KR100220879B1 - 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물 - Google Patents

안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물 Download PDF

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게리알란 플린
더글라스웨이드 베이트
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슈테펜엘.네스비트
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Abstract

본 발명은 안지오텐신 전환 효소 (ACE)의 억제제로서 유용한 하기 화학식 1의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
A는 메틸렌, 산소, 황 또는 N-B (여기서, B는 R1또는 COR2이며, R1은 수소 원자, C1-C4알킬 또는 Ar-Z-기이고, Ar은 아릴이며, Z는 C0-C4알킬이고, R2는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Z기이다)이고,
R은 수소 원자 또는 C1-C4알킬이고,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소 원자, 니트로 또는 아미노이며, 단, X 및 Y 중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 것이다.

Description

안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물 {Novel Amino and Nitro Containing Tricyclic Compounds Useful as Inhibitors of ACE}
본 발명의 화합물은 안지오텐신 전환 효소 (Angiotensin-Converting Enzyme; ACE) 억제제이다. ACE는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 전환을 촉매화하는 펩티딜 디펩티다제이다. 안지오텐신 II는 또한 부신 피질에 의한 알도스테론의 분비를 자극하는 강력한 혈관 수축제이다.
ACE의 억제는 안지오텐신 II의 농도를 저하시켜, 그로 인하여 발생하는 혈관 수축, 고혈압 및 과알도스테론 효과를 억제한다. ACE의 억제는 고혈압 및 만성 울혈성 심장마비 등의 질환에 걸린 환자의 치료에 유용하다는 것이 공지되어 있다 [윌리암 더블유. 더글라스(William W. Douglas, Goodman and Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제7판, 제27장, 'Polypeptidase-Angiotensin, Plasma Kinins, and Others', 제652-653페이지, 1985년, 맥밀란(MacMillan) 출판사-뉴욕주, 뉴욕시 소재]. 또한 ACE 억제제가 인식 장애의 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있다 [독일 특허 공개 제3901-291-A호, 1989. 8.3].
플린(Flynn) 등 [J. Amer. Chem. Soc. 제109권, 제7914-7915 페이지 (1987년)], 및 플린 및 베이트(Beight)[유럽 특허 출원 공고 제0 249 223 A2호, 1987년 12월 16일 공고]에 의하여 기재된 것과 같은 특정 트리시클릭 화합물은 ACE 억제제로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 트리시클릭 구조의 방향족 잔기 상에 아미노 또는 니트로 치환체를 가짐으로써 상기 트리시클릭 ACE 억제제와는 다르다.
최근에, 본 발명의 아미노 또는 니트로 치환 화합물이 유사한 구조의 다른 ACE 억제제와 비교하여 예상치 못한 장기간의 활성 지속 기간을 갖는다는 것이 발견되었다.
본 발명은 하기 화학식 1의 신규 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기 식에서,
A는 메틸렌, 산소, 황 또는 N-B (여기서, B는 R1또는 COR2이며, R1은 수소 원자, C1-C4알킬 또는 Ar-Z-기이고, Ar은 아릴이며, Z는 C0-C4알킬이고, R2는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Z 기이다)이며,
R은 수소 원자 또는 C1-C4알킬이고,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소 원자, 니트로 또는 아미노이며, 단 X 및 Y 중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 ACE 억제 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ACE 억제를 필요로 하는 환자에 있어서 ACE를 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
또한, 본 발명은 분석 가능한 양의 화학식 1의 화합물이 불활성 담체와 혼합 또는 배합되어 포함된 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 면역 억제 유효량의 화학식 1의 화합물이 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 또는 배합되어 포함된 제약 조성물을 제공한다.
본 명세서 중에 사용된 'C1-C4알킬'이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸 등을 포함한다. 'C1-C10알킬'이란 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸 및 4-메틸-3-헵틸 등을 포함한다.
'할로겐', '할로', '할라이드' 또는 'X'란 용어는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 'Ar-Z-'란 용어는 Ar이 아릴기이고, Z가 C0-C4알킬인 라디칼을 의미한다. 'Ar'이란 용어는 치환되지 않거나 또는 메틸렌디옥시, 히드록시, C0-C4알콕시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 'C0-C4알킬' 이란 용어는 0 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미하고, 결합, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸 등을 포함한다. 특히, 페닐, 나프틸, 페닐메틸 또는 벤질, 페닐에틸, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질 및 p-클로로벤질이 'Ar-Z-'란 용어의 범위내에 포함된다.
R이 수소 원자인 화학식 1의 화합물은 당업자에게 인식되어 있는 공지된 방법 및 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응을 반응식 1에 나타내었고, 여기에 나타낸 모든 치환체는 달리 언급되지 않는 한, 상기 정의한 바와 같다.
반응식 1은 R이 수소 원자인 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 대한 일반적인 합성 반응식을 제공한다.
단계 a에 있어서, 구조식(1)의 적절한 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물을 니트로화시켜, 구조식(2)의 상응하는 9-니트로 및 11-니트로/프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물의 혼합물을 얻는다.
예를 들면, 구조식(1)의 적절한 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물을 니트로늄 테트라플루오로보레이트 등의 니트로화제 몰과량과 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 염화메틸렌 등의 적절한 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 -60℃ 내지 10℃의 온도에서 10 내지 50 시간 동안 함께 교반한다. 구조식(2)의 9-니트로 및 11-니트로/프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물을 당업계에 공지된 추출법에 의하여 반응혼합물로부터 회수한다. 이들은 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 분리할 수 있다.
단계 b에 있어서, 구조식(2)의 적절한 9-니트로 및 11-니트로/프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물을 각각 에스테르화시켜, 구조식(3)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 11-니트로/프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 얻는다.
예를 들면, 구조식(2)의 적절한 9-니트로 및 11-니트로/프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물 각각을 디페닐디아조메탄 등의 적절한 디페닐메틸화제 1몰 당량과 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 염화메틸렌 등의 적절한 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 실온에서 1 내지 10일 동안 함께 교반시킨다. 구조식(3)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 11-니트로/프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 용매를 증발시켜 반응 영역으로부터 회수한다. 이들은 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제할 수 있다.
단계 c에 있어서, 구조식(3)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물의 프탈이미드 보호기를 제거하여, 구조식(4)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 11-니트로/아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 얻는다.
예를 들면, 구조식(3)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 몰과량의 히드라진 일수화물과 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 메탄올 등의 양자성 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 실온에서 5 내지 24시간 동안 함께 교반한다. 구조식(4)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 11-니트로/아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을, 용매를 증발시키고, CHCl3중에 재용해시키고, 여과하여 프탈-히드라자이드를 제거하고, 진공 중에서 CHCl3를 제거시켜서 반응 영역으로부터 회수한다.
단계 d에 있어서, 구조식(4)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물의 아미노 관능기를 구조식 (5)의 (R)-2-트리플루오로메틸메탄술포닐-4-페닐부티르산 디페닐메틸 에스테르로 알킬화시켜, 구조식(6)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르보디페닐메톡시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 얻는다.
예를 들면, 구조식(4)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 몰과량의 구조식(5)의 (R)-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티르산 디페닐 메틸 에스테르 및 몰과량의 프로톤 스폰지(Proton Sponge) 등의 강력한 비친핵성 염기와 접촉시킨다. 반응물들을 통상적으로 염화메틸렌 등의 적절한 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 10-30시간 동안 실온에서 함께 교반한다. 구조식(6)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르보디페닐메톡시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다.
단계 e1에 있어서, 구조식(6)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르보디페닐메톡시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물의 디페닐메틸 에스테르 관능기를 가수 분해시켜서, 구조식(7)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르복시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 화합물을 얻는다.
예를 들면, 구조식(6)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르보디페닐메톡시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 몰과량의 트리플루오로아세트산 등의 산과 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 염화메틸렌 등의 적절한 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물을 실온에서 1 내지 24시간 동안 함께 교반한다. 구조식(7)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르복시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 화합물을, 용매를 제거하고, 연마하여 비극성 부산물을 제거하고, 이어서 필요한 경우에 역상 HPLC에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다.
단계 e2에 있어서, 구조식(6)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르복시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물의 니트로 관능기를 디페닐메틸 에스테르 가수소분해로 동시에 환원시켜서, 구조식(8)의 상응하는 각각의 9-아미노 및 11-아미노/[1-(카르복시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 화합물을 얻는다.
예를 들면, 구조식(6)의 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르복시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 10% 팔라듐/탄소 등의 촉매량의 수소화 촉매와 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 테트라히드로푸란/물 등의 적절한 용매 혼합물 중에서 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 실온에서 약 2.38 - 약 3.06 기압 (35-45 psi)의 수소 분위기 하에서 5 내지 24시간 동안 교반한다. 구조식(8)의 각각의 9-아미노 및 11-아미노/[1-(카르복시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 화합물을, 용매를 증발시켜서 반응 영역으로부터 회수한다. 이어서, 이들을 그들의 디히드로클로라이드 염으로 전환시킬 수 있고, 헥산으로 연마하여 디페닐메탄을 제거할 수 있다.
A가 N-COR2인 화학식 1의 화합물의 경우, 구조식(7)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르복시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 화합물 또는 구조식(8)의 적절한 각각의 9-아미노 및 11-아미노/[1-(카르복시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 화합물의 N-COR2기를 수산화리튬 등에 의해, 당업계에 인식되어 있는 공지된 기법 및 방법에 의하여 절단시켜서 A가 NH인 화학식 1의 상응하는 화합물을 얻을 수 있다.
R이 C1-C4알킬인 화학식 1의 화합물은 당업자에 의하여 인식되어 있는 공지된 방법 및 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 반응식 2에 나타내었고, 여기에 나타낸 모든 치환체는 달리 언급되지 않는 한, 상기 정의한 바와 같다.
반응식 2는 R이 C1-C4알킬인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 제공한다.
단계 a에 있어서, 구조식(4)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물의 아미노 관능기를 구조식(9)의 (R)-2-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티르산 C1-C4알킬 에스테르로 알킬화시켜서, 반응식 1, 단계 d에 나타낸 것과 같이 구조식(10)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 1-니트로/[1-(카르보알콕시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 얻는다.
단계 b1에 있어서, 구조식(10)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르보알콕시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 디페닐 메틸 에스테르 화합물의 카르복실산 디페닐메틸 에스테르 관능기를 가수 분해시켜서, 반응 식 1, 단계 e1에 나타낸 것과 같이 구조식(11)의 상응하는 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르보알콕시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 화합물을 얻는다.
단계 b2에 있어서, 구조식(10)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르보알콕시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물의 니트로 관능기를 디페닐메틸 에스테르 가수소분해와 동시에 환원시켜서, 반응식 1, 단계 e2에 나타낸 것과 같이 구조식(12)의 상응하는 각각의 9-아미노 및 11-아미노/[1-(카르보알콕시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 화합물을 얻는다.
A가 N-COR2인 화학식 1의 화합물의 경우, 구조식(11)의 적절한 각각의 9-니트로 및 11-니트로/[1-(카르보알콕시)-3-페닐]프로필 아미노/카르복실산 화합물 또는 구조식(12)의 적절한 9-아미노 및 11-아미노/[1-(카르보알콕시)-3-페닐]프로필아미노/카르복실산 화합물의 N-COR2기를 수산화리튬 등에 의해, 당업계에 인식되어 있는 공지된 기법 및 방법에 의하여 절단시켜 A가 NH인 화학식 1의 상응하는 화합물을 얻을 수 있다.
A가 O인 구조식(1)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물은 반응식 3에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다. 반응식 3에 있어서, 모든 치환체들은 달리 언급되지 않는 한, 상기 정의한 바와 같다.
반응식 3은 A가 산소인 구조식(1)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에 있어서, 구조식(13)의 적절한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알라닌 유도체를 상응하는 산 염화물로 전환시킨 후에, 구조식(14)의 적절한 L-세린 메틸에스테르와 반응시켜 구조식(15)의 상응하는 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 얻는다.
예를 들면, 구조식(13)의 적절한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐 알라닌 유도체를 염화메틸렌 등의 적절한 비양자성 용매 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성된 산 염화물을 디메틸포름아미드 등의 적절한 비양자성 용매 중에서 N-메틸모르폴린을 사용하여 구조식(14)의 적절한 L-세린 메틸 에스테르와 커플링시켜서, 구조식(15)의 적절한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 얻는다.
단계 b에 있어서, 구조식(15)의 적절한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르의 히드록시 관능기를 구조식(16)의 알릴 이미데이트로 알릴화시켜, 상응하는 구조식(17)의 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 얻는다.
예를 들면, 구조식(15)의 적절한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 구조식(16)의 알릴 이미데이트 2몰 당량 및 트리플루오로메탄술폰산 등의 적절한 산 1몰 당량과 접촉시킨다.
반응물은 통상적으로 염화메틸렌/시클로헥산 등의 적절한 유기 용매 혼합물 중에서 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 2 내지 24시간 동안 불활성 분위기 하 실온에서 함께 교반한다. 구조식(17)의 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다. 실리카 겔 크로마토그래피 또는 결정화법에 의하여 정제할 수 있다.
단계 c에 있어서, 구조식(17)의 적절한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 고리화시켜, 상응하는 구조식(18)의 (4S)-엔아민을 얻는다.
예를 들면, 구조식(17)의 적절한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 우선 몰과량의 오존/산소 혼합물과 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 염화메틸렌/메탄올 등의 적절한 유기 용매 중에 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 -78℃ 내지 -40℃의 온도에서 5 내지 30분 동안 또는 청색이 사라질 때까지 함께 교반한다. 반응을 과량의 메틸술파이드로 켄칭시키고, 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다.
중간체인 알데히드 화합물을, 이어서 염화메틸렌 등의 적절한 비양자성 용매 중의 트리플루오로아세트산과 접촉시켜서 상응하는 구조식(18)의 (4S)-엔아민을 얻는다.
단계 d에 있어서, 구조식(18)의 (4S)-엔아민을 고리화시키고, 산 촉매화된 프리델-크라프트 반응에 의하여 메틸 에스테르 관능기를 제거하여, 상응하는 구조식(19)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물을 얻는다. 예를 들면, 구조식(18)의 적절한 (4S)-엔아민을 염화메틸렌 등의 적절한 비양자성 용매 중의 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물로 처리하여 상응하는 구조식(19)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물로 전환할 수 있다.
A가 N-B인 구조식(1)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물은 반응식 4에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다. 반응식 4에 있어서, 모든 치환체는 달리 언급되지 않는 한, 상기 정의한 바와 같다.
반응식 4는 A가 N-B인 구조식(1)의 프탈이미드 보호 아미노/카르복실산 화합물을 제조하기 위한 별법의 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에 있어서, 구조식(13)의 적절한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알라닌 유도체를 상응하는 산 염화물로 전환시킨 후에, 구조식(21)의 적절한 3-트리플루오로아세틸아미노-3-알릴-L-2-아미노프로피온산 메틸 에스테르와 반응시켜, 반응식 3, 단계 a에 나타낸 것과 같이 구조식(22)의 상응하는 1-옥소-3-페닐프로필-N-트리플루오로아세틸-N-아릴-L-아미노산 메틸 에스테르를 얻는다.
단계 b에 있어서, 구조식(22)의 적절한 1-옥소-3-페닐프로필-N-트리플루오로아세틸-N-알릴-L-아미노산 메틸 에스테르를 고리화시켜, 반응식 3, 단계 c에서 나타낸 것과 같이 구조식(23)의 상응하는 엔아민을 얻는다.
단계 c에 있어서, 구조식(23)의 적절한 (4S)-엔아민을 고리화시켜, 반응식 3, 단계 d에 나타낸 것과 같이 구조식(24)의 상응하는 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물을 얻는다.
임의 단계 d에 있어서, 임의 단계 e 및 f를 수행하기 위해서는 구조식(24)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물의 카르복시 관능기를 재에스테르화시키는 것이 필요하다. 예를 들면, 구조식(24)의 조야한 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물을 탄산 세슘 등의 비친핵성 염기와 함께 디메틸포름아미드 등의 적절한 비양자성 용매 중의 브로모디페닐메탄으로 처리하여, 상응하는 구조식(25)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 얻는다.
임의 단계 e에 있어서, 구조식(25)의 적절한 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물의 트리플루오로아세테이트 보호기를 당업계에 공지된 바와 같이 수산화리튬 등의 염기를 사용하여 제거시켜서, 상응하는 구조식(26)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 얻는다.
임의 단계 f에 있어서, 구조식(26)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 당업계에 공지된 기법 및 방법에 의하여 알킬화 또는 아실화시켜서, 반응식 1에서 사용될 수 있고 B가 R1또는 COR2인 상응하는 구조식(27)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물을 얻는다.
단계 g에 있어서, 구조식(25)의 적절한 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물, 구조식(26)의 적절한 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물 또는 구조식(27)의 적절한 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 디페닐메틸 에스테르 화합물의 디페닐메틸 에스테르 관능기를 제거시켜서, 반응식 1, 단계 e1에 나타낸 것과 같이 상응하는 구조식(28)의 프탈이미드 보호된 아미노/카르복실산 화합물을 얻는다.
반응식 1 내지 4에서 사용되는 출발 물질은 당업자에게 용이하게 구입 가능하다. 예를 들면, X가 S인 구조식(1)의 특정 트리시클릭 아미노 화합물은 유럽 특허 제0 249 223호 (1987년 12월 16일)에 기재되어 있고, A가 메틸렌인 구조식(1)의 특정 기타 트리시클릭 아미노 화합물은 플린 및 베이트의 유럽 특허 출원 제34533A호 (1987년 6월 11일)에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 디페닐디아조메탄은 문헌[Org. Syn., 수집 제(III)권, 제351 페이지]에 기재되어 있다. 특정 (R)-2-히드록시-4-페닐부티르산 에스테르는 플린 및 베이트의 미합중국 특허 제4,837,354호 (1989년 6월 6일)에 기재되어 있다. 에틸 (R)-2-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티레이트는 문헌[Tetrahedron Lett. 제25호, 제1143-1146 페이지, 1984년]에 기재되어 있다.
다음의 실시예는 반응식 1 내지 D에 기재된 대표적인 합성법을 나타낸다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떠 면에서든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 명세서 중에 사용된 다음의 용어들은 표시된 것과 같은 의미를 갖는다. 'g'는 그램을 의미하고, 'mmol'은 밀리몰을 의미하며, '㎖'은 밀리리터를 의미하고, 'bp'는 비점을 의미하며, '℃'는 섭씨 온도를 의미하고, 'mmHg'는 수은주의 높이를 ㎜로 나타내는 것을 의미하며, '㎕'은 마이크로리터를 의미하고, '㎍'은 마이크로그램을 의미하며, 'μM'은 마이크로몰을 의미한다.
실시예 1
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3, 4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
반응식 1, 단계 a: [4S-[4α,7α,(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 및 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2] 벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산(1.46 g, 3.5 mmol)을 염화메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시키고, -60°냉각시켰다. 염화메틸렌 15 ㎖ 중의 니트로늄 테트라플루오로 보레이트 용액 (설폴란 중의 0.5M 용액, 25 ㎖, 12.5 mmol)을 적가하였다. 34시간 이상 10℃까지 천천히 가온시켰다. 염화메틸렌 75 ㎖ 및 물 75 ㎖에 분배시켰다. 수층을 분리시키고 염화 메틸렌 50 ㎖로 추출시켰다. 유기층을 혼합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 1:1 에틸아세테이트/헥산 (5% 아세트산 함유) 2:1 에틸아세테이트/헥산 (5% 아세트산 함유)]에 의하여 정제 및 분리시켜서 갈색 기포체로서 11-니트로 표제 화합물 (1.01 g, 64.3%) 및 9-니트로 표제 화합물 (0.43 g, 27.4%)을 얻었다.
반응식 1, 단계 b: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 (674 ㎎, 1.50 mmol)을 염화메틸렌 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 디페닐디아조메탄(291 ㎎, 1.50 mmol)을 첨가하고, 염화메틸렌이 증발할 때까지 수일 동안 방치시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산 55% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 잔류물을 정제시켜서 백색 발포체로서 표제 화합물(613 ㎎, 66%)을 얻었다.
C36H29N3O7에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 70.23 ; H, 4.75; N, 6.83
측정치 : C, 70.23 ; H 4.77 ; N, 6.63
반응식 1, 단계 c: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 (200 ㎎, 0.324 mmol)를 메탄올 6 ㎖ 중에 슬러리시키고, 히드라진 수화물 (메탄올 중의 1M 용액, 1.0 ㎖, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 염화메틸렌 30 ㎖로 희석시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 여과시키고 진공 중에서 농축시켰다. 이 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 다시 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 건조시켜서, 황색 발포체로서 표제 화합물 165 ㎎을 얻었다.
반응식 1, 단계 d: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-[카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
(R)-2-히드록시-4-페닐부티르산 에틸 에스테르 (4.16 g, 20 mmol)를 메탄올 40 ㎖에 용해시켰다. 1N 수산화리튬 (25 ㎖, 25 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 1N 염산 25 ㎖로 산성화시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸아세테이트 25 ㎖로 3회 추출시켰다. 유기층을 혼합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 20 ㎖ 중에 용해시키고, 디페닐디아조메탄 (3.36 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 일야 방치시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 2회 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시키고 재결정 (염화메틸렌/헥산에 이어서 시클로헥산을 함유한 것을 사용)시켜서, 백색 침상으로서 (R) -2-히드록시-4-페닐부티르산 디페닐메틸 에스테르(2.3 g, 38%)를 얻었다.
융점 : 82-84℃
C23H22O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 79.74; H, 6.40
측정치 : C, 79.76; H, 6.41
(R)-2-히드록시-4-페닐부티르산 디페닐메틸 에스테르 (1.38 g, 4.0 mmol)를 염화메틸렌 12 ㎖ 중에 용해시켰다. 피리딘 (0.32 ㎖, 4 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 놓고, -10℃까지 냉각시켰다. 염화메틸렌 2 ㎖ 중의 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (0.673 ㎖, 4.0 mmol)용액을 적가하였다. -10 내지 -20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 헥산 10 ㎖로 희석시키고, 여과시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜서, (R)-2-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티르산 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐 메틸 에스테르(158 ㎎, 0.32 mmol) 및 프로톤 스폰지(138 ㎎, 0.648 mmol)를 염화메틸렌 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 염화메틸렌 2 ㎖중의 (R)-2-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티르산 디페닐메틸 에스테르 (309 ㎎, 0.648 mmol) 용액을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 26시간 동안 교반시켰다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제시켜서, 황색 발포체로서 표제 화합물 (178 ㎎, 67.2%)을 얻었다.
C51H47N3O7에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 75.25 ; H, 5.82 ; N, 5.16
측정치 : C, 74.10 ; H, 5.82 ; N, 4.87
반응식 1, 단계 e1: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-[카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 (39 ㎎, 0.045 mmol)를 염화메틸렌 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리플루오로 아세트산 1 ㎖ 및 아니솔 0.2 ㎖을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 3시간 동안 방치시켰다. 염화메틸렌 및 1N 염산에 분배시켰다. 수층을 분리시키고, 동결 건조시켰다. HPLC (0.1% 트플루오로 아세트산을 함유하는 25% 메탄올을 사용하여 22.5 cm X 250 cm Vydac C-18 컬럼 상에서 분당 15 ㎖로 용출시킴)로 정제시켜서 표제 화합물 (18 ㎎, 72%)을 얻었다.
실시예 2
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-9-아미노-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-[카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 (52 ㎎, 0.064 mmol)를 테트라히드로푸란 3 ㎖ 중에 용해시켰다. 10%의 팔라듐/탄소 18 ㎎ 및 물 3 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 약 2.99 기압(44 psi)의 수소 압력 하에서 20시간 동안 교반시켰다. 잔류물을 1N 염산 중에 용해시키고, 여과시키고, 이어서 동결 건조시켜서, 표제 화합물 (25 ㎎, 74%)을 얻었다.
실시예 3
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
반응식 1, 단계 b: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 (795 ㎎, 1.77 mmol)을 염화메틸렌 2 ㎖ 중에 용해시켰다. 디페닐디아조메탄 (350 ㎎, 1.78 mmol) 및 염화메틸렌 5 ㎖를 첨가하였다. 8시간 동안 방치시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헥산 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜서, 백색 발포체로서 표제 화합물 (756 ㎎, 69.4%)을 얻었다.
반응식 1, 단계 c: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 (756 ㎎, 1.23 mmol)를 메탄올 5 ㎖ 중에 슬러리시키고, 히드라진 수화물 (메탄올 중의 1M 용액 4.0 ㎖, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 10분 동안 교반시킨 후에, 90분 동안 환류 온도로 가열하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌을 사용하여 20분 동안 교반시켰다. 여과시키고, 여액을 물로 세척시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜서, 황색 필름상으로서 표제 화합물 (610 ㎎, 100%)을 얻었다.
반응식 1, 단계 d: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(90 ㎎, 0.18 mmol) 및 프로톤 스폰지(250 ㎎, 1.12 mmol)를 염화메틸렌 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 염화메틸렌 6 ㎖ 중의 (R)-2-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티르산 디페닐메틸 에스테르(520 ㎎, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. 시클로헥산 20 ㎖로 희석시키고, 여과시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜서, 표제 화합물(105 ㎎, 72%)을 얻었다.
C51H47N3O7에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 75.25 ; H, 5.82 ; N, 5.16
측정치 : C, 74.84 ; H, 5.84 ; N, 4.84
반응식 1, 단계 e1: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 히드로클로라이드
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-[카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르 (52 ㎎, 0.063 mmol)를 염화 메틸렌 2 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리플루오로 아세트산 1 ㎖ 및 아니솔 0.2 ㎖를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 2시간 동안 방치시켰다. 염화메틸렌 및 물/메탄올(9:1)에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물/메탄올(9:1) 10 ㎖로 추출시켰다. 수층을 혼합하고, 염화 메틸렌 10 ㎖로 3회 세척시켰다. 수층을 분리시키고, 동결건조시켜서, 백색 분말로서 표제 화합물(24.6 ㎎, 74.5%)을 얻었다.
실시예 4
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-아미노-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-[카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르 (56 ㎎, 0.069 mmol)를 테트라히드로푸란 6 ㎖ 중에 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소 20 ㎎ 및 물 3 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 약 3.06 기압 (45 psi)의 수소 압력 하에서 5시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 여액을 1N 염산 및 염화메틸렌에 분배시켰다. 수층을 분리시키고 동결건조시켜서, 표제 화합물(35.3 ㎎, 98%)을 얻었다.
실시예 5
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
반응식 2, 단계 a: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 (596 ㎎, 1.23 mmol) 및 프로톤 스폰지 (296 ㎎, 1.25 mmol)를 염화메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시켰다. 염화메틸렌 6 ㎖ 중의 (R)-2-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티르산 에틸 에스테르(428 ㎎, 1.25 mmol) 용액을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 일야 교반시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 2, 단계 b1: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르 (42.5 ㎎, 0.063 mmol)를 염화메틸렌 2 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리플루오로 아세트산 1 ㎖ 및 아니솔 0.2 ㎖을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 2시간 동안 방치시켰다. 염화 메틸렌 및 물/메탄올(9:1)에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물/메탄올(9:1) 10 ㎖을 추가로 사용하여 추출시켰다. 수층을 혼합하고, 염화메틸렌 10 ㎖로 3회 세척하였다. 수층을 분리시키고 동결건조시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-9-아미노-7-[(1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(260 ㎎, 385 mmol)를 에탄올 7 ㎖ 중에 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소를 이산화탄소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 약 2.85 기압 (42 psi)의 수소 압력 하에서 5.5시간 동안 교반시켰다. 여과시키 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 1N 염산 2 ㎖ 중에 용해시키고, 물 10 ㎖로 희석시켰다. 수층을 염화메틸렌 5 ㎖로 3회 세척하고 동결 건조시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
반응식 2, 단계 a: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(596 ㎎, 1.23 mmol) 및 프로톤 스폰지(296 ㎎, 1.25 mmol)를 염화메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시켰다. 염화메틸렌 6 ㎖ 중의 (R)-2-트리플루오로메틴술포닐-4-페닐부티르산 에틸 에스테르 (428 ㎎, 1.25 mmol) 용액을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 일야 교반시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(35% 에틸아세테이트/헥산)로 정제시켜서, 밝은 황색 발포체로서 표제 화합물(591 ㎎, 71.1%)을 얻었다.
융점 : 75-80℃
C40H41N3O7에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 71.09 ; H, 6.12 ; N, 6.22
측정치 : C, 70.81 ; H, 5.98 ; N, 6.13
반응식 2, 단계 b1: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(42.5 ㎎, 0.063 mmol)을 염화메틸렌 2 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리플루오로 아세트산 1 ㎖ 및 아니솔 0.2 ㎖을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 2시간 동안 방치시켰다. 염화메틸렌 및 물/메탄올(9:1)에 분배시켰다. 수층을 혼합하고, 염화메틸렌 10 ㎖로 3회 세척하였다. 수층을 분리시키고 동결 건조시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-아미노-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(260 ㎎, 385 mmol)를 에탄올 7 ㎖ 중에 용해시켰다. 이산화탄소 분위기 하에서 10% 팔라듐/탄소를 첨가하였다. 실온에서 약 2.85 기압 (42 psi)의 수소 압력 하에서 5.5시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 용매를 진공 중에서 증발 시켰다. 잔류물을 1N 염산 2 ㎖중에 용해시키고, 물 10 ㎖로 희석 시켰다. 염화메틸렌 5 ㎖로 3회 세척하고, 수층을 동결 건조시켜서, 황색 결정상으로서 표제 화합물(178 ㎎, 83.6%)을 얻었다.
융점 : 175-195℃
실시예 9
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
반응식 3, 단계 a: N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-L-세린 메틸 에스테르
N-프탈로일-(S)-페닐알라닌(90 g, 0.3 mol)을 염화메틸렌 450 ㎖ 중에 슬러리시키고, 옥살릴 클로라이드 (54 ㎖, 0.62 mol)를 적가하였다. 건조 분위기(CaSO4튜브)하에 놓고, 디메틸포름아미드 10??L로 처리하였다. 5시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜서, 회백색 무정형 고상으로서 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물을 얻었다.
세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(56 g, 0.36 mol)를 테트라히드로푸란 300 ㎖ 중에 용해시킨 후에, 0℃로 냉각시키고, 4-메틸모프폴린(88 ㎖, 0.8 mol)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 분리시켰다. 물에 이어서 포화 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜서 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(농도 구배, 50% 에틸 아세테이트/헥산에서 에틸아세테이트까지)로 정제 시켜서, 표제 화합물(80.8 g, 67%)을 얻었다.
융점 : 129-132℃
반응식 3, 단계 b: N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-프로페닐-L-세린 메틸 에스테르
N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-L-세린 메틸 스테르(25 g, 63 mmol)를 염화메틸렌/시로헥산(1:1, 600 ㎖) 중에 용해시켰다. 알릴 트리클로로아세트이미데이트(26 g, 128 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (5 ㎖, 56.6 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 염화메틸렌으로 희석시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(농도 구배, 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 35% 에틸 아세테이트/헥산까지)로 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
융점 : 95-97℃
반응식 3, 단계 c: [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-옥사진-3-카르복실산 메틸 에스테르
N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필] -O-2-프로페닐-L-세린 메틸 에테르(13 g, 29.8 mmol)를 염화메틸렌/메탄올(10:1, 220 ㎖)중에 용해시켰다. -78℃ 까지 냉각시키고, 청색이 사라질때 까지 대략 10분 동안 혼합물로 세척하였다. 과량의 오존을 제거시키기 위하여 -78℃에서 10분 동안 질소로 세척시켰다. 황화메틸 (60 ㎖, 0.82 mol)로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 중에 용해시켰다. 물 및 포화 염화나트륨으로 세척시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜서, 발포체로서 중간체 N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-옥소에틸-L-세린 메틸 에스테르 13.6 g을 얻었다.
N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-옥소에틸-L-세린메틸에스테르 (13.6 g)를 염화메틸렌/트리플루오로아세트산 (10:1/330 ㎖)중에 용해시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시키고, 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산)시켜서, 표제 화합물(8.52 g, 68%)을 얻었다.
융점 : 70-72℃
반응식 3, 단계 d: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4,-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-옥사진-3-카르복실산 메틸 에스테르(2.5 g, 5.9 mmol)를 염화 메틸렌 5 ㎖ 중에 용해시키고, 미리 제조된 트리플루오로메탄술폰산(4.0 ㎖, 45 mmol) 및 트리플루오로 아세트산 무수물(1.0 ㎖, 7.1 mmol) 용액에 적가하였다. 질소 분위기 하에 놓고, 실온에서 123시간 동안 교반시켰다. 얼음 200 g 및 에틸 아세테이트 200 ㎖가 들어있는 분리 깔때기에 넣었다. 유기층을 분리시키고, 물 200 ㎖로 3회 및 염화나트륨 포화 수용액 100 ㎖로 세척시켰다. 유기층을 10중량%의 탄산 수소 칼륨 40 ㎖로 4회 및 물 40 ㎖로 추출시켰다. 혼합된 염기성 수층을 에틸 아세테이트 100 ㎖를 가하여 층을 만들고 빙조 중에서 냉각시켰다. 온도를 5-10℃에서 유지시키는 동안, 6N 염산을 적가시시켜 pH를 1로 조절하였다. 유기층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트 200 ㎖로 3회 추출시키고, 포화 염화나트륨으로 세척시키고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 56℃에서 24시간 동안 고진공 하에서 건조시켜서, 표제 화합물(1.75 g, 73%)을 얻었다.
반응식 1, 단계 a: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 및 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
트리플루오로메탄술폰산(4 ㎖, 45 mmol), 질산(1 ㎖, 22 mmol) 및 무수 염화메틸렌 100 ㎖를 혼합시켰다. -78℃로 냉각시키고, 염화메틸렌 60 ㎖ 중의 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산(1.94 g, 4.78 mmol)을 적가시켰다. -78℃에서 20분 동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고, 질소 분위기 하에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 물로 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 황색 발포체 2.3 g을 얻었다. 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 담수로 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서, 황색 발포체를 얻었다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피[에틸 아세테이트/헥산/아세트산)(1:1:0.04)]로 정제 및 분리시켜서, 소량의 9-니트로 표제 화합물 및 11-니트로 표제 화합물 1.02 g(47%)을 얻었다.
반응식 1, 단계 b: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산(1.50 mmol)을 염화메틸렌 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 디페닐디아조메탄(291 ㎎, 1.50 mmol)를 첨가하고, 염화메틸렌이 증발할 때 까지 수일 동안 방치시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 c: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메닐 에스테르 (600 ㎎, 0.97 mmol)를 메탄올 5 ㎖ 중에 슬러리시키고, 히드라진 수화물(메탄올 중의 1M 용액, 2.0 ㎖, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 메탄올 20 ㎖를 첨가하고, 1시간 동안 환류시킨 후에, 실온에서 일야 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여과시켰다. 여액을 물로 3회 및 담수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 표제 화합물(473 ㎎, 99.5%)을 얻었다.
반응식 1, 단계 d: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-[카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(0.632 mmol) 및 프로톤 스폰지(138 ㎎, 0.648 mmol)를 염화메틸렌 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 염화메틸렌 2 ㎖ 중의 (R)-2-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티르산 디페닐메틸 에스테르 (309 ㎎, 0.648 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 26시간 동안 교반시켰다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 e1: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-[(디페닐메톡시)카르보닐]-3-페닐프로필]아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 (0.045 mmol)을 염화메틸렌 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 및 아니솔 0.2 ㎖을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 3시간 동안 방치시켰다. 염화메틸렌 및 1N 염산에 분배시켰다. 수층을 분리시키고, 동결 건조시켰다. HPLC로 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
반응식 1, 단계 a: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 및 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.233 mmol)를 에탄올 4 ㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산 0.5 ㎖로 처리하였다. 가수 분해가 완료될 때까지 질소 분위기 하에서 교반시키고, 물에 넣고, 수층을 에틸아세테이트로 2회 추출시키고, 혼합 유기층을 물에 이어서 포화 염화나트륨으로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 얻었다. 트리플루오로메탄술폰산(4 ㎖, 45 mmol), 질산(1 ㎖, 22 mmol) 및 무수 염화메틸렌 100 ㎖을 혼합시켰다. -78℃로 냉각시키고, 염화메틸렌 60 ㎖ 중의 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 용액(4.78 mmol)을 적가하였다. -78℃ 에서 20분 동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고, 질소 분위기 하에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 분리 및 정제시켜서, 11-니트로 표제 화합물 및 9-니트로 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 b: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6, 7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산(1.50 mmol)을 염화메틸렌 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 디페닐디아조메탄(291 ㎎, 1.50 mmol)을 첨가 시키고, 염화메틸렌이 증발할 때까지 수일 동안 방치시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 c: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(0.324 mmol)를 메탄올 6 ㎖ 중에 슬러리시키고, 히드라진 수화물(메탄올 중의 1M 용액, 1.0 ㎖, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 염화메틸렌 30 ㎖로 희석시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 다시 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 d: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(0.632 mmol) 및 프로톤 스폰지(138 ㎎, 0.648 mmol)를 염화메틸렌 5 ㎖ 중에 용해시켰다. (R)-2-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티르산 디페닐메틸 에스테르(309 ㎎, 0.648 mmol)를 염화메틸렌 2 ㎖ 중에 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 26시간 동안 교반시켰다. 플래쉬 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 e1: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 (0.045 mmol)를 염화메틸렌 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리플루오로 아세트산 1 ㎖ 및 아니솔 0.2 ㎖를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 3시간 동안 방치시켰다. 염화메틸렌 및 1N 염산에 분배시켰다.
수층을 분리시키고, 동결 건조시켰다. HPLC로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
반응식 4, 단계 a ; N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-(S)-3-[(트리플루오로아세틸-2-프로페닐)아미노]-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르
Nα-(카르보벤질옥시)-β-(아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르(2.27 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중에 용해시켰다. 피리딘 (183 ㎕, 2.27 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(321 ㎕, 2.27 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 피리딘 180 ㎕ 및 트리플루오로아세트산 무수물 320 ㎕를 추가로 첨가하였다. 일야 방치시키고, 에틸에테르 및 물에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서, Nα-(카르보벤질옥시)-β-(트리플루오로아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르를 얻었다.
수소화나트륨(4.8 g, 0.2 mol)을 무수 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 디메틸포름아미드 중의 Nα-(카르보벤질옥시)-β-(트리플루오로아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르(0.2 mol)를 적가하였다. 수소 발생이 완료될 때까지 교반시켰다. 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중의 알릴 브로마이드 용액 (0.2 mol)을 적가하였다. 실온에서 일야 방치한 후에, 포화 염화 암모늄으로 조심스럽게 급냉시켰다. 에틸 아세테이트로 추출시키고 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 Nα-(카르보벤질옥시)-β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르를 얻었다.
보론 트리브로마이드(215 ㎎, 0.86 mmol)를 플라스크 중에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 5 ㎖을 교반시키면서 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 증발시켜서 보론 트리스(트리 플루오로아세테이트)를 얻었다.
보론 트리스(트리플루오로아세테이트)(0.3 g, 0.86 mmol)를 트리 플루오로아세트산 10 ㎖ 중에 용해시키고, Nα-(카르보벤질옥시)-β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르(105 ㎎, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 진공 중에서 실온에서 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 반복 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서, β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다.
β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L 알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 테트라 히드로푸란 300 ㎖ 중에 용해시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 4-메틸 모르폴린(88 ㎖, 6.8 mol)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 산 염화물 용액 (108.7 g, 0.36 mol)을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 분리시켰다. 물에 이어서 포화 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 4, 단계 b: [S-(R*, R*)]-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-4-트리플루오로아세틸-1,4-아자진-3-카르복실산 메틸 에스테르
N-[2-(1,3-디히드로-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-(S) -3-[(트리플루오로아세틸-2-프로페닐)아미노]-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르(15.8 g, 29.8 mmol)를 염화메틸렌/메탄올 (10:1, 220 ㎖) 중에 용해시켰다. -78℃로 냉각시키고, 청색이 사라질 때까지 대략 10분 동안 오존/산소의 혼합물로 세척시켰다. -78℃에서 10분 동안 질소로 세척시켜서 과량의 오존을 제거하였다. 황화 메틸 (60 ㎖, 0.82 mol)로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 중에 용해시켰다. 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시켜서, 중간체 N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-(S)-3-[(트리플루오로아세틸-2-옥소에틸)아미노]-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다.
N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-(S)-3-[(트리플루오로아세틸-2-옥소에틸)아미노]-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르(15.9 g, 29.8 mmol)을 염화메틸렌/트리플루오로아세트산(10:1/330 ㎖) 중에 용해시켰다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 4, 단계 c: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-4-트리플루오로아세틸-1,4-아자진-3-카르복실산 메틸 에스테르(3.04 g, 5.9 mmol)를 염화메틸렌 5 ㎖ 중에 용해시키고, 미리 제조된 트리플루오로메탄술폰산(4.0 ㎖, 45 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(1.0 ㎖, 7.1 mmol)용액에 적가하였다. 질소 분위기 하에 놓고, 실온에서 123시간 동안 교반시켰다. 얼음 200 g 및 에틸아세테이트 200 ㎖가 들어있는 분리 깔때기에 넣었다. 유기층을 분리시키고, 물 200 ㎖로 3회 및 포화 염화나트륨 수용액 100 ㎖로 세척시켰다. 유기층을 10 중량%의 탄수소칼륨 40 ㎖로 4회 및 물 40 ㎖로 유기층을 추출시켰다. 혼합된 염기성 수층을 에틸 아세테이트 100 ㎖를 가하여 층을 만들고 빙조 내에서 냉각시켰다. 5-10℃의 온도를 유지시키면서 6N 염산을 적가시켜서 pH를 1로 조절하였다. 유기층을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트 200 ㎖로 3회 추출시키고, 포화 염화 나트륨으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 56℃에서 24시간 동안 고진공 하에서 건조시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 a: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 및 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산(3.5 mmol)을 염화 메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시키고, 60℃로 냉각시켰다. 염화메틸렌 15 ㎖ 중의 니트로늄 테트라플루오로보레이트(술폴란 중의 0.5M 용액, 25 ㎖, 12.5 mmol)를 적가하였다. 34시간 이상 10℃로 천천히 가온시켰다. 염화메틸렌 75 ㎖ 및 물 75 ㎖에 분배시켰다. 수층을 분리시키고 염화메틸렌 50 ㎖로 추출시켰다. 유기층을 혼합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제 및 분리시켜서 11-니트로 표제 화합물 및 9-니트로 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 b: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6, 7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 (1.5 mmol)을 염화메틸렌 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 디페닐디아조메탄 (291 ㎎, 1.50 mmol)을 첨가하고, 염화메틸렌이 증발할 때까지 수일 동안 방치시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 c: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4,-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐 메틸 에스테르(0.324 mmol)를 메탄올 6 ㎖ 중에 슬러리시키고, 히드라진 수화물(메탄올 중의 1M 용액 1.0 ㎖, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 염화메틸렌 30 ㎖로 희석시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌중에 용해시키고 다시 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 d: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-[카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-아미노-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(0.632 mmol) 및 프로톤 스폰지(138 ㎎, 0.648 mmol)를 염화메틸렌 용액 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 염화메틸렌 2 ㎖ 중의 (R)-2-트리플루오로메탄술포닐-4-페닐부티르산 디페닐메틸 에스테르(309 ㎎, 0.648 mmol) 용액을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하의 실온에서 26시간 동안 교반시켰다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
반응식 1, 단계 e1: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[[S-1-[카르보디페닐메톡시]-3-페닐프로필]아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디페닐 메틸 에스테르(0.045 mmol)를 염화메틸렌 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 및 아니솔 0.2 ㎖를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서 3시간 동안 방치시켰다. 염화메틸렌 및 1N 염산에 분배시켰다. 수층을 분리시키고, 동결 건조시켰다. HPLC로 정제시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산(2.3 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중에 용해시킨 후에, 1N 수산화리튬 6.75 ㎖로 처리하였다. 에탄올 2 내지 3 ㎖을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 방치시켰다. 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 유기층을 분리시켰다. 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 실시예 1 내지 12에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다 :
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 ;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-니트로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-9-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드; 및
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-11-아미노-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
또 다른 실시 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 ACE 억제 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, ACE를 필요로하는 환자에서 ACE 억제 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '환자'란 생쥐, 쥐 및 인간을 포함한 온혈 동물 또는 포유 동물을 의미한다. 안지오텐신 II를 순환시키는 생리학적 효과를 경감시키는 것이 환자에게 유익한 경우에는, ACE를 억제하는 치료가 환자에게 필요하다. 예를 들면, 환자가 고혈압, 만성 울혈성 심장마비, 과알도스테론증 또는 인식 장애 환자인 경우에, ACE를 억제하기 위한 치료가 환자에게 요구된다. ACE의 억제는 안지오텐신 II의 농도를 저하시켜서 그로 인하여 발생하는 혈관 수축, 고혈압 및 고알도스테론 효과를 억제한다.
화학식 1의 화합물의 ACE 억제 유효량은, 예를 들면 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 ACE를 억제하여 혈압 강하 효과를 가져오는데 유효한 양이다.
ACE 억제 유효 투여량은 통상적인 기술을 사용하고 유사한 환경 하에서 생성되는 결과를 관찰함으로써, 용이하게 결정될 수 있다. 유효 투여량을 결정하는데 있어서, 환자의 종류; 체격, 연령 및 일반적인 건강 상태; 특정 질병; 질병의 정도 또는 병발, 또는 질병의 심각성; 개개 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여제의 생물학적 이용 가능성; 선택된 투여 처방; 및 혼합 약제 등의 다수의 요인들이 고려된다.
화학식 1의 화합물의 ACE 억제 유효량은 일반적으로 하루에 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 20 ㎎ (㎎/㎏/일)일 것이다. 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏중량의 일일 용량이 바람직하다.
환자의 치료를 수행하는데 있어서는, 화학식 1의 화합물을 경구 및 비경구 경로를 포함하여 화합물이 유효량으로 생물학적으로 이용되도록 하는 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내 및 직장내의 경로로 투여될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제제를 제조하는데 있어서 당업자는 치료하고자 하는 질병 상태, 질병 단계 및 다른 관련 환경에 따라 투여의 적절한 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다.
화학식 1의 화합물은, 화학식 1의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합시켜서 제조되는 제약 조성물 또는 약제의 형태로 투여될 수 있는데, 이의 비율 및 성질은 선택된 투여 경로 및 약제학적 표준 실시법에 의하여 결정된다.
또 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물이 1종 이상의 불활성 담체와 혼합 또는 배합되어 이루어진 조성물을 제공한다. 이 조성물은, 예를 들면 분석 표준물, 벌크 쉽먼트(bulk shipment)를 제조하는 편리한 수단 또는 제약 조성물로서 유용하다. 화학식 1의 화합물의 분석 가능한 양은 당업자에 의하여 인식되어 있는 공지된 표준 분석 방법 및 기법에 의하여 용이하게 측정 가능한 양이다. 화학식 1의 화합물의 분석 가능한 양은 조성물 중량의 약 0.001 내지 75%일 것이다. 불활성 담체는 화학식 1의 화합물을 분해하지 않거나 또는 공유 결합적으로 반응하지 않는 물질일 수 있다. 적절한 불활성 담체의 예로는, 물, HPLC 분석에 일반적으로 유용한 것들인 수성 완충액, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 헥산 등의 유기 용매 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제가 있다.
더욱 특별히, 본 발명은 유효량의 화학식 1의 화합물이 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 또는 배합되어 이루어진 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물 또는 약제는 제약업계에 공지된 방식으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 유효 성분에 대한 부형제 또는 매질로서 역할할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적절한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구로 사용될 수 있고, 환자에게 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제 또는 현탁제 등의 형태로 투여될 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들면 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 이 조성물 들은 젤라틴 캡슐 내에 함유될 수 있거나 또는 정제로 타정될 수 있다. 경구 투여 목적을 위하여, 화학식 1의 화합물을 부형제와 함께 혼합할 수 있고, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제 및 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 유효 성분인 화학식 1의 화합물을 4%이상 함유해야만 하나, 특별한 형태에 따라 변할 수 있고, 통상적으로 단위 중량의 4 내지 약 70%일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 유효 성분의 양은 투여용으로 적절한 단위 제형을 얻을 수 있는 양이다.
정제, 환제, 캡슐제 및 트로키제 등은 또한 1종 이상의 다음의 보조제, 즉 미세결정 셀룰로오스, 트라가칸스 검 또는 젤라틴 등의 결합제, 전분 또는 락토오스 등의 부형제, 알긴산, 프로모겔 및 옥수수 전분 등의 붕해제, 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스 등의 윤활제, 콜로이드성 이산화규소 등의 활주제, 수크로오스 또는 식용 사카린 등의 감미제, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료 등의 향미제 등을 함유할 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우에, 상기 형태의 물질 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방산 등의 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 단위 제형은, 예를 들면 코팅제와 같이 단위 제형의 물리적 형태를 변형시키는 다른 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서 정제 또는 환제는 당, 셀락(shellac) 또는 다른 종류의 장용 코팅제로 피복할 수 있다. 시럽은 유효 성분 이외에 감미제로서의 수크로오스 및 특정한 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용하는 물질은 사용량에 있어서 제약상 순수하고, 비독성이어야 한다.
비경구 투여 목적을 위하여, 화학식 1의 화합물을 용액제 또는 현탁제에 혼합할 수 있다. 이러한 제제는 0.1% 이상의 본 발명의 화합물을 함유하여야만 하나, 전체의 0.1 내지 약 50 중량%일 수 있다. 이러한 조성물 중에 존재하는 유효 성분의 양은 적절한 제제가 얻어질 수 있는 양이다.
용액제 또는 현탁제는 또한 1종 이상의 다음의 보조제 즉, 주사용 수, 생리 식염수, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매 등의 무균 희석제, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤 등의 항균제, 아스코르브산 또는 중황산 나트륨 등의 산화 방지제, 에틸렌디아민테트라아세트산 등의 킬레이트제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 등의 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스 등의 독성 억제제가 포함될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 일회용 주사기 또는 복수 투여 바이알 내에 포함될 수 있다.
특별한 일반적 유용성을 갖는 구조적으로 관련된 화합물의 특정 군으로서는, 특정 기 및 배위의 화학식 1의 화합물이 그들의 최종 용도 있어서 바람직하다.
X가 아미노이고 Y가 수소 원자인 화학식 1의 화합물이 일반적으로 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 물론 구조적 뿐만 아니라 입체적 이성질체를 포함하는 특별한 이성체 형태로 존재한다. 본 발명은 이성체 구조를 도시하는 표준 기술 및 방법에 의해 표시된 화학식 1의 구조에 의하여 나타나는 특정 이성체 형태의 화합물도 포함한다.
화학식 1의 다음 특정 화합물은 본 발명의 화합물의 최종 용도에 있어서 특히 바람직하다:
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-9-아미노-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2] 벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-아미노-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산;
[4S-[4a,7??(R*),12bβ]]-9-아미노-7-[(1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드;
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산 ; 및
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-아미노-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 디히드로클로라이드.
화학식 1의 화합물의 유용성은 홈퀴스트(Holmquist)등에 의하여 [Anal. Biochem. 제95호, 제540-548호페이지 (1979)]에 기재된 광학 측정용 기질 및 라이안(Ryan)에 의하여 [Methods of Engymatic Analysis, 제3판, 베르그마이어(H. U. Bergmeyer), 편집자, 제V권, Verlag Chemie, Weinheim, 1983년, 제20-34페이지]에 기재된 완충 시스템을 사용하여, 시험관 내에서 ACE의 억제를 측정함으로써 증명될 수 있다.
본 발명의 아미노 또는 니트로 치환 화합물은 구조상 유사한 다른 종류의 ACE 억제제와 비교하여 예상치 않은 장기간의 활성 지속 기간을 갖는다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    A는 메틸렌이고,
    R은 수소 원자 또는 C1-C4알킬이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소 원자, 니트로 또는 아미노이며, 단, X 및 Y 중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 니트로이고, X가 수소 원자인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 아미노이고, X가 수소 원자인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 니트로이고, Y가 수소 원자인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 아미노이고, Y가 수소 원자인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-9-아미노-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-아미노-7-[(S-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-9-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-9-아미노-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-11-니트로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-아미노-7-[(S-1-카르브에톡시-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  14. 하기 화학식 2의 화합물을 산 또는 환원제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    상기 각 식에서,
    A는 메틸렌이고,
    R은 수소 원자이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 니트로이며, 단, X 및 Y 중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 것이며, Ph는 페닐이다.
  15. 하기 화학식 3의 화합물을 산 또는 환원제와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    A는 메틸렌이고,
    R은 C1-C4알킬이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 니트로이며, 단, X 및 Y 중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 것이며, Ph는 페닐이다.
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