８５〜ｔ、ｏｓ（ｔｓｎ）、ｔ、ｏ
ｓ（３ｎ、　ｔ、、＋＝７．５Ｉｒｚ）、１．３０−１
．７５（８１１）、１．８４（２１１，ｍ）、２．４２
（２ｉ１゜ｍ）、３．０４（２１１，ｍ）’、３．７５
（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝７．＋５１１ｚ）４．０５（１１
１，ｍ）、４．２８（１１１，ｄｄ、Ｊ＝４．８１１ｚ
）、４．４４（１１１，ｄｄ、Ｊ’３．８１１ｚ）、４
．６２（１！Ｉ、ｌ１１）、５．０４（２１１，ｓ）５
．９６（１１１，ｓ）、７．２０＝７．４８（７＋１）
、７．４８〜７．６３（２１１、ｍ）、７．８２（１１
１，ｍ）、’７．９３（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ”８１１ｚ）。

８．２５（ＩＩＩ、ａ） ４）　　（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルナフチルアラニル−１、−ノルロイシル）
アミノ−４−ヒドロキシ−２−エチル−７−メチル−２
（ｚ）−オクテン酸インブチルアミド （ａ）３−［（４Ｓ−，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２，２−ジメチル−４−イランチルオキサゾ
リジン−５−イル］−２−エチル−２（Ｚ）−プロペン
酸イソブチルアミド６４■をメタノール１．５ｍに溶解
し、１０％パラジウム炭素を用いて常圧上水素添加する
１反応混合物を濾過し、篩液の溶媒を減圧上留去する。

（４Ｓ、５Ｓ）−Ｆｌ−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
エチル−７〜メチル−２（Ｚ’）−オクテン酸イソブチ
ルアミド３８ｍｇｆＪ（無色油状物として得られる。

Ｒｆ値　　０．３３（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール−アンモ ニア水（１０：０．５：０．２）） （ｂ）（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−エチル−７−メチル−２（Ｚ）−オクテン酸イソブ
チルアミド３８ｍｇを無水ジメチルホルムアミド０．５
ｍθに溶解させ、−１０℃で攪拌しながら、Ｌ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−し−ノルロ
イシン６６ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド３７με
及びトリエチルアミン２４μεを加え、−１０℃で１時
間１次いで室温で一晩攪拌する０反応液に酢酸エチル２
００ｍ２を加え、有機層を１０％クエン酸水溶液、水、
４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、析出
する結晶を濾取すると（４Ｓ、５５）−５−（Ｌ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−１４−ノ
ルロイシル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−エチル−７
−メチル−２（Ｚ’）−オクテン酸イソブチルアミド［
化合物に］２２ＩＩ１ｇが無色粉末として得られる。

Ｒｆ値　　０．２３（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール（２０：ｌ））’Ｒｆｆｔスペ
クトル　ｍ／ｚ　７１５（Ｍ”＋１）核磁気共鳴スペク
トル（３００ＭＩＩＺ、ＣＤ、ＯＤ＞２（Ｚ）ｉ性体 δｐｐａ＋　：　０．８４−１．００（１５１１＞、１
．０３（３１１，１，、に８１１ｚ）。

１．２４〜１．４０（４１１）、１．４９〜１．７０（
４１１）、１．８０（２１１゜ｍ）、２．２５（２１１
，ｑ、Ｊ＝８１１ｚ）、３．０５（２１１，ｄ、Ｊ＝７
１１ｚ）。

３．６８（１１１，ｌ１１）、３．９６（Ｉｌｌ、ｍ）
、４．１９（ＩＩＩ、ｄｄ、に３゜８１夏ｚ）、４．２
９（１１１，ｄｄ、Ｊ＝４，８１１ｚ）、４．５５（Ｉ
ＩＩ、ｍ）。

４．９８（２１１，ｓ）、５．４０（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝
８１１ｚ）、７．１５−７．４０（７１１）、７．５０
（２１１、ｍ）、７．７６（ＩＩＩ　、ｎ）、７．８７
（１１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、８．１８（ＩＩ（、ｄ
、に８Ｈｚ）実施例３ （／Ｉｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルナフチルアラニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ−
４−ヒドロキシ−７−メチル−２−プロピル−２−オク
テンＮイソブチルアミド １）　　２−ジエチルフォスフォノペンタン酸エチルエ
ステル 水素化ナトリウム分散液（油中６０％）８５６ｍｇを窒
素下にｎ−ヘキサンで３回洗浄し、油を分離する。ｖｔ
。

燥後得られる粉末を無水ジメチルホルムアミド７　、２
　ｍＱ巾に窒素下懸濁させ、０℃攪拌下、ジエチルフォ
スフォノ酢酸エチルエステル４．２６ｍ１！を１時間に
渡って滴下する。室温で１時間攪拌後、０℃に冷却し攪
拌下、ｌ−ブロモプロパン２．３４ｍＰ、を加え、５５
℃で−＠攪拌する。

反応液を水４０ｍＱ、に注ぎ、酢酸エチル２０ｍ２で３
回抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウム」二で乾燥後、溶媒を減圧留去する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼル
ゲール６ｏ、＋２０ｇ）によりｎ−ヘキサンｌアセトン
（４：ｌ）の混合物を用いて精製する。２−ジエチルフ
ォスフォノペンタン酸エチルエステルが油状物として３
．４７ｇ得られる。

Ｒｆ値　　０．３８（シリカゲルプレート、展開剤：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（１：１））核磁気共鳴スペク
トル（６０ＭＩＩｚ　、ＣＤＣｌ、　）δｐｐｍ　：　
０．７−ｆ、１（３１１，ｍ）、１．２５（３１１，ｔ
、Ｊ＝７１１ｚ）。

１．３０（６Ｂ、ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、１．４−２．２
（４１１，ｍ）。

２．６−３．２（ＩＩＩ２ｍ）＋４．０５（２１１，Ｑ
、７１１ｚ）、４．１５（４１１，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ） 質量スペクトル　−／７．　２６７（Ｍ”＋１）２）　
　３−［（／Ｉｓ、Ｆ＋５）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２゜２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリ
ジン−５−イル〕−２−プロピルー２−プロペン酸イソ
ブチルアミド（ａ）リチウムクロライド７１６Ｂを無水
テトラヒドロフラン５ｍ＋！にアルゴン下懸濁させ、攪
拌しなから２−ジエチルフォスフォノペンタン酸エチル
エステル４５５ｍｇを無水テトラヒドロフラン０　、６
　ｗｌｆｔに溶解させて加える。室温で５分攪拌後、ジ
アザビシクロウンデセン３２３ｍｇを５０％無水テトラ
ヒドロフラン溶液として加え、室温で１０分間攪拌する
０次いで（４Ｓ、５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２，２−ジメチル−５−ホルミル−４−イソブチル
オキサゾリン４５０■を無水テトラヒドロフラン１．０
ｍｉ！に溶解させて加え、室温で一晩攪拌する。

反応液を０℃に冷却しながら、ｌ規定塩酸で中和する。

次に酢酸エチルで３回抽出し、（７機層を水、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウｌ−上で乾燥する。減圧上
溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（キーセルゲール６０，１５ｇ）によりｎ−ヘキサン
ｌ酢酸エチル（１０：Ｉ）の混合物を用いて精製する。

　３−［（４Ｓ、５Ｓ）’３−ベンジルオキシカルボニ
ルー２．２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジン
−５−イルコーク−プロピル−２−プロペン酸エチルエ
ステル５６０Ｂが無色油状物として得られる。

Ｒｆ　４１Ｎ　　　０　、５０　（シリカゲルプレート
、展開剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：ｌ））質量
スペクトル　ｍ／ｚ　　４３２（Ｈ”＋１）核磁気共鳴
スペクトル（６０旧＋７．、ＣＤＣｌ、）δｐｐｍ　：
　０．７−１．８（２３１１）、２．２５（２１１，ｍ
）、３．８０（ＩＩＩ。

＋ｗ）、４．２０（２１１，ｑ＋Ｊ＝７１１ｚ）、４．
６０（０，５１１，ｄｄ。

Ｊ＝２．９１１ｚ）、５．０５（０，５１１，ｍ）、５
．１２（２１１，ｓ）。

５．８５（０，５１＋、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、６．７２
（０，５１ｆ、ｄ。

Ｊ＝９１１ｚ）、７．３１（５１１，５）（ｂ）３−［
（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２，
２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジン−５−イ
ル］−２−プロピルー２−プロペン酸エチルエステル４
５９Ｂを２規定水酸化カリウムのエタノールｌ水（９：
１）溶液２．６６ｍｇに溶解し、室温で４時間攪拌する
。

次に水冷下ｌ規定塩酸により反応液のｐｌ＋を２に調整
し、水２４−を加えて酢酸エチル２０ｍＱで３回抽出す
る。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。３−［：（
／Ｉｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２，
２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジン−５−イ
ルツー２−プロピル−２−プロペン酸が無色油状物とし
て得られる。

これを精製せずに無水ジメチルホルムアミド１．０ｍｉ
！に溶解し、−１０℃で攪拌しながらイソブチルアミン
１２４成、ジフェニルホスホリルアジド２７５με、ト
リエチルアミン１７８μｅを加える。−１０℃で１時間
、さらに室温で一晩攪拌後、反応液に西１酸エチル６０
−を加える。有機層を１０％クエン酸水溶液、水、４％
炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。

減圧上溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（キーゼルゲール６０　、６ｏｇ　）により、
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）の混合溶媒を用い
て精製すると３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキ
サゾリジン−５−イル］−２−プロピル−２（Ｚ）−プ
ロペン酸イソブチルアミド１８１ｍｇ、３−［：（／Ｉ
ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−
ジメチル−４〜インブチルオキサゾリジン−５−イル］
−２−プロピル−２（Ｅ）−プロペン酸イソブチルアミ
ド１８６ｔｇを無色油状物として得る。

Ｒｆ値　　２（ｚ）異性体：　０．４４．２（Ｅ）異性
体：　０．３１（シリカゲルプレート、展開剤：ｎ− ヘキサン−酢酸エチル（５：２）） 核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＩＩｚ　、ＣＤＣ１，）
２（ｚ）異性体 δｐｐｍ　：　０．７−１．１（１５１１）、１．２−
２．０（１２１１）。

２．２（２１１、ｍ）、３．１５（２１１，ｄｄ　、に
６．６１１ｚ）。

３．７５（１１１，ｍ）、４．４５（ｌＩｌ、ｄｄ、Ｊ
＝２．９１１ｚ）。

５．１０（２１１，ｓ）、５．６０（１１１，ｄ、Ｊ＝
９１１ｚ）、６．５０（Ｉｌｌ、ｍ）、７．３０（５１
１，５）２（Ｅ）異性体 δｐｐｌ　：　０．７−１．２（１５＋１）、１．２−
２．０（１２１１）。

２．３（２１１，＋ａ）、３．１０（２１＋、ｄｄ、Ｊ
＝６．６Ｈｚ）。

３．８５（１１１，ｍ）、４．５５（ＩＩＩ、ｄｄ、、
Ｉ’２，９１１ｚ）。

５．１０（２１１，ｓ）、　５．７５（ＩＩＩ、ｍ）、
６．０８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　；９　ＩＩ　ｚ　）　、７−３０　（５＋１　Ｔ　
ｓ　）３）（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルナフチルアラニル−Ｌ−ノルロイシル）
アミノ−４−ヒドロキシ−２−プロピル−７−メチル−
２（Ｅ）−オクテン酸インブチルアミド （ａ）３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリ
ジン−５−イルツー２−プロピル−２（Ｅ）−プロペン
酸イソブチルアミド８５Ｂをエタノール１ｍｇに溶解し
、　１０％パラジウム炭素を用いて常圧下水素添加する
０反応混合物を濾１通し、濾液の溶媒を減圧留去する。

　（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
プロピル−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸イソブチ
ルアミド５３Ｂが無色油状物として得られる。

Ｒｆ値　　０．１８（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール−アンモ ニア水（１０：０．５：０．２）） （ｂ）（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−プロピル−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸イソ
ブチルアミド５３Ｂを無水ジメチルホルムアミ）Ｓｏ、
５ｍ９に溶解させ、−１０℃で攪拌しなからＬ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−し−ノルロ
イシン８５ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド４８μｅ
及びトリエチルアミン３１μｅを加え、−１Ｏ℃で１時
間、さらに室温で一晩攪拌する０反応液に酢酸エチル４
０ｒａＱを加え、有機層を１０％クエン酸水溶液、水、
４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キ
ーゼルゲール６０．１０ｇ）により、クロロホルムｌメ
タノノール（４０：ｌ）の混合物を用いて精製する。　
（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−４
−ヒドロキシ−２−プロピル−７−メチル−２（Ｅ）−
オクテン酸インブチルアミド［化合物Ｄ］４６ａ＋ｇが
無色粉末として得られる。

Ｒｆ値　　０．３７（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール（２０：１））質量スペクトル
峠ｚ　７２８（Ｎ”） 核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＩｌｚ、ＣＤ、０Ｄ）
２（Ｅ）異性体 δｐｐｍ　：　０．８３〜１．０２（１８＋１）、　１
．３４〜１．５０（６＋１）１．５０〜１．７３（４１
１）、１．７３〜１．８８（２１１）。

２．３５（２１１，ｍ）、３．００（２１１，ｍ）、３
．７０（ＩＩＩ、ｄｄ。

Ｊ＝６．８，１５１１ｚ）、４．００（１１１，ｌｌ）
、４．２４（ＩＩＩ、ｎ）４．４０（１１１，ｄｄ、に
４，８Ｊｌｚ）、５．００（２＋１．ｓ）。

５．９５（１１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、７．１９〜７
．４５（７１１）。

７．４５〜７．６０（２１１）、７．７８（１１１，１
）、７．９０（ＩＩＩ。

ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、８．２０（ｉｌｌ、ｄ、に８１（
ｚ）４）（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）ア
ミノ−４−ヒドワキシー２−プロピルーフ−メチル−２
（Ｚ）−オクテン酸インブチルアミド （ａ）３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリ
ジン−５−イルコー２−プロピル−２（ｚ）−プロペン
酸イソブチルアミド７１ｍｇをエタノール１ｍ２に溶解
し、１０％パラジウム炭素を用いて常圧上水素添加する
０反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去する。（
４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−プロ
ピル−７−メチル−２（Ｚ）−オクテン酸イソブチルア
ミド３１ｍｇが無色油状物として得られる。

Ｒｆ値　　０．２５（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール−アンモ ニア水（１０：０．５：０．２）） （ｂ）（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−プロピル−７−メチル−２（ｚ）−オクテン酸イソ
ブチルアミド３１ｎ＋ｇを無水ジメチルホルムアミド０
．３ｄに溶解し、　−１０℃で攪拌しながら、　Ｌ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル− ェニルホスホリルアジド２８μｅ及びトリエチルアミン
１８成を加え、−１０℃でＩ　１１’７間、さらに室温
で一晩攪１１′する．析１［ける沈殿を濾取し、メタノ
ールで洗浄すると（４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルナフチルアラニル−し−ノルロイ
シル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−プロピル−７−メ
チル−２（Ｚ）−オクテン酸インブチルアミド［化合物
Ｅ］１９ｍｇが無色粉末として得られる。

Ｒｆ値　　０．３６（シリカゲルプレート、展開剤；ク
ロロホルム−メタノール（２０：ｌ））ｆｆｆｆｉスペ
クトルｍ／ｚ　７２９（Ｍ”＋１）核磁気共鳴スヘクト
／ｌｚ（３００ＭＩｌｚ，ＣＤ，ＯＤ）２（ｚ）異性体 δｐｐｍ　：　０．８５−１．００（　１８１１）、　
１　、２３〜１　、７２（　１０Ｉ＋）　、　１．１３
０（２１１．１）、２．２０（２＋１，ｆｆｉ）、３．
０５（２１１。

ｄ，Ｊχ７１１ｚ）、３．６８（１１１，＋ａ）、３．
９６（ＩＩＩ，ｍ）。

４、１８（１１１，ｄｄ，Ｊ＝４，８１１ｚ）、４．３
０（ＩＩＩ，ｎ）。

４、５５（Ｉｌｌ，ｍ）、４．９５（２１１．ｓ）、５
．４０（ｉｌｌ，ｄ。

Ｊ＝８１１ｚ）、７．　１６−７　、４３（７１１）、
７　、４３−７　、６０（２ＩＩ）、７．７６（Ｉｌｌ
，ｍ）、７．８７（ＩＩＩ，ｄ　、Ｊ＝８１１ｚ）。

８、２０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例４ （４Ｓ，５Ｓ）−５−（１、−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−
４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル−２−
オクテン酸イソブチルアミド １）２−ジエチルフォスフォノ−３−メチルブタン酸エ
チルエステル 水素化ナトリウム分散液（油中６０％）４２８ｍｇを窒
素下にｎ−ヘキサンで３回洗浄し，油を分離する．乾燥
後書られる粉末を無水ジメチルホルムアミドａｍｅ中に
窒素上懸濁させ，０℃攪拌下、ジエチルフォスフォノ酢
酸エチルエステル１．７７ｄを１５分間に渡って滴下す
る．室温で３０分間攪拌後、０℃に冷却し、攪拌下２−
ブロモプロパン２．５２＋ｎｉ４を加え、室温で３０分
、さらに６５℃で５時間、室温で一晩攪拌する，反応液
を２規定塩酸に注ぎ、クロロホルム＼１０ｄで３回抽出
、クロロホルム層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（キーゼルゲール６０　、　２０ｇ　
）によりｎ−ヘキサンｌ酢酸エチル（２：１）の混合物
を用いて精製すると２−ジエチルフォスフォノ−３−メ
チルブタン酸エチルエステルが無色油状物として１．３
３ｇ得られる。

Ｒｆ値　　０．５０（シリカゲルプレート、展開剤二〇
ーヘキサンー酢酸エチル（１：３））質量スペクトル　
２６７　（Ｍ”＋　１　）核磁気共鳴スペクトル（６０
ＭＩＩｚ　、ＣＤＣＩ，　）δｐＩ）！ＩＩ　：　０．
９１−１．２（６１１，ｍ）、１．２８（３１１，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

１、３０（６１１．ｔ，Ｊ＝７．２１１ｚ）、２．０８
〜２．９７（２１１。

ｍ）、４．１１（ｄｑ，Ｊ＝７．２１１ｚ）、４．１８
（ｑ，Ｊ＝７．２１１ｚ） ２）　　３−［：（４Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニル−２。

２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジン−５−イ
ル］ー２ーイソプロピルー２ープロペン酸イソブチルア
ミド（ａ）リチウムクロライド１２３１１１ｇを無水テ
トラヒドロフラン１０ｍ９にアルゴン下懸濁させ、攪拌
下２−ジエチルフォスフォノ−３−メチルブタン酸エチ
ルエステル０．６９ｍｅを加え攪拌する．次に２０％ジ
アザビシクロウンデセンの無水テトラヒドロフラン溶液
２　、　７　ｍＱを加え，１０分室温で攪拌する．次い
で（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２
，２−ジメチル−５−ホルミル−４−イソブチルオキサ
ゾリジン７７３ｍｇを無水テトラヒドロフラン溶液とし
て除々に滴下する。室温で一晩攪拌後、析出する無機塩
をＳ去し。

溶媒を減圧留去する。残留物をベンゼン３００ｍＱに溶
解し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する
。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（キーセルゲール６０，３２ｇ）によりｎ−
ヘキサン／酢酸エチル（１０：ｌ）の混合物を用いて精
製する。　３−［（４５，５Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサ
ゾリジン−５−イルツー２−イソプロピル−２−プロペ
ン酸エチルエステル６２３ｍｇが無色油状物として得ら
れる。

Ｒｆ４！１０．３１（シリカゲルプレート、展開剤：ベ
ンゼンー酢酸エチル（３０：１）） 質量スペクトル　ｍＨｚ　　４３２ＣＭ”＋１）、４１
６（Ｍ”・ＣＩ＋、） 核磁気共鳴スペクトル（６０旧１ｙ、、ＣＤＣ１，）δ
ｐｐ＋ｍ　：　０．６０−０．９５（６Ｈ）、１．０２
（６１１，ｄ、Ｊ＝９ＦＩｚ）。

１．２５（３１１，ｔ、Ｊ＝９１１ｚ）、１．５０（３
１１，ｓ）、１．６０（３１１，ｓ）、１．５−１．８
（３１１，＋ｎ）、２．６６（ｌｆｔ、ｌＩｌ、Ｊ：１
．９１１ｚ）、３．７２（１１１，ｍ）、４．１８（２
１１，ｑ、Ｊ＝９１１ｚ）。

４．２（０，３１＋、ｍ）　、４．８５（０，７１１，
ｄｄ、Ｊ：４．８．５１１ｚ）５．１０（２１１，ｓ）
、５．６９（０，７１１，ｄｄ、、Ｉ’ｌ、８．５１１
ｚ）。

６．４８（０，３ｔｌ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、７．２８
（５１１，５）（ｂ）３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベン
ジルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−インブ
チルオキサゾリジン−５−イルツー２−イソプロピル−
２−プロペン酸エチルエステル４００ｍｇをエタノール
０　、２　ｍｅに溶解し、２規定水酸化カリウムのエタ
ノールｌ水（ｔｏｏｔ）溶液２．３２ｍｆｔを加え、室
温で３時間、さらに５５℃で１時間攪拌する。

反応液に水２４−を加え、水冷下ｌ規定塩酸により反応
液のｐｌ＋を２に調整する。酢酸エチルで３回抽出し、
有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥後、減圧上溶媒留去する。３−［（４Ｓ、５Ｓ）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−
４−イソブチルオキサゾリジン−５−イルコーク−イソ
プロピル−２−プロペン酸３７５Ｂが無色油状物として
得られる。

これを精製せずに無水ジメチルホルムアミド１蛇に溶解
し、−１０℃で攪拌しながらイソブチルアミン１０９ｄ
、ジフェニルホスホリルアジド２４１μを及びトリエチ
ルアミン１５６μｅを加える。−１０℃で１時間、さら
に室温で一晩攪拌後、反応液に酢酸エチル６２ｍＱを加
える。有機層を１０％クエン酸水溶液、水、４％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥する。

減圧上溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（キーゼルゲール６０，４８ｇ）により、ｎ−
ヘキサンｌ酢酸エチル（５：　１　）の混合物を用いて
精製すると３−［（４５，５Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサ
ゾリジン−５−イルツー２−イソプロピル−２（ｚ）−
プロペン酸イソブチルアミド１７４ｍｇ、　３−［（４
Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−
ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジン−５−イルツ
ー２−イソプロピル−２（Ｅ）−プロペン酸イソブチル
アミド１８ｍｇが無色油状物として得られる。

Ｒｆ値　　２（Ｚ）ｒＡ性棒体＋０３７．２（Ｅ）５’
！性体：０．３１（シリカゲルプレート、Ｒ開削：１１
−ヘキサン−酢酸エチル（５：２）） 核磁気共鳴スペクトル ２（Ｚ）異性体（６０ＭＩ（ｚ　、ＣＤＣｌ、　）２（
Ｅ）異性体（３０ＯＮＩＩｚ　、ＣＤＣｌ、　）２ＣＺ
）Ｒ性体δｐｐＨ：　０．７５−０．９５（６１１，ｂ
ｒ）、０．９５（６１１，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、１．０
５（３１１，ｄ、Ｊニア、５１１ｚ）。

１．０８（３１１，ｄ、Ｊ＝７．５１１ｚ）、１．５０
（３１１，ｓ）、１．６０（３１１，ｓ）、１．５−２
．１（４１１，ｍ）、２．７５（ｉｌｌ、ｍ、Ｊ＝１．
５．７Ｈｚ）、３．２０（２１１，ｄｄ、Ｊ＝６．５，
６．５１１ｚ）。

３．８５（Ｉｌｌ　９ｍ）、４．４５（ＩＩＩ　、ｄｄ
　、Ｊ−３，９１１ｚ　Ｃ５，１０（２１１，ｓ）、６
．３８（＋１１．ｂｒ）、７．３０（５１１，５）２（
Ｅ）異性体δｐｐｍ：０．７５−０．８５（３１１，ｂ
ｒ）、０．９（６１１゜ｄ、Ｊ＝６．８１１ｚ）、１．
１９（６１１，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、１．５０（３１１
，ｓ）、１．５５（６１１，ｂｒ　ｓ）、１．５５−１
．６５（３１１゜ｂｒ）、１．７８（１１１，ｍ、Ｊ＝
６，８１１ｚ）、２．８９（ＩＩＩ、ｍ、Ｊ＝７１１ｚ
）、３．０８（２１１，ｄｄ、、Ｉ’７．３，７．３１
１ｚ）、３．７９（１１１，ｂｒ）、４．６３（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝３．６，９ｔｌｚ）、５．０６（＋１１．ｂ
ｒｄ、Ｊ＝１３．２１１ｚ）、５．１７（Ｉｌｌ、ｄ、
Ｊ＝１３．２１！ｚ）５．６８（１１１，ｂｒ）、５．
７０（ｌｔｌ、ｄ、に９！Ｉｚ）。

７．３５（５１１，５） ３）（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ
−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル−２
（Ｅ）−オクテン酸イソブチルアミド （ａ）３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリ
ジン−５−イル］−２−イソプロピル−２（Ｅ）−プロ
ペン酸イソブチルアミド１５．７ｍｇをエタノール０．
５　ｍ２に溶解し、パラジウム黒を用いて常圧上水素添
加する０反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去す
る。　（４５，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸
イソブチルアミド９ＩＩ１ｇが無色油状物として得られ
る。

Ｒｆ値　　０．２８（シリカゲルプレート展開剤：クロ
ロホルム−メタノール−アンモ ニア水（１０：１：０，２）） （ｂ）（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸
イソブチルアミド９ｍｇを無水ジメチルホルムアミド０
　、５　ｍＱに溶解し、−１０℃で攪拌しなからＬ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−し−ノ
ルロイシン１３ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド８．
８μｅ及びトリエチルアミン５．７μＣを加え、−１０
℃で１時間、さらに室温で−＠撹拌する０反応液に酢酸
エチル６−を加え、有機層を１０％クエン酸水溶液、水
、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上でｖｔ燥後、溶媒を減圧
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（キーゼルゲールｓｏ、４ｇ）により、クロロホルム／
Ｗｆ酸エチル（５：２）の混合物を用いて精製すると（
４Ｓ。

５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフ
チルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−イソプロピル−７−メチル−２（Ｅ）−オク
テン酸イソブチルアミド［化合物Ｆ］８ａ＋ｇが無色粉
末として得られる。

Ｒｆ値　　０．２６（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール（２０：１））質量スペクトル
　ｍ／ｚ　　７２９（？Ｉ”＋１）核磁気共鳴スペクト
ル（３０ＯＮ＋（ｚ　、ＣＤＣｌ、　）δｐｐＩＩｌ：
　０．７４〜０．９５（１５＋１）、１．０５〜１．３
１（１０１１）。

１．３１〜１．５８（４＋１）、１．５８〜１．８３（
２１１）、３．７４（Ｉｌｌ　、ｒａ　、Ｊ＝７．４１
１ｚ）　、３．０（２１１、ｍ）、３．３６（ＩＩＩ　
、ｎ）３．５５（１１１，ｍ）、３．８５（１１１，ｍ
）、４．１５（ＩＩＩ、＋ａ）４．３３（１１１，ｄｄ
、Ｊ＝２．６，９．５１１ｚ）、４．５０（ＩＨ，ｍ）
。

４．９７（２１１，ｓ）、５．４１（１１１，ｄ、ＪＩ
Ｉ９，５）ｌｚ）、７．２４−７．４０（７Ｈ，ｌ１１
）、７．４０〜７．５７（２１１，１）、７．７２（Ｉ
Ｉｆ、ｄ、Ｊ：８１１ｚ）、７．８１（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ
＝８１１ｚ）、８．０７（ＩＩｆ、ｄ、１ｌＪＩＩｙ、
） ４）（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ
−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル−２
（ｚ）−オクテン酸イソブチルアミド （ａ）３−［（４５，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリ
ジン−５−イル］−２−イソプロピル−２（ｚ）−プロ
ペン酸イソブチルアミド１２７ｍｇをエタノール２　、
５　ｍｌｌに溶解し、１０％パラジウム炭素を用いて常
圧上水素添加する０反応混合物を濃過し、濾液の溶媒を
減圧留去すると（４Ｓ。

５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−７−メチル−２（ｚ）−オクテン酸イソブチルアミ
ド７８ｍｇが無色油状物として得られる。

Ｒｆ値　　０．６７（シリカゲルプレート、展開剤二ク
ロロホルム−メタノール−アンモ ニア水（１０：２：０．２）） （ｂ）（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチル−２（ｚ）−オクテン酸
イソブチルアミド７８ｒａｇを無水ジメチルホルムアミ
ド２ｄに溶解し、−１０℃で攪拌しながらＬ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルナフチルアラニル−し−ノルロイ
シン１２８ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド７２μ８
及びトリエチルアミン４６越を加え、−１０℃で１時間
、さらに室温で一晩１ｆｆ！ｔ１！する０反応液中に析
出する沈殿物を濾取すると（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−し−
ノルロイシル）アミノ−４−ビトロキシ−２−イソプロ
ピル−７−メチル−２（ｚ）−オクテン酸イソブチルア
ミド［化合物に１３７ｍｇが無色粉末として得られる。

１？ｆ値　　０．５０（シリカゲルプレート、展開剤：
クロロホルム−メタノール（２０：１））質量スペクト
ル　ｍ／ｚ　　７２９（Ｍ”＋１）核磁気共鳴スペクト
ル（３００１ｈ、ＣＤ、ＯＤ）δｐｐｍ　：　０．８２
−０．９６（１５１）、１．０４（３１１，ｄ、Ｊ＝Ｇ
、８！Ｉｚ）。

１．０５（３１１，ｄ、Ｊ＝６．８１１ｚ）、１．２８
（６１１，ｂｒ）。

１．５４（３１１，ｍ）、　１．７９（ＩＩＩ、ｍ、Ｊ
＝（Ｅ、８１１ｚ）。

２．４９（１１１，ｍ、Ｊ＝１．５，６．８１１ｚ）、
３．０５（２１１，ｍ）。

３．６５（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝５．１　、１３．７１１
ｚ）、３．９０（Ｉｌｌ。

ｍ）、４．１０（ｌｆｔ、ｄｄ、Ｊ：３．８，９．０Ｉ
Ｉｚ）、４．２５（ＬＨ９１１）＋４．５２（２１１，
ｓ）、５．３１（１１１，ｄｄ、Ｊ：１．５゜９１１ｚ
）、７．１５−７．３５（７１１，ｍ）、７．４７（１
１１，ｍ）。

７．７３（１１１，＋＋）、７．８３（１１１，ｂｒｄ
、Ｊ＝８１１ｚ）、８．１４（２＋１　、ｄ　、Ｊ＝８
１１１） 実施例５ （４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７メチ
ルー２（Ｅ）−オクテン酸イソブチルアミド （ａ）３−［（４ｓ、５Ｓ）−ａ−ベンジルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリ
ジン−５−イル］−２−［２−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）エチルツー２−プロペン酸イソブチルアミ
ド２１６ｍｇをエタノール２　、１　ｍＱに溶解し、１
０％パラジウム炭素を用いて常圧下水素添加する０反応
混合物を濾過し５濾液の溶媒を減圧留去すると（４Ｓ、
ＦＩＳ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−［２−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルコーマ−メチ
ル−２−オクテン酸イソブチルアミド１２４ｍｇが無色
油状物として得られる。

Ｒｆ値　　０．２９（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール−アンモ ニア水（１０：０．５：０．２）） （ｂ）（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチル
］−７−メチルー２−オクテン酸イソブチルアミド１２
４ｍｇを無水ジメチルホルムアミド１ｍｅに溶解し、−
１０℃で攪拌しなからＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルナフチルアラニル−Ｌ−ノルロイシン１５４■、ジフ
ェニルホスホリルアジド８７μｅ及びトリエチルアミン
５６μｅを加え、−１０℃で１時間、さらに室温で一晩
攪拌する１反応液に酢酸エチル１００ｍｇを加え、有機
層を１０％クエン酸水溶液、水、４％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（キーゼルゲール６０，４０ｇ
）により、クロロホルムｌメタノール（４０：１）の混
合物を用いて精製すると（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−し−ノ
ルロイシル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−［２−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）エチル］−７−メチル
ー２−オクテン酸イソブチルアミド１１６ｎ＋ｇが無色
油状物として得られる６Ｒｆ４ｆｆ　　　０．５１（シ
リカゲルプレート、展開剤：クロロホルム−メタノール
（２０：１））質量スペクトル　ｗ／ｚ　　８１６（Ｍ
”＋１）核磁気共鳴スペクトル（６０旧ヒ、ＣＤ（１：
１３＋ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ　：　０．７−１　、１（
１５１１）、　１．１−１．２（１６ｉ１）、２．７（
２１１゜ａ＋）、３．０（２１１，ｍ）　、３．２〜４
．５（１１１１，ｍ）、５．０（２Ｈ。

ｓ）、５．５５（０，５１１，ｄ、に８１１ｚ）、６．
０５（０，５１＋、ｄ。

Ｊ＝８１１ｚ）、７．０−８．３（１２１１）（ｃ）（
４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−４−
ヒドロキシ−２−［２−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）工１チルコー７−メチルー２−オクテン酸イソブ
チルアミド１１３１１１ｇをメタノールｌ酢酸エチルｌ
クロロホルム（１，６ｍｇ７１．６ｍｇ７０．５ＩＩＩ
Ｑ、）（７）混合溶媒に溶解し、ｌ規定塩酸０．４１ｍ
＋！を加える。室温で２時間攪拌接水１５ｍＱを加え、
酢酸エチル３０ＩＩｌｅテ１回、１５ｍｇテ２回抽出し
、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（キーゼルゲール６０．１０
ｇ）により、クロロホルム／メタノール（４０：ｌ）の
混合物を泪いて精製すると（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−し−
ノルロイシル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸
インブチルアミド５８Ｂが無色粉末として得られる。

Ｒｆ４ｆｆ　　　０．２４（シリカゲルプレート、展開
剤：クロロホルム−メタノール（２０：１））Ｔｔ量ス
ペクトル　ｍ／ｚ　　７３１（Ｍ”＋１）核磁気共鳴ス
ペクトル（６０Ｍ比、ＣＤ３０Ｄ＋ＣＤＣｌ、　）δｐ
ｐｍ　：　０．７〜１．１（１５＋１）、１．１〜２．
０（１０１１）、２．６（２１１゜ｍ）、３．０（２１
１，ｌ１１）、３．３−４．７（８Ｈ）、５．０（２Ｈ
，ｓ）。

６．０（２１１，ｄ　、Ｊ＝８１１ｚ）　、７．１−８
．２（１２１１）実施例６ （４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルナフチルアラニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ−４
−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−
メチル−２（Ｅ）−オクテン酸イソブチルアミド １）　（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シプロピル）−７−メチル−２−オクテン酸インブチル
アミド３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリ
ジン−５−イル］−２−［３−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）プロピルゴー２−プロペン酸イソブチルア
ミド１６３１１１ｇを、ジオキサン５　、６　ｍ２に溶
解し、ｌ規定塩酸２．８−を加える。

室温で２時間攪拌した後、水］０＋ｎ２を加え、酢酸エ
チルで３回抽出し、酢酸エチル層を４χ炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水及び飽和食塩水の順で洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧上溶媒を留去する。

残渣゛をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼ
ルゲール６０　＋　４　ｇ　）により、ｎ−へキサンｌ
酢酸エチル（１：５）で精製し、標圧化合物６４ｍｇを
無色油状物として得る。

Ｒｆ値　　０．２７（シリカゲルプレート、展開剤二〇
−ヘキサンー酢酸エチル（１：５））２）（４Ｓ、５Ｓ
）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチル
−し−ノルロイシル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−（
３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−２（Ｅ）−オ
クテン酸イソブチルアミド［化合物１１］ （ａ）（４Ｓ、５５）−５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シプロピル）−７−メチル−２−オクテン酸インブチル
アミド６１ｍｇをエタノール２　、０　ｍＱに溶解し、
１０％パラジウム炭素を用いて常圧下水素添加する１反
応混合物を嬶過し、濾液を減圧上溶媒留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲール
６０，１．５　ｇ　）により、クロロホルムｌメタノー
ル／ｖ５アンモニア水（１０：１：０．１）で精製し、
（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（
３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−２（Ｅ）−オ
クテン酸インブチルアミド２４．７Ｂを無色油状物とし
て得る。

Ｒｆ値　　０．１１（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルムーメタノールー濃アン モニア水（ＩＱ：１：０．１）） （ｂ）Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチルアラ
ニル−し−ノルロイシン３８■を無水ジメチルホルムア
ミド０　、３　ｍ２に溶解し、−２０℃で攪拌しながら
、トリエチルアミン１３．８μｅ、ジフェニルホスホリ
ルアジド２２．５ｄ及び（４Ｓ、５Ｓ）−５−７ミ／−
４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７
−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸インブチルアミド２４
．７ｔｎｇの無水ジメチルホルムアミド溶液０　、２　
ｍＰ、を加える。−２０℃で１時間攪拌し、次いで室温
で終夜攪拌した後、酢酸エチル２５ｍ２を加える。酢酸
エチル層を１０％クエン酸水溶液、水、４％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲー
ル６ｏ、３ｇ）により、クロロホルム−メタノール（４
０：１）で精製し、表題化合物１２　、７　ｍｇを白色
粉末として得る。

Ｒｆ’１ｉｉＴ　　　Ｏ，２１（シリカゲルプレート、
展１７）Ｊ剤：クロロホルム−メタノール（１０＋１）
）質量スペクトル　霞／ｚ　　７４５（Ｍ”＋１）実施
例７ （４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−２
−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−２（Ｅ）−オ
クテン酸　イソブチルアミド２３．３■をメタノール３
．０ｍＱに溶解し、　１０％パラジウム炭素３ｍｇをｍ
いて、常温常圧下水素添加する。触媒をろ去後、減圧下
溶媒留去し、得られる残渣をメタノール１．０ｍＱに溶
解し、０．ＩＮ塩酸０．３ｍＱを加え減圧上溶媒留去す
る。残渣にエーテルを加え。

（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−ナフチルアラニル−し−ノ
ルロイシル）アミノ−２−エチル−４−ヒドロキシ−７
−メチル・−２（Ｅ）−オクテン酸　イソブチルアミド
　塩酸塩１９．６ｍｇを白色粉末として得る。

質量スペクトルｍ／ｚ　５８１　（Ｍ“十ｌ）実施例８ １）（４Ｓ、５５）−５−Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１，４−ジヒドロキシ−２−Ｃ２−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）エチル）　−２（Ｅ）オク
テン ａ）３−　［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリ
ジン−５−イル）−２−（２−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）エチル〕−２−プロペン酸　エチルエステ
ル１１０■をエタノール１．０ｍ１２に溶解し。

１０％パラジウム炭素１２■を用いて常温室圧下水素添
加する。触媒をろ去後、減圧下溶媒留去し。

（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（
２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチル〕−７
−メチルー２−オクテン酸エチルエステル７７■を無色
油状物として１ｉＩる。

Ｒｆ値　０．３７　（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール−アンモニア水（１０：］：０
．２）） ｂ）（４Ｓ、５Ｓ）−５−７ミ／−４−ヒドロキシ−２
−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチル］
−７−メチルー２−オクテン酸エチルエステル７７ｍｚ
をジメチルホルムアミド１．Ｏｓ（＋に溶解し、トリエ
チルアミン３３μＱ、二炭酸ジーｔ−ブチル６゜μＱを
加え、室温で２時間攪拌する０反応液を水（１０ｓｆｌ
）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した俊、水、飽和食
塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（キーセルゲル６ｏ、３ｇ）
により、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で精製
し、（４Ｓ、５Ｓ）−５−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−ヒドロキシ−２−［２−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）エチル）−７−メチル−２−オク
テン酸エチルエステル１６■を無色油状物として得る。

Ｒ，ｆ値　０，５６　（シリカゲルプレート、Ｒ開削：
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：Ｉ））ｃ）（４３，５
３）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
ヒドロキシ−２−［２−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）エチル】−７−メチル−２−オクテン酸エチルエ
ステル！６ｗ４をジクロロメタン０゜５−ａに溶解し、
−７８℃攪拌下、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体１
３μＱを加え、同温にて３０分攪拌する０次いで、１．
５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液７５
μＱを加え、更に４５分攪拌する。−７８℃で５Ｍ酢酸
ジクロロメタン溶液６０μＱを加えた後９反応液を室温
に戻し、　１０％クエン酸水溶液（１０■！ｌ）を加え
る。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒留
去後。

（４Ｓ、５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１，４−ジヒドロキシ−２−（２−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）エチル〕−２−オクテン１５■
を無色油状物として得る。

Ｒｆ値　０．１０　（シリカゲルプレート、展開剤：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（３：Ｉ））２）（４Ｓ、５Ｓ
）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチル
アラニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ−１，４−ジヒド
ロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−
２−オクテン （４Ｓ、５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１，４−ジヒドロキシ−２−［２−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）エチル］−２−オクテン！５■
を３．６Ｍ塩酸−ジオキサン０．２ｓ　Ｑに溶解し、０
℃で２時間放置する。減圧下溶媒留去し、脱保護体！１
■を無色油状物として得る。これを？、？製することな
く。

無水ジメチルホルムアミド０．２５ｍ　Ｑ　ｌ、、溶解
し、Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノナフチル
アラニル−Ｌ−ノルロイシン１３ｍｇの無水ジメチルボ
ルムアミド溶液０．３履Ω　（トリエチルアミン１ｏμ
Ｑ、ジフェニルホスホリルアジド１０μＱ含有）に加え
、−１５℃で２時間１次いで室温で終夜ｔｎ拌する１反
応液に酢酸エチル＜２０ｍ　Ｑ　）を加え、　１０％ク
エン酸水溶液。

水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ｒＥｉ和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（キーセルゲル６０．Ｉｇ）により、クロロホルム／
メタノール（３０：１）で椿製し、（４５，５Ｓ）−５
−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニ
ル−し−ノルロイシル）アミノ−１，４−ジヒドロキシ
−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−オ
クテン５　、５　ｍｇを白色粉末として７１する。

Ｒｆ４ｔ１０．２５（シリカゲルプレート、Ｉｉ％開剤
開削ロロホルム−メタノール（２０：　１））＋ 質請スペクトルｍ／ｚ　６８４　（Ｍ十Ｎ　ａ）＋ ６４４　（Ｍ＋ｌ　−Ｈ，Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣＱ　
、　）δｐｐｍ　：　０．６６〜０．９９（９１１，ｓ
）、　０．９９〜１．９０（９１１，■）。

２．２２−２．６３（２Ｂ、園）、　　３．３５〜３．
６８（４１１ｊ）。

３．７５−３．９０（Ｉｌｌ、■）、　　３．９０−４
．３２（４Ｈ，ｓ）。

４．４２〜４．６７（２１１，ｓ）、　５．０４（２８
，Ｓ）、　６．０１（０，３＋１゜ｄ、Ｊ−９１１ｚ）
、　６．１８（０，７＋１．ｄ、Ｊ婁９Ｈｚ）、７．１
２−７．４２（７１１，ｓ）、　７．４２〜７．６５（
２＋１．■）、　７．７８（Ｉｎ、ｄ。

ＪＩＩ８！Ｉｚ）、　？、Ｆ１５（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ１８
１１ｚ）、８．１５（ＩＩＩ、ｂｄ。

Ｊ＝８１１ｚ） 実施例９ １）Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシクロへキシル
アラニン　３，５−ジメチルビラシライドａ）Ｌ−フェ
ニルアラニン２ｇを５０％酢酸３０１Ｑに溶解し酸化白
金２００ｑを加え、高圧水素添加を行う。

（水素圧、　５０ｋｇ／ｄ、　４０〜７０℃、２時間）
触媒をろ去後、減圧下溶媒を留去してＬ−シクロへキシ
ルアラニン２．２ｇを無色針状晶として得る。

ｂ）Ｌ−シクロヘキシルアラニン２．２ｇを水８−Ｑに
懸濁し、トリエチルアミン２．７會Ｑを加えて溶解する
０次いでＳ−（ベンジルオキシカルボニル）−４゜６−
シメチルー２−チオピリジン４．２ｇのジオキサン溶液
８■Ｑを加え、室温で２時間攪拌する。水１００−Ωを
反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出後。

水冷下、水層を６規定塩酸でＰＨ２とする。酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を１規定塩酸及び飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下、溶
媒を留去しＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシクロへ
キシルアラニン４．１　ｇを−無色油状物として得る。

Ｒｆ値　０．４８　（シルカゲルプレート、展開剤：ベ
ンゼン−メタノール−酢酸（１ｏ　：　ｔ　：　ｏ、５
）　）ｃ）Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシクロへ
キシルアラニン２ｇをジクロロメタン２０−Ｑに溶解し
３．５−ジメチルピラゾール０．８４　ｇを加える。更
に水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド１．８ｇを加
え、０〜８℃で終夜攪拌する。析出物をろ去後。

減圧上溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し１０％
クエン酸水溶液、水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、
水及び飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧上溶媒を留去し残渣と、ジエチルエーテル
−ｎ−ヘキサンより結晶化して、Ｌ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルシクロへキシルアラニン　３．５−ジメチ
ルビラシライド２．１ｇを無色針状晶として得る。

ｒｒｌｐ９３−９４℃ Ｒｆ’＠０．４５（シリカゲルプレート、展開剤：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（３：　１））２）（３Ｒ８，４
Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シク
ロへキシル−３−ヒドロキシ−１−ペンテン ａ）水素化リチウムアルミニウム７９２１ｇを無水テト
ラヒドロフラン５０−〇に懸濁し、アルゴンガス下。

−４０〜４５℃でＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシ
クロへキシルアラニン　３．５−ジメチルビラシライド
４ｇの無水テトラヒドロフラン溶液５０１Ｑを約４０分
間にわたり滴下する。更に同温にて２０分間攪拌した後
、５規定塩酸５■Ｑを加える。

不溶物をろ去し、減圧下、溶媒を留去後、残渣を酢酸エ
チルに溶解する。酢酸エチル層を１規定塩酸及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下、溶媒を留去しＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシ
クロへキシルアラニナール３．４ｇを無色油状物として
得る。

Ｒｆ４１１０．３０（シリカゲルプレート、ｆｉ１開削
二〇−ヘキサン−酢酸エチル（４：　１））ｂ）Ｌ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルシクロへキシルアラニナー
ル３．４ｇを無水テトラヒドロフラン２５■ａに溶解し
、アルゴンガス下、−７８℃で０．８８Ｍビニルマグネ
シウムブロマイドテトラヒドロフラン溶液３６■Ｑを４
０分間にわたり滴下する１滴下終了後９反応混合液を室
温に戻し室温で３０分間攪拌する０反応液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液２５０■Ωに注ぎ酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留老する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲール６
０．トルエンー酢酸エチル（７：ｌ））で精製し。

表層化合物１．９ｇを無色油状物として得る。

Ｒｒ値　０．１８　（シリカゲルプレート、展開剤二〇
−ヘキサンー酢酸エチル（４：　１））３）３−　（（
４Ｓ、５Ｒ３）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−
シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチルオキサゾリジ
ン−５−イル〕−２−エチルー２−プロペン酸　イソブ
チルアミド ａ）（３Ｒ５，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−■−ペ
ンテン９８３■をジクロロメタン５■Ｑに溶解し、２．
２一ジメトキシプロパン４ｍＱ及び無水ｐ−トルエンス
ルホン酸３０ＩＩｇを加え、室温下終夜攪拌する１反応
混合液に酢酸エチル１００１Ｑを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食液水で洗浄後、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下、ｆｌｊ媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラブイ−（キー
ゼルゲール６０．ｒｌ−Ａキサン−酢酸エチル（２０：
　ｌ））で精製し、　　（４５，５Ｒ５）−３−ベンジ
ル、オキシカルボニル−４−シクロヘキシルメチル−５
−エチニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン９６７ｍ
ｇ！、Ｉｔ色色状状物して得る。

Ｒｆ’値：０．７４（シリカゲルプレート、展開剤二〇
−ヘキサンー酢酸エチル（３：　１）） ｂ）（４Ｓ、５Ｒ３）−ベンジルオキシカルボニル−４
−シクロヘキシルメチル−５−エチニル−２，２−ジメ
チルオキサゾリジン９６０ｍｇをジオキサン７ａ（ｌに
溶解後。

四酸化オスニウム３５■を含むジオキサン溶液５ｍ（ｌ
を加え、遮光、室温下１５分間反応させる１反応混合物
に水２．５ｇＭを加え希釈後、過ヨウ素酸ナトリウム１
．１５ｇを含む水溶液８ｓｆｌを４０分間にわたり滴下
する。１ｍ下終了後更に１．５時間室温下攪拌する。不
溶物をろ去後、ろ液にジエチルエーテル１００■αを加
え希釈し、５％硫化ナトリウム水溶液、水、及び飽和食
塩水で洗浄する。

態化硫酸マグネシウムで乾燥俊、減圧下、溶媒を留去し
く４３，５Ｒ３）　−３−ベンジルオキシカルボニル−
４−シクロヘキシルメチル−５−ホルミル−２，２−ジ
メチルオキサゾリジン９９２ｍｇを無色油状物として得
る。

Ｒｆ値：　０．４０　（シリカゲルプレート、展開剤：
ｎ−ヘキサンー酢酸エチル（３：　１）） Ｃ）リチウムクロリド＋７６ｍ１ｇを無水テトラヒドロ
フラン１０−αに懸濁し、アルゴンガス下２−ジエチル
フォスフォノブタン酸エチルエステル８３４１ｇを加え
る。５分間室温で攪拌後、ジアザビシクロウンデセン６
３０［を滴下する。１０分間室温で攪拌後ｂ）、で得ら
れたアルデヒド体９９０ｍｇの無水テトラヒドロフラン
溶液ｌｏｗ　Ｑを加え、室温で終夜攪拌する９反応液に
０．５規定塩酸を加えＰ８３〜４とし、水で希釈後、酢
酸エチルで抽出する。

有機層を水及び飽和食液水で洗浄後！水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲール６０、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（ｌｏ　：　１））で精製し。

３−　［（４３，５Ｒ５）−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチルオ
キサゾリジン−５−イル］−２−エチルー２−プロペン
酸エチルエステル９６５■を無色油状物として得る。

Ｒｆ４ｆｆ　：０．４３　（シリカゲルプレート、展開
剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）） ｄ）ｃ）で得たエチルエステル体９６０■を２規定水酸
化カリウムエタノール−水溶液（１０：　１）５．３■
Ｑに溶解し、室温で終夜、攪拌する０反応液に２規定塩
酸を加えＰＨ２とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下、溶媒を留去いカルボン酸８２７ｑを無
色油状物として得る。このカルボン酸をジメチルホルム
アミド７ｍＱに溶解し、トリエチルアミン２５５鵬ｇ、
ジフェニルホスホリルアジド６９４ｍｇ及びイソブチル
アミン２００ｍｇを一１５℃で加え、０℃以下で２時間
、更に室温で終夜、ＩＩＩ拌する。酢酸エチル１５０ｍ
ｆｆを加え、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

減圧下、溶媒な留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（キーゼルゲール６０．　　ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（５：Ｉ））で精製し、第２画分より３−
　（（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−
４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチルオキサゾ
リジン−５−イル〕−２−エチル−２（Ｚ）−プロペン
酸　イソブチルアミド１２０■を無色油状物として得る
。

Ｒｆ値：０．３６Ｃシリカゲルプレート、　ＩＲＩｉｎ
Ｍ　：　ｎ　−ヘキサン−酢酸エチル（３：Ｉ）） 核１ａ気共鳴スペクトル（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣＱ
　、　）δｐｐｍ　；　２．１５−２．３２（Ｉｌｌ、
ｍ）、　　２．３２〜２．５０（ＩＩＩ、ｍ）３．１０
−３．３０（２１１，ｓ）、　３．７５−３．９５（Ｉ
ＩＩ、ｂｒ）、　４．５０（２１１，ｄｄ、Ｊ、ｇ２．
４１１ｚ、Ｊ、ｍ８．７１！ｚ）、　　５．５０−５．
２５（２１１，ｍ）。

５、．６１（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ、１１８．７１１ｚ）、　
６．５２−６．７２（ＩＨ，ｂｒ）。

また、第４画分より３−　（（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベン
ジルオキシカルボニル−４−シクロヘキシルメチル−２
，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）−２−エチ
ル−２（Ｅ）−プロペン酸　イソブチルアミド及び３−
　（（４Ｓ、５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−
４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチルオキサゾ
リジン−５−イル】−２−エチル−２（Ｅ）−プロペン
酸　イソブチルアミドの混合物１８０ｍｇを無色粉末と
して得、この混合物を更にシリカゲルクロマトグラフィ
ー（キーゼルゲール６０．　ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（５：　ｌ））で精製し、第１両分より（５Ｓ）体６６
ｍｇ＠無色油状物として得る。

Ｒｆ’値：０．２９（シリカゲルプレート、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（３：１ン） 核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣＱ　
、　）δＰＰ＠　：　２．２０−２．５２（２１１，１
）、　　３．０５−３．２０（２１１，ｍ）、３．８０
−３．９５（ＩＩＩ、ｂｒ）、　　４．６０（ＩＩＩ、
ｄｄ、Ｊ、ｍ３．ＯＨｚ、Ｊ、＊９．０Ｈｚ）、　　５
．０２−５．２０（２１１，ｍ）、　　５．７０−５．
８２（ｌ１１．ｂｒ）。

６．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ、−９，０ＩＩｚ）４）（２Ｅ
、４３，５Ｓ）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルナフチルアラニル−し−ノルロイシル）アミノ−６
−シクロへキシル−２−エチル−４−とドロキシ−２−
ヘキセン酸　イソブチルアミド３−　［（４Ｓ、５３）
−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘキシル
メチル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル］
−２−エチル−２（Ｅ）−プロペン酸　イソブチルアミ
ド５６１ｇをエタノール！、５ｍΩに溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素５■を加え、室温下　１圧で２．５時間
水素添加する８触媒をろ去後、減圧下。

溶媒を留去する。残渣をジメチルホルムアミド１ＩＩＱ
に溶解し、−１５℃でＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルナフチルアラニル−Ｌ−ノルロイシン５４Ｉ１ｇ、ジ
フェニルホスホリルアジド３９ｍｇ及びトリエチルアミ
ン１４ｗｔｇを加え、−１５〜０℃で２時間、更に室温
で終夜、攪拌する。

反応液に水を加え、析出する結晶をろ取し、減圧下乾燥
する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼル
ゲール６０．　ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：　４）
）で精製し１表悪化合物２７ｍｇを無色粉末として得る
。

ｍｐ８２−８６℃ Ｒｆ値、０．５４（シリカゲルプレート、展開剤：クロ
ロホルム−メタノール（４０：　ｌ））核磁気共鳴スペ
クトル（３００ＭＩＩｚ、ＣＤＣＱ　、　）δｐｐ■：
　０．７０−１．９５（３０１１４）、　　２．３０〜
２．５５（２Ｈ，ｓ）。

３．０７〜３．２０（２１１，■）、　　３．４５〜３
．６０（３１１，ｓ）。

４．３５〜４．５５（Ｈ（、ｍ）、　　４．６２（１１
，ｄ、Ｊｌ１８．８！１ｚ）。

４．８４（１１１，５Ｊ−７，４１１４）、　５．０４
（２Ｂ、Ｓ）。

５．３０ＣＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、２．３ｔｌ
ｚ）。

５．３０−５．４７（ＩＩＩ、ｂｒ）、　５．７５−５
．８７（ＩＨ，ｂｒ）。

６．１０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−８，８Ｈ１）、　６．５１
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−６，８１１１）。

７．２０−７．４５（７１１，ｓ）、　７．４５−７．
６５（２Ｈ，ｍ）。

７．７８（ＩＨ，ｄ、ＪＩＩ７ＪＨｚ）、　７．８６（
１［１，ｄ、Ｊｌ１７．８１１ｚ）。

８．２０（１１，ｂｒｓ） 実施例１０ 実施例２−２）−ｂ）に従い、３−　［（４Ｓ、５８）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−
４−イソブチルオキサゾリジン−５−イル］−２−エチ
ル−２−プロペン酸と４−ピコリルアミンより得られる
、３−［（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２゜２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジン
−５−イル］−２−エチル−２（Ｅ）−プロペン酸４−
ピコリルアミド５８■を実施例２−３）に従い脱保護し
１次いでＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチルア
ラニル−Ｌ−ノルロイシン４０■ｇとカップリングして
、（４Ｓ。

５３）−５−（Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフ
チルアラニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−エチル−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン１
ｔａ４−ピコリルアミド４．９■を無色粉末として得る
。

Ｒｆ＠　０．１３（シリカゲルプレート、展開剤；クロ
ロホルム−メタノール（２０：　Ｉ））核磁気共鳴スペ
クトル（３００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣｌ２．）δｐｐｍ　
　二　〇、７０〜０．９６（９１１，ｓ）、　　０．９
６〜１．９２（１２１１，■）。

２．３７−２．５７（２Ｌｍ）、　３．３６−４．７５
（８１１，ｍ）。

４．９３（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ１１１３１１ｚ）、　５．０
５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＋ｌ＋３１１ｚ）。

６、ｆｌ（ｌｉｔ、ｄ、ｌｌｌ８．６１１ｚ）、　７．
１７−７．４２（９１１，１）。

７．４２〜７．６ｆｉ（２１１，１）、　　７．６５〜
７．９２（２１１，ｍ）。

８．１３（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）、　８．３８（ＩＨ，ｂ
ｒ　ｓ）。

８．４８〜８．６１（Ｉｌｌ、ｍ） 実施例１１ 実施例２−２）　−ｂ）に従い、３−　（（４５，５Ｓ
）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−
４−イソブチルオキサゾリジン−５−イル〕−２−エチ
ルー２−プロペン酸とＮ−（２−アミノエチル）モルホ
リンより得られる３−［（４３，５３）−３−ｔ−ブト
キシカルボニル−２，２−ジメチル−４−イソブチルオ
キサゾリジン−５−イル）−２−エチル−２（Ｅ）−プ
ロペン酸　２−モルホリノエチルアミド３０ｍ（を１０
％塩酸−メタノール０．３ｓ　（１を用いて脱保護し１
次いで、実施例２−３）に従い、Ｌ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルナフチルアラニル−Ｌ−ノルロイシン２１
昭とカップリングして、　　（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−し
−ノルロイシル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−エチル
−７−メチル−２（Ｅ）−オクテン酸　２−モルホリノ
エチルアミド１５■を白色粉末として得る。

Ｒｆ値　０．１７　（シリカゲルプレート展開剤：クロ
ロホルム−メタノール（２０：　１））核磁気共鳴スペ
クトル（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２．）δｐｐｍ　：
　０．８５（３Ｆｌ、ｔ、ＩＩＩ７．７１１ｚ）、　０
．９２（６１１，ｄ、ｌｌｌ７．７１１ｚ）。

１．０４（３１１，ｔ、Ｊ−７，７１１Ｚ）、　　１．
１７−１．３１（２■、讃）。

１．３５〜１．８０（７１１，■）、　２．２７−２．
５２（６１１，ｍ）。

２．５６（２１，ｔ、ＩＩＩ７．７１１ｚ）、　３．３
６−３．５２（３Ｈ，ｓ）。

３．５５−３．７２（５１１，ｓ）、　　３．８８〜４
．０１（１１，讃）。

４．０６−４．１６（ＩＩＩ、ｓ）、　４．３８（Ｉｌ
ｌ、ｄｄ、Ｊｘ８．６１１ｚ、４．３１＋ｚ）、　４．
４８（ＩＩＩ、ｄｄ、ＩＩＩ８．６！ｌｚ、６．９Ｈｚ
）、　５．００（ｌｌｌ。

ｄ、ＪｌｌＩ３＋１ｚ）、　　５．１１（ＩＩＩ、ｄ、
Ｊ−１３１１ｚ）、　　５．９９（１■１ｄｌＪ１１８
．６１１ｚ）、　７．１８−７．４５（７１１，ｓ）、
　７．４５−７．６５（２１１゜ｍ）、７．８１（ＩＩ
Ｉ、ｄ、ＩＩＩ８．６Ｈｚ）、７．９０（ＩＩＩ、ｄ、
ＩＩＩ８．６Ｈｚ）、　　８．０８（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ−
８，６１１ｚ）実施例１２ −４−ヒ０ロ　シー２７−シメチルー２　Ｅ）−オクー
ン　　イソブチルアミド ２−ジエチルフォスフォノプロピオン酸エチルエステル
１７４ｇ、　　（４Ｓ、５Ｒ）−３−ｔｅｒＬ−ブチル
オキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−ホルミル−
４−インブチルオキサゾリジン１７４ｇを用いて実施例
２と同様にして３−　（（４Ｓ、　５Ｓ）　−３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−４
−イソブチルオキサゾリジン−５−イル〕−２−メチル
ー２−プロペン酸エチルエステル２４９ｍｇを得た。得
られた化合物２２５１ｇを用いてアルカリケン化を行な
い、ついでイソブチルアミンと縮合して３−（（４Ｓ、
　５Ｓ）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−
２，２−ジメチル−４−イソブチルオキサゾリジン−５
−イル〕−２−メチルー２−プロペン酸イソブチルアミ
ドの２体２２．５ｍｇ、　Ｅ体４５．９■、２体とＥ体
の混合物８９．７■を得た。Ｅ体３３．５ｍｇに１０％
塩酸メタノール溶液０．４ｓαを加え、室温下に脱保護
し、ついでＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチル
アラニル−し−ノルロイシンとジフェニルホスホリルア
ジドを用いて縮合し、　　（４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルナフチルアラニル−Ｌ−
ノルロイシル）アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−シメ
チルー２（Ｅ）−オクテン酸　インブチルアミド３１．
３［を７＋）た。

Ｒｆ４１１０．４２（シリカゲルプレート、展開剤：ク
ロロホルム−メタノール（２０：　ｌ））質量スペクト
ル　７０１　ＣＭ”＋１）核磁気共鳴スペクトル（３０
０ＭＩＩｚ、　ＣＤ、００）δｐρ−：　０．８−１．
８５（２５１１）、　　１．９（３Ｈ，Ｓ）、　２．９
５（２１１，ｄ。

ＪＩＩ７１１ｚ）、　３．６８（ＩＩＩ、ｄｄ）、　４
．０２（ｉｌｌ、ｍ）、　　４．２２（１８゜ｓ）、　
　４．４（ＩＨ，ｍ）、　　４．５５（２１１，■）、
　６．０７（１１１，ｄ。

７１１ｚ）、　　７．２−７．４（８１１）、　　７．
７５（２１１，ｍ）、　　７．８７（ＩＩＩ、ｄ）、　
ａ、ｌ６（ＩＩＩ、ｄ） 進１１ソ九呈 本発明の化合物はレニン−アンジオテンシン血圧上昇系
に関与するレニンな強力に阻害することから、レニン−
アンジオテンシン系の光通の起因する高血圧症の治療剤
としての使用が期待される。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なっていてもよ
   く、水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
   アラルキルオキシカルボニル基、又は、アミノ基、水酸
   基、カルボキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキ
   シカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミ
   ノ基若しくは 式：▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基
   （式中、Ｘ＾１及びＸ＾２は同一又は異なっていてもよ
   く、水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラル
   キル基を示すか、又はＸ＾１及びＸ＾２が互いに結合し
   て隣接する窒素原子と共に、さらに窒素原子、酸素原子
   及びイオウ原子からなる群から選ばれる他のヘテロ原子
   を含んでいてもよい、５ないし６員の複素環基を形成し
   てもよい）からなる群から選ばれる、１ないし３個の置
   換基で置換されていてもよく、さらに炭素鎖中に二重結
   合を含んでいてもよい低級アルカノイル基を、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４及びＲ＾６は同一又は異なっていてもよく、水素
   原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
   キルアルキル基、アリール基、アラルキル基、又は、酸
   性、中性若しくは塩基性アミノ酸の残基を、Ｒ＾５は水
   素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾７は水素原子、１な
   いし２個の水酸基で置換されていてもよい、低級アルキ
   ル基、シクロアルキルアルキル基若しくはアラルキル基
   、又は、酸性、中性若しくは塩基性アミノ酸残基を、Ｒ
   ＾８は水酸基、式：−ＯＹで表わされる基（式中、Ｙは
   低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、低級アル
   コキシアルキル基、低級アルカノイルオキシアルキル基
   、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基又は１−
   フタリジル基を示す）又は 式：▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基
   （式中、Ｙ＾１及びＹ＾２は同一又は異なっていてもよ
   く、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキ
   ル基又はシクロアルキル基を示すか、又はＹ＾１及びＹ
   ＾２が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、さらに
   窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群から選ば
   れる他のヘテロ原子を含んでいてもよい、５ないし６員
   の複素環基を形成してもよい）を、ｎ及びｍは同一又は
   異なっていてもよく、０又は１をそれぞれ示す］で表わ
   される５−置換アミノ−４−ヒドロキシペンテン酸又は
   その塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なっていてもよ
   く、水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
   アラルキルオキシカルボニル基、又は、アミノ基、水酸
   基、カルボキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキ
   シカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミ
   ノ基若しくは 式：▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基
   （式中、Ｘ＾１及びＸ＾２は同一又は異なっていてもよ
   く、水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラル
   キル基を示すか、又はＸ＾１及びＸ＾２が互いに結合し
   て隣接する窒素原子と共に、さらに窒素原子、酸素原子
   及びイオウ原子からなる群から選ばれる他のヘテロ原子
   を含んでいてもよい、５ないし６員の複素環基を形成し
   てもよい）からなる群から選ばれる１ないし３個の置換
   基で置換されていてもよく、さらに炭素鎖中に二重結合
   を含んでいてもよい低級アルカノイル基を、Ｒ＾３、Ｒ
   ＾４及びＲ＾６は同一又は異なっていてもよく、水素原
   子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキ
   ルアルキル基、アリール基、アラルキル基、又は、酸性
   、中性若しくは塩基性アミノ酸の残基を、Ｒ＾５は水素
   原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾７は水素原子、１ない
   し２個の水酸基で置換されていてもよい、低級アルキル
   基、シクロアルキルアルキル基若しくはアラルキル基、
   又は、酸性、中性若しくは塩基性アミノ酸残基を、Ｒ＾
   ８は水酸基、式：−ＯＹで表わされる基（式中、Ｙは低
   級アルキル基、アリール基、アラルキル基、低級アルコ
   キシアルキル基、低級アルカノイルオキシアルキル基、
   低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基又は１−フ
   タリジル基を示す）又は 式：▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基
   （式中、Ｙ＾１及びＹ＾２は同一又は異なっていてもよ
   く、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキ
   ル基又はシクロアルキル基を示すか、又はＹ＾１及びＹ
   ＾２が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、さらに
   窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群から選ば
   れる他のヘテロ原子を含んでいてもよい、５ないし６員
   の複素環基を形成してもよい）を、ｎ及びｍは同一又は
   異なっていてもよく、０又は１をそれぞれ示す］で表わ
   される５−置換アミノ−４−ヒドロキシ−ペンテン酸又
   はその塩を有効成分とする血圧降下剤。