JPH08325152A - Ａｃｅおよびｎｅｐの抑制に有用なベンゾ縮合アゼピノンおよびピペリジノン化合物 - Google Patents
Ａｃｅおよびｎｅｐの抑制に有用なベンゾ縮合アゼピノンおよびピペリジノン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 アンギオテンシン変換酵素抑制活性および中
性エンドペプチダーゼ抑制活性を有する二重抑制剤なら
びにアンギオテンシン変換酵素抑制活性を有する選択的
抑制剤である新規な化合物、その医薬的に許容しうる塩
およびその新規製造中間体、ならびにそれらを含有する
医薬組成物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）： 〔式中、Ｙ１及びＹ２は水素、アルキル、アリールな
ど、Ｘは０又はＳ（０）ｔ、Ａは などの基、Ｒは水素、アルキル、置換アルキルなど、ｎ
及びｍは０又は１、ｔは０、１又は２を示す〕で示され
る新規なベンゾ縮合アゼピノンおよびピペリジノン化合
物。
性エンドペプチダーゼ抑制活性を有する二重抑制剤なら
びにアンギオテンシン変換酵素抑制活性を有する選択的
抑制剤である新規な化合物、その医薬的に許容しうる塩
およびその新規製造中間体、ならびにそれらを含有する
医薬組成物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）： 〔式中、Ｙ１及びＹ２は水素、アルキル、アリールな
ど、Ｘは０又はＳ（０）ｔ、Ａは などの基、Ｒは水素、アルキル、置換アルキルなど、ｎ
及びｍは０又は１、ｔは０、１又は２を示す〕で示され
る新規なベンゾ縮合アゼピノンおよびピペリジノン化合
物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、選択的アンギオテンシ
ン変換酵素抑制剤あるいはアンギオテンシン変換酵素お
よび中性エンドペプチダーゼ二重抑制剤のいずれかとし
て有用な新規なベンゾ縮合アゼピノンおよびピペリジノ
ン化合物に関する。また、本発明は、このような選択的
あるいは二重作用抑制剤を含有する医薬組成物、このよ
うな組成物の使用法、ならびに新規抑制剤の製造法、新
規中間体および新規中間体の製造法に関する。
ン変換酵素抑制剤あるいはアンギオテンシン変換酵素お
よび中性エンドペプチダーゼ二重抑制剤のいずれかとし
て有用な新規なベンゾ縮合アゼピノンおよびピペリジノ
ン化合物に関する。また、本発明は、このような選択的
あるいは二重作用抑制剤を含有する医薬組成物、このよ
うな組成物の使用法、ならびに新規抑制剤の製造法、新
規中間体および新規中間体の製造法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】選択的アンギオテンシ
ン変換酵素抑制剤あるいはアンギオテンシン変換酵素お
よび中性エンドペプチダーゼ二重抑制剤のいずれかとし
て有用な新規なベンゾ縮合アゼピノンおよびピペリジノ
ン化合物を提供すること。
ン変換酵素抑制剤あるいはアンギオテンシン変換酵素お
よび中性エンドペプチダーゼ二重抑制剤のいずれかとし
て有用な新規なベンゾ縮合アゼピノンおよびピペリジノ
ン化合物を提供すること。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の新規な化合物
は、ベンゾ縮合二環式オキサ−もしくはチアゼピンまた
はピペリジノンであり、式(Ｉ)：
は、ベンゾ縮合二環式オキサ−もしくはチアゼピンまた
はピペリジノンであり、式(Ｉ)：
【化５２】 [式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリ
ール、ハロゲンまたはアルコキシ；ＸはＯまたはＳ(Ｏ)
t；Ａは
ール、ハロゲンまたはアルコキシ；ＸはＯまたはＳ(Ｏ)
t；Ａは
【化５３】 ＲおよびＲ6は独立して水素、アルキル、置換アルキ
ル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p
−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−
Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
ル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p
−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−
Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
【化５４】 Ｒ5、Ｒ5aおよびＲ5bは独立して水素、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル−アルキレン−、アリール−アルキレン−、置
換アリール−アルキレン−またはヘテロアリール−アル
キレン−、あるいはＲ5aおよびＲ5bはそれらが結合する
炭素原子と一緒になって３〜７員の炭素環式環を形成
し、該環は必要に応じてアルキルで置換されるかまたは
該環に縮合もしくは単結合で結合するアリールで置換さ
れてよい；Ｒ7は水素、Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−またはＲ12−Ｓ
−；Ｒ8は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル−(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリー
ル−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−または
ケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル−アルキレン−、アリール−アルキレン−、置
換アリール−アルキレン−またはヘテロアリール−アル
キレン−、あるいはＲ5aおよびＲ5bはそれらが結合する
炭素原子と一緒になって３〜７員の炭素環式環を形成
し、該環は必要に応じてアルキルで置換されるかまたは
該環に縮合もしくは単結合で結合するアリールで置換さ
れてよい；Ｒ7は水素、Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−またはＲ12−Ｓ
−；Ｒ8は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル−(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリー
ル−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−または
【化５５】 Ｒ9は水素、アルキル、アルコキシまたはアリール；Ｒ
10はアルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ11は
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p
−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−
またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ12は水素、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、ア
リール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−または
ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、あるいはＲ12が式：
10はアルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ11は
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p
−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−
またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ12は水素、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、ア
リール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−または
ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、あるいはＲ12が式：
【化５６】 を示して−Ｓ−Ｒ12が対称ジスルフィドを形成する；ｍ
は０または１；ｎは０または１；ｐは０または１〜６の
整数；ｔは０、１または２；ｑは０または１〜３の整
数；およびｒは０または１である]で示される化合物お
よびその医薬的に許容しうる塩が包含される。
は０または１；ｎは０または１；ｐは０または１〜６の
整数；ｔは０、１または２；ｑは０または１〜３の整
数；およびｒは０または１である]で示される化合物お
よびその医薬的に許容しうる塩が包含される。
【０００４】本明細書中で用いる語句の定義は以下の通
りである。「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチルま
たはｎ−ブチルなどの炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖
基を意味する。「低級アルキル」とは、炭素数１〜４の
直鎖または分枝鎖基を意味し、これらは好ましいアルキ
ルである。「置換アルキル」とは、炭素数１〜７の直鎖
または分枝鎖基において、１個または２個以上、好まし
くは１,２または３個の水素が、ヒドロキシ、アミノ、
シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＨ(低級アル
キル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオまたはカルボキシで置換された基を意味す
る。「アルキレン」とは、炭素数１〜７の２価の直鎖ま
たは分枝鎖基を意味し、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−
(ＣＨ2)3−、−(ＣＨ2)4−、
りである。「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチルま
たはｎ−ブチルなどの炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖
基を意味する。「低級アルキル」とは、炭素数１〜４の
直鎖または分枝鎖基を意味し、これらは好ましいアルキ
ルである。「置換アルキル」とは、炭素数１〜７の直鎖
または分枝鎖基において、１個または２個以上、好まし
くは１,２または３個の水素が、ヒドロキシ、アミノ、
シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＨ(低級アル
キル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオまたはカルボキシで置換された基を意味す
る。「アルキレン」とは、炭素数１〜７の２価の直鎖ま
たは分枝鎖基を意味し、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−
(ＣＨ2)3−、−(ＣＨ2)4−、
【化５７】 などが挙げられる。「アルコキシ」および「アルキルチ
オ」とは、それぞれ酸素または硫黄に結合する上記アル
キル基を意味する。
オ」とは、それぞれ酸素または硫黄に結合する上記アル
キル基を意味する。
【０００５】「アルケニル」とは、１個または２個の二
重結合を有する炭素数２〜７の直鎖または分枝鎖基を意
味する。１個の二重結合を有する炭素数３〜５の直鎖基
が好ましい。「置換アルケニル」とは、１個または２個
の二重結合を有する炭素数２〜７の直鎖または分枝鎖基
において、１個の水素が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、
トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ(低級アルキル)、
−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低級アルキル
チオまたはカルボキシで置換された基を意味する。「シ
クロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和環式基を意味
し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシルが最も好ましい。「炭素環式環」と
は、すべての環原子が炭素原子である環基を意味する。
重結合を有する炭素数２〜７の直鎖または分枝鎖基を意
味する。１個の二重結合を有する炭素数３〜５の直鎖基
が好ましい。「置換アルケニル」とは、１個または２個
の二重結合を有する炭素数２〜７の直鎖または分枝鎖基
において、１個の水素が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、
トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ(低級アルキル)、
−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低級アルキル
チオまたはカルボキシで置換された基を意味する。「シ
クロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和環式基を意味
し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシルが最も好ましい。「炭素環式環」と
は、すべての環原子が炭素原子である環基を意味する。
【０００６】「アリール」とは、フェニル、１−ナフチ
ルおよび２−ナフチルを意味する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)2から
選ばれる１個の置換基を有するフェニル、１−ナフチル
および２−ナフチル、ならびにメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置
換基を有する２置換および３置換のフェニル、１−ナフ
チルおよび２−ナフチルを意味する。
ルおよび２−ナフチルを意味する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)2から
選ばれる１個の置換基を有するフェニル、１−ナフチル
および２−ナフチル、ならびにメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置
換基を有する２置換および３置換のフェニル、１−ナフ
チルおよび２−ナフチルを意味する。
【０００７】「ヘテロアリール」とは、１個または２個
のＯ原子およびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子
を含む５員または６員の不飽和環基を意味する(ただ
し、環上のヘテロ原子の合計数は４以下である)。ヘテ
ロアリール環基は炭素原子または窒素原子を介して結合
する。好ましいヘテロアリール基は、２−,３−または
４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２
−および３−チエニル、ならびに２−および３−フリル
である。「ヘテロアリール」には、上記Ｏ、Ｓおよび／
またはＮ原子含有５員または６員環基がベンゼン環また
はピリジル環に縮合した二環式環基も含まれる。好まし
い二環式環基は、２−および３−インドリル、ならびに
４−および５−キノリニルである。単環式または二環式
ヘテロアリール環基もまた、その炭素原子上、低級アル
キル、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシクロヘキシ
ルメチルから選ばれる置換基を有していてもよい。ま
た、もし単環式または二環式環基が置換しうるＮ原子を
有するならば、このＮ原子もまた、
のＯ原子およびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子
を含む５員または６員の不飽和環基を意味する(ただ
し、環上のヘテロ原子の合計数は４以下である)。ヘテ
ロアリール環基は炭素原子または窒素原子を介して結合
する。好ましいヘテロアリール基は、２−,３−または
４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２
−および３−チエニル、ならびに２−および３−フリル
である。「ヘテロアリール」には、上記Ｏ、Ｓおよび／
またはＮ原子含有５員または６員環基がベンゼン環また
はピリジル環に縮合した二環式環基も含まれる。好まし
い二環式環基は、２−および３−インドリル、ならびに
４−および５−キノリニルである。単環式または二環式
ヘテロアリール環基もまた、その炭素原子上、低級アル
キル、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシクロヘキシ
ルメチルから選ばれる置換基を有していてもよい。ま
た、もし単環式または二環式環基が置換しうるＮ原子を
有するならば、このＮ原子もまた、
【化５８】 ２,４−ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジルま
たはベンズヒドリルなどのＮ保護基で置換されていても
よい。
たはベンズヒドリルなどのＮ保護基で置換されていても
よい。
【０００８】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、
臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。「アシル」と
は、それ単独あるいは他の基の一部として用いて、有機
カルボン酸の−ＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去する
ことにより形成された部分を意味する。「塩」とは、無
機および／または有機酸および塩基とで形成される酸性
および／または塩基性塩を意味する。アルキルアンモニ
ウム塩などの第４級アンモニウム塩などの両性イオン
(内部塩)も、本明細書中で用いる「塩」に包含される。
非毒性で医薬的に許容しうる塩が好ましいが、その他の
塩も製造工程における単離あるいは精製段階において有
用である。酸付加塩の具体例としては、酢酸塩、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン
酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シク
ロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプ
タン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、
過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウン
デカン酸塩が挙げられる。
臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。「アシル」と
は、それ単独あるいは他の基の一部として用いて、有機
カルボン酸の−ＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去する
ことにより形成された部分を意味する。「塩」とは、無
機および／または有機酸および塩基とで形成される酸性
および／または塩基性塩を意味する。アルキルアンモニ
ウム塩などの第４級アンモニウム塩などの両性イオン
(内部塩)も、本明細書中で用いる「塩」に包含される。
非毒性で医薬的に許容しうる塩が好ましいが、その他の
塩も製造工程における単離あるいは精製段階において有
用である。酸付加塩の具体例としては、酢酸塩、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン
酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シク
ロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプ
タン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、
過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウン
デカン酸塩が挙げられる。
【０００９】塩基性塩の具体例としては、アンモニウム
塩、ナトリウム,リチウムおよびカリウム塩などのアル
カリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩、アミン類(たとえばジシクロヘキシ
ルアミン、ｔ−ブチルアミンおよびｔ−アミルアミンな
どのアルキルアミン、置換アルキルアミン、ベンジルア
ミンなどのアリール−アルキルアミン、ジアルキルアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン(特に、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン)などの置換ジアルキルアミン、トリアルキル
アミンおよび置換トリアルキルアミン)などの有機塩基
との塩、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙
げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲ
ン化物(たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチ
ル塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩
(たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミ
ル硫酸塩)、長鎖ハロゲン化物(たとえばデシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物および
ヨウ化物)およびアリール−アルキルハロゲン化物(たと
えばベンジルおよびフェネチル臭化物)などの作用剤に
よって第４級化される。
塩、ナトリウム,リチウムおよびカリウム塩などのアル
カリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩、アミン類(たとえばジシクロヘキシ
ルアミン、ｔ−ブチルアミンおよびｔ−アミルアミンな
どのアルキルアミン、置換アルキルアミン、ベンジルア
ミンなどのアリール−アルキルアミン、ジアルキルアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン(特に、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン)などの置換ジアルキルアミン、トリアルキル
アミンおよび置換トリアルキルアミン)などの有機塩基
との塩、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙
げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲ
ン化物(たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチ
ル塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩
(たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミ
ル硫酸塩)、長鎖ハロゲン化物(たとえばデシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物および
ヨウ化物)およびアリール−アルキルハロゲン化物(たと
えばベンジルおよびフェネチル臭化物)などの作用剤に
よって第４級化される。
【００１０】本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和
物も本発明に含まれる。「プロドラッグ」とは、患者に
投与された場合に、代謝的または化学的プロセスによっ
て、化学的変換を起こし、本発明化合物(Ｉ)あるいはそ
の塩および／または溶媒和物に変わる化合物を意味す
る。バンドガード(H.Bundgaard)の“ドラックス・オブ
・ザ・フューチャー",１６(５),４４３〜４５８(１９９
１年)；およびバンドガード(編)の“デザイン・オブ・
プロドラッグス”,１９８５年、Ｅlsevier社(アムステ
ルダム)を参照。両方の文献は本発明の参考文献であ
る。本発明化合物(Ｉ)の溶媒和物としては、水和物が好
ましい。本発明化合物のすべての立体異性体も本発明の
範囲に含まれる。本発明化合物の個々の立体異性体は、
たとえば実質的に他の異性体を含まなくてもよく、また
はラセミ体として混合されてもよく、もしくは他のすべ
てあるいは選択された異性体と混合されていてもよい。
本発明化合物の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年勧告
による定義においてＳまたはＲ配置である。
物も本発明に含まれる。「プロドラッグ」とは、患者に
投与された場合に、代謝的または化学的プロセスによっ
て、化学的変換を起こし、本発明化合物(Ｉ)あるいはそ
の塩および／または溶媒和物に変わる化合物を意味す
る。バンドガード(H.Bundgaard)の“ドラックス・オブ
・ザ・フューチャー",１６(５),４４３〜４５８(１９９
１年)；およびバンドガード(編)の“デザイン・オブ・
プロドラッグス”,１９８５年、Ｅlsevier社(アムステ
ルダム)を参照。両方の文献は本発明の参考文献であ
る。本発明化合物(Ｉ)の溶媒和物としては、水和物が好
ましい。本発明化合物のすべての立体異性体も本発明の
範囲に含まれる。本発明化合物の個々の立体異性体は、
たとえば実質的に他の異性体を含まなくてもよく、また
はラセミ体として混合されてもよく、もしくは他のすべ
てあるいは選択された異性体と混合されていてもよい。
本発明化合物の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年勧告
による定義においてＳまたはＲ配置である。
【００１１】化合物(Ｉ)の製造法 次の反応工程式に従って、本発明化合物(Ｉ)を製造する
ことができる。次の反応工程式は、好ましい立体化学を
もつ化合物(Ｉ)の製造を説明するものであるが、適当な
出発物質を用いることにより、どのような立体化学の化
合物でも製造することができる反応工程式 化合物(Ｉ)の製造
ことができる。次の反応工程式は、好ましい立体化学を
もつ化合物(Ｉ)の製造を説明するものであるが、適当な
出発物質を用いることにより、どのような立体化学の化
合物でも製造することができる反応工程式 化合物(Ｉ)の製造
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【００１２】反応工程式中の工程Ａでは、出発化合物
(i)および(ii)をカップリングさせてジペプチド(iii)を
得る。このカップリング反応は、ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・
ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ試薬)などのカップ
リング試薬、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノ)プ
ロピルカルボジイミド(ＥＤＡＣ)などのカルボジイミド
またはメタンスルホニルオキシベンゾトリアゾールの存
在下で行うのが好ましい。出発化合物(i)は、ヨーロッ
パ特許出願第６２９,６２７号(本発明の参考文献であ
る)に記載の方法あるいはその応用法に従って製造す
る。出発化合物(ii)は、オポルザー(Oppolzer)の「Tetra
hedron Lett.」,３０,６００９(１９８９年)(本発明の参
考文献である)に記載の方法あるいはその応用法または
本発明実施例に記載の方法に従って製造する。
(i)および(ii)をカップリングさせてジペプチド(iii)を
得る。このカップリング反応は、ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・
ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ試薬)などのカップ
リング試薬、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノ)プ
ロピルカルボジイミド(ＥＤＡＣ)などのカルボジイミド
またはメタンスルホニルオキシベンゾトリアゾールの存
在下で行うのが好ましい。出発化合物(i)は、ヨーロッ
パ特許出願第６２９,６２７号(本発明の参考文献であ
る)に記載の方法あるいはその応用法に従って製造す
る。出発化合物(ii)は、オポルザー(Oppolzer)の「Tetra
hedron Lett.」,３０,６００９(１９８９年)(本発明の参
考文献である)に記載の方法あるいはその応用法または
本発明実施例に記載の方法に従って製造する。
【００１３】本明細書中、「Ｘ＊」はＯまたはＳを意味
し、「ＰＧ1−Ｎ−」は、保護された窒素原子を意味す
る。ＰＧ1−Ｎ−の例としては、窒素が１価の保護基で
保護されたもの[特に、ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
Ｈ−(すなわち、Ｃｂｚ−ＮＨ−)またはtert−ブトキシ
カルボニル−ＮＨ−(すなわち、ＢＯＣ−ＮＨ−)]また
は窒素が、窒素原子と一緒になって環を形成する２価の
保護基で保護されたもの(特に、フタルイミド)が挙げら
れる。本明細書中、「ＰＧ2」はヒドロキシまたはメル
カプトの保護基を意味する。ＰＧ2の例としては、Ｘが
Ｓの場合、アセチルまたベンゾイルなどのアシル基(特
に、アセチル)、あるいはＸがＯの場合、アセチルなど
のアシル基、テトラヒドロピラン、トリチルまたはトリ
アルキルシリルなどの束縛シリル基(特に、１,１−ジメ
チルエチルジメチルシリル)が挙げられる。本明細書
中、「Ｒ＊pro」は、アルキル、置換アルキル、アリー
ル−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロア
リール−(ＣＨ2)p−またはその他のカルボン酸の保護基
を意味し、特に、メチル、エチル、t−ブチルまたはベ
ンジルなどの、後の反応工程で用いる試薬に感受性のな
い容易に脱離しうる酸の保護基(たとえば、環化工程Ｄ
で用いる酸性試薬に対して感受性のない保護基)が挙げ
られる。
し、「ＰＧ1−Ｎ−」は、保護された窒素原子を意味す
る。ＰＧ1−Ｎ−の例としては、窒素が１価の保護基で
保護されたもの[特に、ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
Ｈ−(すなわち、Ｃｂｚ−ＮＨ−)またはtert−ブトキシ
カルボニル−ＮＨ−(すなわち、ＢＯＣ−ＮＨ−)]また
は窒素が、窒素原子と一緒になって環を形成する２価の
保護基で保護されたもの(特に、フタルイミド)が挙げら
れる。本明細書中、「ＰＧ2」はヒドロキシまたはメル
カプトの保護基を意味する。ＰＧ2の例としては、Ｘが
Ｓの場合、アセチルまたベンゾイルなどのアシル基(特
に、アセチル)、あるいはＸがＯの場合、アセチルなど
のアシル基、テトラヒドロピラン、トリチルまたはトリ
アルキルシリルなどの束縛シリル基(特に、１,１−ジメ
チルエチルジメチルシリル)が挙げられる。本明細書
中、「Ｒ＊pro」は、アルキル、置換アルキル、アリー
ル−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロア
リール−(ＣＨ2)p−またはその他のカルボン酸の保護基
を意味し、特に、メチル、エチル、t−ブチルまたはベ
ンジルなどの、後の反応工程で用いる試薬に感受性のな
い容易に脱離しうる酸の保護基(たとえば、環化工程Ｄ
で用いる酸性試薬に対して感受性のない保護基)が挙げ
られる。
【００１４】工程Ｂでは、ジペプチド(iii)を、たとえ
ば、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、塩化オキ
サリル／ジメチルスルホキシドで処理し、次いで三級ア
ミンで処理することにより酸化してアルデヒド(iv)を形
成する。カップリング工程Ａの後であって前記酸化工程
の前の時点で、あるいはこの後で記載するこの反応工程
式中の適当ないずれかの時点で、基Ｃ(Ｏ)-Ｏ−Ｒ＊pro
を必要に応じてカルボン酸基ＣＯＯＨに変換してもよ
い。変換は、たとえば、Ｒ＊proがアルキルの場合、メ
タノール性水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化
物と接触させ、次いでＨＣｌまたはＫＨＳＯ4などの水
性酸と接触させる、またはＲ＊proがベンジルの場合、
水素添加するなどの公知の方法で行うことができる。本
明細書中、「Ｒ＊」は水素および前記Ｒ＊proと同意
義。
ば、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、塩化オキ
サリル／ジメチルスルホキシドで処理し、次いで三級ア
ミンで処理することにより酸化してアルデヒド(iv)を形
成する。カップリング工程Ａの後であって前記酸化工程
の前の時点で、あるいはこの後で記載するこの反応工程
式中の適当ないずれかの時点で、基Ｃ(Ｏ)-Ｏ−Ｒ＊pro
を必要に応じてカルボン酸基ＣＯＯＨに変換してもよ
い。変換は、たとえば、Ｒ＊proがアルキルの場合、メ
タノール性水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化
物と接触させ、次いでＨＣｌまたはＫＨＳＯ4などの水
性酸と接触させる、またはＲ＊proがベンジルの場合、
水素添加するなどの公知の方法で行うことができる。本
明細書中、「Ｒ＊」は水素および前記Ｒ＊proと同意
義。
【００１５】工程Ｃでは、アルデヒド(iv)の保護基ＰＧ
2を除去してヒドロキシまたはメルカプト化合物(v)を得
る。ＰＧ2保護基は、たとえば、ＰＧ2がアセチルまたは
ベンゾイルの場合、アルコール(メタノールなど)中、ナ
トリウムアルコキシド(ナトリウムメトキシドなど)で処
理すること；ＰＧ2がアセチル、ベンゾイル、トリチ
ル、テトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシリル
(１,１−ジメチルエチルジメチルシリルなど)の場合、
メタノールなどのアルコール中、ｐ−トルエンスルホン
酸などの酸で処理すること；またはＰＧ2がトリアルキ
ルシリルの場合、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリド(ＴＢＡＦ)またはフッ化水素酸で処理することに
よってアルデヒド(iv)から選択的に除去する。
2を除去してヒドロキシまたはメルカプト化合物(v)を得
る。ＰＧ2保護基は、たとえば、ＰＧ2がアセチルまたは
ベンゾイルの場合、アルコール(メタノールなど)中、ナ
トリウムアルコキシド(ナトリウムメトキシドなど)で処
理すること；ＰＧ2がアセチル、ベンゾイル、トリチ
ル、テトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシリル
(１,１−ジメチルエチルジメチルシリルなど)の場合、
メタノールなどのアルコール中、ｐ−トルエンスルホン
酸などの酸で処理すること；またはＰＧ2がトリアルキ
ルシリルの場合、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリド(ＴＢＡＦ)またはフッ化水素酸で処理することに
よってアルデヒド(iv)から選択的に除去する。
【００１６】工程Ｄでは、中間体(v)を環化してベンゾ
縮合二環式中間体(vi)を形成する。環化は、中間体(v)
を酸触媒環化反応に付すことによって行うのが好まし
く、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などの
強酸またはダウエックスＡＧまたはアンバーライト１５
(登録商標)などの市販のポリスチレンスルホン酸型イオ
ン交換樹脂で処理するのが最も好ましい。この環化反応
は、メタノール、塩化メチレンまたはクロロホルムなど
の溶媒中で行うことができる。ＰＧ2保護基の除去後で
あって環化前に、ＸがＯである化合物(v)を、ＸがＳで
ある対応する化合物に変換することができる。これは種
々の方法で行える。たとえば、ＰＧ2の除去後、化合物
(v)をトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジ
カルボキシレートおよびチオ酢酸で処理する。次いで得
られるチオ酢酸塩をメタノール中、ナトリウムメトキシ
ドで処理して対応するメルカプタンを得、次いで前記の
ように処理して環化することができる別法では、ＰＧ2
除去後、化合物(v)を公知の方法で処理して式(x)：
縮合二環式中間体(vi)を形成する。環化は、中間体(v)
を酸触媒環化反応に付すことによって行うのが好まし
く、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などの
強酸またはダウエックスＡＧまたはアンバーライト１５
(登録商標)などの市販のポリスチレンスルホン酸型イオ
ン交換樹脂で処理するのが最も好ましい。この環化反応
は、メタノール、塩化メチレンまたはクロロホルムなど
の溶媒中で行うことができる。ＰＧ2保護基の除去後で
あって環化前に、ＸがＯである化合物(v)を、ＸがＳで
ある対応する化合物に変換することができる。これは種
々の方法で行える。たとえば、ＰＧ2の除去後、化合物
(v)をトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジ
カルボキシレートおよびチオ酢酸で処理する。次いで得
られるチオ酢酸塩をメタノール中、ナトリウムメトキシ
ドで処理して対応するメルカプタンを得、次いで前記の
ように処理して環化することができる別法では、ＰＧ2
除去後、化合物(v)を公知の方法で処理して式(x)：
【化６２】 [式中、Ｌはメタンスルホニルオキシ、パラトルエンス
ルホニルオキシ、ヨードまたはブロモなどの脱離しうる
基]で示される化合物を得る。たとえば、ＰＧ2保護基の
除去後、化合物(v)を塩化メタンスルホン酸で処理し
て、Ｌがメタンスルホニルオキシである化合物(x)を得
る。次いで、化合物(v)をチオ酢酸セシウムで処理して
対応するチオ酢酸塩を得る。メタノール中、ナトリウム
メトキシドで処理して、対応するメルカプタンを得、次
いで前記のように処理して環化することができる。
ルホニルオキシ、ヨードまたはブロモなどの脱離しうる
基]で示される化合物を得る。たとえば、ＰＧ2保護基の
除去後、化合物(v)を塩化メタンスルホン酸で処理し
て、Ｌがメタンスルホニルオキシである化合物(x)を得
る。次いで、化合物(v)をチオ酢酸セシウムで処理して
対応するチオ酢酸塩を得る。メタノール中、ナトリウム
メトキシドで処理して、対応するメルカプタンを得、次
いで前記のように処理して環化することができる。
【００１７】工程Ｅでは、化合物(vi)のＰＧ1−Ｎ−を
除去して、アミノ基Ｈ2Ｎ−を有する化合物(vii)を形成
する。使用する除去法は、たとえば、ＰＧ1−Ｎ−がフ
タルイミドである場合、ヒドラジン一水和物(メタノー
ルなどの溶媒中)またはＣＨ3(Ｈ)Ｎ−ＮＨ2(クロロホル
ムなどの溶媒中)で処理する；ＰＧ1−Ｎ−がベンジルオ
キシカルボニル−ＮＨ−である場合、ヨードトリメチル
シランまたはパラジウム／炭素およびギ酸アンモニウム
または水素で処理する；またはＰＧ1−Ｎ−がt−ブトキ
シカルボニル−ＮＨ−である場合、ジオキサン中で塩酸
で処理するかまたはヨウ化トリメチルシリルまたはトリ
フルオロ酢酸などの強酸で処理するといった存在する特
定の保護基の除去を行うための公知の適当な方法であ
る。
除去して、アミノ基Ｈ2Ｎ−を有する化合物(vii)を形成
する。使用する除去法は、たとえば、ＰＧ1−Ｎ−がフ
タルイミドである場合、ヒドラジン一水和物(メタノー
ルなどの溶媒中)またはＣＨ3(Ｈ)Ｎ−ＮＨ2(クロロホル
ムなどの溶媒中)で処理する；ＰＧ1−Ｎ−がベンジルオ
キシカルボニル−ＮＨ−である場合、ヨードトリメチル
シランまたはパラジウム／炭素およびギ酸アンモニウム
または水素で処理する；またはＰＧ1−Ｎ−がt−ブトキ
シカルボニル−ＮＨ−である場合、ジオキサン中で塩酸
で処理するかまたはヨウ化トリメチルシリルまたはトリ
フルオロ酢酸などの強酸で処理するといった存在する特
定の保護基の除去を行うための公知の適当な方法であ
る。
【００１８】環化工程Ｄの後であってＰＧ1−Ｎ−の脱
保護の前の時点で、あるいはこの後で記載するこの反応
工程式中の適当ないずれかの時点で、必要に応じて、Ｘ
＊(Ｓである場合)をＳ(Ｏ)t(ここで、ｔは１または２)
に変換してもよい；および／または(i)Ｒ＊がＲでない
場合、Ｒ＊をＲに変換してもよく(ii)Ｒ＊がＲである場
合、必要に応じて、Ｒ＊を別のＲに変換してもよい。た
とえば、Ｘ＊がＳである場合、化合物(vi)またはこれか
ら記載する反応工程式中の化合物、特に化合物(ix)また
は(Ｉ)を、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、モノペルオ
キシフタル酸、マグネシウム塩六水和物などの酸化試薬
と接触させることによって酸化して、対応するＳ(Ｏ)t
(ここでtは１または２)をもつ化合物にしてもよい。酸
化試薬の分量および反応時間の調節によって、ｔが１ま
たは２である生成物が得られる。
保護の前の時点で、あるいはこの後で記載するこの反応
工程式中の適当ないずれかの時点で、必要に応じて、Ｘ
＊(Ｓである場合)をＳ(Ｏ)t(ここで、ｔは１または２)
に変換してもよい；および／または(i)Ｒ＊がＲでない
場合、Ｒ＊をＲに変換してもよく(ii)Ｒ＊がＲである場
合、必要に応じて、Ｒ＊を別のＲに変換してもよい。た
とえば、Ｘ＊がＳである場合、化合物(vi)またはこれか
ら記載する反応工程式中の化合物、特に化合物(ix)また
は(Ｉ)を、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、モノペルオ
キシフタル酸、マグネシウム塩六水和物などの酸化試薬
と接触させることによって酸化して、対応するＳ(Ｏ)t
(ここでtは１または２)をもつ化合物にしてもよい。酸
化試薬の分量および反応時間の調節によって、ｔが１ま
たは２である生成物が得られる。
【００１９】たとえば、対応する位置に予め形成された
カルボン酸基をエステル化することによって、−Ｃ(Ｏ)
−Ｏ−Ｒ＊を−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒに変換し、所望のＲ基を
もつ化合物を得ることができる。このような製造例とし
てはたとえば、Ｒが−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9また
は
カルボン酸基をエステル化することによって、−Ｃ(Ｏ)
−Ｏ−Ｒ＊を−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒに変換し、所望のＲ基を
もつ化合物を得ることができる。このような製造例とし
てはたとえば、Ｒが−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9また
は
【化６３】 である化合物は、対応するカルボン酸基をもつ化合物
を、化合物Ｌ−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
を、化合物Ｌ−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
【化６４】 [ここでＬは前記と同意義であり、クロロ、ブロモ、ヨ
ードまたはトシルスルホニルオキシなどの脱離しうる
基]と処理することにより製造することができる。カル
ボン酸基以外の反応に付す基は適当に保護する。Ａ'の
脱保護を提供する同じ試薬が、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ＊proの
加水分解も提供して、カルボン酸基を形成するため、カ
ルボン酸基への変換、およびエステル化(要すれば)は、
下記工程Ｇに続いてまたは同時に行われる。
ードまたはトシルスルホニルオキシなどの脱離しうる
基]と処理することにより製造することができる。カル
ボン酸基以外の反応に付す基は適当に保護する。Ａ'の
脱保護を提供する同じ試薬が、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ＊proの
加水分解も提供して、カルボン酸基を形成するため、カ
ルボン酸基への変換、およびエステル化(要すれば)は、
下記工程Ｇに続いてまたは同時に行われる。
【００２０】工程Ｆでは、該アミノ化合物(vii)を化合
物(viiia)[Ａ'−Ｌ](ここで、Ｌは脱離しうる基であ
り、Ａ'は前記Ａと同意義であるかまたはＡにおいて１
個または２個以上の基が保護された基)とカップリング
させて化合物(ix)を得る。好ましいＬは、ヒドロキシ、
ハロ(クロロなど)、トリフレート(−ＯＳ2ＣＦ3)または
トリスルホンオキシである；好ましいＡ'は、
物(viiia)[Ａ'−Ｌ](ここで、Ｌは脱離しうる基であ
り、Ａ'は前記Ａと同意義であるかまたはＡにおいて１
個または２個以上の基が保護された基)とカップリング
させて化合物(ix)を得る。好ましいＬは、ヒドロキシ、
ハロ(クロロなど)、トリフレート(−ＯＳ2ＣＦ3)または
トリスルホンオキシである；好ましいＡ'は、
【化６５】 (特に、Ｒ7がＲ8−Ｃ(Ｏ)−の場合、Ｌはヒドロキシ)、
【化６６】 (特に、Ｒ6が水素以外の場合、Ｌはヒドロキシ)、
【化６７】 (特に、Ｒ6が水素以外の場合、Ｌはハロ)および
【化６８】 (特に、Ｒ6が水素以外の場合、Ｌはトリフレート)であ
る。別法として、ＡがＲ6Ｏ2Ｃ−ＣＨ(Ｒ5)−である化
合物(vi)を製造するために、該アミノ化合物(vii)を還
元条件下で化合物(viiib)[Ｒ6Ｏ2Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5]と接
触させる。
る。別法として、ＡがＲ6Ｏ2Ｃ−ＣＨ(Ｒ5)−である化
合物(vi)を製造するために、該アミノ化合物(vii)を還
元条件下で化合物(viiib)[Ｒ6Ｏ2Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5]と接
触させる。
【００２１】工程Ｆは、塩化メチレンなどの有機溶媒中
で行うのが好ましい。上記カップリング反応は、脱離し
うる基Ｌがカルボン酸基の一部を形成するヒドロキシで
ある場合、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノ−プ
ロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−
イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(特
に、トリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下で)
またはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試
薬の存在下で行うのが好ましい。Ａ'−Ｌがカルボン酸
基を含む場合、カップリングの前に、酸塩化物、混合無
水物、対称無水物、活性化エステルなどの活性化体に変
換することができる。
で行うのが好ましい。上記カップリング反応は、脱離し
うる基Ｌがカルボン酸基の一部を形成するヒドロキシで
ある場合、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノ−プ
ロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−
イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(特
に、トリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下で)
またはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試
薬の存在下で行うのが好ましい。Ａ'−Ｌがカルボン酸
基を含む場合、カップリングの前に、酸塩化物、混合無
水物、対称無水物、活性化エステルなどの活性化体に変
換することができる。
【００２２】化合物(viiia)は、文献に記載されている
方法によって製造する。たとえば、オンデッティら(Ond
etti)の米国特許第４１０５７７６号および同第４３３
９６００号、ハスランジャー(Haslanger)らの米国特許
第４８０１６０９号、デラニー(Delaney)らの米国特許
第４７２２８１０号、ヨーロッパ特許出願第６２９６２
７号などを参照。これら文献には、式：
方法によって製造する。たとえば、オンデッティら(Ond
etti)の米国特許第４１０５７７６号および同第４３３
９６００号、ハスランジャー(Haslanger)らの米国特許
第４８０１６０９号、デラニー(Delaney)らの米国特許
第４７２２８１０号、ヨーロッパ特許出願第６２９６２
７号などを参照。これら文献には、式：
【化６９】 で示される化合物の製造法が記載されており、該化合物
は、Ａが
は、Ａが
【化７０】 である化合物(Ｉ)の製造に用いる。
【００２３】たとえば、ウァーシャウスキー(Warshawsk
y)らのヨーロッパ特許出願第５３４３９６号および同第
５３４４９２号を参照。これら文献には、式：
y)らのヨーロッパ特許出願第５３４３９６号および同第
５３４４９２号を参照。これら文献には、式：
【化７１】 で示される化合物の製造法が記載されており、該化合物
は、Ａが
は、Ａが
【化７２】 である化合物(Ｉ)の製造に用いる。
【００２４】たとえば、カラニュースキー(Karanewsky)
らの米国特許第４４３２９７１号および同第４４３２９
７２号、カラニュースキーの米国特許第４４６０５７９
号を参照。これら文献には、式：
らの米国特許第４４３２９７１号および同第４４３２９
７２号、カラニュースキーの米国特許第４４６０５７９
号を参照。これら文献には、式：
【化７３】 で示される化合物の製造法が記載されており、該化合物
は、Ａが
は、Ａが
【化７４】 である化合物(Ｉ)の製造に用いる。たとえば、アツウッ
ド(Attwood,M.R.)、ハスオール(Hassall,C.H.)、クロー
ン(Krohn A.)、ロートン(Lawton,G.)、レッドショウ(Re
dshaw,S.)の「J.Chem.Soc.Perkin Ｉ」,１０１１(１９８
６年)を参照。これら文献には、式：Ｒ6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−
ＣＨ(Ｒ5)−(トリフレート)で示される化合物の製造法
が記載されており、該化合物は、ＡがＲ6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−ＣＨ(Ｒ5)−である化合物(Ｉ)の製造に用いる。
ド(Attwood,M.R.)、ハスオール(Hassall,C.H.)、クロー
ン(Krohn A.)、ロートン(Lawton,G.)、レッドショウ(Re
dshaw,S.)の「J.Chem.Soc.Perkin Ｉ」,１０１１(１９８
６年)を参照。これら文献には、式：Ｒ6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−
ＣＨ(Ｒ5)−(トリフレート)で示される化合物の製造法
が記載されており、該化合物は、ＡがＲ6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−ＣＨ(Ｒ5)−である化合物(Ｉ)の製造に用いる。
【００２５】ケト酸およびエステル(viiib)は文献に記
載されている。たとえば、ライル(Ruyle)らの米国特許
第４５８４２９４号およびパーソンズ(Parsons)らの米
国特許第４８７３２３５号を参照。Ａ'がＡでない化合
物(ix)は、工程Ｇにおいて、公知の方法でＡ'から保護
基を除去することにより、化合物(Ｉ)に変換される。工
程Ｇにおいて必要に応じて、ひとつのＡを別のＡに変換
してもよい。たとえば：Ａが
載されている。たとえば、ライル(Ruyle)らの米国特許
第４５８４２９４号およびパーソンズ(Parsons)らの米
国特許第４８７３２３５号を参照。Ａ'がＡでない化合
物(ix)は、工程Ｇにおいて、公知の方法でＡ'から保護
基を除去することにより、化合物(Ｉ)に変換される。工
程Ｇにおいて必要に応じて、ひとつのＡを別のＡに変換
してもよい。たとえば：Ａが
【化７５】 であり、Ｒ7がＲ8−Ｃ(Ｏ)−である(たとえばアセチル
−Ｓ−またはベンゾイル−Ｓ−)化合物(ix)を、メタノ
ール性水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物と
接触させ、次いでＨＣｌまたはＫＨＳＯ4などの水性酸
と接触させて、Ｒ7が水素である対応する化合物を得
る；Ｒ7が水素である化合物(ix)を、ハロゲン化アシル
[Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−ハロ(ここで、ハロはＦ、ＣｌまたはＢ
ｒ)]でアシル化するかまたは無水物[Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−
Ｃ(Ｏ)−Ｒ8]でアシル化して、Ｒ7がＲ8−Ｃ(Ｏ)−であ
る対応する化合物を得る；Ｒ7がＲ12−Ｓ−であり、Ｒ
12がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(Ｃ
Ｈ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ
2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−である化合物
(ix)は、対応するＲ7が水素である化合物をスルホニル
化合物[Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−Ｒ12]と水性アルコール溶媒
中で反応させることにより製造することができる。該化
合物[Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−Ｒ12]は文献に記載されている
が、あるいは公知の方法で製造することもできる[たと
えば、スミス(Smith)らの「Biochemistry」,１４,ｐ７
６６〜７７１(１９７５年)を参照]；Ｒ7がＨＳ−である
化合物(ix)は、対応するＲ7が水素である化合物をＨ3Ｃ
−ＳＯ2−Ｓ−Ｃ(フェニル)3またはＨ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−
Ｓｉ(アルキル)3と反応させ、次いでトリフェニルメチ
ル基またはトリアルキルシリル基を酸性条件下で除去す
ることにより製造することができる；対称ジスルフィド
は、Ｒ7が水素である化合物(ix)を公知の操作に従って
ヨウ素で直接酸化することにより製造することができる
[オンデッティらの米国特許第４１０５７７６号を参
照]；Ａが
−Ｓ−またはベンゾイル−Ｓ−)化合物(ix)を、メタノ
ール性水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物と
接触させ、次いでＨＣｌまたはＫＨＳＯ4などの水性酸
と接触させて、Ｒ7が水素である対応する化合物を得
る；Ｒ7が水素である化合物(ix)を、ハロゲン化アシル
[Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−ハロ(ここで、ハロはＦ、ＣｌまたはＢ
ｒ)]でアシル化するかまたは無水物[Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−
Ｃ(Ｏ)−Ｒ8]でアシル化して、Ｒ7がＲ8−Ｃ(Ｏ)−であ
る対応する化合物を得る；Ｒ7がＲ12−Ｓ−であり、Ｒ
12がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(Ｃ
Ｈ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ
2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−である化合物
(ix)は、対応するＲ7が水素である化合物をスルホニル
化合物[Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−Ｒ12]と水性アルコール溶媒
中で反応させることにより製造することができる。該化
合物[Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−Ｒ12]は文献に記載されている
が、あるいは公知の方法で製造することもできる[たと
えば、スミス(Smith)らの「Biochemistry」,１４,ｐ７
６６〜７７１(１９７５年)を参照]；Ｒ7がＨＳ−である
化合物(ix)は、対応するＲ7が水素である化合物をＨ3Ｃ
−ＳＯ2−Ｓ−Ｃ(フェニル)3またはＨ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−
Ｓｉ(アルキル)3と反応させ、次いでトリフェニルメチ
ル基またはトリアルキルシリル基を酸性条件下で除去す
ることにより製造することができる；対称ジスルフィド
は、Ｒ7が水素である化合物(ix)を公知の操作に従って
ヨウ素で直接酸化することにより製造することができる
[オンデッティらの米国特許第４１０５７７６号を参
照]；Ａが
【化７６】 であり、Ｒ6が水素以外である化合物(ix)を水素添加し
て対応するＲ6が水素である化合物を得る；およびＲま
たはＲ6が−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
て対応するＲ6が水素である化合物を得る；およびＲま
たはＲ6が−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
【化７７】 である化合物は、対応するＲまたはＲ6が水素である化
合物を、化合物Ｌ−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
合物を、化合物Ｌ−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
【化７８】 [ここでＬは前記と同意義であり、クロロ、ブロモ、ヨ
ードまたはトシルスルホニルオキシなどの脱離しうる
基]と処理することにより製造することができる。カル
ボン酸基以外の基は、反応を行うに際して適当に保護す
る。
ードまたはトシルスルホニルオキシなどの脱離しうる
基]と処理することにより製造することができる。カル
ボン酸基以外の基は、反応を行うに際して適当に保護す
る。
【００２６】化合物(Ｉ)は、不斉中心を有する。光学的
純粋体が好ましいけれども、すべての異性体が本発明の
範囲に含まれる。上述の工程において、光学的純粋体、
ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなど
のいずれの立体異性体形状の化合物でも出発物質として
使用でき、生成物を製造することができる。要すれば、
ジアステレオマー化合物を製造する場合、それらは常套
のクロマトグラフィー法または分別結晶法により分割す
ることができる。ラセミ体を製造する場合、それらは常
套の光学的活性試薬との塩形成および形成したジアステ
レオマーの分離からなる方法またはキラルカラムクロマ
トグラフィー法により分割することができる。
純粋体が好ましいけれども、すべての異性体が本発明の
範囲に含まれる。上述の工程において、光学的純粋体、
ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなど
のいずれの立体異性体形状の化合物でも出発物質として
使用でき、生成物を製造することができる。要すれば、
ジアステレオマー化合物を製造する場合、それらは常套
のクロマトグラフィー法または分別結晶法により分割す
ることができる。ラセミ体を製造する場合、それらは常
套の光学的活性試薬との塩形成および形成したジアステ
レオマーの分離からなる方法またはキラルカラムクロマ
トグラフィー法により分割することができる。
【００２７】本発明においては適当な塩、特に医薬的に
許容しうる塩を用いることができ、またそのような塩形
状の本発明化合物を本発明方法で製造することができ
る。この目的に適当な塩とは、塩基性塩(特に、Ｒまた
はＲ6のひとつまた両方が水素である場合に形成された
塩基性塩)、特にナトリウムおよびカリウムなどのアル
カリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアル
カリ土類金属塩、アルギニン、リシンなどのアミノ酸か
ら誘導された塩およびアルキルアミン(ｔ−ブチルアミ
ン、ｔ−アミルアミンなど)、置換アルキルアミン、ア
リール−アルキルアミン(ベンジルアミンなど)、ジアル
キルアミン、置換ジアルキルアミン(Ｎ−メチルグルカ
ミンなど)、トリアルキルアミン、置換トリアルキルア
ミンなどのアミンから誘導された塩ならびに第４級アン
モニウム塩である。塩が沈殿する溶媒中あるいは水性溶
媒中で、酸形状の化合物を所望のイオンを供給する塩基
と反応させ、次いで、凍結乾燥することにより、このよ
うな塩が得られる。
許容しうる塩を用いることができ、またそのような塩形
状の本発明化合物を本発明方法で製造することができ
る。この目的に適当な塩とは、塩基性塩(特に、Ｒまた
はＲ6のひとつまた両方が水素である場合に形成された
塩基性塩)、特にナトリウムおよびカリウムなどのアル
カリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアル
カリ土類金属塩、アルギニン、リシンなどのアミノ酸か
ら誘導された塩およびアルキルアミン(ｔ−ブチルアミ
ン、ｔ−アミルアミンなど)、置換アルキルアミン、ア
リール−アルキルアミン(ベンジルアミンなど)、ジアル
キルアミン、置換ジアルキルアミン(Ｎ−メチルグルカ
ミンなど)、トリアルキルアミン、置換トリアルキルア
ミンなどのアミンから誘導された塩ならびに第４級アン
モニウム塩である。塩が沈殿する溶媒中あるいは水性溶
媒中で、酸形状の化合物を所望のイオンを供給する塩基
と反応させ、次いで、凍結乾燥することにより、このよ
うな塩が得られる。
【００２８】好ましい本発明化合物は、１個または２個
以上の下記好ましい基の定義に含まれる基(最も好まし
くはすべて)をもつ化合物である：Ｙ1およびＹ2が水
素；Ｘが−Ｓ−または−Ｏ−；Ａが
以上の下記好ましい基の定義に含まれる基(最も好まし
くはすべて)をもつ化合物である：Ｙ1およびＹ2が水
素；Ｘが−Ｓ−または−Ｏ−；Ａが
【化７９】 Ｒが水素または低級アルキル;R5aおよびＲ5bの一方が水
素で、他方がアルキル、置換アルキルまたはベンジルな
どのアリール−アルキレン−；Ｒ7が水素またはＲ8−Ｃ
(Ｏ)−(ここで、Ｒ8は低級アルキル)；ｍが１；ｎが
１；およびｒが０または１。最も好ましくは、上記好ま
しい置換基の１個または２個以上の(最も好ましくはす
べて)をもつこれらの化合物であって式：
素で、他方がアルキル、置換アルキルまたはベンジルな
どのアリール−アルキレン−；Ｒ7が水素またはＲ8−Ｃ
(Ｏ)−(ここで、Ｒ8は低級アルキル)；ｍが１；ｎが
１；およびｒが０または１。最も好ましくは、上記好ま
しい置換基の１個または２個以上の(最も好ましくはす
べて)をもつこれらの化合物であって式：
【化８０】 [ここで、Ａは
【化８１】 およびＲ5aはアルキル、置換アルキルまたはベンジルな
どのアリール−アルキレン]で示される立体配置をもつ
化合物である。
どのアリール−アルキレン]で示される立体配置をもつ
化合物である。
【００２９】特に好ましい化合物は、下記化合物であ
る：[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂβ]]−４−[[２−
(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−
オキソ−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノ
リン−７−カルボン酸メチルエステル；[４Ｓ−[４α
(Ｒ＊),７α,１２ｂβ]]−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−[１,
３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン−７−カルボン
酸；およびその医薬的に許容しうる塩。
る：[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂβ]]−４−[[２−
(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−
オキソ−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノ
リン−７−カルボン酸メチルエステル；[４Ｓ−[４α
(Ｒ＊),７α,１２ｂβ]]−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−[１,
３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン−７−カルボン
酸；およびその医薬的に許容しうる塩。
【００３０】Ａが
【化８２】 である化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許容しうる塩
は、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)および中性エン
ドペプチダーゼ(ＮＥＰ)を抑制する能力を持つ二重抑制
剤である。Ａが、
は、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)および中性エン
ドペプチダーゼ(ＮＥＰ)を抑制する能力を持つ二重抑制
剤である。Ａが、
【化８３】 である化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許容しうる塩
は、アンギオテンシン変換酵素を抑制する能力を持つ選
択的抑制剤である。本発明化合物(Ｉ)ならびにその医薬
的に許容しうる塩は、アンギオテンシン変換酵素抑制剤
が有用であることがわかっている生理的状況の治療に使
用できる。このような状況としては、心臓血管病(特
に、高血圧症および鬱血性心不全)、緑内障および腎臓
疾患(特に、腎不全、糖尿病性腎症およびシクロスポリ
ンあるいはその他の免疫抑制薬による治療後の腎障害)
などの、血圧、眼内圧およびレニンの異常を特徴とする
疾病状態が挙げられる。アンギオテンシン変換酵素抑制
剤が有用であることが報告されているその他の状況とし
ては、肝硬変、アテローム性動脈硬化の進行の阻害、高
血圧または糖尿病性網膜症の予防または治療、心筋梗塞
中あるいはその後に発生する心筋機能不全の改善および
血管形成術後の再狭窄の予防が挙げられる。
は、アンギオテンシン変換酵素を抑制する能力を持つ選
択的抑制剤である。本発明化合物(Ｉ)ならびにその医薬
的に許容しうる塩は、アンギオテンシン変換酵素抑制剤
が有用であることがわかっている生理的状況の治療に使
用できる。このような状況としては、心臓血管病(特
に、高血圧症および鬱血性心不全)、緑内障および腎臓
疾患(特に、腎不全、糖尿病性腎症およびシクロスポリ
ンあるいはその他の免疫抑制薬による治療後の腎障害)
などの、血圧、眼内圧およびレニンの異常を特徴とする
疾病状態が挙げられる。アンギオテンシン変換酵素抑制
剤が有用であることが報告されているその他の状況とし
ては、肝硬変、アテローム性動脈硬化の進行の阻害、高
血圧または糖尿病性網膜症の予防または治療、心筋梗塞
中あるいはその後に発生する心筋機能不全の改善および
血管形成術後の再狭窄の予防が挙げられる。
【００３１】該二重抑制剤は中性エンドペプチダーゼ抑
制剤が有用であることがわかっている生理的状況の治療
にも使用できる。かかる状況としては、特に高血圧症な
どの心臓血管病、高アルドステロン症、腎臓疾患、緑内
障、急性あるいは慢性の痛みの軽減などが挙げられる。
従って、化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許容しうる塩
は、たとえば血圧降下剤として有用であり、該二重抑制
剤はさらに、その利尿およびナトリウム排泄特性によっ
てもこの目的に有用である。該二重抑制剤は、鬱血性心
不全の治療において特に有用である。
制剤が有用であることがわかっている生理的状況の治療
にも使用できる。かかる状況としては、特に高血圧症な
どの心臓血管病、高アルドステロン症、腎臓疾患、緑内
障、急性あるいは慢性の痛みの軽減などが挙げられる。
従って、化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許容しうる塩
は、たとえば血圧降下剤として有用であり、該二重抑制
剤はさらに、その利尿およびナトリウム排泄特性によっ
てもこの目的に有用である。該二重抑制剤は、鬱血性心
不全の治療において特に有用である。
【００３２】本発明化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許
容しうる塩は、前述したような効果を得るために、これ
までに用いられてきた他のアンギオテンシン変換酵素抑
制剤において用いられた量と同様の分量で投与すること
ができる。たとえば、ヒトなどの哺乳動物において、本
発明化合物(Ｉ)を、約１〜１００mg／kg(体重)／日、好
ましくは約１〜５０mg／kg(体重)／日の量で投与しう
る。本発明化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許容しうる
塩は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射および
静脈注射などの非経口経路も、局所投与経路として使用
しうる。１日用量分は１日１回投与または２〜４回の分
割投与が可能である。本発明化合物(Ｉ)ならびにその医
薬的に許容しうる塩は、ＡＮＦ９９−１２６などの血管
作動性ペプチド、利尿剤、カルシウムチャンネル遮断
剤、カリウムチャンネル賦活剤、コレステロール低下剤
およびβ遮断剤などの他の種類の医薬的活性化合物と組
合せて投与することができる。
容しうる塩は、前述したような効果を得るために、これ
までに用いられてきた他のアンギオテンシン変換酵素抑
制剤において用いられた量と同様の分量で投与すること
ができる。たとえば、ヒトなどの哺乳動物において、本
発明化合物(Ｉ)を、約１〜１００mg／kg(体重)／日、好
ましくは約１〜５０mg／kg(体重)／日の量で投与しう
る。本発明化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許容しうる
塩は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射および
静脈注射などの非経口経路も、局所投与経路として使用
しうる。１日用量分は１日１回投与または２〜４回の分
割投与が可能である。本発明化合物(Ｉ)ならびにその医
薬的に許容しうる塩は、ＡＮＦ９９−１２６などの血管
作動性ペプチド、利尿剤、カルシウムチャンネル遮断
剤、カリウムチャンネル賦活剤、コレステロール低下剤
およびβ遮断剤などの他の種類の医薬的活性化合物と組
合せて投与することができる。
【００３３】本発明化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許
容しうる塩、および他の医薬的に許容しうる成分を、上
述の医薬用途に合せて医薬組成物として製剤することが
できる。経口投与用の適当な組成物としては、錠剤、カ
プセル剤およびエリキシル剤が挙げられ、また非経口投
与用の適当な組成物としては、滅菌溶液および懸濁液が
挙げられる。緑内障の治療用の適当な組成物としては、
米国特許第４４４２０８９号に記載されているように、
溶液剤、軟膏および固体挿入剤などの局所投与用組成物
も挙げられる。たとえば、約１０〜５００ｍｇの有効成
分を、許容された製薬実務で要求される方法で、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定化剤、フレーバー等と共に配合して単位投与剤
形とする。
容しうる塩、および他の医薬的に許容しうる成分を、上
述の医薬用途に合せて医薬組成物として製剤することが
できる。経口投与用の適当な組成物としては、錠剤、カ
プセル剤およびエリキシル剤が挙げられ、また非経口投
与用の適当な組成物としては、滅菌溶液および懸濁液が
挙げられる。緑内障の治療用の適当な組成物としては、
米国特許第４４４２０８９号に記載されているように、
溶液剤、軟膏および固体挿入剤などの局所投与用組成物
も挙げられる。たとえば、約１０〜５００ｍｇの有効成
分を、許容された製薬実務で要求される方法で、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定化剤、フレーバー等と共に配合して単位投与剤
形とする。
【００３４】
【発明の実施の形態】次に本発明を説明するために実施
例をあげるが、本発明の請求の範囲を限定することを意
図するものではない。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)
は、他に特別の指示がない限り、シリカゲルで行う。略語の説明 Ａｃ＝アセチル(ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−)、ＢＯＰ試薬＝ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ｎ−
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＣｂＺ＝ベンジルオキ
シカルボニル、ｄ.ｅ.＝ジアステレオマー過剰、ＤＭＦ
＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキ
シド、Ｅｔ＝エチル、Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン、Ｅ
ｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホ
ルアミド、ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ｍ.ｐ.＝融点、Ｍｅ＝メチル、Ｍｅ3Ａｌ＝トリメチル
アルミニウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＯＭｅ＝ナ
トリウムメトキシド、ＮＭＭ＝４−メチル−モルホリ
ン、Ｐｈ＝フェニル、ＰＭＡ＝ホスホモリブデン酸、Ｔ
ＢＤＭＳ＝tert−ブチルジメチルシリル、ＴＨＦ＝テト
ラヒドロフラン、ＴＭＳＩ＝トリメチルシリルヨウ素、
ＷＳＣ＝水溶性カルボジイミド[本発明実施例で用いた
のは、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノ−プロピ
ル)カルボジイミド(ＥＤＡＣ)]。
例をあげるが、本発明の請求の範囲を限定することを意
図するものではない。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)
は、他に特別の指示がない限り、シリカゲルで行う。略語の説明 Ａｃ＝アセチル(ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−)、ＢＯＰ試薬＝ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ｎ−
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＣｂＺ＝ベンジルオキ
シカルボニル、ｄ.ｅ.＝ジアステレオマー過剰、ＤＭＦ
＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキ
シド、Ｅｔ＝エチル、Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン、Ｅ
ｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホ
ルアミド、ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ｍ.ｐ.＝融点、Ｍｅ＝メチル、Ｍｅ3Ａｌ＝トリメチル
アルミニウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＯＭｅ＝ナ
トリウムメトキシド、ＮＭＭ＝４−メチル−モルホリ
ン、Ｐｈ＝フェニル、ＰＭＡ＝ホスホモリブデン酸、Ｔ
ＢＤＭＳ＝tert−ブチルジメチルシリル、ＴＨＦ＝テト
ラヒドロフラン、ＴＭＳＩ＝トリメチルシリルヨウ素、
ＷＳＣ＝水溶性カルボジイミド[本発明実施例で用いた
のは、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノ−プロピ
ル)カルボジイミド(ＥＤＡＣ)]。
【００３５】
実施例１ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂβ]]−４−[[２−(ア
セチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミ
ノ]−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−オキ
ソ−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン
−７−カルボン酸メチルエステルの製造
セチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミ
ノ]−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−オキ
ソ−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン
−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化８４】 (Ａ)２−(ブロモメチル)ベンゼンメタノール
【化８５】 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(４９.２ml、４９.２ミリモ
ル)中の１Ｍ ＢＢｒ3の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(３０ml)中
のフタラン(１７.４０g、１４２.６ミリモル)の溶液を
４５分間かけて滴下する。添加後、混合物を油浴上で１
時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ(５０m
l)を加えて反応を停止する。混合物をＨ2Ｏ(１００m
l)、５０％飽和ＮａＨＣＯ3(１００ml)、Ｈ2Ｏ(１００m
l)、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮し
て褐色を帯びた固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン
から結晶化して、本工程の標記化合物(１６.４４２g)を
明黄色結晶化合物で得る。母液を濃縮し、残渣を結晶化
(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)して追加の本工程標記化合物
(６.３０g)を得る(合計収量：２２.７４２g、収率８０
％)。
ル)中の１Ｍ ＢＢｒ3の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(３０ml)中
のフタラン(１７.４０g、１４２.６ミリモル)の溶液を
４５分間かけて滴下する。添加後、混合物を油浴上で１
時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ(５０m
l)を加えて反応を停止する。混合物をＨ2Ｏ(１００m
l)、５０％飽和ＮａＨＣＯ3(１００ml)、Ｈ2Ｏ(１００m
l)、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮し
て褐色を帯びた固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン
から結晶化して、本工程の標記化合物(１６.４４２g)を
明黄色結晶化合物で得る。母液を濃縮し、残渣を結晶化
(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)して追加の本工程標記化合物
(６.３０g)を得る(合計収量：２２.７４２g、収率８０
％)。
【００３６】(Ｂ)１−(ブロモメチル)−２−[[[(１,１
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]ベン
ゼン
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]ベン
ゼン
【化８６】 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(８０ml)中の工程Ａの標記化
合物(１０g、５０ミリモル)の溶液に、２,６−ルチジン
(７.５７ml、６５ミリモル)を加え、次いで、tert−ブ
チルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
(１４.９２ml、６５ミリモル)を滴下する。反応混合物
を０℃で４５分間撹拌し、次いでＨ2Ｏ(２０ml)を加え
て反応を停止し、ＥｔＯＡｃ(４５０ml)およびＨ2Ｏ(１
５０ml)に分配する。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣ
Ｏ3溶液、食塩水(２回)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、
減圧濃縮して黄色のシロップを得、これを１０〜５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに
付して本工程の標記化合物(１３.８９g、収率８８％)を
明黄色油状物で得る。
合物(１０g、５０ミリモル)の溶液に、２,６−ルチジン
(７.５７ml、６５ミリモル)を加え、次いで、tert−ブ
チルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
(１４.９２ml、６５ミリモル)を滴下する。反応混合物
を０℃で４５分間撹拌し、次いでＨ2Ｏ(２０ml)を加え
て反応を停止し、ＥｔＯＡｃ(４５０ml)およびＨ2Ｏ(１
５０ml)に分配する。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣ
Ｏ3溶液、食塩水(２回)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、
減圧濃縮して黄色のシロップを得、これを１０〜５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに
付して本工程の標記化合物(１３.８９g、収率８８％)を
明黄色油状物で得る。
【００３７】(Ｃ)[３ａＳ−(３ａα,６α,７ａβ)]−１
−[[[ビス(メチルチオ)メチレン]アミノ]アセチル]ヘキ
サヒドロ−８,８−ジメチル−３Ｈ−３ａ,６−メタノ−
２,１−ベンズイソチアゾール・２,２−ジオキシド
−[[[ビス(メチルチオ)メチレン]アミノ]アセチル]ヘキ
サヒドロ−８,８−ジメチル−３Ｈ−３ａ,６−メタノ−
２,１−ベンズイソチアゾール・２,２−ジオキシド
【化８７】 トルエン(２１０ml)中の[３ａＳ−(３ａα,６α,７ａ
β)]−ヘキサヒドロ−８,８−ジメチル−３Ｈ−３ａ,６
−メタノ−２,１−ベンズイソチアゾール・２,２−ジオ
キシド(“Ｄ−２,１０−樟脳スルタム"８.４０g、３９
ミリモル)の溶液に、トルエン(２３.４ml、４６.８ミリ
モル)中の２Ｍ Ｍｅ3Ａの溶液を滴下する。添加後、混
合物を室温で１５分間撹拌し、次いでトルエン(１１５m
l)中のＮ−[ビス(メチルチオ)メチレン]グリシン・メチ
ルエステル(１０.５５６g、５４.６１５ミリモル)の溶
液を滴下する。添加後、混合物をアルゴン下で５０℃に
て２４時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。撹拌混合
物にＨ2Ｏ(１３.６ml)を２時間かけて慎重に滴下して、
残留Ｍｅ3Ａｌを分解し、次いでＭｇＳＯ4を加える。３
０分間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して黄
色シロップを得、移動相としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン
(１：４)を用いるクロマトグラフィーに該シロップを付
し、本工程の標記化合物(１２.７８７g、収率８７％)を
白色固体で得る。
β)]−ヘキサヒドロ−８,８−ジメチル−３Ｈ−３ａ,６
−メタノ−２,１−ベンズイソチアゾール・２,２−ジオ
キシド(“Ｄ−２,１０−樟脳スルタム"８.４０g、３９
ミリモル)の溶液に、トルエン(２３.４ml、４６.８ミリ
モル)中の２Ｍ Ｍｅ3Ａの溶液を滴下する。添加後、混
合物を室温で１５分間撹拌し、次いでトルエン(１１５m
l)中のＮ−[ビス(メチルチオ)メチレン]グリシン・メチ
ルエステル(１０.５５６g、５４.６１５ミリモル)の溶
液を滴下する。添加後、混合物をアルゴン下で５０℃に
て２４時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。撹拌混合
物にＨ2Ｏ(１３.６ml)を２時間かけて慎重に滴下して、
残留Ｍｅ3Ａｌを分解し、次いでＭｇＳＯ4を加える。３
０分間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して黄
色シロップを得、移動相としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン
(１：４)を用いるクロマトグラフィーに該シロップを付
し、本工程の標記化合物(１２.７８７g、収率８７％)を
白色固体で得る。
【００３８】(Ｄ)[３ａＳ−[１(Ｒ＊),３ａα,６α,７
ａβ]]−１−[２−[[ビス(メチルチオ)メチレン]アミ
ノ]−３−[２−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]メチル]フェニル]−１−オキソプロピル]
ヘキサヒドロ−８,８−ジメチル−３Ｈ−３ａ,６−メタ
ノ−２,１−ベンズイソチアゾール・２,２−ジオキシド
ａβ]]−１−[２−[[ビス(メチルチオ)メチレン]アミ
ノ]−３−[２−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]メチル]フェニル]−１−オキソプロピル]
ヘキサヒドロ−８,８−ジメチル−３Ｈ−３ａ,６−メタ
ノ−２,１−ベンズイソチアゾール・２,２−ジオキシド
【化８８】 −７８℃に冷却した無水ＴＨＦ(６０ml)の溶液に、ヘキ
サン(１２.１０ml、３０.２４ミリモル)中の２.５Ｍ ｎ
−ＢｕＬｉの溶液を３０分かけて滴下する。添加後、Ｔ
ＨＦ(５０ml)中の工程Ｃの標記化合物(１１.３８５g、
３０.２３４ミリモル)をロートを介して３０分かけて滴
下する。得られる黄色混合物を−７８℃で１時間撹拌
し、次いでＴＨＦ(１５ml)およびＨＭＰＡ(１５ml)中の
工程Ｂの標記化合物(１１.４４g、３６.２８ミリモル、
１.２当量)を２０分かけて加え(反応混合物の温度は＜
−７０℃に維持する)、次いでヨウ化ｎ−テトラブチル
アンモニウム(６００mg)を一度に加える。添加後、１時
間以内で反応混合物の温度を−７０℃から−４０℃に暖
め、次いで１時間以内で−４０℃から０℃に暖める。反
応物に０℃でＨ2Ｏ(１００ml)を加えて反応を停止し、
ＥｔＯＡｃ(１Ｌ)およびＨ2Ｏ(３００ml)に分配する。
有機相を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水(２回)で洗浄し、乾燥
(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧濃縮して黄色のシロップを得、こ
れを１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロ
マトグラフィーに付して本工程の標記化合物(１７.４０
g、収率９５％)を明黄色油状物で得る。(ＨＰＬＣによ
りｄ.ｅ.＞９９％)
サン(１２.１０ml、３０.２４ミリモル)中の２.５Ｍ ｎ
−ＢｕＬｉの溶液を３０分かけて滴下する。添加後、Ｔ
ＨＦ(５０ml)中の工程Ｃの標記化合物(１１.３８５g、
３０.２３４ミリモル)をロートを介して３０分かけて滴
下する。得られる黄色混合物を−７８℃で１時間撹拌
し、次いでＴＨＦ(１５ml)およびＨＭＰＡ(１５ml)中の
工程Ｂの標記化合物(１１.４４g、３６.２８ミリモル、
１.２当量)を２０分かけて加え(反応混合物の温度は＜
−７０℃に維持する)、次いでヨウ化ｎ−テトラブチル
アンモニウム(６００mg)を一度に加える。添加後、１時
間以内で反応混合物の温度を−７０℃から−４０℃に暖
め、次いで１時間以内で−４０℃から０℃に暖める。反
応物に０℃でＨ2Ｏ(１００ml)を加えて反応を停止し、
ＥｔＯＡｃ(１Ｌ)およびＨ2Ｏ(３００ml)に分配する。
有機相を分離し、Ｈ2Ｏ、食塩水(２回)で洗浄し、乾燥
(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧濃縮して黄色のシロップを得、こ
れを１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロ
マトグラフィーに付して本工程の標記化合物(１７.４０
g、収率９５％)を明黄色油状物で得る。(ＨＰＬＣによ
りｄ.ｅ.＞９９％)
【００３９】(Ｅ)[３ａＳ−[１(Ｒ＊),３ａα,６α,７
ａβ]]−１−[２−アミノ−３−[２−(ヒドロキシメチ
ル)フェニル]−１−オキソプロピル]ヘキサヒドロ−８,
８−ジメチル−３Ｈ−３ａ,６−メタノ−２,１−ベンズ
イソチアゾール・２,２−ジオキシド
ａβ]]−１−[２−アミノ−３−[２−(ヒドロキシメチ
ル)フェニル]−１−オキソプロピル]ヘキサヒドロ−８,
８−ジメチル−３Ｈ−３ａ,６−メタノ−２,１−ベンズ
イソチアゾール・２,２−ジオキシド
【化８９】 ０℃に冷却したＴＨＦ(３６ml)およびエチレングリコー
ルジメチルエステル(１２ml)の混合溶媒中の工程Ｄの標
記化合物(６.０９g、１０ミリモル)に、１Ｎ水性ＨＣｌ
(３０ml)およびＨ2Ｏ(１５ml)を加える。二相混合物を
アルゴン下に室温で２４時間撹拌する。得られる均質溶
液を減圧濃縮してほとんどのＴＨＦおよびエチレングリ
コールジメチルエステルを除去する。残りの水性混合物
を０℃に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７に調節し、
ＥｔＯＡｃ(４×１２０ml)で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を
合わせ、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、
減圧濃縮して本工程の標記化合物を明黄色泡状物で得、
これをさらに精製することなく次の反応工程に用いる。
ルジメチルエステル(１２ml)の混合溶媒中の工程Ｄの標
記化合物(６.０９g、１０ミリモル)に、１Ｎ水性ＨＣｌ
(３０ml)およびＨ2Ｏ(１５ml)を加える。二相混合物を
アルゴン下に室温で２４時間撹拌する。得られる均質溶
液を減圧濃縮してほとんどのＴＨＦおよびエチレングリ
コールジメチルエステルを除去する。残りの水性混合物
を０℃に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７に調節し、
ＥｔＯＡｃ(４×１２０ml)で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を
合わせ、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、
減圧濃縮して本工程の標記化合物を明黄色泡状物で得、
これをさらに精製することなく次の反応工程に用いる。
【００４０】(Ｆ)２−(ヒドロキシメチル)−Ｌ−フェニ
ルアラニン
ルアラニン
【化９０】 ＴＨＦ(５４ml)中の工程Ｅの標記化合物(およそ１０ミ
リモル)の溶液に、水性ＬｉＯＨ(Ｈ2Ｏ ２７ml中、Ｌｉ
ＯＨ一水和物１.６９g)を加える。混合物をアルゴン下
に室温で２４時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ(５０ml)で希釈
し、ＣＨ2Ｃｌ2(４×１００ml)に抽出する。６Ｎ ＨＣ
ｌで水相をｐＨ５.３５に調節し、減圧濃縮してほとん
どの水を除去する。残りのおよそ３０mlの水相を凍結乾
燥して本工程の標記化合物およびＬｉＣｌ塩を含む明黄
色固体(４.０１g)を得る。該粗生成物(１６０mg)をさら
に精製することなく次の反応工程に用いる。蒸留水(２m
l)中の粗生成物のサンプルをＣＨＰ−２０カラム(２０
×１５０mm)に載せ、蒸留水で溶出する。ニンヒドリン
陽性および硝酸銀陰性の画分を合わせ、減圧濃縮する。
残りの水性溶液(３〜４ml)を凍結乾燥して本工程の標記
化合物(６７mg)を白色粉末で得る。 [α]rt D−３０.５°(ｃ０.５７、ＭｅＯＨ)；1 ＨＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、２７０ＭＨｚ)：δ３.０５(ｄｄ,Ｊ
＝８.８,１４.６Ｈｚ,１Ｈ)、３.１１(ｄｄ,Ｊ＝４.０,
１４.６Ｈｚ,１Ｈ)、３.９０(ｍ,１Ｈ)、４.６５(ｓ,２
Ｈ)、７.２０〜７.４０(ｍ,５Ｈ)；13 ＣＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、６７.７ＭＨｚ)：δ３４.９８,５
７.５１,６３.４５,１２９.８７,１３０.７４,１３１.
８１,１３２.３８,１３５.９６,１４０.２６,１７５.９
４； マススペクトル(ＦＡＢ)：[Ｍ＋Ｈ]+＠１９６、ＭＷ＝
１９５； ＩＲ(ＫＢｒ)：３４２２,３０６３,１６３２,１４９５,
１４０２,１３３７,１００９,７６２ｃｍ-1； 元素分析値(Ｃ10Ｈ13ＮＯ3・０.３５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５９.６３；Ｈ６.８５；Ｎ６.９５； 実測値：Ｃ５９.７２；Ｈ６.６８；Ｎ６.８６。
リモル)の溶液に、水性ＬｉＯＨ(Ｈ2Ｏ ２７ml中、Ｌｉ
ＯＨ一水和物１.６９g)を加える。混合物をアルゴン下
に室温で２４時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ(５０ml)で希釈
し、ＣＨ2Ｃｌ2(４×１００ml)に抽出する。６Ｎ ＨＣ
ｌで水相をｐＨ５.３５に調節し、減圧濃縮してほとん
どの水を除去する。残りのおよそ３０mlの水相を凍結乾
燥して本工程の標記化合物およびＬｉＣｌ塩を含む明黄
色固体(４.０１g)を得る。該粗生成物(１６０mg)をさら
に精製することなく次の反応工程に用いる。蒸留水(２m
l)中の粗生成物のサンプルをＣＨＰ−２０カラム(２０
×１５０mm)に載せ、蒸留水で溶出する。ニンヒドリン
陽性および硝酸銀陰性の画分を合わせ、減圧濃縮する。
残りの水性溶液(３〜４ml)を凍結乾燥して本工程の標記
化合物(６７mg)を白色粉末で得る。 [α]rt D−３０.５°(ｃ０.５７、ＭｅＯＨ)；1 ＨＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、２７０ＭＨｚ)：δ３.０５(ｄｄ,Ｊ
＝８.８,１４.６Ｈｚ,１Ｈ)、３.１１(ｄｄ,Ｊ＝４.０,
１４.６Ｈｚ,１Ｈ)、３.９０(ｍ,１Ｈ)、４.６５(ｓ,２
Ｈ)、７.２０〜７.４０(ｍ,５Ｈ)；13 ＣＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、６７.７ＭＨｚ)：δ３４.９８,５
７.５１,６３.４５,１２９.８７,１３０.７４,１３１.
８１,１３２.３８,１３５.９６,１４０.２６,１７５.９
４； マススペクトル(ＦＡＢ)：[Ｍ＋Ｈ]+＠１９６、ＭＷ＝
１９５； ＩＲ(ＫＢｒ)：３４２２,３０６３,１６３２,１４９５,
１４０２,１３３７,１００９,７６２ｃｍ-1； 元素分析値(Ｃ10Ｈ13ＮＯ3・０.３５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５９.６３；Ｈ６.８５；Ｎ６.９５； 実測値：Ｃ５９.７２；Ｈ６.６８；Ｎ６.８６。
【００４１】(Ｇ)２−(ヒドロキシメチル)−Ｌ−フェニ
ルアラニン・メチルエステル塩酸塩
ルアラニン・メチルエステル塩酸塩
【化９１】 ０℃に冷却したＭｅＯＨ(３５ml)中の工程Ｆの標記化合
物である粗アミノ酸(１.０５g、４２％の純粋化合物を
含有)の懸濁液に、レクチャーボトルからＨＣｌガス流
を飽和するまで導入する。得られる明黄色溶液を室温で
４時間撹拌する。揮発物を減圧除去し、油状残渣をＭｅ
ＯＨ／トルエンで共沸(３回)し、一夜減圧乾燥して、本
工程の標記化合物を得、これをさらに精製することなく
次の反応工程に用いる。
物である粗アミノ酸(１.０５g、４２％の純粋化合物を
含有)の懸濁液に、レクチャーボトルからＨＣｌガス流
を飽和するまで導入する。得られる明黄色溶液を室温で
４時間撹拌する。揮発物を減圧除去し、油状残渣をＭｅ
ＯＨ／トルエンで共沸(３回)し、一夜減圧乾燥して、本
工程の標記化合物を得、これをさらに精製することなく
次の反応工程に用いる。
【００４２】(Ｈ)Ｓ−アセチル−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイン
シ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイン
【化９２】 １リットルのフラスコにおいて、ＴＨＦ(４１５ml)中の
Ｓ−[(アセチルオキシ)メチル]−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイン・メチルエステル
(欧州特許出願６２９６２７の記載に準じて調製；８３.
０g、０.２３３モル)の溶液を３０分間アルゴンでスパ
ージする。メカニカルスターラーおよびアルゴン導入口
を具備した別の２リットルのフラスコにおいて、蒸留水
(２８０ml)中の８６.８％ＫＯＨ(６２.７g、補正値０.
９６９モル)の溶液を１５分間アルゴンでスパージす
る。アルゴン下にて激しく撹拌しながら該ＫＯＨ溶液
(内部温度２０℃)に、ＴＨＦ溶液をカニューレを介して
迅速に加える。Ｓ−[(アセチルオキシ)メチル]−Ｎ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイン
・メチルエステルを入れたフラスコを、ＴＨＦ(２０ml)
(アルゴンで１５分間スパージしたもの)ですすぎ、該す
すぎ液を反応混合物に加える。３０分後、反応物は透明
で二相になり、発熱して２８℃になる。さらに１時間
後、ＨＰＬＣ分析を行うと下記中間体への変換が完了し
ていることがわかる。
Ｓ−[(アセチルオキシ)メチル]−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイン・メチルエステル
(欧州特許出願６２９６２７の記載に準じて調製；８３.
０g、０.２３３モル)の溶液を３０分間アルゴンでスパ
ージする。メカニカルスターラーおよびアルゴン導入口
を具備した別の２リットルのフラスコにおいて、蒸留水
(２８０ml)中の８６.８％ＫＯＨ(６２.７g、補正値０.
９６９モル)の溶液を１５分間アルゴンでスパージす
る。アルゴン下にて激しく撹拌しながら該ＫＯＨ溶液
(内部温度２０℃)に、ＴＨＦ溶液をカニューレを介して
迅速に加える。Ｓ−[(アセチルオキシ)メチル]−Ｎ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイン
・メチルエステルを入れたフラスコを、ＴＨＦ(２０ml)
(アルゴンで１５分間スパージしたもの)ですすぎ、該す
すぎ液を反応混合物に加える。３０分後、反応物は透明
で二相になり、発熱して２８℃になる。さらに１時間
後、ＨＰＬＣ分析を行うと下記中間体への変換が完了し
ていることがわかる。
【化９３】 ＴＬＣシリカゲル(１％酢酸／酢酸エチル)(Ｒｆ＝０.５
１)。さらに１時間後、反応混合物を１℃(内部温度)に
冷却し、ＮａＢＨ4(２.７５g、０.０７３モル)を一度に
加え(発熱して６.８℃になる)、加水分解中に形成され
たホルムアルデヒドを還元する。反応混合物を０℃にて
さらに２０分間撹拌し、次いで３０分かけて１１℃に暖
める。反応混合物を１℃に冷却し、酢酸無水物(６８.６
ml、０.７２７モル)を１０分かけて加える。添加中に、
発熱して１０℃になる。添加完了前に内部温度は下降し
て４℃になる。冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度で
４５分間撹拌する。ＨＰＬＣ分析を行うと本工程の標記
化合物への変換が完了していることがわかる。反応混合
物を減圧濃縮しておよそ半分の体積にし、６Ｎ ＨＣｌ
(１７５ml)でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル(２×１.１
Ｌ)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(５６０m
l)で洗浄する。有機層を活性炭および無水ＭｇＳＯ4で
処理し、濾過し、減圧濃縮して均質指数９０.８および
ＨＰＬＣによるエナンチオマー純度９９.３０％の黄色
油状物を得る。酢酸ｎ−ブチル(“ｎ−ＢｕＯＡｃ”,３
８０ml)を加え、溶液を減圧濃縮(４５℃)して体積を半
分にする。ｎ−ブチル酢酸からの粗生成物の濃度は残留
酢酸を除去する。第２の酢酸ｎ−ブチル(１８０ml)を加
え、１９０mlの酢酸ｎ−ブチルが残るように再度濃縮す
る(理論値では１ｇ当たり２.５mlのｎ−ＢｕＯＡｃであ
る)。ヘプタン(３００ml)をゆっくりと加えて濁らせ、
種結晶を加える。１５分後、溶液から白色固体が結晶化
する。第２のヘプタン(５１０ml)をゆっくりと３０分か
けて加え、得られるスラリーを室温で一夜撹拌する。生
成物を濾過収集し、ｎ−ＢｕＯＡｃ：ヘプタン(１：３)
(２×２７５ml)およびヘキサン(２×２７５ml)で洗浄
し、風乾し、次いで減圧乾燥して本工程の標記化合物
(５０.１g、収率６９％)を白色固体で得る(ＨＰＬＣエ
ナンチオマー純度９９.８４％)。１００mlのＢｕＯＡｃ
が残るように濾液を濃縮する。この溶液を３１０mlのヘ
プタンで上記のように処理して第２収穫物(８.４g、収
率１１％、エナンチオマー純度９９.７８％)を白色固体
で得る。m.p.７３〜７４℃。
１)。さらに１時間後、反応混合物を１℃(内部温度)に
冷却し、ＮａＢＨ4(２.７５g、０.０７３モル)を一度に
加え(発熱して６.８℃になる)、加水分解中に形成され
たホルムアルデヒドを還元する。反応混合物を０℃にて
さらに２０分間撹拌し、次いで３０分かけて１１℃に暖
める。反応混合物を１℃に冷却し、酢酸無水物(６８.６
ml、０.７２７モル)を１０分かけて加える。添加中に、
発熱して１０℃になる。添加完了前に内部温度は下降し
て４℃になる。冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度で
４５分間撹拌する。ＨＰＬＣ分析を行うと本工程の標記
化合物への変換が完了していることがわかる。反応混合
物を減圧濃縮しておよそ半分の体積にし、６Ｎ ＨＣｌ
(１７５ml)でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル(２×１.１
Ｌ)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(５６０m
l)で洗浄する。有機層を活性炭および無水ＭｇＳＯ4で
処理し、濾過し、減圧濃縮して均質指数９０.８および
ＨＰＬＣによるエナンチオマー純度９９.３０％の黄色
油状物を得る。酢酸ｎ−ブチル(“ｎ−ＢｕＯＡｃ”,３
８０ml)を加え、溶液を減圧濃縮(４５℃)して体積を半
分にする。ｎ−ブチル酢酸からの粗生成物の濃度は残留
酢酸を除去する。第２の酢酸ｎ−ブチル(１８０ml)を加
え、１９０mlの酢酸ｎ−ブチルが残るように再度濃縮す
る(理論値では１ｇ当たり２.５mlのｎ−ＢｕＯＡｃであ
る)。ヘプタン(３００ml)をゆっくりと加えて濁らせ、
種結晶を加える。１５分後、溶液から白色固体が結晶化
する。第２のヘプタン(５１０ml)をゆっくりと３０分か
けて加え、得られるスラリーを室温で一夜撹拌する。生
成物を濾過収集し、ｎ−ＢｕＯＡｃ：ヘプタン(１：３)
(２×２７５ml)およびヘキサン(２×２７５ml)で洗浄
し、風乾し、次いで減圧乾燥して本工程の標記化合物
(５０.１g、収率６９％)を白色固体で得る(ＨＰＬＣエ
ナンチオマー純度９９.８４％)。１００mlのＢｕＯＡｃ
が残るように濾液を濃縮する。この溶液を３１０mlのヘ
プタンで上記のように処理して第２収穫物(８.４g、収
率１１％、エナンチオマー純度９９.７８％)を白色固体
で得る。m.p.７３〜７４℃。
【００４３】(Ｉ)Ｎ−[Ｓ−アセチル−Ｎ−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイニル]−２−
(ヒドロキシメチル)−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエ
ステル
メトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイニル]−２−
(ヒドロキシメチル)−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエ
ステル
【化９４】 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(８ml)中の工程Ｈの標記化合
物(０.９３g、２.９９ミリモル)およびＨＯＢｔ(０.４
４４g、３.２９ミリモル)の懸濁液に、ＷＳＣ(０.６０
１g、３.１３６ミリモル)を一度に加える。混合物を０
℃で４０分間撹拌し、次いでＤＭＦ(７ml)中の工程Ｇの
標記化合物を加え、次いでＮＭＭ(０.６５ml、５.９７
ミリモル)を加える。混合物を０℃で１時間、次いで室
温で１.５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５
０ml)で希釈し、５％ＫＨＳＯ4(２回)、ＮａＨＣＯ3(２
回)、Ｈ2Ｏ(１回)、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し、ある程
度生成された生成物(９６４mg)を得、３０〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに再度
付して、本工程の純粋な標記化合物(７９０mg、収率６
８％)を白色泡状物で得る(Ｒｆ０.２１,１：１ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン)。
物(０.９３g、２.９９ミリモル)およびＨＯＢｔ(０.４
４４g、３.２９ミリモル)の懸濁液に、ＷＳＣ(０.６０
１g、３.１３６ミリモル)を一度に加える。混合物を０
℃で４０分間撹拌し、次いでＤＭＦ(７ml)中の工程Ｇの
標記化合物を加え、次いでＮＭＭ(０.６５ml、５.９７
ミリモル)を加える。混合物を０℃で１時間、次いで室
温で１.５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５
０ml)で希釈し、５％ＫＨＳＯ4(２回)、ＮａＨＣＯ3(２
回)、Ｈ2Ｏ(１回)、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し、ある程
度生成された生成物(９６４mg)を得、３０〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに再度
付して、本工程の純粋な標記化合物(７９０mg、収率６
８％)を白色泡状物で得る(Ｒｆ０.２１,１：１ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン)。
【００４４】(Ｊ)Ｎ−[Ｓ−アセチル−Ｎ−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイニル]−２−
ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステル
メトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイニル]−２−
ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステル
【化９５】 −７８℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(３ml)中の塩化オキサリ
ル(１９２μＬ、２.２ミリモル)の溶液に、ＤＭＳＯ(３
１２μＬ、４.４ミリモル)を加える。−７８℃で５分間
撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2(９ml)中の工程Ｉの標記化合物(７
９０mg、１.５７２ミリモル)を滴下する。得られる白色
懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＥｔ3Ｎ
(０.９６４ml、６.９１６ミリモル)を加える。反応混合
物を−３０℃まで暖め、１時間撹拌する。混合物をＥｔ
ＯＡｃ(１００ml)で希釈し、５％ＫＨＳＯ4(２回)、飽
和ＮａＨＣＯ3(１回)、Ｈ2Ｏ(２回)、食塩水で洗浄し、
乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して、本工程の
標記化合物(０.７７g、収率９８％)を得る。
ル(１９２μＬ、２.２ミリモル)の溶液に、ＤＭＳＯ(３
１２μＬ、４.４ミリモル)を加える。−７８℃で５分間
撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2(９ml)中の工程Ｉの標記化合物(７
９０mg、１.５７２ミリモル)を滴下する。得られる白色
懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＥｔ3Ｎ
(０.９６４ml、６.９１６ミリモル)を加える。反応混合
物を−３０℃まで暖め、１時間撹拌する。混合物をＥｔ
ＯＡｃ(１００ml)で希釈し、５％ＫＨＳＯ4(２回)、飽
和ＮａＨＣＯ3(１回)、Ｈ2Ｏ(２回)、食塩水で洗浄し、
乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して、本工程の
標記化合物(０.７７g、収率９８％)を得る。
【００４５】(Ｋ)２−ホルミル−Ｎ−[Ｎ−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイニル]−Ｌ−
フェニルアラニン・メチルエステル
メトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイニル]−Ｌ−
フェニルアラニン・メチルエステル
【化９６】 ０℃に冷却したＭｅＯＨ(１６ml)およびＣＨ2Ｃｌ2(３m
l)中の工程Ｊの標記化合物(０.７７g、１.５４ミリモ
ル)の溶液を２０分間アルゴンにパージする。この溶液
に、３７０μＬのＮａＯＭｅ(ＭｅＯＨ中、２５％w/w)
を滴下する。添加後、混合物を０℃で１５分間撹拌し、
次いで飽和水性ＮＨ4Ｃｌ(２０ml)を加えて反応を停止
する。混合物をＥｔＯＡｃ(２００ml)で抽出する。水相
を分離し、ＥｔＯＡｃ(５０ml)で逆抽出する。ＥｔＯＡ
ｃを合わせ、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄
し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥し
て、本工程の標記化合物(０.７３６g)を白色泡状物で
得、これをさらに精製することなく次の反応工程に用い
る。
l)中の工程Ｊの標記化合物(０.７７g、１.５４ミリモ
ル)の溶液を２０分間アルゴンにパージする。この溶液
に、３７０μＬのＮａＯＭｅ(ＭｅＯＨ中、２５％w/w)
を滴下する。添加後、混合物を０℃で１５分間撹拌し、
次いで飽和水性ＮＨ4Ｃｌ(２０ml)を加えて反応を停止
する。混合物をＥｔＯＡｃ(２００ml)で抽出する。水相
を分離し、ＥｔＯＡｃ(５０ml)で逆抽出する。ＥｔＯＡ
ｃを合わせ、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄
し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥し
て、本工程の標記化合物(０.７３６g)を白色泡状物で
得、これをさらに精製することなく次の反応工程に用い
る。
【００４６】(Ｌ)[４Ｓ−(４α,７α,１２ｂβ)]−２,
３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−オキソ−４−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−７Ｈ−[１,
３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン−７−カルボン
酸メチルエステル
３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−オキソ−４−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−７Ｈ−[１,
３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン−７−カルボン
酸メチルエステル
【化９７】 ＣＨ2Ｃｌ2(２５ml)中の工程Ｋの標記化合物(０.７３
g、１.５４ミリモル)に、トリフルオロ酢酸(１２０μ
Ｌ)を加え、反応混合物を１.５時間還流する(６０℃、
油浴)。混合物を室温まで冷却した後、揮発物を減圧除
去する。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)に溶解し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物(０.６８g)を得、
これを２０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する
クロマトグラフィーに付して、純粋な本工程の標記化合
物(５５５mg、２工程の収率８１.８％)を白色泡状物で
得る。
g、１.５４ミリモル)に、トリフルオロ酢酸(１２０μ
Ｌ)を加え、反応混合物を１.５時間還流する(６０℃、
油浴)。混合物を室温まで冷却した後、揮発物を減圧除
去する。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)に溶解し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物(０.６８g)を得、
これを２０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する
クロマトグラフィーに付して、純粋な本工程の標記化合
物(５５５mg、２工程の収率８１.８％)を白色泡状物で
得る。
【００４７】(Ｍ)[４Ｓ−(４α,７α,１２ｂβ)]−４−
アミノ−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−
オキソ−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノ
リン−７−カルボン酸メチルエステル
アミノ−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−
オキソ−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノ
リン−７−カルボン酸メチルエステル
【化９８】 ＣＨ2Ｃｌ2(５ml)中の工程Ｌの標記化合物(５４５mg、
１.２３７ミリモル)の溶液に、ＴＭＳＩ(２３０μＬ、
１.６１ミリモル)を加える。得られる暗褐色の溶液をア
ルゴン下に室温で１時間撹拌する。ＴＬＣにより反応が
完了していないことがわかる；追加のＴＭＳＩ(１００
μＬ、０.７ミリモル)を加える。反応混合物をさらに１
時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣にＥｔＯＡｃ
(１００ml)を加え、０.２Ｎ ＨＣｌ(４×１０ml)で抽出
する。酸性の水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、０℃
に冷却し、４Ｎ ＮａＯＨで塩基性化してｐＨ１０〜１
１とし、ＣＨ2Ｃｌ2(４×５０ml)で抽出する。ＣＨ2Ｃ
ｌ2層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物(１２０mg)を得、
これを３〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するクロ
マトグラフィーに付して、純粋な本工程の標記化合物
(５９mg、収率１５％)を油状物で得る。
１.２３７ミリモル)の溶液に、ＴＭＳＩ(２３０μＬ、
１.６１ミリモル)を加える。得られる暗褐色の溶液をア
ルゴン下に室温で１時間撹拌する。ＴＬＣにより反応が
完了していないことがわかる；追加のＴＭＳＩ(１００
μＬ、０.７ミリモル)を加える。反応混合物をさらに１
時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣にＥｔＯＡｃ
(１００ml)を加え、０.２Ｎ ＨＣｌ(４×１０ml)で抽出
する。酸性の水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、０℃
に冷却し、４Ｎ ＮａＯＨで塩基性化してｐＨ１０〜１
１とし、ＣＨ2Ｃｌ2(４×５０ml)で抽出する。ＣＨ2Ｃ
ｌ2層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物(１２０mg)を得、
これを３〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するクロ
マトグラフィーに付して、純粋な本工程の標記化合物
(５９mg、収率１５％)を油状物で得る。
【００４８】(Ｎ)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂβ]]
−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル]アミノ]−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３
−ａ]イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(０.５ml)中の(Ｓ)−α−(ア
セチルチオ)ベンゼンプロピオン酸(欧州特許出願６２９
６２７の記載に準じて調製；５２mg、０.２３１ミリモ
ル)の溶液に、Ｅｔ3Ｎ(２８μＬ、０.２０２ミリモル)
を加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2(１.０ml)中の工程Ｍの標記
化合物(５９mg、０.１９３ミリモル)、次いでＢＯＰ試
薬(１０２mg、０.２３１ミリモル)を加える。混合物を
０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合
物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、５％ＫＨＳＯ4、飽
和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)する。濾液を蒸発乾固し、残渣を３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
付して、本実施例の標記化合物(８３.２mg、収率８４
％)を白色泡状物で得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４６(１：１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)(ＵＶおよびＰＭＡ検出)；1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ)：δ１.９８(ｍ,
１Ｈ)、２.３４(ｓ,３Ｈ)、２.３８(ｍ,１Ｈ)、２.９７
〜３.１０(ｍ,３Ｈ)、３.２７〜３.４７(ｍ,３Ｈ)、３.
７３(ｓ,３Ｈ)、４.２９(ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)、５.
０３(ｍ,２Ｈ)、６.２８(ｓ,１Ｈ)、７.１８〜７.２７
(ｍ,８Ｈ)、７.３７〜７.４１(ｍ,２Ｈ)。
−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル]アミノ]−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３
−ａ]イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(０.５ml)中の(Ｓ)−α−(ア
セチルチオ)ベンゼンプロピオン酸(欧州特許出願６２９
６２７の記載に準じて調製；５２mg、０.２３１ミリモ
ル)の溶液に、Ｅｔ3Ｎ(２８μＬ、０.２０２ミリモル)
を加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2(１.０ml)中の工程Ｍの標記
化合物(５９mg、０.１９３ミリモル)、次いでＢＯＰ試
薬(１０２mg、０.２３１ミリモル)を加える。混合物を
０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合
物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、５％ＫＨＳＯ4、飽
和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)する。濾液を蒸発乾固し、残渣を３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
付して、本実施例の標記化合物(８３.２mg、収率８４
％)を白色泡状物で得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４６(１：１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン)(ＵＶおよびＰＭＡ検出)；1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ)：δ１.９８(ｍ,
１Ｈ)、２.３４(ｓ,３Ｈ)、２.３８(ｍ,１Ｈ)、２.９７
〜３.１０(ｍ,３Ｈ)、３.２７〜３.４７(ｍ,３Ｈ)、３.
７３(ｓ,３Ｈ)、４.２９(ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)、５.
０３(ｍ,２Ｈ)、６.２８(ｓ,１Ｈ)、７.１８〜７.２７
(ｍ,８Ｈ)、７.３７〜７.４１(ｍ,２Ｈ)。
【００４９】実施例２ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂβ]]−２,３,４,５,
８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−４−[(２−メルカプト−１
−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ
−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン−
７−カルボン酸の製造
８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−４−[(２−メルカプト−１
−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ
−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン−
７−カルボン酸の製造
【化９９】 ０℃に冷却したＭｅＯＨ(１ml)中の実施例１の標記化合
物(８３mg、０.１６２ミリモル)の溶液をアルゴンで２
０分間パージし、次いで予めパージした１Ｍ ＮａＯＨ
溶液(１ml、６.０当量)を滴下する。アルゴンを通気し
ながら、反応物を０℃で２時間撹拌、次いで室温で１.
５時間撹拌する。ＴＬＣにより反応は完了していないこ
とがわかる。ＬｉＯＨの結晶を少量加え、反応混合物を
さらに０.５時間撹拌し、次いで５％ＫＨＳＯ4で酸性化
してｐＨ１〜２とし、ＥｔＯＡｃ(３回)で抽出する。Ｅ
ｔＯＡｃ層を合わせ、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｍ
ｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮乾固する。残渣を、移動
相として１.２５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して生成物(６０mg、収
率８１％)を灰白色泡状物で得る。化合物を水性アセト
ニトリルに溶解し(化合物の溶解を補助するために、Ｅ
ｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを滴下しながら)、凍結乾燥し
て最終形体の本実施例の標記化合物を灰白色粉末で得
る。 Ｒｆ＝０.８４(５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ)(ＵＶおよび
ＰＭＡ検出)； [α]rt D−７２.５°(ｃ０.２、ＥｔＯＡｃ)(ｒｔは室
温)；1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＨ＋ＣＤＣｌ3滴下、４００ＭＨ
ｚ)：δ２.１４(ｍ,１Ｈ)、２.３３(ｍ,１Ｈ)、２.９８
(ｄｄ,Ｊ＝７.５,１４.０Ｈｚ,１Ｈ)、３.０８(ｄｄ,Ｊ
＝４.０,１４.０Ｈｚ,１Ｈ)、３.２４(ｍ,２Ｈ)、３.３
５(ｍ,２Ｈ)、３.７２(ｔ,Ｊ＝５.０Ｈｚ,１Ｈ)、４.６
４(ｄｄ,Ｊ＝５.０,９.０Ｈｚ,１Ｈ)、５.１４(ｍ,１
Ｈ)、６.５２(ｓ,１Ｈ)、７.１３〜７.３０(ｍ,８Ｈ)、
７.４１(ｍ,１Ｈ)(ＨＳ、ＮＨおよびＣＯＯＨのプロト
ンは、共溶媒としてＣＤ3ＯＤが存在することにより見
られない)；13 ＣＮＭＲ(ＣＤ3ＯＨ＋ＣＤＣｌ3滴下、１００ＭＨ
ｚ)：δ３１.２６,３１.７３,３３.４２,４２.４０,４
４.４３,５２.６２,５６.７３,６１.４０,１２７.６２,
１２７.９９,１２８.３８,１２８.７６,１２９.２３,１
２９.４０,１３０.１５,１３４.２０,１３４.２９,１３
９.１５,１７３.１３,１７３.９０,１７２.６３,１７
５.０５； マススペクトル：[Ｍ＋Ｈ]+＠４５７、ＭＷ＝４５６； ＩＲ(ＫＢｒ)：３３４５,３０２８,２９２４,２５５６,
１７３２,１６４３,１４９７,１４３７,１４２２,１１
８６,７３７,７００ｍ-1； 元素分析値(Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０.８６Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５８.５３；Ｈ５.４９；Ｎ５.９３；Ｓ１３.
５８； 実測値：Ｃ５８.７４；Ｈ５.３０；Ｎ５.７２；Ｓ１３.
５９。
物(８３mg、０.１６２ミリモル)の溶液をアルゴンで２
０分間パージし、次いで予めパージした１Ｍ ＮａＯＨ
溶液(１ml、６.０当量)を滴下する。アルゴンを通気し
ながら、反応物を０℃で２時間撹拌、次いで室温で１.
５時間撹拌する。ＴＬＣにより反応は完了していないこ
とがわかる。ＬｉＯＨの結晶を少量加え、反応混合物を
さらに０.５時間撹拌し、次いで５％ＫＨＳＯ4で酸性化
してｐＨ１〜２とし、ＥｔＯＡｃ(３回)で抽出する。Ｅ
ｔＯＡｃ層を合わせ、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｍ
ｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮乾固する。残渣を、移動
相として１.２５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して生成物(６０mg、収
率８１％)を灰白色泡状物で得る。化合物を水性アセト
ニトリルに溶解し(化合物の溶解を補助するために、Ｅ
ｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを滴下しながら)、凍結乾燥し
て最終形体の本実施例の標記化合物を灰白色粉末で得
る。 Ｒｆ＝０.８４(５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ)(ＵＶおよび
ＰＭＡ検出)； [α]rt D−７２.５°(ｃ０.２、ＥｔＯＡｃ)(ｒｔは室
温)；1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＨ＋ＣＤＣｌ3滴下、４００ＭＨ
ｚ)：δ２.１４(ｍ,１Ｈ)、２.３３(ｍ,１Ｈ)、２.９８
(ｄｄ,Ｊ＝７.５,１４.０Ｈｚ,１Ｈ)、３.０８(ｄｄ,Ｊ
＝４.０,１４.０Ｈｚ,１Ｈ)、３.２４(ｍ,２Ｈ)、３.３
５(ｍ,２Ｈ)、３.７２(ｔ,Ｊ＝５.０Ｈｚ,１Ｈ)、４.６
４(ｄｄ,Ｊ＝５.０,９.０Ｈｚ,１Ｈ)、５.１４(ｍ,１
Ｈ)、６.５２(ｓ,１Ｈ)、７.１３〜７.３０(ｍ,８Ｈ)、
７.４１(ｍ,１Ｈ)(ＨＳ、ＮＨおよびＣＯＯＨのプロト
ンは、共溶媒としてＣＤ3ＯＤが存在することにより見
られない)；13 ＣＮＭＲ(ＣＤ3ＯＨ＋ＣＤＣｌ3滴下、１００ＭＨ
ｚ)：δ３１.２６,３１.７３,３３.４２,４２.４０,４
４.４３,５２.６２,５６.７３,６１.４０,１２７.６２,
１２７.９９,１２８.３８,１２８.７６,１２９.２３,１
２９.４０,１３０.１５,１３４.２０,１３４.２９,１３
９.１５,１７３.１３,１７３.９０,１７２.６３,１７
５.０５； マススペクトル：[Ｍ＋Ｈ]+＠４５７、ＭＷ＝４５６； ＩＲ(ＫＢｒ)：３３４５,３０２８,２９２４,２５５６,
１７３２,１６４３,１４９７,１４３７,１４２２,１１
８６,７３７,７００ｍ-1； 元素分析値(Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０.８６Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ５８.５３；Ｈ５.４９；Ｎ５.９３；Ｓ１３.
５８； 実測値：Ｃ５８.７４；Ｈ５.３０；Ｎ５.７２；Ｓ１３.
５９。
【００５０】実施例３ 下記組成を有する１０００個の錠剤を充分なバルク量か
ら製造する。 実施例１の標記生成物とコーンスターチをゼラチン水溶
液とともに混合する。混合物を乾燥し、微粉末になるま
ですりつぶす。アビセル、次いでステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、造粒処理を行う。次いで、混合物を錠剤
成型機で打錠し、それぞれ１００mgの有効成分を含有す
る１０００個の錠剤を製造する。同様の操作により、実
施例２の生成物を１００mg含有する錠剤を製造すること
ができる。同様の操作により、１０mg〜５００mgの有効
成分を含有する錠剤またはカプセル剤を製造することが
できる。
ら製造する。 実施例１の標記生成物とコーンスターチをゼラチン水溶
液とともに混合する。混合物を乾燥し、微粉末になるま
ですりつぶす。アビセル、次いでステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、造粒処理を行う。次いで、混合物を錠剤
成型機で打錠し、それぞれ１００mgの有効成分を含有す
る１０００個の錠剤を製造する。同様の操作により、実
施例２の生成物を１００mg含有する錠剤を製造すること
ができる。同様の操作により、１０mg〜５００mgの有効
成分を含有する錠剤またはカプセル剤を製造することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/04 ３８１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３９１ ３９１ 498/04 １１２Ｔ (72)発明者 チョン−クィン・スン アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 イースト・ウィンザー、ダッチ・ネック・ ロード527番
Claims (24)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリ
ール、ハロゲンまたはアルコキシ；ＸはＯまたはＳ(Ｏ)
t；Ａは 【化２】 ＲおよびＲ6は独立して水素、アルキル、置換アルキ
ル、アリール−(ＣＨ２）ｐ−、置換アリール−（Ｃ
Ｈ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ(Ｒ8)−
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または 【化３】 Ｒ5、Ｒ5aおよびＲ5bは独立して水素、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル−アルキレン−、アリール−アルキレン−、置
換アリール−アルキレン−またはヘテロアリール−アル
キレン−、あるいはＲ5aおよびＲ5bはそれらが結合する
炭素原子と一緒になって３〜７員の炭素環式環を形成
し、該環は必要に応じてアルキルで置換されるかまたは
該環に縮合もしくは単結合で結合するアリールで置換さ
れてよい；Ｒ7は水素、Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−またはＲ12−Ｓ
−；Ｒ8は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル−(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリー
ル−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−または 【化４】 Ｒ9は水素、アルキル、アルコキシまたはアリール；Ｒ
10はアルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ11は
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p
−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−
またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ12は水素、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、ア
リール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−または
ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、あるいはＲ12が式： 【化５】 を示して−Ｓ−Ｒ12が対称ジスルフィドを形成する；ｍ
は０または１；ｎは０または１；ｐは０または１〜６の
整数；ｔは０、１または２；ｑは０または１〜３の整
数；およびｒは０または１である]で示される化合物お
よびその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 式： 【化６】 [式中、Ｙ1およびＹ2は水素；Ｘは−Ｓ−または−Ｏ
−；Ａは 【化７】 Ｒは水素または低級アルキル；Ｒ5aおよびＲ5bの一方は
水素で、他方はアルキル、置換アルキルまたはアリール
−アルキレン−；Ｒ7は水素またはＲ8−Ｃ(Ｏ)−(式
中、Ｒ8は低級アルキル)；ｍは１；ｎは１；およびｒは
０または１]で示される立体配置をもつ請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項３】 [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂβ]]−
４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒ
ドロ−５−オキソ−７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−
ａ]イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル；[４
Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１２ｂβ]]−２,３,４,５,８,１
２ｂ−ヘキサヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ
−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン−７−カ
ルボン酸；およびその医薬的に許容しうる塩から選ばれ
る請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 (ａ)式(ｉ)および(ii)： 【化８】 [式中、ｎ、ｍ、Ｙ1およびＹ2は前記と同意義；Ｘ＊は
ＯまたはＳ；ＰＧ1−Ｎ−は保護された窒素原子を意味
する；ＰＧ2はヒドロキシまたはメルカプトの保護基を
意味する；およびＲ＊proはアルキル、置換アルキル、
アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘ
テロアリール−(ＣＨ2)p−またはその他のカルボン酸の
保護基を意味する]で示される化合物をカップリングさ
せて、式(iii)： 【化９】 で示される化合物を形成し、次いで必要に応じて、化合
物(iii)のＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ＊pro基または下記工程で製造
される後記化合物(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(ix)もしく
は(Ｉ)の対応する基を加水分解してカルボン酸基ＣＯＯ
Ｈを形成し； (ｂ)工程aで製造された化合物を酸化して、式(iv)： 【化１０】 [式中、Ｒ＊は水素またはＲ＊pro]で示される化合物を
形成し； (ｃ)化合物(iv)の基Ｘ＊を脱保護して、式(v)： 【化１１】 [式中、必要に応じて、Ｘ＊がＯである場合、Ｘ＊をＳ
に変換してもよい]で示される化合物を形成し; (ｄ)工程ｃで製造された化合物を環化して、式(vi)： 【化１２】 で示される化合物を形成し[該化合物(vi)または下記工
程で製造される後記化合物(vii)、(ix)もしくは(Ｉ)に
おいて、Ｒ＊がＲでない場合、Ｒ＊をＲに変換し、必要
に応じて、(i)Ｘ＊がＳである場合、該Ｘ＊を−Ｓ(Ｏ)t
(式中、ｔは１または２)に変換してもよく、および／ま
たは(ii)Ｒ＊がＲである場合、Ｒ＊を別のＲに変換して
もよい]； (ｅ)工程ｄで製造された化合物のＰＧ1−Ｎ−を脱保護
して、式(vii)： 【化１３】 [式中、ＲはＲ＊であるかまたは前記と同意義]で示され
る化合物を形成し； (f)化合物(vii)を、式(viiia)： Ａ'−Ｌ (viiia) [式中、Ａ'は前記Ａと同意義であるかまたは前記Ａにお
いて１個もしくは２個以上の基が保護された基；および
Ｌは脱離しうる基]で示される化合物または式(viiib)： 【化１４】 [式中、Ｒ5およびＲ6は前記と同意義]で示される化合物
のいずれかと接触させて、式(ix)： 【化１５】 で示される化合物を形成する；ただし、還元条件下で化
合物(vii)を化合物(viiib)と接触させる場合、該化合物
(ix)におけるＡ'は 【化１６】 である；および (ｇ)Ａ'がＡでない場合、Ａ'を脱保護してＡを形成し；
必要に応じて、ひとつのＡを変換して別のＡを形成する
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。 - 【請求項５】 式(iii)： 【化１７】 で示される化合物の製造法であって、式(ｉ)および(i
i)： 【化１８】 [上記式中、Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、アルキ
ル、アリール、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒ＊proは
アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換
アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−ま
たはその他のカルボン酸の保護基を意味する；Ｘ＊はＯ
またはＳ；ＰＧ1−Ｎ−は保護された窒素原子を意味す
る；ＰＧ2はヒドロキシまたはメルカプトの保護基を意
味する；ｍは０または１；ｎは０または１；およびｐは
０または１〜６の整数]で示される化合物をカップリン
グさせ、次いで必要に応じて、化合物(iii)のＣ(Ｏ)−
Ｏ−Ｒ＊pro基を加水分解してカルボン酸基ＣＯＯＨを
形成することを特徴とする方法。 - 【請求項６】 式(iii)： 【化１９】 [式中、Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、アルキル、ア
リール、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒ＊は水素、アル
キル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリ
ール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−または
その他のカルボン酸の保護基を意味する；Ｘ＊はＯまた
はＳ；ＰＧ1−Ｎ−は保護された窒素原子を意味する；
ＰＧ2はヒドロキシまたはメルカプトの保護基を意味す
る；ｍは０または１；ｎは０または１；およびｐは０ま
たは１〜６の整数]で示される化合物またはその塩。 - 【請求項７】 式： 【化２０】 で示される構造をもつＮ−[Ｓ−アセチル−Ｎ−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイニル]−
２−(ヒドロキシメチル)−Ｌ−フェニルアラニン・メチ
ルエステルである請求項６に記載の化合物。 - 【請求項８】 さらに、化合物(iii)またはその加水分
解誘導体を酸化して式(iv)： 【化２１】 [式中、Ｒ＊は水素またはＲ＊pro]で示される化合物を
形成する請求項５に記載の方法。 - 【請求項９】 式(iv)： 【化２２】 [式中、Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、アルキル、ア
リール、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒ＊は水素、アル
キル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリ
ール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−または
その他のカルボン酸の保護基を意味する；Ｘ＊はＯまた
はＳ；ＰＧ1−Ｎ−は保護された窒素原子を意味する；
ＰＧ2はヒドロキシまたはメルカプトの保護基を意味す
る；ｍは０または１；ｎは０または１；およびｐは０ま
たは１〜６の整数]で示される化合物およびその塩。 - 【請求項１０】 式： 【化２３】 で示される構造をもつＮ−[Ｓ−アセチル−Ｎ−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイニル]−
２−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステル
である請求項９に記載の化合物。 - 【請求項１１】 さらに、化合物(iv)の基Ｘ＊を脱保護
して、式(v)： 【化２４】 [式中、必要に応じて、Ｘ＊がＯである場合、Ｘ＊をＳ
に変換してもよい]で示される化合物を形成する請求項
８に記載の方法。 - 【請求項１２】 式(v)： 【化２５】 [式中、Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、アルキル、ア
リール、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒ＊は水素、アル
キル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリ
ール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−または
その他のカルボン酸の保護基を意味する；Ｘ＊はＯまた
はＳ；ＰＧ1−Ｎ−は保護された窒素原子を意味する；
ＰＧ2はヒドロキシまたはメルカプトの保護基を意味す
る；ｍは０または１；ｎは０または１；およびｐは０ま
たは１〜６の整数]で示される化合物およびその塩。 - 【請求項１３】 式： 【化２６】 で示される構造をもつ２−ホルミル−Ｎ−[Ｎ−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイニル]−
Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステルである請求項１
２に記載の化合物。 - 【請求項１４】 さらに、化合物(v)を環化して、式(v
i)： 【化２７】 [式中、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、アリール
−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリ
ール−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9、 【化２８】 またはその他のカルボン酸の保護基；Ｒ8は水素、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、ア
リール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテ
ロアリール−(ＣＨ2)p−または 【化２９】 Ｒ9は水素、アルキル、アルコキシまたはアリール；お
よびＲ10はアルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリ
ール−(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−］
で示される化合物を形成し、必要に応じて、（ｉ）Ｒ＊
がＲでない場合、Ｒ＊をＲに変換し、Ｒ＊がＲである場
合、Ｒ＊を別のＲに変換し、および／または(ii)Ｘ＊が
Ｓである場合、該Ｘ＊を−Ｓ(Ｏ)t(ここで、ｔは１また
は２)に変換してもよい請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１５】 式(vi)： 【化３０】 [式中、Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、アルキル、ア
リール、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒは水素、アルキ
ル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリー
ル−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ
(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9、 【化３１】 またはその他のカルボン酸の保護基；Ｒ8は水素、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、ア
リール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテ
ロアリール−(ＣＨ2)p−または 【化３２】 Ｒ9は水素、アルキル、アルコキシまたはアリール；お
よびＲ10はアルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリ
ール−(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)t；ＰＧ1−Ｎ−は保護された窒素原
子を意味する；ｍは０または１；ｎは０または１；ｐは
０または１〜６の整数；およびｔは０、１または２]で
示される化合物およびその塩。 - 【請求項１６】 式： 【化３３】 で示される構造をもつ[４Ｓ−(４α,７α,１２ｂβ)]−
２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−オキソ−
４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−７Ｈ−
[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン−７−カル
ボン酸メチルエステルである請求項１５に記載の化合
物。 - 【請求項１７】 さらに、化合物(vi)またはその誘導体
のＰＧ1−Ｎ−を脱保護して、式(vii)： 【化３４】 で示される化合物を形成する請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１８】 式(vii)： 【化３５】 [式中、Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、アルキル、ア
リール、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒは水素、アルキ
ル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリー
ル−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ
(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9、 【化３６】 またはその他のカルボン酸の保護基；ＸはＯまたはＳ
(Ｏ)t；Ｒ8は水素、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル−(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリ
ール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−または 【化３７】 Ｒ9は水素、アルキル、アルコキシまたはアリール；Ｒ
10はアルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；ｍは０
または１；ｎは０または１；ｐは０または１〜６の整
数；およびｔは０、１または２]で示される化合物。 - 【請求項１９】 式： 【化３８】 で示される構造をもつ[４Ｓ−(４α,７α,１２ｂβ)]−
２,３,４,５,８,１２ｂ−ヘキサヒドロ−５−オキソ−
７Ｈ−[１,３]チアゼピノ[２,３−ａ]イソキノリン−７
−カルボン酸メチルエステルである請求項１８に記載の
化合物。 - 【請求項２０】 さらに、式(ix)： 【化３９】 で示される化合物を形成する方法であって、式(viii
a)： Ａ'−Ｌ (viiia) (ここで、Ａ'は前記Ａと同意義であるかまたは前記Ａに
おいて１個もしくは２個以上の基が保護された基；およ
びＬは脱離しうる基)で示される化合物または式(viii
b)： 【化４０】 で示される化合物のいずれかと接触させる(ただし、還
元条件下で化合物(vii)を化合物(viiib)と接触させる場
合、該化合物(ix)におけるＡ'は 【化４１】 である) [上記式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、
アリール、ハロゲンまたはアルコキシ；Ａは 【化４２】 Ｒ5、Ｒ5aおよびＲ5bは独立して水素、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル−アルキレン−、アリール−アルキレン−、置
換アリール−アルキレン−またはヘテロアリール−アル
キレン−、あるいはＲ5aおよびＲ5bはそれらが結合する
炭素原子と一緒になって３〜７員の炭素環式環を形成
し、該環は必要に応じてアルキルで置換されるかまたは
該環に縮合もしくは単結合で結合するアリールで置換さ
れてよい；Ｒ6は水素、アルキル、置換アルキル、アリ
ール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロ
アリール−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9
または 【化４３】 Ｒ7は水素、Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−またはＲ12−Ｓ−；Ｒ11はア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、
アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−また
はヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ12は水素、アルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、アリ
ール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−またはヘ
テロアリール−(ＣＨ2)p−、あるいはＲ12が式： 【化４４】 を示して−Ｓ−Ｒ12が対称ジスルフィドを形成する；ｑ
は０または１〜３の整数；およびｒは０または１であ
る；ならびに必要に応じて、Ａ'がＡでない場合、Ａ'を
脱保護してＡを形成する；および／または必要に応じ
て、ひとつのＡを変換して別のＡを形成する]ことによ
り形成する方法。 - 【請求項２１】 式(ix)： 【化４５】 [式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリ
ール、ハロゲンまたはアルコキシ；Ａ'はＡであるかま
たは１個もしくは２個以上の基が保護されたＡ；Ｒは水
素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、
置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−、−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9、 【化４６】 またはその他のカルボン酸の保護基；ＸはＯまたはＳ
(Ｏ)t；Ａは 【化４７】 Ｒ5、Ｒ5aおよびＲ5bは独立して水素、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル−アルキレン−、アリール−アルキレン−、置
換アリール−アルキレン−またはヘテロアリール−アル
キレン−、あるいはＲ5aおよびＲ5bはそれらが結合する
炭素原子と一緒になって３〜７員の炭素環式環を形成
し、該環は必要に応じてアルキルで置換されるかまたは
該環に縮合もしくは単結合で結合するアリールで置換さ
れてよい；Ｒ6は水素、アルキル、置換アルキル、アリ
ール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロ
アリール−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ(Ｒ8)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9
または 【化４８】 Ｒ7は水素、Ｒ8−Ｃ(Ｏ)−またはＲ12−Ｓ−；Ｒ8は水
素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(Ｃ
Ｈ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ
2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−または 【化４９】 Ｒ9は水素、アルキル、アルコキシまたはアリール；Ｒ
10はアルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ11は
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p
−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−
またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ12は水素、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、ア
リール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−または
ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、あるいはＲ12が式： 【化５０】 を示して−Ｓ−Ｒ12が対称ジスルフィドを形成する；ｍ
は０または１；ｎは０または１；ｐは０または１〜６の
整数；ｔは０、１または２；ｑは０または１〜３の整
数；およびｒは０または１である]で示される化合物お
よびその塩。 - 【請求項２２】 有効成分として請求項１に記載の化合
物を含むことを特徴とするアンギオテンシン変換酵素抑
制剤。 - 【請求項２３】 有効成分として、Ａが 【化５１】 である請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする
アンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダー
ゼ抑制剤。 - 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物および医薬的
に許容しうるビヒクルあるいは希釈剤を含む医薬組成
物。
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