JPH07506827A

JPH07506827A - ４−メルカプトアセチルアミノ−［２］ベンズアゼピノン（３）誘導体及びエンケファリナーゼ阻害剤としての用途

Info

Publication number: JPH07506827A
Application number: JP5520210A
Authority: JP
Inventors: フライン，ゲーリー　エイ．; ワルシャウスキー，アラン　エム．
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズ　インコーポレイテッド
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-04-06
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2017-06-24
Also published as: WO1993023397A1; NZ252785A; NO944430D0; ZA933423B; ATE243694T1; HUT71107A; HU9403323D0; US5238932A; DE69333062T2; ES2201058T3; AU4277993A; IL105727A0; KR950701632A; FI945434A0; AU669716B2; PT641343E; NO302366B1; CA2135751A1; EP0641343A1; DE69333062D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（１）の新規な化合物類及び製薬上入れられるその塩類と個々の光学活性異性体類を提供している。式中、Ｂ、と８２は各々独立に水素：ヒト口キシ；　−ＯＲ３であって、ここてＲ３はＣ，−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ａｒはアリール、ＹはＣ０ −Ｃ、アルキルであるか；又は［３，とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合、Ｂ、とＢ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチしンノオキシを形成する。Ｒ１は水素、Ｃ＋−Ｃｎアルキル、−ＣＩＩ　２（ｌ　Ｃ１１２ＣＩＩ　□ＯＣＩＩ　、、又はｌ＼ζ−）′−基である。Ｒ２は水素、アセチル、ＣＨ２０−Ｃ（０）Ｃ（（、Ｂ３）ｉ、又はヘンジイルであり：また又は結合であり、ここでＲ４は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ５は−ＣＦ、、Ｃ、−ｃ　１０アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。本発明は、更に必要な患者でエンケファリナーゼを阻害する方法を提供しており、この方法は式！化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を上記の患者に投与することをからなる更に、本発明は不活性担体と混合、又はその他の方法で組み合わせた式（１）化合物の検定可能量を含めてなる組成物を提供している１本発明はまた、一つ以上の製薬上受は入れられる担体又は付影剤と混合、又はその他の方法て絹み合わせた式（＋）化合物の阻害有効量を含めてなる襞ＰＰ４組成物を提供している。本明細言で使用される用語の「Ｃ２〜Ｃ４アルキル」は１〜４個の炭素原子の飽ｆ口、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル１＆をさし・、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含する。用語のｒＣ：、−Ｃｏアルキル」は１〜８個の炭素原子の飽和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２．３−ジメチル− ２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル・２−／＼キシル、オクチル、４−メチル−３・ヘプチル等を包含する。用コの「Ｃ１〜Ｃ＋ｏアルキル」は１〜１ｏｌｌの炭素原子の飽和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ツメチル−２ −ブチル、ヘプチル、２．２−°　ツメチル−３−ペンチル、２−メチル−２− ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチル、ノニル、又はデシル等を包含する。ｒ１３ｏｃＪという用語はｔ−ブトキシカルボニルをさす。本明細嘗て使用される用語のｒ　Ａ　ｒ−Ｙ−Ｊは、Ａ「がアリール基て、ＹがＣｏ−Ｃａアルキルの場合の基をさす、用語「八ｒ」は、置換されていない、又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ＋−Ｃａアルコキシ、アミノ、ニトロ、フルオａ及びクロロからなる群から選ばれる１−３個の１１ｑ基で置換されたフェニル叉はナブチル基をさす、用語ｒｒ’、（、アルコキノ」は１〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルボキシ基をさし、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキノ、第三ブトキン等を包含する。用Ｍ’Ｃｏ−Ｃａアルキル」は０・４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、結合、メチル、エチル、プロピル、イツブロビル、ｎ −ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包ａする。用２「八ｒ−Ｖ−Ｊの範囲内に含まれる特定のものは、フェニル、ナフチル、フェニルメチル又はヘンシル、）Ｉニルエチル、３．４−メチレンジオキシフェニル、隋−７ミノフェニル、− 二トロフエニル、ｐ−アミノフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシヘンシル、ｐ−フルオロヘンジル、及びｐ−クロロヘンシルである。本明１書で使用される記号の「■」は、立体化学が指定されないキシル原子への結合をさす。ＺがＮ　Ｒａてあり、Ｒａが水素である式（１）の化合物は、任瞥の無毒の有機又は簾機酸と製薬上受は入れられる塩を形成出来る。ｊ！当な塩を形成する簾機酸の例は、塩酸、臭化水［１硫酸、燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素すｉ・リウム及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ン、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、クリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸、例えばメタンスルボン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、及びｐｌルエンスルホン酸である。Ｚが＝ＣＲ２−１−〇−１・Ｓ−１結合、又は−ＮＲ，−（Ｒ、は水素）である場合の式（１）化合物類は、当業者にＩＩＩ知の認められた手順と手法を利用して調製できる。これらの化合物類を；Ｐｉｌｌするための一般的な合成経路を反応経路Ａに示す、ここで他に注意がなければ、すべての置攪基はすてに定義されたとうりである。反応ｕｙａＡＲ２”＝ＣＯＣＨ３、ｃｏｐｈＺ　””　−Ｃ１１２−１−〇・、−５−１結合又は−Ｎ　−Ｂ　ｏｃ−１Ｚ’ ＝−ＮＨ−。反応経路へは、Ｚが＝Ｃ１１２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−ＮＲ４・（Ｒ，は水素）である場合の式（１）化合物類を調製するための一般的な合成手ＩＱＩＩｔｔ１１ｊ示している。段階ａて、Ｚが−（ニ）１□−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は・ト％Ｃである場合の適当なアミノ三環式化合物を、構造（２）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエートと反応させると、Ｚが・（Ｒ２−１−０−１−Ｓ −１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（３ａ）の対応する（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンソエート三環式化合物を生ずる。例えば、εＥＤ（１（２−エトキシ−２・エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−キノリン）　、　ＤＤＣ（１，３−ジシクロへキシルカルボンイミド）、Ｖ、はジエチルシアノホスボネートのようなカンブリング試薬の存在下に、塩化メチレンのようなａ″３な非プロトン性溶媒中て、Ｚが＝ＣＲ２・、−〇−１−５−１結合、又は−Ｎ　−Ｂｏａである場合の構造（１）の適当なアミノ三環式化合物を、ｅｌｍ　ｉ！　（２）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート化合物と反応させると、Ｚが−（Ｒ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ　 −Ｂｏｃである場合のｔｌ造（３ａ）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオ・＼ンゾエート三環式化合物を生ずる。その代わりに、Ｚが＝ＣＲ２−１−〇−１・Ｓ−１結合、又は−’１−Ｂｏｃである場合の構造（１）の適当なアミノ三環式化合物を、段階ａて述べたとおりに、適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオヘンシェードと反応させると、Ｚが−１２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の対応する（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物を生ずる。更に、Ｚが＝ＣＩ＋　。−５−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ　−Ｂｏｃである場合の構造（１）の適当なアミノ三環式化合物を、段階ｄて述べたとおりに、Ｚが＝Ｃ１１２−５−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ　−Ｒｏｅである場合のチオアセテート又はチオベンゾエート化合物類の適当なラセミ体混合物と反応させると、Ｚが＝ＣＲ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ　−Ｂｏｃである場合のチオアセテート又はチオヘンシェード三環式化合物の対応するジアステレオマー混合物を生ずる。行う場合もあり得る段ＰＪｂて、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃの場合の構造（３ａ）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード三環式化合物１上のＢｏｃ保護基を、当業者に認められた周知の手法及び手順、例えば希塩酸によって除去すると、Ｚが−ＮＲ４−てＲ４が水素である場合の構造（３ｂ）の対応する（Ｓ） −チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物を生ずる。その代わりに、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃの場合の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類の場合、Ｚが−Ｎ　−Ｂｏｃの場合の構造（３ａ）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード三環式化合物類について玉に述べたとおりに、Ｂ　ｏｃ１３！謹基を除去すると、Ｚが−ＮＲ，−てＲ４が水素である場合の対応する（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物を生ずる。更に、Ｚが−Ｎ−Ｒｏｅの場合のチオアセテート又はチオヘンシェード三環式化合物類の対応するジアステレオマー混合物の場合、Ｚが−Ｎ−Ｒｏｅの場合の構造（３ａ〉の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）− チオベンゾエート三環式化合物類について上に述べたとおりにＢｏｃ保護基を除去すると、Ｚが−ＮＲ４−で［＜４が水素である場合のチオアセテート又はチオヘンシェード三環式化合物の対応するジアステレオマー混合物を生ずる。表１に要約されているように、上の反応＆１ｖａＡに述べたチオアセテート又はチオベンゾエート三環式化合物１玉のＲ２基を、当業者に認められた周知の手法及び手順を用いて操作できる。Ｚが＝ＣＲ２−ｌ−０−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（３ａ）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード三環式化合物類のチオアセテート又はチオヘンシェード官能基が、テトラヒドロフランとメタノールのような適当な溶媒混合物中で水酸化リチウムによって、又はメタノールのような適当なプロトン性溶媒中でアンモニアによって除去されると、Ｚが＝ＣＨ，−１−〇−１−５−２結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（４ａ）の適当な（Ｓ）−チオール三環式化合物を生ずる。その代わりに、Ｚが−（Ｒ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ　−Ｒｏｅである場合の適当な対のする（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類のチオアセテート又はチオベンゾエート官能基を、Ｚが＝ＣＲ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は・Ｎ−８ｏｃである場合の構造（３ａ）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）・チオヘンシェード三環式化合物類について玉に述へたとおりに除去すると、Ｚが−（Ｒ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の対応する（Ｒ）−チオール三環式化合物類を生ずる０ｇ！にＺが＝ＣＩ＋　２−ｌ −０−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合のチオアセテート又はチオヘンシェード三環式イし合物類の対応する適当なジアステレオマー混合物のチオアセテート又はチオヘンシェード官能基が、Ｚが＝ＣＲ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−あＣである場合の構造（３ａ）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−ＴＡｌ＼ンゾエートニ環式化合物類について上に述べたとおりに除去されるど、Ｚが−Ｃ１１２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎｌ＋ｏ（である場合のチオール三環式化合物類の対応するジアステレオマー混合物を生ずる。Ｚが−Ｎ　−Ｂｏｃの場合の構造（４）のチオール三環式化合物類の適当な（Ｓ）・、（Ｒ）−１又はジアステレオマー混合物上のＢｏｃ保護基が、行う場合もあり得る段ＰＩｌ）ですでに述へたとおりに除去されろと、ＺがＮＲ４て、Ｒ４が水素である場合の構造（４）の対応する（Ｓ）−１（Ｒ）−１又はジアステレオマーのチオール三環式化合物類を生ずる。Ｚが・ｌ：　Ｈ２−１−〇−５−Ｓ−５又は結合である場合の構造（４ａ）の適当な（Ｓ）−子オール三環式化合物類のチオール官能基は、次にこの技術で認められた周知の手法及び手順を使用して、Ｚが＝ＣＩ＋　２−１−〇−１−Ｓ−１又は結合である場合の構造（５ａ）の対応する（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物に転化できる９例えば、Ｚが＝ＣＩ＋　。−１−０−１ −Ｓ−１又は結合である場合の構造（５ａ）の（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物は、炭酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、Ｚが−（Ｒ２−１−〇− １−Ｓ−１又は結合である場合の構造（４ａ）の（Ｓ）−チオール三環式化合物をクロロメチルビバレートで処理することによって調製できる。その代わりに、Ｚが−（Ｈ２−１−〇−１−Ｓ−１又は結合である場合の対応する適当な（Ｒ） −チオール三環式化合物類のチオール官能基は、Ｚが＝ＣＲ２−１・０−１−５ −１又は結合である場合の構造（４ａ）の（Ｓ）−チオール三環式化合物類について上に述べたとおりに、対２するビバロイロキシメチルチオエーテルに転化されると、Ｚが＝ＣＲ２−１−〇−５−Ｓ−１又は結合である場合の対応する（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物を生ずる。更に、チオール三環式化合物類の適当な対応するジアステレオマー混合物のチオール官能基を対応するビバロイロキシメチルチオ工−−ｒ　ル頚ニ転化スルト、Ｚ　カーＣＨ２ −１−０−１−Ｓ−１又は結合である場合のビバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物類の対応するジアステレオマー混合物を生ずる。Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃの場合の構造（４ａ）の適当な（Ｓ）−チオール二環式化合物質置のチオール官能基は、この技術で認められた周知の手法及び手順を使用して、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の構ｊ！　（５ａ）の対応する（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物に転化される。例えば、Ｚが・ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の構造（５ａ）の（Ｓ）−ビバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物は、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃの場合の構造（４ａ）の（Ｓ）−チオール三１式化合物を処理することによって調製てき、Ｂｏｃ１３ｉ！謹幕を１テう場合もあり得る段ＰＩｂですでに述べたとおりに始めに除去すると、Ｚが−ＮＲ４−て、Ｒ４が水素である場合の構造（４ａ）の対応する（Ｓ）−チオール三環式化合物を生ずる。Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の構造（４ａ）の適当な（Ｓ）−子オール三環式化合物のチオール官能基は、ｌ′Ａ＠のクロロメチルビバレート及び１当量の適当な非親核性塩基によって、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の構造（５ａ）の対応する（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物に転化される。その代わりに、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃの場合の適当な対応する（Ｒ）−チオール三環式化合物類のチオール官能基は、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃの場合の構造（４ａ）の（Ｓ）−チオール三環式化合物類について上に述へたとおりに、対応するビバロイロキシメチルチオエーテル己こ転化されると、Ｚが−ＮＲ４−て、Ｒ４が水素である場合の対応する（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオエーテル三１式化合物を生ずる。更に、チオール三環式化合物類のａ当な対のするノアステレオマ−１合物のチオール官能基を対応するピハロイロキシメチルチオエーテル類に転（ヒすると、Ｚが −ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合のビバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合物類の対応するジアステレオマー混合物を生ずる。表１．Ｒ２の操作反応経路Ｂは、Ｚが−（：ｌ＋、−５−ｏ−１−ｓ−１結合、又バー・Ｎｐ４− 　（Ｒ４は水素）である場合の式（１）化合物類を調製するための別の一般的な合成手順を提供している。反応経路Ｂ段階ａて、Ｚが−ＣＨ２−ｌ−０−１−Ｓ−１結合、又バーＮ−Ｂｏ＋である場合の構造（１）の適当なアミノ三環式化合物を、反応経路Ａ、段階ａにすでに記載されたとおりに、構造（６）の適当な（Ｓ）−ブロモ酸と反応させると、Ｚが −ＣＨ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（７）の対応する（Ｓ）−アロモアミド三環式化合物を生ずる。その代わりに、Ｚが−Ｃ１＋２−ｌ−０−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ　−Ｂｏｃである場合の構造（１）の適当なアミノ三環式化合物を、反応経路Ａ、段階ａですでに記載されたとおりに、適当な（Ｒ）−ブロモ酸と反応させると、Ｚが−ＣＨ２・、−０−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ　−Ｂｏｃである場合の対応する（Ｒ）−アロモアミド三環式化合物を生ずる。更に、Ｚが−ＣＨ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（１）の適当なアミノ三環式化合物を、反応経路Ａ、段階ａですてに記載されたとおりに、ブロモ酸の適当なう七ミ体混合物と反応させると、Ｚが−ＣＨ， −１−Ｏ−、−５−５結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合のブロモアミドのＲ４応するジアステレオマー混合物を生ずる。段階すて、Ｚが−ＣＨ２−１−〇−５−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（７）の適当な（Ｓ）−ブロモアミド三環式化合物の（Ｓ）−ブロモ官能基は、Ｚが−ＣＨ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（３ｂ）の対応する（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物に転化される。例えば、Ｚが−ＣＨ２−５−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（７）の適当な（Ｓ）−ブロモアミド三環式化合物を、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、構造（８）のチオール酢酸又はチオール安息香酸と反応させる。典型的には、ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランとの混合物のような適当な有ＩＩ溶媒中で、反応体類を接触さぜる。典型的には、反応体類を室温で１ −８時開−緒にかきまぜる。Ｚ＃（−ＣＨ２−５−０−１−Ｓ−１結合、又は− Ｎ−Ｂｏｒ：である場合の構造（３ａ’）の生ずる（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類は、この技術で知られたとおりに、抽出法によって反応帯域から回収される。これをクロマトグラフィによって精製できる。その代わりに、Ｚが−Ｃ）１２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−１１Ｂｏｃである場合の適当な（Ｒ）−ブロモアミド三環式化合物の（Ｒ）−ブロモ官能基は、Ｚが−ＣＨ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（７）の（Ｓ）−ブロモアミド三環式化合物について上に述べたとおりに、Ｚが一〇Ｈど、−〇−１−Ｓ−５結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の対応する（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード三環式化合物に転化される。更に、Ｚが−ＣＲ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合のブロモアミド三環式化合物類の適当なジアステレオマー混合物のブロモ官能基は、Ｚが−ＣＨ２−１−〇−、−Ｓ−１結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（７）の（Ｓ）−ブロモアミド三環式化合物について上に述べたとおりに、Ｚが −Ｃ１＋□−１−〇−１−Ｓ−５結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合のチオアセテート又はチオベンゾエート三環式化合物類の対応するジアステレオマー混合物に転化される。行う場合もあり得る段ＦＩＩｃて、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（３ａ’ ）の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンツエート三環式化合物１上の［１３ｏｃ保護基を、反応経路Ａ、行う場合もあり得る段ｊｌｂですでに述べたとおりに除去すると、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の構造（３ｂつの対応する（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾニー１・正環式化合物を生ずる。その代わりに、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃである場合のＩ造（３ａ）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物類に対して、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（３ａ’）の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類について上に述べたとおりにＢｏｃ保護基を除去すると、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の構造（３ｂ）の対応する（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード三環式化合物を生ずる。更に、Ｚが−Ｎ−ＢＯＣである場合のチオアセテート又はチオ・＼シソエート三環式化合物類の対応するジアステレオマー混合物の場合、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構造（３ａ’）の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物類について上に述べたとおりにＢｏｃ保護基を除去すると、Ｚが −ＮＲＡ−て、Ｒ４が水素である場合のチオアセテート又はチオヘンシェード三環式化合物の対応するジアステレオマー混合物を生ずる。Ｒ２基は、この技術で認められた周知の、かつ反応経路へと表１にすてに述へた手法及び手順によって操作できる。Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素以外である場合、又はＺが−ＮＣＯＲ５−である場合の式（１）化合物類は、当業者に認められた周知の手法及び手順によって調製できる。これらの化合ｒＩＪ類を調製するための一般的な合成手順は反応経路Ｃに描かれている０反応経路Ｃて、他に注意がなければ、すべての置喚基はすてに定義されたとうりである。反応Ｕ路Ｃ１を鵠ｔ↓闇８品−８０智行う場合もあり得る段１ｉ１ａで、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の構造（３ａ’）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物のアミノ官能基を、この技術でＩ′Ｉ！］知のとおりにナトリウムシアノボロハイトライドを使用して、構造（９）の適当なアルデヒドでの還元的アルキル化にかけると、構造（１２）の対応するＮ−フルキル−（Ｓ）−丁・オアセテート又はＮ−アルキル−（Ｓ）−子オヘンシェード三環式化合物を生ずる。その代わりに、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物のアミノ官能基を、Ｚが −ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の構造（３ａ“）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード三環式化合物について上に述べたとおりに、還元的アルキル化にかけると、対応するＮ−フルキル−（Ｒ）−チオアセテート又はＮ−フルキル−（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物を生ずる。更に、Ｚが−ＮＲ４−て、Ｒ４が水素である場合のチオアセテート又はチオヘンシェード三環式化合物類の適当なジアステレオマー混合物のアミノ官能基を、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である１１４合の構造（３ａ“）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード三環式化合物について上に述べたとおりに、還元的アルキル化にかけると、Ｎ−アルキル−チオアセテート又はＮ−アルキル−チオヘンシェード三環式化合物の対応するジアステレオマー混合物を生ずる。ｉテう場合もあり得る段ＰＩｂで、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の構造（３ａ’）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物のアミノ官能基を、この技術で周知のように、構１１（１０）の適当な塩化アシル又は構造（１１）の適当な無水物を使用してアシル化すると、構造（１３）の対応するＮ−アシル−（Ｓ）−チオアセテート又はＮ−アシル−（Ｓ）−チオベンゾエート三環式化合物を生４″る。その代わりに、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート三環式化合物のアミノ官能基を、Ｚが −ＮＲ４−て、Ｒ４が水素である場合の［Ｍ　（３ａ’）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード三環式化合物について上に述べたとおりにアシル化すると、対応するＮ−アシル−（Ｒ）−チオアセテート又はＮ−アシル− （Ｒ）−チオヘンシェード三環式化合物を生ずる。更に、Ｚが−ＮＲ４−で、Ｒ４が水素である場合のチオアセテート又はチオヘンシェード三環式化合物の適当なジアステレオマー混合物のアミノ官能基を、Ｚが −ＮＲ４−で、Ｒ，Ｉが水素である場合の構造（３ａ’）の（Ｓ）・チオアセテート又は（Ｓ）−チオヘンシェード三環式化合物について上に述へたとおりにアシル化すると、Ｎ−アシル−チオアセテート又はＮ−アシル・チオヘンシェード三環式化合物の対応するジアステレオマー混合物を生ずる。）

【２基は、この技術で認められた周知の、かつ反応経路へと表１にすてに述べた手法及び手順によフて操作できる。Ｚが一イ：Ｈ２−１−〇−１−５・、結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃである場合のｔｉ遣（１）のアミノ三環式化合物類は、反応経路りで述べたとおりに！ｌＩＩ製できる０反応経路りて、池に注意がなければ、すへてのｒｒＬＩ！！！基はすてに定義されたとうりである。反応経路ＤＺ　＝−ＣＨ２−１−〇−１−Ｓ−１結合、又は−ＮＣＯＣＦ３・、ｚ’＝−ｃｔｉ２−１−〇−１−Ｓ−５結合、又は−Ｎ−Ｂｏｃ−１段ｆｆ１ａで、　ｆｆ１ｆｆｉ（１４）の適当なアルデヒドは、酸触媒によフて５ＩＩ造（１５）の適当なエナミンに環化できる０例えば、＋１１造（１４）の適当なアルデヒドを、塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中で、トリフルオロ酢酸処理により、構造（１５）の適当なエナミンに環化できる。段ＦｌＩｂで、構造（１５）の適当なエナミンは、酸触媒されたフリーデル・クラフト反応によって構造（１６）の対応する三環式化合物に転化できる０例えば、塩化メチレンのようなａ当な非プロトン性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸と集水トリフルオロ酢酸の混合物で処理すると、構造（＋５）の適当なエナミンは構造（１６〉の対応する三環式化合物に転化できる。段Ｎｃて、Ｚが−ＣＵ　２−１−〇−１−Ｓ−１又は結合である場合の構造（１Ｇ）の三環式化合物類について、Ｚが−ＣＨ２−１−〇−１−Ｓ〜、又は結合である場合の構造（１６）の適当な三環式化合物の適当な三環式化合物のフタルイミド保護基を、この技術て聞知の手法及び手１１１１を用いて除去できる。例えば、Ｚが−ＣＨ，−１−〇−１−Ｓ−１又は結合である場合の構造（１６）の適当な三環式化合物のフタルイミド保護基を、メタノールのような適当なプロトン性溶媒中で、ヒドラノン−水塩を使用して除去すると、Ｚが−ＣＨ２−１− 〇−１−５−１又は結合である場合の構造（りの対応するアミノ三環式化合物を生ずる。場合、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３２’！　（２８号）３３０１−３３０４頁（１９９１年）に記載された手順に従って、トリフルオロアセトアミド官能基を除去すると、Ｚが−Ｎ１１の場合の構造（１６）のχｊ応する三環式化合物類を生ずる。Ｚが−ＮＨの場合の構造（１６）の適当な三環式化合物類のアミノ官能基を、この技術で認められた周知の手法及び手順によってＢｏｃ保：Ｊｔ基て保護すると、Ｚが−Ｎ−Ｂｏｃである場合の構ｉ！！（＋６）のｆ４応する三環式化合物類を生ずる。Ｚが−Ｎ−Ｂｏａである場合の構造（奮６）の適当な三環式化合物類のフタルイミド床護基を、上に段Ｎｃて述へたようにヒドラジンを用いて除去すると、Ｚが−Ｎ−［３ｏｃである場合の構造（１）の対応するアミノ三環式化合物を生ずる。反応＆ｌ路Ａ−Ｄに使用される出発材料は、当業者に容易に人手できる。以下の実施例は、反応＆１路Ａ−Ｄに述べた典型的な合成を提示している。これらの実施例は例示的なものとしてのみ理解されるへきで、いかなる形でも本発明の範囲を限定するＨ図のものではない０本明細書で使用される以下の用語は、指定の倉味をもっている。「ｇ」はグラムをざすａ　ｒ＠爾０１Ｊはミリモルをさす、「−Ｌノはミリリットルをさす、ｒｂｐ」は沸点をさす、ｒｍｐＪは融点をさす、Ｃは摂氏の度数をさす、ｒｍｓＨｇ」は水銀のミリメートルをさす、ｒμ し」はミクロリットルをさす、ｒμ８」はミクロダラムをさす、またｒμＨ」はミクロモル１度をさす。実Ｖ＠例１［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［：（１〜オキソ−２（Ｒ）−ヘンジイルチオ−３−ツエニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，（ｉ、７．１＋、　＋２ｂ−オクタヒト０−６−オキツビリト［２，ｌａコ［２］ベンズアゼピン反応経路Ｄ、段階ａ　：　［（Ｒ”、Ｒ−）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ −１，３−ジオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３− フェニルプロピル］−１，２，：３．４−テトラヒドロ−２−ピリジン５・ブロモ−１−ヘンテン（３１，２ｇ、　０．２０！１１耐ｏｆ）とシアン化カリウム（１６，８ｇ、　０．２５７ｍｏｌ）をエチレングリコール（８５閘し）中で混合し、ｌ　ＯＯ’Ｃて２時間加熱する。冷却し、水（ｌｏｏｍｌ）で冷却し、エチルエーテル（＋００＋＊Ｌ）で抽出する。飽（Ｕ炭酸水素ナトリウム（３５＋Ｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ２５０４）　Ｌ、ｆ留すると５−ヘキセニルニトリルを無色液体（１６，３ｇ、　８３％）として生ずる。　ｂｐ　１５０−１５６℃。水寥化アルミニウムリチウム（６，５ｇ、０．１７１１１０１）をエチルエーテル（３ＳＯｍＬ）にｙ濁し、５−ヘキセニルニトリル（１６，３ｇ、　Ｏ，Ｉ７１ｍｏｌ）を３０分かけて滴加する。室温で２時間かきまぜ、水浴中で冷却し、非常に緩慢な添加で、水（６，８ｍＬ）　、　２０％水酸化ナトリウム（５，２ｍＬ）　、次に水（２４ｓＬ）を５次添加する。エーテル相を傾斜させ、白色塩類をエーテルで洗う。エーテル相を一緒にし、大電圧て蓼留すると、５−・＼キセニルアミンを集色Ｉα体（１０，７ｇ。６３％）として生ずる。　ｂｐ　１２５−１３５℃。５−へキセニルアミン（０，８８ｇ、　８．９１１＠０１）を塩化メチレン（５０ｓＬ）に溶解し、始めにＮ−フタロイル・（Ｓ）−フェニ４７　ラ＝　ン（２，９５ｇ、　ＩＯ，Ｏ＠＊ｏｌ）　、次にεＥｌ）Ｇ　（２，４７ｇ、　１０゜０ｍｔｉｏ　ｌ　）で処理し、室温で６時間がきまぜる。１媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７５ｓＬ）に溶解し、５％硫酸（２５１ＩＬ）　、ｔＩｊ！和炭酸氷炭酸水素ナトリウム５ｓＬ）、ｕＵ塩水（２５ｓＬ）　”Ｃ洗う。乾燥（Ｎａ２５Ｏ，）　Ｌｌ、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル−５・ヘキセニルアミンを白色固体（１，８ｇ）として生ずる。２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２８−イソインドール−２−イル）−１〜オキソ−３−フェニルブａビル−５−へキセニルアミン（１，２ｇ、　３．Ｉ９＊ｍｏｌ）　ヲ塩化メチレ：／　（４０ｓし）とメタノール（４ｓ＋Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に一７８℃に冷却する。青色が持続するまでオゾンで処理し、窒素で２０分脱スし、ピリジン（０，２ｍＬ）を加える。硫化ジメチル（４＋ｍＬ）を加えて冷却し・、室温で一夜かきまぜる。塩化メチレン（７５１、）で停止させ、５％＠　酸（４０＊Ｌ）と塩水（４０＋＋Ｌ）　で洗う。乾燥０１ａ２ＳＯａ）　シ、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、２−（１，３−ノビトロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３ −フェニルプロピル−５−オキソ−ペンチルアミンを白色固体（！ＪＴ２Ｂ、　８０％）として生ずる。２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル−５−オキソ−ペンチルアミン（１５３Ｂ、　０．４０４＋ｕ＋ｏｌ）を憲水塩化メチレン（７驕１、）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０，０４ｍＬ＋　０．５ａｍｏｌ）で処理する。Ｎ温て３時間かきまぜ、塩化メチレン（２５■し）とｌ１ｆｌ　１ｕ炭酸水！８づトリウム（１５＊Ｌ）との間で分配する。９″ｉ、燥（Ｎａ２５Ｏ，）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題（ヒｈ物を白色固体（６２３曙ｇ、８３％）として生ずる。反応経路Ｄ、段ＰＩｈ　：　［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［（１，３−ノヒト［Ｊ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−Ｉ１２、：１．４．（ｉ、？、Ｆ１．ｌ２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，１−ａｌ［２コ・＼ンズアゼピン［（Ｒ−、ｔ＋−）］−５４２−（＋、：＋−ジヒドロー１．３−ジオキソ−２１１−イソイン１−ルー２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリジン（６２３ｍｇ、　１．７：３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４■Ｌ）に溶解し、トリフルオロメタニｌスルホン酸（７＠Ｌ）に滴加する。室温で４．５時間かきまぜ、水浴中で冷却し、水（３ｍ１．）で停止させる。酢酸エチル（１００＠Ｌ）と水（３０ｓ＋１．）との間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水素号トリウム（３０剛Ｌ）で洗う。乾燥（Ｎａ２ＳＯａ）　Ｌ／、溶媒を真空中で濃縮し、クロマトグラフィ（・ｈキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色固体＜６００県３．９（ｉ％）として生ずる。反応縁ＩＤ、段ＰＩ　ｃ　：　［４ａ　、１ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−（アミノ）−１，２，３，Ｉｌ、６．７．８．１２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，ｉａコ［２］ヘンズアゼビン［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβコ・７−［：（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，１−ａｌｃ２］ベンズアゼピン（６６９ＩＩｇ、　１．８６ｍ＋＊ｏｌ）をメタノール（１５■Ｌ）に溶解し、ヒドラジン水和＊（１，０Ｍメタノール溶液４．６＠Ｌ、　４．６−−０１）で処理する。室温で２．５日問かきまぜ、フィルター助剤に通して＃１過し、濃縮する。フィルター助剤とＭ　ｇｓｏ、の、ｄａ物に通して再び濾過し、溶媒な真空中で蒸発させると、表題化合物を白色固体（４０７−８，９５％）として生ずる。反応縁ｌ　Ａ、段階ａ　：　［４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−Ｃ（レオキソー２（Ｒ）−ヘンジイルチオ−３−ツエニルプロピル）アミノ］ｉ、２．３．４．（ｉ、７．８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１− ａｌ［２コヘンズ７セピン［１α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−（アミノ）−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，ｉａコ［２］ベンズアゼビシ（１３６＋１．０．５９ｗｍｏｌ）　、　（Ｒ）−３−フェニル−２−ベンゾイルチオプロピオン酸（２５０Ｂ、　０．８７＋＊＋ｉｏり及びεε［ｌＱ　（２２０ｍｇ、　０．＋３９ｍ＊ｏｌ）を塩化メチレン（５＠Ｌ）に溶解する。室温で１８時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発さぜ、残留物を酢酸エチル（２５ ■Ｌ）で希釈する。５％硫酸（１０■Ｌ）、飽ｆＯ炭酸水素ナトリウム（１０ｍ１）及び塩水（ｌｏ＋ｗＬ）で洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯ４）　Ｌ’　、溶媒を真空中で蒸発させ、りａマドグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で１１１すると、表題化合物を白色フオーム（２７４ｍ１９３．２％）として生ずる。実施例２−Ｍ旧、１０１．７０５［・１α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［（＋・オキソ−２（Ｒ）−チオ− ３−フェニルプロピル）アミノコ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒトｌツー６一才キソビリト［２，Ｉ−ａＨ２］ヘンズアゼビン［１α、７α （Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−Ｃ（＋−オキソ−２（Ｒ）・ベン゛Ｉイルチオ−３・フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−Ａクタヒトロ−６−オキソピリド［２，１−ａ［２コベンズアゼビン（２７４ｍｇ、　０．５５０ｍ＋＊ｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＳｍＬ）とメタノール（５１）の脱気した混合物中ζこ溶解する。水浴中で冷却し、水酸化リチウム（１，ＯＭｉ液１　ｓＬ）で処理する。アルゴン雰囲ス下に１時間ｈ）きまぜ、塩酸（ＩＭｍ　’ａ　Ｉ　、　５＠Ｌ）を加える。塩化メチレン（７５＠Ｌ）と水（３０ｗし）との閏で分配する。有機相を分離し、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯ４）する、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（塩化メチレン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色固体（１７３ ■ｇ＋　７９．７％）として生ずる。実施例３［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−ｍ−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ −３・フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ・オクタヒトローＲ−、１キソビリト［２，ｌ−ａｌ［２］ペンズアゼビ反応経路Ｂ、段階ａ　：　［：４ａ　、７ａ　（Ｒ”）、＋２ｂβコー７−［１−オキツー２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３゜＋、＋；、７．８．１２ｂ−オクタヒトｌ：Ｉ−［ｉ−オキソピリド［２，１−ａｌ［２］・Ｘ、ズアゼビンＤ−フェニルアラニン（１８６，４ｇ、　１．Ｉ２８＊ｏｌ）と４９％臭化水稟水素　３７２．８ｇ）を混合し、−５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（７７，９ｇ）の水溶液（５６５＠Ｌ）を約１時間かけて滴下する（激しいカス発生）、− ５℃〜０℃て４ｎ閏かきまず、エチルエーテル（３ｘｌＬ）で抽出し、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）し１．溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィ（５％酢酸／１３５％塩１メチレン〉て精製し、蒸留すると、３・フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロピオン酸（１１２ｇ、　４３％）を生ずる。ｂｐ　１２８−１３５°Ｃ（０，２５Ｌｏｒｒて）。［４α、７ａ（Ｒ−）、１２ｂβコー７−（アミノ）−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，Ｉ−ａｌ［２］ベンズアゼピン（０，３８ＢＨ，Ｉ　、６５ｍ−ｏｆ）　、　３−フェニル−２（Ｒ）− ブロモプロピオン酸（５６７摺ｇ、　２．４８＋ｅｍｏｌ）及びＥＥ［ｌＱ　（６１２■ｇ＋　２．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０曙し）に溶解する。室温で１８時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチ７Ｌ　（７５＠Ｌ）　ニｉ？７解ｒる。５　％　硫ＩＩＩ　（５０糟Ｌ）　、飽和炭酸水素ナトリウム（ＳＯｍＬ）及び塩水（２５ｉｉＬ）で洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＬ’ １４）　シ、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を自色固１本（５９５ｍｇ、　８２％）として生ずる。反応経路Ｂ、段階Ｌ＋：［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｓ）−ア七チルチオー３−フェニル）プロピルアミノ］−１，２，３，４，ｌ’ｉ、７，８．１２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，１−ａｌ［２］ヘンズアゼビンチオール酸＊　（０，Ｉ２ｇ、　１．７＋＊ｗｏｌ）　’ｅ：脱％シタ無水メ９ノール（ＩＯ＊ｌ、）に溶解し、炭酸セシウム（０，２８ｇ、　０．８＋Ｉｓ霧ｏｆ）で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸発させる。生ずるセシウム塩を煮水脱気ジメチルホルムアミド（ＧｍＬ）にｍＭし、簀水脱気ジメチルホルムアミド（７ＩＩＬ）中の［４α１７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］　−１、２、３，４゜６．７．８．ｌ２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，１−ａｌ［２］ベンズアゼピン（５９５Ｂ、　１．３５ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。室温で２．５時間かきまぜ、水（５０ｉｉＬ）を加え、酢酸エチル（１２５ａＬ）で抽出する。塩水（２人５０＋＊Ｌ）で洗い、乾燥（Ｎ　ａ２ｓ（’４）　シー　溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合ｐｃオフホワイト色のフオーム（５３８Ｂ、　９１％）として生ずる。実施例４［４α、７α（Ｒ゛）、＋２ｂβコー７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ −オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，ｌ−ａｌ［２］ヘンズアゼビン反発経路Ｂ、段階ａ　：　Ｃ４ａ　、７ａ　（Ｒ”）、１２ｂβ］−７４（１− オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３゜４．６．７．８．　＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，１−ａｌｌ：２］ヘンズアゼビンし−フェニルアラニン（２３，６ｇ、　１４３ｗ５ｏｌ）　、　４９％真化水ｉｌｌ　（５００ｇ）　、水（５００ａＬ）及びａ硫酸（５０＋ｇＬ）　ｌｔ　スラリー状にし、−５℃に冷却する。水（７０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９，８７ｇ、　１４３ｓｖｏｌ）の溶液を約１時間かけて滴下する。−５℃〜０℃で一夜かきまぜ、エチルエーテル（３＼２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を一緒にし、水（ｌ×）と塩水（２×）で洗う、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させると、３−フェニル−２（Ｓ）−ブロモプロピオン酸を黄色の油（２６ｇ、　８０％）として生ずる。［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］−７−（アミノ）　−１、２、３、４、６、７、８、ｌ　２ｂ−オクタヒドロ・６−オキソピリド［２，Ｉ−ａｌ［２コヘンズアゼビン（０，３８ｗ＋ｇ、　１．６５ｍｍｏｌ）　、　３−フェニル−２（Ｓ）−ブロモプロピオン酸（５６７慣ｇ、　２．４８１１＋ｌＩＯ＋）及びＥＥＤＱ　（６１２ｍｇ、　２．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチしン（２０■し）に溶解する。室温で１８時間かきまぜ、溶媒を真空中で黒光させ、残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解する。５％硫酸（ＳＯｍＬ）　、飽和炭酸水！　−１−トリウム（ＳＯｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗う、乾燥（Ｎ　ａ２Ｓｏ、）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表Ｕ化音物を白色固体（ＧＧＯｍｇ、　９１％）として生ずる。Ｆ２　’Ｓ　ｎ路Ｂ、段階ｌＪ：　Ｃ４ａ　、７α（Ｒ−）、１２ｂｌｌｌ　］ −７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニル）プロピルアミノコ−１，２，３，４，Ｇ、？、８．ｌ２ｂ−オクタヒトロー６・オキソピリド［２，１−ａｌ［２コ・＼ンズアゼビンチオール酢酸（０，ｌｏ＋Ｌ、　１．９ｍ惰ｏｆ）を無水脱気メタノール（ｌｏｍＬ）に溶解し１、炭酸セシウム（０，３１ｇ、　０．９５ｍｍｏｌ）で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸発させる。生ずるセシウム塩を無水脱気ジメチルホルムアミｌ−’（ＧｍＬ）に溶解し、無水説λツメチルホルムアミ）’（７ｍＬ）中の［４ｃｙ　、７（１（Ｒ”）、１２ｂβ］−７−Ｃ（１ −オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１，２，３，４，６，７，８，１２１」−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，ｉａコ［２］ヘンズアゼビン（６６０−ｇ、　１．５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。室温で一夜かさまぜ、水（５０ｍ１．）を加え、酢酸エチル（１２５＋ｍＬ）で抽出する。塩水（２ｘ５０ｍＬ）て洗い、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯａ）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を薄いバラ色のフオーム（５６１ｍｇ、　８６％）として生ずる。実８Ｉ！例５［４ｔｔ、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７４（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒトロー６・オキソ−ＩＨ−［１，４］オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ペンズア七ビン反応経路Ｄ、段階ａ　：　［（Ｒ”、Ｒ−）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ −１，３−ジオキソ−２■・イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブロビル］−３，４−ジヒドロ−２８−１，４−オキサジン水素化ナトリウム（７，７５ｇ、　５９％のパラフィン中分散液１９１ｍｍｎ１）を、窒素雰囲ス下に乾燥ヘキサン（２×）で２回洗う。無水ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）を加え、氷／メタノール浴て冷却する。エタノールアミン塩酸塩（９６，７ｍｍｏ　ｌ　）を滴加し、５分かきまぜ、ヨウ化カリウム（Ｓ、２ｇ、　３２１１１１１０１）を加える。プロモアセトアルデヒドジエヂルア七タール（１４，５ｍＬ、　’：１６．７ｍｍｏｌ）を加え、水浴を取り除き、室温で８時間かきまぜる。無水テトラヒドロフラン（４（１ｗＬ）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）− フェニルアラニン（目、２ｇ、　４８＋ｇｗ＋ｏｌ）とＮ−カルへトキシー２− エトキシー１．２−ノヒトロキノリン（Ｉｌ、９ｇ、　４８＋ｍｍｏｌ）の溶液を加える。１８時間室温でかきまぜ、水（２００＋Ｌ）とジエチルエーテル（２００ｍ１）との間で分配し、有機相を分離する。水相をジエチルエーテル（２００ａＬ）で抽出し、有機相を一緒にし、　ＩＮ塩酸（２＞２００ｍ１．）−次に飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ２００ｍＬ）　、次に塩水（５（］ｗＬ）で洗う。乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）し、＃！過し、溶媒を真空中で蒸発させると、中間体アセタールを生ずる。中間体アセタール（３０，３＊＊ｏｌ）をクロロボルム（５００ｓし）に溶解し、トリプルオロ酢Ｍ（４，５１ＬＬ）を加える。窒素雰囲気下に４時１’：ＩＪ流し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）で洗い、皺水Ｍ　ｇｓｏ４に通して濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題（ヒ合物を生ずる。反応経路Ｄ、段Ｐｕｂ：［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβコー７−［（１，３− ７ヒトロー１．３−ジオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）−３゜４．６．７．８．１２ｂ−ヘキサヒトロー６−オキソ−＋　＋＋　−［ｌ、　４　］オキサジノ［３，４−ａコ［２コヘンズアゼビン［（Ｒ−、Ｒ−）］−１１−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）川−オキソー３−フェニルプロピルコー３．４−ジヒドロ−２１＋　−１、４−オキサジン（１，７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４…Ｌ）に溶解し、トリフルオロメタンスルボンＩＷ（７■Ｌ−）に潤油する。室温で４．５時間かきまぜ、水浴中で冷却し、水（３■Ｌ）で停止させる。酢酸エチル（１０（ｌａＬ）と水（３０…Ｌ）との開で分配する。有Ｉｌｌ相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０…Ｌ）　ＩＴ洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発し、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。反１５８Ｎ路り、段ｊｌ　ｃ　：　［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβコー７−（アミノ）−３，，１，（ｉ、７．８．１２ｈ・ヘキサヒトロー６−オキソ−ＩＨ −［１，４］、１キリツノ［３，４〜ａ］［２］−＼シスアゼピン［１１ｒ、７ α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［（＋、：］・ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２１−イソインドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，＋２ｂ−ヘキサヒトロー１１−Ａキ゛ル１Ｈ４１，４］オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン（１，）Ｉｎｍｍｏｌ）をメタノ−ｊＬ、　（１５…Ｌ）　ニｌ　Ｍ　Ｌ／、ヒドラノン水を口吻（１，０Ｍメタ／−ル溶ｎ　４．６ｓＬ、　４．（１＊＊ｏｌ）で処理する。室温で２．５日間がきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、濃縮する。フィルター助剤とＭ　ｇｓ０４の＋ＨＱ　１′１７Ｉに通して再び濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。反応経路Ｂ、段階ａ　：　［４α、１ａ　（Ｒ”）、１２ｂβ］−７−［（１− オキ゛ル２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，１３゜７．８．　＋２ｈ−ヘキサヒドロ−６−オキ゛ルＩＨ−［１，４］オキサジノ［３゜４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン［＋１（７，７α（Ｒ−）、１２ｂμ］−７−（７ミノ）−３，４，１ｉ、？、８．＋２ｂ−へキサヒトロー６−オキ゛ルＩＨ−ｃｌ、４］オキサジノ［３，４ −ｉコ［２］ベシズアセビン【［４α、７（７（Ｒｏ）、＋２ｂβ］−７−（アミノ）−１、２，３゜４．６．７．．８．ｌ２ｂ−オフ９　’ＣＦ’　ＣＩ　− ６−ｔ　＊　’／　ヒ’）　Ｆ’　［２，Ｉ−ａＨ２］−Ｘノズアゼビン］　（１，６５１１１１１０１）　、　３−フェニル−２（ｓ）−ブロモプロピオン酸（！１６７ｍｇ、　２．４８ｍ＋ｍｏｌ）及びＥＥ［ＩＱ　（６１２ｑ。２．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０…Ｌ）に溶解する。室温で１８時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７５…Ｌ）　ニｍ　！する。５％ｆＲ酸（５０…Ｌ）　、飽１ＤＫＭ水素ナトリウム（５０＋ｗＬ）及び塩水（２５＋ｇＬ）で洗う。乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ　）　シ、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィて精製すると、表穎化合物を生ずる。反１．こ；経路Ｂ、段階ｂ：［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］−７−［（＋− オキソ・２（Ｒ）−７セチルチオー３−フェニル）プロピルアミノコ−二！、４．Ｉｉ、７．８．１２ｂ−へキ（Ｌヒトロー６−オキソ−１１１−［１，４コオキサーノノ［３，４−ａコ［２］ヘンズアセビンＴオ一ル酢Ｍ　（０，１２ｇ、　１．７＊＊ｏｌ＞を篇水脱スメタノー＋Ｌ　（１０ｍ１−）　ニ溶解し、炭酸セシウＪ−（０，２８ｇ、　０．８６ｍｍｏｌ）−Ｃ処理゛Ｊ−る。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中て蒸汗させる。Ｐｌ、するセノウムｉ！！を集水脱λ ツメチル１１、ルムアミｔ”（ｆｌｍＬ）に溶解し、嘩水脱眞ジメチルボルムアミ）”（７■Ｌ−）中の［４＜ｙ、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−フロモー３−フェニルプロピル）アミノコ−３，４，Ｇ、？、８．１２ｂ−へキ（ｔヒトロー６−オキソ−＋＋＋−Ｈ，４］オキサジノ［３，４−ａｌ［２］へシスアゼピン（ＩＪ５ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。室温で２゜５時間かきまぜ、水（ＳＯｍｌ、）を加え、酢酸エチル（＋２５＋＋Ｌ）て抽出する。塩水（２ｘ５０ｍＬ）　Ｔ：洗い、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィてｍｔｇすると、表題化合物を生ずる。実施例６［：ｌ　ｔｔ　、　７　（ｔ（Ｒ−）　、　！　２１＋βコー７−［（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３〜フエニルプロピル）アミノ］−３，ＩＩ、６，７．８．＋２ｂ−へキサヒトロー（トオキソーＩＮ−［１，４］オキサジノ［３，４− ａｌ［：２］ヘンズアゼピン［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβコー７−［（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル）プロヒルアミノコ−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ・６−オキソ−ＩＬ［１，４コオキサジノ［３，４−ａｌ［２コベンスア七ビン（０、５５０ｍｍｏ　ｌ　）をテトラヒドロフラン（５■Ｌ）とメタノール（５峠）の脱スした混合物中に溶解する。水浴中で冷却し、水酸化リチウム（１，０Ｍ溶液１　ｍＬ）で処理する。アルゴン雰囲気下に１時間かきまぜ、塩酸（ＩＭｉＷ　Ｉｎ　Ｉ　、５＋ａＬ）を加エル。塩化メチレン（７５…Ｌ）と水（３ｏ＠１、）との閏て分配する。有機相を分離し、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯ，）製すると、表題化合物を生ずる。実晦例７［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７４（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，Ｊ？、８，１２ｂ−ヘキ”ｊ’ 　ｌニドｕ−ａ−オキソ−ＤＩ−［１，４］チアジノ［３，４−ａｌ［：２］ベンズアセビン反応経路Ｄ、段階ａ　：　［（Ｒ−、Ｒ−）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ −１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２８−１，４−チアジン水素化ナトリウム（７，７５ｇ、　５９％パラフィン分散液＋９１■ｏｌ）を、窒素雰囲気下に乾燥ヘキサン（２ｘ）で２回洗う。無水ジメチルホルムアミド（９０＊Ｌ）を加え、氷／メタノール浴で冷却する。２−アミノエタンチオール塩酸塩（９６，７＊＊ｏｌ）を少量ずつ加え、５分かきまぜ、ヨウ化カリウム（５，２３，３２ｉｍｍｏｌ）を加える０滴下によりプロモア七トアルデヒドシエチルアセタール（１４，５ｓＬ、　９６．７＊＊ｏｌ）を加え、水浴を取り除き、室温で８時間かきまぜる。無水テトラヒドロフラン（４０＊Ｌ）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）− フェニルアラニン（１４，２ｇ、　４８ｍｍｏｆ）とＮ−カルベトキシ−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（Ｉｌ、９ｇ、　４８−−ｏｆ）の、溶液を加える。室温で１８時間かきまぜ、水（２０＋）＋Ｌ）とジエチルエーテル（２００＋＊ｌ）との閏で分配し、有機相を分離する。水相をジエチルエーテル（２００ｇ＋Ｌ）で抽出し、有機相を一緒にし、ＩＮ塩ｒｌｉ　（２ｘ２００剛Ｌ）、次に飽和炭酸水素ナトリウム（２λ２００ｗＬ）　、次に塩水（５０剛Ｌ）で洗う。乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌｌ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、中間体アセタールを生ずる。中間（本７　（！　９−）しく　３０．３＋ｍ＊ｎｌ）をりａａホ７Ｌ　ム（５００１１Ｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４，５鋼Ｌ）を加える。窒稟雰囲気下に４時間Ｊ１７聚し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（３００＋＋Ｌ）で洗い、集水Ｍ　ｇｓｏ４に通して濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。反応経路Ｄ、段階ｂ：［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３゜４、［ｉ、？、８．　＋２ｂ−へキサヒトロー６−オキソ−１１１［１，４］チアジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼピン［（Ｒ−、Ｒ−）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２■ −イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−３，４ −ジヒドロ−２８−１、４−チアジン（１，７３ｍ＋ｗｏｌ）を塩化メチレン（１４＋ｓＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（７＋＋Ｌ）に潤油する。室温で４．５時閏かきまぜ、水浴中で冷却し、水（３■いて停止させる。酢酸エチル（１００ｗＬ）と水（３０■Ｌ）との間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水素−ナトリウム（３０剛Ｌ）で洗う。乾燥（Ｎ　ａ２ｓｏａ）し、溶媒を真空中で蒸発し、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。反ノ経路Ｄ、段Ｐａｃ　：　［４ａ　、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］−７−（７ミノ）−３，４，Ｇ、７．８．１２ｈ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ＩＩＩ−［１，４］チアツノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［、（＋　、　３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ・２１１−イソインドール−２−イル）］−］３．４．６．７．８．ｌ２ｂ−ヘキサヒトロー６オキソ−ＩＩＩ−［１，４］チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン（１，８６＋＊＋ｗｏｌ）をメタノール（１５＊Ｌ）に溶解し、ヒドラジン水手口？Ｉ！５（メダノール中１．０Ｍ溶液４．６ｍＬ、　４．６−−０１）で処理する。室温で２．５日間かきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、濃縮する。フィルター助剤とＭ　ｇｓｏ、の混合物に通して再び１！遇し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。反応経路Ｂ、段ｊ！！　ａ　：　［４α、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノコ−３、４，６゜７．８．１２ｂ−・飄キサヒトロー６−オキソ−ＩＨ−［１，４コチアジノ［３，４−ａｌ［２］・ｈノズアゼピン［４ｒ！、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−（アミノ）−３，４，６，７，８，＋２ｂ−ベキ１ｔヒトロー６−オキソ−Ｉ１１−［１，４］チアジノ［：＋、４ −ａｌ［２コヘンズアゼビン（１，６５＋ｗ＋ｍｏｌ）　、　３−フェニル−２（Ｓ）−ブロモプロピオン＃　（５１’１７ｍｇ、　２．４８ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ　（（ｉ１２ｍｇ、　２．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０剛Ｌ）に溶解する。室温で１８時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７５−いに溶解する。５％硫酸（５０剛Ｌ）、飽和炭酸水撃ナトリウム（５０ｍ１、）及び塩水（２５ｍ１．）で洗う。乾燥（Ｎ　ａ２ｓｎ、ｔ）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィでＭ製すると、表題化合物を生ずる。反応経路Ｂ、段階ｂ：［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７４（１−オキソ− ２（Ｒ）−７セチルチオー３−フェニル）プロピルアミノ］−３，４，ｆＥ、７．Ｒ，１２ｂ・ヘキサヒトロー６−オキソ−ＩＨ−［＋、ａｌチアジノ［１１，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビンヂオール酢酸（０，１２ｇ、　１．７ｍｍｏｌ）を篭水脱気メタノール（１０剛Ｌ）に溶解し、炭酸セシウム（０，２８ｇ、　０．８６ｍｍｏｌ）で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸発させる。生ずるセシウム塩を真水脱気ジメチルホルムアミド（６鋼Ｌ）に溶解し、集水脱気ジメチルホルムアミｉ’（７鋼Ｌ、）中の［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂ β］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒトロー６−オキソ−ＩＨ−［＋、４コチアシノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼピン（１，３５ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。室温で２．５時間かきまず、水（５０ｍ）を加え、酢酸エチル（＋２５！ＩＬ）で抽出ずろ、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯｎ）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで１１１！すると、表題化合物を生ずる。実施例日［４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ・３−フェニルプロピル）アミノコ−３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒドロ−ｆ；−オキソ−＋ｕ−［１，４］チアジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒトロー６−オキソ−１１１−Ｅｌ、４］チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアセビン（０，５５０ｎ＋ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５鋼Ｌ）とメタノール（５鋼Ｌ）の脱スした混合物中に溶解する。水浴中で冷却し、水酸化リチウム（１，０Ｍ溶液１　ｍＬ）で処理４゛る。アルゴン雰囲気下に１時間かきまぜ、塩酸（ＩＭ溶Ｉα１．５鋼Ｌ）を加える。塩化メチレン（７５＊Ｌ）と水（３０＋＋Ｌ）との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（Ｎ　ａ２ｓｏ、）する、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。実施例９［４（ｚ、７α（Ｒ”）、１２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，＋２ｂ−へキサヒトロー６−オキソ弓Ｈ−［１，４］アザジノ［３，４・ａｌ［２〕ベンズアゼピン反応経路Ｄ、段階ａ　：　［（Ｒ−、Ｒ−）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ −１，３−７オキソ一２日−イツイントールー２−イル）・１−オキソ−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２１１−４４リフルオロア七デル−１，４−アザジンＮ−７タロイルー（Ｓ）−フェニルアラニン（２，０ｇ、　６．７７ｍ（）１）を塩化メチレン（３０＊Ｌ）中でスラリー状にし、０℃に冷却し、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（０，９４ｇ、　８．１■（］１）と次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボッイミド塩酸塩（１，５６ｇ、　８．Ｉｍｍｏｌ）で処理する。θ′Ｃて１時間、室温で２．５時間がきまぜる。塩化メチレン（５０■Ｌ）を加え、５％硫酸（３０議し）と次に飽和炭酸水素ナトリウム（３０１）で洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓｏ４）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させると、Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニンサクンンイミトを白色固体（２，７７ｇ＞として生ずる。エチレンジアミン（０，６７■Ｌ、　ｌＯｓｍｏｌ　）を塩化メチレン（１５ｍ１）に溶解し、−７８℃に冷却する。塩化メチレン（５ａＬ）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニンサクシンイミト　（０，７８５ｇ、　２．０ｍｍｏｌ）の溶１αを潤油する。−７８℃で１時間かきまぜる。水で停止させ、室温に暖める。塩化メチレン（１００ｓＬ）と水（３０ｓＬ）との間で分配シ、有機相を分離し、乾燥（Ｎ　ａ２ｓｏ４）する、溶媒を真空中で蒸発させると、Ｎ− ［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２トイツイントール−２−イル）川−オキソー３−フェニルプロピルゴーエチレンジアミン（８０％）を生ずる。Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２１１−イソインドール− ２−イル）−１Ｊキソ−３−フェニルプロピルゴーエチレンジアミン（２，０＋１！１１０１）を塩化メチレン（２５■Ｌ）　ＩＺ’ａＭ　Ｌ／、水浴中で冷却する。簀水トリフルオロ酢酸（０，４１２ｓＬ、　３ａｍｏｌ）＋ｉｍ続イチビリジン（０，２４Ｌ、　３．０■＋＊ｏｌ）で処理し、ｏ−５℃で１時間かきまぜる。水浴を除き、更に１．５時間かきまぜる。氷水（２５■Ｌ）で停止させ、塩化メチレン（６５糺）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗う、乾燥（Ｎ　ａ、、５１）４）　シ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（３：２酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、　２−Ｎ−［２− （１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール・２−イル）− １−オキ゛ル３−フェニルプロピノリ］−Ｉ−［Ｎ−トリフルオロアセチル］− エチレンジアミンを薄い黄色の固体（２り２Ｂ、　３４％）として生ずる。２−Ｎ−［２−（＋、３−ジヒドロー１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール −２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］］−１−［Ｎ−トリプルオロアセチル］−エチレンジアミン（２９０ｍｇ、　０．６６９ｍ＊ｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（５ａＬ）に混合し、水素化ナトリウム（２１＋ｗｇ、　０．７ｍｍｎ１．８０％油中分散液）で処理する。　１０分がきまぜ、臭化アリル（０，１ａＬ、　Ｉ＋ｕ＋ｏｌ）を加える。２時間がきまぜ、追加の水素化ナトリウム（２１ｍｇ）を加え、更に４時間がきまぜる。飽和塩化アンモニウム（１（＋＋Ｌ）と酢酸エチル（７５ａＬ）を加える。有機相を分離し、塩水（２５ ■Ｌ）　で洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯ４）　Ｌｉ、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（３：２ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合ｍ　（６９ｓＬｇ、　２２％〉を生ずる。反応経路Ｄ、段ＦＩＪｂ：［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［（１，３ −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２８−イソインドール−２−イル）　］　−３゜４．６．７，８．１２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−１８−４−トリフルオロアセチル−［１，４］アザジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン［（Ｒ− 、Ｒ−）］−Ｎ４２−（１，３−ジヒドロ弓、３−ジオキソー２Ｈ−イソインドール・２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル】−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−４−トリフルオロアセチル−１，４−アザジン（１，７３ｗｍｏｌ）を塩化メチレン（１４■Ｌ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン＠（７＋＋Ｌ）に潤油する。室温で４゜５時間かきまぜ、氷ン谷中で冷却し、水（３ａＬ）で停止させる。酢酸エチル（１００■Ｌ）と水（３０領し）との間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０濶Ｌ）で洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯａ）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発し、クロマトグラフィて精製すると表題化合物を生ずる。反応経路Ｄ、段階ｃ　：　［４ａ　、７ａ　（Ｒ”）、１２ｂβ］−７−（アミノ）−３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−４−ｔ −ブチロキシカルボニル−［１，４］アザジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル））−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒトロー６−オキソ−ＩＬ４−）リフルオロアセチル−［１，４コアザノノ［３，４−ａコ［２］ヘンズアゼピン（９■＋＊ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０■Ｌ）に溶解し、ピロリジン（３，６＋＋ｎ。１）で処理する。室温で４８時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、［４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］−７４ｏ−ピロリジノ力ルポニルヘンズアミトコ−３，４，６，７，８，ｌ２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−４−）リフルオロアセチル−［：１．４］−アザジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビンを生ずる。［４α、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［ｏ−ビロリジノ力ルポニルヘンスアミト］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ・Ｅ−４− トリフルオロアセチル−［１，４］−アザジノ［３，４−ａコ［２］ベンズアゼピン（１，５ｍｍｎ１）をエタノール（３ｓＬ）とア七トン（３ａＬ）の混合物に溶斬する。水素化ホウ素ナトリウム（１，５ｍｍｎ１）を加え、室温で一夜かきまぜる。水（２５ｓＬ）中に（１ぎ、ＩＮ塩酸で注意ぶかく中和する。酢酸エチル（２ｘ）て抽出し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌｌ、溶媒を真空中で蒸発させると、Ｃ４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−Ｃｏ−ビロリジノ力ルポニルヘンズアミト］−３，４，６，７，８，＋２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−［１，４］−アザジノ［３，４−ａコ［２］ベンズアゼピンを生ずる。［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］−７−［ｏ−ビロリジノカルボニルベンスアミトコ−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−［１，４］−アサジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼピン（１＋＋ｕ＋ｏｌ）をメタノール性塩酸（５ａＬ）に溶背し、室温で一夜かきま１！る。溶媒を真空中で蒸発させると、［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［（１，３−ジヒドロ −１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドールー２−イル）］−３，４，Ｇ、？、８．１２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−［１，Ｌ］アザジノ［３，４− ａｌ［２］ベンズアゼピンを生ずる。【４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７４（１，：＋−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２日−イソイントール−２−イル）］−３，４，Ｇ、７，８．　＋２ｂ− ヘキサヒトロー６−オキソ−Ｉｌ＋−［１，４］アザジノ［３，４−ａＨ２］ペンズア七ビン（５ｍｓ＋ｏｌ）を５０／　５０ジオキサン／水（２５＊Ｌ）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐｔｌ　１０までＩＩＷＩする。１０℃でノー１ −プチルジカーボネー）　（１，２ｇ、　５．５ｍ＋＊ｏｌ）のエーテル溶液を瀾加する。室温に暖め、ｐＨ１０を維持するために時々緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝澄てｐＨ５に酸性化し、エーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させると、［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２■−イソインドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，ｌ２ｂ−ヘキサヒトロー６−オキソ −ＩＮ−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｃ１，４］−アザジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビンを生ずる。［４α、７α（Ｒ−）、　＋２ｂβ］−７−［（＋、３−ジヒドロー１．３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ− ヘキサヒトロー６−オキソ−１）１−４−　ｔ−ブチロキシカルボニル−［１、４］−アザツノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン（＋、８６ｗ＋ｍｏｌ）をメタノール（＋５ｓＬ）に１斬し、ヒドラジン水和物（メタノール中しＯＭ溶？ α、４．６剛り、　４．ｆ＋ｓｍｏｌ）で処理する。室温で２゜５０間かきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、濃縮する。フィルター助剤とＭ　ｇｓ０４の混合物に通して再び濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。反応経路Ｂ、段階ａ　：　［４ａ　、？ａ　（Ｒ’″）、＋２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｓ）−ブロモー３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６゜７．８．　＋２ｂ−へキサヒトロー６−オキソ−ＩＨ−４−１−ブチロキシカルボニル−［１，４］−アザジノ［３，４−ａＨ２］ベンズアゼピン［４α、７ α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−（アミノ）−３，４，６，７，８，＋２ｂ−へキサヒトロー６−オキソ−１１１−４−Ｌ−ブチロキシカルボニル・［１，４］− アザジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン（１，６５ｍｍｏｌ）、３−フェニル−２（Ｓ）−ブロモプロピオン酸（ｓｅｖ＊ｇｌ　２．４８閤ｏｆ）及びＥＥＤＱ　（６１２−８，２，９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０１１１、）に溶Ｍする。室温で１８時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７５＊Ｌ）に溶解する。５　％　ｔＲＩｔ　（５０＊Ｌ）　、飽和炭酸水素ナトリウム（５０＊Ｌ）及び塩水（２５＊Ｌ）　テ洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯａ）　Ｌｌ、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。反応経路Ｂ、段階ｂ：［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７４（＋−オキソ− ２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル）プロピルアミノ］−３，４，Ｇ、７，８．　＋２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−ＤＩ−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−［１，４］アザジノ［３，４−ａｌ［：２］ベンズアゼピンチオール酢酸（０，１２ｇ、　１．７ｍｍｏｌ）を無水脱気メタノ−ＪＬ　（ＩＯｍＬ）　ニｍ解し、炭酸セシウム（０，２８ｇ、　０．８６ｍ５ｏｌ）て処理する。１６℃間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸発させる。生ずるセシウム塩を無水脱気ジメチルホルムアミＦ（ＧｍＬ）に溶解し、集水脱気ジメチ、ルホルムアミ）’（７園Ｌ）中の［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−Ｃ（＋−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノコ−３，４，６，７，８，＋２ｂ・ヘキサヒトロー６−オキソ−ＤＩ−４−ｔ−ブチロキシカルボニル −Ｅｌ、４］アザツノ（３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン（１，３５−■０１）の溶１αて処理する。室温で２．５時間かきまぜ、水（５０＊Ｌ）を加え、酢酸エチル（１２５＊Ｌ）で抽出する。塩水（２Ｘ５０１１１、）　’Ｃｉｔ　’ −’、乾ｆａｘ　（Ｎ　ａ２ｓＩ）４）　シ、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。反応経路Ｂ、行う場合もあり得る段階Ｃ：［４α、７α（Ｒ−）、１２ｈβ］− ７−［（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル）プロピルアミノコ−３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−Ｂ−［１，４１アザジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン［４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβコー７−［（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル）プロピルアミノコ・３．４．６，７，８．１２ｂ−ヘキサヒトロー６−オキソ川Ｈ−４ −ｔ−ブチロキシカルボニル−［１゜４］アザンノ［３，４−ａｌ［２コヘンズアゼビン（ＩＯｔｗｏｌ）を飽和メタノール性塩化水素酸（ｌｏｏ＋ｓＬ）に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルて油出する。乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。実施例１Ｏ［４（１，７α（Ｒ”）、１２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ− ３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒドロ −＋＋−オキソーＩＩ＋−［１，４］アザジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン［１α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］−７４（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチル１オー３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，Ｌ？、８．　＋２ｂ・ヘキサヒトロー６−オキソ−ＩＨ−［１，４］アザジノ［３，４−ａＨ２］ペンズア七ビン（０，５５０＋＊麟ｏｆ）をテトラヒドロフラン（５園Ｌ）とメタノール（５＋ａＬ）の脱気した混合物中に溶解する。本市中で冷却し、水酸化リチウム（１，０Ｍｆ＠　ｎ　１　ｍＬ）で処理する。アルゴン雰囲気下に１時間かきまぜ、塩酸（１Ｍ溶液１．５＋ｅＬ）を加える。塩化メチレン（７５■Ｌ）と水（３０＊Ｌ）との閏で分配する。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）する、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。実施例１１［６ｔｔ　（Ｒ”）　、　ｌ　Ｈ＋βコー６４（Ｓ　）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，５，６，７，ｌ１ｂ −ヘプタヒトロー５−オキソ−ピロロ［２，Ｉ−ａｌ［２］ヘンズアゼビン反応経路Ｄ、段Ｆｌ　ａ　：　（Ｒ−、Ｒ−）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１゜３−ジオキソ−２１−イソインドール−２−イル）］−］１−オキソー３−フェニルプロピル］１．２．３−　）リヒドロ−２−ビロールトブロモー１−ブテン（０，２０９＋ｓｏ　Ｉ　）とシアン化カリウム（１６，８ｇ、　０．２５７＊ｏｌ）をエチレングリコール（８５■Ｌ）中で７１合し、１００℃で２時間加熱する。冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出する。飽和炭酸水象ナトリウム（：３５ｍ１）で洗い、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯ４）し、蒸留すると４−ペンテニルニトリルを生ずる。水素化アルミニウムリチウム（６，５ｇ、　０．１７＋ｗｏｌ）をエチルエーテル（３５０＋ｉｌ）に！ｖ濁し、４−ペンテニルニトリル（０，１７１＊ｏｌ）を３０分間かけて凋加する。室温で２時間かきまぜ、水浴中で冷却し、非常に緩慢な添加で、水（６，８＠Ｌ、）１次に２０％水酸化ナトリウム（５，２■し）、次に水（２４■Ｌ）　ｔｔ添加する。エーテル相をｌｌｌ斜さし白色塩Ｉｎをエーテルで洗ろ。エーテル相を一緒にし、蒸留すると４−ペンテンアミンを生ずる。４−ペンテニルアミン（０，８８ｇ、　８．９＋ｓｗｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍ１、）に溶解し、始めにＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（２，９５ｇ＋　ｌｏ、ｏｗｍｏｌ）　、次にＥＥＤＱ　（２，４７ｇ、　１０゜０■ ｍｏｌ）で処理し、室温で６時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７５■Ｌ）に溶解し、５％硫ｍ　（２５＋ｓＬ）　、飽和炭酸水素ナトリウム（２５■Ｌ）及び塩水（２５■Ｌ）で洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯａ）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィて精製すると、２−（１゜３−ンヒトロー１．３−ノオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）−３ −フェニルプロピオニル十ペンテニルアミドを生ずる。２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２８−イソインドール−２−イル）−３・フェニルプロピオニル−４−ペンテニルアミド（３゜１りｓｍｏｌ）を塩化メチレン（４０＋Ｌ）とメタノール（４＠Ｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く、青色が持続するまでオゾンで処理し、窒素で２０分脱スし、ピリジン（０，２蒙し）を加える。ジメチルスルフィド（４＠Ｌ）で停止させ、室温で一夜かきまぜる。塩化メチレン（７５■Ｌ）１”希釈し、５　％　ｒｊＡ　Ｉｆ　（４０■Ｌ）　ト塩水（４０ａ＋Ｌ）　１’洗う。乾燥（Ｎａ２５Ｑ４）　シ、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、２−（１゜３−ノビトロ−１，３−ジオキソ −２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピオニル−へ−オキソ −ブチルアミドを生ずる。２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２■−イソインドール−２・イル）−３−フェニルプロピオニル−へ−オキソ−ブチルアミド（０，４０４＊ｏｌ）を無水塩化メチレン（７■し）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０，０４■Ｌ、　０．５ｍｍｏｌ）で処理する。室温で３時間かきまぜ、塩化メチレン（２５■ し）と飽和炭酸水Ｔすｌ−リウム（１５ｍ１．）との間で分配する。乾燥（Ｎａ２ＳＯａ）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィでｌ１ｌＢ！すると、表題化合物を生ずる。反応経路Ｄ、段階１）：［６α（Ｒ−）、ＩＩｂβ］−６−Ｃ（Ｓ　）−（１，３−ンしドロー１．３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）　］　− ３゜５．６，７．１ｌｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，ｉａコ［２〕ベンズアゼピン［（Ｒ−、Ｒ”）ローｈ−ｃ２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３・）リヒトロー２−ビロール（１，７３ｍ＋ｇｏ＋）を塩化メチレン（１４■Ｌ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（７＋ｗＬ）に潤油する。室温で４．５時間かきまぜ、水浴中で冷却し、水（３ｍいて停止させる。酢酸エチル（１００＋ｉＬ）と水（３０讃Ｌ）との間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水象ナトリウム（３０剛Ｌ）で洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓｏ、）し、溶媒を真空で蒸発させ、クロマトグラフィて＊ａすると、表題化＆物を生ずる。反応経路Ｄ、段階ｃ：　［６α（Ｒ−）、Ｉｌｂβ］−６−Ｃ（Ｓ　）−７ミノ］−：Ｊ、５．Ｑ、７．１１１Ｉ−ヘプタヒトロー５−オキソ・ピロロＣ２，１ −ａｌ［２］ヘンズアゼピン［６α（Ｒ−）、目ｂβ］−６−［（Ｓ　）−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，５，６，７，１１１＋−へブタヒトロー５−オキソ−ピロロ［２，ｌａコ〔２コベンズアゼピン（１，８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５＋＊Ｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（メタノール９１．０Ｍ溶液４．６ｍＬ、　４．６ｍｍｏｌ）で処理する。室温で２．５日間かきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、濃縮する。フィルター助剤とＭ　ｇｓｏ、の混合物に通して再びｍ遇し、溶媒を真空中で蒸発さＷると、表題化合物を生ずる。反応経路　Ｂ　、　段階　ａ　：　［６（！　（Ｒ−）、ｌｌｂβ　ロー６−［（Ｓ　）−（１−オキソ−２（Ｓ）−７０モー３−フェニルプロピル）アミノ］・３，５゜Ｊ７．ｌＩｂ−ヘプタヒトロー５−オキソ−ピロロ［２，１−ａｌ［２］ベンズアゼピン［６α（Ｒ−）、ｌｌｂβ］−６−［（Ｓ　）−アミノ］−３，５，６，７，１１ｂ−ヘブタヒＩ・ロー５−オキソ−ピロロ［２，１−ａＨ２］ベンズアゼピン（１，Ｉ’ｉｓｍｍｏｌ）　、　３−フェニル−２（Ｓ）−ブロモプロピオン酸（５Ｇ？１ａｇ、　２．４８１１１１０１）及ＵＥε［）Ｑ　（６１２１１８，２，９８−−ｏｆ）を塩化メチレン（２０ｍ１．）に溶解する。室温で１８時閏かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７５剛Ｌ）に溶解する。５％硫ｒｔｌ　（ＳＯ＠Ｌ、）　、飽和炭酸水素ナトリウム（５０＋ａＬ）及び塩水（２！ｌ＋ｗＬ）で洗う、乾燥（Ｎ　ａ２ｓＯａ）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。反応経路Ｂ、段階ｂ：［６α（Ｒ−）、ｌｌｂβ］−６４（Ｓ　）−（＋・オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２、１−ａｌ［２］ヘンズアゼビンチオール酢酸（０，１２３，１，７ｍ５ｏｌ）を憲水脱気メタノール（ＩＯ＋＋Ｌ）に溶解し、炭酸セシウム（０，２１１ｇ、　０．８６−雪０１）で処理する。１時間かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸発させる。生ずるセシウム塩を集水脱気ジメチルホルムアミＦ（６＠Ｌ）に（溶解し、嘗水脱気ジメチルホルムアミＦ’（７＠Ｌ）中の［６α（Ｒ−）、ｌｌｂβ］−６−［（Ｓ　）−（＋−オキソ−２（Ｓ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，５，６，７，１ｌｂ−へブタヒドロ・５−オキソ−ピロロ［２，ｌ−ａｌ［２］ベンズアゼピン（１，３５ｗｍｏｌ）の溶液で処理する。室温で２．５時閉かきまぜ、水（５０躇し）を加え、酢酸エチル（１２５■し）で抽出する。塩水（２Ｘ５０１１し）で洗い、乾燥（Ｎ　ａ２ｓｏ、）　Ｌ／、溶媒を真空中て蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。実施例１２［６α（！ｌ”）、ｌｌｂβ］−６−［（Ｓ　）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ −５−オキソ−ピロロ［２，ｉａコ［２］ベンズアゼピン［６α（Ｒ−）、ｌＩｂβ］−６−［（Ｓ　）−（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，５，６，７，ｌ１ｂ−ヘプタヒトロー５−オキソ− ピロロ（２，１−ａｌ［２］ヘンズアゼビン（０゜５５０ｍ−０１）をテトラヒドロフラン（５＊Ｌ）とメタノール（５■Ｌ）の脱スした混合物中に溶解する。水浴中で冷却し、水酸化リチウム（１，０門溶ｎ　１　ｍＬ）で処理する。アルゴン雰囲気下に１時閉かきまぜ、塩酸（１Ｍ溶液１．５＊Ｌ）を加える。塩化メチレン（７５＊Ｌ）と水（３０■Ｌ）との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（Ｎ　ａ２ｓｏ、）する、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィて精製すると、表題化合物を生ずる。以下の化合物類は、上に実施例１−１２に述べたものと同様な手順によって調製できる。［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７４（＋−オキソ−２（Ｓ）−ヘンジイルチオ−３−ツエニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２１１−オクタヒトロー６−オキツビリド［２，１−ａＨ２］ベンズアゼピン、（□１ｕ　、７α（Ｒ”）、＋２ｂβコー７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ −３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキツビリド［２，１−ａｌ［２］ベンズアゼピン、［４Ｕ、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ− ３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒトロー６−オキソ−＋８４１．４］−オキサジノＣ３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン。［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７４（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３− フェニルプロピル）アミノ］・３，４，６，７．Ｒ，１２ｂ−へキサヒトロー６ −第４ソ川Ｌ［１，４］−オキサジノ［３，４−ａＨ２］ベンズアゼピン、［４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ］−７４（１−オキソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ・６−オキソ−ＩＩ＋−［１，４］−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズア七ビン、［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７４（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３− フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６ −オキソ−１１１−［１，４］−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン、［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７４（＋−オキソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−３，４，６，７，８，＋２ｂ−へキサヒトロー６−オキソ−１１１４１，４］−アザジノ［３，４−ａｌ［２］ベノスア七ピン、ｉｎ　、？ｃ！　（Ｒ−）、１２１＋β］−７４（＋−オキソ−２（Ｓ）−チオ −３−フェニルプロピル）アミノコ・３，４，６．７，８，１２ｂ−へキサヒトロー（ｉ・オキソ−１１１４１，４コーア）アミノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン、［６α（Ｒ−）、ｌｌｂβ］−（ｉ−Ｃ（Ｓ　）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，５，６，７，１ｌｂ−ヘプタヒトロー５・オキソ−ピロロ［２，１−ａｌ［２］ヘンズアゼビン、［Ｆｉ＋ｆ（Ｒ−）、ＩＩＬ＋βコー６−［（Ｓ　）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，５，６，７，１１ｂ・ヘプタヒトロー５−オキソ−ピロロ［２，＋−ａｌ［２］ヘンズアゼビン、［４ｃｚ、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチル−Ｔ・オー３・フェニルブＩＪビル）アミノコ・３，４．０．７．８．＋２１１−ヘキリヒトロー６−号キソ−ＩＨ−Ｃ１，４コーオキサジノ［３，４−ａ］Ｃ２］ベンズアゼピン、［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒト自−６−オキソ−ＩＨ−［１，４１−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン、［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，＋２ｂ−ヘキサヒトロー６−オキソ−ＩＮ−［１，４］−アザジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアセピン、［６α（Ｒ−）、ｌｌｂβ］−６−［（Ｓ　）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，５，６，７，１ｌｂ−へブタヒトロー５−オキソ−ピロロ［２，ｈａコ［２］ベンズアゼピン、［４α、７α （Ｒ−）、＋２１＋βコー７・［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３− フェニルプロピル）アミノ］−３，４，１３，７，８，１２ｂ−ヘキサヒトロー６−オキソ−ＩＨ−［１，４コーオキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン、Ｃ４ｒｔ　、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｒ）−ア七子ルーＴ才・３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６，７，８，＋２ｂ −へキリヒトＩＪ−１ｉ−オキソ−＋　ｕ　−［１、４１−チアジノ［３，４− ａ］ｃ２］ベンズアゼピン、［４（ｔ、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７４（＋−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］・３，４，６．７，８．ｌ２ｂ−ベキ１ｔシトロー６−オキソ−ＩＩ＋−［１，４］−アザジノ［３，４−ａｌｃ２］ベンズアゼピン。［６ｔｔ　（Ｒ−）　、　Ｉ　ｌｂβコーｆ’ｉ−［（Ｓ　）−（１−オキソ− ２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒトロー５−オキソ−ピロロ［２，＋−ａｌ［：２］ベンズアゼピン、［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキンメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３゜Ｃ６，７，Ｌ１２ｂ−オクタヒトロー６−オキツビリド［２，１−ａｌ［２］ヘンズアゼビン、［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ１−７４（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキノメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］　−’３　、４　、　Ｇ。７．８．ｌ２ｂ−ヘキサヒトロー６−オキソ−ＩＨ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン、［４ｕ　、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７ −［（１−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイｆツキツメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６゜７、Ｌ１２ｂ−ヘキサヒトｒ’７−６−オキソ− １１１−［１，４］−チアジノ［３゜４−ａｌ［２］ヘンズアゼピン、［４＋ｎ、７α（Ｒ−）、＋２ｂβコー７−Ｃ（＋−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキノメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−３，４，Ｇ。７、＋１．ｌ２ｈ−ヘキ（ｌヒトロー６−オキソ川ＩＩ−［１，４］−アザツノ［３゜４−ａコ［２］ヘンズアゼピン、［６α（Ｒ−）、ｌｌｂβ］−６−［（Ｓ　）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ビバロイロキノメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−３、５、６゜７．１１ｂ−ヘプタヒトロー５−オキソ−ピロロ［２，ｌ−ａｌ［２］ペンズア七ピン、［４（、（，７α（ｉｆ−）、＋２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキノメチルチＡ・３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３゜４．６．７．８．　＋２ｂ−才クタヒト口−６−オキソビリト［２，１−ａｌ［２］・＼ンズアゼビン、［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキノメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６゜７．８．１２１＋−へキサヒトロー６−オキソ−１１１−［＋、４１−オキサジノ［３，４ −ａｌ［２］ヘンズアセビン、［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］−７４（１− オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキノメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６゜７．８．１２ＬＩ・・＼キサビトロー６−オキソーＩＬ［＋、４］−チアジノ［３゜４−ａｌ［２］へンズアゼビン、［１α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβコー７４（＋−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキシメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−３，４，６゜７、）ｔ、ｌ２ｈ−ヘキサヒトロー６−オキソ−Ｉｌ＋−［１，４］−アザジノ［３゜４−ａｌ［２］ヘンズアゼピン、［６α（Ｒ−）、ＩＩｂβ］−６−［（Ｓ　）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ビバロイロキソメチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−３，５，６゜７．１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａｌ［２］ベンズアゼピン、更に一つのｇ様で、本発明は式（＋）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効１を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の患ｌのエンケファリナーゼを阻害するノｊ４去をＩＩ？供し′Ｃいる。本明細何て使用される「忠１者」という用語は、ハラカン、スミ、ラット、及びヒトを含めた混血動物又は哺乳類をさす、患者は、急性又は慢性の痛みがある時に、エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要とし、またエンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要とする。更に、患者が体液、電解質、血圧、眼内圧、しエン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴とする症状、例えばこれらに限定はされないが、高血圧症、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかっている時には、エンケファリンを抑制するための処置を必要とする。これらの場合に、患者はＡＮＰで媒介される強力な利尿、ナトリウムＩＩ尿性、ｍ圧低下、アルドステロン低下等の効果を必要とする。エンケファリナーゼの阻害は、エンドルフィンとエンケファリンの代謝的分吋を抑制することによって、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介されるｕｌＩ痛効宋をｔ３洪する。エン１１フアリナー七の阻害は、ＡＮＰの代謝的分解を抑制することによって、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、血中アルドステ【フンＵ−を下等の効果を１足１壮する一Ｃあろう。エンケフアリナーゼの阻害はまたプラノキニンの内的水準を強めるであろう。更に、！！＋、１は、抗らつ効果を必要とする時や、アヘン叉：ｉモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げるビ・要のある時；ご１．□Ｔフン１フ７リリ°−ゼを阻害４°るための処置を・ｔ・要とする。エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要としている患者見出すことは、当業者の能力と知識の範囲内で出来ることである。この技術の熟練した臨床医は臨床試験、身体検査、及び既往Ｈ／家旅暦によ７て、エンドルフィン又：！エン）１フアリンて媒介される鎮痛効果を必要とする患者や、Ａ　Ｎ　Ｐで媒介される利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を必要とする患者を容易に確認できる。式（＋＞化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量とは、エン′ｒ）７リナーゼを阻害するのに、及びエンケファリン類を含めたエンドルフィン類とＡＮＰのような天然の循環性：Ｐ１節ペプチド類の代謝的分解を抑制するのに有効な改である。有効な処置のなかに、例えば患者が近い将来３．性又は慢性の痛みに苦しむことになる手術を受ける場合の、手術前の処置など、患者への予防処置も包含されると理解されるへきである。式（１）化合物のエン１１フ７リナーゼ阻害有効量は、必要な２にでエンケファリナーゼを阻害するのに有効な量であって、例えばエンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果やＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果をもたらす負である。エンプラ）・リーＪ−ゼ阻害に有効な投午改は、慣用の技術を用いて、また類似の状況下で得られる結果を観察する二と一二よって、容易に決定できる。有効投与量を決定するには、これらに限定はされるものではないが、患者の［ＳＴＩ、その大きさ、年齢、及び全体的健康状ａ；関与している特定の病気；＠スの程度、困難性、ひどさ；個々の想名の応答；投与される特定化合物；投４方法：投与される製剤の生物への利用率特性；選ばれる最適投薬８１画二及び薬剤併用を含めた幾つかの因子が考慮される。式（１）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、一般に１日当た１）体重ｋＦＸ当たり約０．Ｏｌミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／口）〜約２０　ｍｇ／ＩＢ／日の範囲にあろう、約０．１　ｍｇ／ｋｇ〜約ＩＱ　Ｂ／Ｊの一日量が好ましい。患者の処置を行なうにあた７て、式（＋）化合物類は、基１口及び非経口Ｕ路を含めて、有効量で化合物を生物に利用可能とする任意の形式又は方式で投与できる０例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸内経路などて化合物を投与できる。経口投与が一般に好ましい、処方剤を：Ａ賀する当業品は、処置すべき症状、病スの段階、その他関連する状況に応して、適切な投与形式及び方式を容易に選択できる。式（１）化合物類は、式（１）化合物類を製薬上受は入れ・）れる担体又は付形剤と組み合わせることによってつくられるｌｓ！削組成物又はＩｌ’ＩＩｌの形て投与てき、担体や付形削の７Ｔ１合と性バは選ばれた投与経路及び標準的な製薬実売法によって決定される。別のＢ掻で、本発明は一つ以１の不活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式（＋）化合物を含む組成物類を提供している。これらの組成物は、例えば検定標県として、ばら荷軸送の都合のよい手段として、又は製剤組成物として有用である６式（１）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認められた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可能な量である０式（Ｔ）化合物の検定可能量は、一般に組成物の約０．００１〜約７５重量％の範囲にあろう、不活性担体は、式（＋）化合物を分解しない、又は分解以外でも共有結合的に反応しない、任意の材料でありうる。ａ当な不活性担体の例は、水；高性能１α体クロマトグラフィ（ＩＩＰＬｃ）分析で一般に有用なもの等の水性Ｈ衝ｉα；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有１４ｍ媒；及び製薬上受は入れられる担体又は付形削である。更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受は入れられる担体又は付形剤と？ｎ合、又はそれ以外の方法で組み合わせた式（１）化合物の有ｔｈ　ｔ　ｅ含む製剤組成物類を提供している。製剤組成物類又はＩｆ剤は、製薬技術で周知の方法で調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は４Ｋ　＋４：とじての働きをする固体、半固体、又は液体材料でありうる。Ｉ！ｉ当な担体又は付形剤はこの技術で周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合化され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶ｉα 、懸ＪＩ液等の形で患者に投与できる。％１剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のためには、式（１）化合物を１寸形剤と共に混入し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸Ｊ液、シロップ剤、ウェハース、チューインガム等の形で使用できる。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である式（Ｔ）化合物を含有すべきであるが、特定形式によって変わり、単位の重量の４％〜約７０％であるのが好都合である０組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適した単位適量形式が得られる量である。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、−又はそれ以上の次の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖：崩壊剤、例えばアルギン酸、ブライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び、甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンが加えられ得る。また香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーが加えられ得る。ａ量単位杉式がカプセルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラツク又は他のＩｌｌｌ被溶剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤としての蔗糖及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量てＷ＃毒であるべきである。非経口投与の目的には、式（＋）化合物類は溶液又は懸、Ｇｌｉ＆　！こＩｎ人できる。これらの製剤は少なくとも０．１％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の０．１〜約５０％の範囲でありうる。このような組成物中に存在する化合物の１よ、適当な投与量が得られる量である。溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は池の合成溶媒；抗菌剤、例えば・＼ンンルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化削、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度ｒ１４！１剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース、非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入できる。特定のセネリックな用途を有する構造的に関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立体配置が式（１）化合物類の最終用途に好ましい。Ｂ、が水素又はアルコキシである場合の式（１）化合物類か好ましい、Ｂ２が水素又はアルコキシの場合の式（＋）化合物類が好ましい、ＺがＣＨ２、−〇−１ −Ｓ−１及び結合で、Ｒ１がヘンシル又はメチレンジオキシベンジルであり、Ｒ２がア七チル又はビバロイロキシメチルである場合の式（＋）化合物類が好ましい。当然ながら、式（＋）化合物類が構造異性体並びに立体異性体を含めて、種々の異性体形態で存在しうろことが理解される。更に、本発明が種々の構造及び立体異性体ｌｌ；態の各々において、個々の異性体類として、また異性体類の混合物としての式（１）化合物類を包含すると理解される。以下の特定的な式（１）化合物類は、本発明化合物類のシ終用途への応用において特に好ましいものである。口ｔｔ　、７ｕ（Ｒ−）、１２ｂ／３　］−７−［：（１−オキソ−２（Ｒ）− アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒトロー６−オキツビリト［２，１−ａｌｃ２］ベンズアゼピン、及びＣ４α、７ｃｃ　（Ｒ−）、Ｉ２ｂβ］−７−Ｃ（＋−オキソ−２（Ｒ）−チオ −３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキツビリト［２，１−ａＨ２コベンズアゼピン。補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１１月２１砂

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ３であって、ここでＲ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ａｒはアリール、ＹはＣ０ −Ｃ４アルキルであるか又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合、Ｂ１とＢ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基であり；Ｒ２は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はベンゾイルであり；またＺは ▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は結合であり、ここでＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ５は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類と個々の光学異性体類。
２．Ｚが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
３．Ｚが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
４．Ｚが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
５．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項１に記載の化合物。
６．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項１項に記載の化合物。
７．Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物。
８．Ｒ２が水素である、請求項２に記載の化合物。
９．Ｒ２がアセチルである、請求項２に記載の化合物。
１０．Ｒ２がビバロイロキシメチルである、請求項２に記載の化合物。
１１．ＲｔがＡｒ−Ｙ基である、請求項８に記載の化合物。
１２．Ｒ１がＡｒ−Ｙ基である、請求項９に記載の化合物。
１３．化合物が［４α，７α（Ｒ−），１２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｈ−オクタヒドロ−６−オキソビリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼビンである、請求項１に記載の化合物。
１４．化合物が［４α，７α（Ｒ−），１２ｂβ］−７−［（ｌ−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソビリド［２，１−ａ］［２］ベンスアゼピンである、請求項１に記載の化合物。
１５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ３であって、ここでＲ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ａｒはアリール、ＹはＣｏ −Ｃ４アルキルであるか又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合、Ｂ１とＢ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジォキシを形成し：Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基であり；Ｒ２は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はベンゾイルであり；またＺは −Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼ＣＨ２、又は結合であり、ここでＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ５は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類と個々の光学異性体類、のエンケファリナーゼ阻害有効量を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の患者でエンケファリナーゼを阻害する方法。
１６．患者がエンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要としている、請求項１３に記載の方法。
１７．患者がＡＮＰで媒介される血圧低下効果を必要としている、請求項１３に記載の方法。
１８．患者がＡＮＰで媒介される利尿効果を必要としている、請求項１３に記載の方法。
１９．患者がうつ血性心不全にかかっている、請求項１３に記載の方法。
２０．不活性担体と混合その他の方法で組み合わせた請求項１項の化合物の検定量を含めてなる製剤組成物。
２１．製薬上受け入れられる一つ以上の担体又は付形剤と混合その他の方法で組み合わせた請求項１項の化合物の免疫抑制有効量を含めてなる製剤組成物。
２２．製薬活性化合物としての用途のための請求項１に記載の化合物。
２３．エンケファリナーゼ阻害用の、請求項１〜１４のいずれか一に記載の化合物。
２４．急性又は慢性的な痛みの処置用途のための、請求項１〜１４のいずれか一に記載の化合物。
２５．■血性心不全の処置で抗低血圧剤としての用途のための、請求項１〜１４のいずれか一に記載の化合物。
２６．心臓肥大の処置で抗血圧低下剤としての用途のための、請求項１〜１４のいずれか一に記載の化合物。
２７．■血性心不全の処置用途のための、請求項１〜１４のいずれか一に記載の化合物。
２８．心臓肥大の処置用途のための、請求項１〜１４のいずれか一に記載の化合物。
２９．利尿剤としての用途のための、請求項１〜１４のいずれか一に記載の化合物。
３０．高血圧、急性又は慢性の痛み、うっ血性心不全、心臓肥大の処置用、又は利尿剤としての製剤組成物を調製するための、製薬上受け入れられる担体と組み合わせることもある、請求項１〜１９のいずれか一に記載の化合物の用途。
３１．エンケファリナーゼ阻害剤の調製用の、製薬上受け入れられる担体と組み合わせることもある、請求項１〜１４のいずれか一に記載の化合物の用途。
３２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ３であって、ここでＲ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ａｒはアリール、ＹはＣ０− Ｃ４アルキルであるが；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合、Ｂ１とＢ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基であり；Ｒ２はアセチル又はベンゾイルであり；また、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−Ｂｏｃ、−ＣＨ２、又は結合である］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類の製造方法てあって、カップリング剤の存在下に、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１、Ｂ２、及びＺは上に定義されたとおりである］の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１とＲ２は上に定義されたとおりである］の化合物と反応させることを含み、必要なら更に受入れられる酸と反応させて、製薬上受け入れられる塩をつくることもある方法。
３３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｂ１とＢ２は各々独立に水素：ヒドロキシ；−ＯＲ３であって、ここでＲ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ａｒはアリール、ＹはＣ０− Ｃ４アルキルであるが；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合、Ｂ１とＢ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基であり；Ｒ２は水素、アセチル、又はベンゾイルである］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１、及びＲ２は上に定義されたとおりであり、またＢｏｃはｔ−ブチロキシカルボニルである］の化合物を適当な酸と反応させることを含み、必要なら、受入れられる酸と更に反応させて製薬上受け入れられる塩をつくることもある方法・・
３４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ３であって、ここでＲ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ａｒはアリール、ＹはＣ０ −Ｃ４アルキルであるが又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合、Ｂ１とＢ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基であり；Ｚは −Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２−、又は結合であり、ここでＲ４はｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基であり；またＲ５は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１、及びＺは上に定義されたとおりであり、またＲ２はアセチル又はベンゾイルである］の化合物を適当な塩基と反応させることを含み、必要なら、受入れられる酸と更に反応させて製薬上受け入れられる塩を造ることもある方法。
３５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ３であって、ここでＲ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ａｒはアリール、ＹはＣｏ −Ｃ４アルキルであるか又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合、Ｂ１とＢ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；・Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基であり；Ｒ２は−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であり；Ｚは −Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２−、又は結合であり、ここでＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基でありまたＲ５は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製法であって、適当な塩基の存在下に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１、及びＺは上に定義されたとおりである］の化合物をケロロメチルピバレートと反応させることを含み、必要なら、受入れられる酸と更に反応させて、製薬上受け入れられる塩をつくることもある方法。
３６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ３であって、ここでＲ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ａｒはアリール、ＹはＣｏ −Ｃ４アルキルであるか又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合、Ｂ１とＢ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基であり；Ｒ２はアセチル又はベンゾイルであり；Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ４はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基である］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類と個々の光学異性体体類の製造方法であって、適当な還元剤の存在下に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１及びＲ２は上に定義されたとおりである］の化合物を、式Ｒ４（ｎ−１）ＣＨＯ［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基である］の化合物と反応させることを含み、必要なら、受入れられる酸と更に反応させて製薬上受け入れられる塩をつくることもある方法。
３７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ３であって、ここでＲ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ａｒはアリール、ＹはＣｏ −Ｃ４アルキルであるか又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合、Ｂ１とＢ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ −Ｙ−基であり；Ｒ２はアセチル又はベンゾイルであり；また、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＲ５は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｙ− 基である］の化合物、又は製薬上受け人れられるその塩類と個々の光学異性体類の製造方法てあって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１及びＲ２は上に定義されたとおりである］の化合物を、式Ｒ５ＣＯＣ１又は（Ｒ５ＣＯ）２−Ｏ［式中、Ｒ５は上に定義されたとおりである］の化合物と反応させることを含み、必要なら、受入れられる酸と更に反応させて、製薬上受け入れられる塩をつくることもある方法。