KR950701632A - 4-머캅토아세틸아미노-[2]벤즈아제핀온(3) 유도체 및 엔케팔린아제 억제제로서의 이의 용도(4-Mercaptoacetylamino-[2] benzazepinone(3) derivatives, and use as enkephalinase inhibitors) - Google Patents

4-머캅토아세틸아미노-[2]벤즈아제핀온(3) 유도체 및 엔케팔린아제 억제제로서의 이의 용도(4-Mercaptoacetylamino-[2] benzazepinone(3) derivatives, and use as enkephalinase inhibitors)

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Abstract

본 발명의 엔케팔린아제의 억제제로서 유용한 일반식(Ⅰ)의 신규한 머캅토아세틸아미드 트리사이클릭 유도체에 관한 것이다.

Description

4-머캅토아세토아미노-[2]벤즈아제핀온(3) 유도체 및 엔케팔린아제 억제제로서의 이의 용도(4-Mercaptoacetylamino-[2] benzazepinone (3) derivatives, and use as enkephalinase inhibitors)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (37)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개 광학 이성체.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, -OR3[여기서, R3은 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 C0-C4알킬이다)이다]또는 B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우, B1및 B2는 인접 탄소와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있으며, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3또는 Ar-Y-그룹이고, R2는 수소, 아세틸, -CH2O-C(O)C(CH3)3또는 벤조일이며, Z는 -O-, -S-,또는또는 결합(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-그룹이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 -CH2-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z가 -O-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z가 -S-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z가인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Z가인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Z가 결합인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R2가 아세틸인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R2가 피발로일옥시메틸인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R1이 Ar-Y 그룹인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, R1이 Ar-Y 그룹인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, [4α,7α(R*), 12bβ]-7[(1-옥소-2(R)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, [4α,7α(R*), 12bβ]-7[(1-옥소-2(R)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀인 화합물.
  15. 엔케팔린아제 억제를 필요로 하는 환자에게 효과적인 엔케팔린아제 억제량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개 광학 이성체를 투여함을 특징으로 하여, 엔케팔린아제 억제를 필요로 하는 환자에게서 엔케팔린아제를 억제하는 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, -OR3[여기서, R3은 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 C0-C4알킬이다)이다] 또는 B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우, B1및 B2는 인접 탄소와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있으며, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3또는 Ar-Y-그룹이고, R2는 수소, 아세틸, -CH2O-C(O)C(CH3)3또는 벤조일이며, Z는 -O- -S-,또는또는 결합(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹이며, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-그룹이다)이다.
  16. 제13항에 있어서, 환자가 엔돌핀 또는 엔케팔린 매개 진통효과를 필요로 하는 환자인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 환자가 ANP 매개 혈압강하 효과를 필요로 하는 환자인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 환자가 ANP 매개 이뇨 효과를 필요로 하는 환자인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 환자가 울혈성 심부전증으로부터 고통받는 환자인 방법.
  20. 분석 가능한 양의 제1항의 화합물을 불활성 담체와의 혼합물로 또는 불활성 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
  21. 효과적인 면역억제량의 제1항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 또는 하나 이상의 약제학적 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 약제학적으로 활성 화합물로서 사용하기 위한 화합물.
  23. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 엔케팔린아제를 억제하기 위한 화합물.
  24. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 급성 또는 만성 통증 치료에 사용하기 위한 화합물.
  25. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 울혈성 심부전증의 치료시 항혈압강하제로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 심장 비대치료시 항혈압강하제로서 사용하기 위한 화합물.
  27. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 울혈성 심부전증 치료시 사용하기 위한 화합물.
  28. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 심장 비대치료시 사용하기 위한 화합물.
  29. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 이뇨제로서 사용하기 위한 화합물.
  30. 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 고혈압, 급성 또는 만성 통증, 울혈성 심부전증 또는 심장 비대 치료용 약제 조성물을 제조하기 위한 또는 이뇨제로서의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  31. 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 엔케팔린아제 억제제를 제조하기 위한 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  32. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 커플링제의 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응시키고, 임의로 허용되는 산과 추가로 반응시켜 약재학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, -OR3[여기서, R3은 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 C0-C4알킬이다)이다] 또는 B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우, B1및 B2는 인접 탄소와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3또는 AR-Y-그룹이며, R2는 아세틸 또는 벤조일이고, Z는 -O-, -S-, -N-Boc, -CH2또는 결합이다.
  33. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 적합한 산과 반응시키고, 임의로 허용되는 산과 추가로 반응시켜 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개광학 이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, -OR3[여기서, R3은 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 C0-C4알킬이다)이다] 또는 B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우, B1및 B2는 인접 탄소와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있으며, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3또는 Ar-Y-그룹이고, R2는 수소아세틸, 또는 벤조일이며, Boc는 3급-부틸옥시카보닐이다.
  34. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적합한 염기와 반응시키고, 임의로 허용되는 산과 추가로 반응시켜 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅵ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개광학 이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, -OR3[여기서, R3은 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 C0-C4알킬이다)이다] 또는 B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우, B1및 B2는 인접 탄소와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3또는 Ar-Y-그룹이고, Z는 -O-, -S-,또는또는 결합(여기서, R4는 3급-부틸옥시카보닐(Boc), 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-그룹이다)이고, R2는 아세틸 또는 벤조일이다.
  35. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 적합한 염기와 존재하에서 클로로메틸 피발레이트와 반응시키고, 임의로 허용되는 산과 추가로 반응시켜 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개 광학 이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, -OR3[여기서, R3은 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 C0-C4알킬이다)이다] 또는 B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우, B1및 B2는 인접 탄소와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3되면 Ar-Y-그룹이고, R2는 -CH2O-C(O)C(CH3)3이고, Z는 -O-, -S-, |또는또는 결합(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-그룹이다)이다.
  36. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 적합한 환원제의 존재하에서 일반식 R4(n-1)CHO의 화합물(여기서, R4는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹이다)과 반응시키고, 임의로 허용되는 산과 추가로 반응시켜 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개 광학 이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, -OR3[여기서, R3은 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 C0-C4알킬이다)이다] 또는 B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우, B1및 B2는 인접 탄소와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3또는 Ar-Y-그룹이고, R2는 아세틸 또는 벤조일이고, Z는(여기서, R4는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹이다)
  37. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식 R5COCI 또는 (R5(CO)2-0)의 화합물(여기서, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-그룹이다)과 반응시키고, 임의로 허용되는 산과 추가로 반응시켜 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개 광학 이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, -OR3[여기서, R3은 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 C0-C4알킬이다)이다] 또는 B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우, B1및 B2는 인접 탄소와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, R1은 수소, C1-C8알킬, -CH2OCH2CH2OCH3또는 Ar-Y-그룹이고, R2는 아세틸 또는 벤조일이고, Z는또는또는 결합(여기서, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-그룹이다)이다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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