JP3295848B2 - ４−メルカプトアセチルアミノ−［２］ベンズアゼピノン（３）誘導体及びエンケファリナーゼ阻害剤としての用途 - Google Patents

４−メルカプトアセチルアミノ−［２］ベンズアゼピノン（３）誘導体及びエンケファリナーゼ阻害剤としての用途

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 エンケファリナーゼ、又はより特定的にはエンドペプ
チダーゼ−12.11は、或る種の循環性の調節ペプチド類
の代謝的分解に関与する哺乳類のエクトエンザイム（細
胞表層にあり活性部位を細胞外に向けている酵素＝ecto
enzyme）である。この酵素は、Zn+2−メタロペプチダー
ゼであって、疎水性残基のアミノ基で細胞外ペプチド類
を切断し、調節メッセンジャーとしてのペプチド類を不
活性化することによりその効果を発揮する。
エンケファリナーゼは、β−エンドルフィンとエンケ
ファリン類のようなエンドルフィン類、心房ナトリウム
利尿性ペプチド（ANP）、ブラジキニン、及びその他の
循環性調節ペプチドを含めた、種々の循環性調節ペプチ
ド類の代謝的分解に関与している。
エンドルフィン類は天然のポリペプチド類であり、脳
の種々の領域でアヘン剤受容体に結合し、それにより痛
みの域値を高め鎮痛効果を与える。エンドルフィン類は
α−エンドルフィン、β−エンドルフィン、γ−エンド
ルフィン、並びにエンケファリンを含め種々の形で存在
する。エンケファリン類、即ちMet−エンケファリンとL
eu−エンケファリンはペンタペプチド類で、脳組織の神
経終末や脊髄、胃腸管に存在する。他のエンドルフィン
類の様に、エンケファリン類は脳内のアヘン剤受容体に
結合し鎮痛効果を与える。エンケファリナーゼを阻害す
ると、天然のエンドルフィン類とエンケファリン類の代
謝的分解が阻害され、それにより強力なエンドルフィン
−又はエンケファリン−媒介性の鎮痛効果を与える。従
って、エンケファリナーゼの阻害は急性又は慢性の痛み
に悩む患者に有用であろう。エンケファリナーゼの阻害
は、抗鬱効果を与えるにも、アヘンやモルヒネ投与の停
止に伴う禁断症状の辛さを少なくするにも有用であろ
う。
ATPは血圧や、ナトリウムと水分の水準の恒常性調節
に関与する天然のペプチド類の一族をさす。ANPは、長
さが約21から約126個迄のアミノ酸で変化し、一つ以上
のジサルファイドでループされた17個のアミノ酸の配列
を共通の構造的特徴としており、そのシステイン部分に
種々のアミノ−及びカルボキシ−末端配列が結合してい
ることがわかっている。ANPは腎臓、副腎、大動脈、及
び血管平滑筋を含めた種々の組織で、特異的な結合位置
に結合することがわかり、親和力は約50ピコモル（pM）
から約500ナノモル（nM）の範囲にある［ニードルマン
（Needleman）、Hypertension 7巻469頁（1985年）］。
加えて、ANPは脳内の特異的受容体に結合し、多分ニュ
ーロモジュレーター並びに慣用的末梢ホルモンとしての
役目を果たすものと信じられる。
ANPの生物学的性質は、強力な利尿／ナトリウム利尿
性効果と血管拡張／血圧低下効果、並びにレニンとアル
ドステロン分泌に対する抑制効果に関与している［デボ
ールド（deBold）,Science 230巻767頁（1985年）］。
エンケファリナーゼを阻害することによって、天然のAN
Pの代謝的分解が抑制され、それによってANPで媒介され
る強力な利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、アルドス
テロン低下効果が提供される。従って、エンケファリナ
ーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼内圧、レニン、
又はアルドステロン恒常性の異常を特徴とする症状、例
えばこれらに限定はされないが、高血圧、腎臓病、高ア
ルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心
不全にかかっている患者に有用であろう。
1987年12月16日公開のヨーロッパ特許出願公開第0 24
9 223号は、ある種の縮合三環式ラクタム誘導体を開示
し、1987年12月16日公開のヨーロッパ特許出願公開第0
249 224はある種の縮合環アゼピン−２−オン類を開示
しており、これらの両方ともアンギオテンシン転換酵素
（ACE）を阻害するのに有用であり、抗高血圧剤として
の末端用途を有する。更に、1992年４月22日公開のヨー
ロッパ特許出願公開第0 481 522号は、エンケファリナ
ーゼ及びACEの阻害剤として有用な新規なメルカプトア
セチルアミド三環式化合物類を開示している。また1989
年７月５日公開のヨーロッパ特許出願公開第0 322 914
号は、ACEを阻害するのに有用で、再灌流損傷の処置及
び心不全の処置に有用な新規なスルフヒドリル含有三環
式ラクタムを開示している。
発明のまとめ 本発明な式（Ｉ）の新規な化合物類及び製薬上入れら
れるその塩類と個々の光学活性異性体類を提供してい
る。
式中、B1とB2は各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR3
であって、ここでR3はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基で
あり、Arはアリール、ＹはC0−C4アルキルであるか；又
はB1とB2が隣接炭素原子に結合される場合、B1とB2は上
記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオ
キシを形成する。
R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又は
Ar−Ｙ−基である。
R2は水素、アセチル、−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（C
H3）３、又はベンゾイルであり；また Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、 又は −CH2−、又は結合であり、ここで R4は水素、C1−C4アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、
R5は−CF3、C1−C10アルキル、又はAr−Ｙ−基である。
本発明は、更に必要な患者でエンケファリナーゼを阻
害する方法を提供しており、この方法は式Ｉ化合物のエ
ンケファリナーゼ阻害有効量を上記の患者に投与するこ
とをからなる。
更に、本発明は不活性担体と混合、又はその他の方法
で組み合わせた式（Ｉ）化合物の検定可能量を含めてな
る組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製
薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はその他
の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合物の阻害有効量を含
めてなる製剤組成物を提供している。
本明細書で使用される用語の「C1〜C4アルキル」は１
〜４個の炭素原子の飽和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビ
ル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。用語の「C1〜C8アルキル」は１〜８個の炭素原子の
飽和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、2,3−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、2,2−ジ
メチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オ
クチル、４−メチル−３−ヘプチル等を包含する。用語
の「C1〜C10アルキル」は１〜10個の炭素原子の飽和、
直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、
2,3−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、2,2−ジメチル
−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチ
ル、４−メチル−３−ヘプチル、ノニル、又はデシル等
を包含する。「Boc」という用語はｔ−ブトキシカルボ
ニルをさす。
本明細書で使用される用語の「Ar−Ｙ−」は、Arがア
リール基で、ＹがC0−C4アルキルの場合の基をさす。用
語「Ar」は、置換されていない、又はメチレンジオキ
シ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ、
フルオロ及びクロロからなる群から選ばれる１−３個の
置換基で置換されたフェニル又はナフチル基をさす。用
語「C1−C4アルコキシ」は１〜４個の炭素原子の飽和直
鎖又は分枝鎖ヒドロカルボキシ基をさし、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、第三ブトキシ等を包含する。用語「C0−
C4アルキル」は０−４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝
鎖ヒドロカルビル基をさし、結合、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三
ブチル等を包含する。用語「Ar−Ｙ−」の範囲内に含ま
れる特定のものは、フェニル、ナフチル、フェニルメチ
ル又はベンジル、フェニルエチル、3,4−メチレンジオ
キシフェニル、ｍ−アミノフェニル、ｍ−ニトロフェニ
ル、ｐ−アミノフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メ
トキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、及びｐ−クロ
ロベンジルである。
本明細書で使用される記号の は、立体化学が指定されないキラル原子への結合をさ
す。
ＺがNR4であり、R4が水素である式（１）の化合物
は、任意の無毒の有機又は無機酸と製薬上受け入れられ
る塩を形成出来る。適当な塩を形成する無機酸の例は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸金属塩、例えばオ
ルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムであ
る。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジ、及
びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例
えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェ
ニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安
息香酸、及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸である。
Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−NR4−
（R4は水素）である場合の式（Ｉ）化合物類は、当業者
に周知の認められた手順と手法を利用して調製できる。
これらの化合物類を調製するための一般的な合成経路を
反応経路Ａに示す。ここで他に注意がなければ、すべて
の置換基はすでに定義されたとうりである。
反応経路Ａは、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結
合、又は−NR4−（R4は水素）である場合の式（Ｉ）化
合物類を調製するための一般的な合成手順を提示してい
る。
段階ａで、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又
は−Ｎ−Bocである場合の適当なアミノ三環式化合物
を、構造（２）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は
（Ｓ）−チオベンゾエートと反応させると、Ｚが−CH2
−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合
の構造（3a）の対応する（Ｓ）−チオアセテート又は
（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物を生ずる。例え
ばEEDQ（２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−1,2
−ジヒドロ−キノリン）、DDC（1,3−ジシクロヘキシル
カルボジイミド）、又はジエチルシアノホスホネートの
ようなカップリング試薬の存在下に、塩化メチレンのよ
うな適当な非プロトン性溶媒中で、Ｚが−CH2−、−Ｏ
−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合の構造
（１）の適当なアミノ三環式化合物を、構造（２）の適
当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエ
ート化合物と反応させると、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−
Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合の構造（3a）の
適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾ
エート三環式化合物を生ずる。
その代わりに、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結
合、又は−Ｎ−Bocである場合の構造（１）の適当なア
ミノ三環式化合物を、段階ａで述べたとおりに、適当な
（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート
と反応させると、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結
合、又は−Ｎ−Bocである場合の対応する（Ｒ）−チオ
アセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物
を生ずる。
更に、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−
Ｎ−Bocである場合の構造（１）の適当なアミノ三環式
化合物を、段階ａで述べたとおりに、Ｚが−CH2−、−
Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合のチオ
アセテート又はチオベンゾエート化合物類の適当なラセ
ミ体混合物と反応させると、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−
Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合のチオアセテー
ト又はチオベンゾエート三環式化合物の対応するジアス
テレオマー混合物を生ずる。
行う場合もあり得る段階ｂで、Ｚが−Ｎ−Bocの場合
の構造（3a）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チ
オベンゾエート三環式化合物類上のBoc保護基を、当業
者に認められた周知の手法及び手順、例えば希塩酸によ
って除去すると、Ｚが−NR4−でR4が水素である場合の
構造（3b）の対応する（Ｓ）−チオアセテート又は
（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物を生ずる。その
代わりに、Ｚが−Ｎ−Bocの場合の（Ｒ）−チオアセテ
ート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類の場
合、Ｚが−Ｎ−Bocの場合の構造（3a）の（Ｓ）−チオ
アセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物
類について上に述べたとおりに、Boc保護基を除去する
と、Ｚが−NR4−でR4が水素である場合の対応する
（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート
三環式化合物を生ずる。更に、Ｚが−Ｎ−Bocの場合の
チオアセテート又はチオベンゾエート三環式化合物類の
対応するジアステレオマー混合物の場合、Ｚが−Ｎ−Bo
cの場合の構造（3a）の（Ｓ）−チオアセテート又は
（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物類について上に
述べたとおりにBoc保護基を除去すると、Ｚが−NR4−で
R4が水素である場合のチオアセテート又はチオベンゾエ
ート三環式化合物の対応するジアステレオマー混合物を
生ずる。
表１に要約されているように、上の反応経路Ａに述べ
たチオアセテート又はチオベンゾエート三環式化合物類
上のR2基を、当業者に認められた周知の手法及び手順を
用いて操作できる。
Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合、又は−Ｎ
−Bocである場合の構造（3a）の適当な（Ｓ）−チオア
セテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物類
のチオアセテート又はチオベンゾエート官能基が、テト
ラヒドロフランとメタノールのような適当な溶媒混合物
中で水酸化リチウムによって、又はメタノールのような
適当なプロトン性溶媒中でアンモニアによって除去され
ると、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ
−Bocである場合の構造（4a）の適当な（Ｓ）−チオー
ル三環式化合物を生ずる。その代わりに、Ｚが−CH
2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合
の適当な対応する（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−
チオベンゾエート三環式化合物類のチオアセテート又は
チオベンゾエート官能基を、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−
Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合の構造（3a）の
（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート
三環式化合物類について上に述べたとおりに除去する
と、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−B
ocである場合の対応する（Ｒ）−チオール三環式化合物
類を生ずる。更にＺが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結
合、又は−Ｎ−Bocである場合のチオアセテート又はチ
オベンゾエート三環式化合物類の対応する適当なジアス
テレオマー混合物のチオアセテート又はチオベンゾエー
ト官能基が、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又
は−Ｎ−Bocである場合の構造（3a）の（Ｓ）−チオア
セテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物類
について上に述べたとおりに除去されると、Ｚが−CH2
−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合
のチオール三環式化合物類の対応するジアステレオマー
混合物を生ずる。
Ｚが−Ｎ−Bocの場合の構造（４）のチオール三環式
化合物類の適当な（Ｓ）−、（Ｒ）−、又はジアステレ
オマー混合物上のBoc保護基が、行う場合もあり得る段
階ｂですでに述べたとおりに除去されると、ＺがNR
4で、R4が水素である場合の構造（４）の対応する
（Ｓ）−、（Ｒ）−、又はジアステレオマーのチオール
三環式化合物類を生ずる。
Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合である場合の構
造（4a）の適当な（Ｓ）−チオール三環式化合物類のチ
オール官能基は、次にこの技術で認められた周知の手法
及び手順を使用して、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、
又は結合である場合の構造（5a）の対応する（Ｓ）−ピ
バロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物に転化で
きる。例えば、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結
合である場合の構造（5a）の（Ｓ）−ピバロイロキシメ
チルチオエーテル三環式化合物は、炭酸セシウムのよう
な非親核性塩基を伴ったジメチルホルムアミドのような
適当な非プロトン性溶媒中で、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、
−Ｓ−、又は結合である場合の構造（4a）の（Ｓ）−チ
オール三環式化合物をクロロメチルピバレートで処理す
ることによって調製できる。その代わりに、Ｚが−CH2
−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合である場合の対応する適
当な（Ｒ）−チオール三環式化合物類のチオール官能基
は、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合である場
合の構造（4a）の（Ｓ）−チオール三環式化合物類につ
いて上に述べたとおりに、対応するピバロイロキシメチ
ルチオエーテルに転化されると、Ｚが−CH2−、−Ｏ
−、−Ｓ−、又は結合である場合の対応する（Ｒ）−ピ
バロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物を生ず
る。更に、チオール三環式化合物類の適当な対応するジ
アステレオマー混合物のチオール官能基を対応するピバ
ロイロキシメチルチオエーテル類に転化すると、Ｚが−
CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合である場合のピバロ
イロキシメチルチオエーテル三環式化合物類の対応する
ジアステレオマー混合物を生ずる。
Ｚが−Ｎ−Bocの場合の構造（4a）の適当な（Ｓ）−
チオール三環式化合物類のチオール官能基は、この技術
で認められた周知の手法及び手順を使用して、Ｚが−N
R4−で、R4が水素である場合の構造（5a）の対応する
（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合
物に転化される。例えば、Ｚが−NR4−で、R4が水素で
ある場合の構造（5a）の（Ｓ）−ピバロイロキシメチル
チオエーテル三環式化合物は、Ｚが−Ｎ−Bocの場合の
構造（4a）の（Ｓ）−チオール三環式化合物を処理する
ことによって調製でき、Boc保護基を行う場合もあり得
る段階ｂですでに述べたとおりに始めに除去すると、Ｚ
が−NR4−で、R4が水素である場合の構造（4a）の対応
する（Ｓ）−チオール三環式化合物を生ずる。Ｚが−N
R4−で、R4が水素である場合の構造（4a）の適当な
（Ｓ）−チオール三環式化合物のチオール官能基は、１
当量のクロロメチルピバレート及び１当量の適当な非親
核性塩基によって、Ｚが−NR4−で、R4が水素である場
合の構造（5a）の対応する（Ｓ）−ピバロイロキシメチ
ルチオエーテル三環式化合物に転化される。その代わり
に、Ｚが−Ｎ−Bocの場合の適当な対応する（Ｒ）−チ
オール三環式化合物類のチオール官能基は、Ｚが−Ｎ−
Bocの場合の構造（4a）の（Ｓ）−チオール三環式化合
物類について上に述べたとおりに、対応するピバロイロ
キシメチルチオエーテルに転化されると、Ｚが−NR4−
で、R4が水素である場合の対応する（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオエーテル三環式化合物を生ずる。更に、
チオール三環式化合物類の適当な対応するジアステレオ
マー混合物のチオール官能基を対応するピバロイロキシ
メチルチオエーテル類に転化すると、Ｚが−NR4−で、R
4が水素である場合のピバロイロキシメチルチオエーテ
ル三環式化合物類の対応するジアステレオマー混合物を
生ずる。
反応経路Ｂは、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結
合、又は−−NR4−（R4は水素）である場合の式（Ｉ）
化合物類を調製するための別の一般的な合成手順を提供
している。
段階ａが、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又
は−Ｎ−Bocである場合の構造（１）の適当なアミノ三
環式化合物を、反応経路Ａ、段階ａにすでに記載された
とおりに、構造（６）の適当な（Ｓ）−ブロモ酸と反応
させると、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は
−Ｎ−Bocである場合の構造（７）の対応する（Ｓ）−
ブロモアミド三環式化合物を生ずる。
その代わりに、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結
合、又は−Ｎ−Bocである場合の構造（１）の適当なア
ミノ三環式化合物を、反応経路Ａ、段階ａですでに記載
されたとおりに、適当な（Ｒ）−ブロモ酸と反応させる
と、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−B
ocである場合の対応する（Ｒ）−ブロモアミド三環式化
合物を生ずる。
更に、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−
Ｎ−Bocである場合の構造（１）の適当なアミノ三環式
化合物を、反応経路Ａ、段階ａですでに記載されたとお
りに、ブロモ酸の適当なラセミ体混合物と反応させる
と、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−B
ocである場合のブロモアミドの対応するジアステレオマ
ー混合物を生ずる。
段階ｂで、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又
は−Ｎ−Bocである場合の構造（７）の適当な（Ｓ）−
ブロモアミド三環式化合物の（Ｓ）−ブロモ官能基は、
Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocで
ある場合の構造（3b）の対応する（Ｒ）−チオアセテー
ト又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物に転化さ
れる。
例えば、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は
−Ｎ−Bocである場合の構造（７）の適当な（Ｓ）−ブ
ロモアミド三環式化合物を、炭酸セシウムのような塩基
の存在下に、構造（８）のチオール酢酸又はチオール安
息香酸と反応させる。典型的には、ジメチルホルムアミ
ドとテトラヒドロフランとの混合物のような適当な有機
溶媒中で、反応体類を接触させる。典型的には、反応体
類を室温で１−８時間一緒にかきまぜる。Ｚが−CH
2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合
の構造（3a'）の生ずる（Ｒ）−チオアセテート又は
（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類は、この技術
で知られたとおりに、抽出法によって反応帯域から回収
される。これをクロマトグラフィによって精製できる。
その代わりに、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結
合、又は−Ｎ−Bocである場合の適当な（Ｒ）−ブロモ
アミド三環式化合物の（Ｒ）−ブロモ官能基は、Ｚが−
CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場
合の構造（７）の（Ｓ）−ブロモアミド三環式化合物に
ついて上に述べたとおりに、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−
Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合の対応する
（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート
三環式化合物に転化される。
更に、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−
Ｎ−Bocである場合のブロモアミド三環式化合物類の適
当なジアステレオマー混合物のブロモ官能基は、Ｚが−
CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場
合の構造（７）の（Ｓ）−ブロモアミド三環式化合物に
ついて上に述べたとおりに、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−
Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合のチオアセテー
ト又はチオベンゾエート三環式化合物類の対応するジア
ステレオマー混合物に転化される。
行う場合もあり得る段階ｃで、Ｚが−Ｎ−Bocである
場合の構造（3a'）の（Ｒ）−チオアセテート又は
（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類上のBoc保護
基を、反応経路Ａ、行う場合もあり得る段階ｂですでに
述べたとおりに除去すると、Ｚが−NR4−で、R4が水素
である場合の構造（3b'）の対応する（Ｒ）−チオアセ
テート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物を生
ずる。その代わりに、Ｚが−Ｎ−Bocである場合の構造
（3a）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベン
ゾエート三環式化合物類に対して、Ｚが−Ｎ−Bocであ
る場合の構造（3a'）の（Ｒ）−チオアセテート又は
（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類について上に
述べたとおりにBoc保護基を除去すると、Ｚが−NR4−
で、R4が水素である場合の構造（3b）の対応する（Ｓ）
−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式
化合物を生ずる。更に、Ｚが−Ｎ−Bocである場合のチ
オアセテート又はチオベンゾエート三環式化合物類の対
応するジアステレオマー混合物の場合、Ｚが−Ｎ−Boc
である場合の構造（3a'）の（Ｒ）−チオアセテート又
は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類について上
に述べたとおりにBoc保護基を除去すると、Ｚが−NR4−
で、R4が水素である場合のチオアセテート又はチオベン
ゾエート三環式化合物の対応するジアステレオマー混合
物を生ずる。
R2基は、この技術で認められた周知の、かつ反応経路
Ａと表１にすでに述べた手法及び手順によって操作でき
る。
Ｚが−NR4−で、R4が水素以外である場合、又はＺが
−NCOR5−である場合の式（Ｉ）化合物類は、当業者に
認められた周知の手法及び手順によって調製できる。こ
れらの化合物類を調製するための一般的な合成手順な反
応経路Ｃに描かれている。反応経路Ｃで、他に注意がな
ければ、すべての置換基はすでに定義されたとうりであ
る。
行う場合もあり得る段階ａで、Ｚが−NR4−で、R4が
水素である場合の構造（3a'）の適当な（Ｓ）−チオア
セテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物の
アミノ官能基を、この技術で周知のとおりにナトリウム
シアノボロハイドライドを使用して、構造（９）の適当
なアルデヒドでの還元的アルキル化にかけると、構造
（12）の対応するＮ−アルキル−（Ｓ）−チオアセテー
ト又はＮ−アルキル−（Ｓ）−チオベンゾエート三環式
化合物を生ずる。
その代わりに、Ｚが−NR4−で、R4が水素である場合
の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベン
ゾエート三環式化合物のアミノ官能基を、Ｚが−NR4−
で、R4が水素である場合の構造（3a'）の（Ｓ）−チオ
アセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物
について上に述べたとおりに、還元的アルキル化にかけ
ると、対応するＮ−アルキル−（Ｒ）−チオアセテート
又はＮ−アルキル−（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化
合物を生ずる。
更に、Ｚが−NR4−で、R4が水素である場合のチオア
セテート又はチオベンゾエート三環式化合物類の適当な
ジアステレオマー混合物のアミノ官能基が、Ｚが−NR4
−で、R4が水素である場合の構造（3a'）の（Ｓ）−チ
オアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合
物について上に述べたとおりに、還元的アルキル化にか
けると、Ｎ−アルキル−チオアセテート又はＮ−アルキ
ル−チオベンゾエート三環式化合物の対応するジアステ
レオマー混合物を生ずる。
行う場合もあり得る段階ｂで、Ｚが−NR4−で、R4が
水素である場合の構造（3a'）の適当な（Ｓ）−チオア
セテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物の
アミノ官能基を、この技術で周知のように、構造（10）
の適当な塩化アシル又は構造（11）の適当な無水物を使
用してアシル化すると、構造（13）の対応するｎ−アシ
ル−（Ｓ）−チオアセテート又はＮ−アシル−（Ｓ）−
チオベンゾエート三環式化合物を生ずる。
その代わりに、Ｚが−NR4−で、R4が水素である場合
の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベン
ゾエート三環式化合物のアミノ官能基を、Ｚが−NR4−
で、R4が水素である場合の構造（3a'）の（Ｓ）−チオ
アセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物
について上に述べたとおりにアシル化すると、対応する
Ｎ−アシル−（Ｒ）−チオアセテート又はＮ−アシル−
（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物を生ずる。
更に、Ｚが−NR4−で、R4が水素である場合のチオア
セテート又はチオベンゾエート三環式化合物の適当なジ
アステレオマー混合物のアミノ官能基を、Ｚが−NR4−
で、R4が水素である場合の構造（3a'）の（Ｓ）−チオ
アセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物
について上に述べたとおりにアシル化すると、Ｎ−アシ
ル−チオアセテート又はＮ−アシル−チオベンゾエート
三環式化合物の対応するジアステレオマー混合物を生ず
る。
R2基は、この技術で認められた周知の、かつ反応経路
Ａと表１にすでに述べた手法及び手順によって操作でき
る。
Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Boc
である場合の構造（１）のアミノ三環式化合物類は、反
応経路Ｄで述べたとおりに調製できる。反応経路Ｄで、
他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義され
たとおりである。
段階ａで、構造（14）の適当なアルデヒドは、酸触媒
によって、構造（15）の適当なエナミンに環化できる。
例えば、構造（14）の適当なアルデヒドを、塩化メチレ
ンのような適当な非プロトン性溶媒中で、トリフルオロ
酢酸処理により、構造（15）の適当なエナミンに環化で
きる。
段階ｂで、構造（15）の適当なエナミンは、酸触媒さ
れたフリーデル・クラフト反応によって構造（16）の対
応する三環式化合物に転化できる。例えば、塩化メチレ
ンのような適当な非プロトン性溶媒中で、トリフルオロ
メタンスルホン酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物で処
理すると、構造（15）の適当なエナミンは構造（16）の
対応する三環式化合物に転化できる。
段階ｃで、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合
である場合の構造（16）の三環式化合物類について、Ｚ
が−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合である場合の構
造（16）の適当な三環式化合物の適当な三環式化合物の
フタルイミド保護基を、この技術で周知の手法及び手順
を用いて除去できる。例えば、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、
−Ｓ−、又は結合である場合の構造（16）の適当な三環
式化合物のフタルイミド保護基を、メタノールのような
適当なプロトン性溶媒中で、ヒドラジン一水塩を使用し
て除去すると、Ｚが−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結
合である場合の構造（１）の対応するアミノ三環式化合
物を生ずる。
Ｚが−NCOCF3である場合の構造（16）の三環式化合物
の場合、Tetrahedron Letters 32巻（28号）3301−3304
頁（1991年）に記載された手順に従って、トリフルオロ
アセトアミド官能基を除去すると、Ｚが−NHの場合の構
造（16）の対応する三環式化合物類を生ずる。Ｚが−NH
の場合の構造（16）の適当な三環式化合物類のアミノ官
能基を、この技術で認められた周知の手法及び手順によ
ってBoc保護基で保護すると、Ｚが−Ｎ−Bocである場合
の構造（16）の対応する三環式化合物類を生ずる。Ｚが
−Ｎ−Bocである場合の構造（16）の適当な三環式化合
物類のフタルイミド保護基を、上に段階ｃで述べたよう
にヒドラジンを用いて除去すると、Ｚが−Ｎ−Bocであ
る場合の構造（１）の対応するアミノ三環式化合物を生
ずる。
反応経路Ａ−Ｄに使用される出発材料は、当業者に容
易に入手できる。
以下の実施例は、反応経路Ａ−Ｄに述べた典型的な合
成を提示している。これらの実施例は例示的なものとし
てのみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明の範囲
を限定する意図のものではない。本明細書で使用される
以下の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラ
ムをさす。「mmol」はミリモルをさす。「mL」はミリリ
ットルをさす。「bp」は沸点をさす。「mp」は融点をさ
す。℃は摂氏の度数をさす。「mm Hg」は水銀のミリメ
ートルをさす。「μＬ」はミクロリットルをさす。「μ
ｇ」はミクログラムをさす。また「μＭ」はミクロモル
濃度をさす。
実施例１ ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキサ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経路Ｄ、段階a:［（Ｒ＊,R＊）］−Ｎ−［２−
（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン ５−ブロモ−１−ペンテン（31.2g,0.209mol）とシア
ン化カリウム（16.8g,0.257mol）をエチレングリコール
（85mL）中で混合し、100℃で２時間加熱する。冷却
し、水（100mL）で冷却し、エチルエーテル（100mL）で
抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム（35mL）で洗い、乾
燥（Na2SO4）し、蒸留すると５−ヘキセニルニトリルを
無色液体（16.3g,83％）として生ずる。bp 150−156
℃。
水素化アルミニウムリチウム（6.5g,0.17mol）をエチ
ルエーテル（350mL）に懸濁し、５−ヘキセニルニトリ
ル（16.3g,0.171mol）を30分かけて滴加する。室温で２
時間かきまぜ、氷浴中で冷却し、非常に緩慢な添加で、
水（6.8mL）、20％水酸化ナトリウム（52mL）、次に水
（24mL）を逐次添加する。エーテル相を傾斜させ、白色
塩類をエーテルで洗う。エーテル相を一緒にし、大気圧
で蒸留すると、５−ヘキセニルアミンを無色液体（10.7
g,63％）として生ずる。bp 125−135℃。
５−ヘキセニルアミン（0.88g,8.9mmol）を塩化メチ
レン（50mL）に溶解し、始めにＮ−フタロイル−（Ｓ）
−フェニルアラニン（2.95g,10.0mmol）、次にEEDQ（2.
47g,10.0mmol）で処理し、室温で６時間かきまぜる。溶
媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（75mL）に
溶解し、５％硫酸（25mL）、飽和炭酸水素ナトリウム
（25mL）、及び塩水（25mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキ
サン／酢酸エチル）で精製すると、２−（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル−５−ヘキセニル
アミンを白色固体（1.8g）として生ずる。
２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル−５−ヘキセニルアミン（1.2g,3.19mmol）を塩化メ
チレン（40mL）とメタノール（4mL）に溶解し、窒素雰
囲気下に−78℃に冷却する。青色が持続するまでオゾン
で処理し、窒素で20分脱気し、ピリジン（0.2mL）を加
える。硫化ジメチル（4mL）を加えて冷却し、室温で一
夜かきまぜる。塩化メチレン（75mL）で停止させ、５％
硫酸（40mL）と塩水（40mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキ
サン／酢酸エチル）で精製すると、２−（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル−５−オキソ−ペ
ンチルアミンを白色固体（972mg,80％）として生ずる。
２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル−５−オキソ−ペンチルアミン（153mg,0.404mmol）
を無水塩化メチレン（7mL）に溶解し、トリフルオロ酢
酸（0.04mL,0.5mmol）で処理する。室温で３時間かけま
ぜ、塩化メチレン（25mL）と飽和炭酸水素ナトリウム
（15mL）との間で分配する。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル）で精製すると、表題化合物を白色固体（623mg,
83％）として生ずる。
反応経路Ｄ、段階b:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド
ール−２−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒド
ロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン ［（Ｒ＊,R＊）］−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ピリジン（623mg,1.73mmol）を塩化メチレン
（14mL）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（7m
L）に滴加する。室温で4.5時間かきまぜ、氷浴中で冷却
し、水（3mL）で停止させる。酢酸エチル（100mL）と水
（30mL）との間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸
水素ナトリウム（30mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶
媒を真空中で濃縮し、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色固体（600m
g,96％）として生ずる。
反応経路Ｄ、段階c:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−（アミノ）−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（669mg,1.8
6mmol）をメタノール（15mL）に溶解し、ヒドラジン水
和物（1.0Mメタノール溶液4.6mL,4.6mmol）で処理す
る。室温で2.5日間かきまぜ、フィルター助剤に通して
濾過し、濃縮する。フィルター助剤とMgSO4の混合物に
通して再び濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題
化合物を白色固体（407mg,95％）として生ずる。
反応経路Ａ、段階a:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（136mg,0.59mmol）、
（Ｒ）−３−フェニル−２−ベンゾイルチオプロピオン
酸（250mg,0.87mmol）及びEEDQ（220mg,0.89mmol）を塩
化メチレン（5mL）に溶解する。室温で18時間かきま
ぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（25
mL）で希釈する。５％硫酸（10mL）、飽和炭酸水素ナト
リウム（10mL）及び塩水（10mL）で洗う。乾燥（Na2S
O4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ
（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を
白色フォーム（274mg,93.2％）として生ずる。
実施例２−MDL 101,705 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（274mg,0.5
50mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）とメタノール（5
mL）の脱気した混合物中に溶解する。氷浴中で冷却し、
水酸化リチウム（1.0M溶液1mL）で処理する。アルゴン
雰囲気下に１時間かきまぜ、塩酸（1M溶液1.5mL）を加
える。塩化メチレン（75mL）と水（30mL）との間で分配
する。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）する。溶媒を真
空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（塩化メチレン／酢
酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色固体（173m
g,79.7％）として生ずる。
実施例３ ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経路Ｂ、段階a:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン Ｄ−フェニルアラニン（186.4g,1.128mol）と49％臭
化水素酸（372.8g）を混合し、−５℃に冷却し、亜硝酸
ナトリウム（77.9g）の水溶液（565mL）を約１時間かけ
て滴下する（激しいガス発生）。−５℃〜０℃で４時間
かきまぜ、エチルエーテル（３×1L）で抽出し、乾燥
（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグ
ラフィ（５％酢酸/95％塩化メチレン）で精製し、蒸留
すると、３−フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロピオン酸
（112g,43％）を生ずる。bp 128−135℃（0.25torr
で）。
［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（0.38mg,1.65mmol）、３
−フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロピオン酸（567mg,2.
48mmol）及びEEDQ（612mg,2.98mmol）を塩化メチレン
（20mL）に溶解する。室温で18時間かきまぜ、溶媒を真
空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（75mL）に溶解す
る。５％硫酸（50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（50m
L）及び塩水（25mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色固体（595m
g,82％）として生ずる。
反応経路Ｂ、段階b:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェ
ニル）プロピルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズア
ゼピン チオール酢酸（0.12g,1.7mmol）を脱気した無水メタ
ノール（10mL）に溶解し、炭酸セシウム（0.28g,0.86mm
ol）で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中
で蒸発させる。生ずるセシウム塩を無水脱気ジメチルホ
ルムアミド（6mL）に溶解し、無水脱気ジメチルホルム
アミド（7mL）中の［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−
［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（5
95mg,1.35mmol）の溶液で処理する。室温で2.5時間かき
まぜ、水（50mL）を加え、酢酸エチル（125mL）で抽出
する。塩水（２×50mL）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、溶
媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／
酢酸エチル）で精製すると、表題化合物をオフホワイト
色のフォーム（538mg,91％）として生ずる。
実施例４ ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経路Ｂ、段階a:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン Ｌ−フェニルアラニン（23.6g,143mmol）、49％臭化
水素酸（500g）、水（500mL）及び濃硫酸（50mL）をス
ラリー状にし、−５℃に冷却する。水（70mL）中の亜硝
酸ナトリウム（9.87g,143mmol）の溶液を約１時間かけ
て滴下する。−５℃〜０℃で一夜かきまぜ、エチルエー
テル（３×250mL）で抽出し、有機相を一緒にし、水
（１×）と塩水（２×）で洗う。乾燥（MgSO4）し、溶
媒を真空中で蒸発させると、３−フェニル−２（Ｓ）−
ブロモプロピオン酸を黄色の油（26g,80％）として生ず
る。
［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（0.38mg,1.65mmol）、３
−フェニル−２（Ｓ）−ブロモプロピオン酸（567mg,2.
48mmol）及びEEDQ（612mg,2.98mmol）を塩化メチレン
（20mL）に溶解する。室温で18時間かきまぜ、溶媒を真
空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（75mL）に溶解す
る。５％硫酸（50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（50m
L）及び塩水（25mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色固体（660m
g,91％）として生ずる。
反応経路Ｂ、段階b:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェ
ニル）プロピルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズア
ゼピン チオール酢酸（0.1mL,1.9mmol）を無水脱気メタノー
ル（10mL）に溶解し、炭酸セシウム（0.31g,0.95mmol）
で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸
発させる。生ずるセシウム塩を無水脱気ジメチルホルム
アミド（6mL）に溶解し、無水脱気ジメチルホルムアミ
ド（7mL）中の［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−
［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（6
60mg,1.50mmol）の溶液で処理する。室温で一夜かきま
ぜ、水（50mL）を加え、酢酸エチル（125mL）で抽出す
る。塩水（２×50mL）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル）で精製すると、表題化合物を薄いバラ色のフ
ォーム（563mg,86％）として生ずる。
実施例５ ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4−］オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン 反応経路Ｄ、段階a:［（Ｒ＊,R＊）］−Ｎ−［２−
（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン 水素化ナトリウム（7.75g,59％のパラフィン中分散液
191mmol）を、窒素雰囲気下に乾燥ヘキサン（２×）で
２回洗う。無水ジメチルホルムアミド（90mL）を加え、
氷／メタノール浴で冷却する。エタノールアミン塩酸塩
（96.7mmol）を滴加し、５分かきまぜ、ヨウ化カリウム
（5.2g,32mmol）を加える。ブロモアセトアルデヒドジ
エチルアセタール（14.5mL,96.7mmol）を加え、氷浴を
取り除き、室温で８時間かきまぜる。無水テトラヒドロ
フラン（40mL）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニル
アラニン（14.2g,48mmol）とＮ−カルベトキシ−２−エ
トキシ−1,2−ジヒドロキノリン（11.9g,48mmol）の溶
液を加える。18時間室温でかきまぜ、水（200mL）とジ
エチルエーテル（200ml）との間で分配し、有機相を分
離する。水相をジエチルエーテル（200mL）で抽出し、
有機相を一緒にし、1N塩酸（２×200mL）、次に飽和炭
酸水素ナトリウム（２×200mL）、次に塩水（50mL）で
洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発
させると、中間体アセタールを生ずる。
中間体アセタール（30.3mmol）をクロロホルム（500m
L）に溶解し、トリフルオロ酢酸（4.5mL）を加える。窒
素雰囲気下に４時間還流し、冷却し、飽和炭酸水素ナト
リウム（300mL）で洗い、無水MgSO4に通して濾過する。
溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。
反応経路Ｄ、段階b:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド
ール−２−イル）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン ［（Ｒ＊,R＊）］−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3
−ジオキソ−2H）−イソインドール−２−イル）−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−オキサジン（1.73mmol）を塩化メチレン（14m
L）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（7mL）に
滴加する。室温で4.5時間かきまぜ、氷浴中で冷却し、
水（3mL）で停止させる。酢酸エチル（100mL）と水（30
mL）との間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水素
ナトリウム（30mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を
真空中で蒸発し、クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
反応経路Ｄ、段階c:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−（アミノ）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−1H−［1,4］オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズ
アゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−［1,4］オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン（1.86mmol）をメタノール（15mL）に溶解し、ヒドラ
ジン水和物（1.0Mメタノール溶液4.6mL,4.6mmol）で処
理する。室温で2.5日間かきまぜ、フィルター助剤に通
して濾過し、濃縮する。フィルター助剤とMgSO4の混合
物に通して再び濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、
表題化合物を生ずる。
反応経路Ｂ、段階a:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−（アミノ）−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］オ
キサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン［［４α,7
α（Ｒ＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,3,4,6,7,8,
12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド−［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン］（1.65mmol）、３−フェニル−
２（Ｓ）−ブロモプロピオン酸（567mg,2.48mmol）及び
EEDQ（612mg,2.98mmol）を塩化メチレン（20mL）に溶解
する。室温で18時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル（75mL）に溶解する。５％硫酸
（50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）及び塩水
（25mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空中で蒸
発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を
生ずる。
反応経路Ｂ、段階b:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェ
ニル）プロピルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−1H−［1,4］オキサジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピン チオール酢酸（0.12g,1.7mmol）を無水脱気メタノー
ル（10mL）に溶解し、炭酸セシウム（0.28g,0.86mmol）
で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸
発させる。生ずるセシウム塩を無水脱気ジメチルホルム
アミド（6mL）に溶解し、無水脱気ジメチルホルムアミ
ド（7mL）中の［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−
［（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−1H−［1,4］オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベン
ズアゼピン（1.35mmol）の溶液で処理する。室温で2.5
時間かきまぜ、水（50mL）を加え、酢酸エチル（125m
L）で抽出する。塩水（２×50mL）で洗い、乾燥（Na2SO
4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで
精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例６ ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］オ
キサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル）プロピルアミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
（0.550mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）とメタノー
ル（5mL）の脱気した混合物中に溶解する。氷浴中で冷
却し、水酸化リチウム（1.0M溶液1mL）で処理する。ア
ルゴン雰囲気下に１時間かきまぜ、塩酸（1M溶液1.5m
L）を加える。塩化メチレン（75mL）と水（30mL）との
間で分配する。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）する。
溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。
実施例７ ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経路Ｄ、段階a:［（Ｒ＊,R＊）］−Ｎ−［２−
（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン 水素化ナトリウム（7.75g,59％のパラフィン分散液19
1mmol）を、窒素雰囲気下に乾燥ヘキサン（２×）で２
回洗う。無水ジメチルホルムアミド（90mL）を加え、氷
／メタノール浴で冷却する。２−アミノエタンチオール
塩酸塩（96.7mmol）を少量ずつ加え、５分かきまぜ、ヨ
ウ化カリウム（5.2g,32mmol）を加える。滴下によりブ
ロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（14.5mL,96.
7mmol）を加え、氷浴を取り除き、室温で８時間かきま
ぜる。無水テトラヒドロフラン（40mL）中のＮ−フタロ
イル−（Ｓ）−フェニルアラニン（14.2g,48mmol）とＮ
−カルベトキシ−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリ
ン（11.9g,48mmol）の溶液を加える。室温で18時間かき
まぜ、水（200mL）とジエチルエーテル（200ml）との間
で分配し、有機相を分離する。水相をジエチルエーテル
（200mL）で抽出し、有機相を一緒にし、1N塩酸（２×2
00mL）、次に飽和炭酸水素ナトリウム（２×200mL）、
次に塩水（50mL）で洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、
溶媒を真空中で蒸発させると、中間体アセタールを生ず
る。
中間体アセタール（30.3mmol）をクロロホルム（500m
L）に溶解し、トリフルオロ酢酸（4.5mL）を加える。窒
素雰囲気下に４時間還流し、冷却し、飽和炭酸水素ナト
リウム（300mL）で洗い、無水MgSO4に通して濾過する。
溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。
反応経路Ｄ、段階b:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド
ール−２−イル）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］チアジノ［3,4−ａ］［２］ベン
ズアゼピン ［（Ｒ＊,R＊）］−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3
−ジオキソ−2H）−イソインドール−２−イル）−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−チアジン（1.73mmol）を塩化メチレン（14mL）
に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（7mL）に滴
加する。室温で4.5時間かきまぜ、氷浴中で冷却し、水
（3mL）で停止させる。酢酸エチル（100mL）と水（30m
L）との間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水素
ナトリウム（30mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を
真空中で蒸発し、クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
反応経路Ｄ、段階c:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−（アミノ）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−1H−［1,4］チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−［1,4］チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
（1.86mmol）をメタノール（15mL）に溶解し、ヒドラジ
ン水和物（メタノール中1.0M溶液4.6mL,4.6mmol）で処
理する。室温で2.5日間かきまぜ、フィルター助剤に通
して濾過し、濃縮する。フィルター助剤とMgSO4の混合
物に通して再び濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、
表題化合物を生ずる。
反応経路Ｂ、段階a:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］チアジノ［3,4−ａ］［２］ベン
ズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−（アミノ）−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］チ
アジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン（1.65mmo
l）、３−フェニル−２（Ｓ）−ブロモプロピオン酸（5
67mg,2.48mmol）及びEEDQ（612mg,2.98mmol）を塩化メ
チレン（20mL）に溶解する。室温で18時間かきまぜ、溶
媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（75mL）に
溶解する。５％硫酸（50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム
（50mL）及び塩水（25mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、
溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。
反応経路Ｂ、段階b:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェ
ニル）プロピルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−1H−［1,4］チアジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピン チオール酢酸（0.12g,1.7mmol）を無水脱気メタノー
ル（10mL）に溶解し、炭酸セシウム（0.28g,0.86mmol）
で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸
発させる。生ずるセシウム塩を無水脱気ジメチルホルム
アミド（6mL）に溶解し、無水脱気ジメチルホルムアミ
ド（7mL）中の［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−
［（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−1H−［1,4］チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズ
アゼピン（1.35mmol）の溶液で処理する。室温で2.5時
間かきまぜ、水（50mL）を加え、酢酸エチル（125mL）
で抽出する。塩水（２×50mL）で洗い、乾燥（Na2SO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製
すると、表題化合物を生ずる。
実施例８ ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］チ
アジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
（0.550mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）とメタノー
ル（5mL）の脱気した混合物中に溶解する。氷浴中で冷
却し、水酸化リチウム（1.0M溶液1mL）で処理する。ア
ルゴン雰囲気下に１時間かきまぜ、塩酸（1M溶液1.5m
L）を加える。塩化メチレン（75mL）と水（30mL）との
間で分配する。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）する。
溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。
実施例９ ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経路Ｄ、段階a:［（Ｒ＊,R＊）］−Ｎ−［２−
（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
3,4−ジヒドロ−2H−４−トリフルオロアセチル−1,4−
アザジン Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（2.0g,
6.77mmol）を塩化メチレン（30mL）中でスラリー状に
し、０℃に冷却し、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（0.
94g,8.1mmol）と次に１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.56g,8.1mmo
l）で処理する。０℃で１時間、室温で2.5時間かきまぜ
る。塩化メチレン（50mL）を加え、５％硫酸（30mL）と
次に飽和炭酸水素ナトリウム（30ml）で洗う。乾燥（Na
2SO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、Ｎ−フタロイ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニンサクシンイミドを白色固
体（2.77g）として生ずる。
エチレンジアミン（0.67mL,10mmol）を塩化メチレン
（15mL）に溶解し、−78℃に冷却する。塩化メチレン
（5mL）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ンサクシンイミド（0.785g,2.0mmol）の溶液を滴加す
る。−78℃で１時間かきまぜる。水で停止させ、室温に
暖める。塩化メチレン（100mL）と水（30mL）との間で
分配し、有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）する。溶媒を
真空中で蒸発させると、Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−
1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１
−オキソ−３−フェニルプロピル］−エチレンジアミン
（80％）を生ずる。
Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イ
ソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニル
プロピル］−エチレンジアミン（2.0mmol）を塩化メチ
レン（25mL）に溶解し、氷浴中で冷却する。無水トリフ
ルオロ酢酸（0.42mL,3mmol）に続いてピリジン（0.24L,
3.0mmol）で処理し、０−５℃で１時間かきまぜる。氷
浴を除き、更に1.5時間かきまぜる。氷水（25mL）で停
止させ、塩化メチレン（65mL）で抽出し、有機相を飽和
炭酸水素ナトリウムで洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ
（3:2酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２−Ｎ−
［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］］−１−［Ｎ−トリフルオロアセチル］−エチレン
ジアミンを薄い黄色の固体（292mg,34％）として生ず
る。
２−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H
−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル］］−１−［Ｎ−トリフルオロアセチル］
−エチレンジアミン（290mg,0.669mmol）を無水ジメチ
ルホルムアミド（5mL）に混合し、水素化ナトリウム（2
1mg,0.7mmol,80％油中分散液）で処理する。10分かきま
ぜ、臭化アリル（0.1mL,1mmol）を加える。２時間かき
まぜ、追加の水素化ナトリウム（21mg）を加え、更に４
時間かきまぜる。飽和塩化アンモニウム（10mL）と酢酸
エチル（75mL）を加える。有機相を分離し、塩水（25m
L）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィ（3:2ヘキサン／酢
酸エチル）で精製すると、表題化合物（69mg,22％）を
生ずる。
反応経路Ｄ、段階b:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド
ール−２−イル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−1H−４−トリフルオロアセチル−［1,4］
アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［（Ｒ＊,R＊）］−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−3,4−ジヒドロ−2H−
４−トリフルオロアセチル−1,4−アザジン（1.73mmo
l）を塩化メチレン（14mL）に溶解し、トリフルオロメ
タンスルホン酸（7mL）に滴加する。室温で4.5時間かき
まぜ、氷浴中で冷却し、水（3mL）で停止させる。酢酸
エチル（100mL）と水（30mL）との間で分配する。有機
相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（30mL）で洗う。
乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空中で蒸発し、クロマトグ
ラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
反応経路Ｄ、段階c:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−（アミノ）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−1H−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−［1,4］ア
ザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−４−トリフルオロアセチル−［1,4］アザジノ［3,4
−ａ］［２］ベンズアゼピン（9mmol）を無水テトラヒ
ドロフラン（30mL）に溶解し、ピロリジン（3.6mmol）
で処理する。室温で48時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸
発させると、［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［ｏ−
ピロリジノカルボニルベンズアミド］−3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−４−トリフルオロア
セチル−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピンを生ずる。
［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［ｏ−ピロリジノ
カルボニルベンズアミド］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒ
ドロ−６−オキソ−1H−４−トリフルオロアセチル−
［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
（1.5mmol）をエタノール（3mL）とアセトン（3mL）の
混合物に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（1.5mmo
l）を加え、室温で一夜かきまぜる。水（25mL）中に注
ぎ、1N塩酸で注意ぶかく中和する。酢酸エチル（２×）
で抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ
ると、［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［ｏ−ピロリ
ジノカルボニルベンズアミド］−3,4,6,7,8,12b−ヘキ
サヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−
ａ］［２］ベンズアゼピンを生ずる。
［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［ｏ−ピロリジノ
カルボニルベンズアミド］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒ
ドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピン（1mmol）をメタノール性塩酸（5
mL）に溶解し、室温で一夜かきまぜる。溶媒を真空中で
蒸発させると、［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−
［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］アザジノ［3,4−ａ］［２］ベン
ズアゼピンを生ずる。
［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−［1,4］アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
（5mmol）を50/50ジオキサン／水（25mL）に溶解し、1N
水酸化ナトリウムでpH10まで緩衝する。10℃でジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（1.2g,5.5mmol）のエーテル溶液
を滴加する。室温に暖め、pH10を維持するために時々緩
衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH5に
酸性化し、エーテル（３×）で抽出し、乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させると、［４α,7α
（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオ
キソ−2H−イソインドール−２−イル）］−3,4,6,7,8,
12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−４−ｔ−ブチロ
キシカルボニル−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］
ベンズアゼピンを生ずる。
［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−［1,4］−アザジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン（1.86mmol）をメタ
ノール（15mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（メタノー
ル中1.0M溶液、4.6mL,4.6mmol）で処理する。室温で2.5
日間かきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、濃縮す
る。フィルター助剤とMgSO4の混合物に通して再び濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ず
る。
反応経路Ｂ、段階a:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−［1,
4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−（アミノ−−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−４−ｔ−
ブチロキシカルボニル−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピン（1.65mmol）、３−フェニル−２
（Ｓ）−ブロモプロピオン酸（567mg,2.48mmol）及びEE
DQ（612mg,2.98mmol）を塩化メチレン（20mL）に溶解す
る。室温で18時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、
残留物を酢酸エチル（75mL）に溶解する。５％硫酸（50
mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）及び塩水（25m
L）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ず
る。
反応経路Ｂ、段階b:［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７
−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェ
ニル）プロピルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−1H−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−
［1,4］アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン チオール酢酸（0.12g,1.7mmol）を無水脱気メタノー
ル（10mL）に溶解し、炭酸セシウム（0.28g,0.86mmol）
で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸
発させる。生ずるセシウム塩を無水脱気ジメチルホルム
アミド（6mL）に溶解し、無水脱気ジメチルホルムアミ
ド（7mL）中の［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−
［（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−1H−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−［1,4］
アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン（1.35mmo
l）の溶液で処理する。室温で2.5時間かきまぜ、水（50
mL）を加え、酢酸エチル（125mL）で抽出する。塩水
（２×50mL）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空中
で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合
物を生ずる。
反応経路Ｂ、行う場合もあり得る段階c:［４α,7α
（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ア
セチルチオ−３−フェニル）プロピルアミノ］−3,4,6,
7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］アザ
ジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル）プロピルアミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−［1,4］アザジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン（10mmol）を飽和メ
タノール性塩化水素酸（100mL）に溶解する。数時間か
きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を水に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽
出する。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
実施例10 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］ア
ザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
（0.550mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）とメタノー
ル（5mL）の脱気した混合物中に溶解する。氷浴中で冷
却し、水酸化リチウム（1.0M溶液1mL）で処理する。ア
ルゴン雰囲気下に１時間かきまぜ、塩酸（1M溶液1.5m
L）を加える。塩化メチレン（75mL）と水（30mL）との
間で分配する。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）する。
溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。
実施例11 ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ
−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピ
ロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経路Ｄ、段階a:（Ｒ＊,R＊）−Ｎ−［２−（1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２
−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,
2,3−トリヒドロ−２−ピロール ４−ブロモ−１−ブテン（0.209mol）とシアン化カリ
ウム（16.8g,0.257mol）をエチレングリコール（85mL）
中で混合し、100℃で２時間加熱する。冷却し、水（100
mL）で希釈し、エチルエーテル（100mL）で抽出する。
飽和炭酸水素ナトリウム（35mL）で洗い、乾燥（Na2S
O4）し、蒸留すると４−ペンテニルニトリルを生ずる。
水素化アルミニウムリチウム（6.5g,0.17mol）をエチ
ルエーテル（350mL）に懸濁し、４−ペンテニルニトリ
ル（0.171mol）を30分間かけて滴加する。室温で２時間
かきまぜ、氷浴中で冷却し、非常に緩慢な添加で、水
（6.8mL）、次に20％水酸化ナトリウム（5.2mL）、次に
水（24mL）を添加する。エーテル相を傾斜させ、白色塩
類をエーテルで洗う。エーテル相を一緒にし、蒸留する
と４−ペンテンアミンを生ずる。
４−ペンテニルアミン（0.88g,8.9mmol）を塩化メチ
レン（50mL）に溶解し、始めにＮ−フタロイル−（Ｓ）
−フェニルアラニン（2.95g,10.0mmol）、次にEEDQ（2.
47g,10.0mmol）で処理し、室温で６時間かきまぜる。溶
媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（75mL）に
溶解し、５％硫酸（25mL）、飽和炭酸水素ナトリウム
（25mL）及び塩水（25mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、
溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製する
と、２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイ
ンドール−２−イル）−３−フェニルプロピオニル−４
−ペンテニルアミドを生ずる。
２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−３−フェニルプロピオニル−４−
ペンテニルアミド（3.19mmol）を塩化メチレン（40mL）
とメタノール（4mL）に溶解し、−78℃に冷却し、窒素
雰囲気下に置く。青色が持続するまでオゾンで処理し、
窒素で20分脱気し、ピリジン（0.2mL）を加える。ジメ
チルスルフィド（4mL）で停止させ、室温で一夜かきま
ぜる。塩化メチレン（75mL）で希釈し、５％硫酸（40m
L）と塩水（40mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル）で精製すると、２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインドール−２−イル）−３−フェニ
ルプロピオニル−４−オキソ−ブチルアミドを生ずる。
２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−３−フェニルプロピオニル−４−
オキソ−ブチルアミド（0.404mol）を無水塩化メチレン
（7mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.04mL,0.5mmo
l）で処理する。室温で３時間かきまぜ、塩化メチレン
（25mL）と飽和炭酸水素ナトリウム（15mL）との間で分
配する。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。
反応経路Ｄ、段階b:［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−
［（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソ
インドール−２−イル）］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒド
ロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン ［（Ｒ＊,R＊）］−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3−トリヒドロ−
２−ピロール（1.73mmol）を塩化メチレン（14mL）に溶
解し、トリフルオロメタンスルホン酸（7mL）に滴加す
る。室温で4.5時間かきまぜ、氷浴中で冷却し、水（3m
L）で停止させる。酢酸エチル（100mL）と水（30mL）と
の間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム（30mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空で
蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。
反応経路Ｄ、段階c:［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−
［（Ｓ）−アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５
−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（1,3−ジ
ヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロ
ロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（1.86mmol）をメ
タノール（15mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（メタノ
ール中1.0M溶液4.6mL,4.6mmol）で処理する。室温で2.5
日間かきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、濃縮す
る。フィルター助剤とMgSO4の混合物に通して再び濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ず
る。
反応経路Ｂ、段階a:［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ
−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−アミノ］−
3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（1.65mmol）、３−フェニ
ル−２（Ｓ）−ブロモプロピオン酸（567mg,2.48mmol）
及びEEDQ（612mg,2.98mmol）を塩化メチレン（20mL）に
溶解する。室温で18時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発
させ、残留物を酢酸エチル（75mL）に溶解する。５％硫
酸（50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）及び塩水
（25mL）で洗う。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空中で蒸
発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を
生ずる。
反応経路Ｂ、段階b:［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン チオール酢酸（0.12g,1.7mmol）を無水脱気メタノー
ル（10mL）に溶解し、炭酸セシウム（0.28g,0.86mmol）
で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸
発させる。生ずるセシウム塩を無水脱気ジメチルホルム
アミド（6mL）に溶解し、無水脱気ジメチルホルムアミ
ド（7mL）中の［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）
−（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オ
キソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（1.35m
mol）の溶液で処理する。室温で2.5時間かきまぜ、水
（50mL）を加え、酢酸エチル（125mL）で抽出する。塩
水（２×50mL）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化
合物を生ずる。
実施例12 ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ
−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−
3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−
ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（0.550mmol）
をテトラヒドロフラン（5mL）とメタノール（5mL）の脱
気した混合物に溶解する。氷浴中で冷却し、水酸化リチ
ウム（1.0M溶液1mL）で処理する。アルゴン雰囲気下に
１時間かきまぜ、塩酸（1M溶液1.5mL）を加える。塩化
メチレン（75mL）と水（30mL）との間で分配する。有機
相を分離し、乾燥（Na2SO4）する。溶媒を真空中で蒸発
させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生
ずる。
以下の化合物類は、上に実施例１−12に述べたものと
同様な手順によって調製できる。
［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
サピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキサピリド
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−3,
4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］
−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−3,
4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］
−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−3,
4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］
−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン、 ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキ
ソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン、 ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−
ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−
ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］
ベンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン、 ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−
５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］
ベンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン、 ［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン、 ［６α（Ｒ＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−
５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン、 更に一つの態様で、本発明は式（Ｉ）化合物のエンケ
ファリナーゼ阻害有効量を必要な患者に投与することを
含めてなる、上記の患者のエンケファリナーゼを阻害す
る方法を提供している。
本明細書で使用される「患者」という用語は、ハツカ
ネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は哺乳類
をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある時に、エン
ケファリナーゼを阻害するための処置を必要とし、また
エンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効
果を必要とする。更に、患者が体液、電解質、血圧、眼
内圧、レニン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴
とする症状、例えばこれらに限定はされないが、高血圧
症、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内
障、及びうっ血性心不全にかかっている時には、エンケ
ファリンを抑制するための処置を必要とする。これらの
場合に、患者はANPで媒介される強力な利尿、ナトリウ
ム利尿性、血圧低下、アルドステロン低下等の効果を必
要とする。エンケファリナーゼの阻害は、エンドルフィ
ンとエンケファリンの代謝的分解を抑制することによっ
て、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮
痛効果を提供する。エンケファリナーゼの阻害は、ANP
の代謝的分解を抑制することによって、ANPで媒介され
る利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、血中アルドステ
ロン低下等の効果を提供するであろう。エンケファリナ
ーゼの阻害はまたブラジキニンの内的水準を強めるであ
ろう。
更に、患者は、抗うつ効果を必要とする時や、アヘン
又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げる
必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害するための
処置を必要とする。
エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要とし
ている患者見出すことは、当業者の能力と知識の範囲内
で出来ることである。この技術の熟練した臨床医は臨床
試験、身体検査、及び既往暦／家族暦によって、エンド
ルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必
要とする患者や、ANPで媒介される利尿、ナトリウム利
尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を必
要とする患者を容易に確認できる。
式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量と
は、エンケファリナーゼを阻害するのに、及びエンケフ
ァリン類を含めたエンドルフィン類とANPのような天然
の循環性調節ペプチド類の代謝的分解を抑制するのに有
効な量である。有効な処置のなかに、例えば患者が近い
将来急性又は慢性の痛みに苦しむことになる手術を受け
る場合の、手術前の処置など、患者への予防処置も包含
されると理解されるべきである。
式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するのに有効な
量であって、例えばエンドルフィン又はエンケファリン
で媒介される鎮痛効果やANPで媒介される利尿、ナトリ
ウム利尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効
果をもたらす量である。
エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量は、慣用の技
術を用いて、また類似の状況下で得られる結果を観察す
ることによって、容易に決定できる。有効投与量を決定
するには、これらに限定はされるものではないが、患者
の種類、その大きさ、年齢、及び全体的健康状態；関与
している特定の病気；病気の程度、困難性、ひどさ；個
々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方法；投
与される製剤の生物への利用率特性；選ばれる最適投薬
計画；及び薬剤併用を含めた幾つかの因子が考慮され
る。
式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
一般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラム（mg/k
g/日）〜約20mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1mg/kg〜約
10mg/kgの一日量が好ましい。
患者の処理を行なうにあたって、式（Ｉ）化合物類
は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物を生
物に利用可能とする任意の形式又は方式で投与できる。
例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻
内、直腸内経路などで化合物を投与できる。経口投与が
一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、処置すべ
き症状、病気の段階、その他関連する状況に応じて、適
切な投与形式及び方式を容易に選択できる。
式（Ｉ）化合物類は、式（Ｉ）化合物類を製薬上受け
入れられる担体又は付形剤と組み合わせることによって
つくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、担体や
付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準的な製
薬実施法によって決定される。
別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合又
はそれ以外の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合物を含む
組成物類を提供している。これらの組成物は、例えば検
定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段として、又
は製剤組成物として有用である。式（Ｉ）化合物の検定
可能量は、当業者に周知の認められた標準的な検定手順
及び技法によって容易に測定可能な量である。式（Ｉ）
化合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75
重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式（Ｉ）化合物
を分解しない、又は分解以外でも共有結合的に反応しな
い、任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、
水；高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析で一般に
有用なもの等の水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れ
られる担体又は付形剤である。
更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れら
れる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み
合わせた式（Ｉ）化合物の有効量を含む製剤組成物類を
提供している。
製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調
製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は
媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料で
ありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知であ
る。製剤組成物は経口又は非経口用に適合化され、錠
剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投
与できる。
製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と
一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに
封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のた
めには、式（Ｉ）化合物を付形剤と共に混入し、錠剤、
トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロ
ップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用でき
る。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である式
（Ｉ）化合物を含有すべきであるが、特定形式によって
変わり、単位の重量の４％〜約70％であるのが好都合で
ある。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適し
た単位適量形式が得られる量である。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一又はそ
れ以上の次の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結晶
セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形剤、
例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プラ
イモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム又はステロテックス；滑り剤、例え
ばコロイド状二酸化珪素；及び、甘味剤、例えば蔗糖又
はサッカリンが加えられ得る。また香料、例えばペパー
ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーが
加えられ得る。適量単位形式がカプセルであるときは、
これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエ
チレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単
位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の
種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又
は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆
され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤として
の蔗糖及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び香料を
含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用
される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量
で無毒であるべきである。
非経口投与の目的には、式（Ｉ）化合物類は溶液又は
懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％
の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1
〜約50％の範囲でありうる。このような組成物中に存在
する化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。
溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤
を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、
例えばベンジルアルコール又はメリルパラベン；酸化防
止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；
キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度
調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経
口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い
捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入で
きる。
特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化
合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立
体配置が式（Ｉ）化合物類の最終用途に好ましい。
B1が水素又はアルコキシである場合の式（１）化合物
類が好ましい。B2が水素又はアルコキシの場合の式
（１）化合物類が好ましい。ＺがCH2、−Ｏ−、−Ｓ
−、及び結合で、R1がベンジル又はメチレンジオキシベ
ンジルであり、R2がアセチル又はピバロイロキシメチル
である場合の式（１）化合物類が好ましい。
当然ながら、式（１）化合物類が構造異性体並びに立
体異性体を含めて、種々の異性体形態で存在しうること
が理解される。更に、本発明が種々の構造及び立体異性
体形態の各々において、個々の異性体類として、また異
性体類の混合物としての式（Ｉ）化合物類を包含すると
理解される。
以下の特定的な式（１）化合物類は、本発明化合物類
の最終用途への応用において特に好ましいものである。
［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−
２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン、及び ４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−７−［（１−オキソ−２
（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ 491/147 491/147 498/04 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ 498/04 １１２Ｚ (72)発明者 ワルシャウスキー，アラン エム. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ シャドウクレスト コート 10713 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 121 A61K 31/55 C07D 487/04 150 C07D 491/147 C07D 498/04 C07D 513/04 391 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、B1とB2は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR
    3であって、ここでR3はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基
    であり、Arは非置換フェニル基又はナフチル基、又はメ
    チレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミ
    ノ、ニトロ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されているフェニル基又は
    ナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルであるか；又は
    B1とB2が隣接炭素原子に結合される場合、B1とB2は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し； R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基であり； R2は水素、アセチル、−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH3）３、
    又はベンゾイルであり；また Ｚは −Ｏ−、−Ｓ−、 又は −CH2−、又は結合であり、ここで R4は水素、C1−C4アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、R5
    はCF3、C1−C10アルキル、又はAr−Ｙ−基である］の化
    合物、又は製薬上受け入れられるその塩類と個々の光学
    異性体類。
  2. 【請求項２】Ｚが−CH2−である、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】Ｚが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】Ｚが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｚが である、請求項１に 記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｚが である、請求項１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚが結合である、請求項１に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R2が水素である、請求項２に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】R2がアセチルである、請求項２に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】R2がピバロイロキシメチルである、請求
    項２に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R1がAr−Ｙ基である、請求項８に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】R1がAr−Ｙ基である、請求項９に記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】化合物が［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−
    ７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプ
    ロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ
    −６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン
    である、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】化合物が［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］−
    ７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フ
    ェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
    タヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズ
    アゼピンである、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】式 ［式中、B1とB2は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR
    3であって、ここでR3はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基
    であり、Arは非置換フェニル基又はナフチル基、又はメ
    チレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミ
    ノ、ニトロ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されているフェニル基又は
    ナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルであるか；又は
    B1とB2が隣接炭素原子に結合される場合、B1とB2は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し； R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基であり； R2はアセチル又はベンゾイルであり；また、 Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−Boc、−CH2、又は結合であ
    る］の化合物、及び製薬上受け入れられるその塩類の製
    造方法であって、カップリング剤の存在下に、式 ［式中、B1、B2、及びＺは上に定義されたとおりであ
    る］の化合物を式 ［式中R1とR2は上に定義されたとおりである］の化合物
    と反応させることを含み、必要なら更に受入れられる酸
    と反応させて、製薬上受け入れられる塩をつくることも
    ある方法。
  16. 【請求項１６】式 ［式中、B1とB2は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR
    3であって、ここでR3はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基
    であり、Arは非置換フェニル基又はナフチル基、又はメ
    チレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミ
    ノ、ニトロ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されているフェニル基又は
    ナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルであるか；又は
    B1とB2が隣接炭素原子に結合される場合、B1とB2は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し； R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基であり； R2は水素、アセチル、又はベンゾイルである］の化合
    物、及び製薬上受け入れられるその塩類と個々の光学異
    性体類の製造方法であって、式 ［式中、B1、B2、R1、及びR2は上に定義されたとおりで
    あり、またBocはｔ−ブチロキシカルボニルである］の
    化合物を適当な酸と反応させることを含み、必要なら、
    受入れられる酸と更に反応させて製薬上受け入れられる
    塩をつくることもある方法。
  17. 【請求項１７】式 ［式中、B1とB2は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR
    3であって、ここでR3はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基
    であり、Arは非置換フェニル基又はナフチル基、又はメ
    チレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミ
    ノ、ニトロ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されているフェニル基又は
    ナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルであるか；又は
    B1とB2が隣接炭素原子に結合される場合、B1とB2は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し； R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基であり； Ｚは −Ｏ−、−Ｓ−、 又は −CH2−、又は結合であり、ここで R4はｔ−ブチロキシカルボニル（Boc）、水素、C1−C4
    アルキル、又はAr−Ｙ−基であり；またR5は−CF3、C1
    −C10アルキル、又はAr−Ｙ−基である］の化合物、及
    び製薬上受け入れられるその塩類と個々の光学異性体類
    の製造方法であって、式 ［式中、B1、B2、R1、及びＺは上に定義されたとおりで
    あり、またR2はアセチル又はベンゾイルである］の化合
    物を適当な塩基と反応させることを含み、必要なら、受
    入れられる酸と更に反応させて製薬上受け入れられる塩
    を造ることもある方法。
  18. 【請求項１８】式 ［式中、B1とB2は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR
    3であって、ここでR3はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基
    であり、Arは非置換フェニル基又はナフチル基、又はメ
    チレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミ
    ノ、ニトロ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されているフェニル基又は
    ナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルであるか；又は
    B1とB2が隣接炭素原子に結合される場合、B1とB2は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し； R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基であり； R2は−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH3）３であり； Ｚは −Ｏ−、−Ｓ−、 又は −CH2−、又は結合であり、ここで R4は水素、C1−C4アルキル、又はAr−Ｙ−基であり；ま
    たはR5は−CF3、C1−C10アルキル、又はAr−Ｙ−基であ
    る］の化合物、及び製薬上受け入れられるその塩類と個
    々の光学異性体類の製法であって、適当な塩基の存在下
    に、式 ［式中、B1、B2、R1、及びＺは上に定義されたとおりで
    ある］の化合物をクロロメチルピバレートと反応させる
    ことを含み、必要なら、受入れられる酸と更に反応させ
    て、製薬上受け入れられる塩をつくることもある方法。
  19. 【請求項１９】式 ［式中、B1とB2は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR
    3であって、ここでR3はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基
    であり、Arは非置換フェニル基又はナフチル基、又はメ
    チレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミ
    ノ、ニトロ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されているフェニル基又は
    ナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルであるか；又は
    B1とB2が隣接炭素原子に結合される場合、B1とB2は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し； R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基であり； R2はアセチル又はベンゾイルであり； Ｚは であり、ここでR4はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基であ
    る］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類と個
    々の光学異性体体類の製造方法であって、適当な還元剤
    の存在下に、式 ［式中、B1、B2、R1及びR2は上に定義されたとおりであ
    る］の化合物を、式 R4'CHO ［式中、R4'は水素、C1−C3アルキル又はAr−Ｙ−基で
    ある］の化合物と反応させることを含み、必要なら、受
    入れられる酸と更に反応させて製薬上受け入れられる塩
    をつくることもある方法。
  20. 【請求項２０】式 ［式中、B1とB2は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR
    3であって、ここでR3はC1−C4アルキル又はAr−Ｙ−基
    であり、Arは非置換フェニル基又はナフチル基、又はメ
    チレンジオキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミ
    ノ、ニトロ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されているフェニル基又は
    ナフチル基であり、ＹはC0−C4アルキルであるか；又は
    B1とB2が隣接炭素原子に結合される場合、B1とB2は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し； R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基であり； R2はアセチル又はベンゾイルであり；また、 Ｚは であり、ここでR5は−CF3、C1−C10アルキル、又はAr−
    Ｙ−基である］の化合物、及び製薬上受け入れられるそ
    の塩類と個々の光学異性体類の製造方法であって、式 ［式中、B1、B2、R1及びR2は上に定義されたとおりであ
    る］の化合物を、式R5COCl又は（R5CO）２−Ｏ［式中、
    R5は上に定義されたとおりである］の化合物と反応させ
    ることを含み、必要なら、受入れられる酸と更に反応さ
    せて、製薬上受け入れられる塩をつくることもある方
    法。
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