KR910009201B1 - 축합 7원 고리 화합물의 제조방법 - Google Patents

축합 7원 고리 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910009201B1
KR910009201B1 KR1019850001864A KR850001864A KR910009201B1 KR 910009201 B1 KR910009201 B1 KR 910009201B1 KR 1019850001864 A KR1019850001864 A KR 1019850001864A KR 850001864 A KR850001864 A KR 850001864A KR 910009201 B1 KR910009201 B1 KR 910009201B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
lower alkyl
group
Prior art date
Application number
KR1019850001864A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850006412A (ko
Inventor
히로사다 스기하라
고헤이 니시까와
가스미 이또오
Original Assignee
다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
구라바야시 이꾸시로
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1984/000119 external-priority patent/WO1985004402A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000172 external-priority patent/WO1985004657A1/ja
Priority claimed from US06/599,187 external-priority patent/US4564612A/en
Priority claimed from PCT/JP1984/000363 external-priority patent/WO1986000618A1/ja
Application filed by 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤, 구라바야시 이꾸시로 filed Critical 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
Publication of KR850006412A publication Critical patent/KR850006412A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910009201B1 publication Critical patent/KR910009201B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

축합 7원 고리 화합물의 제조방법
본 발명은 약제로 이용되는 신규의 축합 7원 고리 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
앤지오텐신 전환 효소 억제 활성을 갖는 각종의 화합물이 공지되어 있으나, 기본 분자체로서 축합 7원 고리를 더 갖는 화합물은 단지 유럽특허출원공고 제72352호에만 기재되어 있다.
본 발명자들은 앤지오텐신 전환효소에 대한 억제 활성을 나타내며, 고혈압, 심장병 및 뇌졸증과 같은 순환계 질병의 치료제로 이용될 수 있는 화합물에 대하여 광범위한 연구를 하여, 우수한 작용을 갖는 축합 7원 고리 화합물의 제조에 성공하였으며, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00001
[상기식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 또는 저급 알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라 메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; R6는 치한될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 5중의 한원자 이상을 함유하는 축합 또는 비-축합 복소-지환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n은 1또는 2이다]
상기 일반식(I)에 있어서, R1또는 R2로 표시되는 할로겐은 예를들면 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이고, R1또는 R2로 표시되는 저급알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 및 3차-부톡시와 같은 약 1∼4탄소원자를 함유한 알콕시기이다. 또한 R1및 R2는 서로 결합하여 트리메틸렌 및 테트라메틸렌과 같은 알킬렌쇄를 형성할 수 있다.
R1,R2,R3,R4또는 R5로 표시되는 저급알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸과 같은 약 1∼4탄소원자를 함유한 알킬기이다.
R3또는 R5로 표시되는 아르알킬기는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, α-메틸벤질, α-에틸벤질, α-메틸펜에틸, β-메틸펜에틸 및 β-에틸펜에틸과 같은 약 7∼10탄소원자를 함유한 페닐-저급(C1-4)알킬기이다.
R6로 표시되는, 환형성 원자로서 N,O 및 5중의 한원자 이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-치환족기는 4∼8원으로 구성된 포화 또는 부분 포화 복소환이며, 둘이상의 복소원자를 함유하는 복소환일 수 있고, 이때 두종 이상의 원자는 고리 형성원자로 존재할 수 있다. 복소-지환기는 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 옥사닐(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피라닐), 티아닐, 피페리딜, 옥세파닐, 티에파닐, 퍼히드로아제피닐, 옥소카닐, 티오카닐, 퍼히드로아조시닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라피닐, 모르폴리닐, 퍼히드로티아지닐, 옥사티아닐, 퍼히드로디아제피닐, 옥사티에파닐, 디옥세파닐, 디티에파닐, 퍼히드로옥사제퍼닐, 퍼히드로티아제퍼닐, 퍼히드로옥사조시닐, 퍼히드로 티아조시닐, 옥사티오카닐, 퍼히드로 디아조시닐, 디티오카닐, 디옥소카닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 3,4-디히드로-2H-1-티아나프틸, 3,4-디히드로-1II-2-티아나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-디히드로이소벤조푸릴, 2,3-디히드로 벤조[b]티에닐, 1,3-디히드로벤조[c]티에닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1(1H)-벤조아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-3(1H) -벤조아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-2(1H) -벤조아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈옥세피닐, 1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈옥세 피닐, 1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈옥세피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에피 닐, 1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조티에피닐, 1,2,4,5-테트라히드로-3-벤조티에피닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디히드로-1,4-디티아나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사디닐, 3,4-디히드로-2H-1, 4-벤조티아디닐, 2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사티에닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤즈옥세파닐, 2,3-디히드로-5H-1,4-벤조디옥세피닐,2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제피 닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디티에피닐, 2,3-디히드로-5H-1,4-벤조디티에퍼닐, 퍼히드로인돌릴, 퍼히드로이소인돌릴, 퍼히드로퀴놀릴, 퍼히드로이소퀴놀릴, 퍼히드로-1-티아나프닐 및 퍼히드로-3-티아나프틸과 같은 혜테로-모노 또는 바이-지환기이다.
상기의 축합 또는 비축합 복소-지환기는 그의 어떤 치환 위치에도 예를들면 저급(C1-4)알킬(예,메틸,에틸,프로필,부틸), 옥소, C1-5알카노일(예,아세틸,프로피오닐), 벤조일, 페닐-저급-(C1-4)알콕시카르보닐(예,벤질옥시카르보닐) 및 저급-(C1-4)알콕시카르보닐(예,1-부톡시카르보닐)과 같은 아실, 페닐 및 나프틸과 같은 아릴, 및 벤질, 펜에틸, α-메틸겐에틸 및 β-메틸 펜에틸과 같은 페닐-저급- (C1-4)알킬과 같은 하나 또는 둘의 치환체로 치환될 수 있다. 상기 치환체에서 아릴기 또는 페닐-저급-알킬기의 페닐기는 플루오르, 염소 및 브롬과 같은 할로겐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시와 같은 저급-(C1-4)알콕시, 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 저급-(C1-4)알킬에 의해 임의 치환될 수 있다. 이렇게 치환된 축합 또는 비-축합 복소-지환기는 예를들면 1-페닐 피페리딜, 1-벤질 퍼페리딜, 4-페닐피레리딜, 4-벤질 피페리딜, 1-아세틸피페리딜, 1-벤조일피페리딜, 4-페닐 퍼페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 4-벤조일피페라지닐, 1-옥소이소인돌리닐, 1,3-디옥소이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소이소퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라히드로-3-옥소이소퀴놀릴과 같은 것이 있다.
A로 표시되는 알킬렌쇄는 약 1-16탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 쇄이며, 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틱렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌, 펜타데카메틸낀, 헥사데카메틸렌, 프로필렌, 에틸메틸렌, 4-프로필 헥사메틸렌, 3,3-디메틸히사메틸렌, 5,5-디에틸 헥사메틸렌 및 3,5-디메틸노나메틸렌과 같은 2가의 기가 있다. 상기 알킬렌 쇄는 그 사실에 불포화 결합(예,이중결합,3중결합)을 가질 수 있다.
CnH2n으로 표시되는 2가의 기는 n의 값에 따라 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸리덴을 형성한다.
본 발명의 화합물은 그 예로서 표 A에 특별히 기재한다.
[표 A]
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
본 발명의 화합물(I)은 분자에 비대칭 탄소를 함유하여, R 및 S배위의 두 입체 이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다. 이들 중에서서, 기호(*1)의 탄소원자가 R의 절대배위를 가지며, 기호(*2)의 탄소원자가 S의 절대배위를 갖는 화합물이 바람직하다.
일반식(I)의 염은 약학적으로 수용할 수 있는 염이며, 예를들면 염산염, 보롬산염, 황산염, 질산염, 인산염 등과 같은 무기산과의 염, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트 말레이트, 툴루엔-술포네이트 및 메탄술포네이트 등과 유기산과의 염, 소둠염, 포타슘염, 칼슘염, 알루미늄염 등과 같은 금속염, 및 트리에틸아민염, 구아니딘염, 암모늄염, 히드라진염, 퀴닌염, 신코니염 등과 같은 염기와의 염이 있다.
하기 일반식(I′)의 화합물 및 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염이 바람직하다.
Figure kpo00008
본 발명의 화합물(I)은 예를들어 하기 일반식(II)의 화합물을 탈수-폐환 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00009
상기의 탈수폐환 반응은 예를들어 팹티드 합성에서 통상적인 아미드 결합형성 반응에 의해 수행될 수 있다.
그러므로, 이 반응은 다시클로헥실카르보디이미드, N,N′-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드 및 디에틸 포스포로시아니 데이트와 같은 펩티드 형성제 만을 이용하거나 통상의 무기산(예, 염화수소, 황산, 질산, 브롬화수소)를 가하여 일반식(II)의 아미노기를 양성자화하고, 양성자화될 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 촉매 존재하에 2,4,5-트리클로로페놀, 펜타 클로로페놀, 펜타플루오로페놀, 2-니트로페놀 또는 4-니트로페놀자 같은 페놀류 또는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아놀 및 N-히드록시피페리딘과 같은 N-히드록시 화합물과 축합시켜 활성화 에스테르 유도체로 전환시킨후 고리화함으로써 수행될 수 있다. 고리화 반응은 화합물(II) 자체를 또는 그의 활성화에스테르로 전환시킨후 고리화 하든지간에 4차 암모늄염 또는 3차 아민(예,트리에틸아민,N-메틸피페리딘)과 같은 유기염기를 가함으로써 촉진될 수 있다. 반응온도는 보통 -20∼+50℃, 바람직하게는 실온부근이며, 통상적으로 사용되는 용매는 예를들면 디옥산, 테트라히드로 푸란, 아세토니트릴, 피리딘, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등이 있으며, 이들은 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)주 또한 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[상기식중, Wa는 할로겐 또는 일반식 RaSO2-O-(식중 Ra는 저급-(C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)의 기이며 ; 나머지 기호는 상기에 정의한 바와 같다]. 이 반응은 두 화합물을 물 또는 기타 유기용매(예, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔) 단독 또는 그의 혼합물의 존재 또는 부재하에 약 -20∼+150℃의 온도 범위에서 유지시킴으로써 진행될 수 있다.
이 경우, 반응 속도를 가속시키기 위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기를 반응계에 공존시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 하기 일반식(V)의 화합물을 하기일반식(Vl)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00012
Wb-CnH2n-COOR5
[상기식중, Wb는 할로겐 또는 일반식 RbSO2,-O-(식중, Rb는 저급-(C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 P-톨릴이다)외 기이며 ; 나머지 기호는 상기에 정의한 바와 같다]. 이 반응은 두 화합물을 물 또는 기타 유기용매(예, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메 틸술폭시드, 테트라히드로부란, 벤젠, 톨루엔) 단독 또는 그의 혼합물에 약 -20∼+150℃의 온도범위에서 유지시킴으로써 진행될 수 있다. 이 경우에, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨과 같은 염기를 반응계에 공존시킬 수 있다.
R4가 수소인 일반식(I)의 화합물은 예를들면 하기일반식(Ⅶ)의 화합물 및 하기일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원조건하에 축합 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
(상기식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다)
상기의 환원조건은 백금, 팔라듐 및 로듐과 같은 금속 또는 그의 혼합물을 임의의 지지체와 함께 촉매로 사용하는 촉매환원 ; 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 시아노보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 및 소등 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화 금속화합물을 사용한 환원 ; 금속나트륨, 금속마그네슘등 및 알콜을 사용한 환원 ; 철 및 아연과 같은 금속 및 염산 및 아세트산과 같은 산을 사용한 환원 ; 전기분해 환원 ; 환원 효소를 사용한 환원 등의 반응조건이다. 상기의 반응은 보통 물 또는 유기용매 (예, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드)의 존재하에 수행되며, 반응온도는 수행되는 환원 방법에 따라 변화되나 일반적으로 -20℃∼+100℃가 바람직하다. 이 반응을 대기압하에 수행하면 만족스러온 결과를 성취할 수 있으나, 상환에 따라 가압 또는 감압하에 수행할 수 있다.
또한, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물은 예를들면 하기 일반식(IX)의 화합물을 가수분해 또는 촉매 환원 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00015
(상기 식중, Z는 가수분해 또는 촉매 환원반응에 의해 제거될 수 있는 보호기이며 ; 나머지 기호는 상기에 정의한 바와 같다). (IX)에서 Z로 표시되는 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기는 모든 종류의 아실기 및 트리틸기가 사용되며, 이들 중에서, 비교적 온화한 조건에서 반응시키는 경우, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 트리틸 등이 유리하다. Z로 표시되는 촉매환원에 의해 제거될 수 있는 보호기는 예를들면 벤질, 디페닐메틸, 벤질옥시 카르보닐등이다. 상기 방법에 가수분해 반응은 물 또는 메탄올, 에탄올, 디옥산, 피리딘, 아세트산, 아세톤 및 메틸렌플로라이드와 같은 유기용매, 또는 그의 혼합물 중에서 수행되며, 반응속도를 가속시키기 위해 산(예, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 플루오르화수소, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리 플루오로아세트산) 또는 염기 (예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 초산나트륨, 트리에틸아민)를 가할 수 있다. 상기의 반응은 보통 -20∼+150℃의 온도 범위에서 수행된다. 상기 방법에서 촉매 환원반응은 백금 또는 팔라듐-탄소와 같은 적당한 촉매 존재하에 물 또는 메탄올, 에탄올, 디옥산 및 테트라히드로 푸란과 같은 유기용매, 또는 그의 혼합물 중에서 수행된다.
이 반응은 대기압 또는 약 150kg/㎠이하의 압력하 및 상온 또는 +150℃이하의 온도에서 수행되나, 일반적으로는 상온 및 대기압하에 만족스럽게 진행된다.
R4가 수소인 일반식 (I)의 화합물은 또한 예를들면 하기 일반식(X)의 화합물의 시아노기를 가용매 분해 함으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00016
(상기식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다).
상기의 가용매분해 반응은 물 또는 메탄올, 에탄올, 디옥산, 피리딘, 아세트산, 아세톤 및 메틸렌 클로라이드와 같은 유기용매 또는 그의 혼합물 중에서 수행되며, 또한 반응속도를 가속시키기 위해 산(예, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 플루오르화수소, 황산, 메 탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리 플루오로아세트산, 산수지) 또는 염기(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 초산나트륨, 트리에틸아민)을 가할 수 있다. 이 반응은 보통 약 -20∼+150℃의 온도에서 수행된다.
A기에 연결된 R6기의 원자가 질소원자인 본 발명의 화합물(I)의 예를들면 하기 일반식(XI)의 화합물 및 하기 일반식(XII)의 화합물을 환원조건하 축합 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
(상기식중, X는 고리형성 원자기이며, 일반식
Figure kpo00019
로는 R6를 나타낸다.)
상기의 환원조건은 백금, 팔라듐 또는 로듐과 같은 금속 또는 그의 혼합물을 임의의 지지체와 함께 촉매로 사용한 촉매환원, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 시아노보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화 금속화합물을 사용한 환원, 금속소듐, 금속마그네슘등 및 알콜을 사용한 환원 ; 철 및 아연과 같은 금속 및 염산 및 아세트산과 같은 사용한 환원 ; 전기분해 환원, 환원 효소를 사용한 환원등의 반응조건이다. 이 반응은 보통 물 또는 유기용매(예, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드)존재하에 수행되며, 반응온도는 이용된 환원 방법에 따라 변화되나 일반적으로는 -20℃∼+100℃가 바람직하다. 이 반응은 대기압하에서 수행되면 만족스런 결과를 얻을 수 있으나, 상황에 따라 가압 또는 감압하에 수행될 수 있다.
또한, A기에 연결된 기의 원자가 질소원자인 본 발명의 화합물(I)은 예를들면 일반식(XI)의 화합물을 하기 일반식 (XIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00020
[상기식중, Wc는 할로겐 또는 일반식 RcSO2-O-(식중, Rc는 저급-(C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 P-톨릴이다)의 기이며, Y는 고리 형성원자기이며
Figure kpo00021
로는 R6기를 나타낸다]
이 반응은 두 화합물을 적당한 용매 또는 그의 혼합물에 약 -20∼+150℃의 온도에서 유지함으로써 진행된다. 이 경우에, 반응속도를 가속시키기 위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기를 탈산제로 반응계에 공존시킬 수 있다.
R3가 수소 또는/및 R5가 수소인 일반식(I)의 화합물은 R3가 저급알킬 또는/및 R5가 저급알킬인 일반식(I)의 화합물을 가수분해 또는 제거반응시키거나, R3가 벤질 또는/및 R5가 벤질인 일반식(I)의 화합물의 촉매환원 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 방법에서 가수분해 또는 제거반응은 물 또는 유기용매(예, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘, 아세트산, 아세톤 및 메틸렌클로라이드) 또는 그의 혼합물에서 수행되며, 또한 산(예, 염화수소, 브롬화수소, 플루오르화수소, 요오드화수소, 황산, 메 탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산) 또는 염기(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 초산나트륨)을 가함으로써 수행될 수 있다. 상기의 반응은 보통 -20∼+150℃의 온도에서 수행된다. 상기 방법에서 촉매환원 반응은 팔라듐-탄소와 같은 적당한 촉매 존재하에 물 또는 유기용매(예, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 디옥산 및 테트라히드로푸란) 또는 그의 혼합물 중에서 수행된다. 이 반응은 대기압 또는 약 150kg/㎠ 이하의 압력 및 상온 또는 +150℃이하의 온도에서 수행된다.
R3가 저급알킬 또는 아르알킬 또는/및 R5가 저급알킬 또는 아르알킬인 일반식(I)의 화합물은 R3가 수소 또는/및 R5가 수소인 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과 축합 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
(상기식중, R3′ 및 R5′는 각각 저급알킬 또는 아르알킬이다). 상기의 축합반응 조건은 예를들면 축합제(예, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디에틸포스소로시아니데이트, 디페닐포스포릴아지드)를 사용한 반응조건 또는 산촉매(예, 염화수소, 브롬화수소, p-톨루엔술폰산)를 사용한 반응 조건이다. 이 반응은 적당한 용매 또는 그의 혼합물 중에서 또는 용매부재하에 약 -20∼+150℃의 온도에서 진행된다.
R3가 저급알킬 또는 아르알킬 또는/및 R5가 저급알킬 또는 아르알킬인 일반식(I)의 화합물은 또한 R3가 수소 또는/및 R5가 수소인 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식(XVI) 또는 (XVII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[상기식중, R3″ 및 R5″는 각각 저급알킬 또는 아르알킬이고 , Wd″는 수소 또는 일반식 RdSO2-O-(식중, Rd는 저급-(C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 P-톨릴이다)의 기이다]. 이 반응은 적당한 용매중에서, 약 -20∼+150℃의 온도에서 염기(예, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨)의 존재하에 진행된다.
R6기가 비치환된 이미노기를 함유하는 본 발명의 화합물(I)은 R6기가 벤질이미노 또는 아실이미노기를 함유하는 일반식(I)의 화합물을 촉매환원, 제거 또는 가용매 분해반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 방법에서 촉매환원반응은 물 또는 유기용매(예, 메탄올, 에틸아세테이트, 에탄올, 디옥산, 및 테트라히드로푸란) 또는 그의 혼합물 중에서 팔라듐-탄소와 같은 적당한 촉매 존재하에 수행된다. 이 반응은 대기압 또는 약 150㎏/㎠이하의 압력 및 상온 또는 +150℃이하의 온도에서 수행된다.
상기 방법에서 가용매 분해 또는 제거반응은 물 또는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘, 아세트산, 아세톤 및 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매 또는 그의 흔합물 중에서 수행되며, 또한 산(예, 염화수소, 브롬화수소, 플루오르화수소, 요오드화수소, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 트리플루오로아세트산) 또는 염 기 (예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륩, 초산나트륨)를 가함으로써 수행될 수 있다. 상기의 반응은 보통 -20∼+150℃의 온도에서 수행된다.
R6기가 저급-(C1-4)알킬, 아르알킬 또는 아실에 의해 치환된 아미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 R6기가 비치환된 이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식(XVIII)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure kpo00026
[상기식중, R7은 저급알킬, 아르알킬 또는 아실이고, We는 할로겐 또는 일반식 ReSO2-O-(식중, Re는 저급-(C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 P-톨릴이다)의 기이다]. 이 반응은 두 화합물을 적당한 용매중에 약 -20∼+150℃의 온도에서 유지시킴으로써 진행된다. 이 경우에, 반응속도를 가속시키기위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기를 탈산제로 반응계에 공존시킬 수 있다.
또한, R6기가 저급-(C1-4)알킬 또는 아르알킬에 의해 치환된 이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 R6기가 비치환 아미노기 및 저급-(C1-4)알킬알데히드 또는 아르알킬알데히드를 갖는 일반식(I)의 화합물 을 환원조건하 축합시킴으로써 수득될 수 있다.
상기의 환원조건은 백금, 팔라듐, 및 로듐과 같은 금속 또는 그의 혼합물을 임의의 지지체와 함께 촉매로 사용하는 촉매환원 ; 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 시아노보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화 금속 화합물을 사용한 환원 ; 금속 소듐 ; 금속 마그네슘등 및 알콜을 사용한 환원 ; 철 및 아연과 같은 금속, 및 염산 및 아세트산과 같은 산을 사용한 환원 ; 전기분해 환원 ; 환원 효소등을 사용한 환원의 반응조건이다. 상기의 반응은 보통 물 또는 유기용매 (예, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 플로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드) 존재하에 수행되며, 반응온도는 환원방법에 따라 변화되나, 일반적으로 -20℃∼+100℃가 바람직하다. 이 반응을 대기압하에서 수행할때 만족스런 결과를 성취할 수 있으나, 상황에 따라 가압 또는 감압하에 수행될 수 있다.
R6기가 아실이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 또한 R6기가 비치환 이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식(XIX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00027
(상기식중, R7′는 아실이다).
이 반응은 두 화합물을 물 또는 적당한 용매 또는 그의 혼합물 중에서 약 -20∼+150℃의 온도로 유지시킴으로써 진행된다. 이 경우에, 반응속도를 가속시키기 위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기를 탈산제로 반응계에 공존시킬 수 있다.
R4가 저급알킬인 일반식(I)의 화합물은 또한 R4가 수소인 일반식(I)의 화합물을 알킬화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기의 알킬화 반응은 예를들면 환원조건 (환원조건은 백금, 팔라듐 및 로듐과 같은 금속 또는 그의 혼합물을 임의의 지지체와 함께 촉매로 사용하는 촉매환원 ; 리튬 알루미늄 하이트라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 시아노보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화 금속화합물을 사용한 환원 ; 금속소듐, 금속마그네슘 등 및 알콜을 사용한 환원 ; 철 및 아연과 같은 금속, 및 염산 및 아세트산과 같은 산을 사용한 환원 ; 전기 분해 환원, 환원 효소를 사용한 환원등의 반응조건이다. 이 반응은 보통 물 또는 유기용매(예, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드)존재하에 수행되며, 반응온도는 환원 방법에 따라 변화되나, 일반적으로는 -20℃∼+100℃의 범위가 바람직하다. 이 반응은 대기압하에서 수행될때 만족스런 결과를 얻을 수 있으나, 상황에 따라 가압 또는 감압하에 수행될 수 있다]하에 저급 알킬-(C1-4) 알데히드와 반응시키는 환원 알킬화 반응 또는 하기 일반식(XX)의 화합물과 반응시키는 알킬화 반응(반응조건은 예를들면 두 화합물을 적당한 용매 또는 그의 혼합물중에 -20∼+150℃의 온도로 유지시키는 반응조건이다. 이때, 반응 속도를 가속시키기 위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 피리딘, 및 트리에틴아민과 같은 염기를 탈산제로 반응계에 공존시킬 수 있다)이다.
Figure kpo00028
(상기식중, Wf는 할로겐 또는 일반식 RfSO2-O-(식중, Rf는 저급(C1-4)알킬, 트리플루오로메틴, 페닐 또는 P-톨릴이다)의 기이며 , R4는 상기에 정의한 바와 같다].
화합물(I)의 염은 화합물(I)을 제조하는 반응 자체에 의해 제조될 수 있으며, 필요하다면 화합물(I)에 산, 알칼리 또는 염기를 가함으로써 제조될 수 있다.
수득된 본 발명의 목적 화합물(I)은 예를들면 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피와 같은 공지의 분리 및 정제 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
화합물(I)은 4종 이상의 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 이들 각 이성질체 및 고의 혼합물은 본 발명의 범주에 속하며, 이들 이성질체는 필요하다면 각각 제조될 수 있다. 예를들어, 화합물(I)의 단일 광학 이성질체는 각 출발 화합물(II), (III), (IV), (V), (Vll), (IX). (X) 및 (XI)의 단일 이성질체를 사용하여 상기의 반응을 수행함으로써 수득될 수 있으며, 생성물이 2종 이상의 이성질체의 혼합물일 때, 광학적 활성인 산(예, 캄포술폰산, 타르타르산, 디벤조일 타핀타르산 등) 또는 광학적 활성인 염기(예, 신코닌, 신코너딘, 퀴닌, 퀴니딘,α-메틸벤질아민, 탈수소아비에틸아민 등)와의 염 형성방법, 각종 크로마토그래피 방법 및 분별재결정과 같은 분리방법에 의해 각 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물, 즉 일반식(I)의 축합 7원 고리 화합물 및 그의 염은 동물, 특히 포유동물(예, 인간, 개, 고양이, 토끼, 기니아피그, 쥐)에서 앤지오텐신 전환효소 및 브래디키닌 분해효소(키나아제)등에 대한 억제활성을 나타내며, 예를들면 고혈압, 및 심장병 및 뇌졸중과 같은 고혈압으로 인한 순환계 질병의 진단, 예방 및 치료용 약제로 유용하다. 본 발명의 화합물은 저독성이고 경구 투여시 잘 흡수되고 효과가 상당히 오래 지속되며, 매우 안정하므로, 상술한 약제로 사용될때, 적당한 약학적으로 수용할 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하여 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 주사용액과 같은 각종 약학적 제제형으로 안전하게 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 치료될 질병의 조건 및 투여 경로에 따라 투여량이 변화되나, 신장 또는 필수 고혈압 치료를 위해 성인에게 투여하는 경우, 예를들면, 경구 투여시 일회에 보통 약 0.02-10mg/kg, 바람직하게는 약 0.02∼2mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.04∼0.8mg/kg의 화합물, 정맥내 투여시 일회에 약 0.002∼1mg/kg, 바람직하게는 약 0.02∼1mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.02∼0.2mg/kg의 화합물을 조건에 따라 1일에 1∼3번, 바람직하게는 1일에 1∼2번 투여할 수 있다.
본 발명의 출발 화합물(II), (III), (V), (Vll), (IX), (X) 및 (XI)는 하기의 반응 도식에 설명된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
상기의 반응식에서, R8은 할로겐 또는 디아조늄기이고 ; Wg는 할로겐 또는 일반식 RgSO2-O-식중, Rg는 저급-(C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 P-톨릴이다)의 기이며 나머지 기호는 상기에 정의한 바와 같다.
상기 반응도식에서 나타낸 일반식(II)의 제조방법에 있어서, 출발화합물로 사용된 시스틴(XXI)는 시스테인으로 전환되며, 이를 화합물(XXll)와 반응시키면 화합물(XXIII)를 제조할 수 있다. 화합물(XXIII) 및 (VIII)의 반응은 화합물(Vll) 및 (VIII)사이의 반응과 같은 방법으로 수행될 수 있다. (XXIV)→(XXV)의 반응은 통상의 알킬화 반응이며, 예를들면 환원조건하 R4기에 해당하는 저급 알킬알데히드와 반응시킴으로써 진행될 수 있다. 화합물(XXV)의 니트로기를 공지의 환원 반응시켜 아미노기로 전환시키고, 알킬화 반응시켜 화합물(II)를 제조한다.
화합물(III) 및 (VII)의 제조방법에 있어, 먼저 화합물(XXVI)의 아미노기를 적당한 아미노 보호기(예, 프탈로일기)로 보호하여 화합물(XXVIII)를 제조한다. 이 반응은 염기 (예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨)의 존재하에 0∼+100℃의 온도에서 화합물(XXVI) 를 화합물(XXVII)와 축합시킴으로써 쉽게 진행된다. (XXVIII)→(XXIX)의 반응은 니트로기를 아미노기로 환원시키는 반응이며, 통상의 환원 방법이 이용된다. 환원 방법은 촉매로 예를들면 팔라듐-탄소, 황산바륨으로 지지된 팔라듐, 황화팔라듐, 백금등을 사용한 촉매 환원, 아연, 주석, 염화주석 및 철과 같은 금속 및 산 또는 알칼리를 사용한 환원 등이다. 생성된 화합물(XXIX)를 화합물(XXX)로 탈수 폐환시키는 반응은 공지의 탈수 결합제 존재하에 유리하게 수행될 수 있다. 탈수 결합제로는 예를들면 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디에틸 포스포로시아니데이트 등이 있다. 용매로는 예를들면 디옥산, 메틸렐클로라이드, 아세토터트릴, N,N-디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란등이 사용되며, 이 반응은 보통 -10∼+100℃의 온도에서 수행된다. 이 경우, 반응을 유리하게 진행시키기 위해 반응용액에 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 염기를 촉매로 가할 수 있다. 화합물(XXX) 및 (Vl) 사이의 축합 반응을 통한 화합물(XXXI)외 제법은 보통 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴과 같은 용매에서 수소화나트륨 및 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 -10∼+100℃의 온도에서 축합시킴으로써 수행될 수 있다. 그리고, (XXXI)→(Vll)의 반응은 메탄올, 에탄올 및 디옥산과 같은 용매에서 -10-+100℃의 온도로 히드라진 수화물로 처리함으로써 수행될 수 있다.
(VII)→(III)의 반응은 통상의 알킬화 반응이며, 예를들면 환원조건하 R4기에 해당하는 저급 알킬알데히드와 반응시키는 방법 및 적당한 용매중에서 화합물(XX)와 반응시키는 방법이다.
화합물(V)는 화합물(XXV)를 니트로기에서 아미노기로의 통상적 환원 반응에 적용시기고 탈수 폐환 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물(IX)의 제조방법에 있어서, 화합물(XXXIII)는 화합물(Vll)의 아미노산을 공지의 아미노 보호반응시킴으로써 제조될 수 있다. (XXXIII)→(IX)의 반응은 화합물(XXXIII) 및 (IV)를 적당한 용매중에서 -20∼+150℃의 온도로 유지함으로써 진행된다. 이 경우, 반응속도를 가속시키기 위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기를 탈산제로 반응계엔 공존시킬 수 있다.
화합물(X)의 제조방법에 있어서, 화합물(X)는 출발물질로서 화합물(VII) 및 (XXXIV) 및 시안화수소로부터 공지의 스트레커 반응에 따라 수득될 수 있다.
화합물(XI)의 제조방법에 있어서, 화합물(XXXVI)는 화합물(VII) 및 (XXXV) 사이의 반응에 의해 수득될 수 있다. 용매로는 아세토니트릴, 메틸에틴케톤, 아세톤, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드등이 있으며, 이 반응은 보통 -10∼+150℃의 온도에서 수행된다. 이 경우에, 반응을 더 용이하게 진행시키기 위해 트리아틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 및 요오드화칼륨등과 같은 염기를 가할 수 있다. (XXXVI)→(XXXVII)의 반응은 (XXIV)→(XXV)의 반웅과 같은 방법으로 수행될 수 있으며, (XXXVII)→(XI)의 반응은 (XXXI)→(Vll)의 반응과 같은 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)을 제조하는데 사용되는 화합물(IV) 및 (VIII는 예를들면 하기의 반응도식에 나타낸 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
Figure kpo00033
상기의 반응도식에서, R3′ 및 R3″는 각각 R3에 해당하는 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; 나머지 기호는 상기에 정의할 바와 같다.
화합물(VIII′)는 화합물(XXXVIII) 및 (XXXIX)를 소듐에톡시드와 같은 염기 존재하에 축합 반응시키고, 수성 디메틸술폭시드, 염화리튬 등의 존재하에 가열함으로써 제조될 수 있다. 화합물(IV′)는 화합물(VIIIl′)을 공지의 환원 반응시키고, 생성된 화합물(IL)을 공지의 할로겐화 반응 또는 술포닐화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
출발화합물(XXXⅧ)은 일발식
Figure kpo00034
[상기식중, Wh는 할로겐이고 ; A′는 A′-CH2로서 A를 나타내며, 나머지 기호는 상기에 정희한 바와 같다]의 화합물을 공지의 환원 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
R6가 반응을 방해할 수 있는 기를 포함할 때, 이 기를 저급-(C1-5)알카노일(예, 아세틸), 벤조일, 페닐-저급-(C1-4) 알콕시 카로보닐 (예, 벤질옥시카르보닐), 저급-(C1-4)알콕시 카르보닐 (예, t-부톡시 카르보닐)등과 같은 보호기로 보호함으로써 수행될 수 있다.
R3가 수소인 일반식(Ⅷ′), (IL) 및 (Ⅳ′)의 화합물은 화합물(Ⅷ′),(IL) 및 (Ⅳ′)를 각각 가수분해 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
R6가 치환될 수 있는 4-피페리딜인 일반식(Ⅷ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 신규의 화합물이며, 본 발명은 R6가 치환될 수 있는 4-피페리딜인 일반식(IV) 및 (VIII)의 화합물을 제공하며, 이는 약제로 이용되는 신규 화합물(I)의 합성용 중간체로 이용된다.
R4가 수소인 일반식(V)의 화합물은 또한 예를들면 하기의 반응도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00035
(XXXI→(Ⅶ)의 반응은 (XXI)→(Ⅶ)의 반응과 같은 조건하에 수행될 수 있다. 화합물(V′)는 화합물(XL) 및 (Ⅳ) 또는 (Ⅷ)를 화합물(III) 및 (Ⅳ) 또는 (Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 반응과 같은 조건하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물(I) 및 그의 중간체를 제조하는 상술한 방법에 있어서, 반응에 사용된 화합물은 반응을 방해하지 않는 한 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염 등과 같은 무기산염, 아세테이트, 타르타레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 등과 같은 유기산염, 소듐염. 포타슘염, 칼슘염, 알루미늄염등과 같은 금속염, 트리에틸아민염, 구아니딘염, 암모늄염, 히드라진염, 퀴닌염, 신코닌염 등과 같은 염기의 염과 같이 염의 형태로 사용될 수 있다.
하기의 실시예, 실험예 및 제제에는 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1. 4g의 탄산나트륨 수용액 (200ml_) S-(O-니트로페닐)-L-시스테인 2.9g을 용해시킨 후, 교반하면서 N-에톡시카르보닐프탈 이미드 3.5g을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 여과를 시켜 불용성의 물질을 제거하고, 여과액은 진한 염산을 가하여 약산의 상태로 만든다. 여과를 시켜 분리되어 나온 결정을 회수하고, 30ml의 에탄올로 재결정시켜 옅은 노란색 침상의 3-(0-니트로페닐)티오-2(R)-프탈이미도프로피온산 3.6g을 수득한다. 융점 220∼222℃
원소분석 C17H12N2O6S
계산치(%) : C ; 54.84, H ; 3.25, N ; 7.53
실측치(%) : C ; 54.46, H ; 3.26, N ; 7.46
Figure kpo00036
[실시예 2]
300ml의 메탄올에 10g의 3-(0-니트로페닐)티오-2(R)-프탈이미도프로피온산을 넣고, 5% 팔라듐-탄소를 촉매로 하여 대기압하 상온에서 접촉환원시킨다. 계산된 양의 수소를 흡수시킨 후, 촉매를 제거하고, 감압하에 메탄올을 증발시킨다. 잔류물에 에테르 및 석유 에테르를 가하여 침전된 노락색 결정 분말을 여과시켜 3-(0-아미노페닐)티오-2(R)-프탈이미도프피오산 8.4g을 수득한다. 생성물(8.4g)을 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 얼음 냉각하에서 교반하면서 5.5g의 디에틸포스포로시아니데이트를 적가한다. 완전히 가한 후, 혼합물을 5분간 교반하고, 얼음 냉각하에서 2.28g의 트리에틸아민을 적가한다. 이 혼합물을 얼음냉각하에서 30분간, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응용액에 물(200ml)을 가하고, 혼합물을 밤새 방치한다. 침전된 고체물을 여과를 통해 회수하고 건조시킨다. 이 생성물을 실리카-겔 컬림 크로마토그래피(디클로로메탄 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색의 프리즘상인 3(R)-프탈이미도-2,3-디히드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온 5.4g을 수득한다. 융점 202∼205℃
원소분석 Cl7H12N2O3S
계산치(%) : C ; 62.95, H ; 3.73, N ; 8.64
실측치(%) : C ; 63.15, H ; 4.02, N ; 8.49
Figure kpo00037
[실시예 3]
50ml의 디메틸포름아미드에 0.5g의 수소화나트륨(오일에서 60%)을 가하고 그 혼합물을 얼음냉각하에 교반한다. 실시예 2에서 수득한 3(R)-프탈이미도-2,3-디히드로-1,5(5H) -벤조티아제핀-4-온(4g)을 얼음냉각하에 혼합물에 가하고 5분간 교반한다.
t-부틸 클로로아세테이트(2g)를 얼음냉각하에 혼합물에 가하고, 그 상태에서 15분간 교반한 후, 반응용액에 얼음 냉수(200ml)를 가한다. 침전된 결정은 여과를 통해 회수하고 건조시킨 후 실리카-겔 컬럼크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)로 정제하여 무색의 결정인 t-부틸 4-옥소-3(R)-프탈이미도-2,3,4,5-테트라히드로-1.5-벤조티아제핀-5-아세테이트 4g을 수득한다. 화합물의 일부를 에틸에테르로 재결정을 하여 무색의 프리즘상을 얻는다. 융점 181-184℃.
원소분석 C23H22N2O5S
계산치(%) : C ; 63.01, H ; 5.06, N ; 6.39
실측치(%) : C ; 62.95, H ; 5.10, N ; 6.34
Figure kpo00038
[실시예 4]
실시예 3에서 수득한 4g의 t-부틸 4-옥소-3(R)-프탈이미도-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 및 1.4g의 히드라진 히드레이트를 100ml의 에탄올에 가하고 그 혼합물을 교반하면서 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 반응용액을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물에 300ml에 에틸아세테이트 및 100ml의 물을 가한 후, 완전하게 진탕한다. 에틸아세테이트층을 묽은 수산화나트륨용액 및 물로 각각 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 생성된 유성물질을 에테르 및 석유에 테르의 혼합물로 결정화하여 무색의 프리즘상인 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 2g을 수득한다. 융점 86∼89℃.
원소분석 C15H20N2O3S
계산치(%) : C ; 58.42, H ; 6.54, N ; 9.08
실측치(%) : C ; 58.73, H ; 6.48, N ; 9.13
Figure kpo00039
[실시예 5∼9]
출발물질로써 치환된 0-니트로아닐린 유도체를 이용하여, 치환되지 않은 유도체 (R=H)의 합성과 같은 방법으로 반응을 수행하여 표 1에 나타낸 화합물을 제조한다.
[표 1]
Figure kpo00040
[실시예 10∼13]
실시예 1에서와 같은 방법으로 실시예 5-8에서 수득한 S-(2-니트로페닐)-L-시스테인 유도체를 N-에톡시카르보닐프탈이미드와 반응시켜 표2에 기재된 화합물을 제조한다.
[표 2]
Figure kpo00041
[실시예 14∼17]
실시예 10∼13에서 수득한 프탈아미드 유도체를 실시예 2에 기술된 반응과 비숫하게 반응시켜 표 3에 나타낸 화합물을 제조한다.
[표 3]
[실시예 18∼21]
실시예 14∼17에서 수득한 프탈이미도벤조티아제핀 유도체를 실시예 3에 기술된 반응과 비슷하게 반응시켜 표 4에 나타낸 화합물을 제조한다.
[표 4]
Figure kpo00043
[실시예 22∼25]
실시예 18∼21에서 수득한 t-부틸 프탈이미도벤조티아제핀 아세테이트 유도체를 실시예 4에서 기술한 반응과 같은 반응을 시켜 표 5에 나타낸 화합물을 제조한다.
[표 5]
Figure kpo00044
[실시예 26]
67ml의 0.25N 수산화나트륨 수용액에 실시예 9에서 수득한 5.3g의 5-(2-니트로-4-트리플루오르메틸페닐)-L-시스테인을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 30분간에 걸쳐 얼음 냉각하에서 2.7ml의 벤질옥시카펀보닐 클로라이드 및 19ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 동시에 적가한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응용액을 에틸 에테르로 추출하여, 수용액층을 1N-염산으로 약산성화 하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 무산황산마그네슘에서 건조시키고. 감압하에서 농축시킨 후, 생성된 잔류물에 에틸 에테르를 가하여, 연한 노란색의 결정인 S-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-N-벤질옥시카르보닐-L-시스테인 5.5g을 침전시킨다.
융점 150∼153℃
[α]D+20°(메탄올)
원소분석 C18H15F3N2O6S
계산치(%) : C ; 48.65, H ; 3.40, N ; 6.30
실측치(%) : C ; 48.68, H ; 3.41, N ; 6.27
[실시예 27]
50ml의 아세트산 및 50ml의 물의 흔합물에 실시예 26에서 수득한 4.3g의 S-(2-니트로-4-트리플루오로메틴페닐)-N-벤질옥시카르보닐-L-시스테인 및 4g의 아연분말을 가한 후, 실온에서 50분간 교반한다. 물(150ml) 및 150ml의 에틸 아세테이트를 혼합물에 가한 후, 불용성 물질을 여거한다. 수용액층을 100ml의 에틸 아세테이트로 두번 추출하고, 에틸 아세테이트층을 합하여 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 50ml의 에틸 에테르에 용해시키고, 5ml의 염화수소-에틸아세테이트용액(5N)을 용액에 가하여 노란 분말의 S-(2-아미노-4-트리플루오로레틸페닐)-N-벤질옥시카르보닌-L-시스테인 히드로클로라이드 3.4g을 수득한다. 이 생성물을 30ml의 디메틸로름아미드에 용해시키고, 5ml의 디메틸포름아미드에 0.78g의 트리메틸아민을 녹인 용액을 얼음 냉각하에서 10분간에 걸쳐 교반하면시 적가한다. 그리고 5ml의 디메틴포름아미드에 1.83g의 디에틸 포스로시아니데이트를 녹인 용액을 5분간에 걸쳐 적가하고, 5ml의 디메틸포름아미드에 녹인 0.78g의 트리에틸아민용액을 가한다. 반응용액을 얼음-냉각하에서 30분간 및 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 200ml의 물을 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 생성된 유성물질을 실리카-겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=4:1∼2:1)로 정제하여 무색의 결정분말인 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온 1.3g을 수득한다. 융점 120∼123℃
[α]D-161℃ (메탄올)
원소분석 C18H15F3N2O3S
계산치(%) : C ; 54.54, H ; 3.81, N ; 7.07
실측치(%) : C ; 54.79, H ; 3.90, N ; 7.09
[실시예 28]
실시예 27에서 수득한 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-7-트리 플루오로메틸-2.3-디 히드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온 1.1g을 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 그 용액에 0.46g의 t∼부틸 클로로아세테이트, 0.42g의 탄산칼륨, 및 0.1g의 요오드화칼륨을 가한 후, 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 물(100ml)을 반응 용액에 가한 후, 혼합물을 100ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 0.1N 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 사용하여 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 무색의 점성물질인 t-부틸 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.4g을 수득한다.
Figure kpo00045
* IR : 적외선 흡수 스펙트럼, 이하에서도 동일
[실시예 29]
5ml의 아세트산에 1.4g의 t-부틸 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3.4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해시키고, 그 용액에 10ml의 30% 브롬화 수소-아세트산 용액을 가한 후, 실온에서 4시간 동안 방치한다.
석유 에테르(100ml)를 반응용액에 가하고, 혼합물을 완전하게 진탕한 후, 상층액을 경사분리한다. 페트롤륨에테르를 다시 가하여 같은 과정을 반복한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 벤젠의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 감압하에 농축건조시킨다. 석유 에테르를 잔류물에 가하여, 3(R)-아미노-4-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티 아제핀-5-아세트산.
하드로브로마이드 0.75g을 결정으로 수득한다.
융점 : 176∼180℃
원소분석 : C12H11F3N2O3S.HBr. H2O
계산치(%) : C ; 34.38, H ; 3.37, N ; 6.68
실측치(%) : C ; 34.40, H ; 3.60. N ; 6.66
[실시예 30]
20ml의 메탄옥에 실시예 4에서 수득한 1g의 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해시키고, 그 용액에 0.32g의 시안화칼륨, 1.1g의 T-(4-포르밀부틸)프탈이미드 및 0.3g의 아세트산을 가한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 반응용액을 감압하에서 농축건조시켜 t-부틸 3(R)-(1-시아노-5-프탈이미도펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트의 조생성물을 수득한다. 정제하지 않은 이 생성물은 실시예 31을 위한 출발화합물로 사용한다.
[실시예 31]
2g의 t-부틸 3(R)-(1-시아노-5-프탈이미도펜틸)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히 드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트에 20ml의 에탄올염산(11N)을 가하고, 그 혼합물을 얼음 냉각하에서 6시간동안 교반한후, 실온에서 밤새 방치한다. 감압하에 에탄올을 증발시키고. 잔류물에 50ml의 에탄올과 10g의 엠버리스트 15 이온교환수지를 가한후, 7시간동안 교반하면서 환류시킨다. 냉각시킨후, 수지부분을 5% 피리딘-에탄올 용액으로 처리하고 에탄을 부분을 합하여 감압하에 농축시킨다. 생성된 유성물질을 30ml외 에틸아세테이트에 용해시키고, 그 용액을 0.1N 염산 및 물로 차례로 세척한다. 에틸아세테이트층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압상태에서 농축한후, 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤=2 : 1)로 정제하여 무색의 유질물질인 에틸 3(R)-(1-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.9g을 수득한다.
Figure kpo00046
질량 스펙트럼(m/e) : 567(M+)
[실시예 32]
25ml의 디메틸포름아미드에 실시예 2에서 수득한 6.48g의 3(R)-프탈이미도-2,3-디하이드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온을 용해시키고, 그 용액에 6.27g의 t-부틸 2-부로모-프로피오네이트, 5.5g의 탄산칼륨 및 0.5g의 요오드화칼륨을 가한후, 실온에서 밤새 교반한다. 반응용액에 물(20ml)을 가하고, 혼합물을 300ml외 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 200ml의 0.5N 염산 및 100ml의 탄산수소나트륨 포화수용액으로 차례로 세척한 후 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 유성물질을 실리카-겔-컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1∼2 : 1)로 정제하여 무색의 분말인 t-부틸 3(R) -프탈이미도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-α-메틸아세테이트 7.8g을 수득한다.
Figure kpo00047
원소분석 C24H24N2O5S.1/2H2O
계산치(%) : C ; 62.46, H ; 5.46, N ; 6.07
실측치(%) : C ; 62.62, H : 5.14, N ; 6.13
[실시예 33]
실시예 4에서와 같은 방법으로, 실시예 32에서 수득한 7.6g의 t-부틸 3(R)-프탈이미도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1.5-벤조티아제핀-5-α-메틸아세테이트를 히드라진 히드레이트로 처리하여 옅은 노란색오일인 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-α-메틸아세테이트 5.4g을 수득한다. _
Figure kpo00048
[α]D-223°(c=0.5 에탄올0
질량 스펙트럼(m/e) : 322(M+)
[실시예 34]
20ml의 디메틸포름아미드에 실시예 4에서 수득한 3.08g의 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4.5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해시키고, 그 용액에 7.36g의 에틸 2-브로모-6-프탈이미도히사노에이트, 2.76g의 탄산칼륨 및 1.66g의 요오드화 칼륨을 가한후, 실온에서 밤새 교반한다.
그리고 3.68g의 브로모에스테르 및 1.38g의 탄산칼륨을 차례로 혼합물에 가한후, 사흘동안 교반한다. 반응용액에 물(100ml) 및 300ml의 에틸아세테이트를 가하고 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물에 옥살산(59) 및 30ml의 에틸아세테이트를 가하여 용액으로 만들고 거기에 120ml의 석유 에테르를 가한후 완전하게 진탕한다, 혼합물을 방치한후, 상층액을 경사 분리해낸 잔류물을 갖고 같은 과정을 네번 반복하고, 100ml의 탄산수소나트륨 포화수용액 및 300ml의 에틸아세테이트를 가한후 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다.
생성된 유성물질을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤=4 : 1)로 정제하여 첫분획으로 유성물질인 t-부틸 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.75g을 수득한다.
Figure kpo00049
질량 스펙트럼(m/e) : 595(M+)
두 번째 분획으로부터 무색의 오일인 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 2.5g을 수득한다.
Figure kpo00050
질량 스펙트럼 (m/e) : 595(M+)
[α]D-119°(c =0.3, 메탄올)
[실시예 35]
5ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액에 실시예 34에서 수득한 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.2g을 용해시키고, 이 용액을 실온에서 3시간동안 방치한다. 반응용액에 에틸에테르(50ml)를 가하고, 침전된 침전물을 100ml의 에틸에테르로 세척하여 무색의 분말인 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산-히드로클로라이드 0.13g을 수득한다.
원소분석 C27H29N3O7S·HCL·1/2H2O
계산치(%) : C ; 55.42, H ; 5.34, N ; 7.18
설측치(%) : C ; 55.09, H ; 5.12, N ; 7.15
[α]D-114°(c=0.5, 메탄을)
[실시예 36]
20ml의 에탄올에 실시예 34에서 수득한 t-부틸 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.6g을 용해시키고, 그 용액에 85% 히드라진 히드레이트 0.8g을 가한후 혼합물을 실온에서 밤새 방치해둔다. 반응용액에 에틸아세테이트(200ml) 및 200ml의 물을 가하고 추출한다. 에틸아세테이트 부분을 0.1N 수산화나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하여 t-부틸 3(R)-[5-아미노-1(R)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트의 에틸아세테이트 용액을 제조한다. 탄산수소나트륨(1.6g) 및 50ml의 물을 이 용액에 가하고 이 혼합물에 5ml의 에틸아세테이트에 0.9g의 디-t-부틸 디카보네이트를 녹인 용액을 실온에서 교반하면서 적가한다. 30분간 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 층을 분리해내여 무수 황산 마그테슘에서 건조시킨다.
감압하에 농축시켜 생성된 유성물질을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤=4 : 1)로 정제하여 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[5-t-부톡시카르보닐아미노-1(R)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.4g을 수득한다.
Figure kpo00051
질량 스펙트럼 (m/e) : 565(M+)
[실시예 37]
실시예 36에서와 같은 방법으로 34에서 수득한 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 2.6g을 히드라진으로 처리하고, 디-t-부틸-부틸-디카르보네이트와 반응시키고, 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 유성 물질인 t-부틸 3(R)-[5-t-부톡시 카르보닐아미 노-1(S)-에톡시 카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4.5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세 테이트 1.87g을 수득한다.
Figure kpo00052
질량 스펙트럼(m/e) : 565(M+)
[α]D-136°(c = 0.8, 메탄올)
[실시예 38]
메탄올 40ml 및 1N 수산화나트륨 수용액 25ml의 혼합물에 실시예 37에서 수득한 t-부틸 3(R)-[5-t-부폭시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테 트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.6g을 용해시키고, 그 용액에 10ml의 물을 더 가한후, 실온에서 2시간동안 교반한다.
감압하에 메탄올을 증발시키고, 잔류용액은 인산을 가하여 약산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 무색의 점성 물질인 t-부틸 3(R)-[5-t-부톡시카르보닐아미노-1(S)-카르복시펜틸]-아미노-4-옥소-2.3,4,5-테트라히드로-1.5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.37g을 수득한다. 이 생성물을 에틸아세테이트로 처리하여 무색의 결정성 분말을 수득한다. 융점 134∼135℃.
원소분석 C26H39N3O7S
계산치(%) : C ; 58.08, H ; 7.31, N ; 7.82
실측치(%) : C ; 58.11, H ; 7.22, N ; 7.73
Figure kpo00053
[실시예 39]
실시예 4에서 수득한 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 5g 및 에틸 2-브로모-6-프탈이미도헥사노에이트 17.9g을 200ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 그 용액을 45시간동안 환류시킨다. 감압하에 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물에 200ml의 물 및 300ml의 에틸아세테이트를 가하여 추출한다. 추출물을 물로 세척한 후, 무수 염화마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다.
생성된 유성물질을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤=4 : 1)로 정제하여 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[1-(R)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 3.9g 및 실시예 34에서 수득한 생성물과 동일한 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1.5-벤조티아제핀-5-아세테이트 4.1g을 수득한다.
[실시예 40∼42]
t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 실시예 39와 같은 방법으로 표 6에 나타낸 α-브로모에스테르와 반응시켜 하기의 벤조티아제핀 유도체를 제조한다.
[표 6]
Figure kpo00054
[실시예 43-45]
실시예 40∼42에서 수득한 벤조티아제핀 유도체를 실시예 35에서와 같은 방법으로 염화수소-에틸아세테이트 용액으로 처리하여 표 7에 지시한 화합물을 제조한다.
[표 7]
Figure kpo00055
[실시예 46-48]
실시예 40∼42에서 수득한 벤조티아제핀 유도체를 실시예 36에서와 같은 방법으로 히드라진으로 처리한 후, 디-t-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 표 3에 나타낸 화합물들을 제조한다.
[표 8]
Figure kpo00056
[실시예 49]
20ml의 에탄올에 실시예 31에서 수득한 에틸 3(R)-(1-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.7g을 용해시키고, 그 용액에 0.3g의 85% 히드라진 히드레이트를 가한다. 그리고 1시간 및 2시간후에 각각 히드라진 히드레이트를 (0.3g, 85%) 가한후 반응 혼합물을 밤새 방치한다. 감압하에 에탄올을 증발시키고, 잔류물에 50ml의 물을 가한다.
혼합물에 염화나트륨을 가하여 수용액상을 포화시키고 100ml씩의 에틸아세테이트로 세번 추출한다. 추출물을 50ml의 0.1N 수산화나트륨 수용액 및 100ml의 물로 차례로 세척한후, 무수 황산마그네슘에서 건조한다. 염화수소 에틸아세테이트 용액 (5N, 0.5ml)을 생성된 에틸아세테이트 용액에 가하고 그 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에틸에테르를 가하여 무색의 분말인 에틸 3(R)-(5-아미노-1-에톡시카르보닐펜틸) 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1, 5-벤조티아제핀-5-아세테이트·디히드로클로라이드 0.13g을 수득한다.
원소분석 C21H31N3O5S·2HCl·H2O
계산치(%) : C ; 47.73, H ; 6.67, N ; 7.95
실측치(%) : C ; 47.81, H ; 6.53, N ; 7.83
질량 스펙트럼 (m/e) 437(M+)
[실시예 50]
에틸아세테이트 30ml 및 물 10ml의 혼합물에 실시예 49에서 수득한 에틸 3(R)-(5-아미노-1-에톡시카르보닐펜틸) 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트·디히드로클로라이드 50ml을 용해시키고, 그 용액에 0.15ml의 벤질옥시카르보닐 클로라이드 및 0.3g의 탄산수소나트륨을 가하고, 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 무수 황산마그레슘에서 건조 시키고 감압하에 농축시킨다. 20ml의 에틸에테르 및 20ml의 석유 에테르 혼합물에 생성된 잔류물을 용해시키고, 그 용액에 0.2ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액을 가하여 무색의 분말인 에틸 3(R)-(5-벤질옥시 카르보닐 아미노-1-에톡시카르보닐펜틸) 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드 55mg을 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/e) : 571(M+).
[실시예 51]
3ml의 에탄올 및 2ml의 1N 수산화나트륨 수용액 혼합물에 실시예 50에서 수득한 에틸 3(R)-(5-벤질옥시카르보닐아미노-1-에톡시카르보닐펜틸) 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트·히드로클로라이드 55mg을 용해시키고, 그 용액을 실온에서 1시간동안 방치해둔다. 반응용액에 물(50ml)을 가하고 혼합물을 20ml의 에틸에테르로 추출한 후, 1N 염산을 이용하여 수용액 층을 pH4로 조절한다.
용액이 포화될 때까지 염화 암모늄을 가하고 수용액 층을 20ml씩의 에틸아세테이트로 열번 추출한다. 추출물을 소량의 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조한후 감압하에 농축시켜 무색의 분말인 3(R)-(5-벤질옥시카르보닐아미노-1-카르복시펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 40mg을 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/e) : 515(M+)
[실시예 52]
실시예 51에서 수득한 3(R)-(5-벤질옥시카르보닐 아미노-1-카르복시펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 40mg을 1ml의 아세트산에 용해시키고, 그 용액에 1ml의 30% 브롬화수소-아세트산 용액을 가한후, 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응용액에 에틸 에테르(80ml) 및 20ml의 석유 에테르를 가하고, 혼합물을 진탕한 후 방치한다. 상층액을 경사 분리해내고 침전물을 회수하여 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-(5-아미노-1-카르복시펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1, 5-벤조티아제핀 -5-아세트산·디히드로브로마이드 33mg을 수득한다.
SIMS 스펙트럼(m/e) : 382(MH+), KI의 첨가 420(M+K)+
[실시예 53∼54]
실시예 36 및 37에서 수득한 벤조티아제핀 유도체를 실시예 35에서와 같은 방법으로 염화수소로 처리하여 표 9에 나타낸 무색의 결정 화합물을 제조한다.
[표 9]
Figure kpo00057
[실시예 55]
4ml의 1N 수산화나트륨 수용액에 실시예 54에서 수득한 3(R)-(5-아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드 0.2g을 간하고, 그 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응 용액에 아세트산(1ml)을 가하여 용액을 약산성화한 후 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피 (메탄올 물=3 : 7)로 정제한다. 용리액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[5-아미노-1(S)-카르복시펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.1g을 수득한다.
원소분석 C17H23N3O5S·H2O
계산치 : C ; 51.12, H ; 6.31, N ; 10.52
실측치 : C ; 50.87, H ; 5.83, N ; 10.34
[α]D-149°(c=0.3, 1N 염산)
SIMS 스펙트럼(m/e) ; 382(MH+) ; KI의 첨가 420(M+K)+
[실시예 56]
실시예 35에서와 같은 방법으로 실시예 38에서 수득한 t-부틸 3(R)-[5-t-부톡시카르보닐아미노-1(S)-카르복시펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.32g을 염화수소로 처리하여 무색의 결정상 분말인 3(R)-[5-아미노-1(S)-카르복시펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드 0.26g을 수득한다.
원소분석 C17H23N3O5S·2HCL·CH3COOC2H5
계산치 : C ; 46.49, H ; 6.13, N ; 7.75
실측치 : C ; 46.12, H ; 6.16, N ; 7.52
이 생성물(0.15g)을 2ml의 물에 녹이고, 그 용액에 0.5ml의 1N 수산화나트륨 수용액 및 0.5ml의 아세트산을 차례로 가한후, 실시예 55에서와 같은 방법으로 앰버라이트 XAD-2로 정제하여 실시예 55에서 수득한 것과 같은 화합물인 유리 유도체 0.096g을 수득한다.
[실시예 57-59]
실시예 46∼48에서 수득한 벤조티아제핀 유도체를 실시예 35에서와 같은 방법으로 염화수소-에틸 아세테이트 용액으로 처리하여 표 10에 제시한 화합물을 제조한다.
[표 10]
Figure kpo00058
[실시예 60]
10ml의 에탄올에 0.439의 나트륨을 용해시키고, 그 용액에 5g의 에틸 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로피오네이트 및 2.75g의 디에틸 옥살레이트를 가한다. 60∼70℃의 온수욕에서 45분간 가열하면서 감압하에 용매를 증발시킨다. 냉각시킨후 생성된 갈색의 점성물질을 200ml의 물로 처리하고, 그 혼합물을 진한 염산으로 약산성화한다. 혼합물을 300ml의 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 무수환산마그네슘에서 건조시켜 감압하에서 농축시킨다. 10%의 수성 디메틸포름아리드(50ml) 및 0.73g의 염화리튬을 생성된 노란색 유성 물질에 가한후, 100℃에서 30분간 120∼130℃에서 30분간 및 140℃에서 45분간 교반시킨다. 냉각시킨후, 반응용액에 300ml의 물을 가하고 혼합물을 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조시킨후, 감압하에 농축시켜 옅은 갈색 오일인 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소부티레이트 4.5g을 수득한다.
Figure kpo00059
질량스펙트럼 (m/e) : 347(M+)
[실시예 61∼62]
표 11에 나타낸 에틸 프로피오네이트 유도체를 출발물질로 하여, 실시예 60에서와 비슷한 반응을 진행시켜 각각 해당되는 α-케토 에스테르 유도체를 제조한다.
[표 11]
Figure kpo00060
[실시예 63]
50ml의 에탄올에 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 2g을 용해시키고 0.43g의 아세트산, 실시예 60에서 수득한 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소부티레이트 4.5g 및 분자 시이브 3A 10g을 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고 혼합물에 30ml의 에탄올에 0.4g의 소듐 시아노보로하이드라이드를 녹인 용액을 실온에서 2.5시간교반하면서 적가한다. 그리고 20ml의 에탄올에 소듐 시아노보로히드라이드 0.5g을 녹인 용액을 3시간에 걸쳐 적가한다. 반응용액을 밤새 방치하고 감압하에 농축시키고 잔류물에 300ml의 물 및 300ml의 에틸 아세테이트를 가한후 진탕한다. 불용성의 물질을 여거하고, 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에틸 에테르(50ml)를 가한후, 여기에 50ml의 에틸 에테르에 1g의 옥살산을 녹인 용액을 가한다. 석유 에테르(200ml)를 가하고, 완전하게 진탕한 후, 혼합물을 방치한다. 상층액을 경사 분리해내고 침전물에 다시 100ml의 석유 에테르를 가한후 진탕한다. 경사분리로 석유 에테르층을 제거하고, 50ml의 물 및 200ml의 에틸 아세테이트를 침전물에 가하고, 그 혼합물에 과량의 탄산수소나트륨을 가하되 효과적인 중화를 위해 교반한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 유성 물질을 수득한다. 이 생성물을 분리하고 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=2 : 1∼4 : 3)로 정제하여 첫 분획으로부터 무색의 유성물질인 t-부틸3(R)-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시 카르보닐프로필]아미 노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.6g을 수득한다.
Figure kpo00061
질량스펙트럼(m/e) : 639(M+)
그 다음의 분획으로부터 무색의 유성 물질인 t-부틸 3(R)-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.3g을 수득한다.
Figure kpo00062
질량스펙트럼(m/e) : 639(M+)
[실시예 64∼65]
실시예 61 및 62에서 수득한 α-케토 에스테르를 실시예 63에서와 같은 방법으로 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트와 반응시켜 표 12에 제시한 유성물질의 화합물을 제조한다.
[표 12]
Figure kpo00063
[실시예 66]
20ml의 5N 염화수소-에틸 아세테이트 용액에 실시예 63에서 수득한 t-부틸 3(R)-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.3g을 용해시키고, 이 용액을 실온에서 3시간동안 방치한다. 반응용액에 석유에테르(200ml)를 첨가하여 3(R)-[3-(1-벤질옥시-카르보닐-4-피레리딜)-1(S)-에톡시 카르보닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·히드로클로라이드를 침전시킨다. 상층액을 경사 분리해내고 건조시켜 0.22g의 무색의 분말을 수득한다.
원소분석 C30H37N3O7S·HCl·H2O
계산치 : C ; 56.46, H : 6.32, N ; 6.58
설측치 : C ; 56.29, H : 6.31, N ; 6.57
[α]D-91°(c=0.6, 메탄올)
[실시예 67~70]
실시예 64 및 65에서 수득한 벤조티아제핀 유도체를 실시예 66에서와 같은 방법으로 염화수소로 처리하여 표 13에 나타낸 화합물을 제조한다.
[표 13]
Figure kpo00064
[실시예 71]
2ml의 아세트산에 실시예 63에서 수득한 t-부틸 3(R)-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1-(R)-에톡시카르보닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.6g을 용해시키고, 그 용액에 2ml의 30% 브롬화수소-아세트산 용액을 가한후에 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치한다. 반응용액에 에틸 에테르(150ml)를 가한 혼합물을 방치한다. 그리고 상충액을 경사분리해 내고 침전물을 에틸에테르로 세척한 후, 건조시켜서 무색의 분말인 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-(4-피페리딜)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.5g을 수득한다.
원소분석 C22H31N3O5S·2HBr·H2O
계산치 : C ; 41.98, H ; 5.60, N ; 6.68
실측치 : C ; 41.43, H ; 5.39, N ; 6.30
Figure kpo00065
[실시예 72]
실시예 71에서와 같은 방법으로 실시예 63에서 수득한 t-부틸 3(R)-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.4g을 브롬화수소로 처리하여 무색의 분말인 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-(4-피페리딜)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.35g을 수득한다.
원소분석 C22H31N3O5S·2HBr·H2O
계산치 : C ; 40.81, H ; 5.76, N ; 6.49
실측치 : C ; 40.47, H ; 5.32, N ; 6.28
[α]D86°(c=0.6, 메탄올)
[실시예 73]
4ml의 0.1N 수산화나트륨 수용액에 실시예 72에서 수득한 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-(4-피페리딜)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.15g을 용해시키고, 그 용액을 실온에서 2시간 동안 방치한다. 용액을 1ml의 아세트산으로 약산성화하고 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 물=1 : 1)로 정제한다. 용출액물 감압하에 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[1(S)-카르복시-3-(4-피페리딜)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.06g을 수득한다.
원소분석 C20H27N3O5S·H2O
계산치 : C ; 54.65, H ; 6.65, N ; 9.56
실측치 : C ; 54.05, H ; 6.17, N ; 9.21
질량 스펙트럼(m/e) : 422(MH+) : KI의 첨가 460(M+K)+
[α]D-128°(c=0.1, 메탄올-물)
[실시예 74∼75]
실시예 68 및 70에서 수득한 벤조티아제핀 유도체를 실시예 73에서와 같은 방법으로 1N 수산화나트륨 수용액으로 가수분해시키고, 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표 14에 나타낸 무색의 분말인 화합물을 수득한다.
[표 14]
Figure kpo00066
[실시예 76]
10ml의 에탄올에 실시예 72에서 수득한 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-(4-피페리딜)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.25g을 용해시키고, 그 용액에 67mg의 소듐 아세테이트 및 52mg의 벤즈알데히드를 가한다. 10ml의 에탄올에 31mg의 소듐 시아노보로 히드라이드를 녹인 용액을 30분에 걸쳐 혼합물에 적가한다. 감압하에 에탄올을 증발시키고 잔류물에 50ml의 물을 가한다. 아세트산으로 혼합물을 약산성화하고 50ml씩의 디클로로메탄으로 세번 추출한다. 추출물을 소량의 물로 세척하고 감압하에 농축시킨다. 생성된 유성 물질을 1ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 그 용액에 5N 염화수소-아세트산용액 0.5ml를 가한다. 침전된 무색의 분말을 에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 3(R)-[3-(1-벤질-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드 157mg을 수득한다.
원소분석 C29H37N3O5S·2HCl·H2O
계산치 : C ; 55.23, H ; 6.55, N ; 6.66
실측치 : C ; 54.92, H ; 6.74, N ; 6.14
[α]D-76°(c=0.4, 메탄올)
[실시예 77]
5ml의 에틸아세테이트에 실시예 72에서 수득한 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-(4-피페리딜)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.1g을 용해시키고, 그 용액에 66.2mg의 트리에틸아민을 가한다. 2ml의 에틸아세테이트에 23mg의 벤조일클로라이드를 녹인 용액을 2분간에 걸쳐 교반하면서 얼음 냉각하에서 혼합물에 적가한다. 반응 용액을 실온에서 50분간 교반시키고, 20ml의 섞유에테르를 가한후 20ml씩의 탄산수소나트륨 포화수용액으로 여섯번 추출을 한다. 수용액층을 염산으로 약산성화한 후 30ml씩의 디클로로메탄으로 세번 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 유성물질을 1ml의 에틸아세테이트에 용해시키고, 그용액에 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액을 가한후 에틸에테르로 희석시킨다. 침전된 침전물을 에틸에테르로 세척하고 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[3-(1-벤조일-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·히드로클로라이드 28mg을 수득한다.
원소분석 C29H35N3O6S·HCl·H2O
계산치 : C ; 57.27, H ; 6.30, N ; 6.91
실측치 : C ; 56.98, H ; 5.99, N ; 7.01
[실시예 78]
실시예 77에서와 같은 방법으로 실시예 72에서 수득한 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-(4-피페리딜)-프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.12g을 아세틸클로라이드와 반응시켜 무색의 분말인 3(R)-[3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·히드로클로라이드 77mg을 수득한다.
[α]D-97°(c=0.8, 메탄올)
[실시예 79]
5ml의 에탄올에 에틸 3(R)-(5-아미노-1-에톡시카르보닐펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트·디히드로클로라이드 60mg을 용해시키고, 그 용액에 0.5g의 25% 글루타르알데히드 수용액 및 0.3g의 소듐 시아노보로하이드라이드를 가한 후, 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응용액에 물(50ml)을 가하고, 염화나트륨을 가하여 용액을 포화시킨다.
용액을 30ml씩의 에틸아세테이트로 두번 추출하고, 추출물을 물로 세척히여 무수황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 유성물질을 소량의 에틸에테르에 용해시키고, 그 용액에 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액 0.2ml를 가하여 무색의 분말인 에틸 3(R)-(1-에톡시카르보닐-5-피페리디노펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트.디히드로클로라이드 50mg을 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/e) 505(M+)
[실시예 80]
1ml의 메탄올 및 1ml의 1N 수산화나트륨 수용액의 혼합물에 실시예 79에서 수득한 에틸 3(R)-(1-에톡시카르보닐-5-피페리디노펜틸) 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트.디히드로클로라이드 30mg을 용해시키고, 그 용액을 실온에서 1시간동안 방치한다. 감압하에 메탄올을 증발시키고, 잔류물에 2ml의 물 및 0.5ml의 아세트산을 가한후 앱버라이트 XAD-2럴럼 크로마토그래피(아세톤 : 물 2 : 1)로 정제한다. 용출물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 냉동 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-(1-카르복시-5-피페리디노펜틸) 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 17mg을 수득한다.
SIMS스펙트럼 (m/e) : 450(MH+) ; KI의 첨가 : 488(M+K)+
[실시예 81]
10ml의 에틴올에 실시예 58에서 수득한 3(R)-[5-아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸] 아미노-4-옥서-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드 0.4g을 응해시키고, 그 용액에 글루타르알데히드 수용액(25%) 1.2g 및 소듐 시아노브로하이드라이드 0.4g을 가한후, 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물에 물(50ml)을 가하고, 1N염산으로 산성화한 후, 30ml씩의 에틸 아세테이트로 두번 추출한다. 수용액층을 탄산 수소나트륨으로 중화시키고,30ml씩의 에틸 아세테이트로 두번 추출한다. 수용액층을 앰버라이트 XAD-2컬럼 크로마토그래피(아세톤 : 물=2 : 1)로 정제하고, 용리약을 감압하에 농축시키고 냉동 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-피페리디노펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.3g을 수득한다.
[α]D-139°(c= 0.4, 메탄올)
SIMS스펙트럼 (m/e) : 478 (MH+)
원소분석 C24H35N3O5S·H2O
계산치 : C ; 58.16, H ; 7.53, N ; 8.49
실측치 : C ; 58.47, H ; 7.55, N ; 8.52
[실시예 82]
5ml의 물에 실시예 81에서 수득한 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-피페리디노펜틸] 아미노-4-옥소-2.3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.23g을 용해시키고, 그 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 4ml를 가한후, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 방치한다. 반응용액에 아세트산(1ml)을 가한후 앰버라이트 XAD-2컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 분말을 수득한다. 이 생성물을 메탄올에 용해시키고, 용액을 감압하에 농축시켜 한천상 물질을 수득한다. 이 물질을 5ml의 에탄올로 처리하고 여과시켜 무색의 분말인 3(R)-[1 (S)-카르복시-5-피페리디노펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4.5-테트라히드로-1.5-벤조타아제핀-5-아세트산 0.09g을 수득한다. 이 생성물을 메탄올에 용해시키고, 용액을 가압하에 농축시켜 한천상 물질을 수득한다.
[α]D-117°(c= 0.2, 메탄올)
SIMS스펙트럼(m/e) : 450(MH+)
[실시예 83]
실시예 44에서 수득한 t-부틸 3(R)-[i-에톡시카르보닐-3-프탈이미도프로필] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조리아제핀-5-아세테이트 1.8g을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 분리 및 정제하여 첫쩨 분획으로부터 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닉-3-프탈이미도푸로필] 아미노-4-옥소-2.3,4,5-테 트라히드로-1.5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.8g을 수득한다.
Figure kpo00067
[α]D-142°(C= 0.4, 메탄올)
둘째 분획으로부터 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[l(S)-에톡시카르보닐-3-프탈이리도르로필] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.9g을 수득한다.
Figure kpo00068
[α]D-134°(c= 0.4, 메탄올)
[실시예 84]
염화수소-에틸아세테이트 용액(5N,5ml)에 t-부틸3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-프탈이미드로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.2g을 용해시키고, 그 용액을 실온에서 4시간동안 방치한다. 반응 용액에 석유 에테르(100ml)를 가하고, 침전된 침전물을 여과시켜 무색의 분말인 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-프탈이미도프로필] 아미노-4-옥소-2.3,4.5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산. 히드로클로라이 드 0.18g을 수득한다.
[α]D-102(c= 0.3 메탄올)
[실시예 85]
실시예 39에서와 같은 방법으로 2g의 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드-1.5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 2-브로모-11-프탈이미도운데카네이트 7.1g과 반응시킨다. 생성된 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)로 분리 및 정제하여 첫 분획으로부터 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[1(R)-에톡시 카르보닐 -10-프탈이미도네실] 아미노-4-옥소-2,3.4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.2g을 수득한다.
Figure kpo00069
[α]D-104°(c= 0.5, 메탄올)
둘째 분획으로부터 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-10-프탈이미도데실] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조리아제핀-5-아세테이트 1.2g을 수득한다.
[실시예 86]
실시예 84에서와 같은 방법으로 실시예 85에서 수득한 t-부틸3(R)-[1-(5)-에톡시카르보닐-10-프탈이미도데실] 아미노-4-옥소-2,3,4.5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세 테이트 0.25g을 염화수소-에틸아세테이트 용액(5N)으로 처리하여 무색의 분말인 3(R)-1(S) -에톡시카르보닐-10-프탈이비도데실] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산히드로클로라이드 0.23g을 수득한다.
[α]D-101°(c= 0.4, 메탄올)
[실시예 87]
0.4g의 t -부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세 트산, 1g의 에틸 4-(1-벤질옥시카트보닐-4-피페리딜)-2-클로로부틸에이트, 0.2g의 트리에틸아민, 0.9g의 요오드화칼륨 및 50ml의 아세토니트릴의 혼합물을 환류하에서 이틀간 가열한다. 냉각시킨후, 반응용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐프로필] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조리아제핀-5-아세테이트 0.15g 및 t-부틸 3(R)-[3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐프로필] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조리아제핀-5-아세테이트 0.25g을 각각 수득한다.
[실시예 88]
30ml의 에탄올에 t-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조리아제핀-5-아세테이트 2.1g을 용해시키고, 그 용액에 0.4g의 아세트산, 2.5g의 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥서발레르에이트 및 10g의 분자 시이브 3A를 가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반시키고, 50ml의 에탄올에 소듐 시아노 보로하이드라이드 0.4g을 녹인 용액을 실온에서 세시간에 걸쳐 교반하면서 혼합물에 적가한다. 반응용액을 실온에서 밤새 방치하고, 감압하에 농축시킨후 그 잔류물에 300ml의 물 및 300ml의 에틸아세테이트를 가하고 진탕한다. 불용성 물질을 여거하고, 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘에서 건조시켜 감압하에 농축시킨다. 그 잔류물에 에틸아세테이트(20ml) 및 2g의 옥살산을 가하고, 혼합물을 완전하게 진탕하고 300ml의 석유에테르와 혼합 시킨 혼합물을 방치한다. 용액부분을 경사 분리하여 제거하고 침전물 부분에 100ml의 물 및 200ml의 에틸아세테이트를 가한 후 과량의 탄산수소나트륨을 가해 중화시킨다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 유성물을 수득한다.
이 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 분리 및 정제하여 젓 분획으로부터 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐부틸] 아미노-4-옥소-2,3.4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 -5-아세테이트 0.4g을 수득한다.
Figure kpo00070
질량 스펙트럼(m/e) : 653(M+)
그 다음 분획으로부터 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐부틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.8g을 수득한다.
Figure kpo00071
질량 스펙트럼(m/e) : 635(M+)
[실시예 89]
2ml의 아세트산에 0.4g의 t-부틸 3(R)-[4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐부틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해시키고, 그 용액에 30% 브롬화수소-아세트산 용액 2ml을 가한후, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 방치한다. 반응용액에 에틸에테르(50ml)를 가하고 방치한다. 상층액을 경사 분리해내고, 침전물을 에틸에테르로 세척한 후, 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-4-(4-피페리딜)부틸] 0.4g을 수득한다.
원소분석 C23H33N3O5S·2HBr·2H20
계산치 : C ; 41.76, H ; 5.94, N ; 6.35
실측치 : C ; 42.07, H ; 6.16, N ; 6.09
[α]D-111°(메탄올)
질량 스펙트럼(m/e) : 463(M+)
[실시예 90]
2ml의 아세트산에 t-부틸 3(R)-[4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐부틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.8g을 용해시키고, 그 용액에 30% 브롬화수소-아세트산 용액 3ml를 가한 후, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 방치한다. 반응용액에 에틸에테르(50ml)를 가하고 방치한다. 상충액을 경사분리해내고. 침전물은 에틸에테르로 세척하고 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-4-(4-피페리딜)부틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히이드로브로마이드 0.75g을 수득한다.
원소분석 C23H33N3O5S·2HBr·3/2H2O
계산치 : C ; 42.34, H ; 5.87, N ; 6.44
실측치 : C ; 42.35, H ; 6.03, N ; 6.12
[α]D-89°(메탄올)
질량 스펙트럼(m/e) : 463(M+)
[실시예 91]
1N수산화나트룸 수용액 12ml에 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-4-(4-피페리딜)부틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.5g을 용해시키고, 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 용액을 2ml의 아세트산으로 중화시키고 MCI-겔(CHP 20P, 150∼300μ, 미쓰비시가가꾸고오교 가부시끼가이샤, 일본)컬럼 크로마토그래피(물 : 메탄올=2 : 1)로 정제한다. 용리액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[1(5)-카르복시-4-(4-피페리딜)부틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1.5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.3g을 수득한다.
원소분석 C21H29N3O5S·2H2O
계산치 : C ; 53.49, H ; 7.05, N ; 8.91
실측치 : C ; 53.77, H ; 7.11, N ; 8.96
[α]D-117°(메탄올-물)
SIMS 스펙트럼(m/e) : 436(MH)+
[실시예 92]
30ml의 에탄올에 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 3g을 용해시키고, 그 용액에 0.58g의 아세트산, 4.4g의 에틸6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헥사노에이드 및 10g의 분자 시이브 3A를 가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반 시킨 후, 실온에서 3시간에 걸쳐 교반하면서 50ml의 에탄올에 소듐 시아노브로하이드라이드 0.16g을 녹인 용액을 혼합물에 적가한다.
반응용액을 실온에서 밤새 방치하고 감압하에 농축시켜 그 잔류물에 100ml의 물 및 200ml의 에틸아세테이트를 가한 후, 완전하게 진탕한다. 불용성물질을 여거하고, 에틸아세테이트층을 10%인산수용액, 0.1N수산화나트륨 수용액 및 물로 각각 세척한 후 무수황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 분리하고 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 첫째 분획으로부터 무색 의 유성 물질 인 t-부틸3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜-1(R)-에톡시카르보닐펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.45g을 수득한다.
Figure kpo00072
질량 스펙트럼(m/e) : 667(M+)
그 다음의 분회으로부터, 무색의 유성물질인 t-부틸3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.8g을 수득한다.
Figure kpo00073
질량 스펙트럼(m/e) : 667(M+)
[실시예 93]
1ml의 아세트산에 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시 카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡 카르보닐펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아산테이트 0.45g을 용해시키고, 그 용액에 30%브롬화수소-아세트산 1ml을 가한 후, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 방치한다. 반응용액에 에틸에테르(200ml)를 가한 후 방치한다. 상층액을 경사 분리해내고, 침전물을 에틸에테르로 세척한후 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-(4-피페리딜)펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.3g을 수득한다.
원소분석 C24H35N3O5S·2HBr·H2O
계산치 : C ; 43.85. H ; 5.98, N ; 6.39
실측치 : C ; 43.95, H ; 6,29. N ; 6.47
[α]D-108°(메탄올)
질량 스펙트럼(m/e) : 477(M+)
[실시예 94]
1ml의 아세트산에 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시 카르보닐펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.75g을 용해시키고, 그 용액에 30%브롬화수소-아세트산 용액 2ml를 가한후 실온에서 1.5시간동안 방치한다. 반응용액에 에틸에테르(200ml)를 가하고 방치한다. 상층액을 경사분리해내고, 침전물을 에틸에테르로 세척하고 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-(4-피페리딜)펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5- 트테라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.75g을 수득한다.
[α]D-89°(메탄올)
질량 스펙트럼(m/e) : 477(M+)
[실시예 95]
1N 수산화나트륨 수용액 10ml에 3(R)-[1(5)-에톡시카르보닐-5-(4-피페리딜)펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산·디히드로브로마이드 0.45g을 용해키고, 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 반응용액을 2ml의 아세트산으로 중차시키고 MCI겔 컬럼 크로마로크래피(물 : 메탄올=2 : 1)로 정제한다. 용출액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 동결 건조시켜 무색의 분말인 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜 틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조리아제핀-5-아세트산 0.3g을 수득한다.
원소분석 C22H31N3O5S·2H2O
계산치 : C ; 52.42, H ; 7.27, N ; 8.66
실측치 : C ; 54.84, H ; 7,38, N ; 8.61
[α]D-131°(메탄올-물)
SIMS 스펙트럼(m/e) : 450(MH+)
[실시예 96]
30ml의 에탄올에 2.5g의 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-데트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해시키고, 0.5g의 아세트산, 3.2g의 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헵타노 에이트 및 10g의 분자시이브 3A를 이용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 50ml의 에탄올에 용해시킨 0.51g의 소듐 시이아노브로 하이드라이드 용액을 실온에서 3시간동안 교반하면서 혼합물에 적가한다.
반응용액을 실온에서 밤새 방치하고, 감압하에 농축 시킨후 50ml의 물 및 200ml의 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고 충분히 진탕한다. 불용물질을 여거하고, 에틸 아세테이트층을 0.1N 염산, 0.1N 수산화나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)에 의해 불리 및 정제하여 처음 분획으로부터 무색의 유성 물질인 t-부틸 3(R)-[6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐헥실] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.5g을 수득한다.
Figure kpo00074
질량 스펙트럼(m/e) :. 681(M+)
그 다음 분획으로부터, 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[6-(1-벤질옥시카르보닐-4-퍼페리딜) 1(R)-에톡시카르보닐헥실]-아미노-4-옥소-2.3.4.5-테트라히드로-1.5-벤조티아제 핀-5-아세테이트 0.9g을 수득한다.
Figure kpo00075
질량 스펙트럼(m./e) : 681(Ml)
[실시예 97]
1ml의 아세트산에 0.5g의 t-부틸 3(R)-[6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐헥실] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해 시키고, 2ml의 30%브롬화수소-아세트산 용액을 가한다음, 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치한다. 에틸에테르(200ml)를 반응 용액에 가하고 방치한다. 상층액을 겸사분리하고, 침전물을 20ml의 1N 수산화나트륨 용액에 용해시켜 이 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 이 용액에 2ml의 아세트산을 가해 중화시키고, MCI-겔 컬럼 크로마토그래피(물 : 메탄올=1 : 2)에 의해 정제한다. 용출액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 동결 건조하여 무색의 분말 상태인 3(R)-[1(R)-카르복시-4-(4-피페리딜)헥실] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.23g을 수득한다.
[α]D-144°(물)
[실시예 98]
1ml의 아세트산에 0.9g의 t-부틸 3(R)-[6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐헥실] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해하고, 이 용액에 2ml의 30%브롬화수소-아세트산웅액을 가한 후 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 방치한다. 반응 용액에 에틸에테르(200ml)를 가하고 방치한다. 상층액을 경사분리하고 침전물은 30ml의 1N 수산화나트륨 용액에 용해시킨 후 이 용액을 실온에서 30분동안 방치한다. 용액에 30ml의 아세트산을 가해 중화하고, MCI-겔 크로마토그래피 (물 : 메탄올=1 : 2)에 의해 정제한다. 용출액을 감압하에 농축하고 잔류물을 동결건조하여 무색의 분말 상태인 3(R)-[1(S)]카르복시-6-(4-피페리딜)헥실] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산을 수득한다.
[α]D-121°(물)
SIMS 스펙트럼(m/e) : 464(MH+)
[실시예 99]
30ml의 에탄올에 2g의 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해하고, 이 용액에 0.47g의 아세트산, 3g의 에틸 8-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소옥타노에이트 및 10g의 분자량 시이브 3A를 가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 40ml의 에탄올에 용해시킨 0.45g의 소듐 시아노보로하이드라이드 용액을 실온에서 3시간동안 교반하며 혼합물에 가한다.
반응용액을 실온에서 밤새 방치하고, 감압하에 농축하여 잔류물에 100ml의 물 및 200ml의 에틸아세테이트를 가하고 진탕한다. 불용물질은 여과로 제거하고, 에틸아세테이트층은 물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1∼2 : 1)에 의해 분리 및 정제하여 무색의 유성물질인 t-부틸 3(R)-[7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐헵 틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.3g을 수득한다.
Figure kpo00076
질량 스펙트럼 (m/e) : 695(M+)
[실시예 100]
1.5ml의 아세트산에 0.3g의 t-부틸 3(R)-[7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) -1(S)-에톡시카르보닐헵틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해하고, 이 용액에 1ml의 30%브롬화수소-아세트산 용액을 가한 후 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 방치한다. 반응용액에 에텔에테르(80ml)를 가하고 방치한다. 상층액을 경사 분리하고 침전물을 10ml의 1N 수산화나트륨용액에 용해한 후 실온엣 30분동안 방치한다. 이 용액을 2ml의 아세트산으로 중화시키고 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(물 : 에탄올=1 : 1)에 의해 정제한다. 용출액을 감압하에 농축하고 잔류물은 동결건조하여 무색의 분말상태인 3(R)-[1(S)-카르복시-7-(4-피페리딜)헵틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0,1g을 수득한다.
[α]D-116°(물)
SIMS 스펙트럼(m/e) : 478(MH+)
[실시예 101]
25g의 이소니코틴 알데히드, 82g의 에틸(트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트 및 300ml의 톨루엔을 함유한 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반한다. 냉각 시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 제거하고 여과물은 감압하에 농축한다. 에틸아세테이트 및 석유에테르(1 : 1, 400ml)의 혼합물을 잔류물에 가하고 이 혼합물을 500ml의 5%염산으로 추출한다. 수용액 부분을 50ml의 에틸아세테이트로 추출하고 탄산칼륨으로 중화시킨 후 냉각한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 건조시켜 무색의 프리즘인 3-(4-피리딜) 아크릴레이트 34g을 수득한다. 융점 64∼66℃
[실시예 102]
300ml의 아세트산에 28g의 에틸 3-(4-피리딜) 아크릴레이트를 용해하고, 대기압 및 상온에서 1g의 산화 백금을 촉매로 사용하여 촉매환원반응을 수행한다. 수소의 흡수가 정지된 후 여과하여 촉매를 제거하고 여과물은 감압하에 농축시킨다. 물(500ml) 및 300ml의 에틸아세테이트를 잔류물에 가하고, 이 혼합물에 탄화수소나트륨을 거품이 없어질때까지 교반하에 가해준다. 생성된 혼합물에 벤질옥시카르보닐 클로라이드(5ml)를 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고 20ml의 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 더 가한다. 실온에서 교반하면서 탄산수소나트륨(30mg)을 반응 용액에 분할하여 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트층을 분리하고 물로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 생성된 유성물은 실리카-겔 컬럼 크로마로그래피 (헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)에 의해 정제하여 무색의 유성물질인 에틸 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 프로피오네이트 37g을 수득한다.
Figure kpo00077
[실시예 103]
30ml의 에탄올에 17g의 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소부티레이트를 용해하고, 이 용액에 4.5g의 아세트산을 가한다. 실온에서 교반하며 3g의 소듐 시아노브로하이드라이드를 혼합물에 가한 후, 실온에서 3시간동안 교반하고 500ml의 물을 반응 혼합물에 가하여 메틸렌클로라이드로 추출한다.
추출물을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1∼1 : 1)로 정제하여 무색의 유성물질인 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시부티레이트 11.5g을 수득한다.
Figure kpo00078
NMR 스펙트럼 (CDCl3+D2O)δ:7.3(5H), 5.1(2H), 3.9∼4.4(5H), 2.5∼3.1(2H), 1.0∼2.0(12H)
[실시예 104]
200ml의 에틸아세테이트 및 12g의 피리딘 혼합물에 11.5g의 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시부티레이트를 용해하고, 이 용액에 5ml의 티오닐 클로라이드르 가한 후 1시간동안 교반하면서 환류한다. 냉각 시킨 후, 500ml의 물 및 100ml의 에틸아세테이트를 반응 용액에 가하고 추출한다. 추출물을 0.1N염산 및 물로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 활성탄으로 처리한다. 에틸아세테이트를 증발시켜 연노랑 오일인 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-클로로부티레이트 10.5g을 수득한다.
Figure kpo00079
[실시예 105]
20ml의 에탄올에 10.5의 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-클로로부티레이트를 용해하고, 5g의 10%팔라듐-탄소(50%물)를 촉매로 사용하여 대기압 및 상온에서 촉매환원반응을 수행한다. 수소 흡수가 정지된 후 여과하여 촉매를 제거하고 여과물은 감압하에 농축시켜 에틸 4-(4-피페리딜)부티테이트를 수득한다. 이 생성물을 200ml의 에틸아세테이트 및 100ml의 물의 혼합물에 용해하고 6g의 탄산수소나트륨을 가한후 실온에서 교반한다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드(6ml)를 혼합물에 적가하고, 적가가 완결된 후 실온에서 1.5시간동안 혼합물을 교반한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)로 정제하여 무색 유성물질인 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)부티레이트 5.3g을 수득한다.
Figure kpo00080
[실시예 106]
10ml의 에탄올에 0.48g의 나트륨을 용해하고, 이 용액에 5.3g의 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)부티레이트 및 2.8g의 디에틸 옥살레이트를 가한 후 60∼70℃ 감압하에 증발시켜 저비점 물질을 제거한다. 냉각 시킨 후 생성된 갈색 점성 물질을 300ml의 물로 처리하고 1N 염산을 가해 혼합물을 산성으로 만들고 100ml의 에틸아세테이트로 두번 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질에 디메틸술폭시드(45ml), 5ml의 물 및 0.8g의 염화리튬을 가하고 135∼140℃에서 1.5시간동안 교반한 다음 140∼145℃에서 30분간 더 교반한다. 냉각 시킨 후 500ml의 물을 반응 용액에 가하고 이 혼합물을 300ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하여 유성물질인 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소발레레이트 5g을 수득한다.
Figure kpo00081
질량 스펙트럼 (m/e) : 361(M+)
[실시예 107]
100ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 84g의 3-(4-피페리딜) 프로판을 및 65g의 트리에틸아민의 용액을 400ml의 메틸렌클로라이드 및 40ml의 물의 혼합물에 실온에서 45분간 교반하며 100g의 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 동시에 적가한다. 적가가 완결된 후 반응 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 메틸렌클로라이드층을 분리하여, 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질을 진공중에서 증류시켜 b.p.50∼60℃/5mmHg의 추출물을 제거하고, 연노랑 오일인 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 110g을 수득한다.
[α]D3400(OH),1680(C=0)
[실시예 108]
100g의 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 프로판올 및 500ml의 피리딘 혼합물에 빙냉하에 교반하고, 이 혼합물에 100g의 토실클로라이드를 2시간동안 분할 가한다. 반응 용액을 빙냉하에 1시간동안 더 교반하고 이 용액에 1ℓ의 빙냉수를 적가한다.
이어서 500ml의 진한 염산을 빙냉하에 반응 혼합물에 적가하고 1ℓ의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 염산 및 물로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질에 에탄올을 가하고 이 혼합물을 방치하여 59∼60℃에서 녹는 무색 결정체인 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 프로필 P-톨루엔술포네이트 99g을 수득한다.
원소분석 C23H29NO5S
계산치 : C ; 64.01, H ; 6.77, N ; 3.25
실측치 : C ; 64.25, H ; 6.78, N ; 3.26
[실시예 109]
300ml의 에탄올에 5.8g의 나트륨을 용해하고, 이 용액에 40g의 디에틸말로네이트를 가한 후 교반한다. 이 혼합물에 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 프로필 P-톨루엔술포네이트(90.5g)를 가하고, 2시간동안 교반하면서 환류시킨다. 냉각 시킨 후 1ℓ의 물을 반응 용액에 가하고, 500ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축시켜 유성물질인 에틸5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-에톡시가르보닐발레레이트를 수득한다. 생성물을 200ml의 에탄올에 용해하고, 이 용액에 200ml의 물에 용해시킨 34g의 수산화나트륨용액을 교반하며 적가한다. 첨가가 완결된 후, 반응용액에 300ml의 물에 가하고 에테르 및 석유에테르 (1 : 1, 300ml)의 혼합물로 추출한다. 수성층에 진한 염산을 가해 산성으로 만든 후 500ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 유성물질인 5-(1-벤질옥시카느보닐-4-피페리딜)-2-카르복시발레르산을 수득한다. 이 생성물을 45분간 교반하면서 160∼170℃로 가열하여 유성물질인 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 발레르산 50g을 수득한다.
Figure kpo00082
[실시예 110]
54.8g의 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 발레르산, 29g의 탄산수소나트륨, 2lml의 에틸요오드 및 150ml의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 3시간동안 교반하며 70∼80℃로 가열한다. 이어서 반응 용액에 에틸요오드(10ml)를 가하고 3시간동안 90∼100℃로 가열한다. 냉각 시킨 후 반응용액에 1ℓ의 물을 가하고, 이 혼합물을 1ℓ의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 1N염산 및 묶은 탄산수소나트륨용액으로 연속적으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 연노랑 오일인 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 발레레이트 58g을 수득한다.
Figure kpo00083
NMR 스펙트럼(CDCl3)δ: 7.3(5H), 5.1(2H), 3.9∼4.4(4H), 2.5∼3.1(2H), 2.1∼2.5(2H), 1.0∼1.9(14H)
[실시예 111]
50ml의 에탄올에 2.2g의 나트륨을 용해하고, 이 용액에 30g의 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 발레레이트 및 14g의 디에틸옥살레이트를 가한 후, 감압하에 60℃에서 1시간동안 및 60∼70℃에서 30분간 증발시켜 저비점 물질을 제거한다. 냉각 시킨 후 생성된 갈색 점성 물질에 500ml의 물을 가하고 이 혼합물에 염산을 가해 산성으로 만든 다음, 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질에 디메틸술폭시드(150ml), 15ml의 물 및 5g의 염화리튬을 가하고 150∼155℃에서 35분간 교반한다. 냉각시킨 후 반응 용액에 500ml의 물을 가하고, 이 혼합물을 300ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 유성물질인 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헥사노에이트 26g을 수득한다.
Figure kpo00084
질량 스펙트럼 (m/e) : 375(M+)
[실시예 112]
40ml의 에탄올에 26g의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헥사노에이트를 용해하고 이 용액에 6.2g의 아세트산을 가한다. 빙냉하에 혼합물에 소듐시아노보로하이드라이드(4.4g)을 가하고, 1시간동안 교반한후 실온에서 밤새 방치한다. 반응 용액에 물(500ml)을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 생성된 갈색 점성물질을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색 유성물질인 에틸 6-1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) -2-히드록시헥사노에이트 16g을 수득한다.
Figure kpo00085
[실시예 113]
120ml의 에틸아세테이트 및 13g외 피리딘 혼합물체 12.8g의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헵타노에이트를 용해하고, 이 용액에 5.1ml의 티오닐클로라이드를 가한 후 45분간 교반하여 환류시킨다. 냉각 시킨 후 반응용액에 500ml의 물 및 200ml의 에틸아세테이트를 가하고 추출한다. 추출물을 0.1N염산 및 물로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질을 실리카- 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)로 정제하여 무색 유성물질인 에틸6-(1-벤질옥시카르보닐 4-피페리딜)-2-클로로히사노에이트를 수득한다.
Figure kpo00086
[실시예 114]
200ml의 에탄올에 10g의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-클로로헥사노레이트를 용해하고, 대기압 및 상온에서 5g의 10%팔라듐-탄소(50%물)를 촉매로 사용하여 촉매 환원반응을수행한다. 수소의 흡수가 정지된 후 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 에틸6-(4-피페리딜) 헥사노에이트를 수득한다. 생성물에 물(100ml) 및 200ml의 에틸아세테이트를 가하고, 이 혼합물에 10g의 탄산수소나트륨을 가한 후 교반한다. 실온에서 혼합물에 벤질옥시카르보닐클로라이드(7.2ml)를 적가하고, 밤새 교반한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)로 정제하여 무색 유성물질인 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헥사노에이트 7.7g을 수득한다.
Figure kpo00087
[실시예 115]
20ml의 에탄올에 0.56g의 나트륨 용해하고, 이 용액에 7.3g의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헥사노에이트 및 3.5g의 디에틸옥살레이트를 가한 후, 감압하에 60∼70℃에서 20분동안 및 75℃에서 20분 동안 증발시켜 저지점 물질을 제거한다. 냉각시킨 후, 생성된 갈색 점성물질에 100ml의 물을 가하고, 이 혼합물에 염산을 가하여 산성으로 만들어 300ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질에 디메틸술폭시드(50ml), 5ml의 불 및 1.5g의 염화리튬을 가한 후, 140∼160℃에서 40분간 교반한다. 냉각시킨 후 반응용액에 300ml의 물을 가하고 , 300ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하여 유성물질인 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헵타노에이트 6.5g을 수득한다.
Figure kpo00088
질량 스펙트럼 (m/e) : 389(M+)
[실시예 116]
200ml의 테트라히드로푸란에 26.8g의 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)발레레이트를 용해하고, 이 용액에 13.4g의 소듐 보로하이드라이드를 가한다.
상기 혼합물에 70∼80℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 메탄올(40ml)을 적가하고 적가가 완결된 후 2시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 감압하에 농축하고 잔류물에 300ml의 물을 가한 후 300ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 50ml의 1N 염산 및 50ml의 물로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 무색 유성물질인 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)펜타놀 23g을 수득한다.
Figure kpo00089
NMR 스펙트럼(CDCl3)δ: 7.3(2H), 5.1(2H), 3.9-4.4(2H), 3,5-3.8(2H), 2.4∼3.0(3H), 1.0∼1.9 (13H)
[실시예 117]
18g의 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)펜타놀 및 150ml의 피리딘 혼합물을 빙냉하에 교반하고, 이 혼합물에 14.6g의 토실클로라이드를 30분 동안 분할하여 가한다. 빙냉하에 1시간 동안 더 교반한 후, 2ml의 빙냉수를 적가한다. 반응용액에 에틸아세테이트(500ml)를 가하고, 500ml의 2N 염산 및 500ml의 1N 염산으로 연속적으로 세척하고, 묽은 탄산수소나트륨 및 물로 다시 연속적으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유성물질인 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)펜틸 P-톨루엔술포네이트 18g을 수득한다.
Figure kpo00090
[실시예 118]
80ml의 에탄올에 0.95g의 나트륨을 용해하고, 이 용액에 7.2g의 디에틸말로네이트를 가한 후 교반한다. 상기 혼합물에 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)펜틸 P-톨루엔술포네이트(13.7g)를 가하고, 2시간동안 교반하며 환류시킨다. 이어서 0.25g의 나트륨, 25ml의 에탄을 및 1,8g의 디에틸말로네이트 혼합물을 가하고 반응용액을 2시간동안 교반하며 환류 시킨다. 에탄올을 감압하에 증발시키고 잔류물에 200ml의 물을 가한 후 300ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 유성물질인 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-에톡시카르보닐 헵타노에이트를 수득한다. 상기 생성물을 30ml의 에탄올에 용해하고, 이 용액에 50ml의 물에 용해시킨 6g의 수산화나트륨용액을 교반하며 적가한다. 적가가 완결된 후, 반응 용액에 150ml의 물을 가하고, 에테르 및 석유 에테르(1-1, 150ml) 혼합물로 추출한다. .
수용액층에 진한 염산을 가하여 산성으로 만들고, 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한 후 추출물을 물로 세척, 무수황산 마그네슘으로 건조, 감압하에 농축하여 유성물질인 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-카르복시헵탄산을 수득한다. 이 생성물을 160-165℃에서 1시간 동안 교반하며 가열하고 생성된 유성물질을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 3 : 1∼1 : 1)로 정제하여 유성물질일 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헵탄산 6.4g을 수득한다.
Figure kpo00091
[실시예 119]
6.4g의 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헵탄산, 3.1g의 탄산수소나트륨, 8.6g의 에틸요오드 및 2ml빈의 N,N-디메틸포름아미드 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하며 가열한다. 이어서 반응 용액에 2.9g의 에틸요오드 및 1g의 탄산수소나트륨을 가한 후, l00℃에서 2.5시간 동안 가열하다. 냉각시킨 후 반응용액에 200ml의 물을 가하고, 이 혼합물을 300ml을 에틸아세테이트로 추출하다. 추출물을 물, 0.1N 염산 및 묽은 탄산수소 트륨 용액으로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 유성물질인 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헵타노에이트 5g을 수득한다.
Figure kpo00092
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ:7.3(5H), 5.1(2H), 4.0∼4.3(4H), 2.5-3.0(2H), 2.1∼2.4(2H), 1.0∼1.9 (18H)
[실시예 120]
30ml의 에탄올에 0.48g의 나트륨을 용해하고, 이 용액에 6.5g의 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헵타노에이트 및 3g9의 디에틸옥살레이트를 가한 후 60∼70℃에서 시간 동안 감압하에 증발시켜 저비점물질을 제거한다. 냉각시킨 후 생성된 점성물질에 150ml의 물을 가하고, 이 혼합물에 염산을 가하여 산성으로 만들어 300ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질에 디메틸술폭시드(54ml), 6ml의 물 및 1g의 염화리튬을 가한 후 140℃t에서 1시간 동안 교반한다. 냉각지킨 후 반응용액에 150ml의 물을 가하고 이 혼합물을 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한다.
추출물을 물로 세척, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하에 농축하여 유성물질인 에틸 8-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소옥타노에이트 6g을 수득한다.
Figure kpo00093
질량 스펙트럼 (m/e) : 403(M+)
[실시예 121]
13.2g의 4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란) 카르보알데히드, 44g의 에틸(트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트 및 200ml의 톨루엔 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 톨루엔을 감압하에 증발시키고, 200ml의 석유 에테르를 가한다. 여과하여 불용물질을 제거하고 여과물은 감압하에 농축한다. 잔류물을 진공중에서 증류하여 유성물질인 에틸 3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴레이트 17g(bP. 132-134℃/16mmHg)을 수득한다.
Figure kpo00094
NMR(CDCl3) δ: 6.6∼7.1(1H), 5.6∼6.9(1H), 3.7-4.4(4H), 3.2-3.7(2H), 2.0∼2..7(1H). 1.1-1.9(7H)
[실시예 122]
200ml외 에탄올에 17g의 에틸 3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일) 아크릴레이트를 용해하고, 대기압 및 평온에서 4g의 10% 팔라듐-탄소(50% 물)를 촉매로 사용하여 촉매 환원반응을 수행한다. 수소의 흡수가 정지된 후 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 진공중에서 증류하여 유성물질인 에틸 3-(3,4,5,5-테트라히드로-2H-피라-4-일)프로피온네이트 15g(bp.121-123°/16mmHg)을 수득한다.
Figure kpo00095
NMR(CDCl3) δ : 3.7∼4.4(4H), 3.0∼3.7(2H), 2.1∼2.7(2H), 1.0∼1.9(10H)
[실시예 123]
200ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 10.2ml의 옥살릴클로라이드 용액을 -65℃로 냉각하고, 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 18.2ml의 디메틸술폭시드 용액을10분 동안 적가한 후 10분동안 교반하다. 100ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 14.1g의 4-티아닐메탄올용액을 10분동안 적가하고 20분동안 교반한후, 74ml의 트리에틸아민을 10분동안 적가하고 15분간 교반한다. 냉각욕을 제거하고 실온에서 10분 동안 교반한 후, 215ml의 3N 연산을 가하고 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 메틸렌클로라이드 층을 분리, 물로 세척, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하에 농축하여 연노알 액체인 4-티아닐카르브알데히드 11g을 수득한다.
Figure kpo00096
NMR(CDCl3) δ: 9.5(1H), 3.0∼4.5(1H), 2.5∼3.0(4H), 1.0-2.5(4H)
[실시예 124]
11g의 4-티아닐카르보알데히드, 32.3g의 에틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이크 및 200ml의 톨루엔의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 감압하에 톨루엔을 증발시키고, 200ml의 석유 에테르를 가한다. 여과하여 불용물질을 제거하고 여과물은 감압하에 농축한다. 잔류물을 진공상태에서 증류하여 유성물질인 에틸 3-(4-티아닐)아크릴레이트(bP.155∼157°/15mmHg) 10.4g을 수득한다.
Figure kpo00097
NMR(CDC13) δ : 6.6∼7.1(1H), 5.6∼6.0(1H), 4.0∼4.4(2H), 2.6∼2.9(4H), 1.5∼2.4(5H), 1.2∼1.5(3H)
[실시예 125]
150ml의 에탄올에 10g의 에틸 3-(4-티아닐)아크릴레이트를 용해하고 대기압 및 상온에서 9g의 10% 팔라듐-탄소(50% 물)를 촉매로 사용하여 촉매 환원 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 및 50℃에서 8시간 동안 교반하고 여과하여 촉매를 제거하다.
여과물에 9g의 10% 팔라듐-탄소(50% 물)를 새고 가하고 50℃에서 하루동안 교반한다. 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 감압하에 농축하여 유성물질인 에틸 3-(4-티아닐)프로피온네이트 9.1g을 수득한다.
Figure kpo00098
NMR(CDCl3) δ : 3.9∼4.3(2H), 2.4∼2.8(4H), 1.8∼2.4(4H), 1.0∼1.8(8H)
[실시예 126]
t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 (3.0g), 아세토니트릴(100ml), 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-클로로헥사노에 이트 (4.0g), 트리에틸아민(1.0g) 및 요오트화칼륨(1.6g) 혼합물을 80℃에서 3일동안 교반한다. 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-클로로헥사노에이트(2.0g) 및 요오드화칼륨(0.8g)을 가하고, 80℃에서 1일동안 교반을 계속한다. 혼합물을 진공상태에서 농축하고 물(100ml)로 희석하여 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 무수황산마그네슘으로 건조하여 진공상태에서 증발시킨다. 잔류오일을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색의 오일인 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐 및 무색오일인 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1 (S)-에톡시카르보닐펜틸] 아마노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤질티아제핀-5-아세테이트(2.1g)을 수득한다.
[실시예 127]
메탄올(10ml)에 용해시킨 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헥 사노에이트(5g) 교반용액에물(20ml)에 용해시킨 수산화나트륨(2.6g)용액을 실온에서 적가한다. 적가가 완결된 후 혼합물을 30분간 교반하고, 물(300ml)로 희석시켜 50ml의 에틸에테르로 추출한다. 수용액층을 진한 염산으로 산성화하고, 200ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 무수 황산마그네슘으로 건조, 진공상태에서 증발하여 무색 오일인 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헥산산(3.5g)을 수득한다.
Figure kpo00099
[실시예 128]
피리딘(10ml)에 용해시킨 1.0g의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헥사노에이트 교반용액에 메탄술포닐 클로라이드(0.92g)를 빙욕 온도에서 적가한다. 빙욕 온도에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 냉각시킨다. 1ml의 물을 가한후 혼합물을 빙욕온도에서 30분간 교반하고 빙욕기를 제거한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 50ml의 물로 희석하여 50ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 10% 염산, 물, 0.1N 수산화나트륨용액 및 물로 연속적으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 진공상태에서 증발시켜 무색오일인 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-메 탄술포닐옥시헥사노에이트(1.1g)를 수득한다.
Figure kpo00100
NMR 스펙트럼(CDCl3)δ: 7.3(5H), 4.9∼5.1(3H), 3.9∼4.5(4H), 3.1(3H), 1.0∼3.1(18H)
[실시예 129]
t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 (2.05g) 및 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-메탄술포닐-옥시헥사노에이트 (1.5g) 혼합물을 90℃에서 1일동안 가열한다. 냉각시킨 후 혼합물에 300ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 생성된 용액을 5% 인산용액(30ml×2) 및 물(20ml)로 연속적으로 세척한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공상태에서 증발시켜 유성잔류물을 수득한 후 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색 오일인 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.7g)를 수득한다. 이어서 추출하여 무색오일인 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.55g)을 수득한다.
[실시예 130]
6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히느록시헥산산(4.7g) 및 퀴닌(4.4g)을 뜨거운 아세톤(150ml)에 용해한다. 여과하여 불용물질을 제거하고 용액은 냉장고에 방치한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 아세톤으로 세번 재결정하여 무색 결정체인 퀴닌염 (1.9g)을 수득한다. 상기 염 (1.2g)을 에틸아세테이트(200ml) 및 1N염산(50ml) 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 충분히 교반한다. 에틸아세테이트층을 1N 염산(30ml,20ml) 및 물로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 진공 상태에서 증발시킨다 0.6g의 유성잔류물에 50ml의 톨루엔, 10ml의 에탄을 및 0.05g의 P-톨루엔술폰산을 가한다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석, 물(50ml×2)로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 무색오일인 0.6g9의 에틸에스테르를 수득한 후 5ml의 피리딘에 용해한다. 빙욕온도에서 교반용액에 0.5ml의 메탄술포닐클로라이드를 적가한다. 빙욕온도에서 2시간동안 교반한 후 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 빙욕에서 다시 냉각 시킨다. 0.5ml의 물을 가하고 혼합물을 빙욕온도에서 30분동안 교반한 다음 실온에서 30분동안 교반한다. 혼합물을 20ml의 물로 희석하고 50ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 10% 염산, 물, 0.1N 수산화나트륨용액 및 물로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슈으로 건조, 진공상태에서 증발시켜 무색오일인 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리닐)-2-메탄술포닐옥시헥사노에이트(0,6g:[α]D-12.8°메탄올)를 수득한다.
상기 술포네이트(0.5g) 및 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-데트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.71g) 혼합물을 80∼100℃에서 1일동안 가열한다. 냉각시킨 후 200ml의 에틸아세테이트를 가하고, 생성된 용액을 5% 인사용액(30ml, 20ml) 및 물로 연속적으로 세척, 무수황산마그네슘으로 건조, 진공상태에서 증발시켜 노란색 오일을 수득하고 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제한다. 처음 추출물로부터 무색 오일인 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜-1(R)-에톡시카르보닐펜 틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 (0.45g)를 수득한다.
두번째 추출물로부터 무색오일인 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 (0.09g)을 수득한다.
[실시예 131]
6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헥산산(5g) 및 신코니딘(4.2g)을 뜨거운 아세톤(50ml)에 용해한다. 냉각시킨 후 용액을 50ml의 에틸에테르로 희석하고 냉장고에 방치한다. 여과하여 침전물을 제거하고 여과물을 진공상태에서 농축한다. 잔류물을 5ml의 아세톤에 용해하고 생성된 용액을 35ml의 에틸에테르로 희석한다. 냉장고에 방치한 후, 여과하여 생성된 침전물 신코니딘염(1.4g)을 수득한다. 1.3g의 상기 염을 200ml의 에틸아세테이트 및 50ml의 1N 염산혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 충분히 교반한다. 에틸아세테이트 층을 50ml의 1N염산 및 50ml의 물로 연속적으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 진공상태에서 증발시켜 유성 잔류물을 수득한 후 30ml의 톨루엔, 3ml의 에탄올 및 0.05g의 P-톨루엔술폰산 혼합물을 용해한다. 상기 용액을 90∼100℃에서 1시간동안 교반하고 200ml의 에틸아세테이트로 희석하여 물(50ml×2)로 세척한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공상태에서 증발하여 무색오일인 에틸에스테르를 수득한 후, 5ml의 피리딘에 용해한다. 교반용액에 메탄술포닐클로라이드(0.4ml)를 빙욕 온도에서 적가하다. 30분동안 교반한 후 혼합물에 1ml에 물을 가하고, 생성된 혼합물을 빙욕온도에서 30분동안 교반한 다음 150ml의 에틸아세테이트로 희석한다. 유기층을 1N 염산(50ml×2), 50ml의 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 진공상태에서 증발시켜 무색오일인 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-메탈술포닐옥시헥사노에이 트(0,8g:[α]D+ 13.7°메탄올)를 수득한다. 상기의 메실레이트(0.72g) 및 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-데트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(1.46g) 혼합물을 90∼100℃에서 밤새 교반한다.
냉각시킨 후 반응 혼합물을 200ml의 에틸아세테이트에 용해하고, 이 용액을 5% 인산용액(30ml×2) 및 물로 연속적으로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공상태에서 증발시켜 노란색 오일을 수득하고 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제한다.
첫번째 분획으로부터 무색 오일인 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.12g)를 수득한다. 두번째 분획으로부터 무색오일인 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.52g)를 수득한다.
[실시예 132]
10g의 3(R)-프탈이미도-2,3-디히드로-1,5-(5H)-벤조티아제핀-4-온, 500ml의 에탄을 및 6.2g 및 히드라진 히드레이트 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 감압하에 증발시켜 에탄올을 제거한 후, 300ml의 물을 가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트(400ml)로 추출한다. 추출물을 0.1N 수산화나트륨용액 (100ml×2) 및 100ml의 물로 연속적으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 상태하에서 농축하여 무색 소엽체인 3.75g의 3(R) -아미노-2,3-디히프로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온을 수득한다. 융점 170∼173℃.
[α]D-367°(메탄올)
원소분석 C9H10N2OS
실측치 : C ; 55.65, H ; 5.19, N ; 14.42
계산치 : C ; 55.73, H ; 5.09, N ; 14.51
[실시예 133]
1.0g의 3(R) -아미노-2,3-디히드로-1,5-(5H)-벤조티아제핀-4-온, 6.0g의 에틸 6- (1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헥사노에이트, 0.37g의 아세트산, 3.0g의 분자 시이브 3A 및 25ml의 에탄올 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한다. 교반 용액에 20ml의 에탄올에 용해시킨 0.66g의 소듐 시아노보로하이드라이드 용액을 5시간동안 적가한다. . 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물은 80ml의 에틸 아세테이트 및 100ml의 물 혼합물로 희석한다. 여과하여 불용물질을 제거한 후 에틸아세테이트층을 묽은 염산, 물, 및 중탄산나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 상태에서 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색오일인 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1-에톡시카르보닐펜틸]아미노-2,3- 디히드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온(1.1g)을 수득한다.
Figure kpo00101
NMR(CDCl3)δ: 7 3(5H), 7.0∼7.7(4H), 5.1(2H), 3,9∼4,3(5H), 2.4∼3.7(7H), 1,0∼1.3(16H).
질량 스펙트럼 (m/e) : 553(M+)
[실시예 134]
2.g의 3(R)-아미노-2,3-디히드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온 및 에틴 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-메탄술포닐옥시헥사노에이트(5.4g) 혼합물을 100∼130℃에서 3시간동안 가열한다.
냉각시킨 후 혼합물을 200ml의 에틸아세테이트에 용해하고 이 용액을 물로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조시켜 진공상태에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)에 의해 정제하여 무색오일인 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1-에톡시카르보닐펜틸] 아미노-2,3-디히드로-1,5(5H)-벤조티아제핀 -4-온 2.9g을 수득한다.
[실시예 135]
3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1-에톡시카르보닐펜틸]아미노-2,3-디히 드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온(1.0g), t-부틸 클로로아세테이트(0.27g) 요오드화칼륨(0.3g) 탄산칼륨(0.24g) 및 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반한다. 상기 혼합물에 50ml의 물을 가하고 40ml의 에틸아세테이이트로 추출한다. 추출물을 묽은 염산, 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 진공 상태에서 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이드=2 : 1)에 의해 정제하여 무색오일인 t-부틸-3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)에톡시카르보닐펜틸] 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.45g을 수득한다.
상기 물질을 다시 추출하여 무색오일인 t-부틸-3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.42g을 수득한다.
[실시예 136]
10ml의 아세트산에 5.2g의 t-부틸 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해하고 이 용액에 10ml의 30% 브롬화수소-아세트산을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 방치한 후 200ml의 에틸에테르를 가하고, 생성된 혼합물을 방치한다. 상층액은 경사분리에 의해 제거하고 침전물을 90ml의 1N 수산화나트륨 용액에 용해한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 방치한 후 10ml의 아세트산으로 중화시키고, MCI겔 컬럼 크로마토그래피(물 : 메탄올=1 : 1)로 정제한다. 용출액을 감압하에 약 10ml 부피로 농축시키고 석출된 결정을 여과하여 수집하고 건조시켜 270℃이상의 온도에서 융해하고 무색 결정체 분말인 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 2.1g을 수득한다.
[α]D-130°(물)
원소분석 C22H31N3O5S
계산치 : C ; 58.78, H ; 6.95, N ; 9.35
실측치 : C ; 58.59, H ; 6.99, H ; 9.37
Figure kpo00102
[실시예 137]
5.4g의 9-프탈이미도노난산, 1.1g의 붉은 인 및 25ml의 사염화탄소 혼합물에 2.8ml의 30분동안 적가하고 이 흔합물을 15분동안 교반한다. 이어서 2.8ml의 브롬을 15분동안 적가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 30분동안 또는 100℃에서 4.5시간동안 가열한다. 냉각 시킨 후 상기 혼합물을 150ml의 물에 가하고 150ml의 에테르로 추출한다. 에테르 층을 350ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하고 수용액층은 진한 염산을 가해 산성화한다. 여과하여 생성된 결정을 수집하고 물로 세척하고 건조시켜, 97∼98℃에서 녹는(석유에테르 및 에테르로부터 재결정화 됨) 2-브로모-9-프탈이미도노난산 6.8g을 수득한다.
Figure kpo00103
[실시예 138]
50ml의 에탄올에 6.8g의 2-브로모-9-프탈이미도노난산을 용해하고, 이 용액에 5ml의 진한 황산을 가한다. 용액을 밤새 방치한 후 100ml의 물로 희석하고 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 50ml의 중탄산나트륨용액 및 50ml의 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=6 : 1)로 정제하여 무색 오일인 에틸 2-브로모-9-프탈이미도노나오에이트 6.3g을 수득한다.
Figure kpo00104
NMR(CDCl3)δ: 7.6∼8.1(m,4H), 4.1∼4.5(m,3H), 3.6∼4.0(t,2H), 1.4(t,3H), 1.2∼2.4(m,12H)
[실시예 139]
100ml의 아세토니트릴에 2g의 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 및 7.4g의 에틸 2-브로모-7-프탈이미도 헵타노에이트를 용해하고 이 용액에 0.85g의 트리에틸아민을 가한다. 상기 혼합물을 80∼100℃에서 2일동안 가열한 후 감압하에 농축하고 100ml의 물로 희석하여 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 분리 및 정제하여 첫번째 분획으로부터 무색 오일인 t-부틸 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-6-프탈이미도헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.0g을 수득한다.
Figure kpo00105
[α]D-95°(메탄올)
질량 스펙트럼(m/e) : 609(M+)
두번째 분획으로부터 무색 오일인 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-6-프탈이미도헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.15g을 수득한다.
Figure kpo00106
[α]D-125°(메탄올)
질량 스펙트럼(m/e) : 609(M+)
[실시예 140]
5ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액에 0.12g의 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-6-프탈이미도헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해하고 이 용액을 실온에서 1시간동안 방치한다. 상기 용액에 50ml의 석유에테르를 가하고, 생성된 침전물을 감압하에 건조시켜 무색분말인 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-6-프탈이 미도헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트사느 히드로클로라이드 0.1g을 수득한다.
[α]D-109°(메탄올)
원소분석 C28H31N3O7S·HCl·H2O
계산치 : C ; 55.30, H : 5.64, N ; 6.91
실측치 : C ; 55.65, H ; 5.72, N ; 6.95
[실시예 141]
100ml의 아세토니트릴에 2.0g의 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 및 3.0g의 에틸 2-브로모-9-프탈이미도노나노에이트를 용해하고 이 용액에 0.85g의 트리에틸아민을 가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 3일동안 가열하고 감압하에 농축, 100ml의 물로 희석하여 150ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1∼2 : 1)로 분리, 정제하여 첫번째 분획으로부터 무색 오일인 t-부틸 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-8-프탈이미도옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.9g을 수득한다.
Figure kpo00107
[α]D-111°(메탄올)
질량 스펙트럼 (m/e) : 637(M+)
두 번째 분획으로부터 무색오일인 1.1g의 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-8-프탈이미도옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 수득한다.
Figure kpo00108
[α]D-117°(메탄올)
질량 스펙트럼 (m/e) : 637(M+)
[실시예 142]
100ml의 아세토니트릴에 1.7g의 t-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 및 2,4g의 에틸 2-브로모-10-프탈이미도데카노에이트를 용해하고 이 용액에 0.75g의 트리에틸아민을 가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 3일동안 가열하고 감압하에 농축하여 100ml의 물로 희석시키고 150ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 생성된 유성물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트-3 : 1∼2 : 1)에 의해 분리, 정제하여 첫번째 분획으로부터 무색 오일인 t-부틸 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-9-프탈이미도노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.9g을 수득한다.
Figure kpo00109
[α]D-102°(메탄올)
질량 스펙트럼(m/e) : 651(M+)
두번째 분획으로부터 무색 오일인 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-9-프탈이미도노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.95g을 수득한다.
Figure kpo00110
[α]D-117°(메탄올)
징량 스펙트럼(m/e) : 651(M+)
[실시예 143]
5ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액에 0.12g의 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-8-프탈이미도옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해하고 이 용액을 실온에서 3시간동안 방치한다. 상기 용액에 70ml의 석유 에테르를 가하고 생성된 결정을 감압하에 건조시켜 무색분말인 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-8-프탈이 비도옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.10g을 수득한다.
[α]D-108°(메탄올)
원소분석 C30H35N3O7S·HCl
계산치 : C ; 58.29, H ; 5.87, N ; 6.80
실측치 : C ; 57.98, H ; 5.90, N ; 6.60
[실시예 144]
5ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액에 0.1g의 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-9-프탈이미도노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해하고 이 용액을 실온에서 3시간동안 방치한다. 상기 용액에 50ml의 석유 에테르를 가하고, 생성된 결정을 감압하에 건조시켜 무색 분말인 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-9-프탈이미도노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.076g을 수득한다.
[α]D-105°(메탄올)
원소분석 C31H37N3O7S·HCl·1/2H2O
계산치 : C ; 58.07, H ; 6.13, N ; 6.55
실측치 : C ; 58.26, H ; 6.31, N ; 6.34
[실시예 145]
10ml의 에탄올에 0.9g의 t-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-8-프탈이미도옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로=1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 용해하고, 이 용액에 0.35g의 히드라진 히드레이트를 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후 감압하에 농축시키고 물로 희석하여 50ml의 에틸아세테이트로 4번 추출한다. 에틸아세테이트 층에 50ml의 물 및 1.0g의 중탄산나트륨을 가하고 생성된 혼합물에 0.46g의 디-t-부틸디카르보네이트를 교반하에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 에틸아세테이트 층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색오일인 t-부틸 3(R)-[8-t-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시-카르보닐옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.79g을 수득한다.
Figure kpo00111
[α]D-133°(메탄올)
질량 스펙트럼(m/e) :. 607(M+)
[실시예 146]
10ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액에 0.72g의 t-부틸 3(R)-[8-t-부톡시카르보닐-아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제 핀-5-아세테이트를 용해하고, 이 용액을 실온에서 3.5시간동안 방치한다. 이 용액에 10ml의 에트르를 가하고 생성된 침전물을 감압하에 농축시켜 무색 분말인 3(R)-[8-아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1.5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.50g을 수득한다.
[α]D-125°(메탄올)
징량 스펙트럼(m/e) 451(M+)
원소분석 C22H33N3O5S·2HCl·1/2H2O
계산치 : C ; 49.44, H ; 6.98, N ; 7.86
실측치 : C ; 49,39, H ; 6.61, N ; 7.73
[실시예 147]
10ml의 1N 수산화나트륨 용액에 0.35g의 3(R)-[8-아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로글로라이드를 용해하고 이 용액을 실온에서 30분동안 방치한다. 상기 용액에 2.5ml의 아세트산을 가하고 생성된 혼합물을 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 물=1 : 2)로 정제하다. 용출액을 감압하에 농축하고 동결 건조하여 무색 분말인 3(R)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.24g를 수득한다
[α]D-141°(메탄올)
SIMS 스펙트럼(m/e) : 424(MH+)
[실시예 148]
40ml의 에탄올 및 30ml의 혼합물에 0.5g의 S-(O-니트로페닐)-L-시스테인을 가열하며 용해시킨다. 실내 온도로 냉각시킨 후 이 용액에 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헥사노에이트(2.3g)를 가한다. 상기 혼합물에 50ml의 에탄올에 용해시킨 0.38g의 소듐 시아노보로하이드라이드를 2시간동안 적가하고 반응 혼합물을 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물에 100ml의 에틸아세테이트 및 50ml의 1% 인산용액을 가하여 추출한다. 에틸아세테이트층을 50ml의 1% 인산용액 및 50ml의 물로 세척하고 100ml의 헥산 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (50ml)을 가한 후 교반한다. 생성된 노란색 오일을 분리하여 l0% 염산을 가해 약산성으로 만든 후 200ml의 에틸아세에이트로 추출한다.
추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에틸에테르를 가하여 노란색 분말인 2(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1-에톡시카르보닐펜틸]아미노-3-(O-니트로페닐) 티오프루피온산 0.6g을 수득한다.
원소분석 C30H39N3O3S·1/2H2O
계산치 : C ; 59.00, H ; 6.60, N ; 6.88
실측치 : C ; 59.06, H ; 6,58, N ; 7.33
NMR 스펙트럼δ(DMSO-d6) : 7.3∼7.6, 7.4, 7.65∼7.8, 8.1∼8.3(9H, 페닐양성자) ; 5.1(2H,벤질기의 메틸렌 양성자).
[실시예 149]
4ml의 아세트산 및 2ml의 물 혼합물에 2(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) -1-에톡시카르보닐펜틸]아미노-3-(0-니트로페닐)티오프로피온산(0.3g)을 용애하고, 이 용액에 0.3g의 분말 아연을 가한다. 반응 혼합물을 실내온도에서 1시간동안 교반하고, 50ml의 물로 희석하여 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔류물에 30ml의 에틸에테르 및 0.5ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액을 가한다. 여과하여 생성된 무색분말인 3-(O-아미노페닐)티오-2(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1-에톡시카르보닐펜틸]아미노 프로피온산 히드로클로라이드 프로피온산 히드로클로라이드 0.3g을 수득한다.
NMR 스펙트럼 δ(DMSO-d6) : 6.8∼7.6, 7.4(9H, 페닐양성자) : 5.1(2H, 벤질기의 메틸렌 양성자)
원소분석 C30H41N3O6S·2HCl·1/2H2O
계산치 : C ; 55.12, H ; 6.78, N ; 6.43
실측치 : C ; 54.82, H ; 6.84, N ; 6.68
[실시예 150]
5ml의 N,N-디메틸포름아미드에 0.16g의 3-(O-아미노페닐)티오-2(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1-에톡시카르뵐펜틸]아미노프로피온산 히드로클로라이드를 용해하고 이 용액에 0.3ml의 디에틸포스포로시아니데이트를 적가한다. 상기 혼합물에 0.2ml의 트리에틸아민을 가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 빙냉하게 교반한다. 반응 혼합물을 100ml의 물로 희석하고 50ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시외 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤=2 : 1)에 의해 정제하여 무색 오일인 3(R)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) -1-에톡시카르보닐펜틸]아미노-2,3-디히드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온 0.09g을 수득한다.
Figure kpo00112
[실시예 151]
1.2ι의 0.1M 인산 완충액(0.1M KH2PO4600ml 및 0.1M K2HPO, 600ml)에 40g의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헥사노에이트 및 리파아제 PN(200mg : 일본 와코 순수화학사)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반한다. 상기 혼합물에 진한 염산을 가해 산성으로 만들고 에틸아세테이트 및 석유 에테르(2 : 1) 혼합물로 두번 추출한다. 에틸아세테이트 층을 포화 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 무색오일이며 R-이성질체가 많은 14.6g의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-퍼페리딜)-2-히드록시 헥사노에이트(14.6g)를 수득한다. 탄산수소나트륨 층을 에틸에테르로 추출하고, 진한 염산을 가해 산성으로 만든 후 500ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압하에 농축하여 S-이성질체가 많은 23.5g의 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시 헥산산을 수득한다.
30ml의 피리딘에 R-이성질체가 많은 7g의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시 헥사노에이트 및 2.9ml의 메탄술포닐클로라이드를 5분동안 빙냉하게 교반하면서 적가한다. 상기 혼합물을 1.5시간등안 빙냉하게 교반하고 5ml의 물을 적가한다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하고 300ml의 에틸아세테이트로 희석하여 1N염산, 포화탄화수소나트륨 용액 및 물로 세척한다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 연노랑색 오일이며 R-이성질체가 많은 8.2g의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐 -4-피페리딜)-2-메탄술포닐옥시헥사노에이트를 수득한다.
[α]D-15°(메탄올)
[실시예 152]
50ml의 톨루엔에 3.6g의 S-이성질체가 많은 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) -2-히드록시헥산산을 용해하고, 이 용액에 10ml의 에탄올 및 0.2g의 P-톨루엔술폰산을 가한후 90℃에서 1.5시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 100ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 포화탄화수소나트륨 용액(100ml) 및 100ml의 물로 세척, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하에 농축하여 오일이며 S-이성질체가 많은 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헥사노에이트(3.7g)을 수득한다. 상기 생성물(1.0g)을 5ml의 피리딘에 용해하고, 이 용액에 0.4ml의 메탄술포닐크롤라이드를 빙냉하에 5분동안 교반하며 적가한다. 빙냉하게 15분동안 교반을 계속한후, 혼합물에 3ml의 물을 가하고 30분동안 교반한다. 상기 혼합물에 150ml의 에틸아세테이르를 가하고, 생성된 혼합물을 1N 염산(50ml×2), 50ml의 포화탄산수소나트륨용액 및 50ml의 물로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하여 연노랑색 오일이며 S-이성질체가 많은 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-메탄술포닐옥시헥사노에이트[1.2g:[α]D-16.6°(메탄올에서)]를 수득한다. 상기 생성물(1.2g) 및 세슘 프로피오네이트[0.47g의 세슘 카르보네이트 및 0.32g의 프로피온산으로부터 제조]를 N, N-디메틸-포름아미드(30ml)에 가하고, 이 혼합물을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 냉각 시킨 후, 150ml의 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 0.1N 염산 (50ml×2), 50ml의 탄산수소나트륨 용액 및 50ml의 물로 세척, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축한다. 수득된 유성물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)에 의해 정제하여 무색오일이며 R-이성질체가 많은 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-프로피오닐옥시헥사노에이트(1.07g)을 수득한다. 1.05g의 상피 생성물을 10ml의 에탄올에 용해하고 이 용액에 10ml의 1N 수산화나트륨 용액을 5분동안 적가한 후 30분동안 교반한다. 혼합물에 진한 염산을 가해 산성으로 만들고, 100ml의 에틸아아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 유성물질이며 R-이성질체가 많은 6-(1-벤질옥시카르보닐)-4-피페리딜)-2-히드록시헥산산을 수득한다. 상기 생성물을 30ml의 톨루엔에 용해하고 5ml의 에탄올 및 0.1g의 p-톨루엔술폰산을 가한 후 90℃에서 1.5시간동안 교반한다. 혼합물에 150ml의 에틸아세테이트를 가하고 생성된 혼합물을 50ml의 포화탄산수소나트륨용액 및 50ml의 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하에 농축하여 무색오일이며 R-이성질체가 많은 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헥사노에이트(0.84g)를 수득한다. 0.3g의 상기 생성물을 3ml의 피리딘에 용해하고 이 용액에 0.15ml의 메탄술포닐클로라이드를 빙냉하에 2분동안 교반하며 적가한다. 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반하고 70ml의 에틸아세테이트를 가한다. 생성된 혼합물을 1N 염산(30ml×2), 30ml의 포화탄산수소나트륨용액 및 30ml의 물로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하여 무색오일이며 R-이성질체가 많은 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-메탄술포닐옥시헥사노에이트[0.35g : [α]D+16.6°(메탄올에서)]를 수득한다.
[실험실시예 1]
본 발명 화합물에 의한 앤지오텐신 I 전환 효소(ACE)의 억제 실험
[실험방법]
이 실험은 쿠쉬만(생화학적 약리학,20권,pp. 1637, 1971)에 의해 기재된 방법을 변화시켜 수행한다. 기질로는 히퓨릴-L-히스티딜-L-류우신(HHL)을 사용하고, ACE 억제 작용은 본 발명 화합물을 첨가할 때 ACE에 의한 히퓨릭산 생성량 억제 백분율로 나타낸다. 0.02∼5% 디메틸술폭시드-100mM 붕산염-염산완충액(pH 8.3,300mM의 염화나트륨 함유)에 용해시킨 본 발명 화합물 용액에 100μl의 ACE(단백질 농도,20mg/ml) 및 100μl의 1.25mM HHL을 가한다. 본 실험에서, 실험용액과 같은 농도의 디메틸술폭시드를 함유한 붕산염-염산 완충액은 대조로 사용된다. 용액을 37℃에서 1시간동안 보온한 후, 150μl의 1N 염산을 가하여 반응을 종결한다. 0.8mL의 에틸아세테이트를 가한 후 용액을 11500rpm에서 2분동안 원심분리한다. 에틸아세테이트 층으로부터 0.5ml의 분취량을 분리하여 질소기체 기류하에 40℃이하의 온도에서 건조시킨다. 잔류물을 4.5ml의 증류수와 충분히 섞고, 이 혼합물의 228nm의 파장에서의 비색 검정을 실시한다.
[실험결과]
본 발명 화합물에 관해 수득된 실험 결과는 표 15에 나타낸다.
[표 15]
Figure kpo00113
[실험실시예 2]
앤지오텐신 I의 고혈압 작용에 대한 본 발명 화합물의 효과
[실험 방법]
음료수와 먹이를 자유롭게 제공하여 키운 300∼400g의 수컷 쥐(스프래그-어윌리)를 실험 동물로 사용한다. 실험 전날 펜토바비탈 소듐(50mg/㎏)을 복강내 투여하여 쥐를 마취시키고, 폴리에틸렌 튜브를 넓적다리 동맥에 삽입하여 혈압을 측정하고 넓적다리 정맥에 삽입하여 앤지오텐신 I 및 II를 주입한다. 튜브를 고정시킨다.
실험하는 날 조절상태의 평균 헐압을 전기 혈액동력기 (MPU-0.5-290-0-III형, 일본 NEC-산네이 제조)로 측정하고, 폴리 그래프(NEC-산네이 제조)로 측정하고 폴리 그래프(NEC-산네이, 튜브 365 또는 닛뽄 코호덴 유형 RM-45)로 기록한 후 앤지오텐신 I 및 앤지오텐신 II를 각각 일회에 300ng/kg 및 100ng/kg씩 넓적다리 정맥을 통해 주입하여 고혈압 작용을 측정한다. 이어서 300μg/kg의 본 발명 화합물을 동장성 식염수로 정맥내에 투여하고, 투여 후 5, 10, 30, 60, 90 및 120분마다 앤지오텐신 I 및 II를 반복해서 주입하여 고혈압 반응을 추적한다. 앤지오텐신 I의 고혈압 작용에 대한 억제 백분율을 계산할때 억제 백분율치는 시간에 따른 앤지오텐신 II에 의한 고혈압 작용의 변화로 보정한다.
[실험결과]
본 발명 화합물에 관해 수득된 실험 결과는 표 16에 나타낸다.
[표 16]
Figure kpo00114
[제제예]
본 발명 화합물(I)은 예를들면 아래 제제예에 의해 고혈압 치료에 사용될 수 있다.
1. 정제
Figure kpo00115
성분(1), (2) 및 17g의 (3)을 혼합하고 7g의 성분(3)으로부터 제조된 페이스트와 함께 과립화한다. 생성된 과립에 5g의 성분(3) 및 성분(4)를 가하고, 정제기로 압축하여 각각 10mg의 성분(1)을 함유한 직경 7mm의 100정을 조제한다.
2. 주사용액
(1) 3(R)-[1(S)-카르복시-3-(4-피페리딜)프로필] 10g
아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 ′
(2) 염화나트륨 9g
성분(1) 및 (2)를 1000ml의 증류수에 용해하고 각각 1ml의 용액을 함유하도록 100개의 갈색 앰푸울에 넣는다. 앰푸울안의 공기를 질소 기체로 바꾸고 앰푸울을 봉인한다. 전 제조과정은 멸균 조건하에서 수행한다.

Claims (50)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 탈수 폐환 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00116
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리-또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-치환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1또는 2이다.]
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하고 ; R3및 R5가 각각 수소, C1-4알킬 또는 페닐-C1-4알킬이며 ; R4가 수소 또는 C1-4알킬이고 ; R6가 고리형성원자로서 N,O 및 S의 하나이상을 합유하는 임의의 C1-4알킬, 옥소, C1-5알카노일, 벤조일, 페닐-C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알콕시카르보닐 치환 축합 또는 비축합 복소-지환기이며 ; A가 C1-16알킬렌이고 ; CnH2n가 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸리덴기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염이 생성물인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물이 생성물이 방법
  4. 제1항에 있어서, R3및 R5가 수소 또는 C1-4알킬인 일반식(I)의 화합물이 생성물이 방법.
  5. 제1항에 있어서, R3및 R5가 수소인 일반식(I)의 화합물이 생성물이 방법
  6. 제1항에 있어서, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물이 생성물이 방법
  7. 제1항에 있어서, R6가 C1-4알킬, 옥소, C1-5알카노일, 벤조일, 페닐 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 1또는 2원자를 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기인 일반식(I)의 화합물이 생성물인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R6가 임의의 C1-4알킬, 옥소, C1-5알카노일, 벤조일, 페닐 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알콕시카르보닐 치환 옥사닐, 티아닐 또는 피페리딜인 일반식(I)의 화합물이 생성물인 방법.
  9. 제1항에 있어서, R6가 임의의 C1-4알킬, 옥소, C1-5알카노일, 벤조일, 페닐 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알콕시카르보닐 치환 피페리딜인 일반식(I)의 화합물이 생성물인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 피페리딜 기가 4-피페리딜인 방법.
  11. 제1항에 있어서, R6가 4-피페리딜인 일반식(I)의 화합물이 생성물인 방법.
  12. 제1항에 있어서, CnH2n기가 메틸렌인 일반식(I)의 화합물이 생성물인 방법.
  13. 제1항에 있어서, A가 C2-9알킬렌인 일반식(I)의 화합물이 생성물인 방법.
  14. 제1항에 있어서, A가 테트라메틸렌인 일반식(I)의 화합물이 생성물인 방법.
  15. 제1항에 있어서, R6가 1,4-디옥소이소인돌리닐인 일반식(I)의 화합물이 생성물인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 하기 일반식(I′)의 화합물 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염이 생성물인 방법.
    Figure kpo00117
    [상기 식중, A는 C2-9알킬렌이다]
  17. 제16항에 있어서, A가 C2-6알킬렌인 일반식(I′)의 화합물이 생성물인 방법.
  18. 제16항에 있어서, A가 테트라메틸렌인 일반식(I′)의 화합물이 생성물인 방법.
  19. 하기 식(XXXⅧ)의 화합물 및 하기식(XXXIX)의 화합물을 염기 존재하에 방응 시킨 후 가열함을 특징으로 하는 하기 식(L)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00118
    Figure kpo00119
    [상기 식중, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이도 ; R6는 치환된 수 있는 4-피페리딜이며 ; A는 알킬렌쇄이고 ; E는
    Figure kpo00120
    이며 ; R3′는 저급알킬 또는 아르일킬이고 ; R3″는 저급알킬 또는 아르알킬이다].
  20. 제19항에 있어서, R3가 수소 또는 C1-4알킬 또는 페닐-C1-4알킬이고 ; R6가 임의의 C1-4알킬, 옥소, C1-5알카노일, 벤조일, 페닐 C1-4알콕시카르보닐 또는 C1-4알콕시카르보닐치환 4-피페리딜이며 ; A가 C1-16알킬렌이고 ; E가
    Figure kpo00121
    또는 일반식
    Figure kpo00142
    (식중, Wa는 할로겐 또는 일반식 RaSO2-O-의기이고, Ra는 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)의 기인 일반식(L)의 화합물 또는 그 염이 생성물인 방법.
  21. 제19항에 있어서, R3가 수소 또는 C1-4알킬인 일반식(L)의 화합물이 생성물인 방법.
  22. 제19항에 있어서, R3가 C1-4알킬인 일반식(L)의 화합물이 생성물인 방법.
  23. 제19항에 있어서, R6가 4-[1-(페닐-C1-4알콕시카르보닐)]피페리딜인 일반식(L)의 화합물이 생성물인 방법.
  24. 제19항에 있어서, A가 C2-19알킬렌인 일반식(L)의 화합물이 생성물인 방법.
  25. 제19항에 있어서, A가 테트라메틸렌인 일반식(L)의 화합물이 생성물인 방법.
  26. 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조하는 방법.
    Figure kpo00123
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 , R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이고 ; Wa는 할로겐 또는 일반식 RaSO2-O-(식중 Ra는 저급알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)의 기이다.]
  27. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00124
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서, N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이고 ; Wb는 할로겐 또는 일반식 RbSO2-O-(식중 Rb는 저급알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)의 기이다.]
  28. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물 및 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원 조건하 축합 반응시켜 R4가 수소인 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00125
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기이고, A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이다]
  29. 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 가수분해 또는 촉매 환원 반응시켜 R4가 수소인 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00126
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 , R″ 및 R′는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로 N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이고 ; Z는 가수분해 또는 촉매환원에 의해 제거될 수 있는 보호기이다]
  30. 하기 일반식(X)의 화합물을 가용매 분해 반응시켜 R4가 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00127
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기이고, A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이다]
  31. 하기 일반식(XI)의 화합물 및 하기 일반식(XII)의 화합물을 환원조건하 축합 반응시켜 A기에 연결된 R6기의 원자가 질소원자인 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00128
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; A는 알킬렌쇄이며, n는 1 또는 2이고 ; X는 고리 형성원자기이고,
    Figure kpo00129
    로는 R6기를 나타낸다]
  32. 하기 일반식()의 화합물을 하기 일반식(XIII)의 화합물과 반응시켜 A기에 연결된 R6기의 원자가 질소원자인 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00130
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소. 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이고 ; Wc는 할로겐 또는 일반식 RcSO2-O-(식중 Rc는 저급알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)의 기이고 ; Y는 고리 형성 원자기이며
    Figure kpo00131
    로는 R6기를 나타낸다]
  33. R3및 R5중 적어도 하나가 저급 알킬인 일반식(I)의 화합물을 가수분해 또는 제거반을 시켜 R3및 R5중 적어도 하나가 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00132
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n근 1 또는 2이다]
  34. R3및 R5중 적어도 하나가 벤질인 일반식(I)의 화합물을 촉매 환원 반응시켜 R3및 R5중 적어도 하나가 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00133
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축함 복소-지환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이다]
  35. R3및 R5중 적어도 하나가 수소인 일반식(I)의 화합물 및 하기 일반식(XIV) 또는 (XV)의 화합물을 축합반응시켜 R3및 R5중 적어도 하나가 저급알킬 또는 아르알킬인 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00134
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이고 ; R3′및 R5′는 각각 저급알킬 또는 아르알킬이다]
  36. R3및 R5중 적어도 하나가 수소인 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식 (XVI) 또는(XⅦ)의 화합물과 반응시켜 R3및 R5중 적어도 하나가 저급알킬 또는 아르알킬인 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00135
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 하나이상을 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이고 ; RA″ 및 R5″는 각각 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; Wd는 할로겐 또는 일반식 RdSO2-O-(식중 Rd는 저급알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)의 기이다]
  37. R6기가 아실이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 촉매환원, 제거 또는 가용매분해 반응시켜 R6기가 비치환이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00136
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이다]
  38. R6기가 비치환이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식(XⅧ)의 화합물과 반응시켜 R6기가 저급알킬, 아르알킬 또는 아실에 의해 치환된 이미노를 갖는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00137
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; R7는 저급알킬, 아르알킬 또는 아실이고 ; We는 할로겐 또는 일반식 ReSO2-O-(식중 Re는 저급알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)의 기이다]
  39. R6기가 비치환 이미노를 갖는 일반식(I)의 화합물 및 저급알킬 알데히드 또는 아르알킬 알데히드를 환원조건하 축합반응시켜 R6기가 저급알킬 또는 아르알킬에 의해 치환된 이미노를 갖는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 수득하는 방법.
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이다]
  40. R4기가 비치환 이미노를 갖는 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식(XIX)의 화합물과 반응시켜 R6기가 아실이미노인 일반식(I)의 화합물 또는 그염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00139
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R4는 수소 또는 저급알킬이며 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이고 ; R7′는 아실이다]
  41. R4가 수소인 일반식(I)의 화합물을 알킬화 반응시켜 R4가 저급알킬인 일반식(I)의 화합물 또는 그염을 수득하는 방법.
    Figure kpo00140
    [상기 식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 둘이 결합하여 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며 ; R3및 R5는 각각 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고 ; R6는 치환될 수 있는 고리형성 원자로서 N,O 및 S의 하나이상출 함유하는 축합 또는 비축합 복소-지환기이고 ; A는 알킬렌쇄이며 ; n는 1 또는 2이다]
  42. 제26항에 있어서, R3및 R5중 적어도 하나가 저급알킬인 일반식(I)의 화합물을 가수분해 또는 제거 반응시켜 R3및 R5중 적어도 하나가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방법.
  43. 제27항에 있어서, R3및 R5중 적어도 하나가 저급알킬인 일반식(I)의 화합물을 가수분해 또는 제거 반웅시켜 R3및 R5중 적어도 하나가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방법.
  44. 제28항에 있어서, R3및 R5중 적어도 하나가 저급알킬인 일반식(I)의 화합물을 가수분해 또는 제거 반응시켜 R3및 R5중 적어도 하나가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방법.
  45. 제26항에 있어서, R6기가 아실이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 촉매환원, 제거 또는 가용매 분해시켜 R6기가 비치환 이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방법.
  46. 제27항에 있어서, R6기가 아실이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 촉매환원, 제거 또는 가용매 분해시켜 R6기가 비치환 이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방법.
  47. 제28항에 있어서, R6기가 아실이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 촉매환원, 제거 또는 가용매 분해시켜 R6기가 비치환 이미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방법.
  48. 제19항에 있어서, 식(L)의 화합물을 환원 반응시킨 후 할로겐화 반응시켜 식중 표가 식
    Figure kpo00141
    (식중, Wa는 할로겐이다)로 표시되는 기인 식(L)의 화합물을 제공하는 방법.
  49. 제19항에 있어서, 식(L)의 화합물을 환원 반응시킨 후 술포닐화 반응시켜 식중 E가 식
    Figure kpo00142
    [식중, Wa는 RaSO2-O-(식중, Ra는 저급알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 P-톨릴이다)의 기이다]로 표시되는 기인 식(L)의 화합물을 제공하는 방법.
  50. 제19항에 있어서, 식중 R3가 저급알킬 또는 아르알킬이고, E가
    Figure kpo00143
    또는 식
    Figure kpo00144
    [식중, Wa는 할로겐 또는 식 RaSO2-O-(식중, Ra는 저급알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 P-톨릴이다)로 표시되는 기이다]로 표시되는 기이며, R6및 A는 제22항에서의 정의와 동일한 식(L)의 화합물을 가수분해시켜 식중 R3가 수소이고 기타 기호는 상기 정의와 동일한 식(L)의 화합물을 제공하는 방법.
KR1019850001864A 1984-03-12 1985-03-21 축합 7원 고리 화합물의 제조방법 KR910009201B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MCPCT/JP84/00119 1984-03-12
JPPCT/JP84/00119 1984-03-22
PCT/JP1984/000119 WO1985004402A1 (en) 1984-03-24 1984-03-24 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
MCPCT/JP84/00172 1984-04-06
PCT/JP1984/000172 WO1985004657A1 (en) 1984-04-06 1984-04-06 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
US06/599,187 US4564612A (en) 1983-04-22 1984-04-11 Condensed, seven-membered ring compounds and their use
MCPCT/JP84/00363 1984-07-13
PCT/JP1984/000363 WO1986000618A1 (en) 1984-07-13 1984-07-13 Condensed 7-membered ring compounds and process for their preparation
US599187 1996-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850006412A KR850006412A (ko) 1985-10-05
KR910009201B1 true KR910009201B1 (ko) 1991-11-04

Family

ID=27304396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850001864A KR910009201B1 (ko) 1984-03-12 1985-03-21 축합 7원 고리 화합물의 제조방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4739066A (ko)
KR (1) KR910009201B1 (ko)
AR (1) AR241112A1 (ko)
DK (1) DK33385A (ko)
ES (2) ES8801635A1 (ko)
PH (1) PH25131A (ko)
PT (1) PT79931B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4450248A (en) * 1980-09-08 1984-05-22 Phoenix Chemical Corporation Hindered piperidyl light stabilizers
US4638800A (en) * 1985-02-08 1987-01-27 Research Physics, Inc Laser beam surgical system

Also Published As

Publication number Publication date
US4739066A (en) 1988-04-19
DK33385D0 (da) 1985-01-25
AR241112A2 (es) 1991-11-15
ES554039A0 (es) 1988-02-16
ES554040A0 (es) 1986-12-01
ES8701722A1 (es) 1986-12-01
PH25131A (en) 1991-02-19
ES8801635A1 (es) 1988-02-16
PT79931A (en) 1985-03-01
DK33385A (da) 1985-09-23
KR850006412A (ko) 1985-10-05
AR241112A1 (es) 1991-11-15
PT79931B (en) 1987-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
KR910007968B1 (ko) 축합 7원 고리 화합물의 제조방법
US5550131A (en) 2-piperazinone compounds and their use
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
KR101673886B1 (ko) ＴＡＦＩａ의 억제제로서의 마크로사이클릭 우레아 및 술파미드 유도체
KR20010020593A (ko) 타키키닌 수용체 길항제인2-(ｒ)-(1-(ｒ)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(ｓ)-(4-플루오로)페닐-4-(3-5(-옥소-1ｈ,4ｈ-1,2,4,-트리아졸로)메틸모르폴린의 다형태형
DK159115B (da) En logifremgangsmaade til fremstilling af et ketal- eller thioketalderivat af en mercaptoacylprolin
JPH0826036B2 (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
CA2171850A1 (en) Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
KR910007965B1 (ko) 축합 7원 고리 화합물의 제조방법
CN102105458B (zh) 作为nk1受体的拮抗剂的5-[5-[2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰基甲基氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)]-2-吡啶基-2-烷基-脯氨酰胺
WO2022121517A1 (zh) 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
WO1996016965A1 (fr) Derives d'acrylamide et leur procede de production
KR100337579B1 (ko) 사람 면역결핍성 바이러스(hiv) 프로테아제 억제제를 제조하는 방법
EP0187037A2 (en) Piperidine derivatives, their production and use
JPH08500591A (ja) エンケファリナーゼ阻害剤として有用な新規な２‐置換インダン‐２‐メルカプトアセチルアミド三環式誘導体類
KR910009201B1 (ko) 축합 7원 고리 화합물의 제조방법
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP3608624B2 (ja) エンケファリナーゼ阻害剤として有用な新規なインダン−２−メルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類
FI94863C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi
FR2470767A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzymes
JPH0566389B2 (ko)
KR900004695B1 (ko) 피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물
US4638000A (en) Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
JPH0563468B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
WITR Withdrawal of patent application after decision to grant
NORF Unpaid initial registration fee