KR100281450B1 - 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 신규 메르캅토아세틸아미도 피리다조[1,2]피리다진, 피라졸로[1,2]피리다진, 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 및 피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체 - Google Patents

엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 신규 메르캅토아세틸아미도 피리다조[1,2]피리다진, 피라졸로[1,2]피리다진, 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 및 피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 엔케팔리나제 및 ACE 억제제로서 유용한 하기 일반식(I)의 특정 신규 메르캅토아세틸아미도 피리다조[1,2]피리다진, 피라졸로[1,2]피리다진, 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 및 피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 신규 메르캅토아세틸아미도 피리다조[1,2]피리다진, 피라졸로[1,2]피리다진, 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 및 피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 출원은 1992년 5월 15일자로 출원된 미합중국 특허 출원 제07/884,963호의 일부 계속 출원이다.
엔케팔리나제, 또는 더 구체적으로 말해서, 엔도펩티다제-24.11은 특정 순환 조절 펩타이드의 신진 대사 분해에 관여하는 포유 동물의 세포외 효소(ectoenzyme)이다. 이 효소는 Zn+2-금속 펩티다제이고, 세포외 펩티드를 소수성잔기의 아미노기에서 분절시킴으로써 그 효과를 발휘해서, 조절 메신저인 펩티드를 불활성화시킨다.
엔케팔리나제는 β-엔도르핀 및 엔케팔린과 같은 엔도르핀, 심방 나트륨 이뇨성 펩타이드(ANP) 및 기타 다른 순환 조절 펩타이드를 비롯한 다양한 순환 조절 펩타이드의 신진 대사적 분해에 관여한다.
엔도르핀은 뇌의 여러 부위에서 아편제 수용체와 결합하여 통증 역치를 상승시킴으로써 진통 효과를 제공하는 천연적으로 생성되는 폴리펩타이드이다. 엔도르핀은 α-엔도르핀, β-엔도르핀, γ-엔도르핀 및 엔케팔린을 비롯하여 여러 가지 형태로 생성된다. 엔케팔린(즉, Met-엔케팔린 및 Leu-엔케팔린)은 뇌 조직, 척수 및 위장관의 신경 말단부에서 생성되는 펜타펩타이드이다. 다른 엔도르핀과 마찬가지로, 엔케팔린은 뇌에서 아편제 수용체와 결합함으로써 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제를 억제시킴으로써, 천연적으로 생성된 엔도르핀 및 엔케팔린의 신진대사적 분해가 억제되고, 따라서 엔도르핀 또는 엔케팔린에 의해 중개되는 강력한 진통 효과가 제공된다. 따라서, 엔케팔리나제 억제는 급성 또는 만성 통증 환자에게 유용할 것이다. 또한, 엔케팔리나제 억제는 항억울증 효과를 제공하고 또한 아편제 또는 모르핀 투여 중단과 관련된 금단 증후군의 심도를 감소시키는데 유용할 것이다.
ANP는 혈압 뿐만 아니라 나트륨 및 물 수준의 항상성 조절에 관여하는 천연적으로 생성되는 펩타이드군으로 ANP는 그 길이가 다양하여 아미노산 약 21 내지 약 126개로 이루어지고, 또한 공통적인 구조적 특징으로서는 아미노산수 17의 디술파이드 루우프형 서열을 1개 이상 가진다는 것과 다양한 아미노 및 카르복시말단 서열이 시스틴 부분에 결합되어 있다는 것이라는 점을 발견하였다. ANP는 신장, 부신, 대동맥 및 혈관 평활근을 포함하여 여러 조직에서 특이적인 결합 부위에 결합하며, 친화도가 약 50 피코몰(pM) 내지 약 500 나노몰(nM)이라는 것을 발견하였다[Needleman, Hypertension 7, 469(1985)]. 또한, ANP는 뇌에서 특히적인 수용체와 결합하여, 신경 조절체 뿐만 아니라 통상의 말초 호르몬으로서 역할할 수 있다고 믿어진다.
ANP의 생물학적 특성은 강력한 이뇨/나트륨 이뇨 효과 및 혈관 확장/저혈압 효과 뿐만 아니라 리닌 및 알도스테론 분비 억제 효과와 관련이 있다[deBold, Science 230, 767(1985)]. 엔케팔리나제를 억제함으로써, 천연적으로 생성되는 ANP의 신진 대사적 분해가 억제되고, 따라서 ANP에 의해 매개되는 강력한 이뇨, 나트륨 이뇨, 저혈압, 저알도스테론 효과를 제공한다. 따라서, 엔케팔리나제 억제는, 이 에 한정되는 것은 아니지만, 고혈압, 신장 질환, 과알도스테론혈증, 심장 비대, 녹내장, 울혈성 심장 마비와 같이 체액, 전해질, 혈압, 안압, 리닌 또는 알도스테론 항상성에 이상이 있는 것을 특징으로 하는 질환의 환자에게 유용할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제이다. ACE는 안지오텐신 Ⅰ을 안지오텐신 Ⅱ로 전환시키는데 촉매 작용하는 펩티딜 디펩티다제이다. 안지오텐신 Ⅱ는 또한 부신 피질에 의한 알도스테론 분비를 자극하는 혈관 수축제이다. 따라서, ACE의 억제는 고혈압 및 울혈성 심장 마비와 같은 질환이 있는 환자에게 유용할 것이다[참조: William W. Douglas의 GOODMAN AND GILLMAN′S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 제7판, 1985, 27장 652-3 페이지, “Polypeptides-Angiotensin, Plasma Kinins, and Others”, 미합중국 뉴욕주 뉴욕 소재 MacMillan Publishing Co.]. 이 밖에, ACE 억제제는 인식 장애 치료시에 유용하다는 것이 발견되었다[독일 특허 출원 공개 제3901291호, 공개 일자: 1989년 8월 3일].
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체를 제공한다.
상기 식 중,
B는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌기이고,
R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3또는 Ar-Y-기이고,
R2는 수소, 아세틸, -CH2O-C(O)C(CH3)3또는 벤조일이고,
R3은 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 Ar-Y-O-카르보닐기이고,
R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 R4및 R5는 함께 옥소기이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 엔케팔리나제 억제를 필요로 하는 환자에게 엔케팔리나제 억제 유효량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 엔케팔리나제 억제 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 ACE 억제를 필요로 하는 환자에게 ACE 억제 유효량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 상기 환자의 ACE 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 불활성 담체와 혼합 또는 회합된 분석 가능한 양의 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 이루어진 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 또는 회합된 억제 유효량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본 명세서에서 사용되는 “C1-C8알킬”이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 8의 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 알콕시기, 및 알콕시카르보닐기의 알콕시 부분은 직쇄 또는 분지쇄이고, 탄소 원자를 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개 함유한다. 알콕시카르보닐기의 특정 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다. 알콕시기의 특정 예로는 메톡시, 에톡시, t-부톡시 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 “Ar-Y-”라는 용어는 Ar은 아릴기이고 Y는 C0-C4 알킬인 기를 의미한다. “Ar”이라는 용어는 비치환되거나, 또는 메틸렌디옥시, 히드록시, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. “C0-C4알킬”이라는 용어는 탄소 원자수 0 내지 4의 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로서, 단일 결합, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이 있다. 구체적으로 말하자면, “Ar-Y-”라는 용어의 정의에는 페닐, 나프틸, 페닐메틸 또는 벤질, 페닐에틸, 3,4-메틸렌디옥시페닐, m-아미노페닐, m-니트로페닐, p-아미노페닐, p-니트로페닐, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질 및 p-클로로벤질이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 “ ”표시는 입체 화학이 지정되지 않은 키랄 원자와의 결합을 나타낸다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 당업계 통상의 숙련자에게 인식되어 널리 공지되어 있는 방법 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 반응식은 반응식 A(여기서, 모든 치환체는 다른 언급이 없는 한 상기 정의한 바와 같다)에 나타나 있다.
단계 a에서는, 일반식(1)의 적당한 아미노 화합물을 일반식(2)의 적당한 (S)-브로모산과 반응시켜서 대응하는 일반식(3)의 (S)-브로모아미드 화합물을 얻는다. 예를 들면, 염화메틸렌과 같은 적당한 비양성자성 용매 중에서 EEDQ(1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린), DCC(1,3-디시클로헥실카르보디이미드) 또는 디에틸시아노포스포네이트와 같은 커플링 시약 존재 하에 일반식(1)의 적당한 아미노 화합물을 일반식(2)의 적당한 (S)-브로모산 화합물과 반응시켜서 일반식(3)의 적당한 (S)-브로모아미드 화합물을 얻는다.
다른 방법으로서, 상기 반응식 A의 단계 a에 기재한 바와 같이 일반식(1)의 적당한 아미노 화합물을 적당한 (R)-브로모산과 반응시켜서 대응하는 (R)-브로모아미드 화합물을 얻거나, 또는 일반식(1)의 적당한 아미노 화합물을 브로모산의 적당한 에난티오머 혼합물과 반응시켜서 대응하는 브로모아미드의 에난티오머 혼합물을 얻는다.
단계 b에서는, 일반식(3)의 적당한 (S)-브로모아미드 화합물의 (S)-브로모관능기를 대응하는 일반식(5a)의 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트로 전환시킨다.
예를 들면, 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에서 일반식(3)의 적당한 (S)-브로모아미드 화합물을 일반식(4)의 티올아세트산 또는 티올벤조산과 반응시킨다. 반응물질들은 일반적으로 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란의 혼합물과 같은 적당한 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 반응 물질들은 일반적으로 실온에서 1 내지 8시간 동안 함께 교반시킨다. 이 결과 얻어진 일반식(5a)의 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트는 당업계에 알려져 있는 추출법을 이용하여 반응 대역으로 부터 회수한다. 생성물은 크로마트그래피에 의해 정제할 수도 있다.
다른 방법으로서, 반응식 A의 단계 b에 기재된 바와 같이 적당한 (R)-브로모아미드의 (R)-브로모 관능기를 대응하는 일반식(5b)의 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트로 전환시키거나, 또는 브로모아미드의 적당한 에난티오머 혼합물의 브로모 관능기를 대응하는 티오아세테이트 또는 티오벤조에이트 화합물의 에난티어모 혼합물로 전환시킨다.
표 1에서 요약한 바와 같이, 일반식(5a) 및 (5b)의 티오아세테이트 또는 티오벤조에이트 화합물의 R2및 R3기는 당업계 통상의 숙련자에게 인식되어 잘 알려진. 기술 및 방법을 이용하여 조작함으로써 대응하는 일반식(6a) 내지 (10a) 및 (6b) 내지 (10b)의 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들면, 일반식(5a)의 적당한 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 화합물의 t-부틸 에스테르 관능기를 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거해서 일반식(6a)의 적당한 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 카르복실산 화합물을 얻을 수 있다. 마찬가지로, 일반식(5)의 적당한 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트 화합물의 t-부틸 에스테르 관능기를 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거해서 일반식(6b)의 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트 카르복실산 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(6a)의 적당한 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 카르복실산 화합물의 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 관능기를 테트라히드로푸란 및 에탄올과 같은 적당한 용매 혼합물 중에서 수산화리튬을 이용하여 제거해서 일반식(7a)의 적당한 (R)-티오카르복실산 화합물을 얻을 수 있다. 마찬가지로, 일반식(6b)의 적당한 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트 카르복실산 화합물의 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트 관능기를 테트라히드로푸란 및 에탄올과 같은 적당한 용매 혼합물 중에서 수산화리튬을 이용하여 제거해서 일반식(7b)의 적당한 (S)-티오카르복실산 화합물을 얻을 수 있다.
다른 방법으로서, 일반식(6a)의 적당한 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 카르복실산 화합물의 카르복실산 관능기는 당업계에 널리 인식되어 알려진 기술 및 과정을 이용하여 다시 에스테르화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(5a)의 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 화합물은 탄산세슘과 같은 비친 핵성 염기와 함께 디메틸포름아미드와 같은 적당한 비양성자성 용매 중에서 일반식(6a)의 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 카르복실산 화합물을 적당한 알킬 할라이드 또는 Ar-Y 할라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 마찬가지로, 일반식(5a)의 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 화합물에 대해 기재한 바와 같이 일반식(6b)의 적당한 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트 카르복실산 화합물의 카르복실산 관능기를 일반식(5b)의 적당한 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트 화합물로 에스테르화시킬 수 있다.
일반식(5a)의 적당한 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 화합물의 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 관능기를 메탄올과 같은 적당한 양성자성 용매 중에서 암모니아를 이용하여 대응하는 일반식(8a)의 (R)-티올 화합물로 가수분해시킬 수 있다. 마찬가지로, 일반식(5b)의 적당한 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트 화합물의 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트 관능기를 대응하는 일반식(8b)의 (S)-티올 화합물로 가수분해시킬 수 있다.
일반식(7a)의 적당한 (R)-티오 카르복실산 화합물의 티올 관능기를 당업계에 널리 인식되어 알려진 기술 및 과정을 이용하여 알킬화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(9a)의 (R)-피발로일옥시메틸티오 카르복실산 화합물은 탄산세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸포름아미드와 같은 적당한 비양성자성 용매 중에서 일반식(7a)의 (R)-티오카르복실산 화합물을 클로로메틸 피발레이트로 적당히 처리함으로써 제조할 수 있다. 마찬가지로, 상기 화합물(9a)에 대해 기재한 바와 같이, 일반식(7b)의 적당한 (S)-티오카르복실산 화합물의 티올 관능기를 알킬화시켜서 일반식(9b)의 적당한 (S)-티오카르복실산 화합물의 티올 관능기를 알킬화시켜서 일반식(9b)의 적당한 (S)-피발로일옥시메틸티오 카르복실산 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(8a)의 적당한 (R)-티올 화합물의 티올 관능기는 당업계에 널리 인식되어 알려진 기술 및 방법을 이용하여 알킬화시킬 수 있다. 예를 들면, 상기에서 화합물(7a)를 화합물(9a)로 전환시키는 것에 대해 기재한 바와 같이 일반식(10a)의 (R)-피발로일옥시메틸티오 화합물은 일반식(8a)의 (R)-티올 화합물을 클로로메틸 피발레이트로 적당히 처리함으로써 제조할 수 있다. 마찬가지로, 상기에서 일반식(10a)의 (R)-피발로일옥시메틸티오 화합물에 대해 기재한 바와 같이, 일반식(8b)의 적당한 (S)-티올 화합물의 티올 관능기를 알킬화시켜서 일반식(10b)의 적당한 (S)-피발로일옥시메틸티오 화합물을 얻을 수 있다.
[표 1]
반응식 A에 개요한 일반적인 합성 방법에서 사용하는 출발 물질은 당업계 숙련자가 쉽게 입수할 수 있는 것이다. 예를 들면, 일반식(1)의 특정 아미노 화합물은 미합중국 특허 제4,512,924호(Attwood 등, 1985년 4월 23일)에 기재되어 있다.
하기 실시예는 반응식 A에 기재된 대표적인 합성예를 나타낸다. 이 실시예는 본 발명을 예시하는데 지나지 않는 것이고, 본 발명의 범위를 제한시키려는 것은 아니다. 본 명세서에서, 다음 용어는 지시된 바와 같은 의미를 갖는다: “g”는 그램을 의미하고, “mmol”은 밀리몰을 의미하고, “㎖”는 밀리리터를 의미하고, “bp”는 비점을 의미하고, “℃”는 섭씨 온도를 의미하고, “mmHg”는 수은의 높이(밀리미터)를 의미하고, “㎕”은 마이크로리터를 의미하고, “㎍”는 마이크로그램을 의미하고, “μM”은 아미크로몰을 의미한다.
[실시예 1]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, t-부틸 에스테르의 제조
반응식 A, 단계 a: 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, t-부틸 에스테르
D-페닐알라닌 186.4g (1.128 mol) 및 49% 브롬화수소산 372.8g을 혼합하고, -5℃로 냉각시키고, 물 565㎖ 중의 아질산나트륨 77.9g 용액을 약 1시간 동안 적가하였다(격렬하게 기체가 발생함). -5℃ 내지 0℃에서 4시간 동안 교반시키고, 에틸 에테르(3x1L)로 추출시키고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 크로마토그래피(5% 아세트산/95% 염화메틸렌) 및 증류시켜 정제하여 3-페닐-2(R)-브로모프로피온산 112g(수율 : 43%)을 얻었다. 비점(0.25 torr) : 128-135℃.
염화메틸렌 50㎖ 중에서 3-페닐-2(R)-브로모프로피온산 3.94g(17.2 mmol) 및 9(S)-아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, t-부틸 에스테르 3.75g(13.2 mmol)을 혼합시켰다. EEDQ 4.24g(17.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨, 물, 1M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공 하에서 증발시켜서 오일 잔분을 얻었다 실리카겔 크로마토그래피(60:40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제해서 표제 화합물 4.86g(수율 : 74%)을 백색 발포체로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.39(d,1,J=6.4Hz), 7.15-7.37(m,5), 5.23(dt,1,J=6.4,8.8Hz), 4.91(m,1), 4.39(dd,1,J=6.6,8.0Hz), 3.54-3.65(dd,1,J=6.7,14.1Hz), 3.34-3.47(m,1), 3.03-3.24(m,2), 2.90-3.03(m,1), 2.51-2.65(m,1), 2.29-2.40(m,1), 2.05-2.20(m,1), 1.59-1.96(m,4), 1.27-1.59(m,11);
13C NMR(CDCl3) δ 172.17, 169.80, 167.02, 137.19, 129.16, 128.32, 126.93, 82.06, 52.54, 51.52, 51.29, 50.85, 80.47, 41.74, 29.64, 27.98, 26.13, 24.95, 16.56.
반응식 A. 단계 b:9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, t-부틸 에스테르
탈기시킨 메탄올 50㎖ 중에 티올아세트산 0.92㎖(12.9 mmol)을 용해시키고, 탄산세슘 2.00g(6.1 mmol)으로 처리하였다. 황색 용액을 30분 동안 교반시킨 후, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 진공 하에서 1.5 시간 동안 건조시켰다. 이 결과 얻어진 세슘염을 디메틸포름아미드 50㎖로 희석시키고, 디메틸포름아미드 50㎖ 중의 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피라디조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, t-부틸 에스테르 3.03g(6.1 mmol)의 혼합물의 용액으로 처리하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에서 용매를 증발시켜서 오일 잔분을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(50:50 헥산/에틸 아세테이틀)로 정제해서 표제 화합물 2.56g(수율 : 85%)을 황색 발포체로서 얻었다.
IR (KBr) 3389, 3086, 3065, 3030, 2974, 2933, 2863, 1738, 1690, 1655, 1499, 1447, 1427, 1368, 1154, 1127 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.12-7.37(m,6), 514-5.25(m,1), 4.87-4.95(m,1), 4.29(t,1,J=7.5Hz), 3.25-3.46(m,2), 2.88-3.15(m,3), 2.49-2.62(m,1), 2.25-2.38(m,4), 2.08-2.22(m,1), 1.32-1.94(m,15);
13C NMR(CDCl3) δ 194.28, 172.21, 169.89, 168.20, 137.55, 129.11, 128.22, 126.61, 81.96, 52.47, 51.51, 50.96, 50.72, 48.35, 36.96, 30.43, 29.63, 27.98, 26.07, 25.02, 16.59;
MS(FAB) m/z 490 [M++H], 434, 414, 392, 358, 267, 211[기준 피이크];
C25H35N3O5S에 대한 원소 분석
이론치 : C, 61.33; H, 7.21; N, 8.58
실측치 : C, 61.20; H, 7.16; N, 8.55
[실시예 2]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, t-부틸 에스테르의 제조
무수 에탄올 20㎖ 및 포화 암모니아 에탄올 용액 20㎖ 중에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, t-부틸 에스테르 0.40g(0.82 mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 염화메틸렌으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에서 용매를 증발시켜서 표제 화합물 0.30g(수율 : 82%)을 투명한 유리질 물질로서 얻었다.
IR(KBr) 3389, 3337, 2974, 2934, 2863, 1738, 1645, 1499, 1427, 1368, 1227, 1154 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.38-7.49(br d,1,J=6.6Hz), 7.14-7.36(m,5), 4.86-4.96(m,1), 3.50-3.62(m,2), 3.35-3.47(m,1), 3.23-3.33(dd,1,J=6.4,13.9Hz), 3.02-3.17(m,2), 2.88-3.01(m,2), 2.51-2.66(m,1), 2.12-2.41(m,2), 1.99(d,1,J=8.7Hz), 1.58-1.96(m,4), 1.29-1.58(m,11);
13C NMR(CDCl3) δ 172.51, 170.57, 169.90, 137.62, 129.34, 128.31, 126.76, 82.11, 52.63, 51.61, 51.03, 50.86, 44.88, 41.51, 29.72, 28.04, 26.23, 25.01, 16.63;
MS(FAB) m/z 448 [M++H], 414, 392, 358, 211[기준 피이크];
C23H33N3O4S에 대한 원소 분석
이론치 : C, 61.72; H, 74.3; N, 9.39
실측치 : C, 61.58; H, 7.36; N, 9.34
[실시예 3]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산의 제조
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산은 실시예11에 기재된 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산의 제조 방법에서 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 58%.
IR (필름) 3354, 3086, 3063, 3030, 2945, 2870, 1734, 1688, 1651, 1520, 1499, 1454, 1209, 1173, 912, 733 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.14-7.39(m,6), 5.10-5.26(br s,1), 4.19-4.46(br m,2), 3.17-3.36(br m,2), 2.78-3.06(br m,4), 2.30(s,3), 1.24-2.28(br m,11);
19F NMR(CDCl3) δ -76.30;
13C NMR(CDCl3) δ 195.03, 174.62, 172.81, 170.11, 137.14, 129.07, 128.33, 126.84, 52.52, 52.07, 51.43, 50.09, 48.39, 36.48, 30.35, 28.92, 25.50, 23.98, 15.36;
MS(FAB) m/z 434[M++H, 기준 피이크], 392, 358, 211;
C21H28N3O5S에 대한 HRMS : 이론치 : 434.1750; 실측치 : 434.1744.
[실시예 4]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산의 제조
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산은 실시예11에 기재된 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산의 제조 방법에서 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 83%.
IR(필름) 3318, 3066, 3063, 3030, 2938, 2864, 1728, 1630, 1452, 1211, 1173, 1155, 910, 733 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.54-7.70(d,1,J=7.1Hz), 6.98-7.45(m,5), 5.21-5.39(m,1), 4.92-5.08(m,1), 3.56-3.71(m,1), 2.86-3.43(m,5), 2.48-2.66(m,1), 2.31-2.48(m,1), 2.08-2.24(m,1), 2.04(d,1,J=8.7Hz), 1.66-1.95(m,4), 1.33-1.51(m,2);
19F NMR(CDCl3) δ -76.30;
13C NMR(CDCl3) δ 173.74, 172.95, 171.27, 136.90, 128.95, 128.00, 126.54, 51.97, 51.06, 50.72, 49.40, 44.23, 40.95, 28.97, 25.39, 24.08, 15.83;
MS(FAB) m/z 392[M++H, 기준 피이크], 358, 211;
C19H26N3O4S에 대한 HRMS : 이론치 : 392.1644; 실측치 : 392.1635.
[실시예 5]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
염화메틸렌 25㎖ 중에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 4.33 mmol을 용해시키고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 여과시키고, 염화메틸렌 (3x200㎖)으로 세척시켰다. 진공 하에서 증발시켜서 잔분을 얻었다. 무수 디메틸포름아미드 25㎖ 중에 잔분을 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산세슘 1.65g(5.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 결과 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 50㎖ 및 물 50㎖로 반응을 중단시켰다. 유기상을 분리시키고, 물(7x50 ㎖), 1/4 포화 탄산수소칼륨(50 ㎖), 물(50 ㎖) 및 포환 염화나트륨(50 ㎖)으로 세척하였다. 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에서 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 6]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
주위 온도에서 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 벤질 에스테르 4 mmol 및 포화 암모니아 메탄올 용액을 가수 분해가 완결될 때까지 교반시켰다. 진공 하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제해서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 7]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산의 제조
염화메틸렌 1 ㎖ 중에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 0.28 mmol을 용해시키고, 무수 MgSO460 ㎎으로 건조시켰다. 여과시키고, 염화메틸렌(3x20㎖)으로 세척시켰다. 진공 하에서 증발시켜서 잔분을 얻었다. 무수 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 잔분을 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산세슘 100 ㎎(.3 mmol)을 한번에 첨가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 클로로메틸 피발레이트 42g(0.28 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 3 ㎖ 및 물 10 ㎖로 반응을 중단시켰다. 유기상을 분리시키고, 물(7x10 ㎖), 1/4 포화 탄산수소칼륨(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 포화 염화나트륨(10 ㎖)으로 세척하였다. 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에서 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 8]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
염화메틸렌 1㎖ 중에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 벤질 에스테르 0.28 mmol을 용해시키고, 무수 MgSO460 ㎎으로 건조시켰다. 여과시키고, 염화메틸렌(3x20 ㎖)으로 세척시켰다. 진공 하에서 증발시켜서 잔분을 얻었다. 무수 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 잔분을 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산세슘 100 ㎎(0.3 mmol)을 한번에 첨가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 클로로메틸 피발레이트 42g(0.28 mmol)을 첨가하였다. 이 결과 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 3 ㎖ 및 물 10 ㎖로 반응을 중단시켰다. 유기상을 분리시키고, 물(7x10 ㎖)으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공 하에서 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 9]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조
반응식 A, 단계 a: 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르는 실시예1의 단계 a의 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조방법에서 9-(S)아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-(S)아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 84%.
IR(KBr) 3351, 3059, 3030, 3000, 2974, 2951, 2928, 1707, 1690, 1676, 1541, 1452, 1368, 1304, 1165, 702 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.08-7.51(m,6), 5.06-5.23(br m,1), 4.31-4.50(br m,1), 4.07-4.30(br s,1), 3.45-3.60(m,1), 3.14-3.38(br m,2), 2.76-3.07(br m,3), 1.15-2.28(m,17);
13C NMR(CDCl3) δ 171.69, 169.65, 166.78, 136.99, 129.38, 128.31, 126.98, 81.66, 52.82, 51.69, 51.02, 50.44, 41.87, 41.23, 29.35, 27.96, 25.96, 24.40, 15.80;
C23H33BrN3O4에 대한 원소 분석
이론치 : C, 55.87; H, 6.52; N, 8.50
실측치 : C, 56.07; H, 6.49; N, 8.48
반응식 A, 단계 b: 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르는 실시예1의 단계 b의 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조 방법에서 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외 하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 75%.
IR(CHCl3) 3391, 3065, 3032, 3009, 2982, 2945, 2872, 1734, 1684, 1655, 1507, 1454, 1370, 1306, 1236, 1154, 955 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.16-7.39(m,6), 5.07-5.23(br m,1), 4.12-4.32(br m,2), 3.19-3.38(br m,2), 2.76-3.04(br m,4), 2.28(s,3), 1.19-2.23(br m,17);
MS(CI,70ev) m/z 490 {M++H] 434 [기준 피이크];
C25H35N3O5S에 대한 원소 분석
이론치 : C, 61.33; H, 7.21; N, 8.58
실측치 : C, 61.23; H, 7.12; N, 8.57
[실시예 10]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르는 실시예2의 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조 방법에서 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 81%.
IR(KBr) 3393, 2974, 2936, 2870, 1738, 1653, 1499, 1452, 1368, 1154 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.03-7.43(m,6), 5.09-5.34(br m,1), 4.08-4.29(br s,1), 3.46-3.58(m,1), 3.20-3.39(br m,2), 2.75-3.14(br m,5), 1.18-2.30(br m,17);
13C NMR(CDCl3) δ 172.15, 170.39, 169.70, 137.66, 129.34, 128.31, 126.78, 81.60, 53.05, 52.92, 51.34, 50.38, 44.76, 41.44, 29.61, 27.98, 26.15, 24.37, 15.79;
MS(FAB) m/z 448 [M++H, 기준 피이크], 414, 392, 358, 211;
C23H33N3O4S에 대한 원소 분석
이론치 : C, 61.72; H, 7.43; N, 9.39
실측치 : C, 61.40; H, 7.35; N, 9.34
[실시예 11]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산의 제조
염화메틸렌 20 ㎖ 중에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르 1.33g(2.7 mmol) 및 아니솔 1 ㎖(과량)를 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5 ㎖로 처리하였다. 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 용매를 증발시키고, 잔분을 헥산(3회)으로 처리하고, 진공 하에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 이 결과 얻어진 고무질 물질을 소량의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 헥산으로부터 침전시켰다. 용매를 따라내고, 진공 중에서 건조시키고, 헥산으로 처리해서 표제 화합물 0.88g(수율 : 59%)을 엷은 황갈색 분말로서 얻었다.
IR(필름) ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.40-7.50(d,1,J=7.1Hz), 7.13-7.35(m,5), 5.20-5.34(m,1), 4.95-5.04(m,1), 4.31(t,1,J=7.3Hz), 3.22-3.41(m,2), 2.90-3.22(m,3), 2.48-2.64(m,1), 2.35-2.47(m,1), 2.32(s,3), 2.04-2.21(m,1), 1.67-1.98(m,4), 1.30-1.52(m,3);
19F NMR(CDCl3) δ -76.28;
13C NMR(CDCl3) δ 198.65, 173.13, 170.17, 137.13, 129.11, 128.36, 126.86, 52.20, 51.43, 51.13, 49.74, 48.43, 36.62, 30.41, 29.22, 25.61, 24.37, 16.13;
MS(FAB) m/z 434 [M++H, 기준 피이크], 358, 211;
C21H28N3O5S에 대한 HRMS : 이론치 : 434.17500; 실측치 : 434.1733.
[실시예 12]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산의 제조
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산은 실시예11의 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산의 제조 방법에서 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 74%.
IR(필름) 3339, 3086, 3063, 3030, 2945, 2870, 1778, 1728, 1635, 1454, 1209, 1173, 910, 733 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.04-7.81(br m,6), 5.12-5.36(br m,1), 4.20-4.47(br s,1), 3.64(q,1,J=7.4Hz), 2.74-3.43(br m,6), 1.23-2.35(br m,9);
19F NMR(CDCl3) δ -76.31;
13C NMR(CDCl3) δ 174.24, 172.93, 171.66, 137.13, 129.32, 128.32, 126.91, 52.62, 52.16, 51.38, 55.20, 44.55, 41.17, 29.11, 25.85, 23.93, 15.35;
MS(FAB) m/z 392 [M++H, 기준 피이크], 358, 211;
C16H26N3O4S에 대한 HRMS : 이론치 : 392.1644; 실측치 : 392.1663.
[실시예 13]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조
반응식 A, 단계 a: 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르는 실시예1의 단계 a의 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조 방법에서 9-(S)아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-(S)아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 84%.
IR(KBr) 3385, 3337, 2978, 2936, 1736, 1676, 1518, 1456, 1445, 1425, 1370, 1339, 1310, 1273, 1250, 1235, 1157, 1132, 748 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.16-7.42(m,5), 6.93(d,1,J=7.2Hz), 5.23(dd,1,J=3.0, 6.0Hz), 4.75-4.89(m,1), 4.56-4.68(dt,1,J=3.6,12.9Hz), 4.39(t,1,J=7.5Hz), 3.36-3.63(m,2), 3.13-3.25(dd,1,J=7.9,14.2Hz), 2.79-2.94(m,1), 2.58-2.76(m,1), 2.16-2.40(m,2), 1.77-1.96(m,1), 1.36-1.77(m,12);
13C NMR(CDCl3) δ 171.47, 169.43, 168.00, 167.39, 136.91, 129.19, 128.43, 127.13, 83.16, 53.35, 49.88, 48.98, 41.74, 41.32, 31.05, 30.02, 28.06, 25.69, 20.20;
MS(FAB) m/z 508[M++H] 452 [기준 피이크], 428,408,372,197;
C23H30N3O5S에 대한 원소 분석
이론치 : C, 54.34; H, 5.95; N, 8.26
실측치 : C, 54.25; H, 6.02; N, 8.41
반응식 A, 단계 b : 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르는 실시예1의 단계 b의 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조 방법에서, 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 84%.
IR(필름) 3325, 3086, 3063, 3007, 2980, 2938, 1736, 1678, 1518, 1456, 1445, 1424, 1370, 1341, 1312, 1273, 1250, 1233, 1155, 1130, 754 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.14-7.40(m,5), 6.90-7.02(d,1,J=7.2Hz), 5.20-5.30(m,1), 4.70-4.86(m,1), 4.27(t,1,J=7.5Hz), 3.37-3.54(m,1), 3.23-3.36(dd,1,J=7.5,14.1Hz), 2.94-3.07(dd,1,J=7.8, 114.1Hz), 2.64-2.88(m,2), 2.15-2.41(m,5), 1.56-1.92(m,4), 1.45(s,9);
13C NMR(CDCl3) δ 195.13, 171.58, 169.43, 168.06, 137.27, 129.11, 128.31, 126.76, 83.04, 53.10, 48.72, 47.75, 41.25, 36.19, 30.83, 30.45, 30.02, 28.03, 25.73, 20.20;
MS(CI,70ev) m/z 504 [M++H] 448 [기준 피이크], 374;
C25H34N3O6S에 대한 HRMS : 이론치 : 504.2168, 실측치 : 504.2193;
C25H33N3O6S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.62; H, 6.60; N, 8.34
실측치 : C, 59.39; H, 6.58; N, 8.17
[실시예 14]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르는 실시예2의 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조 방법에서 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 88%.
IR(KBr) 3349, 2978, 2936, 1736, 1676, 1518, 1499, 1456, 1445, 1424, 1370, 1273, 1250, 1231, 1157, 1132 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.02-7.43(m,6), 5.18-5.29(m,1), 4.74-4.89(m,1), 4.55-4.68(m,1), 3.55-3.68(m,1), 3.36-3.55(m,1), 3.10-3.30(m,2), 2.66-2.92(m,2), 2.17-2.40(m,2), 1.99(d,1,J=8.9Hz), 1.21-1.93(m,13);
13C NMR(CDCl3) δ 171.58, 170.83, 169.69, 168.02, 137.08, 129.38, 128.34, 126.93, 83.15, 53.28, 48.79, 44.66, 41.35, 41.21, 31.00, 30.06, 28.07, 25.73, 20.26;
MS(FAB) m/z 462[M++H], 429, 406[기준 피이크], 372;
C23H31N3O5S에 대한 원소 분석
이론치 : C, 59.84; H, 6.77; N, 9.10
실측치 : C, 59.59; H, 6.73; N, 9.10
[실시예 15]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산의 제조
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산은 실시예11의 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산의 제조 방법에서 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 58%.
IR(CHCl3) 3380, 3088, 3065, 3032, 3011, 2957, 2938, 1782, 1723, 1680, 1520, 1458, 1447, 1425, 1233, 1171, 1134 ㎝-1;
1520, 1458, 1447, 1425, 1233, 1171, 1134 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.08-7.39(m,6), 5.36-5.47(m,1), 4.74-4.88(m,1), 4.53-4.68(m,1), 4.29(t,1,J=7.4Hz), 3.18-3.48(m,2), 2.83-3.07(m,2), 2.58-2.79(m,1), 2.18-2.49(m,5), 1.61-2.02(m,4);
13C NMR(CDCl3) δ 195.44, 172.87, 172.55, 170.63, 169.37, 136.83, 129.07, 128.42, 126.97, 52.62, 48.83, 47.96, 41.78, 36.12, 30.63, 30.46, 29.54, 25.15, 20.29;
MS(FAB) m/z 448 [M++H, 기준 피이크], 406;
C21H26N3O6S에 대한 HRMS : 이론치 : 448.1542; 실측치 : 448.1523.
[실시예 16]
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산의 제조
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산은 실시예11의 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산의 제조 방법에서 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 수율 : 95%.
IR (CHCl3) 3347, 3088, 3065, 3034, 3009, 2957, 2940, 2872, 1782, 1726, 1672, 1516, 1456, 1447, 1429, 1277, 1235, 1173 ㎝-1;
1H NMR(CDCl3) δ 7.06-7.49(m,6), 5.35-5.47(dd,1,J=2.7,3.1Hz), 4.77-4.93(m,1), 4.53-4.71(m,1), 3.63-3.76(m,1), 3.31-3.48(m,1), 3.09-3.31(m,2), 2.82-2.98(m,1), 2.61-2.89(m,1), 2.24-2.45(m,2), 2.05-d,1,J=8.7Hz), 1.61-2.01(m,4);
13C NMR(CDCl3) δ 172.73, 172.25, 169.59, 136.67, 129.31, 128.42, 127.08, 52.69, 48.87, 44.42, 41.07, 30.73, 29.60, 25.16, 20.25;
MS(FAB) m/z 406 [M++H, 기준 피이크]
C19H24N3O5S에 대한 HRMS : 이론치 : 406.1437; 실측치 : 406.1427.
상기 실시예 1 내지 16에 기재된 방법과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조하였다.
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a][1,2]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a][1,2]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a][1,2]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시에틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 t-부틸 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 t-부틸 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소-피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소-피리다조[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소-피리다조[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-디옥소-1H,5H-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,5,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 t-부틸 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 t-부틸 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
2-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-헥사히드로-3-옥소-1H-피라졸로[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-5-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-5-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-9-옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산;
8-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-디옥소피리다조[1,2-a]피리다진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-피발로일옥시메틸티오-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 벤질 에스테르.
또 다른 실시 태양에 의하면, 본 발명은 엔케팔리나제 억제를 필요로 하는 환자에게 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 상기 환자의 엔케팔리나제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 “환자”라는 용어는 마우스, 쥐 및 사람을 포함하는 온형 동물 또는 포유 동물을 의미한다. 급성 또는 만성 통증을 앓아서 엔도르핀 또는 엔케팔린에 의해 매개되는 진통 효과를 필요로 하는 환자는 엔케팔리나제 억제 치료를 필요로 한다. 또한, 이에 한정되는 것은 아니지만, 고혈압증, 신장 질환, 과알도스테론혈증, 심장 비대증, 녹내장 및 울혈성 심장 마비와 같이 체액, 전해질, 혈압, 안압, 리닌 또는 알도스테론 항상성에 이상이 있는 것을 특징으로 하는 질환이 있는 환자는 엔도르핀 및 엔케팔린의 신진 대사 분해를 억제함으로써 엔도르핀 또는 엔케팔린에 의해 매개되는 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제 억제는 ANP의 신진 대사 분해를 억제함으로써 ANP에 의해 매개되는 이뇨, 나트륨 이뇨, 저혈압, 저알도스테론 효과를 제공한다.
또한, 항억울증 효과 또는 아편제 또는 모르핀 투여 중단과 연관된 금단 증후군의 심도 감소를 필요로 하는 환자는 엔케팔리나제 억제 치료를 필요로 한다.
엔케팔리나제를 억제하는 치료를 필요로 하는 환자는 당업계 숙련자의 능력 및 지식의 범위 내에서 결정할 수 있다. 당업계의 숙련된 임상 의학자는 임상 시험, 물리적 검사 및 의료/가족 역사를 이용함으로써, 엔도르핀 또는 엔케팔린에 의해 매개되는 진통 효과를 필요로 하거나 또는 ANP에 의해 매개되는 이뇨, 나트륨 이뇨, 저혈압 또는 저알도스테론 효과를 필요로 하는 환자를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 엔케팔리나제를 억제함으로써 엔케팔린을 포함하는 엔도르핀 및 ANP와 같은 천연적으로 생성되는 순환 조절 펩타이드의 신진 대사적 분해를 억제하는데 유효한 양이다. 또한, 성공적인 치료는 장차 환자가 급성 또는 만성 통증을 겪게 되는 경우, 예를 들면 수술 전 과정과 같은 경우에 환자 치료시 예방을 포함하는 것으로 이해된다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 엔케팔리나제 억제를 필요로 하는 환자의 엔케팔리나제를 억제함으로써 예를 들면 엔도르핀 또는 엔케팔린에 의해 매개되는 진통 효과 또는 ANP에 의해 매개되는 이뇨, 나트륨 이뇨, 저혈압, 저알도스테론 효과를 일으키는데 유효한 양이다.
엔케팔리나제 억제 유효 투여량은 통상의 기술을 이용하고 유사한 환경 하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 유효 투여량을 결정함에 있어서, 환자가 속하는 종; 환자의 체격, 연령 및 전반적인 건강 상태; 관련된 특정 질환; 질환의 관련 정도 및 심도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체 이용 가능성; 선택된 투여 방법; 및 부수적인 약물의 사용을 포함하여(여기에 열거된 것들에 한정되지는 않음) 여러 가지 인자를 고려한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 20㎎/㎏/일으로 다양하다. 바람직하게는, 1일 투여량은 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏이다.
또한, 본 발명은 ACE 억제를 필요로 하는 환자에게 ACE 억제 유효량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 상기 환자의 ACE 억제 방법을 제공한다. 고혈압, 만성 울혈성 심장 마비, 과알도스테론혈증 또는 인식 장애 환자는 ACE 억제 치료를 필요로 하는 환자이다. ACE 억제는 안지오텐신 Ⅱ의 수준을 감소시킴으로써, 혈관 수축, 고혈압 및 과알도스테론 효과를 억제한다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 ACE 억제 유효량은 ACE 억제를 필요로 하는 환자의 ACE를 억제함으로써 예를 들면 저혈압 효과를 일으키는데 유효한 양이다. ACE 억제 유효량 및 ACE 억제 유효 투여량은 상기 엔케팔리나제 억제 유효량 및 유효 투여량에 대해 기재한 바와 동일하다.
환자 치료시, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 경구 및 비경구 경로를 포함하여, 화합물이 유효량으로 생체 이용 가능성을 갖도록 하는 모든 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장 투여 등의 방식으로 투여할 수 있다. 일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 제제 제조업계의 숙련자라면 치료할 질환, 질환의 단계 및 기타 다른 관련환경에 따라서 적절한 투여 형태 및 방식을 쉽게 선택할 수 있을 것이다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조한 제약 조성물 또는 약제의 형태로 투여할 수 있으며, 담체 또는 부형제의 비율 및 특성은 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 의해 결정한다.
또다른 실시 태양에서, 본 발명은 1종 이상의 불활성 담체와 혼합 또는 회합된 일반식(Ⅰ)의 화합물로 이루어지는 조성물을 제공한다. 이 조성물은 예를 들면 분석용 표준 물질로서, 대량 수송을 위한 편의 수단으로서, 또는 제약 조성물로서 유용하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 분석 가능한 양은 당업계 숙련자에게 널리 알려져서 인식되어 있는 표준 분석 방법 및 기술에 의해 쉽게 측정될 수 있는 양이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 분석 가능한 양은 일반적으로 조성물의 약 0.001중량% 내지 약 75중량%이다. 불활성 담체는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분해시키지 않거나 또는 그 화합물과 공유 결합적으로 반응하지 않는 모든 물질일 수 있다. 적당한 불활성 담체의 예는 물; 일반적으로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 유용한 것과 같은 수성 완충액; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등과 같은 유기 용매; 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제이다.
더 구체적으로 말하자면, 본 발명은 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 또는 회합된 일반식(Ⅰ)의 화합물 유효량으로 이루어지는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 약제는 제약업계에 잘 알려진 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분을 위한 비히클 또는 매질로서의 역할을 할 수 있는 고상, 반고상 또는 액상 물질일 수 있다. 적당한 담체 또는 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명의 제약 조성물은 경구 또는 비경구용으로 사용할 수 있으며, 정제, 캡슐제, 좌약, 용액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
제약 조성물은 예를 들면 불활성 담체 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이 조성물은 젤라틴 캡슐 중에 봉입시키거나 또는 정제로 타정할 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 부형제와 함께 혼입시켜서, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼(wafer)제, 츄잉 껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 활성 성분인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 4% 이상 함유하여야 하지만, 특정 형태에 따라 변화시킬 수 있고, 투여 단위의 4 내지 약 70중량%인 것이 적당하다. 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 양은 투여하기에 적당한 단위 투여형을 형성할 수 있는 양이다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 다음과 같은 보조제를 1종 이상 함유할 수 있다: 미세 결정질 셀룰로오즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프로모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 및 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 살리실산 메틸 또는 오렌지향과 같은 향미제. 단위 투여형이 캡슐인 경우에는 상기 물질 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액상 담체를 함유시킬 수 있다. 다른 단위 투여형은 단위 투여형의 물리적 형태를 개질시키는 다른 여러가지 물질을 예를 들면 코팅으로서 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 기타 다른 장용피제로 코팅시킬 수 있다. 시럽제는 활성 성분 이외에 감미제인 수크로스, 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 여러가지 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 제약학적으로 순수하고, 사용량의 범위에서 무독성이어야 한다.
비경구 투여를 위해서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 용액 또는 현탁액으로 혼입시킬 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유하여야 하지만, 0.1 내지 약 50중량% 사이에서 변화시킬 수 있다. 이 조성물에 존재하는 활성 성분의 양은 적당한 투여형을 형성할 수 있는 정도의 양이다.
또한, 용액제 또는 현탁액제는 다음과 같은 보조제를 1종 이상 함유할 수 있다: 주사용 증류수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화 방지제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 독성 조절제. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 투여 바이알에 함유시킬 수 있다.
특히 일반적인 유용성을 갖는 구조적으로 관련이 있는 화합물 군에서와 마찬가지로, 특정 기 및 배열이 일반식(Ⅰ)의 화합물의 최종 용도에 바람직하다.
n이 2이고, B가 에틸렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
물론, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 구조 이성질체 뿐만 아니라 입체 이성질체를 포함하여 여러 가지 이성질체 배열로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명은 여러가지 구조 이성질체 및 입체 이성질체 배열의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 독립적인 이성질체로서 뿐만 아니라 이성질체 혼합물로서 존재하는 것을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
일반식(Ⅰ)의 다음 특정 화합물은 본 발명의 화합물의 최종 용도에 응용하기에 특히 바람직하다.
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산;
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산; 및
9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르.
다음 연구는 본 발명의 화합물이 엔케팔리나제 억제제 및 ACE jr제제로서 이용되는 예를 나타낸다.
쥐 신장으로부터 엔케팔리나제를 부분적으로 정제하였다. 말프로이(Malfroy) 및 쉬와쯔(Schwartz)의 방법[J. Biol. Chem. 259, 14365-14370(1984)]에 따라 트리톤 X-100을 이용하거나 또는 알메노프(Almenoff) 및 올로우스키(Orlowski)에 방법[Biochem. 22, 590-599(1983)]에 따라 단백질 분해 처리를 이용하여 미세 융모분획으로부터 효소를 추출하였다. 효소를 파르마시아(Pharmacia) FPLC 시스템을 이용하여 음이온 교환 크로마토그래피 (Mono QTM칼럼, Pharmacia 제품)로 정제하였다. 플로렌틴(Florentin) 등의 형광분석법 [Anal. Biochem. 141, 62-69(1984)] 또는 알메노프 및 올로우스키의 형광 분석법 [J. Neurochemistry, 42, 151-157(1984)]을 이용하여 효소 활성을 측정하였다. 효소는 25℃에서 단실-D-AlaGly(p-니트로)PheGly(Km=40μM) 기질을 12μM 함유하는 3.0mL 반응 부피 중의 50mM HEPES 완충액(pH 7.4) 중에서 분석하였다. 기질(및 억제제)는 DMSO 중의 농축스톡(stock) 용액(0.1㎖ 이하의 DMSO 최종 부피)으로부터 첨가하였다. 소량의 효소 (FPLC로 정제된 단백질 약 0.1㎍)를 첨가해서 반응을 개시하고, 형광분석기를 이용하여 형광 증가율을 계속 기록하였다(339㎚에서 여기, 562㎚에서 발광).
ACE의 효소 활성은 홀름퀴스트(Holmquist) 등의 문헌[Anal. Biochem. 95, 540-548(1979)]에 기재된 분광 측정용 기질 및 리안(Ryan)의 문헌[Methods of Enzymatic Analysis, 제3판, H. U. Bergmeyer, 제V권, 20-34, 바인하임 소재 Verlag Chemie, 1983]에 기재된 완충계를 이용하여 모니터하였다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체.
    상기 식 중, B는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌기이고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2OCH3또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴기이고 Y는 C0-C4알킬임)이고, R2는 수소, 아세틸, -CH2O-C(O)C(CH3)3또는 벤조일이고, R3은 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 Ar-Y-O-카르보닐기이고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 R4및 R5는 함께 옥소기이고, n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, n은 2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, B는 에틸렌기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 페닐메틸인 화합물.
  5. 엔케팔리나제 억제 유효량의 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체를 엔케팔리나제 억제를 필요로 하는 사람을 제외한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 엔케팔리나제 억제 방법.
    상기 식 중, B는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌기이고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2OCH3또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴기이고 Y는 C0-C4알킬임)이고, R2는 수소, 아세틸, -CH2O-C(O)C(CH3)3또는 벤조일이고, R3은 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 Ar-Y-O-카르보닐기이고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 R4및 R5는 함께 옥소기이고, n은 0, 1 또는 2이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 포유동물은 엔도르핀 또는 엔케팔린에 의해 매개되는 진통 효과를 필요로하는 포유동물인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 포유동물은 ANP에 의해 매개되는 저혈압 효과를 필요로 하는 포유동물인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 포유동물은 ANP에 의해 매개되는 이뇨 효과를 필요로 하는 포유동물인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 포유동물은 울혈성 심장 마비에 걸린 포유동물인 방법.
  10. ACE 억제 유효량의 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체를 ACE 억제를 필요로 하는 사람을 제외한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 ACE 억제 방법.
    상기 식 중, B는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌기이고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2OCH3또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴기이고 Y는 C0-C4알킬임)이고, R2는 수소, 아세틸, -CH2O-C(O)C(CH3)3또는 벤조일이고, R3은 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 Ar-Y-O-카르보닐기이고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 R4및 R5는 함께 옥소기이고, n은 0, 1 또는 2이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 포유동물은 저혈압 효과를 필요로 하는 포유동물인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 포유동물은 인식 증진 효과를 필요로 하는 포유동물인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 포유동물은 울혈성 심장 마비에 걸린 포유동물인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, 9-[(S)-(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산 t-부틸 에스테르, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-6,10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(R)-카르복실산, 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 또는 9-[(S)-(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀-1(S)-카르복실산 t-부틸 에스테르로 이루어진 군으로 부터 선택된 어느 하나인 것인 화합물.
  15. 일반식
    (상기 식 중, B는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌기이고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2OCH3또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴기이고 Y는 C0-C4알킬임)이고, R2는 아세틸 또는 벤조일이고, R3은 t-부틸옥시카르보닐이고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 R4및 R5는 함께 옥소기이고, n은 0, 1 또는 2임)의 화합물을 일반식 R2SH(식 중, R2는 아세틸 또는 벤조일임)의 화합물과 적정한 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체의 제조 방법.
    상기, 식 중, B, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
  16. 일반식
    (상기 식 중, B는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌기이고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴기이고 Y는 C0-C4알킬임)이고, R2는 아세틸 또는 벤조일이고, R3은 t-부틸옥시카르보닐이고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 R4및 R5는 함께 옥소기이고, n은 0, 1 또는 2임)의 화합물을 적당한 산과 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체의 제조 방법.
    상기, 식 중, B, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R3은 카르복시이다.
  17. 일반식
    (상기 식 중, B는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌기이고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2OCH3또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴기이고 Y는 C0-C4알킬임)이고, R2는 아세틸 또는 벤조일이고, R3은 카르복시이고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 R4및 R5는 함께 옥소기이고, n은 0, 1 또는 2임)의 화합물을 적당한 염기와 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체의 제조방법.
    상기 식 중, B, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 수소이다.
  18. 일반식
    (상기 식 중, B는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌기이고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2OCH3또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴기이고 Y는 C0-C4알킬임)이고, R2는 아세틸 또는 벤조일이고, R3은 알콕시카르보닐 또는 Ar-Y-O 카르보닐기이고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 R4및 R5는 함께 옥소기이고, n은 0, 1 또는 2임)의 화합물을 메탄올 중의 암모니아와 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체의 제조 방법.
    상기, 식 중, B, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 수소 이다.
  19. 일반식
    (상기 식 중, B는 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌기이고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2OCH3또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴기이고 Y는 C0-C4알킬임)이고, R2는 수소이고, R3은 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 Ar-Y-O 카르보닐기이고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 R4및 R5는 함께 옥소기이고, n은 0, 1 또는 2임)의 화합물을 비핵친화적 염기의 존재하에 클로로메틸 피발레이트와 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체의 제조 방법.
    상기 식 중, B, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 -CH2O-C(O)C(CH3)3이다.
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