NO832601L

NO832601L - Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat

Info

Publication number: NO832601L
Application number: NO832601A
Authority: NO
Inventors: Edward Raymond Halstead Walker
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1982-07-19
Filing date: 1983-07-18
Publication date: 1984-01-20
Also published as: FI832610A; FI832610A0; CA1246550A; EP0099709A2; GR78630B; ES8505948A1; NZ204936A; AU1667083A; PT77047A; JPS5951248A; EP0099709A3; ES524253A0; DK329483D0; ZA835046B; PT77047B; IL69247A0; US4533656A; AU560285B2

Abstract

hvor enten R1 er aryl eller en heterocyklisk gruppe og Aer en direkte binding, eller Rer aryl eller en heterocyklisk gruppe eller hydrogen eller amino og Aer alkylen;. X er-CH,- eller -CO- eller har formelen -CfOR)(OR)- hvor Rog R , som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl, eller 11 12. R og R er bundet sammen for å danne alkylen;. er alkylen;. R 2 er hydrogen, aryl eller alkyl som er usubstituert eller som bærer en arylsubstituent;. R^ er hydrogen eller alkyl som er usubstituert eller som bærer. en halogen-, hydroksy-, amino-, guanidino-, karboksy-, karbamoyl-, merkapto-, alkoksy-, alkylamino-, dialkylamino-, cyklisk amino-,. alkyltio-, alkanoylamino-, alkoksykarbonyl-, arylalkoksykarbony1-, aryl- eller heterocyklyl-substituent;. R 4 er alkyl som er usubstituert eller som bærer en arylsubstituent, eller Rer fenyl eller alkylfenyl;. n er 0 eller i; og. enten er R5, R6, R15 og R16 alle hydrogen, eller R5 og R6 er begge hydrogen og R15 og R1^ sammen danner tetrametylen; eller R5 og R6. sammen danner en annen binding mellom de to karbonatomer som de er bundet til, ogog R^ sammen danner buta-1,3-dien-l,4-diyl; eller et salt derav.Forbindelsene er inhibitorer for angiotensin-omdannende. enzym.remstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye amid-derivater, og særlig amid-derivater som er inhibitorer for angiotensin-omdannende enzym (ACE).

Europeisk patent 12401 beskriver ACE-inhibitorer med den generelle formel: hvor de forskjellige R-grupper er definert i patentet. En forbindelse som er beskrevet i patentet, er kommet langt med hensyn til klinisk utprøvning. Denne forbindelse er kjent som MK 421 eller enalapril og har den kjemiske formel:

I vår europeiske patentansøkning 83300169 og også i europeisk patent 48159 i navnet University of Miami, er beskrevet ACE-inhibitorer som er beslektet med enalapril hvor det er

til stede en karbonylgruppe i fenyletyl-delen av strukturen.

De eneste sulfonamider av aminosyrer som vi kjenner til,

er sulfonamider av racemisk fenylalanin og beslektede forbindelser som er beskrevet i Monatshefte fiir Chemie, 1968, 99, 1289-1319. Ingen farmakologiske egenskaper er beskrevet for nevnte sulfonamider.

Vi har nu funnet at sulfonamid-derivater av prolindelen

av både enalapril og av karbonylderivatene derav er særlig verdifulle ACE-inhibitorer, spesielt på grunn av deres orale aktivitet.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles et amid-derivat med formelen:

hvor enten R er aryl eller en heterocyklisk gruppe og A^" er en direkte binding, eller R er aryl eller en heterocyklisk gruppe eller hydrogen eller amino, og A"*" er alkylen med 1 til 5 karbonatomer; X er -CH2~eller -CO- eller har formelen

hvor R og

12

R , som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opptil 5 karbonatomer, eller R<11>og R<12>er bundet sammen for å danne en alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer;

A 2 er alkylen med 1 til 4 karbonatomer;

R 2 er hydrogen, aryl eller alkyl med opptil 5 karbonatomer som

er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent;

3

R er hydrogen eller alkyl med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en halogen-, hydroksy-, amino-, guanidino-, karboksy-, karbamoyl- eller merkapto-substituent, eller en alkoksy-, alkylamino-, dialkylamino-, cyklisk amino-eller alkyltio-substituent hvor hver alkyldel har opptil 5 karbonatomer og hvor den cykliske aminogruppe har opptil 6 karbonatomer, eller en alkanoylamino- eller alkoksykarbonyl-substituent med hver opptil 6 karbonatomer eller en arylalkoksykarbonyl-substituent med opptil 10 karbonatomer, eller en aryl- eller heterocyklyl-substituent;

R 4 er alkyl med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, eller R 4 er fenyl eller alkylfenyl; n er 0 eller 1;

og enten er R^, R^, R"1"5 og R<16>alle hydrogen, eller R^ og R^ er begge hydrogen og R^<5>og R^ danner sammen tetrametylen [-(CH„).-]; eller R 5 og R 6 sammen danner en annen binding mellom de to karbonatomer som de er bundet til og R^^.og R1^ sammen danner buta-1,3-dien-1,4-diyl slik at de sammen med CR^-CR^-gruppen danner en kondensert benzoring;

eller et salt derav når dette passer.

Det vil sees at det er forskjellige potensielt asymmetriske karbonatomer i amidet som fremstilles ifølge oppfinnelsen,

særlig karbonatomet som bærer substituenten -C00R 2, karbon-

atomet som bærer substituenten -R 3 når denne substituent er forskjellig fra hydrogen, og karbonatomet som bærer substituenten

-CONHSO2R 4, og at amidet derfor kan eksistere i racemiske og

optisk aktive former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter fremstilling av den racemiske form og enhver optisk aktiv form som har ACE-hemmende egenskaper, idet det er vanlig kjent hvordan en optisk aktiv forbindelse kan fremstilles og hvordan en forbindelses ACE-hemmende egenskaper kan måles.

En egnet betydning for R 1 eller R 2 når den er aryl, eller for aryl-substituenten i gruppen R 2 , R 3 eller R 4 når nevnte gruppe er alkyl substituert med aryl, er f.eks. usubstituert fenyl eller naftyl, eller fenyl eller naftyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, f.eks. fluor, klor, brom og jod, alkyl og alkoksy med hver opptil 5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, t-butyl, metoksy og etoksy og hydroksy,

amino, karboksy, karbamoyl og trifluormetyl, og aryl, f.eks.

fenyl og p-klorfenyl, og substituenter med formelen:

-NHCOR<30>, -NHR<30>, -NR<30>R<31>, -COO<R30>, -CONHR<30>, -CONR<30>R<31>,

-(alk)-NHR<30>, -(alk)-NR<30>R<31>,

hvor enten R<30>og R3^", som kan være like eller forskjellige,

hver er alkyl med opptil 5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl eller n-propyl, som er usubstituert eller som er substituert med fenyl, eller R30 og R3^" er bundet sammen slik at de sammen med det tilstøtende nitrogenatom danner pyrrolidino, karboksy-pyrrolidino, alkoksykarbonylpyrrolidino, piperidino, 4-metylpiperazino eller morfolino, og hvor -alk- er alkylen med fra 1 til 4 karbonatomer.

En egnet betydning for R"<*>" når den er en heterocyklisk

gruppe, eller for heterocyklyl-substituenten i R 3 når denne er alkyl substituert med en heterocyklisk gruppe, er f.eks. en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1 eller 2 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvilken ring kan være mettet eller umettet, hvilken ring kan være enkel eller kan være kondensert til en benzenring, og hvilken ring eventuelt kan inneholde én eller flere okso-, alkyl- eller halogensubstituenter, f.eks. metyl, klor eller brom-substituenter. Egnede heterocykliske ringer er f.eks. pyridyl, furyl, 5-metyl-2-furyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, indolyl, benzofuryl, benzotienyl, kinolyl, 1-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinol-6-yl, benzimidazolyl, 1,3-benzodioksol-5-yl eller 1,4-benzodioksan-6-yl.

11 12

En egnet betydning for alkylen dannet av R og R sammen, er f.eks. etylen, trimetylen eller 2,2-dimetyltrimetylen.

En egnet betydning for A 2 eller for A 1 når den er alkylen,

er f.eks. metylen, etylen, trimetylen, etyliden (-CHCH^-), 1-metyl-etyliden [-C(CH^)2_1»1-metyletylen, 2-metyletylen eller 2,2-dimetyletylen.

En egnet betydning for R 2 , R 3 , R 4 , R 11 eller R<12>når den

er alkyl, er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller t-butyl.

En egnet betydning for halogen-substituenten i R 3 er

f.eks. fluor eller klor.

En egnet betydning for alkoksy-substituenten i R 3 når den

er alkyl substituert med alkoksy, er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy eller t-butoksy.

En egnet betydning for alkylamino-, dialkylamino- eller cyklisk amino-substituenten i R 3 når den er alkyl som bærer en slik substituent, er f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, pyrrolidino, piperidino, 4-metylpiperazino eller morfolino.

En egnet betydning for alkyltio-, alkanoylamino-, alkoksykarbonyl- eller arylalkoksykarbonyl-substituenten i R 3 når den er alkyl substituert med alkyltio, alkanoylamino, alkoksykarbonyl eller arylalkoksykarbonyl, er f.eks. metyltio, acetamido, metoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl.

En egnet betydning for R 4 når den er alkylfenyl er f.eks. p-tolyl.

Fortrinnsvis er R"<*>" fenyl, p-metoksyfenyl, 2-tienyl eller benzo[b] fur-2-yl, A^ en direkte binding, X -CH_- eller -CO-

eller 2,2-dimetyltrimetylen-l,3-dioksymetylen, A 2 metylen, etylen eller trimetylen, R 2 hydrogen, alkyl med opptil 5 karbonatomer, særlig metyl, etyl, isopropyl, n-butyl eller t-butyl eller benzyl, R 3 metyl, 4-aminobutyl,2-karboksyetyl eller 2-alkoksykarbonyletyl, og stereokjemien til -CHR 3- den som er avledet fra henholdsvis L-alanin, L-lysin eller L-glutaminsyre, n 0,

R5, R6, R<15>og R<16>alle hydrogen og R4 fenyl eller alkyl med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en fenylsubstituent, særlig metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, benzyl eller 3-fenylpropyl.

Et særlig foretrukket amid-derivat med formel I er et

hvor R<1>er fenyl, p-metoksyfenyl, 2-tienyl eller benzo[b]fur-2-yl,

A<1>er en direkte binding, X er -CH„- eller -CO- eller 2,2-dimetyltrimetylen-1,3-dioksymetylen, A 2 er metylen, etylen eller trimetylen, R 2er hydrogen eller alkyl med opptil 5 karbonatomer,

R 3 er metyl (slik at -CHR 3- er avledet fra L-alanin), n er 0,

R5, R6,R<15>og R16 alle er hydrogen og R4 er alkyl med opptil

5 karbonatomer.

2

Et egnet salt av et amid-derivat med formel I hvor R er hydroksy, er f.eks. et alkalimetall- eller joidalkalimetallsalt, f.eks. et natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalt,

eller et ammonium- eller dicykloheksylamin-salt.

Spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er beskrevet i de følgende eksempler. Av disse er en foretrukket forbindelse N-(l-karboksy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid eller et salt derav eller etylesteren derav.

Et nytt amid-derivat med formel I kan fremstilles ved kjemiske metoder som er kjent for å være egnet for fremstilling av beslektede kjemiske forbindelser.

En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et nytt

11 12 amid-derivat med formel I hvor X er~CH2- eller -C(OR )(OR )-omfatter omsetning av en forbindelse med formelen: 11 2 2 hvor R , A , X, A og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:

hvor R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R15, R16 og n har de ovenfor angitte betydninger, under reduserende betingelser.

Omsetningen kan utføres i et alkoholisk oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, og de reduserende betingelsene tilveiebringes hensiktsmessig med natriumcyanoborhydrid eller med Raney-nikkel.

Alternativt kan et nytt amid-derivat med formel I hvor X er -CH2- eller -C(OR 11 )(0R<12>)- oppnås ved omsetning av en forbindelse med formelen:

11 2 2 3 hvor R , A , X, A , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:

4 5 6 15 16

hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger.

Sisnevnte omsetning kan utføres i nærvær av et kondenserings-middel, f.eks. et karbodiimid. Utgangsmaterialet for sistnevnte fremgangsmåte kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med formelen:

11 2 2

hvor R , A , X, A og R har de ovenfor angitte betydninger og hvor Z er et utskiftbart radikal, f.eks. et bromatom,

med en forbindelse med formelen H2NCHR 3COOR, hvor R er en lett fjernbar beskyttende gruppe, f.eks. en t-butyl-gruppe.

En foretrukket metode for fremstilling av et amid-derivat med formel I hvor X er -CO- og A 2er metylen, omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:

11 2 hvor R , A og R har de ovenfor angitt betydninger, med en forbindelse med formelen:

hvor R<3>, R4, R5, R6, R15, R<16>og n har de ovenfor angitte betydninger.

Omsetningen kan utføres i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, etylendiklorid eller dimetylformamid, og utføres fortrinnsvis ved laboratorietemperatur.

Et amid-derivat med formel I hvor R 2 er forskjellig fra hydrogen, kan oppnås fra den tilsvarende syre hvor R 2 er hydrogen på vanlig måte ved ester-dannelse.

Et amid-derivat med formel I hvor R 2er hydrogen kan oppnås ved hydrolyse av det tilsvarende amid-derivat hvor R 2 er alkyl, eller, når R 2er t-butyl, ved syre-katalysert spaltning av denne-forbindelse, eller, når R 2 er benzyl, ved katalytisk hydrogenolyse av denne forbindelse.

Et amid-derivat med formel I hvor X har formelen

11 12

-C(OR )(OR )- kan overføres til det tilsvarende amid-

derivat med formel I hvor X er -CO- ved syre-hydrolyse.

Som angitt ovenfor har amid-derivater med formel I ACE-hemmende egenskaper. ACE er enzymet som omdanner angiotensin I til angiotensin II. De ACE-hemmende egenskapene til et amid-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen kan vises ved dets evne til å hindre spaltningen av angiotensin I eller av et syntetisk peptid beslektet med angiotensin I, forårsaket av ACE.

Angiotensin II er en kraftig konstriktor av glatt karmuskel, og er derfor innblandet i kontroll av blodtrykket. En forbindelse som hindrer omdannelse av angiotensin I til angiotensin II vil derfor nedsette sirkulasjonsnivået av angiotensin II og forårsake et fall i blodtrykket. Et amid-derivat med formel I

kan derfor anvendes ved tilstander hvor kjente ACE-inhibitorer anvendes, f.eks. for å senke blodtrykket eller, for å behandle hjertesvikt p.g.a. tilstopping i varmblodige dyr (innbefattet mennesker). Ved en dose av amid-derivatet med formel I som

senker blodtrykket i et forsøksdyr, f.eks. en rotte, er det ikke påvist symptomer på toksisitet.

Et amid-derivat med formel I kan administreres til et varmblodig dyr, innbefattet mennesker, i form av et farmasøytisk preparat som omfatter som aktiv bestanddel minst ett amid-derivat med formel I eller et salt derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer.

Et egnet preparat er f.eks. en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, emulsjon, injiserbar vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, et disperger-bart pulver, et spray- eller aerosolpreparat.

Det farmasøytiske preparatet kan i tillegg til amid-derivatet med formel I, inneholde ett eller flere legemidler valgt fra diuretika, så som bendrofluazid, klortiazid og klortalidon, og andre hypotensive midler, så som (3-adrenerge blokkerende midler, f.eks. atenolol og propranolol.

Når det skal anvendes for behandling av hypertensjon eller hjertesvikt på grunn av tilstopping, blir amid-derivatet med formel I sannsynligvis administrert til pasienten i en total oral dose mellom 1 mg og 500 mg pr. dag, i doser med 6-8 timers mellomrom eller lenger, eller i en intravenøs dose mellom 0,1 mg og 50 mg.

Foretrukne orale doseringsformer er tabletter eller

kapsler inneholdende mellom 1 mg og 100 mg av aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile, vandige oppløsninger av aktiv bestanddel inneholdende mellom 0,1% og 1% vekt/volum av den aktive bestanddel.

Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler:

Eksempel 1

Pulverformig aktivert 4Å molekylsikt (12,5 g) fulgt av trietylarain (1,0 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av L-alanyl-L-prolin-metansulfonamid-trifluoracetat (2,77 g) i etanol (40 ml). Etyl-2-okso-4-fenylbutyrat (8,3 g) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter. En oppløsning av natriumcyanoborhydrid (0,7 g)

i etanol (30 ml) ble derefter tilsatt i løpet av 6 timer, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 timer, filtrert gjennom en filter-hjelp, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom mettet, vandig natriumkarbonatoppløsning (100 ml) og dietyleter (100 ml), og

det vandige lag ble fraskilt, surgjort til pH 3 med konsentrert, vandig saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 9:1 volum/volum blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Man fikk således N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin-metan-sulf onamid-hemihydrat som et skum, hvis struktur ble bekreftet ved protonmagnetisk resonansspektroskopi og elementæranalyse.

C21H31N3°6S'1/'2H20 krever: c 54'8%, H 6,9%, N 9,1%

Funnet: C 54,5%, H 6,9%, N 9,1%.

Det som utgangsmateriale anvendte L-alanyl-L-prolin-metansulfonamid-trifluoracetat ble oppnådd som følger: En blanding av N-t-butoksykarbonyl-L-alanyl-L-prolin-benzylester (3,76 g), 10% palladium-på-trekull-katalysator (0,5 g) og etanol (50 ml) ble rystet med hydrogen ved laboratorietemperatur og -trykk i 16 timer og derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk.

En oppløsning av N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid (2,88 g)

i metylenklorid (20 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av det således oppnådde N-t-butoksykarbonyl-L-alanyl-L-prolin (4,0 g), metansulfonamid (1,33 g) og 4-dimetylaminopyridin (1,71 g) i metylenklorid som ble holdt under en inert atmosfære, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, residuet ble oppløst i etylacetat, og blandingen ble filtrert igjen. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom mettet, vandig natriumkarbonatoppløsning (150 ml) og dietyleter (150 ml). Det vandige lag ble fraskilt, surgjort til pH 3 med konsentrert, vandig saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet under redusert trykk.

En blanding av det således oppnådde N-butoksykarbonyl-L-alanyl-L-prolin-metansulfonamid (1,86 g) og trifluoreddiksyre (15 ml) ble omrørt under en inert atmosfære ved laboratorietemperatur i 1 time og ble derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Man fikk således L-alanyl-L-prolin-metansulfonamid-trif luoracetat som ble anvendt uten ytterligere rensning.

Eksempel 2

Pulverformig aktivert 4Å molekylsikt (13,5 g) fulgt av trietylamin (11,13 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid-trifluoracetat (31,1 g) i

etanol (450 ml). Etyl-2-okso-4-fenylbutyrat (41,0 g) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter. En oppløsning av natriumcyanoborhydrid (7,7 g) i etanol (225 ml) ble derefter tilsatt i løpet av 15 timer, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 timer, filtrert gjennom en filter-hjelp, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom mettet, vandig natriumkarbonat-oppløsning (1000 ml) og dietyleter

(1000 ml), og det vandige lag ble fraskilt, surgjort til pH 3

med konsentrert, vandig saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi på

en silikagelkolonne under anvendelse av en 9:1 volum/volum blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Man fikk således blandede isomerer av N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl) -L-alanyl-L-prolin-etansulf onamid i et forhold

(som vist ved høytrykks væskekromatografi) på ca. 11:9 efter vekt. Isomerene ble separert ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 99:1 volum/volum blanding av etylacetat og eddiksyre som elueringsmiddel, og man fikk således separat N-[(IR)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin-etansulf onamid og N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid, som begge var oljer, og

hvis strukturer ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans-

og masse-spektroskopi. Den isomer som opprinnelig var til stede som 45 vekt% av blandingen, var betraktelig mer aktiv som ACE-inhibitor enn den andre isomeren.

En mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (3 ml) ble satt til en oppløsning av den mer aktive (som ACE-inhibitor) isomer beskrevet ovenfor (0,3 g) i etylacetat (3 ml), og blandingen ble avkjølt til -20°C og derefter filtrert. Man fikk således som fast residuum N-[(1R eller S)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid, sm.p. 110-120°C.

Det som utgangsmateriale anvendte L-alanyl-L-prolin-etansulf onamid-trifluoracetat ble oppnådd ved en metode lik den som er beskrevet i andre del av eksempel 1, bortsett fra at etansulfonamid ble anvendt istedenfor metansulfonamid.

Eksempel 3

En blanding av N-t-butoksykarbonyl-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid (22,5 g) og trifluoreddiksyre (60 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time, overskudd av trifluoreddiksyre ble fjernet ved avdampning, og toluen ble tilsatt to ganger cg fjernet ved avdampning, til slutt ved 0,5 mm Hg. En opp-løsning av det således oppnådde L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid-trif luoracetat i etanol (350 ml) ble avkjølt til 10°C,

og trietylamin (17 ml), en oppløsning av etyl-2-okso-4-fenyl-butyrat (18,6 g) i etanol (50 ml), pulverformig aktivert 3Å molekylsikt (75 g) og Raney-nikkel (15 g) ble suksessivt tilsatt. Blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen ved laboratorietemperatur og -trykk i 20 timer og derefter filtrert gjennom en filter-hjelp, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble rystet med dietyleter og 10% vandig kaliumkarbonat-oppløsning, og det vandige lag ble fraskilt,

vasket med dietyleter, surgjort til pH 3 med sitronsyre og ekstrahert fire ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet, og man fikk således blandede isomerer av N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin-etansulf onamid i et vektforhold (som vist ved høytrykks-væskekromatografi) på ca. 22:3, idet det var den mer aktive (som ACE-inhibitor) isomer som dominerte.

Maleinsyre (5,2 g) ble satt til en oppløsning av den således oppnådde isomer-blanding i acetonitril (50 ml), dietyleter (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 4°C i 16 timer og derefter filtrert. Det faste produkt ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og dietyleter, og man fikk således den enkle isomer N-[(1R eller S)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin-etansulf onamid-maleat, sm.p. 85-95°C, [a]<22>= -46,4°

(c, 1% i etanol). Dette var den mer aktive (som ACE-inhibitor) isomer.

Elementær-analyse:

<C>26<H>37<N>3<0>10<S->1/2H20krever: C 52>7%, H 6,5%, N 7,1%, S 5,4% Funnet: C 52,5%, H6,4%, N 7,0%, S 5,4%.

Protonmagnetisk resonans-spektrum:

(i heksadeutero-dimetylsulfoksyd og tetradeutero-eddiksyre ved 25°C)

Massespektrum:

Det som utgangsmateriale anvendte N-t-butoksykarbonyl-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid ble oppnådd som følger: En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (103 g) i metylenklorid (250 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av N-t-butoksykarbonyl-L-prolin (101 g), etansulfonamid (54,5 g) og 4-dimetylaminopyridin (61 g) i metylenklorid (2500 ml) som var avkjølt til 0°C, og blandingen fikk oppvarmes til laboratorietemperatur, ble omrørt ved denne temperatur i 4 dager og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom dietyleter (1000 ml) og mettet natriumbikarbonatoppløsning (1000 ml). Den vandige oppløsning ble fraskilt, nøytralisert med konsentrert, vandig saltsyre, surgjort med sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet, residuet ble omrørt med dietyleter og blandingen ble filtrert. Man fikk således som fast produkt, N-t-butoksykarbonyl-L-prolin-etansulfonamid, sm.p. 170-172°C.

En blanding av sulfonamidet ovenfor (78,4 g) og trifluoreddiksyre (100 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 150 minutter, overskudd av trifluoreddiksyre ble fjernet ved avdampning, og toluen ble tilsatt to ganger og fjernet ved avdampning. Residuet ble oppløst i dimetylformamid (1250 ml), oppløsningen ble omrørt og avkjølt til 0°C, og trietylamin ble tilsatt inntil pH var mellom 6 og 7. N-t-butoksykarbonyl-L-alanin-2,4,5-triklorfenylester (105 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer og derefter ved laboratorietemperatur i 2 dager, og ble derefter hellet i is-vann (2000 ml). Blandingen ble surgjort til pH 5 med sitronsyre og ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom dietyleter og vandig natriumbikarbonat-oppløsning, og det vandige lag ble fraskilt, surgjort til pH 3 med sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet,

og man fikk således som fast residuum N-t-butoksykarbonyl-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid, sm.p. 93-97°C.

Eksempel 4

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av det passende alkyl-2-oksoalkanoat og det passende L-alanyl-L-prolin-sulfonamid-trifluoracetat som utgangsmaterialer, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:

Fotnote 1

Isomerene ble separert som beskrevet i eksempel 2 ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av den angitte prosentdel efter volum av eddiksyre i etylacetat som elueringsmiddel.

Fotnote 2

Fotnotene 3, 4, 5 og 6 gjelder fremstilling av utgangsmaterialene som beskrevet nedenfor.

Fotnote 7

Hydrokloridsaltet fremstilt fra 0,29 g av hver separate isomer

av den tilsvarende forbindelse hvor X er X* ved omrøring med 2N hydrogenklorid i eddiksyre (5 ml) ved laboratorietemperatur i 2 timer og derefter inndampning til tørrhet.

Fotnote 8

Trifluoracetatsaltet fremstilt fra 0,25 g av forbindelsen hvor

X er X^" ved omrøring med 90% vandig trifluoreddiksyre (3 ml)

ved laboratorietemperatur i 4,5 timer og derefter inndampning til tørrhet.

Fremstilling av utgangsmaterialer

A. L-alanyl-L-prolin-sulfonamidene anvendt som utgangsmaterialer ble oppnådd ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 1 under anvendelse av det passende sulfonamid istedenfor metansulfonamid.

Isobutylsulfonamid ble fremstilt som følger:

En oppløsning av natriumklorat (25 g) i mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (70 ml) ble satt til en omrørt blanding av isobutantiol (19,2 ml), eddiksyre (150 ml) og konsentrert, vandig saltsyre (50 ml) som var avkjølt til -10°C,

og blandingen ble omrørt i 1 time under 0°C og derefter filtrert. Filtratet ble ekstrahert fire ganger med etylacetat (200 ml

hver gang), og de samlede ekstrakter ble vasket med mettet,

vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørret og inndampet til tørrhet. Ammoniakk ble ført gjennom en omrørt oppløsning av det således oppnådde isobutylsulfonylklorid (20,08 g) i toluen

(200 ml) som var avkjølt til -20°C inntil det ikke ble absorbert mer ammoniakk. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av først toluen og derefter en

9:1 volum/volum blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Man fikk således isobutylsulfonamid som en olje.

B. Alkyl-2-okso-4-fenylbutyratene ble fremstilt ved for-estring av 2-okso-4-fenylsmørsyre på vanlig måte. Metyl-esteren ble fremstilt under anvendelse av diazometan, og t-butylesteren ble fremstilt ved at syren ble omsatt med isobutylen i metylenkloridoppløsning i nærvær av en katalytisk mengde av konsentrert svovelsyre.

C. De som utgangsmateriale anvendte etyl-2-oksoalkanoater

hvor X er -CH_- ble vanligvis fremstilt ved omsetning av et

12 Grignard-reagens med formelen R -X-A -MgBr med dietyloksalat. Imidlertid ble utgangsmaterialet hvor er isopropyl og utgangsmaterialet hvor X er X , fremstilt individuelt som angitt nedenfor.

Benzyl- 5- metyl- 2- oksoheksanoat ( Fotnote 3)

En oppløsning av 5-metyl-2-oksoheksansyre (0,288 g) i metylenklorid (1 ml) ble i løpet av 15 minutter satt til en omrørt oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (0,412 g) og benzylalkohol (0,432 g) i metylenklorid (10 ml) som var avkjølt til -15°C,

og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time, derefter ved laboratorietemperatur i 30 minutter og ble derefter inndampet til tørrhet. Vann (1 ml), dietyleter (2 ml) og eddiksyre (0,01 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 12 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av toluen som elueringsmiddel, og man fikk således benzyl-5-metyl-2-oksoheksanoat som en olje.

Etyl- 6, 6-( 2, 2- dimetyltrimetylen- l, 3- dioksy)- 2- okso- 6- fenyl-heksanoat ( Fotnote 4)

En oppløsning av 3-klorpropylfenylketon (23 g), 2,2-dimetylpropan-l,3-diol (66 g) og p-toluensulfonsyre (0,5 g)

i benzen (300 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 12 timer i et Dean og Stark vann-separerings-apparat, avkjølt

og filtrert. Filtratet ble hellet på en silikagelkolonne som derefter ble eluert med toluen. Eluatet ble inndampet til tørrhet, og man fikk således 2-(3-klorpropyl)-5,5-dimetyl-2-fenyl-l,3-dioksé

Forbindelsen ovenfor (37 g) ble satt til en oppløsning

av natriumcyanid (7,35 g) i dimetylsulfoksyd (100 ml) som var oppvarmet ved 80°C, og blandingen ble oppvarmet ved 95°C i 6 timer, avkjølt og hellet i vann (500 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (100 ml hver gang), og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet.

Metyl-metyltiometylsulfoksyd (16,6 ml) ble satt langsomt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (7,9 g av en 50% dispersjon i olje fra hvilken oljen var fjernet ved vasking med petroleter, k.p. 60-80°C) i tetrahydrofuran (160 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter. En oppløsning av 2-(3-cyanopropyl)-5,5-dimetyl-2-fenyl-l,3-dioksan fremstilt som beskrevet i avsnittet ovenfor (28,4 g)

i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 16 timer og derefter avkjølt. Vann (6 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble fortynnet med diklormetan (800 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved middelstrykk væskekromatografi på

silikagelkolonne under anvendelse av en 50:1 volum/volum blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. Man fikk således 1-[4,4-(2,2-dimetyltrimetylen-l,3-dioksy)-4-fenylbutyl]-2-metyl-sulfinyl-2-metyltioetenamin.

Kobber(II)klorid-dihydrat (12,0 g) og kobber(II)oksyd

(19,0 g) ble satt til en omrørt oppløsning av aminet ovenfor (23,7 g) i etanol (300 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer. Ytterligere kobber(II)-klorid-dihydrat (6,0 g) og kobber(II)oksyd (9,5 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer og derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Diklormetan (600 ml) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom en filterhjelp, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, og man fikk således som en olje, etyl-6,6-(2,2-dimetyltrimetylen-l ,3-dioksy)-2-okso-6-fenylheksanoat.

Etyl- 6 , 6- ( 2 , 2- dimetyltrimetylen- 1, 3- dioksy) - 2- okso- 6-( 2- tienyl) heksanoat ( Fotnote 5)

En blanding av 2-(4-klorbutyryl)tiofen (90 g) , 2,2-dimetyl-propan-l,3-diol (250 g), p-toluensulfonsyre (10 g) og benzen (1200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 timer

i et Dean og Stark vann-separerings-apparat, avkjølt i et is-

bad og filtrert for å fjerne overskudd av diol. Mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning (100 ml) ble tilsatt, <

blandingen ble rystet, og benzenlaget ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 1:1 volum/volum blanding av heksan og diklormetan som elueringsmiddel.

Et Grignard-reagens ble fremstilt i løpet av 30 minutter

på vanlig måte fra en oppløsning av det således oppnådde 2-[4-klor-l,2-(2,2-dimetyltrimetylen-1,3-dioksy)butyl]tiofen (7,25 g) i tetrahydrofuran (10 ml) og magnesiumspon (0,64 g) under en atmosfære av argon, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Ytterligere tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt, og Grignard-reagenset ble satt dråpevis i løpet av 30 minutter til en omrørt oppløsning av dietyloksalat (20,6 g)

i tetrahydrofuran (40 ml) som ble holdt ved -5°C under en atmosfære av argon. Blandingen fikk oppvarmes til laboratorietemperatur i løpet av 16 timer, reaksjonen ble stanset med mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av 3:1 volum/volum blanding av diklormetan og heksan som elueringsmiddel. Man fikk således etyl-6,6-(2,2-dimetyltrimetylen-l,3-dioksy)-2-okso-6-(2-tienyl)-heksanoat.

Etyl- 6-( benzo[ b] fur- 2- yl- 6, 6-( 2, 2- dimetyltrimetylen- l, 3- dioksy)-2- okso- heksanoat ( Fotnote 6)

En blanding av salicylaldehyd (122 g), 2,2-dietoksy-etylbromid (216 g), kaliumkarbonat (152 g) og dimetylformamid (500 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 90 minutter, avkjølt og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske lag ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble destillert under redusert trykk, og man fikk således 2-(2,2-dietoksyetoksy)benzaldehyd, k.p. 135-138°C/

0,4 mm Hg.

En oppløsning av forbindelsen ovenfor (168 g) i eddiksyre (420 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer, eddiksyren ble fjernet ved inndampning under redusert trykk,

og residuet ble destillert under redusert trykk. Man fikk således benzo[b] furan-2-karboksaldehyd, k.p. 92-95°C/0,5, mm Hg.

Aldehydet ovenfor (7,3 g) ble satt dråpevis i løpet av

5 minutter til en omrørt blanding av trimetylsilylcyanid

(4,95 g) og sinkjodid (0,004 g) som var holdt ved laboratorietemperatur ved avkjøling med et vannbad, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time, ved 90°C i 15 minutter og ble derefter destillert over en kort kolonne ved 0,1 mm Hg trykk, badtemperatur 100°C.

En oppløsning av det således oppnådde 2-(benzo[b]fur-2-yl)-2-trimetylsilyloksyacetonitril (9,8 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble satt i løpet av 5 minutter til en omrørt oppløsning av litiumdiisopropylamid [fremstilt ved 0°C i tetrahydrofuran-oppløsning (120 ml) fra diisopropylamin (4,0 g) og n-butyl-litium (28,6 ml av 1,4 molar oppløsning i heksan)] i tetrahydrofuran (120 ml) som var avkjølt til -78°C under en atmosfære av nitrogen, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 minutter. 4-brombutyronitril (5,9 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter, derefter ved 0°C

i 30 minutter og endelig ved laboratorietemperatur i 1 time. Tetrahydrofuranet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-laget ble fraskilt, vasket med megget, vandig natrium-klorid-oppløsning, tørret og inndampet til tørrhet. En blanding av en oppløsning av residuet i metanol (400 ml) og vandig 4N saltsyre (40 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer, vandig 4N ammoniumhydroksyd-oppløsning (80 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time. Metanolen ble fjernet ved inndampning under redusert trykk, og det vandige residuum ble filtrert. Det faste produktet ble krystallisert fra metanol, og man fikk således 1-(benzo[b]fur-2-yl)-4-cyanobutan-l-on, sm.p. 79°C.

Denne forbindelsen ble omsatt med 2,2-dimetylpropan-l,3-diol som beskrevet under Fotnote 4 ovenfor, og det således oppnådde dioksan ble omdannet til etyl-6-(benzo[b]fur-2-yl)-6,6-(2,2-dimetyltrimetylen-1,3-dioksy)-2-oksoheksanoat ved omsetning med dimsyl-natrium som også beskrevet under Fotnote 4 ovenfor.

Eksempel 5

En blanding av N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin-metansulfonamid (eksempel 1; 0,3 g), etanol (30 ml)

og vandig N natriumhydroksyd-oppløsning (30 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter, nøytralisert med vandig

N saltsyre (30 ml) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. De siste spor av vann ble fjernet azeotropt med toluen, og residuet ble omrørt med etanol. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 10:4:1 volum/volum/volum blanding av kloroform, metanol og vann som elueringsmiddel. Man fikk således N-(l-karboksy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin-metansulfonamid som et hvitt pulver.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av 1-etoksykarbonyl-forbindelsen angitt i eksempel 2, 3 eller 4 som utgangsmateriale, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:

Fotnote 1

Hver separate isomer (eksempel 2) ble hydrolysertfog syren ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 11:8:2 volum/volum/volum blanding av metylenklorid,

metanol og vann. N-[(1R eller S)-l-karboksy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid (den mer aktive isomer

som ACE-inhibitor) hadde sm.p. 156-160°C.

Fotnote 2

X^" har betydningen angitt i eksempel 4.

Eksempel 6

En strøm av hydrogenklorid ble i 15 minutter ført langsomt gjennom en omrørt oppløsning av N-[(1R eller S)-l-karboksy-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid (eksempel 5); 0,3 g) i n-butanol (10 ml) som var avkjølt til 10°C, og blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 4 dager og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vandig 10% natriumkarbonatoppløsning og dietyleter, og det vandige lag ble fraskilt, vasket med dietyleter, surgjort til pH 4 med vandig sitronsyreoppløsning og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 97:3 volum/volum blanding av etylacetat og eddiksyre som elueringsmiddel. Man fikk således som en olje, N-[(1R eller S)-l-n-butoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid.

N-[(1R eller S)-l-isopropoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid ble oppnådd på tilsvarende måte under anvendelse av isopropanol istedenfor n-butanol.

Eksempel 7

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av (y-t-butyl-a-L-glutamyl)-L-prolin-etansulfonamid som utgangsmateriale istedenfor L-alanyl-L-prolin-metansulfonamid-trifluoracetat. Man fikk således som en olje, N-[(1RS)-l-etoksykarbonyl-3-f enylpropyl] - (y-t-butyl-a-L-glutamyl) - L-prolin-etansulfonamid, hvis struktur ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans- og masse-spektroskopi.

Det som utgangsmateriale anvendte (y-t-butyl-a-L-glutamyl)-L-prolin-etansulfonamid ble fremstilt ved omsetning av N-benzyloksykarbonyl-y-t-butyl-L-glutaminsyre-a-2,4,5-triklor-fenylester og L-prolin-etansulfonamid ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste del av eksempel 3. En oppløsning av den således oppnådde benzyloksykarbonyl-forbindelse (3,0 g) i metanol (20 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av en 10% palladium-på-trekull katalysator (0,6 g) i eddiksyre (20 ml) ved 5°C, natriumformiat (1,2 g) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og det gjenværende (y-t-butyl-a-L-glutamyl)-L-prolin-etylsulfon-amid ble anvendt uten ytterligere rensning.

Eksempel 8

En blanding av N-[(IRS)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-(y-t-butyl-a-L-glutamyl)-L-prolin-etansulfonamid (eksempel 7; 1,3 g) og trifluoreddiksyre (5 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 150 minutter. Overskudd av trifluoreddiksyre ble fjernet ved inndampning, og toluen ble to ganger tilsatt og fjernet ved avdampning. Man fikk således som gjenværende olje, N-[(IRS)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-a-L-glutamyl-L-prolin-etylsulfonamid-trifluoracetat.

Eksempel 9

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at N^-t-butyloksykarbonyl-L-lysyl-L-prolin-metansulfonamid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor L-alanyl-L-prolin-metansulf onamid-trif luoracetat . Man fikk således som en olje, N 6 -t-butoksykarbonyl-N 2-[(IRS)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-lysy1-L-prolin-metansulfonamid, hvis struktur ble bekreftet ved proton-magnetisk resonans- og masse-spektroskopi.

Forbindelsen ovenfor ble behandlet med trifluoreddiksyre

ved ehfremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste avsnitt av eksempel 1, og man fikk således N<2->[(IRS)-1-etoksykarbonyl-3-fenylpropylJ-L-lysyl-L-prolin-metansulfonamid-bis-trifluoracetat .

Det som utgangsmateriale anvendte N -t-butoksykarbonyl-L-lysyl-L-prolin-metansulfonamid ble fremstilt fra N 2-benzyloksykarbonyl-N g-t-butoksykarbonyl-L-lysin-2,4,5-triklorfenylester og L-prolin-metansulfonamid, fulgt av fjernelse av benzyloksy-karbonylgruppen, ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 7.

E ksempel 10

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at N 6-benzyloksykarbonyl-L-lysyl-L-prolin-metansulfonamid-trif luoracetat ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor L-alanyl-L-prolin-metansulfonamid-trifluoracetat. Det således oppnådde N 6 -benzyloksykarbonyl-N<2->[(IRS)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-lysyl-L-prolin-metansulfonamid ble hydrolysert med natriumhydroksyd ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5, og det således oppnådde N 6 -benzyloksykarbonyl-N 2-[(IRS)-l-karboksy-3-fenylpropyl]-L-lysyl-L-prolin-metansulfonamid (et hvitt, fast stoff renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 11:8:2 volum/volum/volum blanding av metylenklorid, metanol og vann) ble hydrogenolysert med hydrogen og en 10% palladium-på-trekull katalysator ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annet avsnitt av eksempel 1. Man fikk således som en olje, N 2-[(IRS)-1-karboksy-3-fenylpropyl]-L-lysyl-L-prolin-metansulfonamid, hvis struktur ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans- og masse-spektroskopi.

Det som utgangsmateriale anvendte N^-benzyloksykarbonyl-L-lysyl-L-prolin-metansulfonamid ble fremstilt fra N^-benzyloksykarbonyl-N 2-t-butoksykarbonyl-L-lysin-2,4,5-triklorfenylester og L-prolin-metansulfonamid ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste del av eksempel 3, og t-butoksykarbonyl-gruppen ble fjernet med trifluoreddiksyre ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste del av eksempel 1. Man fikk således N -benzyloksykarbonyl-L-lysy1-L-prolin-metansulfonamid-trif luoracetat.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmakologisk aktivt amid-derivat med formelen:

hvor enten R''' er aryl eller en heterocyklisk gruppe og A^" er en direkte binding, eller R1 er aryl eller en heterocyklisk gruppe eller hydrogen eller amino, og A"'' er alkylen med 1 til 5 karbonatomer; X er -CH2 - eller -CO- eller har formelen

hvor R"^ og R , som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opptil 5 karbonatomer, eller R 11 og R 12 er bundet sammen for å danne en alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer; A 2 er alkylen med 1 til 4 karbonatomer; R 2 er hydrogen, aryl eller alkyl med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent; R 3 er hydrogen eller alkyl med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en halogen-, hydroksy-, amino-, guanidino-, karboksy-, karbamoyl- eller merkapto-substituent, eller en alkoksy-, alkylamino-, dialkylamino-, cyklisk amino-eller alkyltio-substituent hvor hver alkyldel har opptil 5 karbonatomer og hvor den cykliske aminogruppe har opptil 6 karbonatomer, eller en alkanoylamino- eller alkoksykarbonyl-substituent med hver opptil 6 karbonatomer eller en arylalkoksykarbonyl-substituent med opptil 10 karbonatomer, eller en aryl- eller heterocyklyl-substituent; R 4 er alkyl med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, eller R 4 er fenyl eller alkylfenyl; n er 0 eller 1; og R5, R6, R <15> og R16 er enten alle hydrogen, eller R5 og R6 er begge hydrogen og R <15> og R 16 danner sammen tetrametylen [-(CH0 ),-]; eller R <5> og R <6> sammen danner en annen binding mellom 15 16 de to karbonatomer som de er bundet til og R og R sammen danner buta-1,3-dien-l,4-diyl slik at de sammen med CR <5-> CR <6-> gruppen danner en kondensert benzoring; eller et salt derav når dette passer, karakterisert ved at (a) for fremstilling av et amid hvor X er -CH_- eller -C(OR <11> )(OR <12> )-, omsettes en forbindelse med formelen: 112 2 R -A -X-A -CO-COOR 112 2 hvor R , A , A , R og X har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: «fH2)CRV6

2 . H N-CHR CH„ CONHS02 R <4> hvor R <3> , R <4> , R <5> , R <6> , R15, R16 og n har de ovenfor angitte betydninger, under reduserende betingelser; eller (b) for fremstilling av et amid hvor X er -CH_- eller -C(OR <11> )(OR <12> )-, omsettes en forbindelse med formelen: COOR <2> R <1-> A <1-> X-A <2-> CH-NH-CHR <3-> COOH 11 2 2 3 hvor R , A , X, A , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: (CH2)n CR6R16 HN CH0 CONHS02 R <4> hvor R <4> , R^, R <6> , R <15> og R <16> har de ovenfor angitte betydninger, eller(c) for fremstilling av et amid hvor X er -CO- og A 2 er metylen, omsettes en forbindelse med formelen:

1 1 2 hvor R , A og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:

hvor R <3> , R4, R <5> , R <6> , R15, R16 og n har de ovenfor angitte betydninger; hvorefter (i) et amid-derivat hvor R 2er forskjellig fra hydrogen kan oppnås fra den tilsvarende syre hvor R 2 er hydrogen på vanlig måte ved ester-dannelse; eller (ii) et amid-derivat hvor R 2er hydrogen, kan oppnås ved hydrolyse av det tilsvarende amid-derivat hvor R 2 er alkyl, eller, når R 2er t-butyl, ved syre-katalysert spaltning av nevnte forbindelse, eller, når R 2 er benzyl, ved katalytisk hydrogenolyse av nevnte forbindelse; eller 11 12 (iii) et amid-derivat hvor X har formelen -C(OR )(OR )-, kan omdannes til det tilsvarende amid-derivat hvor X er -CO- ved syre-hydrolyse; og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et salt. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse som angitt i krav 1 hvor R er fenyl, p-metoksyf enyl, 2-tienyl eller benzo [b] f ur-2-yl, A1 er en direkte binding, X er2 -CH0 - eller -CO- eller 2,2-dimetyltrimetylen-1,3-dioksymetylen, A er metylen, etylen eller trimetylen, R 2er hydrogen, alkyl med opptil 5 karbonatomer eller benzyl, R 3er metyl, 4-aminobutyl, 2-karboksyetyl eller 2-alkoksykarbonyletyl, og stereokjemien til -CHR 3- er den som era vledet fra henholdsvis L-alanin, L-lysin eller L-glutaminsyre, n er 0, R5, R6, R15 og R16 er alle hydrogen, og R4 er fenyl eller alkyl med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en fenyl-substituent.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R <1> er fenyl, p-metoksyfenyl, 2-tienyl eller benzo[b]fur-2-yl, A <1> er en direkte binding, X er -CH,- eller -CO- eller 2,2-dimetyltrimetylen-1,3-dioksymetylen, A 2 er metylen, etylen eller trimetylen, R <2> er hydrogen eller alkyl med opptil 5 karbonatomer, R 3 er metyl (slik at -CHR 3- er avledet fra L-alanin), n er 0, R <5> ,R<6> ,R<15> ogR<16> er alle hydrogen, og R <4> er alkyl med opptil 5 karbonatomer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-(l-karboksy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin-etansulfonamid eller et salt derav eller etylesteren derav.