JPH05222013A - 巨環ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 中性エンドペプチダーセ（ＮＥＰ）阻害剤と
して、例えば哺乳類における心房性ナトリウム利尿因子
（ＡＮＦ）分解酵素の阻害剤として有用な巨環ラクタム
誘導体を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素又はアシル、ｍは４〜９、ｎは１又は
２、ｐは０，１又は２、Ｘは−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣ
Ｏ−、ＹはＳ，Ｏ又はＣＨ₂ 、Ｒ₁ はＣＯＯＨ又は下記
式（Ｉ）、（II）など、 Ｒ₂ は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルな
ど、Ｒ₃ は水素又は低級アルキル、ｑは０又は１〜５の
整数、Ｒ₄ は水素、低級アルキルなど、ｒは１又は２を
示す〕で表わされる化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の概要】心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）と
も称される内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮ
Ｐ）は哺乳類において、利尿、ナトリウム利尿及び血管
拡張機能を有する。天然ＡＮＦペプチドは、特に、酵素
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）ＥＣ３，４，２４，
１１に対応しそして更にエンケファリンの代謝的不活性
化を司ると認識されている分解酵素により代謝的に不活
性化される。

【０００２】本発明の目的は、中性エンドペプチダーゼ
（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば哺乳類におけるＡＮＦ
分解酵素の阻害剤として有用であり、それによってＡＮ
Ｆの不活性代謝産物への分解を阻害することによって哺
乳類でのＡＮＦの利尿、ナトリウム利尿及び血管拡張性
を長びかせそして強化するために有用な後記の新規な巨
環ラクタム誘導体を提供しようとするものである。

【０００３】従って本発明の化合物は、中性エンドペプ
チダーゼＥＣ３，４，２４，１１の阻害に対応する状態
又は疾患、特に心臓血管系疾患、例えば血気圧、浮腫及
び塩保持（ｓａｌｔ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）を含めての
腎不全、サイクロスポリン誘導性腎毒性、肺浮腫、及び
うっ血性心臓まひ、の治療のために特に有用である。中
性エンドペプチダーゼの阻害により、本発明の化合物は
また痛み、抑制及びある種の精神病状態の治療のために
も有用であろう。他の可能性ある用途には、アンギー
ナ、月経前症状、メニエール病、高アルドステロン症
（ｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ）、高カルシ
ウム血病、腹水、緑内障、ぜんそく、及び胃腸疾患、例
えば下痢、過敏性腸症候群、及び胃酸過多の治療が含ま
れる。

【０００４】

【発明の具体的な説明】本発明は、次の式（Ｉ）：

【０００５】

【化１３】

【０００６】〔式中、Ｒは水素又はアシルであり；ｍは
４〜９の整数であり；ｎは１又は２であり；ｐは０，１
又は２であり；Ｘは−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−であ
り；ＹはＳ，Ｏ又はＣＨ₂ であり；Ｒ₁ は−ＣＯＯＨで
あり；あるいはＲ₁ は次の式：

【０００７】

【化１４】

【０００８】で表わされ、ここでＲ₂ は水素、低級アル
キル、アリール−低級アルキル、アミノ−低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、メルカプト−
低級アルキル、低級アルキル−（チオ−スルフィニルも
しくはスルホニル）−低級アルキル、又はカルボキシ−
低級アルキルであり、Ｒ₃ は水素又は低級アルキルであ
り、そしてｑは０又は１〜５の整数であり；あるいはＲ
₁ は次の式：

【０００９】

【化１５】

【００１０】で表わされ、ここでＲ₄ は水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシで
あり、そしてｒは１又は２であり；あるいはＲ₁ は次の
式：

【００１１】

【化１６】

【００１２】で表わされ、ここでｓは１又は２であり；
あるいはＲ₁ は次の式：

【００１３】

【化１７】

【００１４】で表わされ、ここでＲ₅ 及びＲ₆ は独立に
水素、低級アルキル、Ｃ₅ −もしくはＣ₆ −シクロアル
キル、（ヒドロキシ−、アシルオキシ−もしくは低級ア
ルコキシ−）低級アルキル、炭素環もしくは複素環単環
アリール、又は（ヒドロキシ−、アシルオキシ−もしく
はアルコキシ−）低級アルコキシ−低級アルキルであ
り；あるいはＲ₅ とＲ₆ はそれらが結合している窒素と
一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピ
ペラジノ又はＮ−アルキルピペラジノを表わす〕により
表わされる化合物；あるいは、

【００１５】式（Ｉ）中の（ＣＨ₂ ）_m の１つのＣＨ₂
基がＯ又はＳにより置き換えられており、そしてＹがＣ
Ｈ₂ である巨環硫黄又は酸素含有ラクタム環異性体；あ
るいは、

【００１６】遊離カルボキシル基を有する前記いずれか
の化合物の医薬として許容されるプロドラッグエステ
ル；あるいは、遊離酸又は塩基塩形成基を有する上記い
ずれかの化合物の医薬として許容される塩；該化合物を
含んで成る医薬組成物；該化合物及び中間体の製造方
法；中性エンドペプチダーゼの阻害に対応する哺乳動物
における疾患の治療を必要とする哺乳類に前記化合物を
授与することを含んで成る、該疾患の治療方法に関す
る。

【００１７】医薬として許容されるエステル誘導体は、
加溶媒分解により又は生理的条件下で式（Ｉ）の遊離カ
ルボン酸に転換され得るプロドラッグ誘導体である。司
溶媒分解により又は生理的条件下で遊離カルボン酸に転
換され得る本発明の好ましい化合物の医薬として許容さ
れるエステル誘導体、好ましくはプロドラッグ誘導体が
本発明に含まれると理解される。

【００１８】式（Ｉ）の化合物及びその誘導体は、置換
基の性質に依存して、１又は複数の不斉炭素原子を有す
る。得られる幾何異性体、ジアステレオマー、ラセミ体
及び光学対掌体も本発明に含まれる。同様に１又は複数
の不斉炭素原子を有する本発明の好ましい化合物の幾何
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及び光学対掌体も
本発明に含まれると理解される。

【００１９】本発明のある種の化合物が天然アミノ酸に
由来する範囲において、対応する不斉中心の配置は好ま
しくは天然（Ｌ）−アミノ酸のそれであり、天然α−ア
ミノ酸のそれに対応する不斉炭素原子は通常（Ｓ）−配
置であり、システイン誘導体の場合にはそれは（Ｒ）−
配置である。本発明の特定の具体例は、式（Ｉ）におい
て、 （ａ）Ｘが−ＣＯＮＨ−である； （ｂ）Ｘが−ＮＨＣＯ−である； （ｃ）ＹがＣＨ₂ である； （ｄ）ＹがＯ又はＳである； （ｅ）ｎが１である； （ｆ）Ｘが−ＣＯＮＨ−であり、ｐが０であり、そして
ｎが１である； （ｇ）Ｘが−ＮＨＣＯ−であり、ｐが１であり、そして
ｎが１である； （ｈ）ｍが４である； （ｉ）ｍが７である； （ｊ）ｍが８である； 本発明の化合物に関する さらに具体的には、本発明は次の式（II）：

【００２０】

【化１８】

【００２１】（式中Ｒは水素又はアシルであり、ｍは４
〜９の整数であり、ＹはＣＨ₂ 又はＳである）で表わさ
れる化合物、その医薬として許容されるエステル、及び
その医薬として許容される塩に関する。ｍが４，７又は
８であり、そしてＹがＣＨ₂ 又はＳである式（II）の前
記化合物、及びエステル誘導体が好ましい。ＹがＣＨ₂
である前記化合物、及びｍが４である前記化合物も好ま
しい。

【００２２】本発明はまた、特に、次の式（III ）：

【００２３】

【化１９】

【００２４】（式中、ｍは４〜９の整数であり、ＹはＣ
Ｈ₂ 又はＳであり、ｒは１又は２であり、Ｒは水素又は
アシルであり、Ｒ₄ は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ又はアシルオキシである）で表わされ
る化合物、その医薬として許容されるエステル、及びそ
の医薬として許容される塩に関する。

【００２５】本発明はまた、特に、次の式（III ａ）：

【００２６】

【化２０】

【００２７】（式中、Ｒは水素又は低級アルカノイルで
あり、Ｒ₄ は水素又はヒドロキシである）で表わされる
化合物、その医薬として許容されるエステル、特にベン
ジルエステル、及びその医薬として許容される塩に関す
る。ｍが４，７又は８であり、ＹがＣＨ₂ であり、ｒが
１であり、そしてＲ及びＲ ₄ が前に定義した意味を有す
る式（III ）の化合物及びその誘導体が好ましい。さら
に、ｍが４であり、ＹがＣＨ₂ であり、ｒが１であり、
そしてＲ₄ がヒドロキシ又はアシルオキシであって好ま
しくは４−位に存在する該化合物が好ましい。

【００２８】本発明はさらに、次の式（IV）：

【００２９】

【化２１】

【００３０】〔式中、ｍは４〜９の整数であり、ｑは０
又は１〜５の整数であり、ＹはＣＨ ₂ 又はＳであり、Ｒ
₁ は水素又はアシルであり、Ｒ₂ は水素、低級アルキ
ル、アリール−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキ
ル、アルコキシ−低級アルキル、メルカプト−低級アル
キル、低級アルキル−（チオ、フルフィニルもしくはス
ルホニル）−低級アルキル又はカルボキシ−低級アルキ
ルであり、Ｒ₃ は水素又は低級アルキルである〕により
表わされる化合物、その医薬として許容されるエステ
ル、及びその医薬として許容される塩に関する。

【００３１】ＹがＣＨ₂ であり、Ｒ₃ が水素であり、ｑ
が０であり、そしてＲ，ｍ及びＲ₂が前に定義した意味
を有する式（IV）の化合物及びその誘導体が好ましい。
さらにＹがＣＨ₂ であり、Ｒ₃ が水素であり、ｍが４，
７又は８であり、ｑが０であり、そしてＲ及びＲ₂ が前
に定義した意味を有する前記化合物が好ましい。本発明
はまた、次の式（Ｖ）：

【００３２】

【化２２】

【００３３】（式中、ＹはＣＨ₂ であり、Ｒは水素又は
アシルであり、ｍは４〜９の整数であり、ｐは０，１又
は２である）で表わされる化合物、その医薬として許容
されるエステル、及びその医薬として許容される塩に関
する。ｐが１であり、そしてＹ，ｍ及びＲが前に定義し
た意味を有する式（Ｖ）の化合物及びその誘導体が好ま
しい。さらに、ｐが１であり、ｍが４であり、そしてＲ
が前に定義した意味を有する前記化合物も好ましい。

【００３４】本発明の他の態様は、巨環置換基がシス又
はトランスである前記の化合物に関する。本発明の特定
の例は、Ｘが−ＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物、す
なわち次の式（Ｉａ）：

【００３５】

【化２３】

【００３６】〔式中、Ｒ，Ｒ₁ ，ｎ，ｍ，ｐ及びＹは式
（Ｉ）において定義した前記の意味を有する〕により表
わされるトランス化合物、特にｐが０であり、そしてｎ
が１である前記化合物、並びにその医薬として許容され
るエステル及び塩に関する。ｍが４である式（II）、
（III ）及び（IV）に対応する前記トランス化合物、並
びにその医薬として許容されるエステル及び塩が好まし
い。

【００３７】式（Ｉ），（Ｉａ），（II），（III ），
（IV）及び（Ｖ）（式中、ＹはＯ又はＳを表わす）の硫
黄又は酸素環含有化合物のラクタム巨環異性体は好まし
くは、Ｙに直接隣接する（ＣＨ₂ ）_m のＣＨ₂ 基がＯ又
はＳにより置き換えられており、そしてＹがＣＨ₂ であ
る異性体である。本発明書において使用される定義は、
特にことわらない限り、本発明の範囲内において次の意
味を有する。

【００３８】アリールは炭素環又は複素環アリール、好
ましくは炭素環アリールである。炭素環アリールは好ま
しくは単環炭素環アリール又は場合によっては置換され
ているナフチルである。単環炭素環アリールは場合によ
っては置換されているフェニルであり、好ましくはフェ
ニル、又は１〜３個の置換基により、好ましくは低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低
級アルカノイルアミノもしくは低級アルコキシカルボニ
ルにより置換されたフェニルである。

【００３９】場合によっては置換されているナフチル
は、１−もしくは２−ナフチル、又は好ましくは低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換さ
れた１−もしくは２−ナフチルである。複素環アリール
は好ましくは単環複素環アリール、例えば場合によって
は置換されているチエニル、フラニル、ピリジル、ピロ
リル、又はＮ−低級アルキルピロリルである。

【００４０】場合によっては置換されているフラニルは
２−もしくは３−フラニル、又は好ましくは低級アルキ
ルにより置換されている２−もしくは３−フラニルであ
る。場合によっては置換されているピリジルは２−，３
−もしくは４−ピリジル、又は好ましくは低級アルキ
ル、ハロゲンもしくはシアノにより置換されている２
−，３−もしくは４−ピリジルである。

【００４１】場合によっては置換されているチエニル
は、２−もしくは３−チエニル又は好ましくは低級アル
キルにより置換された２−もしくは３−チエニルであ
る。アリール低級アルキル中のアリールは好ましくはフ
ェニル、又は１もしくは２個の低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルア
ミノもしくは低級アルコキシカルボニルにより置換され
たフェニルである。

【００４２】有機基又は化合物について本明細書におい
て言及する「低級」なる用語は、それぞれ７個以下、好
ましくは４個以下、そして有利には１又は２個の炭素原
子を有する有機基又は化合物を意味する。低級アルキル
基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、そして例
えばエチル、プロピル、ブチル、又は好ましくはメチル
である。

【００４３】低級アルコキシ基は好ましくは１〜４個の
炭素原子を含有し、そして例えばメトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ又は好ましくはエトキシである。ア
リール低級アルキルは好ましくは、場合によっては１又
は２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ、ハロゲン又はトリフルオロメ
チルにより置換されているベンジル又はフェネチルであ
る。

【００４４】Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀−アルキルは１〜２０個の炭素
原子を有する分岐した又は分岐していないアルキルであ
る。Ｃ₅ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルは、好ましくは５〜７
個の環炭素を含有する飽和環状炭化水素基であり、そし
て好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシルであ
る。

【００４５】シクロアルキル（低級）アルキルは好まし
くは１−もしくは２−（シクロペンチルもしくはシクロ
ヘキシル）エチル、１−，２−もしくは３−（シクロペ
ンチルもしくはシクロヘキシル）プロピル、又は１−，
２−，３−もしくは４−（シクロペンチルもしくはシク
ロヘキシル）−ブチルである。アミノ低級アルキルは好
ましくはアミノ−（エチル、プロピル又はブチル）、特
にオメガ−アミノ−（エチル、プロピル又はブチル）で
ある。

【００４６】ジ−低級アルキルアミノ基は、好ましくは
各低級アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含有し、そ
して例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
エチルアミノ、そして好ましくはＮ，Ｎ−ジエチルアミ
ノである。低級アルコキシカルボニル基は好ましくはア
ルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を含有し、そして例
えばメトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、又は好ましくはエトキシカルボ
ニルである。

【００４７】低級アルキル−（チオ、スルフィニルもし
くはスルホニル）−低級アルキル基は、例えば低級アル
キル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−メ
チルである。低級アルコキシカルボニル−低級アルコキ
シは有利には例えば１−（エトキシカルボニル）エトキ
シ又はエトキシカルボニルメトキシである。

【００４８】ジ−（低級）アルキルアミノ−低級アルコ
キシは好ましくはジエチルアミノエトキシである。ヒド
ロキシ−低級アルキルは好ましくはヒドロキシメチルで
ある。カルボキシ−低級アルキルは例えばカルボキシメ
チル又はカルボキシエチルである。ハロゲン（ハロ）は
好ましくは弗素又は塩素であり、しかしまた臭素又はヨ
ウ素であってもよい。

【００４９】アシルは低級アルカノイル、炭素環アリー
ル−低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカル
ボニル又はアリール−低級アルコキシカルボニルであ
り、好ましくは低級アルカノイルである。アシルのため
の低級アルコキシカルボニルは好ましくはｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣと略す）である。アシル
のためのアリール−低級アルコキシカルボニルは好まし
くはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺと略す）であ
る。

【００５０】アシルオキシは好ましくは低級アルカノイ
ルオキシ又はアロイルオキシである。低級アルカノイル
は好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル又はピ
バロイルである。低級アルカノイルオキシは好ましくは
アセトキシ、ピバロイルオキシ又はプロピオニルオキシ
である。

【００５１】アシルアミノは好ましくは低級アルカノイ
ルアミノ、アロイルアミノ、又はアリール−低級アルコ
キシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニ
ルアミノである。低級アルカノイルアミノは好ましくは
アセタミド又はプロピオアミドである。アロイルは好ま
しくはベンゾイル、又はベンゼン環上で低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
により置換されたベンゾイルである。

【００５２】本発明のカルボン酸の医薬として許容され
るエステルは好ましくは、該化合物中に存在する任意の
遊離カルボキシル基がプロドラッグエステル基として誘
導体化されたものである。医薬として許容されるプロド
ラッグエステル基として誘導体化されたカルボキシル
は、加溶媒分解により又は生理的条件下で遊離カルボン
酸に転換され得るエステル基、好ましくはＣ₁ 〜Ｃ₂₀−
アルコキシカルボニル、有利には低級アルコキシカルボ
ニル；（アミノ、アシルアミノ、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノ）−低級アルコキシカルボニル；カル
ボキシ−低級アルコキシカルボニル、例えばα−カルボ
キシ−低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシカル
ボニル−低級アルコキシカルボニル、例えばα−低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルコキシカルボニル；α−
（ジ−低級アルキルアミノ、アミノ、モノ−低級アルキ
ルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、１−
低級アルキルピペラジノ）−カルボニル−低級アルコキ
シカルボニル；アリール−低級アルコキシカルボニル、
好ましくは場合によっては（ハロ、低級アルキルもしく
は低級アルコキシ）−置換ベンジルオキシカルボニル、
又はピリジル−メトキシカルボニル；１−（ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシもしくは低級アルコキシ）
−低級アルコキシカルボニル、例えばピバロイルオキシ
メトキシカルボニル；（ヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシもしくは低級アルコキシ）−低級アルコキシメト
キシカルボニル；ビシクロアルコキシカルボニル−低級
アルコキシカルボニル、例えばビシクロ−〔２，２，
１〕−ヘプチルオキシカルボニル−低級アルコキシカル
ボニル、特にビシクロ−〔２，２，１〕−ヘプチルオキ
シカルボニルメトキシカルボニル、例えばボルニルオキ
シカルボニルメトキシカルボニル；１−（低級アルコキ
シ−カルボニルオキシ）−低級アルコキシカルボニル；
５−インダニルオキシカルボニル；３−フタリドキシカ
ルボニル及び（低級アルキル、低級アルコキシもしくは
ハロ）−置換３−フタリドキシカルボニル；ジヒドロキ
シプロピルオキシカルボニル（ここで、ヒドロキシ基は
遊離であるか又はケタール、例えばアルキリデン、ベン
ジリデン、もしくは５−もしくは６−員シクロアルキリ
デン誘導体の形で保護されている）、有利には（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メト
キシカルボニルである。

【００５３】医薬として許容されるプロドラッグエステ
ル基として誘導体化されたカルボキシルは最も好ましく
はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシカルボニル、場合によっては
フェニル上で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロもし
くはトリフルオロメチルにより置換されたベンジルオキ
シカルボニル、１−（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルカノイルオキ
シ）−エトキシカルボニル、（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシカルボニル、
５−インダニルオキシカルボニル、１−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
アルコキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル、
又は３−ピリジルメトキシカルボニルである。

【００５４】医薬として許容される塩は、本発明の任意
の塩基性化合物の医薬として許容される塩付加塩、又は
本発明の任意の酸性化合物の医薬として許容される塩基
から誘導される塩である。本発明の塩基性化合物の医薬
として許容される塩は、好ましくは、医薬として許容さ
れる無機酸又は有機酸、例えば強鉱酸、例えばハロゲン
化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、リン
酸又は硝酸、脂肪酸もしくは芳香族カルボン酸もしくは
スルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン
酸、クエン酸、マレイン酸，フマル酸、ピルビン酸、フ
ェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アンスラ
ニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−ア
ミノサリチル酸、パモ酸、ニコチン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、
１，２−エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルフ
ァニル酸、シクロヘキシルフルファミン酸又はアスコル
ビン酸との酸付加塩である。

【００５５】本発明の酸性化合物、例えばカルボキシル
基を有する化合物の医薬として許容される塩は、医薬と
して許容される塩基と共に形成される塩、例えばアルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム塩）、アルカ
リ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム
塩）、アミン塩（例えば、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンの
塩）である。

【００５６】本発明の新規な化合物は薬理学的に活性な
中性エンドプロテアーゼ（ＮＥＰ）酵素阻害剤であっ
て、この阻害剤は哺乳類における心房性ナトリウム利尿
因子（ＡＮＦ）の分解を阻害する。従って本発明の化合
物は、哺乳類において、例えば高血圧、うっ血性心臓ま
ひ、及び浮腫の治療のための利尿、ナトリウム利尿（塩
排泄）及び抗高血圧剤として特に有用である。

【００５７】中性エンドペプチダーゼ阻害剤としての本
発明の化合物はまた、例えば、エンケファリン阻害剤で
あって、内因性エンケファリンの分解を阻害し、そして
それ故にまた、哺乳類の痛みの治療のためにも有用であ
ろう。上記の性質は、インビトロ試験及びインビボ試験
で、好ましくは哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、
モンキー又は摘出された器官、組織及びその調製物を用
いて証明することができる。前記の化合物は、インビト
ロで溶液、例えば好ましくは水溶液の形で、そしてイン
ビボで経腸的に、非経口的に、有利には静脈内に、例え
ば懸濁液又は水溶液として適用することができる。イン
ビトロ投与量は約１０^-4〜１０^-9モル濃度の範囲であ
る。インビボ授与量は投与経路に依存し、約０．１〜５
０mg／kg、好ましくは約１．０〜３０mg／kgである。

【００５８】鎮痛活性は、エンケファリン又はその誘導
体の鎮痛効果の増強を測定することにより、並びに古典
的鎮痛試験、例えばフェニル−ｐ−ベンゾキノン誘導苦
痛試験〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ
ｐ．１２５，２３７（１９５９）〕及びマウスにおける
ホットプレート試験〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１０７，３８５（１９５３）〕によ
り決定することができる。

【００５９】抗高血圧活性は、自然高血圧ラット、Ｇｏ
ｌｄｂｌａｔｔラット又はＧｏｌｄｂｌａｔｔイヌにお
いて、血圧の直接測定により決定することができる。有
利には、ＤＯＣＡ−塩高血圧ラット及び／又は腎高血圧
ラットもしくはイヌモデルにおいて効果が測定される。
本発明の幾つかの化合物はさらに、哺乳類における有用
な抗高血圧及び心臓効果の表示でもあるアンジオテンシ
ン転換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を示す。

【００６０】利尿（塩排泄）活性は、例えば「New Anti
hypertensive Drugs」, Spectrum Publications, 1976,
307-321頁に記載されているような標準的利尿スクリー
ンにおいて、あるいはラットにおける心房性ナトリウム
利尿因子により誘導されるナトリウム利尿及び利尿の増
強を測定することにより決定することができる。ＡＮＦ
の増強はまた、達成されるＡＮＦ血漿レベルの上昇を測
定することにより決定することができる。

【００６１】中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）３，
４，２４，１１のインビトロ阻害は次の様にして決定す
ることができる。中性エンドペプチダーゼが３，４，２
４，１１活性は、Ｏｒｌｏｗｓｋｉ及びＷｉｌｋ（１９
８１）の変法を用いて、基質グルタリル−Ａｌａ−Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ−２−ナフチルアミド（ＧＡＡＰ）の加水分
解により決定される。インキュベーション混合物（全容
量１２５μｌ）は４．２μｇの蛋白質（Ｍａｅｄａら、
１９８３の方法により調製されるラット腎皮質膜）、５
０mM Ｔｒｉｓ緩衝剤（２５℃にてpH７．４）、５００
μＭ基質（最終濃度）及びロイシンアミノペプチダーゼ
Ｍ（２．５μｇ）を含有する。

【００６２】この混合物を２５℃にて１０分間インキュ
ベートし、そして１００μｌのファースト・ガーネット
（ｆａｓｔ ｇａｒｎｅｔ）〔２５０μｇのファースト
・ガーネット／１Ｍ酢酸ナトリウム（pH４．２）中１０
％Ｔｗｅｅｎ２０の液／ml〕を加える。５４０nmにて分
光光度計により酵素活性を測定する。１ユニットのＮＥ
Ｐ２４．１１活性は、２５℃，pH７．２にて１分間に放
出される２nmolの２−ナフチルアミンとして定義され
る。酵素の阻害についてのＩＣ₅₀、すなわち、２−ナフ
チルアミンの放出を５０％阻害するために必要な被験化
合物の濃度が決定される。

【００６３】中性エンドペプチダーゼ活性はまた基質と
してＡＮＦを用いて決定される。心房性ナトリウム利尿
因子分解活性は、３分間逆相−ＨＰＬＣ分離を用いてラ
ット−ＡＮＦ（ｒ−ＡＮＦ）の消失を測定することによ
り決定される。５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（pH
７．４）中の酵素のアリコートを３７℃にて２分間プレ
インキュベートし、そして全容量５０μｌ中４nmolのｒ
−ＡＮＦの添加により反応を開始する。４分間の後、３
０μｌの０．２７％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の添加
により反応を停止する。

【００６４】４０μｌの混合物を逆相−ＨＰＬＣに注入
し、そして３分間アイソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔ
ｉｃ）分離においてＣ４カートリッジを用いて分析す
る。２３％の緩衝液Ｂ（８０％アセトニトリル中０．１
％ＴＦＡ）を用いる。緩衝液Ａは水中０．１％ＴＦＡで
ある。１ユニットの活性を、３７℃、pH７．４にて１分
間当り１nmolのｒ−ＨＮＦの加水分解として定義する。
酵素の阻害についてのＩＣ₅₀、すなわちＡＮＦの加水分
解を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度を決定
する。

【００６５】被験化合物はジメチルスルホキシド又は
０．２５Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、そして
この溶液をpH７．４の緩衝液により所望の濃度に希釈す
る。本発明の遊離メルカプトカルボン酸のためにインビ
トロ試験が最も適当である。本発明の例であるトランス
３−メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシクロデ
カン−１０−カルボン酸はインビトロ測定において、Ｇ
ＡＡＰについて約３nMのＩＣ₅₀を示す。インビトロ測定
においてラット−ＡＮＦについて類似の値が得られる。

【００６６】ラット血漿ＡＮＦ濃度に対する本発明の化
合物の効果を次の様にして決定することができる。雄性
Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７５〜３９０
ｇ）をケタミン（１５０mg／kg）／アセプロマジン（１
０％）により麻酔し、そしてそれぞれ血液サンプルを得
るため、及びＡＮＦを注入するために大腿動脈及び静脈
にカテーテルを装着する。ラットを回転台系により固定
し、そして意識のある拘束されていない状態での研究の
前２４時間で回復させる。

【００６７】この測定においては、ＮＥＰ阻害の存在下
及び非存在下で血漿ＡＮＦレベルが決定される。研究の
１日目にすべてのラットにＡＮＦを４５０ng／kg／分
で、実験の全５時間にわたり連続的にｉ．ｖ．注入す
る。注入開始６０分間後、ベースラインＡＮＦ測定のた
めの血液サンプルを得（時間０）、そしてラットを、被
験化合物又はビヒクルにより処理される群に無作為に分
ける。被験化合物の投与後３０分、６０分、１２０分、
１８０分及び２４０分に追加の血液サンプルを採取す
る。

【００６８】血漿濃度を特異的ラジオイム／アッセイに
より決定する。血漿を、５０mM Ｔｒｉｓ（pH６．
８），１５４mM ＮａＣｌ，０．３％ウシ血清アルブミ
ン及び０．０１％ＥＤＴＡを含有する緩衝液中に希釈す
る（×１２．５，×２５，及び×５０）。１００μｌの
標準〔ｒＡＮＦ（９９−１２６）〕又はサンプルを１０
０μｌのラビット抗−ｒＡＮＦ血清に加え、そして４℃
にて１６時間インキュベートする。次に、１０，０００
cpm の〔¹²⁵ Ｉ〕ｒＡＮＦを反応混合物に加え、４℃に
てさらに２４時間インキュベートする。

【００６９】常磁性粒子に結合したヤギ抗−ラビットＩ
ｇＧ血清を反応混合物に加え、そして混合物を吸引磁石
ラックに暴露することにより、結合した〔¹²⁵ Ｉ〕ｒＡ
ＮＦをペレット化する。上清をデカントし、そしてペレ
ットをガンマーカウンターで計数する。すべての測定は
２連で行う。血漿ＡＮＦレベルを、ＡＮＦのみ（４５０
ng／kg／分ｉ．ｖ．）を受けたビヒクル処理された動物
において測定されたそれに対する％として示す。

【００７０】本発明の例であるＮ−〔〔トランス３Ｒ，
１０Ｓ−Ｓ−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１
−アザシクロデカン−１０−イル〕カルボニル〕トラン
ス４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルは約
１〜１０mg／kg（ｐ．ｏ．）の投与量において血漿ＡＮ
Ｆレベルの有意な上昇を生じさせる。デソキシコルチコ
ステロンアセテート（ＤＯＣＡ）−塩高血圧ラットにお
いて抗高血圧効果を決定することができる。

【００７１】ＤＯＣＡ−塩高血圧ラット（２８０〜３８
０ｇ）を標準的方法により調製する。ラットに１極腎切
除術を施し、そして１週間後に１００mg／kgのＤＯＣＡ
を含有するシラスチックペレットを移植する。持続する
高血圧が完成するまで３〜５週間ラットを１％ＮａＣｌ
／０．２％ＫＣｌ飲用水に維持する。この時点で抗高血
圧活性を評価する。

【００７２】実験の２日前にラットをメトキシフルラン
により麻酔し、そして動脈血圧を測定するために大腿動
脈にカテーテルを装着する。４８時間後、ベースライン
動脈血圧及び心拍数を１時間にわたって記録する。次
に、被験化合物（３０mg／kgｐ．ｏ．）又はビヒクルを
投与し、そして同じ心臓血管パラメーターをさらに５時
間にわたってモニターする。

【００７３】本発明の例であるＮ−〔〔トランス３Ｒ，
１０Ｓ−Ｓ−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１
−アザシクロデカン−１０−イル〕カルボニル〕トラン
ス４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルは、
３％コーンスターチ中で投与された３０mg／kg（ｐ．
ｏ．）の投与量において、ＤＯＣＡ−塩高血圧ラットモ
デルにおいて血圧の有意な低下をもたらす。

【００７４】ＡＮＦのナトリウム利尿効果の増強を次の
様にして決定することができる。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラット（２８０−３８０ｇ）をイナクチン
（１００mg／kg ｉ．ｐ．）により麻酔し、そしてそれ
ぞれ動脈血圧を測定するため、ＡＮＦを投与するため及
び尿を集めるために、大腿動脈、大腿静脈及び膀胱にカ
テーテルを装着する。利尿及びナトリウムの排泄を促進
するため、実験期間中生理食塩水の連続注入（３３μｇ
／分）を維持する。実験方法は最初の１５分間の収集期
間（前−対照と称する）、及びこれに続く３つの追加の
収集期間から成る。

【００７５】前−対照期間の完了直後に被験化合物又は
ビヒクルを投与し、次の４５分間はなにもしない。次
に、第二の収集期間（対照；１５分と称する）に血圧及
び腎の測定値を得る。この期間の完了時にすべての動物
にＡＮＦを投与し（１μｇ／kgｉ．ｖ．ボルス）、そし
て２つの連続する１５分間収集期間に動脈血圧及び腎パ
ラメーターを測定する。

【００７６】すべての収集期間について平均動脈血圧、
尿流及び尿ナトリウム排泄を測定する。血圧はＧｏｕｌ
ｄ ｐ５０圧力トランスデューサーにより測定し、尿流
は重量分析により測定し、ナトリウム濃度は炎光度計に
より測定し、そして尿ナトリウム排泄量は尿流と尿ナト
リウム濃度との積から計算する。本発明の例であるＮ−
〔〔トランス３Ｒ，１０Ｓ−３−（アセチルチオメチ
ル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イ
ル〕−カルボニル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベ
ンジルエステルは、十二指腸内に投与されるポリエチレ
ングリコール４００中３０mg／kgの投与量において、Ａ
ＮＦ−誘導ナトリウム利尿の有意な増強をもたらす。

【００７７】従って本発明の化合物は、中性エンドペプ
チダーゼの阻害剤として特に有用であり、心房性ナトリ
ウム利尿ペプチドの作用の効力及び持続時間を増強す
る。従ってこれらの化合物は心臓血管系疾患、例えば高
血圧、浮腫及び塩保持（Ｓａｌｔ ｒｅｔｅｎｔｉｏ
ｎ）、並びに心臓状態、例えばうっ血性心臓まひの治療
のために特に有用である。本発明はまた、医薬、特に、
心房性ナトリウム利尿ペプチドの効力及び持続時間を増
強する、中性エンドペプチダーゼの阻害剤として有用
な、そして治療及び予防のための医薬の製造のための本
発明の化合物の使用に関する。さらに、商業的包装の形
の活性物質の工業的製造も含まれる。

【００７８】本発明の幾つかの化合物によるアンジオテ
ンシン転換酵素（ＡＣＥ）のインビトロ阻害に、Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２９３，ｐ４５
１（１９７３）に記載されている方法に類似する方法に
より証明することができる。例えば本発明の化合物をリ
ン酸緩衝液に約１mM濃度に溶解する。リン酸緩衝液中の
被験化合物の溶液であって所望の濃度に希釈したもの１
００μｌに、リン酸緩衝液中５mMヒップリル−ヒスチジ
ル−ロイシン１００μｌを加え、次に塩化カリウム、塩
化マグネシウム及びシュークロースを含有するＴｒｉｓ
緩衝液中アンジオテンシン転換酵素調製物（成雄性ラビ
ットの肺から）５０μｌを加える。

【００７９】前記溶液を３７℃にて３０分間インキュベ
ートし、そして０．７５mlの０．６Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を加えて更なる反応を停止させる。次に、メタノ
ール中ｏ−フタルアルデヒドの０．２％溶液１００μｌ
を室温にて添加し、そして１０分間後に１００μｌの６
Ｎ塩酸を添加する。これらのサンプルを３６０nmにセッ
トした分光光度計にて水に対して読み取り、そしてその
光学濃度を推定する。これらを、前記３０分間のインキ
ュベーション期間に生成するヒスチジル−ロイシンのナ
ノモルを示す変換係数を介して標準曲線について修正す
る。結果を薬剤濃度に対してプロットすることによりＩ
Ｃ₅₀、すなわち薬剤を含有しない対照サンプルの活性の
半分をもたらす薬剤濃度を決定する。

【００８０】アンジオテンシン転換酵素の阻害は、各式
においてｍが７以上である本発明の化合物において最も
顕著である。本発明の例である３−メルカプトメチル−
２−オキソ−１−アザシクロテトラデカン−１４−カル
ボン酸はＡＣＥ阻害について約４５nMのＩＣ₅₀を有し、
さらに、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害につ
いて約３０nMのＩＣ₅₀を有する。

【００８１】本発明のさらなる例は（３Ｒ）−６−メル
カプトメチル−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロ
トリデカン−３−カルボン酸のさらに活性なジアステレ
オアイソコーブであって、これはそれぞれ１２nM（ＡＣ
Ｅ）及び１８nM（ＮＥＰ）のＩＣ₅₀を有する。本発明の
化合物は、この明細書に記載しそして例示する方法によ
り製造することができる。この様な代表的な方法は、
（ａ）ｎが１である式（Ｉ）の化合物の製造のために、
次の式（VI）：

【００８２】

【化２４】

【００８３】（式中、Ｙ，ｍ，ｐ及びＲ₁ は前に定義し
た意味を有し、Ｘは−ＣＯＮＨ−であり、そして活性官
能基は保護されている）により表わされる化合物を、次
の式（VII ）： Ｒ′−ＳＨ （VII ） （式中Ｒ′はアシルである）により表わされる化合物又
はその塩と縮合せしめ；あるいは、（ｂ）次の式（VII
I）：

【００８４】

【化２５】

【００８５】（式中、Ｚはヒドロキシ又は反応性エステ
ル化ヒドロキシであり、そしてｍ，ｎ，ｐ，Ｒ₁ ，Ｘ及
びＹは前に定義した意味を有する）により表わされる化
合物を、次の式（VII ）： Ｒ′−ＳＨ （II） で表わされる化合物と縮合せしめ；そして所望により、
（ｃ）Ｒ₁ がＣＯＯＨである得られた式（Ｉ）の化合物
又はその反応性誘導体を、Ｒ₁ が前に定義した他の意味
のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物に転換し；そして
前記の工程において、所望により任意の妨害性反応性基
を一時的に保護し、該保護基を除去し、そして次に本発
明の得られる化合物を単離し；そして所望により、本発
明の得られる化合物を本発明の他の化合物に転換し；そ
して／又は所望により、遊離カルボン酸官能基を医薬と
して許容されるエステル誘導体に転換し、又は得られる
エステルを遊離酸にもしくは他のエステル誘導体に転換
し；そして／又は所望により、得られる遊離化合物を塩
に又は得られる塩を遊離化合物又は他の塩に転換し、そ
して／又は所望により得られる異性体又はラセミ体の混
合物を単一の異性体又はラセミ体に分離し、そして／又
は所望により、得られたラセミ体を光学対掌対に分割す
る；ことを含んで成る。

【００８６】本明細書に記載する方法で本発明に転換さ
れる出発化合物及び中間体において、存在する官能基、
例えばカルボキシル基、アミノ基及びヒドロキシル基は
場合によっては、製造有機化学において一般的な常用の
保護基により保護される。保護されたカルボキシル基、
アミノ基及びヒドロキシル基は、不所望の副反応を伴わ
ないで穏和な条件下で遊離カルボキシル基、アミノ基及
びヒドロキシル基に転換され得るものである。

【００８７】保護基を導入する目的は、所望の化学反応
を行うために使用される条件下で、反応成分との不所望
の反応から官能基を保護することである。特定の反応の
ための保護基の必要性及び選択は当業者に知られてお
り、そして保護されるべき官能基の種類（カルボキシル
基、アミノ基等）、該置換基がその一部をなす分子の構
造及び安定性、並びに反応条件に依存する。

【００８８】これらの条件に合致するよく知られた保護
基、並びにその導入及び除去は、例えば、J.F.W. McOmi
e,「Protective Groups in Organic Chemystry」, Plem
um Press、ロンドン、ニューヨーク、1973; T.W. Green
e 「Protective Groups in Organic Synthesis」Wiley
、ニューヨーク、1984; 及び「The Peptides」, Vol.
I, Schroeder及びLuebke, Academic Press、ロンドン、
ニューヨーク、1965に記載されている。

【００８９】式（VII ）のカルボチオン酸と式（VI) の
エキソサイクリックα，β−不飽和ラクタムとの縮合を
含む方法（ａ）に従う縮合は当業界において知られてい
る方法に従って、例えば過剰のチオールを用いて室温に
て、不活性溶剤の存在下又は不存在下で例に示すように
して行われる。式（VI）の出発物質は例に記載する方法
に従って製造することができる。

【００９０】例えば、次の式（IX）：

【００９１】

【化２６】

【００９２】（式中、Ｙ及びｍは前に定義した意味を有
する）により表わされるケトンから出発し、例えばトリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレートの存在下、
塩化メチレンのごとき不活性溶剤中でジアゾ酢酸の低級
アルキルエステルによる処理によって次の式（Ｘ）：

【００９３】

【化２７】

【００９４】（式中、ｐは０であり、そしてｙは前に定
義した意味を有する）により表わされる同族置換環状ケ
トンを得、次にこれを例えばヒドラゾン酸を用いるＳｃ
ｈｍｉｄｔ反応にかけて、次の式（XI）〔Ｘ＝−ＣＯＮ
Ｈ−である式（Ｉ）の化合物の前駆体として〕：

【００９５】

【化２８】

【００９６】（式中、ｐは０であり、そしてｍ及びＹは
前に定義した意味を有する）により表わされるラクタム
を得る。次に、式（XI）のラクタムを例えば五塩化リン
及びヨウ素の存在下臭素によりα−ブロム誘導体に転換
することができ、これは今度はジメチルホルムアミド中
酢酸銀により、次に例えば炭酸カルシウムによるα−ア
セトキシ誘導体の加水分解によりα−ヒドロキシ誘導体
に転換することができる。例えばピリジニウムクロロク
ロメートによる前記アルコールの酸化が次の式（XII
）：

【００９７】

【化２９】

【００９８】（式中ｐは０であり、そしてｍ及びＹは前
に定義した意味を有する）により表わされるα−ケトラ
クタムをもたらす。式（XII ）のα−ケトラクタムは次
に、まずトリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド
との縮合及びそれに続くボロントリフルオリドエテレー
トとの反応により、式（VI）のエキソサイクリックα，
β−不飽和ラクタム、すなわち次の式（XIII）：

【００９９】

【化３０】

【０１００】（式中、ｐは０であり、そしてｍ及びＹは
前に定義した意味を有する）により表わされる化合物に
転換される。式（XI）〜式（XIII）の中間体エステルは
当業界において良く知られている方法に従って遊離カル
ボン酸に加水分解することができる。この酸は、例えば
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，２１９９（１９８８）に
記載されているようにして、酸塩化物に対するＡｒｎｄ
ｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応を介して、次々にホモロゲート
してｐが１又はである対応する中間体を得ることができ
る。

【０１０１】ｐが０でありそしてＸがＣＯＮＨである式
（VI）の出発物質の製造のための他の方法は、例えば、
次の式（XIV ）：

【０１０２】

【化３１】

【０１０３】（式中、Ｙは前に定義した意味を有する）
で表わされる化合物を、アミドの生成を触媒する薬剤、
例えばジフェニルホスホリルアジド、Ｎ，Ｎ′−ジ置換
カルボジイミド誘導体、例えばＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド等の存在下
で、場合によってはペンタフルオロフェニル又はヒドロ
キシベンゾトリアゾールの存在下で、環化して次の式
（XV）：

【０１０４】

【化３２】

【０１０５】（式中、Ｙは前に定義した意味を有する）
により示されるラクタムを得ることを含む。次に，この
ジエステルを加水分解してラクタム二酸にする。次に、
ピペリジンのごとき二級アミンの存在下で上昇した温度
においてパラホルムアルデヒドと縮合させることによ
り、Ｒ₁ がカルボキシルであり、ＸがＣＯＮＨであり、
ｐが０であり、そしてｍ及びＹが前に定義した意味を有
する式（VI）に対応する〔さらに、前記式（XIII）のエ
ステルに対応する〕遊離酸を得る。

【０１０６】ＹがＳ（硫黄）又はＯ（酸素）である式
（XIV ）の中間体は、まず、強塩基、例えばナトリウム
メトキシドの存在下で、例えば要求されるオメガ−ヨー
ドアルキルマロン酸混合エステル、例えばｔ−ブチルメ
チルエステルをシステイン又はセリンの適切なエステル
と縮合させることにより製造される。例えば無水塩化水
素によるｔ−ブチルエステル基の選択的加水分解が式
（XIV ）の応応する酸をもたらす。

【０１０７】次に、ＹがＣＨ₂ である式（XIV ）の中間
体は、グリシン誘導体、例えばＮ−ｔ−ＢＯＣ−グリシ
ンエチルエステルから、まず、強塩基、例えばリチウム
ジイソプロピルアミドの存在下で、要求されるω，ω′
−ジハロアルカン、例えばジイオジドと縮合させて保護
された形のオメガ−モノ−ヨード−α−アミノアルキル
カルボン酸を得ることにより製造される。次に、混合マ
ロン酸エステル、例えばベンジルエチルエステルとの縮
合により式（XIV ）の化合物に対応するＮ−ｔ−ＢＯＣ
トリエステルを得、これを常用のベンジルエステル水素
化分解及びＮ−ｔ−ＢＯＣ脱保護法を用いて式（XIV ）
の化合物に脱保護する。

【０１０８】式（XIV ）の化合物の環化を通しての式
（VI）の出発物質の製造は、例えばｍが７又は８である
より大きな環の化合物のために最も有利に用いられる。
式（IX）のケトンから始る式（VI）の出発物質の製造
は、例えばｍが４又は５である一層小さい環の化合物の
ために最も有利に用いられる。方法（ｂ）の置換は、好
ましくは塩基の存在下で、カルボチアン酸塩によるヒド
ロキシル基又は反応性エステル化ヒドロキシル基の置換
のために当業界において一般に知られているようにして
行われる。Ｚがヒドロキシである場合、反応は好ましく
は２−フルオロ−１−メチルピリミジウムトルエン−４
−スルホネートの存在下で行われる。

【０１０９】反応性エステル化ヒドロキシである基Ｚは
好ましくはハロゲン、例えば臭素又はヨウ素、さらにス
ルホニルオキシ、例えばトルエンスルホニルオキシ、メ
タンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニ
ルオキシである。式（VIII）の出発物質、例えば次の式
（XVI ）：

【０１１０】

【化３３】

【０１１１】（式中、ｍ及びＹは前に定義した意味を有
する）により表わされる出発物質は、次のようにして製
造することが出来る。式（XII ）の中間体（ｐは０であ
る）をＷｉｔｔｉｇ型縮合の条件下で、例えばｔ−ブチ
ルジメチルホスホノアセテートと反応せしめ、次に触媒
的水素化により次の式（XVII）：

【０１１２】

【化３４】

【０１１３】により表わされる酢酸エステルに還元す
る。このｔ−ブチルエステルの遊離酸への転換、遊離酸
の例えばエチルクロロホルメートによる混合無水物への
転換、及びナトリウムボロヒドリドによるその還元が式
（XVI ）のアルコールをもたらす。反応性エステル化ヒ
ドロキシ、例えばハロ又はアルキル−もしくはアリール
−スルホニルオキシへの転換は当業界において知られて
いる方法により行われる。

【０１１４】例えば次の式（XVIII ）：

【０１１５】

【化３５】

【０１１６】（式中ｐは１である）で表わされる、Ｙが
−ＮＨＣＯ−である式（VIII）の出発物質は、ｔ−ブタ
ノール中ナトリウムボロヒドリドによる式（XVII）の中
間体の選択的還元により製造することができる。式（V
I）又は（VIII）の中間体について、（ＣＨ₂ ）_p に関
する鎖長は当業界においてよく知られた方法により延長
又は短縮することができる。例えば、Ｚが例えばハロゲ
ンである式（VIII）の化合物はアルカリ金属シアニドと
反応させてニトリルを得ることができ、これは同族のカ
ルボン酸に転換され得る。

【０１１７】例えば式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の
巨環Ｓ又はＯ含有ラクタム環異性体は前記の方法と同様
にして製造することができる。例えば、ホモシステイン
又はホモセリンから得られた式（XIV ）の異性体ジエス
テルの環化が、Ｙに直接隣接した（ＣＨ₂ ）_m のＣＨ₂
基がＯ又はＳにより置き換えられており、そしてＹがＣ
Ｈ₂ である本発明の対応する化合物をもたらす。

【０１１８】Ｒ₁ が本明細書に記載するタイプ（ａ），
（ｂ），（ｃ）又は（ｄ）のアミドである例えば式
（Ｉ）の本発明の化合物は、例えば、Ｒ₁ がカルボキシ
ル又はその反応性官能誘導体である式（Ｉ）の化合物
を、当業界において一般に知られており、そして本明細
書に記載する方法に従って、場合によっては保護された
形の式（Ｉ）のＲ₁ である（ａ），（ｂ），（ｃ）又は
（ｄ）に対応するアミンと反応せしめることにより製造
される。

【０１１９】カルボン酸の〔例えばＲ₁ がカルボキシル
である式（Ｉ）の〕又は中間体の反応性官能誘導体は好
ましくはハライド、混合無水物、例えばピバロイル、ア
ルコキシカルボニル又はシアノアセチル無水物である。
要求されるアミン誘導体、例えばアミド（ｄ）に対応す
るアミン又は式（Ｉ）のアミド（ａ）もしくは（ｂ）に
対応する適当にカルボキシ保護されたアミノ酸誘導体と
式（Ｉ）のカルボン酸（Ｒがアシルであり、そしてＲ₁
がカルボキシである）との縮合は、縮合剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド及びヒド
ロキシベンゾトリアゾールの存在下で、不活性極性溶
剤、例えばジメチルホルムアミド又は塩化メチレン中
で、好ましくは室温において有利に行われる。

【０１２０】タイプ（ｃ）のアミドに関し、これは、本
明細書に記載する条件下で、式（Ｉ）の酸（Ｒ₁ がカル
ボキシル）と例えばアスパラギン又はグルタミンの適当
なエステルとを縮合させて式（Ｉ）の化合物（タイプ
ｃ）を得ることにより製造することができる。上記のア
ミド化のために必要なアミン及びアミノ酸エステル誘導
体は当業界において知られている方法により製造するこ
とができる。適当であれば、この様なアミンは光学活性
２又は単一の異性体、例えばタイプ（ａ），（ｂ）又は
（ｃ）のアミド誘導体のためには適当に保護された天然
Ｌ−アミノ酸である。好ましくは、出発物質として式
（Ｉ）（Ｒ₁ はカルボキシルである）の酸の単一異性体
（ラセミ体又は光学対掌体）が使用される。

【０１２１】こうして得られた本発明の化合物は常法に
従って相互に転換することができる。すなわち、例え
ば、得られるアミド又はエステルは水性アルカリ、例え
ばアルカリ金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば水酸化リ
チウムにより加水分解することができる。得られる遊離
酸は、例えば非置換の又は置換されたアルカノール又は
その反応性エステル化誘導体、例えばアルキルハライ
ド、又はジアゾアルカンによりエステル化することがで
きる。遊離酸はまた、常法により前記の金属塩、アンモ
ニウム塩又は酸付加塩に転換することができる。

【０１２２】すなわち、任意の得られる遊離酸、又は塩
基は、それを当モル量の対応する塩基、塩基性塩、酸又
はイオン変換体で処理することにより、例えば前記遊離
酸をアルカリ金属もしくはアンモニウムの水酸化物もし
くは炭酸塩で処理することにより、又は遊離アミンを前
記無機もしくは有機の酸で処理することにより、それぞ
れ対応する金属塩、アンモニウム塩又は酸付加塩に転換
することができる。任意の得られた塩はまたそれぞれよ
り強い酸又は塩で処理することにより遊離化合物に転換
することができる。遊離化合物及びその塩の間の密接な
関連性の観点から、状況により可能であり又は適当な場
合には、本発明の化合物及び中間体に言及する場合には
対応する塩をも意図する。

【０１２３】本発明の化合物は、その塩を含めて、その
水和物の形で得ることができ、又は結晶化のために使用
した他の溶剤を含有することができる。さらに、カルボ
キシル基がエステル化されている式（Ｉ）の遊離酸の官
能性誘導体は、式（Ｉ）の遊離酸を次の式（XIX ）： Ｒ₇ −Ｚ （XIX ） （式中、Ｚはヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキ
シル基であり、そしてＲ₇ はカルボン酸エステルについ
て本明細書で定義するエステル化基、特に非芳香族基で
ある）で表わされるエステル化剤との縮合により製造す
ることができる。

【０１２４】Ｚが反応性エステル化ヒドロキシル基であ
る式（XIX ）の化合物による、場合によっては塩の形で
あるカルボキシル基のエステル化は、それ自体既知の方
法で、例えば有機塩基、例えば有機アミン、例えば三級
アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミンもしくはエチル−ジ−
イソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級−アルキルアニ
リン、例えばＮ，Ｎ−ジ−メチルアニリン、環状三級ア
ミン、例えばＮ−低級−アルキル化モルホリン、例えば
Ｎ−メチル−モルホリン、ピリジン型の塩基、例えばピ
リジン、

【０１２５】無機塩基、例えばアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素
塩、例えばセシウム、ナトリウム、カリウムもしくはカ
ルシウムの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、又は
四級アンモニウム塩基、例えばテトラアルキルアンモニ
ウムヒドロキシド、炭酸塩もしくは炭酸水素塩であっ
て、アルキルが例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル等であるもの、あるいはビス−トリア
ルキルシリルアミド（例えばトリメチル）のアルカリ金
属塩の存在下で、場合によってはクラウンエーテル、例
えば１８−クラウン−６の存在下で、適当な溶剤又は溶
剤混合物中で、例えばアセトニトリル、トルエン等の中
で行われる。

【０１２６】式（Ｉ）の遊離酸は好ましくはまず前記の
有機又は無機の塩基のいずれかの塩に、特にナトリウム
塩又はカリウム塩に転換し、そして次に式（XIX ）の化
合物と反応させる。式（XIX ）の化合物は既知であり、
又は当業界において周知の方法により製造することがで
きる。Ｚが反応性エステル化ヒドロキシル基である式
（XIX ）の化合物は、その場で生成せしめることができ
る。例えば、Ｚが塩素である式（XIX ）の化合物を、溶
剤、例えばアセトン又はアセトニトリル中でヨウ化ナト
リウムとの反応によりＺがヨウ素である式（XIX ）の化
合物に転換することができ、あるいはヨウ化ナトリウム
の存在下で式（XIX ）のクロロ化合物を用いてエステル
化を行うことができる。

【０１２７】遊離カルボキシル基を有する化合物の式
（XIX ）のアルコール（Ｘがヒドロキシである）の過剰
量を用いてのエステル化にそれ自体既知の方法により、
例えば酸触媒例えば硫酸又はボロントリフルオリドエテ
レートの存在下で、上昇した温度において、有利には約
４０℃〜１００℃において行われる。あるいは、遊離カ
ルボキシル基を有する化合物のエステル化は少なくとも
１モル当量のアルコールを用いて、縮合剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドの存在下
で、極性溶剤、例えば塩化メチレン中で、所望により塩
基、例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で
行うことができる。

【０１２８】逆に、当業界において一般に知られており
そして本明細書に例示される方法及び条件を用いて、カ
ルボン酸エステルを遊離カルボキシル基を有する本発明
の化合物に転換することができる。関与するエステルの
タイプに依存して、有用な試薬に水性酸又は塩基、さら
に無水試薬、例えばトリアルキルシリルハライド、氷酢
酸中臭化水素酸及び塩化メチレン中塩化水素、さらに水
素及び水素化分解触媒を含む。例えばベンジルエステル
は、木炭上パラジウムのごとき触媒の存在下で水素によ
り水素化することができ、ｔ−ブチルエステルは例えば
無水塩化水素を用いて水素化分解することができ、ｔ−
ブチルエステルは例えば無水塩化水素を用いて加水分解
することができ、他のエステルは一般に水性酸又は塩基
により加水分解され得る。

【０１２９】前記化合物の主体異性体又は光学異性体の
混合物が得られる場合、これらはそれ自体既知の方法に
より、例えば分別蒸留、結晶化及び／又はクロマトグラ
フィーにより、単一の異性体に分離することができる。
ラセミ体生成物は、例えばそのジアステレオマー塩の分
離、例えば酸性化合物については、ｄ−又は１−（α−
メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キ
ニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロエビエチルア
ミン、ブルシン又はストリキニン）−塩の分割結晶化に
より、光学対掌体に分割することができる。

【０１３０】式（Ｉ）の化合物は、シス又はトランスの
ラセミ体の又は光学活性な環ジアステレオマーとして存
在することができ、そして各ラセミ体は２つの別々の光
学対掌体として存在することができる。得られたシス及
びトランスラセミ体ジアステレオマーの混合物の分離
は、当業界において知られておりそして本明細書におい
て例示されるクロマトグラフ法、例えばシリカゲルクロ
マトグラフィーにより通常行われる。

【０１３１】式（Ｉ）のラセミ体カルボン酸（Ｒ₁ がＣ
ＯＯＨである）の光学対掌体への分離は、活性化された
形のそれと例えば光単活性なアルコール又はオキサゾリ
ジノン誘導体との縮合により２種類のジアステレオマー
エステル又はアミド誘導体を介して達成することがで
き、該誘導体は常用のクロマトグラフ法により個々のジ
アステレオマーに分離することができ、このジアステレ
オマーから例えばその加水分解により、式（Ｉ）の単一
エナンチオメトリ−カルボン酸を得ることができる。例
えば、反応性官能誘導体、例えばＲがアシルである式
（II）のラセミ体カルボン酸の混合無水物を（Ｒ−）又
は（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンと縮合
せしめる。次に、得られるジアステレオマーをクロマト
グラフィーにより分離し、そして次に式（II）の得られ
る光学活性遊離酸を塩基、例えば水酸化リチウムによる
加水分解により遊離させる。

【０１３２】Ｙが硫黄でありそして式（Ｉ）のカルボン
酸（ＲがＣＯＯＨである）がＬ−ロイシンに由来する場
合、光学活性シス及びトランスジアステレオマーの混合
物が得られ、このジアステレオマーは、さらなるなんら
の分割も伴わないで光学活性ジアステレオマーに分離す
ることができる。前記の方法は、標準的方法に従って、
希釈剤、好ましくは反応体に対して不活性でありそれの
溶剤であるもの、触媒、アルカリ性もしくは酸性の縮合
剤及び／又は不活性雰囲気の存在下又は非存在下で、低
温、室温又は上昇した温度において、好ましくは使用さ
れる溶剤の沸点近くにおいて、常圧又は高圧において行
われる。

【０１３３】本発明はまた、本発明の化合物の製造のた
めに特に開発された新規な出発物質、特に、変化部分が
記載された意味を有する最初に好ましいと言及した最終
化合物をもたらす出発物質、その製造方法及び中間体と
しての使用に関する。本発明はさらに、方法の任意の段
階で行われる中間体を出発物質として使用しそして残り
の段階を行い、あるいは方法を任意の段階で中断し、あ
るいは出発物質を反応条件下で生成せしめ、あるいは反
応成分をその塩の形で又は光学的に活性な対掌体の形で
使用する態様を含む。主として、好ましいと記載した化
合物の生成を導く出発物質を前記の反応において使用す
べきである。

【０１３４】本発明はさらに、本発明の化合物及びそれ
らの医薬として許容される非毒性の酸付加塩、又はその
医薬組成物を医薬として、例えば中性エンドペプチド阻
害剤として、例えば心臓血管系疾患、例えば高血圧、浮
腫、塩保護及びうっ血性心臓まひの治療のために哺乳類
において使用することに関する。本発明はまた、医薬組
成物、特に中性エンドペプチダーゼ阻害活性、及び例え
ば抗高血圧又は塩分排泄活性を有する医薬組成物の製造
のための本発明の化合物の使用に関する。

【０１３５】本発明の医薬組成物は、高血圧のごとき心
臓血管系疾患の治療のための経腸投与、例えば経口投与
もしくは直腸投与、経皮投与、及び非経口投与のために
適当な、本発明の薬理学的に活性な化合物又はその医薬
として許容される塩の有効量を単独で又は１もしくは複
数の医薬として許容されるキャリヤーと共に含んで成る
ものである。

【０１３６】本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸
的又は非経口的投与のために適当な賦形剤又はキャリヤ
ーと組合わせて又は混合してその有効量を含んで成る医
薬組成物の製造のために有用である。 ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、シュ
ークロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース
及び／又はグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸、そのカルシウム塩もしくはマグネシ
ウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤のた
めにはさらに、ｃ）組含剤、例えば珪酸マグネシウムア
ルミニウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカント、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及
び／又はポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊
剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリ
ウム塩、又は発泡混合物；そして又は ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含んで成る、
錠剤及びゼラチンカプセルが好ましい。注射用組成物は
好ましくは水性等張溶液又は懸濁液であり、そして座薬
に有利には脂肪乳剤又は懸濁物から製剤される。これら
の組成物は安定化されてもよく、そして／又は助剤、例
えば防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、
浸透圧調製塩及び／又は緩衝剤を含有することができ
る。さらに、これらの組成物はまた、他の医薬として価
値ある物質を含有することもできる。これらの組成物は
常用の混合、造粒又は被覆技法に従って製造され、そし
て約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成
分を含有することができる。

【０１３７】経皮投与のための適当な製剤は本発明の化
合物の有効量をキャリヤーと共に含む。有利なキャリヤ
ーには、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収され得る
医薬として許容される溶剤が含まれる。特徴的に、経皮
装置は、裏地材、化合物を収容する溜、場合によっては
キャリヤー、場合によっては、長時間にわたって制御さ
れた且つ所定の速度で宿主の皮膚に化合物を供給するた
めの速度制御バリヤー、及び皮膚に装置を固定するため
の手段を有する。

【０１３８】約５０〜７０kgの哺乳類のための単位投与
量は約１〜５０mgの活性成分であろう。活性化合物の投
与量は温血動物（哺乳類）の種、体重、年令、個体の状
態及び投与形態に依存する。

【０１３９】

【実施例】次の例は本発明を例示するものであり、本発
明をそれらに限定するものではない。温度は℃で示す。
特にことわらない限り、すべての蒸発は減圧下、好まし
くは約１５〜１００mmHgにおいて行う。施光度は特にこ
とわらない限り、室温にて、５８９nm（ナトリウムのＤ
線）において測定する。

【０１４０】Ｒ及びＳは各不斉中心における絶対配置を
示すために用いる。例１ エチル３−メチリデン−２−オキソ−１−アザシクロデ
カン−１０−カルボキシレート（１．０ｇ，４．１８mm
ol）をチオール酢酸（６mL）に溶解する。反応混合物を
室温にて一夜攪拌し、そして溶剤を蒸発せしめる。生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル
／ヘキサン）により精製して、エチル３−（アセチルチ
オメチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０
−カルボキシレートの２種のジアステレオマーを別々に
得る。多量のトランス異性体の融点１１５〜１１７℃；
少量のシス異性体の融点１７９〜１８０℃。

【０１４１】出発物質は次の様にして製造される。シク
ロオクタノン（２５ｇ，１９８mmol）を塩化メチレン
（５００mL）に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却す
る。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
（１２１．６ｇ，６４０mmol）を添加する。次に、エチ
ルジアゾアセテート（４１．６１ｇ，３６５mmol）を２
５分間にわたって滴加し、そして反応混合物を０℃にて
４時間攪拌する。水（１．６Ｌ）中炭酸水素ナトリウム
（１６０ｇ）の溶液に注入しそして一夜攪拌することに
より反応を停止する。次に反応混合物を塩化メチレンに
より数回抽出し、集めた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、そして錠剤を蒸発させる。生成物を真空蒸留
（０．２〜１．０mmHg）により精製し、そして１００℃
〜１２５℃で沸騰する画分を集めて２−エトキシカルボ
ニル−シクロノナノンを得る。

【０１４２】２−エトキシカルボニルシクロノナノン
（１３．７２ｇ，６４．７mmol）をクロロホルム（２０
０mL）に溶解し、そして０℃に冷却する。メタンスルホ
ン酸（６２．４ｇ，６５０mmol）を加え、次にナトリウ
ムアジド（１２．６８ｇ，１９５mmol）を加える。反応
混合物を室温にて３０分間攪拌し、そして次に４時間還
流加熱する。反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモ
ニウムにより塩基性にし（pH＝９）、そして塩化メチレ
ンにより数回抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製し、エチル２−オキソ−１−アザシクロ
デカン−１０−カルボキシレートを得る。融点１０１〜
１０３℃。

【０１４３】エチル２−オキソ−１−アザシクロデカン
−１０−カルボキシレート（４．０ｇ，１７．６mmol）
を塩化メチレン（５０mL）に溶解し、そして０℃に冷却
する。主塩化リン（３．８５ｇ，１８．５mmol）及びヨ
ウ素（０．０１５ｇ，０．２mmol）を添加する。反応混
合物を０℃にて１５分間攪拌する。次に、臭素（３．１
０ｇ，１９．４mmol）を加え、そして反応混合物を０℃
にて４時間攪拌する。飽和硫化ナトリウムを添加する
（過剰の臭素の色が消えるまで）ことにより反応を停止
し、そして塩化メチレンにより数回抽出する。一緒にし
た有機層を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発
せしめる。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１
５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製してシス−エチ
ル３−ブロモ−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１
０−カルボキシレートを得る。融点１３２〜１３４℃。

【０１４４】シス−エチル３−ブロモ−２−オキソ−１
−アザシクロデカン−１０−カルボキシレート（２．９
６ｇ，９．６７mmol）をジメチルホルムアミド（３０m
L）に溶解する。酢酸銀（６．３５ｇ，３８mmol）を添
加し、そして反応混合物を１００℃にて３時間加熱す
る。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１０
０mL）により希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過
し、そして溶剤を蒸発させて粗シス−エチル３−アセト
キシ−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カル
ボキシレートを得る。

【０１４５】次に、粗生成物をエクノール（１５０mL）
に溶解する。炭酸カリウム（１．３５ｇ，９．６７mmo
l）を添加し、そして反応混合物を室温にて４時間攪拌
する。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、
シリカゲルのパッドを通して濾過し、そして溶剤を蒸発
させて粗シス−エチル３−ヒドロキシ−２−オキソ−１
−アザシクロデカン−１０−カルボキシレートを得る。

【０１４６】この粗生成物（１．６３ｇ，６．７mmol）
を塩化メチレン（７０mL）に溶解し、そしてピリジニウ
ムクロロホルメート（２．８９ｇ，１３．４mmol）を加
える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、そして次に酢
酸エチルで希釈し、そしてフロリシル（ｆｌｏｒｉｓｉ
ｌ）のパッドを通して濾過する。生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り精製してエチル２，３−ジ−オキソ−１−アザシクロ
デカン−１０−カルボキシレートを得る。融点７１〜７
３℃。

【０１４７】エチル２，３−ジ−オキソ−１−アザシク
ロデカン−１０−カルボキシレート（５．０２ｇ，２
０．８１mmol）をエーテル（５０mL）に溶解し、そして
０℃に冷却する。トリメチルシリルメチルマグネシウム
クロリド（エーテル中１．０Ｍの溶液４２．０mL；４
２．０mmol）を滴加し、反応混合物を０℃にて２０分間
攪拌し、そして次に一夜還流加熱する。飽和塩化アンモ
ニウムにより反応を停止し、そして酢酸エチルにより数
回抽出する。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）
により精製してエチル３−（トリメチルシリルメチル）
−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−アザシクロデカン
−１０カルボキシレートの２種のジアステレオマーを別
々に得る。多量の異性体の融点２９５〜１３０℃；少量
異性体の融点１７５〜１７７℃。

【０１４８】エチル３−（トリメチルシリルメチル）−
３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−アザシクロデカン−
１０−カルボキシレート（０．９８ｇ，２．９８mmol）
を塩化メチレン（５０mL）に溶解し、そしてボロントリ
フルオリドエテレート（１．８mL，１５mmol）を加え
る。この反応混合物を室温にて２６時間攪拌する。次に
飽和塩化アンモニウムにより反応を停止し、そして塩化
メチレンにより数回抽出する。一緒にした有機相を乾燥
し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／
ヘキサン）により精製してエチル３−メチリデン−２−
オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボキシレー
トを得る。融点９１〜９２℃。

【０１４９】例２． （ａ）エチル３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ
−１−アザシクロデカン−１０−カルボキシレート
（１．３５ｇ，４．２９mmol）を窒素で脱気したエクノ
ール（３０mL）に溶解する。水酸化ナトリウム（１．０
Ｍ水溶液１３mL，１３．０mmol）も窒素で脱気し、そし
て次に加える。７５分間の攪拌の後、１Ｍ塩酸（１５m
L）により反応を停止し、そして溶剤を除去する。残渣
を酢酸エチルと水との間で分配し、そして水層を酢酸エ
チルにより十分に抽出する。一緒にした有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発させてトランス−３
−メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカ
ン−１０−カルボン酸（融点１８０〜１８５℃）を得
る。より活性な中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害
性ジアステレオマーである。

【０１５０】

【化３６】

【０１５１】（ｂ）同様に、エチル３−（アセチルチオ
メチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−
カルボキシレートのシス異性体から３−メルカプトメチ
ル−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボ
ン酸（活性の低いジアステレオアイソマー）を製造す
る。例３． トランス−３−メルカプトメチル−２−オキソ−
１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸（０．７５
ｇ，３．０６mmol）をピリジン（２０mL）に溶解する。
塩化アセチル（０．２６ｇ，３．３７mmol）を加え、そ
して反応混合物を室温にて一夜攪拌する。０°に冷却す
ることにより反応を停止し、濃塩酸（２０mL）を加え、
水で希釈し、そして酢酸エチルで数回抽出する。一緒に
した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発
させてトランス−３−（アセチルチオメチル）−２−オ
キソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸を得
る。ＭＳ：Ｍ＋＝２８８。

【０１５２】トランス−３−（アセチルチオメチル）−
２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０カルボン酸
（１．１５ｇ，４．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０．６１ｇ，４．０mmol）、４−メチルモ
ルホリン（１．３２mL，１２mmol）及びＬ−セリン−ｔ
−ブチルエーテル−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．０
２ｇ，４．０mmol）をすべて塩化メチレン（４０．０m
L）に溶解し、そして反応混合物を０℃に冷却する。こ
の溶液にＮ−〔ジメチルアミノプロピル〕−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（１．５４ｇ，８．０mmolを加
え、そして反応混合物を室温に加温し、そして一夜攪拌
する。次に、溶剤を除去し、そして残渣を酢酸エチルと
水との間で分配する。水相を捨てた後、有機相を２．５
Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）により精製してＮ〔〔トランス−３−
（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザシクロ
デカン−１０−イル〕カルボニル〕−Ｌ−セリン−ｔ−
ブチルエーテル−ｔ−ブチルエステル（ジアステレオマ
ーの混合物）を得る。ＭＳ：Ｍ＋１＝４８７。

【０１５３】例５．Ｎ−〔〔トランス−３−（アセチル
チオメチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１
０−イル〕カルボニル〕−Ｌ−セリン−ｔ−ブチルエー
テル−ｔ−ブチルエステル（０．８７ｇ，１．７８mmo
l）を窒素で脱気したエタノール（１８．０mL）に溶解
する。やはり窒素で脱気した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（３．６mL，３．６mmol）を加え、そして反応混合物
を９０分間攪拌する。１Ｍ塩酸（５．０mL）により反応
を停止し、そして酢酸エチルと水との間で分配する。有
機相を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せし
める。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製してＮ−〔〔トラン
ス−３−メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシク
ロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−Ｌ−セリン−
ｔ−ブチルエーテル−ｔ−ブチルエステル（ジアステレ
オマーの混合物）を得る。ＭＳ：Ｍ＋１＝４４５。

【０１５４】例６．Ｎ−〔〔トランス−３−メルカプト
メチル−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イ
ル〕−カルボニル〕−Ｌ−セリン−ｔ−ブチルエーテル
−ｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ，０．９７mmol）を
塩化メチレン（２５．０mL）に溶解する。レクチャービ
ンからの無水塩酸ガスをその溶液に１５分間泡立て、そ
して反応混合物を２４時間攪拌する。溶液を蒸発させて
Ｎ−〔〔トランス−３−メルカプトメチル−２−オキソ
−１−アザシクロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕
−Ｌ−セリン（ジアステレオマーの混合物）を得る。Ｍ
Ｓ：Ｍ＋１＝３３３。

【０１５５】例７．同様に、すでに記載の例の方法に従
って、次の化合物を製造する。 （ａ）３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−
アザシクロデカン−１０−カルボン酸のトランス異性体
とＮ−（ε）−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−リジン−ｔ−ブチルエ
ステルとをまずカップリングさせることにより、Ｎ−
〔〔トランス３−メルカプトメチル−２−オキソ−１−
アザシクロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−Ｌ−
リジン塩酸塩の２種のジアステレオマー及び前駆体。

【０１５６】（ｂ）３−（アセチルチオメチル）−２−
オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸のト
ランス異性体とＬ−プロリン−ｔ−ブチルエステルとの
カップリングにより、Ｎ−〔〔トランス３−メルカプト
メチル−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イ
ル〕−カルボニル〕−Ｌ−プロリンの２種類のジアステ
レオマー及び前駆体。

【０１５７】（ｃ）３−（アセチルチオメチル）−２−
オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸のト
ランス異性体とＬ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステ
ルとをまずカップリングさせることにより、Ｎ−〔〔ト
ランス３−メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシ
クロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−グルタミン
酸の単一のジアステレオマー及び前駆体。

【０１５８】（ｄ）３−（アセチルチオメチル）−２−
オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸のト
ランス異性体とＬ−アスパラギン−ｔ−ブチルエステル
とのカップリングにより、（Ｓ）−Ｎ−〔〔トランス３
−メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカ
ン−１０−イル〕−カルボニル〕−アミノ−サクシンイ
ミドのジアステレオマーの混合物及び前駆体。

【０１５９】（ｅ）３−（アセチルチオメチル）−２−
オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸のト
ランス異性体とＬ−ヒドロキシプロリン−ｔ−ブチルエ
ーテル−ｔ−ブチルエステルとをまずカップリングさせ
ることにより、Ｎ−〔〔トランス３−メルカプトメチル
−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イル〕−
カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンのジアステレオ
マーの混合物及び前駆体。

【０１６０】（ｆ）３−（アセチルチオメチル）−２−
オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸のト
ランスアイソマーとＬ−メチオニンスルホンメチルテス
テルとをまずカップリングさせ、得られた化合物を次に
水性水酸化ナトリウムにより加水分解することにより、
Ｎ−〔〔トランス３−メルカプトメチル−２−オキソ−
１−アザシクロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−
Ｌ−メチオニンスルホンのジアステレオマーの混合物及
び前駆体。

【０１６１】例８．トランス３−（アセチルチオメチ
ル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カル
ボン酸（０．３０ｇ，１．０５mmol）をテトラヒドロフ
ラン（５．０mL）に溶解する。次に、４−メチルモルホ
リン（０．１４mL，１．０５mmol）を加え、そして反応
混合物を−２０℃に冷却する。エチルクロロホルメート
（０．１mL，１．０５mmol）を加え、そして反応混合物
を−２０℃にて３０分間攪拌する。次に、反応混合物を
濾過し、そして濾液を濃縮して黄色油状物を得る。この
油状物を塩化メチレン（２０．０mL）に溶解し、そして
この溶液に無水アンモニアガスを１時間泡立てる。泡立
てを停止し、そして反応混合物をさらに１時間攪拌す
る。溶剤を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルと水との
間で分配する。水相を酢酸エチルで数回抽出し、一緒に
した有機相を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸
発させてトランス３−（アセチルチオメチル）−２−オ
キソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボキサミドを
得る。ＭＳ：Ｍ＋１＝２８７。

【０１６２】例９．トランス３−（アセチルチオメチ
ル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カル
ボキサミド（０．１６ｇ，０．５６mmol）をエタノール
（５．０mL）に溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウムの水溶
液（０．６０mL，０．６０mmol）を加え、そして反応混
合物を１時間攪拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸によりpH
約３に酸性化し、そして溶剤を蒸発せしめる。残渣を酢
酸エチルと水との間で分配し、そして水相を酢酸エチル
で数回抽出する。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、そして溶剤を蒸発させてトランス３−メルカプ
トメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−
カルボキサミドを得る。融点１８５−１９２℃。

【０１６３】例１０．トランス３−（アセチルチオメチ
ル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カル
ボン酸（０．１００ｇ，０．３５mmol）、３−アミノピ
リジン（０．０３６ｇ，０．３８mmol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０．０４７ｇ，０．３５mmol）
及び４−メチルモルホリン（０．０７７mL，０．７０mm
ol）を塩化メチレン（２．５ml）に溶解し、そして反応
混合物を０℃に冷却する。この溶液に、Ｎ−（ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．１３４ｇ，０．７０mmol）を加え、そして反応混
合物を室温に加温し、そして次に一夜攪拌する。反応混
合物を塩化メチレンと水との間で分配し、そして有機相
を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製して３−｛Ｎ−〔〔トラン
ス３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザ
シクロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−アミノ｝
−ピリジンを得る。ＭＳ：Ｍ＋１＝３６４。

【０１６４】例１１．３−｛Ｎ−〔〔トランス３−（ア
セチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカ
ン−１０−イル〕−カルボニル〕−アミノ｝−ピリジン
（０．０４０ｇ，０．１１mmol）をエタノール（１．０
mL）に溶解する。窒素で脱気した１Ｎ水酸化ナトリウム
の水溶液（０．３３mL，０．３３mmol）を加え、そして
反応混合物を９０分間攪拌する。０．１Ｎ塩酸（０．３
３mL，０．３３mmol）により反応を停止し、そして溶剤
を蒸発せしめる。残渣を酢酸エチルと水との間で分配
し、そして溶剤を蒸発せしめる。残渣を酢酸エチルと水
との間で分配し、そして水相を酢酸エチルで数回抽出す
る。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして
溶剤を蒸発せしめる。残渣を塩化メチレン（５．０mL）
に溶解し、そして、この反応混合物に無水塩酸ガスを５
分間泡立てる。溶剤を蒸発せしめて３−〔〔Ｎ−トラン
ス３−メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシクロ
デカン−１０−イル〕−カルボニル〕−アミノ｝−ピリ
ジン塩酸塩を得る。ＭＳ：Ｍ＋１＝３２２。

【０１６５】例１２．トランス３−（アセチルチオメチ
ル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カル
ボン酸（０．１５ｇ，０．５２mmol）、１−アセトキシ
−２−アミノエタン塩酸塩（０．０７３ｇ，０．５２mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２
ｇ，０．５２mmol）及び４−メチルモルホリン（０．１
７mL，１．５６mmol）を塩化メチレン（３．０mL）に溶
解し、そして反応混合物を０℃に冷却する。この溶液に
Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（０．２０ｇ，１．０４mmol）を加え，
そして反応混合物を室温に加温し、そして次に一夜攪拌
した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして有機
相を１Ｎ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル
／ヘキサン）により精製して２−アセトキシ−Ｎ−
〔〔トランス３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ
−１−アザシクロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕
−エチルアミンを得る。ＭＳ：Ｍ＋１＝３７３。

【０１６６】出発物質は次の様にして得られる。２−ア
ミノエタノール（１．２２ｇ，２０．０mmol）を酢酸
（１０．０mL）に溶解し、そして０℃に冷却する。反応
混合物をジエチルエーテル（２５．０mL）に溶剤し、そ
して白色固体を真空濾過により集めて１−アセトキシ−
２−アミノエタン塩酸塩を得る。融点２７２〜２７９
℃。

【０１６７】例１３． （ａ）２−アセトキシ−Ｎ−〔〔トランス３−（アセチ
ルチオメチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−
１０−イル〕−カルボニル〕−エチルアミン（０．１１
ｇ，０．２９mmol）を窒素により脱気したエタノール
（２．０mL）に溶解する。窒素により脱気した１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（０．９mL，０．９mmol）を加え、
そして反応混合物を８０分間攪拌する。１Ｎ塩酸（１．
５mL）を加えることにより反応を停止し、そして溶剤を
蒸発せしめる。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、
そして水性相を酢酸エチルにより数回抽出する。一緒に
した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発
させて２−Ｎ−〔〔トランス３−メルカプトメチル−２
−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イル〕−カル
ボニル〕−アミノエタノールを得る。融点１９０〜１９
６℃。

【０１６８】（ｂ）例１２及び１３（ａ）と同様にし
て、トランス３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ
−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸と１−アセ
トキシ−２−（２−アミノエトキシ）エタン塩酸塩とを
カップリングさせてまずＳ−アセチル誘導体を得、次に
１Ｎ水酸化ナトリウムにより加水分解することによって
２−〔２−Ｎ−〔トランス−３−メルカプトメチル−２
−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イル）−カル
ボニル〕−アミノエトキシ〕エタノールを製造する。

【０１６９】（ｃ）例１２及び１３（ａ）と同様にして
トランス３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１
−アザシクロデカン−１０−カルボン酸と１−アセトキ
シ−３−アミノプロパン塩酸塩とをカップリングさせて
Ｓ−アセチル誘導体を得、次に１Ｎ水酸化ナトリウムに
より加水分解することによって３−Ｎ−〔（トランス３
−メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカ
ン−１０−イル）−カルボニル〕アミノ−１−プロパノ
ールを得る。融点１４２〜１４５℃。

【０１７０】（ｄ）例１２及び１３（ａ）と同様にし
て、トランス３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ
−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸と１−アセ
トキシ−２−メチルアミノエタンを塩酸塩とをカップリ
ングさせてＳ−アセチル誘導体を得、次に１Ｎ水酸化ナ
トリウムで加水分解することにより２−Ｎ−メチル−Ｎ
−〔（トランス３−メルカプトメチル−２−オキソ−１
−アザシクロデカン−１０−イル）−カルボニル〕−ア
ミノエタノールを得る。融点５５〜５７℃。

【０１７１】（ｅ）例１２及び１３（ａ）と同様にし
て、トランス３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ
−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸とジ−（２
−アセトキシエチル）アミン塩酸塩とをまずカップリン
グさせてＳ−アセチル誘導体を得、次に１Ｎ水酸化ナト
リウムで加水分解することによりＮ−〔（トランス３−
メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカン
−１０−イル）−カルボニル〕−ジエタノールアミンを
得る。

【０１７２】例１４．トランス３−（アセチルチオメチ
ル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カル
ボン酸（０．１５ｇ，０．５２mmol）をジメチルホルム
アミド（２．５mL）に溶解する。臭化ベンジル（０．０
６２mL，０．５２mmol）及び炭酸セシウム（０．０８５
ｇ，０．２６mmol）を加え、そして反応混合物を室温に
て一夜攪拌する。反応混合物を水で希釈し、そして水相
を塩化メチレンで数回抽出する。一緒にした有機相を乾
燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル
／ヘキサン）により精製してトランスベンジル３−（ア
セチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカ
ン−１０−カルボキシレートを得る。融点１１７〜１１
８℃例１５． （ａ）トランス３−（アセチルチオメチル）−２−オキ
ソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸（０．１
５ｇ，０．５２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０．０７０ｇ，０．５２mmol）、４−メチルモル
ホリン（０．１７mL，１．５６mmol）及びＬ−セリンベ
ンジルエステル塩酸塩（０．１２０ｇ，０．５２mmol）
をすべて塩化メチレン（３．０mL）に溶解し、そして反
応混合物を０℃に冷却する。この溶液に、Ｎ−（ジメチ
ルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸
塩（０．２０ｇ，１．０４mmol）を加え、そして反応混
合物を室温に加温し、そして一夜攪拌する。反応混合物
をさらなる塩化メチレンで希釈し、そして有機相を１Ｎ
塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製してＮ−〔〔トランス３−（アセチルチ
オメチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０
−イル〕−カルボニル〕−Ｌ−セリンベンジルエステル
を得る。融点１８５〜１９５℃（ジアステレオマーの混
合物）。

【０１７３】（ｂ）同様にして、トランスＮ−〔〔トラ
ンス３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−ア
ザシクロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（ジアステレ
オマーの混合物）を製造する。例１６． Ｎ−〔〔トランス３−（アセチルチオメチル）
−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イル〕−
カルボニル〕−（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリ
ジンのより極性の主たるキラルアイソマー（１．２３
ｇ，２７５mmol）をテトラヒドロフラン（４５．０mL）
及び水（１５．０mL）に溶解し、そして反応混合物を０
℃に冷却する。リチウムヒドロキシドヒドレート（０．
１１６ｇ，２．７５mmol）を加え、そして反応混合物を
０℃にて４５分間攪拌する。次に、溶剤を蒸発せしめ、
そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと塩化メチレンと
の間で分配する。水相を塩化メチレンで数回抽出し、そ
して次に水相を２．５Ｎ塩酸によりpH＝３に酸性化す
る。水相を酢酸エチルにより数回抽出し、一緒にした有
機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発させて
トランス３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１
−アザシクロデカン−１０−カルボン酸の１つのエナン
チオマーを得る。融点１４４〜１４５℃；〔α〕_D ⁺ ＝
８８．３６°（ｃ＝６．９mg／ml，ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）。こ
のものは３Ｒ，１０Ｓ配置に帰属される。

【０１７４】出発物質は次の様にして製造する。トラン
ス３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザ
シクロデカン−１０−カルボン酸（２．９０ｇ，１０．
１mmol）をテトラヒドロフラン（４５．０mL）中に溶解
し、トリエチルアミン（１．４８mL，１０．２mmol）を
加え、そして反応混合物を−７８℃に冷却する。塩化ピ
バロイル（１．３１mL，１０．２mmol）を添加し、反応
混合物を０℃に加温し、３時間攪拌し、そして次に−７
８℃に冷却する。他方、別のフラスコにおいて、（Ｒ）
−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１．８８ｇ，
１０．２ml）をテトラヒドロフラン（３５mL）中に溶解
し、そして−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサ
ン中１．６mMの溶解６．６３mL，１０．２mmol）を加
え、そして反応混合物を−７８℃にて３０分間攪拌す
る。次に、このオキサゾリジノン・アニオンを前記第一
の反応フラスコに注入し、−７８℃にてさらに１時間攪
拌し、そして次に室温に加温して一夜攪拌する。飽和塩
化アンモニウムにより反応を停止し、そしてすべての溶
剤を蒸発せしめる。生成物を最初のシリカゲルクロマト
グラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
してＮ−〔〔トランス３−（アセチルチオメチル）−２
−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イル〕−カル
ボニル〕−（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジン
を２種のキラルジアステレオマーの混合物として得る。
次に、これらのジアステレオマーを他のシリカゲルクロ
マトグラフィー（１５％エーテル／４０％ヘキサン／４
５％塩化メチレン）により分離して、より極性の低い
（少量の）キラル異性体、及びより極性の高い（主た
る）キラル異性体〔融点６５〜６６℃，〔α〕_D ＋１
０．９７°（ｃ＝７．５２mg／ml，ＣＨ₂ Ｃｌ ₂ 〕を得
る。後者はより活性の強いＮＥＰ阻害性エナンチオニー
である。

【０１７５】例１７．例１６のトランス３−（アセチル
チオメチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１
０−カルボン酸（０．１５ｇ，０．５２mmol）を窒素で
脱気したエタノール（３．５mL）に溶解する。窒素で脱
気した水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液１．５mL，１．５
mmol）を加え、そして反応混合物を室温にて９０分間攪
拌する。反応を、１Ｎ塩酸（１．６mL）の添加により停
止し、そして溶剤を蒸発せしめる。残渣を水と共にすり
つぶし、そして沈澱を濾過により集めてトランス３−メ
ルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカン−
１０−カルボン酸の純粋なエナンチオマー（０．０８９
ｇ）を得る。融点２１３〜２１５℃；〔α〕_D ＋４８．
５６°（ｃ＝４．３mg／ml，ＥｔＯＨ）。これは３Ｒ，
１０Ｓ配置に帰属される。

【０１７６】例１８． （ａ）例１６のトランス３−（アセチルチオメチル）−
２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸
（０．３０ｇ，１．０４mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０．１４１ｇ，１．０４mmol）、４−メ
チルモルホリン（０．２８７mL，２．６０mmol）、及び
トランスＬ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル塩酸
塩（０．２６９ｇ，１．０４mmol）を塩化メチレン（２
２．０mL）中に溶解し、そして反応混合物を０℃に冷却
する。この溶液に、Ｎ−〔ジメチルアミノプロピル〕−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４００ｇ，
２．０８mmol）を加え、そして反応混合物を室温に加温
し、そして一夜攪拌する。反応混合物をさらなる塩化メ
チレンで希釈し、そして有機相を１Ｎ塩酸及び飽和炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そし
て溶剤を蒸発せしめる。生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）により精製
してＮ−〔〔トランス３−（アセチルチオメチル）−２
−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イル〕カルボ
ニル〕トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジ
ルエステルを得る。融点１４０℃；〔α〕_D ＋４．３６
°（ｃ＝８．９mg／ml，ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）。これは３Ｒ，
１０Ｓ配置に帰属される。

【０１７７】（ｂ）同様にして、Ｎ−〔〔トランス−３
−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザシク
ロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−Ｌ−セリンベ
ンジルエステルの対応するエナンチオマーを製造する。 （ｃ）同様にして、Ｎ−〔〔トランス−３−（アセチル
チオメチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１
０−イル〕−カルボニル〕−Ｌ−プロリンベンジルエス
テルを製造する。

【０１７８】例１９． （ａ）例１６のトランス３−（アセチルチオメチル）−
２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸
（０．２３ｇ，０．８０mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０．１１ｇ，０．８０mmol）、４−メチ
ルモルホリン（０．２２mL，２．０mmol）及びＬ−ヒド
ロキシプロリンエチルエステル塩酸塩（０．１６ｇ，
０．８０mmol）を塩化メチレン（５．０mL）に溶解し、
そして反応混合物を０℃に冷却する。この溶液に、Ｎ−
〔ジメチルアミノプロピル〕−Ｎ′−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（０．３１ｇ，１．６０mmol）を加え、そし
て反応混合物を室温に加温し、そして一夜攪拌する。反
応混合物を更なる塩化メチレンにより希釈し、そして有
機相を１Ｎ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめ
る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％酢
酸エチル／ヘキサン）により精してＮ−〔〔トランス３
−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザシク
ロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕トランス−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステルを単一のエナ
ンチオマーとして得る。〔α〕_D ＋５．７３°（ｃ＝
４．１mg／ml，ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）。これは３Ｒ，１０Ｓ配
置として帰属される。

【０１７９】（ｂ）同様にして、Ｎ−〔〔トランス３−
（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザシクロ
デカン−１０−イル〕−カルボニル〕−Ｌ−セリンエチ
ルエステルの対応するエナンチオマーを製造する。 （ｃ）同様にして、Ｎ−〔〔トランス３−（アセチルチ
オメチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０
−イル〕−カルボニル〕−Ｌ−プロリンエチルエステル
の対応するエナンチオマーを製造する。

【０１８０】（ｄ）同様にして、Ｎ−〔〔トランス−３
−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザシク
ロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−トランス４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリン５−インダニルエステルを製
造する。例２０． （ａ）トランスＮ−〔〔トランス３−（アセチルチオメ
チル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イ
ル〕−カルボニル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエ
チルエステル、例１９のエナンチオマー（０．１３７
ｇ，０．３２mmol）を窒素で脱気したエタノール（２．
５mL）に溶解する。窒素で脱気した水酸化ナトリウム
（１Ｍの水酸化ナトリウム１．０mL，１．０mmol）を加
え、そして反応混合物を室温で９０分間攪拌する。１Ｎ
塩酸（１．１mL）を加えることにより反応を停止し、そ
して溶剤を蒸発せしめる。残渣を酢酸エチルと水との間
で分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめて、トランスＮ−
〔〔トランス−３−メルカプトメチル−２−オキソ−１
−アザシクロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得る。融点１２８〜１３
０℃；〔α〕_D −５０．３０°（ｃ＝４．５mg／ml，Ｅ
ｔＯＨ）。このものは３Ｒ，１０Ｓ配置に帰属される。

【０１８１】（ｂ）同様にして、Ｎ−〔〔トランス３−
メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカン
−１０−イル〕−カルボニル〕−Ｌ−セリンの対応する
エナンチオマーを製造する。 （ｃ）同様にして、Ｎ−〔〔トランス３−メルカプトメ
チル−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イ
ル〕−カルボニル〕−Ｌ−プロリンの対応するエナンチ
オマーを製造する。

【０１８２】例２１．３−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−１０−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１−アザシ
クロデカン（０．５０ｇ，１．６７mmol）をアセトン
（５．０mL）及びベンゼン（５．０mL）に溶解する。ト
リエチルアミン（０．２６mL，１．９mmol）を加え、そ
して次に２−フルオロ−１−メチルピリジニウムトルエ
ン−４−スルホネート（０．５４ｇ，１．９mmol）を加
え、そして反応混合物を９０分間室温にて攪拌する。チ
オール酢酸（０．１４mL，１．９mmol）及びトリエチル
アミン（０．２６mL，１．９mmol）を加え、そして反応
混合物を２時間還流加熱する。次に、溶剤を除去し、粗
生成物を塩化メチレンと水との間で分配し、そして水相
を塩化メチレンにて数回抽出する。一緒にした有機相を
乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶剤を蒸発せしめる。粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製して１０−（アセチルチオ
メチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オ
キソ−１−アザシクロデカンを得る。 ＭＳ：Ｍ＋１＝３５８。

【０１８３】出発物質は次の様にして製造される。カリ
ウムヘキサメチルジシラミド（トルエン中約０．５８Ｍ
の溶液４０．５mL，２３．５mmol）をＴＨＦ（６０mL）
に加え、そして次に０℃に冷却する。ｔ−ブチルジメチ
ルホスホノアセテート（４．６mL，２３．５mmol）を滴
加し、そして反応混合物を室温に加温し、そして２５分
間攪拌する。２，３−ジ−オキソ−１−アザシクロデカ
ン−１０−カルボン酸エチル（２．８３ｇ，１１．７４
mmol）をＴＨＦ（１５mL）に加え、そして反応混合物を
室温にて２．５時間攪拌する。飽和塩化アンモニウムに
より反応を停止し、そして次に酢酸エチルにより数回抽
出する。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そ
して溶剤を蒸発せしめる。生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して３−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデン−２−オキ
ソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸エチルを
得る。

【０１８４】３−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデン−
２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸
エチル（２．８５ｇ，８．４mmol）を酢酸エチル（７５
mL）に溶解する。１０％Pd／Ｃ（２．０ｇ）を加え、そ
して反応混合物を水素の雰囲気下で４．５時間攪拌す
る。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶剤
を除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して３−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１−アザシ
クロデカン−１０−カルボキシレートの２種類のジアス
テレオマーを別々に得る。

【０１８５】３−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−
オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸エチ
ルの主たる異性体（０．６８ｇ，２．０mmol）をｔ−ブ
タノール（１０mL）に溶解する。ナトリウムボロヒドリ
ド（０．２３ｇ，６．０mmol）を添加し、そして反応混
合物を５５℃に加熱する。メタノール（２．０mL）を２
０分間にわたり滴下し、そして反応混合物を５５℃にさ
らに１時間保持する。次に、反応混合物を酢酸エチルと
水との間で分配し、そして水相を酢酸エチルにより数回
抽出する。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、
そして溶剤を蒸発せしめる。粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により
精製して３−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１０−ヒ
ドロキシメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカンを
得る。ＭＳ：Ｍ＋１＝３００。

【０１８６】例２２．１０−（アセチルチオメチル）−
３−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１−
アザシクロデカン（０．２４ｇ，０．６７mmol）を窒素
で脱気したエタノール（５．０mL）に溶解する。水酸化
ナトリウム１．０Ｍ水溶液１．３５mL）も窒素で脱気
し、そして次に加える。反応混合物を室温にて２時間攪
拌し、そして次に１Ｎ塩酸（１．６mL）にて酸性化す
る。溶剤を蒸発せしめ、そして粗生成物を酢酸エチルと
水との間で分配し、そして水層を酢酸エチルで数回抽出
する。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そし
て溶剤を蒸発せしめて、１０−メルカプトメチル−３−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１−アザ
シクロデカンを得る。

【０１８７】１０−メルカプトメチル−３−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカ
ン（０．２１ｇ，０．６９mmol）を塩化メチレン（１５
mL）に溶解する。この溶剤にガス状塩化水素を１５分間
泡立たせ、そして次に反応混合物をシールし、そして一
夜攪拌する。次の日に溶剤を蒸発せしめて１０−メルカ
プトメチル−２−オキソ−１−アザシクロデカン−３−
酢酸を得る。ＭＳ：Ｍ＋１＝２６０。

【０１８８】

【化３７】

【０１８９】３−メチリデン−２オキソ−１−アザシク
ロテトラデカン−１４−カルボン酸（０．７０ｇ，２．
６２mmol）をチオール酢酸（５．０mL）中に懸濁し、そ
して反応混合物を室温にて一夜攪拌する。溶剤を蒸発せ
しめて３−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−
アザシクロデカン−１４−カルボン酸の両ジアステレオ
マーを得る。

【０１９０】出発物質を次の様にして製造する。ジイソ
プロピルアミン（８．１mL，５７．６７mmol）をテトラ
ヒドロフラン（１２５．０mL）に溶解し、そして溶液を
０℃に冷却する。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ
溶液３６．０mL，５７．６７mmol）を加え、そして溶液
を０℃にて３０分間攪拌する。次に、反応混合物を−７
８℃に冷却し、そしてヘキサメチルホスホルアミド
（５．０４mL，２８．８３mmol）を加える。テトラヒド
ロフラン（１２５．０mL）中Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−グリシン
エチルエステル（５．８５ｇ，２８．８３mmol）の溶液
を滴加し、そして反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌
する。テトラヒドロフラン（２５．０mL）中１，１０−
ジイオドデカン（１１．４ｇ，２８．８３mmol）の溶液
を加え、そして反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌す
る。反応混合物を−４０℃に加温し、そしてさらに１時
間攪拌する。最後に、反応混合物を０℃に加温し、そし
て飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止せしめ
る。反応混合物をエーテルと水との間で分配し、有機相
を塩水で洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そし
て溶剤を除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１２−イオド−ドデカ
ン酸エチルを得る。

【０１９１】水素化ナトリウム（０．４４ｇの５０％油
懸濁液９．１１mmol）をテトラヒドロフラン（３６．０
mL）に懸濁する。マロン酸ベンジルエチル（１．８６m
L，９．１１mmol）を徐々に滴加し、そして反応混合物
を室温にて３０分間攪拌する。次に、テトラヒドロフラ
ン（１０．０mL）中２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１２−イオド−ドデカン酸エチルの溶液を徐々に滴加
し、そして反応混合物を一夜攪拌する。飽和塩化アンモ
ニウムを加えることにより反応を停止し、そして酢酸エ
チルと水との間に分配する。有機相を塩水で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ₂ ＳＯ ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）により精製して２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１３−ベンゾイルカルボニル−１，１４−
テトラデカンジカルボン酸ジエチルを得る。

【０１９２】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１３
−ベンジルオキシ−カルボニル１，１４−テトラデカン
ジカルボン酸ジエチル（５．０ｇ，８．８７mmol）を酢
酸エチル（１５０．０ml）に溶解し、そして１０％Pd−
Ｃ（２．６ｇ）を加える。反応フラスコを水素の雰囲気
下に置き、そして２時間攪拌する。次に、生成物をセラ
イトのパッドを通して濾過し、溶剤を蒸発せしめて２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１３−カルボキシ−
１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジエチルを得る。

【０１９３】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１３
−カルボキシ−１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジ
エチル（３．９８ｇ，８．４０mmol）を塩化メチレン
（１５０．０mL）中に溶解し、そして塩化水素ガスをそ
の溶液中に１５分間泡立てる。シールされた反応混合物
を２．５時間攪拌し、そして次に溶剤を蒸発せしめて２
−アミノ−１３−カルボキシ−１，１４−テトラデカン
ジカルボン酸ジエチル塩酸塩を得る。

【０１９４】２−アミノ−１３−カルボキシ−１，１４
−テトラデカンジカルボン酸ジエチル塩酸塩（０．３１
２ｇ，０．７６mmol）を塩化メチレン（１５２．０mL）
に溶解する。反応混合物を０℃に冷却する。トリエチル
アミン（０．５３mL，３．８mmol）を加え、次にジフェ
ニルホスホリルアジド（０．４９３mL，２．２８mmol）
を加え、そして反応混合物を０℃にて６６時間攪拌す
る。飽和塩化アンモニウムの添加により反応を停止し、
有機相を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せ
しめる。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５
％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２−オキソ−
１−アザシクロテトラデカン−３，１４−ジカルボン酸
の両ジアステレオマーを得る。

【０１９５】２オキソ−１−アザシクロテトラデカン−
３，１４−ジカルボン酸ジエチル（１．１４ｇ，３．２
mmol；両ジアステレオマーの混合物）をエタノール（３
２．０mL）に溶解する。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液
９．６mL，９．６mmol）を滴加し、そして溶液を室温に
て３時間攪拌する。次に、反応混合物を１Ｎ塩酸により
pH３に酸性化し、そして酢酸エチルと水との間で分配す
る。水相を酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機相
を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発して２オ
キソ−１−アザシクロテトラデカン−３，１４−ジカル
ボン酸を得る。

【０１９６】２オキソ−１−アザシクロテトラデカン−
３，１４−ジカルボン酸（０．８６８ｇ，２．９mmol）
をピリジン（１５．０mL）に溶解する。ピペリジン
（０．０６０mL，０．５９mmol）を加え、次にパラホル
ムアルデヒド（０．１３３ｇ，４．４３mmol）を加え、
そして反応混合物を６５℃にて４時間加熱する。次に反
応混合物を０℃に冷却し、そして濃塩酸を加えてpHを約
２にする。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配
し、そして水相を酢酸エチルで数回抽出する。一緒にし
た有機相を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発
させて３−メチリデン−２−オキソ−１−アザシクロテ
トラデカン−１４−カルボン酸を得る。

【０１９７】例２４．３−（アセチルチオメチル）−２
−オキソ−１−アザシクロテトラデカン−１４−カルボ
ン酸（０．９０ｇ，２．６２mmol）をジメチルホルムア
ミド（２６．０mL）に溶解する。炭酸セシウム（０．４
２７ｇ，１．３１mmol）を加え、次にヨウ化メチル
（０．１６３mL，２．６２mmol）を加え、そして反応混
合物を室温にて一夜攪拌する。溶剤を蒸発せしめ、そし
て反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。水層
を酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機相を乾燥し
（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／
ヘキサン）により精製して３−（アセチルチオメチル）
−２−オキソ−１−アザシクロテトラデカン−１４−カ
ルボン酸メチルの２種の別々のジアステレオマーを得
る。主たる異性体の融点１１４〜１１５℃；小量のより
活性なＮＥＰ阻害性異性体の融点１６７〜１６８℃。

【０１９８】例２５． （ａ）２−（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−
アザシクロテトラデカン−１４−カルボン酸メチル
（０．２２３ｇ，０．６２４mmol；主たる異性体）を窒
素で脱気したエタノール（３．０mL）に溶解する。水酸
化ナトリウム（１Ｎ水溶液１．９mL，１．９mmol）も窒
素で脱気し、そして加えた。１Ｎで塩酸（３．８mL）を
添加することにより反応を停止し、そして酢酸エチルと
塩水との間で分配する。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、そして溶剤を蒸発させて３−メルカプトメチル
−２−オキソ−１−アザシクロテトラデカン−１４−カ
ルボン酸を得る。融点１７０〜１７２℃。

【０１９９】

【化３８】

【０２００】（ｂ）同様にして、３−（アセチルチオメ
チル）−２−オキソ−１−アザシクロテトラデカン−１
４−カルボン酸メチルの少量（ｍｉｎｅｒ）異性体か
ら、３−メルカプトメチル−２−オキソ−１−アザシク
ロテトラデカン−１４−カルボン酸の少量（ｍｉｎｅ
ｒ）のより活性なＮＥＰ阻害活性を有する異性体を製造
する。融点１７５℃〜１７７℃。

【０２０１】例２６． （ａ）（３Ｒ）−６−メチリデン−５−オキソ−１−チ
ア−４−アザシクロトリデカン−３−カルボン酸（１．
２１ｇ，４．７０mmol）をチオ酢酸（４０ml）に懸濁す
る。この混合物を室温にて一夜攪拌する。溶剤を４０℃
にて蒸発せしめ、そして残渣をエチルエーテルとヘキサ
ン（１：１）と共にすりつぶす。得られる固体を濾過
し、そして乾燥して（３Ｒ）−６−（アセチルチオメチ
ル）−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロトリデカ
ン−３−カルボン酸の両ジアステレオマーの混合物を得
る。融点１２５℃〜１３０℃。

【０２０２】出発物質は次のようにして製造する。水酸
化ナトリウム（５０％油中分散体３．０４ｇ，１２７mm
ol）をジメチルホルムアミド（３００ml）に懸濁し、そ
して懸濁液を０℃に冷却する。マロン酸ｔ−ブチルメチ
ル（２０．０８ｇ，１１５mmol）を徐々に滴加し、そし
て反応混合物を室温に加温する。１，７−ジブロモペプ
タン（２９．７５ｇ，１１５mmol）を滴加し、そして混
合物を３時間攪拌する。この混合物をジエチルエーテル
（５００mL）と水（１０００mL）との間で分配する。有
機相を水（３×５００mL）及び塩水（１×５００mL）で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せし
める。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して７−ブロモヘプ
チルマロン酸ｔ−ブチルメチルを油状物として得る。

【０２０３】７−ブロモヘプチルマロン酸ｔ−ブチルメ
チル（８．８１ｇ，２５．１mmol）をアセトン（５０m
l）に溶解する。ヨウ化ナトリウム（３．７ｇ，２５．
１mmol）を加え、そして混合物を還流しながら２時間攪
拌する。反応混合物を濾過し、そして濾液を乾固する。
残渣を塩化メチレンに溶解し、そして再び濾過する。濾
液を蒸発乾固して７−ヨウドヘプチルマロン酸ｔ−ブチ
ルメチルを油状物として得る。

【０２０４】Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩
（９．０５ｇ，５２．７mmol）を窒素で脱気したメタノ
ール（３００ml）に溶解し、そして固体のナトリウムメ
トキシド（６．１１ｇ，１１３mmol）を加える。反応混
合物を室温にて１時間攪拌し、そして７−ヨウドヘプチ
ルマロン酸ｔ−ブチルメチル（１５．００ｇ，３７．７
mmol）を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、そして
ジエチルエーテル（５００mL）と水（１００mL）との間
で分配する。有機相を塩水（３００mL）で２回洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール
／塩化メチレン）により精製して（２Ｒ）−２−アミノ
−１２−ｔ−ブトキシカルボニル−４−チア−１，１３
−トリデカンジカルボン酸ジメチルを油状物として得
る。

【０２０５】（２Ｒ）−２−アミノ−１２−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−チア−１，１３−トリデカンジカル
ボン酸ジメチル（３．３９ｇ，８．３６mmol）を塩化メ
チレン（５０mL）に溶解し、この溶液に塩化水素ガスを
５分間泡立てる。反応混合物を室温にて２時間攪拌す
る。溶剤を蒸発させて（２Ｒ）−２−アミノ−１２−カ
ルボキシ−４−チア−１，１３−トリデカンジカルボン
酸ジメチル塩酸塩を油状物として得る。

【０２０６】（２Ｒ）−２−アミノ−１２−カルボキシ
−４−チア−１，１３−トリデカンジカルボン酸ジメチ
ル塩酸塩（６．８７ｇ，１７．８mmol）を塩化メチレン
（３５００mL）に溶液し、そしてトリエチルアミン
（９．００ｇ，８９mmol）を加える。２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノール（９．８３ｇ，５３．４
mmol）を加え、次にＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７．０６
ｇ，８９mmol）を加える。この反応混合物を室温にて一
夜攪拌し、そして溶剤容量を５００mLに減少させる。有
機相を水（１×５００mL）、１Ｎ水酸化カリウム（２×
５００mL）及び塩水（１×５００mL）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ₄ ）そして濃縮乾固する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製して（３Ｒ）−６−メトキシカルボニル−５−
オキソ−１−チア−４−アザシクロトリデカン−３−カ
ルボン酸メチルを得る。融点１５６〜１６４℃。

【０２０７】（３Ｒ）−６−メトキシカルボニル−５−
オキソ−１−チア−４−アザシクロトリデカン−３−カ
ルボン酸メチル（２．３９ｇ，７．２０mmol）をメタノ
ール（７５mL）に懸濁し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム
（２２．０mL，２２．０mmol）を加える。混合物を室温
にて４時間攪拌する。溶剤を蒸発せしめ、そして残渣を
水（１５０mL）に溶解する。水溶液を１Ｎ塩酸の添加に
よりpH１に調整し、そして酢酸エチル（３×１００mL）
により抽出する。一緒にした抽出物を塩水（１×１００
mL）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤
を蒸発させて（３Ｒ）−６−カルボキシ−５−オキソ−
１−チア−４−アザシクロトリデカン−３−カルボン酸
を得る。融点１６７〜１７０℃。

【０２０８】（３Ｒ）−６−カルボキシ−５−オキソ−
１−チア−４−アザシクロトリデカン−３−カルボン酸
（１．７１ｇ，５．６４mmol）をピリジン（２０mL）に
溶解し、そしてピペリジン（０．０９６ｇ，１．１３mm
ol）を加え、そして次にパラホルムアルデヒド（０．２
５ｇ，８．４６mmol）を加える。この混合物を６５℃に
加熱し、そして２時間攪拌する。混合物を室温に冷却
し、そして６Ｎ塩酸（１００mL）に注入し、そして酢酸
エチル（２×１００mL）で抽出する。一緒にした抽出物
を塩水（１×１００mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、そして溶剤を蒸発させて（３Ｒ）−６−メチリ
デン−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロトリデカ
ン−３−カルボン酸を得る。融点１８４〜１８６℃。

【０２０９】（ｂ）同様にして、チオ酢酸の代りにチオ
ピバロン酸を用いることにより（３Ｒ）−６−（ピバロ
イルチオメチル）−５−オキソ−１−チア−４−アザシ
クロトリデカン−３−カルボン酸を製造する。融点１６
０〜１７０℃。例２７． （３Ｒ）−６−（アセチルチオメチル）−５−
オキソ−１−チア−４−アザシクロトリデカン−３−カ
ルボン酸（１．４０ｇ，４．０３mmol）をメタノール
（５０mL）に部分的に溶解させ、そして新たに調製した
エーテル性ジアゾメタンを、黄色が持続するまで加え
る。氷酢酸を加えることにより反応を停止し、そして溶
剤を蒸発させてジアステレオマーの混合物を得る。残渣
を塩化メチレン（１００mL）に溶解し、そして飽和炭酸
水素ナトリウム（１×１００mL）及び塩水（１×１００
mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を
蒸発させる。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して（３
Ｒ）−６−（アセチルチオメチル）−５−オキソ−１−
チア−４−アザシクロトリデカン−３−カルボン酸メチ
ルの２種の別々のジアステレオマーを得る。異性体Ａの
融点１５６〜１６１℃；異性体Ｂの融点１９９〜２０１
℃。

【０２１０】例２８． （ａ）（３Ｒ）−６−（アセチルチオメチル）−５−オ
キソ−１−チア−４−アザトリデカン−３−カルボン酸
メチル（異性体Ｂ）（０．１６ｇ，０．４４mmol）を窒
素で脱気したテトラヒドロフラン（１０mL）及び水（５
mL）に部分的に溶解する。水酸化リチウム一水和物
（０．０５６ｇ，１．３３mmol）を加え、そして混合物
を室温にて３時間攪拌する。この混合物を１Ｎ塩酸に注
入し、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出する。一
緒にした有機相を塩水（１×５０mL）で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめて（３Ｒ）
−６−メルカプトメチル−５−オキソ−１−チア−４−
アザシクロトリデカン−３−カルボン酸（異性体Ｂ）を
得る。融点１６９〜１７３℃。これは一層活性なＮＥＰ
阻害性異性体である。

【０２１１】（ｂ）同様にして、（３Ｒ）−６−メルカ
プトメチル−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロト
リデカン−３−カルボン酸（異性体Ａ）を得る。融点１
８１〜１８４℃。例２９． （３Ｒ）−６−メチリデン−５−オキソ−１−
チア−４−アザシクロトリデカン−３−カルボン酸エチ
ル（０．１１ｇ，０．３７mmol）をチオール酢酸（５m
L）に溶解し、そしてその混合物を室温にて４８時間攪
拌する。溶剤を蒸発せしめ、そして生成物をジエチルエ
ーテル／ヘキサン（１：１）と共にすりつぶす。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）を用いて（３Ｒ）−６−（アセチルチオメチル）−
５−オキソ−１−チア−４−アザシクロトリデカン−３
−カルボン酸エチルを得ることにより目的とする異性体
を得る。融点１９３〜１９６℃。

【０２１２】出発物質は次の様にして製造する。（３
Ｒ）−６−メチリデン−５−オキソ−１−チア−４−ア
ザシクロトリデカン−３−カルボン酸（０．１６ｇ，
０．６２mmol）をエタノール（５mL）に溶解し、そして
この溶液に塩化水素ガスを５分間泡立てる。溶液を室温
にて一夜攪拌し、そして溶剤を蒸発させて（３Ｒ）−６
−メチリジン−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロ
トリデカン−３−カルボン酸エチルを得る。融点１４６
℃〜１４７℃。

【０２１３】例３０． （ａ）（３Ｒ）−６−（アセチルチオメチル）−５−オ
キソ−１−チア−４−アザシクロトリデカン−３−カル
ボン酸（０．６２ｇ，１．７８mmol）をジメチルホルム
アミド（８mL）に溶解し、炭酸セシウム（０．６４ｇ，
１．９６mmol）を加え、次に臭化ベンジル（０．３１
ｇ，１．７８mmol）を加える。混合物を室温にて一夜攪
拌し、水（３００mL）に注入し、そして酢酸エチル（２
×１００mL）により抽出する。一緒にした有機相を水
（２×１００mL）及び塩水（１×２００mL）で洗浄し、
そして溶剤を蒸発せしめる。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により、（３Ｒ）−
６−（アセチルチオメチル）−５−オキソ−１−チア−
４−アザシクロトリデカン−３−カルボン酸ベンジルを
得る。融点１９２〜１９３℃。

【０２１４】（ｂ）（３Ｒ）−６−（ピバロイルチオメ
チル）−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロトリデ
カン−３−カルボン酸をジメチルホルムアミド（５mL）
に溶解し、炭酸セシウム（０．２３ｇ，０．７１mmol）
を加え、次に臭化ベンジル（０．１１ｇ，０．６４mmo
l）を加える。この混合物を室温にて一夜攪拌し、水
（３００mL）に抽出し、そして酢酸エチル（２×２００
mL）で抽出する。一緒にした有機相を水（２×１００m
L）及び塩水（１×２００mL）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。シリカゲルクロ
マトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により
（３Ｒ）−６−（ピバロイルチオメチル）−５−オキソ
−１−チア−４−アザシクロトリデカン−３−カルボン
酸ベンジルを得る。融点１３５〜１３７℃。

【０２１５】例３１．（３Ｒ）−６−（ピバロイルチオ
メチル）−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロトリ
デカン−３−カルボン酸（０．１７ｇ，０．４４mmol）
を塩化メチレン（５mL）に溶解し、そしてトランス−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルで塩酸塩
（０．１４ｇ，０．５２mmol）を加え、次にトリエチル
アミン（０．０５３ｇ，０．５２mmol）を加える。Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（０．１０ｇ，０．５２mmol）を加え、
次にこの混合物を室温にて一夜攪拌する。この有機溶液
を水（３０mL）及び塩溶液（３０mL）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化
メチレン）により精製してトランス−Ｎ−〔〔３Ｒ−６
−（ピバロイルチオメチル）−５−オキソ−１−チア−
４−アザシクロトリデカン−３−イル〕−カルボニル〕
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルを得
る。融点６６〜７０℃。

【０２１６】例３２．トランス−Ｎ−〔（３Ｒ）−６−
（ピバロイルチオメチル）−５−オキソ−１−チア−４
−アザシクロトリデカン−３−イルカルボニル〕−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（０．３０
ｇ，０．０５mmol）を窒素で脱気したテトラヒドロフラ
ン（１mL）及び水（０．５mL）に溶解する。水酸化リチ
ウム一水和物（０．００６ｇ，０．１５mmol）を加え、
そしてこの混合物を室温にて２．５時間攪拌する。この
混合物を１Ｎ塩酸に注入し、そして酢酸エチル（２×１
０mL）により抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）及び溶剤を蒸発せしめる。生成物をジエチル
エーテルと共にすりつぶしトランス−Ｎ−〔〔（ＳＲ）
−６−メルカプトメチル−５−オキソ−１−チア−４−
アザシクロトリデカン−３−イル〕−カルボニル〕−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得る。融点１２４℃〜１
３０℃。

【０２１７】例３３．（３Ｒ）−６−（アセチルチオメ
チル）−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロトリデ
カン−３−カルボン酸（例２６）と同様にして、１，７
−ジブロモヘプタンの代りに１，８−ジブロモオクタン
から出発して（３Ｒ）−６−（アセチルチオメチル）−
５−オキソ−１−チア−４−アザシクロテトラデカン−
３−カルボン酸（融点１２３〜１２７℃）を製造する。

【０２１８】例３４．（３Ｒ）−６−（アセチルチオメ
チル）−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロテトラ
デカン−３−カルボン酸（０．５３ｇ，１．５３mmol）
をジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解し、そして炭
酸セシウム（０．５５ｇ，１．６８mmol）を加える。臭
化ベンジル（０．２６ｇ，１．５３mmol）を加え、そし
て混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を水（３００
mL）に注入し、そして酢酸エチル（２×５０mL）により
抽出する。一緒にした有機層を水（２×１００mL）及び
塩水（１×１００mL）で洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ₂
ＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／塩化メチレ
ン）により精製して（３Ｒ）−６−（アセチルチオメチ
ル）−５−オキソ−１−チア−４−アザシクロテトラデ
カン−３−カルボン酸ベンジルの２種類の別々のジアス
テレオマーを得る。異性体Ａの融点１５９〜１６２℃；
異性体Ｂの融点１７４〜１７８℃。

【０２１９】例３５． （ａ）（３Ｒ）−６−（アセチルチオメチル）−５−オ
キソ−１−チア−４−アザシクロテトラデカン−３−カ
ルボン酸ベンジル（異性体Ａ）（０．１１ｇ，０．２５
mmol）を窒素で脱気したテトラヒドロフラン（５mL）及
び水（１mL）に溶解する。水酸化リチウム一水和物
（０．０３２ｇ，０．７５mmol）を加え、そして混合物
を室温にて３時間攪拌する。混合物を１Ｎ塩酸に注入
し、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出する。一緒
にした有機相を塩水（１×５０mL）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ₄ ）、そして溶剤を蒸発せしめる。生成物を
ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）と共にすりつぶ
し（３Ｒ）−６−メルカプトメチル−５−オキソ−１−
チア−４−アザシクロデカン−３−カルボン酸（異性体
Ａ）を得る。融点１６５〜１６８℃。

【０２２０】（ｂ）同様にして、より活性なＮＥＰ阻害
性異性である（３Ｒ）−６−メルカプトメチル−５−オ
キソ−１−チア−４−アザシクロテトラデカン−３−カ
ルボン酸（異性体Ｂ）を製造する。融点２００／２０３
℃。例３６． 先行する例に記載した方法と同様にして、下記
の化合物を製造する。

【０２２１】（ａ）例えば、１−チオシクロオクタン−
４−オンから出発して、３−メルカプトメチル−４−オ
キソ−１−チア−５−アザシクロデカン−６−カルボン
酸。 （ｂ）例えば１−チアシクロオクタン−４−オンから出
発して、６−メルカプトメチル−５−オキソ−１−チア
−４−アザシクロデカン−３−カルボン酸。 （ｃ）Ｎ−〔〔６−（アセチルチオメチル）−５−オキ
ソ−１−チア−４−アザシクロテトラデカン−３−イ
ル〕−カルボニル〕−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリンベンジルエステル。

【０２２２】（ｄ）例えば対応する１−チア化合物と同
様にして出発物質として例えばＬ−セリンメチルエステ
ルを用いて製造される、６−（アセチルチオメチル）−
５−オキソ−１−オキサ−４−アザシクロトリデカン−
３−カルボン酸。例３７． ３０mgの活性成分を含有するカプセル１０００
個の製造 Ｎ−〔〔トランス−３Ｒ，１０Ｓ−３−（アセチルチオ メチル）−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０− イル〕−カルボニル〕−トランス４−ヒドロキシ−Ｌ− プロリンベンジルエステル ３０．００ｇ ラクトース １８７．００ｇ 修飾澱粉 ８０．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３．００ｇ方法 すべての粉末を０．６mm開口の篩に通す。薬剤物質を適
当な混合機に入れそしてまずステアリン酸マグネシウム
と混合し、次に均一になるまでラクトース及び澱粉と混
合する。カプセル充填機を用いて、Ｎｏ．ハードゼラチ
ンカプセルを前記混合物３００mgで充填する。

【０２２３】同様にして、本明細書に開示されそして例
示する他の化合物約１０〜１００mgを含むカプセルを製
造することができる。薬理学的データー 試験モデル： １）基質グルタリル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−２−ナ
フチルアミド（ＧＡＡＰ）の加水分解による中性エンド
ペプチダーゼ３，４，２４，１１活性の決定 下記例に記載の化合物 ＩＣ₅₀（μＭ） ───────────────────────────────── ２ａ ０．００３ ７ａ ０．０１４ ７ｂ ０．００２ ７ｄ ０．０２ ７ｅ ０．００３ ７ｆ ０．００８ ９ ０．１３９ １３ｂ ０．０８４ １３ｄ ０．０６２ １７ ０．００３ ２０ａ ０．０００８ ２８ａ ０．０１８ ３５ｂ ０．１６７ ２）ＡＮＦ測定 例１８ａの生成物の１０mg／kg（ｐ．ｏ．）における血
漿ＡＦＮレベルの増加：１４０％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＤＤ 7252−4Ｃ 37/64 ＡＡＢ ＡＡＨ ＡＢＪ ＡＢＬ ＡＢＭ ＡＢＮ 8314−4Ｃ ＡＣＪ ＡＣＲ ＡＥＨ Ｃ０７Ｄ 225/02 285/00 9284−4Ｃ 401/06 ２２５ 8829−4Ｃ 401/14 8829−4Ｃ 403/06 ２０９ 8829−4Ｃ 403/14 8829−4Ｃ 405/14 8829−4Ｃ 409/14 8829−4Ｃ 413/06 ２０９ 8829−4Ｃ ２１１ 8829−4Ｃ 413/14 8829−4Ｃ 417/06 ２０７ 9051−4Ｃ ２１１ 9051−4Ｃ (72)発明者 ジェームス エル．スタントン アメリカ合衆国，ニュージャージー 08833，レバノン，ファウンリッジ ロー ド ２

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは水素又はアシルであり；ｍは４〜９の整数
   であり；ｎは１又は２であり；ｐは０，１又は２であ
   り；Ｘは−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−であり；Ｙは
   Ｓ，Ｏ又はＣＨ₂ であり；Ｒ₁ は−ＣＯＯＨであり；あ
   るいはＲ₁ は次の式： 【化２】 で表わされ、ここでＲ₂ は水素、低級アルキル、アリー
   ル−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ
   −低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、低級ア
   ルコキシ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、
   低級アルキル−（チオ−スルフィニルもしくはスルホニ
   ル）−低級アルキル、又はカルボキシ−低級アルキルで
   あり、Ｒ₃ は水素又は低級アルキルであり、そしてｑは
   ０又は１〜５の整数であり；あるいはＲ₁ は次の式： 【化３】 で表わされ、ここでＲ₄ は水素、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシであり、そして
   ｒは１又は２であり；あるいはＲ₁ は次の式： 【化４】 で表わされ、ここでｓは１又は２であり；あるいはＲ₁
   は次の式： 【化５】 で表わされ、ここでＲ₅ 及びＲ₆ は独立に水素、低級ア
   ルキル、Ｃ₅ −もしくはＣ₆ −シクロアルキル、（ヒド
   ロキシ−、アシルオキシ−もしくは低級アルコキシ−）
   低級アルキル、炭素環もしくは複素環単環アリール、又
   は（ヒドロキシ−、アシルオキシ−もしくはアルコキシ
   −）低級アルコキシ−低級アルキルであり；あるいはＲ
   ₅ とＲ₆ はそれらが結合している窒素と一緒になってピ
   ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はＮ
   −アルキルピペラジノを表わす〕により表わされる化合
   物；あるいは、 式（Ｉ）中の（ＣＨ₂ ）_m の１つのＣＨ₂ 基がＯ又はＳ
   により置き換えられており、そしてＹがＣＨ₂ である巨
   環硫黄又は酸素含有ラクタム環異性体；あるいは、 遊離カルボキシル基を有する前記いずれかの化合物の医
   薬として許容されるプロドラッグエステル；あるいは、
   遊離酸又は塩基塩形成基を有する上記いずれかの化合物
   の医薬として許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｘが−ＣＯＮＨ−である、請求項１に記
   載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｘが−ＮＨＣＯ−であり、そしてＹがＣ
   Ｈ₂ である、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＹがＣＨ₂ である、請求項２に記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 ＹがＳである、請求項２に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 ｐが０である、請求項２に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 ＹがＣＨ₂ であり、そしてｐが０であ
   る、請求項２に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ＹがＳであり、そしてｐが０である、請
   求項２に記載の化合物。
9. 【請求項９】 次の式（II）： 【化６】 （式中、Ｒは水素又はアシルであり；ｍは４〜９の整数
   であり、そしてＹはＣＨ₂ 又はＳである）で表わされる
   請求項２に記載の化合物；あるいはその医薬として許容
   されるエステル；あるいはその医薬として許容される
   塩。
10. 【請求項１０】 ｍが４，７又は８である、請求項９に
    記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＹがＣＨ₂ であり、そしてｍが４，７
    又は８である、請求項９に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＹがＣＨ₂ であり、そしてｍが４であ
    る、請求項９に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 次の式（III ）： 【化７】 （式中、ｍは４〜９の整数であり、ＹはＣＨ₂ 又はＳで
    あり、ｒは１又は２であり、Ｒは水素又はアシルであ
    り、Ｒ₄ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
    ロキシ又はアシルオキシである）により表わされる請求
    項２に記載の化合物；あるいはその医薬として許容され
    るエステル；あるいはその医薬として許容される塩。
14. 【請求項１４】 ｍが４，７又は８であり、ＹがＣＨ₂
    であり、そしてｒが１である、請求項１３に記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】 ｍが４であり、ＹがＣＨ₂ であり、ｒ
    が１であり、そしてＲ₄ がヒドロキシ又はアシルオキシ
    である、請求項１３に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 次の式（IV）： 【化８】 〔式中、ｍは４〜９の整数であり、ｑは０又は１〜５の
    整数であり、ＹはＣＨ ₂ 又はＳであり、Ｒは水素又はア
    シルであり、Ｒ₂ は水素、低級アルキル、アリール−低
    級アルキル、アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級
    アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、アルコキシ−
    低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、低級アルキ
    ル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級
    アルキル、又はカルボキシ−低級アルキルであり；Ｒ₃
    は水素又は低級アルキルである〕により表わされる請求
    項２に記載の化合物；あるいはその医薬として許容され
    るエステル；あるいはその医薬として許容される塩。
17. 【請求項１７】 ＹがＣＨ₂ であり、Ｒ₃ が水素であ
    り、そしてｑが０である、請求項１６に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 ＹがＣＨ₂ であり、Ｒ₃ が水素であ
    り、ｑが０であり、そしてｍが４，７又は８である、請
    求項１６に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 次の式（Ｖ）： 【化９】 （式中、ＹはＣＨ₂ であり、Ｒは水素又はアシルであ
    り、ｍは４〜９の整数であり、そしてｐは０，１又は２
    である）で表わされる請求項１に記載の化合物；あるい
    はその医薬として許容されるエステル；あるいはその医
    薬として許容される塩。
20. 【請求項２０】 ｐが１である、請求項１９に記載の化
    合物。
21. 【請求項２１】 次の式（III ａ）： 【化１０】 （式中、Ｒは水素又は低級アルカノイルであり、Ｒ₄ は
    水素又はヒドロキシである）により表わされる請求項１
    に記載の化合物；あるいはそのベンジルエステル；ある
    いはその医薬として許容される塩。
22. 【請求項２２】 トランス３−メルカプトメチル−２−
    オキソ−１−アザシクロデカン−１０−カルボン酸又は
    Ｓ−アセチル誘導体である請求項２に記載の化合物；そ
    の医薬として許容されるエステル；あるいはその医薬と
    して許容される塩。
23. 【請求項２３】 Ｎ−〔〔トランス３−メルカプトメチ
    ル−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イル〕
    カルボニル〕−Ｌ−セリン又はＳ−アセチル誘導体であ
    る請求項２に記載の化合物；その医薬として許容される
    エステル；あるいはその医薬として許容される塩。
24. 【請求項２４】 Ｎ−〔〔トランス３−メルカプトメチ
    ル−２−オキソ−１−アザシクロデカン−１０−イル〕
    カルボニル〕−トランスＬ−４−ヒドロキシプロリン又
    はＳ−アセチル誘導体である請求項２に記載の化合物；
    その医薬として許容されるエステル；あるいはその医薬
    として許容される塩。
25. 【請求項２５】 Ｎ−〔〔トランス−３Ｒ，１０Ｓ−３
    −（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−アザシク
    ロデカン−１０−イル〕−カルボニル〕−トランス４−
    ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンゼルエステルである請求
    項２に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 ３−メルカプトメチル−２−オキソ−
    １−アザシクロテトラデカン−１４−カルボン酸又はＳ
    −アセチル誘導体である請求項２に記載の化合物；その
    医薬として許容されるエステル；あるいはその医薬とし
    て許容される塩。
27. 【請求項２７】 ６−メルカプトメチル−５−オキソ−
    １−チア−４−アザシクロトリデカン−３−カルボン酸
    又はＳ−アセチル誘導体である請求項２に記載の化合
    物；その医薬として許容されるエステル；又はその医薬
    として許容される塩。
28. 【請求項２８】 請求項１〜２７のいずれか１項に記載
    の化合物、遊離カルボキシル基を有する該化合物の医薬
    として許容されるプロドラッグエステル、又は遊離酸も
    しくは塩基塩形成基を有する該化合物の医薬として許容
    される塩の中性エンドペプチダーゼの阻害のために有効
    な量を、１又は複数の医薬として許容されるキャリヤー
    と共に含んで成る医薬組成物。
29. 【請求項２９】 請求項１〜２７のいずれか１項に記載
    の化合物の中性エンドペプチダーゼの阻害のために有効
    な量を、１又は複数の医薬として許容されるキャリヤー
    と共に含んで成る、請求項２８に記載の中性エンドペプ
    チダーゼ阻害医薬組成物。
30. 【請求項３０】 心臓血管系疾患の治療方法であって、
    請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、遊離カ
    ルボキシル基を有する該化合物の医薬として許容される
    プロドラッグエステル、又は遊離酸もしくは塩基塩形成
    基を有する該化合物の医薬として許容される塩の中性エ
    ンドペプチダーゼの阻害のために有効な量を、１又は複
    数の医薬として許容されるキャリヤーと共に、前記の治
    療を必要とする哺乳類に授与することを含んで成る方
    法。
31. 【請求項３１】 請求項１〜２７のいずれか１項に記載
    の化合物、遊離カルボキシル基を有する該化合物の医薬
    として許容されるプロドラッグエステル、又は遊離酸も
    しくは塩基塩形成基を有する該化合物の医薬として許容
    される塩を使用することを特徴とする、中性エンドペプ
    チダーゼ阻害医薬組成物の製造方法。
32. 【請求項３２】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
    製造方法であって、 （ａ）ｎが１である式（Ｉ）の化合物の製造のために、
    次の式（VI）： 【化１１】 （式中、Ｙ，ｍ，ｐ及びＲ₁ は請求項１において定義し
    た意味を有し、Ｘは−ＣＯＮＨ−であり、そして活性官
    能基は保護されている）により表わされる化合物を、次
    の式（VII ）： Ｒ′−ＳＨ （VII ） （式中Ｒ′はアシルである）により表わされる化合物又
    はその塩と縮合せしめ；あるいは、 （ｂ）次の式（VIII）： 【化１２】 （式中、Ｚはヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキ
    シであり、そしてｍ，ｎ，ｐ，Ｒ₁ ，Ｘ及びＹは請求項
    １において定義した意味を有する）により表わされる化
    合物を、次の式（VII ）： Ｒ′−ＳＨ （II） で表わされる化合物と縮合せしめ；そして所望により、 （ｃ）Ｒ₁ がＣＯＯＨである得られた式（Ｉ）の化合物
    又はその反応性誘導体を、Ｒ₁ が請求項１に定義した他
    の意味のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物に転換し；
    そして前記の工程において、所望により任意の妨害性反
    応性基を一時的に保護し、該保護基を除去し、そして次
    に本発明の得られる化合物を単離し；そして所望によ
    り、本発明の得られる化合物を本発明の他の化合物に転
    換し；そして／又は所望により、遊離カルボン酸官能基
    を医薬として許容されるエステル誘導体に転換し、又は
    得られるエステルを遊離酸にもしくは他のエステル誘導
    体に転換し；そして／又は所望により、得られる遊離化
    合物を塩に又は得られる塩を遊離化合物又は他の塩に転
    換し、そして／又は所望により得られる異性体又はラセ
    ミ体の混合物を単一の異性体又はラセミ体に分離し、そ
    して／又は所望により、得られたラセミ体を光学対掌対
    に分割する；ことを含んで成る方法。