KR910007965B1 - 축합 7원 고리 화합물의 제조방법 - Google Patents

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다께다야꾸힝고오교가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

축합 7원 고리 화합물의 제조방법
본 발명은 약학적으로 유용한 신규의 축합 7원 고리 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 안지오텐신(angiotensin)전화 효소에 대해 억제활성을 나타내고, 순환기계질병(예를 들어, 고혈압, 심장병, 뇌일혈)의 치료제로서 유용한 화합물들에 대해 광범위하게 연구하여 우수한 활성을 갖는 신규의 축합된 7원 고리 화합물의 제법에 성공하였고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 다음 일반식(I)로 표 시되는 신규 화합물 및 그의 염을 제공한다
Figure kpo00001
[상기식중, R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, 또는 둘이 결합된 형태인 트리- 또는 테트라메틸렌이고; R3는 수소, 저급알킬, 또는 아르알킬이고; R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬이고; X는 n이 0~2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이고; Y는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기이고; m은 1 또는 2이다].
상기식(I)과 관련하여, R1또는 R2로 표 시되는 할로겐은 예를 들면 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, R1또는 R2로 표 시되는 저급알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로톡시, 부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 및 3차- 부톡시와 같은 약 1-4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기이다. 또한 R1및 R2는 알킬렌다리를 형성하기 위해 서로 연결될 수 있고, 예를 들면 트리메틸렌 민 테트라메틸렌이 있다.
R1, R2또는 R3로 표 시되는 저급알킬기는 메틸, 에틸, 프로필. 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸과 같은 약 1-4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 포함한다.
R4로 표 시되는 알킬기는 약 1-16개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실)를 포함하고, 치환 부분으로서 히드록시, 저급-(C1~4)-알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 메르캅토, 저급-(C1~4)-알킬티오(예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오), 아미노, 모노- 또는 디-저급-(C1~4)-알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸부틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸부틸아미노, 디에틸아미노, 에틸프로필아미노, 에틸부틸아미노, 디프로필아미노, 프로필부틸아미노, 디부틸아미노, 5개 이상의 탄소원자를 함유하는 알카노일아미노(예를 들어, 포름아미노, 아세트아미노, 프로피온아미노, 부티르아미노, 발레르아미노, 피발아미노) 및 벤즈아미노와 같은 아실아미노, C3~8시클로알킬아미노(예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 시클로옥틸아미노)와 같은 치환기를 포함한다. R4가 상기 언급된 것처럼 치환된 알킬기인 경우에, 약 2~9개의 탄소원자를 함유하는 알킬기가 바람직하다.
R3또는 R4로 표 시되는 아르알킬기는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, α-메틸벤질, α에틸벤질, α-메틸펜 에틸, β-메틸펜에틸 및 β-에틸펜에틸과 같은 약 7~10개의 탄소원자를 함유하는 페닐-저급-(C1~4)-알킬기를 포함하고, 상기 페닐-저급-알킬기에서 페닐 및 알킬기는 할로겐(예를 들어,불소,염소,브롬,요오드), (C1~4)알킬기(예를 들어, 메틸,에틸, 프로필, 부틸기 등), C1~4알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸렌디옥시기 등), 아미노, 니트로 또는 히드록실기와 같은 1~3개의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환된 -페닐-저급-알킬기의 예로는 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-히드록시페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸, 2-(3,4,-메틸렌디옥시페닐)에틸, 2-(P-톨릴)에틸, 3,4-디메톡시벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 4-에틸벤질, 4-클로로벤질, α-아미노펜에틸 및 β-아미노펜에틸을 포함한다.
R4로 표 시되는 시클로알킬알킬기는 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로헵틸에틸 및 시클로옥틸에틸과 같은 약 4~12개의 탄소원자를 함유하는 C3~8시클로알킬-저급-(C1~4)-알킬리; 비시클로알킬-저급(C1~4)-알킬기, 노르보르닐, 비시클로[2,2,2]옥틸, 비시클로[3,3,1]노닐 또는 비시클로[3,3,0]옥틸로 예시되는 비시클로알킬 부분; 트리시클로알킬-저급(C1~4)-알킬기, 아다만틸로 예시되는 트리시클로알킬 부분등을 포함한다. 비시클로알킬-저급-알킬 및 트리시클로알킬-저급-알킬기의 예로는 노르보르닐에틸, 비시클로[2,2,2]옥틸메틸, 비시클로[3,3,1]노닐프로필, 비시클로[3,3,0]옥틸부틸, 아다만틸에틸등을 포함한다. 상기 C3-8시클로알킬-저급-알킬, 비시클로알킬-저급-알킬 및 트리시클로알킬-저급-알킬기에서 시클로알킬, 비시클로알킬, 트리시클로알킬 및 저급알킬부분은 할로겐, C1~4알킬, C1~4알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록시와 같은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
X로 표 시되는 기는 산화 상태에 따라 술피드, 술폭시드 또는 술폰을 형성한다.
Y로 표 시되는 에스테르화된 카르복실기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 프로폭시카르보닐, 이로프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 2차-부톡시카르보닐 및 3차-부톡시카르보닐과 같은 저급-(C1~4)-알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐, α-펜에틸옥시카르보닐, β-펜에틸옥시카르보닐, 페닐프로폭시카르보닐 및 페닐부톡시카르보닐과 같은 페닐-저급-(C1~4)-알콕시카르보닐기를 포함하고; 아미드화된 카르보닐기는 발린, 루이신. 이소루이신, 트레오닌, Nα리신, 메티오닌, 페닐알라닌 및 트리프토판과 같은 α-아미노산으로 아미드화된 카르보닐기를 포함하고, α-아미노산에서 카르복실기의 수소원자는 저급-(C1~4)-알킬(즉, 메틱,에틸, 프로필, 부틸, 3차 부틸) 또는 페닐-저급(C1~4)알킬(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 페니프로필, 페닐부틸)로 치환될 수 있다.
CmH2m으로 표 시되는 기로는 CH2, CH2, CH2, 및 CH(CH3)를 포함한다.
본 발명의 화합물들은 특히 다음과 같다 :
3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제민-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-(P-톨릴)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸에스테르, 3(R)-[1-이소부톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5,-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 7-클로로-3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-7-메톡시-4-옥소-2,3,4,5,-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-7-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[1-메톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5,8,9-헥사히드로-7H-인데노[5,6-b][1,5]티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-에톡시카르보닐메틸아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[1-에톡시프보닐-4-메틸펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[1-에톡시카르보닐]-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[1-에톡시카르보닐]-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-일-N-아세틸-L-페닐-알라닌 및 그의 3차-부틸 에스테르, 벤질 3(R)-[1-에톡시카르보닐노 3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-프로피온산, 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 1-옥시드, 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 1,1-디옥시드, 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로나프토[2,3-b][1,5]티아제핀-5-아세트산 및 그의 3차-부틸 에스테르, 3(R)-[3-아미노-1(S)-카르복시프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[4-아미노-1(S)-카르복시부틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 -1,5,-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[4-아미노-1(S)-카르복시부틸]아미노-4-옥소 -2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[5-아미노1(S)-카르복시펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로,-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[5-아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 염산염, 3(R)-[6-아미노-1(S)-카르복시헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[6-아미노-1(S)-에톡시카르보닐헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[7-아미노-1(S)-카르복시헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 3(R)-[7-아미노-1(S)-에톡시카르보니헵틴]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 그의 염산염, 3(R)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5,-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[9-아미노-1(S)-카르복시노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, , 3(R)-[9-아미노-1(S)-에톡시카르보닐노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5,-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[10-아미노-1(S)-카르복실데실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(N-메틸아미노)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(N-에틸아미노)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[5-벤조일아미노-1(S)-카르복시펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(N-이소프로필아미노)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(N,N-디메틸아미노)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(N-N-디메틸아미노)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(N-N-디프로필아미노)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(N-N-디부틸아미노)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[5-아세트아미노-1(S)-카르복시펜틸]아미노 -4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시 -5-(N-시클로펜틸아미노)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산, 3(R)-[1(S)-카르복시-5-(N-시클로헥실아미노)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 및 다른 화합물들.
화합물(I)의 염으로는 염산염, 브롬화수소산엽, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산의 염; 초산염, 타르타르산염, 구연산염, 푸마르산염, 말레산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염 등과 같은 유기산의 염; 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 등과 같은 금속염; 트리에틸아민염, 구아니딘염, 암노늄염, 히드라진염, 퀴닌염, 신코닌염 등과 같은 염기성염을 포함한다.
본 발명의 화합물(I)은 예를 들어, 다음식(II)의 화합물과 다음식(III)의 화합물을 환원 조건하에서 축합 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
[상기식중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일하다]
상기 환원 조건은 백금, 팔라듐, 라네이니켈 및 로듐과 같은 금속, 또는 이들과 임의의 지지체의 혼합물을 촉매로서 사용하는 촉매 환원; 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 붕소리튬, 수소화시아노붕소리튬, 수소화분소나트륨, 및 수소화 시아노붕소나트륨과 같은 수소화 금속 화합물을 사용하는 환원; 금속나트륨, 금속마그네슘 등 및 알코올을 사용하는 환원; 철 또는 이연과 같은 금속 및 염산 또는 아세트산과 같은 산을 사용하는 환원; 전기분해적인 환원; 환원 효소를 사용하는 환원 등의 반응 조건을 포함한다. 상기 반응은 통상적으로 물 또는 유기 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸 에테르, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드)의 존재하에 수행되고, 반응 온도는 사용된 환원 방법에 따라 변하나 바람직하게는 -20℃~+100℃범위가 바람직하다., 반응은 바람직한 목적을 충분히 달성하기 위해 대기압에서 수행될 수 있으나, 반응 여건에 따라서는 가압하에서 또는 감압하에서도 수행될 수 있다.
또는 본 발명의 화합물(I)은 예를 들어 다음식(IV)의 화합물을 탈수고리 형성 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
[상기식중, 각각의 기호는 상기에 정의된 바와 동일하다.]
상기 탈수 고리 형성 반응은 예를 들어 펩티드 합성에서 통상의 아미드 결합 형성에 의해 수행될 수 있다. 즉, 반응은 디시클로헥실카르보디이미드, N,N`-카르보닐디이다졸, 디페닐포스포릴아지드 및 디에틸포스포로시아니데이트와 같은 펩티드 형성시약만을 사용하거나, 또는 통상의 산(예를 들어 염산, 황산, 질산, 브롬산)을 가하여 화합물(IV)의 아미노기를 양성자화시킨 다음, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 촉매의 존재하에 2,4,5-트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 펜타플루오로페놀, 2-니트로페놀 또는 4-니트로페놀과 같은 페놀, 또는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시피페리딘과 같은 N-히드록시 화합물을 사용하여 양성자화된 화합물을 축합시켜 활성 에스테르 유도체로 전환시킨 다음 고리화시킨다.
그의 활성화된 에스테르 전환되거나 또는 전환된 후에 화합물(IV)를 고리화하는 경우에, 고리화 반응은 예를 들어 4차 암모늄염 또는 3차아민(예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘)과 같은 바람직한 유기염기를 가하여 촉진될 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 +50℃이고, 바람직하게는 실온 근처이고, 용매는 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피톨리돈, 클로로포름, 염화메틸렌등이 단독으로 또는 혼합 용매로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(V)의 화합물을 가수분해 또는 촉매 환원 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
[상기 식중, Z는 가수분해 또는 촉매 환원에 의해 제거 가능한 보호기이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일하다]
식(V)에서 가수분해에 의해 제거 가능한 보호기 Z에는 모든 종류의 아실기 및 트리틸기가 포함되고, 이들중, 벤질옥시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 트리틸은 비교적 온화한 반응 조건하에 반응이 수행되는 경우에 유용하다. 촉매 환원에 의해 제거 가능한 보호기 Z에는 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 상기 방법에서 가수분해 반응은 물 또는 메탄올, 메탄올, 디옥산, 피리딘,아세트산, 아세톤 및 염화메틸렌 또는 이들의 혼합 용매같은 유기 용매에서 수행되고, 반응 속도를 가속시키기 위해 산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 황산, 메탄술폰산 P-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산) 또는 염기 예를 들어, 수산화나트륨,수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨, 트리에틸아민)를 가하여 수행될 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 -20 내지 -150℃의 범위내에서 수행된다. 상기 방법에서 촉매 환원 반응은 백금 및 팔라듐-탄소화 같은 적당한 촉매의 존재하에 물 또는 메탄올, 에탄올, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매중에서 수행된다. 이러한 반응은 대기압 또는 약 150kg/cm2이하의 압력하에서 상온 또는 +150℃이하의 온도에서 수행되나, 반응은 통상적으로 상온 및 대기압에서 만족할만하게 진행된다.
본 발명의 화합물(I)은 예를 들어 다음식(VI)의 화합물중의 시아노기를 가용매 분해하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00006
[상기식중, 각각의 기호는 상기에 정의한 것과 같다.]
상기 가용매분해반응은 물 또는 메탄올, 에탄올, 디옥산, 피리딘, 아세트산, 아세톤 및 염화메틸렌과 같은 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매중에서 수행되고, 또한 반응속도를 가속시키기 위해 산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 불화수소산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산)또는 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨, 트리에틸아민)를 가하여 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 약 -20 내지 +150℃의 범위이내의 온도에서 수행된다.
또한, 화합물(I)은 화합물(II)를 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
[상기식중, R3및 R4는 상기 정의돤 바와 동일하고; W는 할로겐 또는 일반식 R5SO2-O-(여기서, R5는 저급알킬, 페닐 또는 p-톨릴이다)로 표 시되는 기이다.] 반응은 약 -20 내지 +150℃의 온도 범위 이내로 적당한 용매에서 이들 두 화합물을 유지시켜 진행된다. 이러한 경우에, 반응 속도를 가속시키기 위하여 탄산나트륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 피리딘 및 트리에틸아미과 같은 염기가 반응 시스템내에 공존하도록 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 일반식(VIII)의 화합물을 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
[상기식중, R1R2,R3,R4및 X는 상기 정의된 바와 동일하고; W`은 할로겐 또는 일반식 R5SO-O-(여기서, R5는 저급알킬, 페닐 또는 P-톨릴이다)이며; m 및 Y는 상기 정의된 바와 동일하다.]
반응은 두 화합물을 적당한 용매중에서 약 -20 내지 +150℃의 온도범위이내로 유지시켜 진행한다. 이 경우에, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨과 같은 염기가 반응 시스템내에 공존하도록 하여 반응을 수행할 수 있다.
R3가 수소 및/또는 Y가 카르복실인 화합물(I)의 경우에는, R3가 저급(C1~4)-알킬 및/또는 Y가 저급-(C1~4)-알콕시카르보닐인 에스테르 화합물을 가수분해 또는 제거 반응시키거나, 또는 R3가 벤질 및/또는 Y가 벤질옥시카르보닐인 벤질에스테르 화합물을 촉매 환원시켜 화합물(I)을 제조할 수 있다.
또한, E3가 저급-(C1~4)-알킬 및/또는 Y가 저급-(C1~4)-알콕시카르보닐인 화합물(I)의 경우에는, R3가 수소 및/또는 Y가 카르복실인 화합물을 에스테르화 반응시켜 이러한 화합물을 제조할 수 있다.
Y가 에스테르화되거나 또는 아미드화된 카르복실인 화합물(I)의 경우에는, 예를 들어, 하기 일반식(XI)의 화합물을 하기 일반식(XII)의 화합물과 축합시켜 이러한 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[상기식중, R1, R2, R3, R4및 m는 상기 정의된 바와 동일하고; R6는 저급알콜올잔기, 페닐-저급-알코올잔기 또는 카르복실기가 저급알킬 또는 페닐-저급-알킬로 보호될 수 있는 α-아미노산 잔기이다.]
또한, 하기 일반식(I＂)의 화합물은 상기 축합 반응에서 수득된 하기 일반식(I`)의 화합물을 예를 들어 가수분해, 제거반응 또느 촉매 환원시켜 수득될 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[상기식중, R6`는 α-아미노산 잔기이고; R6는 카르복실기가 저급알킬 또는 체닐-저급알킬로 보호된 α-아미노산잔기이며; 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일하다]
X가 술폭시도 또는 슬폰인 화합물(I)의 경우에는, 상응하는 술피드 화합물을 산화시켜 이러한 화합물을 제조할 수 있다.
상기 산화 반응은 예를 들어, 유기과산(예를 들어, m-클로로과벤조산, 과아세트산) 또는 무기 산화제(예를 들어, 과산화수소, 과요오드산)의 작용에 의해 수행된다. 상기 반응은 통상적으로 물 또는 유기 용액(즉 메탄올, 에탄올, 디옥산, 디클로로메탄)의 존재하게 -20내지 +100℃의 온도 범위 이내로 수행된다.
반응을 방해할 수 있는 기를 갖는 화합물이 사용될 경우[예를 들어, 화합물(II)와 화합물(III) 또는 (IV)의 반응]에는 상기 기가 공지된 보허기(예를 들어 벤질옥시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 클로로아세틸, 프탈아미드, 숙신이미드)로 보호된 화합물을 공지된 탈보호반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
하기 일반식(Ia)의 화합물은 예를 들어, 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00013
[상기식중, A는 약 1내지 16개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 축쇄의 알킬기이고, Ra및 RB는 각각 수소, 저급 (C1~4)알킬, 시클로알킬이며, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일하다.
화합물(II)를 하기 일반식(VII1)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ia`)의 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[상기식중, Wa는 할로겐 또는 일반식 ReSO2-O-(여기서, Re는 저급알킬, 페닐 또는 P-톨릴이다]로 표 시되는 기이고; Re 및 Rd중 하나는 수소이고, 다른 기는 보호기(예를 들어, 벤조일, 아세틸)이거나, 또는 RC및 Rd는 인접한 질소 원자와 고리화하여 프탈이미도 또는 숙신이미도를 형성하며; 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일하다.]
이 화합물(Ia')를 탈보호 반응시켜 Ra및 Rb모두가 수소인 일반식(Ia)의 아미노 화합물(Ib)를 수득한다.
예를 들어, 환원 조건하에 물 또는 유기용매(예를 들어, 알코올, 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미르, 아세토니트릴) 또는 이들의 혼합물에서 약 -20 내지 +100℃범위의 온도로 상승하는 알데히르 또는 케톤을 화합물(Ib)와 반응시켜 Ra 및/또는 Rb가 저급알킬 또는 시클로알킬인 일반식(Ia)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 환원 조건은 백금, 팔라듐과 같은 금속, 또는 이들과 임의의 지지체를 혼합물을 촉매로서 사용하는 촉매환원; 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소리튬, 수소화붕소나트륨 및 수소화시아노붕소나트륨과 같은 수소화금속 화합물을 사용하는 환원; 금속나트륨, 금속 마그네슘 등 및 알코올을 사용하는 환원; 철 또는 아연과 같은 금속 및 염산 또는 아세트산과 같은 산을 사용하는 환원; 전기분해적 환원; 환원 효소를 사용하는 환원 등의 반응 조건을 포함한다.
Ra및/또는 Rb가 아실기인 식(Ia)의 화합물은 예를 들어 산무수물 또는 산할라이드와 같은 활성 유기산 유도체를 몰 또는 유기용매(예를 들어, 아세틸아세테이드, 염화메틸렌, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 트리에틸아민, 디메틸포름아미드) 또는 이들의 혼합물에서 약 -20 내지 150℃범위의 온도로 화합물(Ib)와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 속도를 가속시키기 위해, 유기염기(예를 들어, 트릴에틸아민, 피콜린, 피리딘) 또는 무기염기(예를 들어, 중탄산나트륨)를 가할 수 있다.
이렇게 수득된 본 발명의 목적 화합물(I)은 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 및 얇은 막 크로마토그래피와 같은 종래의 분리 및 정제방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
R4로 나타내는 치환기의 종류에 따라, 화합물(I)의 입테이성체가 2개 이상 존재할 수 있다. 이러한 각각의 이성체 및 이들의 혼합물들은 모두 필수적으로 본 발명의 범위내에 포함되며, 필요할 경우 이러한 이성체들을 각각 제조할 수 있다. 예를 들어 화합물(I)의 1개의 광학 이성체는 출발 물질(II),(IV),(V),(VI) 및 (VIII)의 각각의 1개의 이성체를 사용하는 상기 반응을 행하여 수득될 수 있고, 생성물이 WRO 이상의 이성체의 혼합물일 경우에는, 예를 들어 광할 활성산(예를 들어, 캄포르술폰산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산등) 또는 광학 활성 염기(예를 들어, 신코닌, 신코니딘, 퀴닌, 퀴니딘, α-메럴벤질아민디히드로아비에틸 아민 등)를 사용하여 염을 형성하는 방법, 다양한 크로마토그래피 기법 및 분별 재결정법과 같은 통상의 분리 기법에 의해 각각의 이성체로 분리할 수 있다.
일반식(I)로 표 시되는 본 발명의 화합물, 즉 축합 7-원고리 화합물 및 그 염은 동물 특히 포유 동물(예를 들어, 사람, 개, 고양이, 토끼, 기니아피그, 쥐)에서 안지오텐신 전환 효소, 브래디키닌(bradikinin)분해효소(키니나아제)에 억제활성을 나타내고, 예를 들어 고혈압 및 고혈압으로 야기된 순환계 질병(예를 들어, 심장병, 뇌일혈)의 진단, 예방 또는 처리를 위한 약제로서 유용하다, 본 발명의 화합물은 낮은 독성을 가지며, 경우 투여시에도 잘 흡수되고 높은 안전성 및 긴 지속효과를 갖는다. 그러므로, 상기 언급된 약제로서 사용될 때, 그 자체 또는 적당한 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와의 혼합물을 분말, 과립, 타블렛, 캡슐, 주사 용액등과 같은 여러 가지 약학적 제형으로 안전하게 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 투여량은 통상적으로 치료될 질병의 상태뿐만 아니라 사용된 투여 경로에 따라 변하나, 신장 또는 고혈합을 치료하기 위해 성인에 투여하는 경우에, 화합물은 약 0.02~20mg/kg 바람직하게는 약 0.02-1mg/kg 더 바람직하게는 약 0.04-0.8mg/kg의 한버ㅌ 투여량으로 경구 투여하거나 또는 약 0.002~1mg/kg, 바람직하게는 0.002~0.2mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.02~0.2mg/kg의 양으로 정맥내 투여하는데 상태에 따라 하루에 약 1~5번, 바람직하게는 약 1~3배 바람직하게는 약 1-3배, 더 바람직하게는 1번 또는 2번 투여한다.
본 발명의 출발 화합물(II), (IV), (V), (VI), 및 (VIII)은 예를 들어 하기의 반응도표 에 설명된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
상기 반응에서, R7은 할로겐 또는 디아조늄기이고; Q는 할로겐 또는 일반식 R8SO2-O-(여기서, R8은 저급알킬, 페닐 또는 P-톨릴이다)로 표 시되는 기이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일하다.
상기 반응도표 에 나타낸 화합물(II)의 제조방법은 보다 상세히 설명할 것이다. 이 보이랜드(E,Boyland)드의 방법(J, Chem.Soc.,1962, 606)에 따라 화합물(XV)을 출발 화합물로서 사용된 L-시스틴(XIII)으로부터 유도한 다음 아미노기를 적당한 아미노 보호기(예를 들어 프탈로일기)로 보호하여 화합물(XVII)를 수득한다. 화합물(XV)와 수용액인 N-카르보에톡시프탈이미드(XVI)의 반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 0 내지 +100℃범위이내의 온도에서 용이하게 진행된다. (XVII)-＞(XVII)의 반응은 니트로기가 아미노기로 환원하는 반응에 관한 것이고, 종래의 공지된 환원기법을 사용할 수 있다. 즉, 반응기법에는 예를 들어 촉매로서 팔라듐-탄소, 황상바륨으로 지지된 팔라듐, 술피드화된 팔라듐, 백금 등을 사용하는 촉매 환원; 아연, 주석, 염화 제1주석 또는 철과 같은 금속 및 산 또는 알칼리 등을 사용한 환원 등이 포함된다. 생성된 화합물(XVII)를 화합물(횔)로 탈수 고리 형성시키는 탈수 고리 형성 반응은 종래의 공지된 탈수 커플링제의 존재하에 유리하게 수행된다.
이러한 탈수 커플링제로는 예를 들어 다시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디에틸포스포로시아니데이트 등이 있다. 용매로서는 디옥산, 염화메틸렌, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등이 사용되고, 반응은 통상적으로 -10 내지 +100℃범위의 온도에서 수행된다. 반응을 유리하게 진행시키기 위해, 트리메틸아민 또는 피리딘과 같은 염기를 촉매로서 반응 용액에 가할 수도 있다. 화합물(XIX)과 (XX)사이의 축합 반응을 통한 화합물(XXI)의 제조는 약 -10 내지 +100℃범위의 온도에서 수소화나트륨 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하게 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 및 아세토니트릴과 같은 용매중에서 축합하여 통상적으로 수행될 수 있다.
이어서 약 -10°내지 +100℃범위의 온도에서 메탄올, 에탄올 또는 디옥산과 같은 용매중에서 히드라진히드레이트로 처리함으로써(XXI)→(II')의 반응을 수행하여 일반식(II')를 제조한다.
화합물(II')을 산화시켜 X가 술폭시드 또는 술폰인 화합물(II)을 제조할 수 있다. 상기 산화반응은 유기과산(예를 들어, m-클로로과벤조산, 과아세트산) 또는 무기 산화제(예를 들어, 과산화수소, 과요오드산)의 작용에 의해 수행된다. 상기 반응은 통상적으로 물 또는 유기용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 디클로로메탄)의 존재하에 -20 내지 +100℃범위의 온도에서 수행된다. 또한 상기 산화 반응을 화합물(XV),(XVII),(VIX) 또는 (XXI)에 적용하여 각각의 술피드기를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시킨 다음 화합물(II)를 제조하기 위한 일련의 반응을 행하여 화합물(II)를 수득할 수 있다.
X가 술피드인 화합물(II)의 경우에는 화합물(I)를 제조하기 위해 화합물(II)로서 화합물(II`)를 반응시켜 화합물(I)을 수득한다.
화합물(IV)의 제조방법에서, (XXII)→(XXIII)의 반응을 (XIII-(XV)의 반응과 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 화합물(XXIII)를 니트로기를 아미노기로 환원시키는 통상의 환원 반응 시킨 다음, 알킬화 반응시켜 화합물(IV')을 제조할 수 있다. X가 술폭시드 또는 술폰인 화합물(IV)의 경우에는, (II')→(II)의 반응과 유사한 반응에 의해 이러한 화합물을 제조할 수 있다. X가 술피드인 화합물(IV)의 경우에는, 화합물(IV)로서 화합물(IV`)를 반응시켜 화합물(I)을 제조할 수 있다. 또한 상기 산화 반응을 화합물(XXIII)에 적용시켜 술피드기를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시킨 다음 화합물(IV)를 제조하기 위한 반응을 행하여 화합물 (IV)를 제조한다.
화합물(V)의 제조방범에서, 화합물(II)에 화합 아미노산을 위한 공지된 아미노 보호반응을 행하여 화합물(XXIV)을 제조할 수 있다. 화합물(XXIV) 및 (V) 모두를 적당한 용매중에서 약 020 +150℃ 범위의 온도로 유지시켜(XXIV)→(V)의 반응을 진핼할 수 있다. 이 경우에는, 반응 속도를 가속화시키기 위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기를 탈산성화제로서 반응시스템중에 공존하도록 할 수 있다.
화합물(VI)의 제조 방법에서, 공지된 스트랙머(Strecker) 반응에 따라 출발 화합물로서 사용된 화합물(II)와 (XXV) 및 시안화수로로부터 화합물(VI)를 수득할 수 있다.
화합물(VIII)의 제조방법에서, (XIX)-(XXVI)의 반응은 (XXI)-(II`)의 반응과 유사한 방법으로 촉진될 수 있다. 수소화시아노붕소나트륨과 같은 수소화금속의 존재하에 화합물(XXVI)를 화합물(III)과 축합시켜 화합물(VIII`)를 제조할 수 있다. X가 술폭시드 또는 술폰인 화합물(VIII)의 경우에, (II`)-(II)의 반응과 유사하게 하기 반응을 행하여 이러한 화합물을 제조할 수 있다. X가 술피드인 화합물(VIII)의 경우에, 화합물(VIII)로서 화합물(VIII`)를 반응시켜 화합물(I)을 제조할 수도 있다.
화합물(I) 및 그의 중간체의 제조방법에서, 반응에 사용된 화합물은 반응에 방해가 되지 않는 한 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등으로 예시된 무기산염; 아세트산염, 타르타르산염, 구연산염, 푸마르산염, 말레산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염 등으로 예시된 유기산염; 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 등으로 예시된 금속염; 및 트리에틸아민염, 구아니딘염, 암모늄염, 히드라진염, 퀴닌염. 실코닌염 등으로 예시된 염기성염 등과 같은 염의 형태로 사용될 수 있다.
중간체중에서, 화합물(Ia`)은 안지오텐신 전환 효소에 억제 활성을 가지며 화합물(I)과 같은 방법으로 고혈압의 진단, 예방 또는 처리용 약제로서 사용될 수 있다.
[참고예 1]
탄산나트륨 1.4g의 수용액(200ml)에 S-o-니트로페닐)-L-시스테인 2.9g 및 N-에톡시카르보닐프탈아미드 3.5g을 가한다. 실온에서 5시간 교반후, 반은 혼합물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하고, 농축 염산을 사용하여 여과물을 약산성으로 만든다. 침전된 결정에 여과에 의해 수거하고 에탄올 30ml로 재결정하고 3-(o-니트로페닐)티오-2(R)-프탈이미도-프로피온산 3.6g을 담황색 침상으로 수득한다.
융점 220 내지 222℃
원소분석(c17H12N2O6S)
계산치 : C; 54.84, H; 3.25, N; 7.53
설측치 : C; 54.46, H; 3.26, N; 7.46
Figure kpo00019
[참고예 2]
메탄올 30ml에 용해시킨 3-(o-니트로페닐)티오-2(R)-프탈이미도프로피온산 10g을 상온 및 대기압하에 촉매로서 5% 파라듐-탄소를 사용하여 촉매 환원시킨다. 측정량의 수소 흡수 후, 촉매를 제거하고 메탄올을 강압하게서 증발 제거한다. 잔유물을 에테르 및 서유 에테르의 혼합물로 결정화하여 3-(o-아미노페닐-티오-2(R)-프탈이미도프로피온산 8.4g을 담황색 결정으로서 얻는다. 50ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 이 생성물 84.g의 교반 요액에 디에틸스포시아니데이트 5.5g을 빙욕온도에세 적가한다.
반응 혼합물을 5분간 교반 후, 트리에틸아민 2.28g을 빙욕 온도에서 적가한다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 30분간 교반하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음 물 200ml로 희석하여 하룻밤 방치한다 침전된 교제를 여과해 의해 수거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그리패(디클로로메탄 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하겨 3(R)-프탈이미도-2.3-디히드로-1.5-(5H)-벤조디아제핀-4-온-5.4g을 무색 프리즘으로서 수득한다.
융점 202 내지 205℃
원소분석(c17H12N2O3S)
계산치 : C; 62.95, H; 3.73, N; 8.64
설측치 : C; 63.15, H; 4.02, N; 8.49
Figure kpo00020
[참고예 3]
N,N-디메틸포름아미드 50ml와 수산화나트륨(오일중에서 60%) 0.5g의 교반 혼합물에 참고예 2에서 수득된 3(R)-프탈이미도-2,3,-디히드로-1.5(5H)-벤조티아제핀 -4-온 4g을 빙욕 온도에서 가한다. 5분후, 3차-부틸 클로로아세테이드 3g을 빙욕 온도에서 가한다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 15분간 교반하고 냉수(200ml)로 희석한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 건조시킨 후 실시카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=3.1)로 정제하여 3차-부틸 4-옥소-4(R)-프탈이미도-2,3,4,5-테트라히드로-1.5-벤조티아제핀-5-아세테이트 4g을 무색 결정으로서 얻는다. 에틸에테르로 결정의 일부를 제결정하여 무색 프리즘을 수득한다.
융점 181 내재 184℃
원소분석(C17H22N2O65S)
계산치 : C; 63.01, H; 5.06, N; 6.39
설측치 : C; 62.95, H; 5.10, N; 6.34
Figure kpo00021
[참고예 4]
에탄올 100m, 참고에 3에서 수득된 3차-부틸4-옥소-3(R)-프탈이미도-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 4g 및 히드라진히드레이트 1.4g의 혼합물을 교반하에 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고 에틸아세테이트 300ml 및 물 100ml을 잔류물에 가한 다음 철저히 흔들어준다. 에틸아세테이트층을 묽은 수성 수산화나트륨 및 물로 연속하여 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하 농축한다. 오일상 잔류물을 에테르 및 석유 에테르 혼합물로 결정화하여 3차-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 2g을 무색 프리즘에서 수득한다.
융점 86 내지 89℃
원소분석(C17H20N2O3S)
계산치 : C; 58.42, H; 6.54, N; 9.08
설측치 : C; 58.73, H; 6.48, N; 9.13
Figure kpo00022
[참고예 5]
에탄올 100ml에 나트륨 4.5g을 용해시키고, 에틸 3-클로로헥실프로피오네이트 30g 및 디에틸옥살레이트 20g을 용액에 가한 다음 약 70℃에서 30분간 가열한다. 비점이 낮은 물질을 70℃에서 30분간 감압 증발시켜 제거한다.
냉각 후, 물 500ml, 에테르 200ml 및 석유 에테르 100ml를 갈색의 점성 잔류물에 가하고, 혼합물은 철저하게 흔들어 준다. 수성층을 분리하고, 황산을 사용하여 약산성화시킨 다음 에틸아세테이트 200ml로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축한다. 10% 수성 디메틸술폭시트 110ml 및 염화나트륨 10g을 오일상 잔류물에 가하고, 혼합물을 140℃ [2.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 물 1l을 가한 다음 에틸아세테이트 500ml로 추출한다. 추출물을 물로 세촉하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하 농축한다. 갈색의 오일상 잔류물을 감압하 증류하여 에닐 4-시클로헥실-2-옥소-부티레이트 18g을 담황색 액체로서 수득한다.
비점 105 내지 110℃(1.5mmHg)
[참고예 6 내지 10]
출발물질로서 치환된 o-니트로아닐린 유도체를 사용하여 비치화된 화합물(R=H)의 경우와 유사하게 반응을 수행하여 표 1에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00023
[참고예 11 내지 14]
참고예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 참고예 6 내지 9에서 수득된 S-(2-니트로페닐)-L-시스테인 유도체를 N-에톡시카르보닐프탈이미드와 반응시켜 표 2에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 2]
Figure kpo00024
[참고예 15 내지 18]
참고예11 내지 14에서 수득된 프탈이미드 유도체를 참고예2에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 표 3에 나타낸 화합물을 수득한다
[표 3]
Figure kpo00025
[참고예 19 내지 22]
참고예 15 내지 18에서 수득된 프탈이미도 벤조티아제핀 유도체를 참고예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 표 4에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 4]
Figure kpo00026
[참고예 23 내지 26]
3차 부틸 프탈이미도 벤조티아제핀-아세테이트 유도체를 참고예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응 시켜 표 5에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 5]
Figure kpo00027
[참고예 27 내지 30]
출발 화합무물로서 표 6에 나타낸 카르복실산 에틸에스테르를 사용하여 참고예 5의 경우에서와 유사하게 반응시켜 상응하는 α-케토 에스테르 유도체를 수득한다.
[표 6]
Figure kpo00028
[참고예 31]
2.5N 수성 수산화나트륨 67ml와 참고예 10에서 수득된 S-(2-니트로-4-트리풀루오로메틸페닐)-L-시스테인 5.3g의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 벤질옥시 카르보닐 클로라이드 2.7ml 및 1N 수성수산화나트륨 19ml을 빙욕 온도에서 30분에 걸쳐 혼합물에 동시에 적가한다.
생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2.5시간 교반하고, 에틸에테르로 추출한다. 수성층을 1N 염산으로 약산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축한다.
잔류물을 에틸 에테르로 결정화하여 S-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-N-벤질옥시카르보닐-L-시스테인 5.5g을 담황색 결정으로서 수득한다.
융점 150 내지 153℃
Figure kpo00029
원소분석(C18H15N2O6S)
계산치 : C; 48.65, H; 3.40, N; 6.30
설측치 : C; 48.68, H; 3.41, N; 6.27
[참고예 32]
아세트산 50ml와 물 50ml의 혼합물에 참고예 31에서 수득된 S-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-N-벤질옥시카르보닐-L-시스테인 4.3g 및 아연 분말 4g을 가하고, 혼합물을 실온에서 50분간 교반한다. 물 150ml 및 에틸아세테이트 150ml을 가하고 불용성 물질은 여과 제거한다.
수성층을 에틸아세테이르 100ml로 두번 추출한다. 에틸아세테이트 층을 합치고 물로 씻은 다음 무수황산마그네슘으로 건조시키고 갑압하 농축한다. 잔류물을 에텔에테르 50ml에 용해시키고, 염화수소-에틸아세테이트 용액(5N) 5ml를 용액에 가하여 S-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-N-벤질옥시카르보닐-L-시스테인 히드로클로라이드 3.4g을 담황색 분말로서 석출한다. 이 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미노 5ml에 용해시킨 트리에틸아민 0.78g의 용액을 빙욕 온도에서 10분에 걸쳐 교반 용액에 적가한다. N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨 디에틸포스포로시아니테이드 1.83g에 용액을 5분에 걸쳐 가한 후, N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨 트리에틸아민 0.78g의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 30분간 교반하고 실온에서 추가로 2.5시간 교반한 다음 물 200ml로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한다.
추출물을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축한다. 오일상 잔류물을 실리카겔 그로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,5-(5H)-벤조티아제핀 4-온 1.3g을 무색 결정으로서 수득한다.
융점 120 내지 123℃
Figure kpo00030
원소분석(C18H15N2O3S)
계산치 : C; 54.54, H; 3.81, N; 7.07
설측치 : C; 54.79, H; 3.90, N; 7.09
[참고예 33]
N,N-디메틸포름아미드 20ml, 참고예 32에서 수득된 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온 1.1g, 3차-부타 클로로아세테이트 0.46g, 탄산칼륨 0.42g 및 요오드와 칼륨 0.1g의 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한다.
물 100ml를 가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트 100ml로 추출한다. 추출물을 0.1N 염산, 수성 중탄산나트륨 및 물로 연속하여 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압 농축하여 3차-부틸 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.4g을 무색 점성 물질로서 수득한다.
Figure kpo00031
* IR : 적외선 흡수 스펙트럼; 하기에서는 동일하게 사용한다.
[참고예 34]
아세트산 5ml에 용해시킨 참고예 33에서 수득된 3차-부틸 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로,-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.4g의 용액에 30% 브룸화수소-아세트산 용액 10ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 방치하고, 석유 에테르 100ml로 희석한 다음 철저하게 교반한다. 상층액을 경사 분리하여 제거한다. 다시한번 경사 분리 처리한후 에테르아세테이트 및 벤젠에 혼합물에 용해시키고 용액을 감압 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 석유 에테르로 결정화하여 3(R)-아미노-4-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로브로마이드 0.75g을 결정으로서 수득한다.
융점 176 내지 180℃
원소분석(C12H11F3N2O3S.HBr.H2O)
계산치 : C; 34.38, H; 3.37, N; 6.68
설측치 : C; 34.40, H; 3.60, N; 6.66
[참고예 35]
에탄올 20ml, 참고예 4에서 수득된 3차-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 2g, 브롬화벤질 1.6g 및 트리에틸아민 1g의 혼합물을 실온에서 3일간 방치한다. 혼합물에 몰 100ml 및 에틸아세테이트 200ml은 가한 후, 추출한다. 추출물을 수무황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)로 정제하여 3차-부틸 3(R)-벤질아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 2g을 수득한다.
이렇게 수득된 생성물 1.7g을 N,N-디메틸 포름아미드 30ml에 용해시키고 탄산칼륨(1.7g) 및 에틸 브로모아세테이트(1ml)을 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 에틸 브로모아세테이트 4ml 및 탄산칼륨 3g을 추가고 가한 후, 혼합물을 100℃에서 추가로 8시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물 300ml로 희석하고 에틸아세테이트 400ml로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축한다. 오일상 잔류물을 실시카겔 컬럼 그로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 3차-부틸 3(R)-(N-벤질-N-에톡시카르보닐메틸아미노)-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.6g을 무색오일로서 수득한다. 염화수소-에티랑세테이트 용액(5N) 15ml에 용해시킨 이 생성물 1g의 용액을 실온에서 4시간 동안 봉치하고, 석유 에테르 200ml로 희석하여 3(R)-(N-벤질-N-에톡시카르보닐-메틸아미노)-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제피-5-아세트산 히드로클로라이드 0.8g을 무색 분말로서 석출한다.
원소분석(C22H24N2O3S.HCI)
계산치 : C; 56.83, H; 5.42, N; 6.03
설측치 : C; 56.61, H; 5.59, N; 6.07
Figure kpo00032
질량 스펙트럼(m/e) : 428(M+)
[참고예 36]
베탄올 20ml에 용해시킨 참고예 4에서 수득된 3차-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(1g)의 용액에 시안화칼륨 (0.32g) N-(4-포르밀부틸)프탈이미드(1.1g) 및 아세트산(0.3g)을 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압 건조시켜 3차 부틸3(R)-(1-시아노-5-프탈이미도페닐) 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 수득한다 이러한 조(crude) 생성물은 추가의 정제없이 참고예 37에서 출발물질로서 사용된다.
[참고예 37]
참고예 36에서 수득된 3차 부틸 3(R)-(1-시아노-5-프탈이미도-페닐) 아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(2g) 및 에탄올성 염화수소(11N) 20ml의 혼합물을 빙욕 온도에서 6시간 동안 교반하고, 실온에서 하룻밤 방치한다. 에탄올을 증발시킨 후, 앰버리스트(Amberlyst)15 이온-교환수지(10g) 및 에탄올(50ml)을 잔류물에 가하고, 생성된 혼합물을 7시간 동안 교반하에 환류 시킨다. 냉각 후, 이온-교환 수지의 부분을 5% 피리딘-에탄올 용액으로 처리한다. 용출물 및 에탄올 층을 합하고 감압하 농축한다. 오일상 잔류물을 에틸아세테이트(300ml)에 용해시키고, 용액을 0.1N 염산 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하 농축한다. 잔류물을 헥산-아세톤(2 : 1) 혼합 용매로 용출하면서 실시카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3(R)-(1-에톡시카르보닐-5-프탈이미도페닐)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 -1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.9g)을 무색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00033
질량 스펙트럼(m/e) : 567(M+)
[참고예 39]
메탄올 20ml에 용해시킨 참고예 4에서 수득된 3차-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(1g) 및 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로피온 알데히드(1g)의 용액에 시안화칼륨(0.35g) 및 아세트산 (0.3g)을 가한다. 실온에서 하룻밤 방치한 후, 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로피온 알데히드(0.4g), 시안화칼륨(0.2g) 및 아세트산 (0.2g)을 혼합물에 가하고, 3시간 동안 교반을 지속한다, 혼합물을 감압하 농축시켜 건조시켜 3차-부틸 3(R)-[2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-1-시아노-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 수득한다. 이러한 조 생성물은 추가의 정제없이 참고예 39의 출발물질로서 사용된다.
[참고예 39]
참고예 38에서 수득한 3차 부틸 3(R)-[2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-1-시아노-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5,-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 및 에탄올성 염화수소(11N,20ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 에탄올(50ml) 및 앰버리스트 15이온-교환수지(100g)을 잔류물에 가하고, 생성된 혼합물로 환류하에 9시간 동안 교반한다. 여과 후, 이온-교환수지의 부분을 암모니아수-에탄올(1 : 9)의 혼합물로 용출시키고 용출물을 감압하 농축한다. 에틸아세테이트(100ml), 물(50ml) 및 탄산칼륨(1g)을 잔류물에 가하고, 생성된 혼합물에 벤질옥시카르보닐 클로라이드(1ml)을 실온에서 교반하에 적가한다. 1.5시간 동안 교반 후, 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 감압농축하여 오일상 잔류물을 수득한 다음 헥산 : 아세톤(3 : 1 내지 1 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3(R)-[2(S)-벤질옥시 카르보닐아미노-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.22g을 무색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00034
[참고예 40]
N, N-디메틸포름아미드(25ml)에 용해시킨 참고예 2에서 수득된 3(R)-프탈이미도-2,3-디히드로-1,5(5H)-벤조티아제핀-4-온(6.48g)의 용액에 3차-부틸 2-브로모프로피오네이트(6.27g), 탄산칼륨(5.5g) 및 요오드화칼륨(0.5g)을 가한다. 생성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반하고 물(200ml)로 희석한 다음 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 0.5N 염산(200ml) 및 포화된 수성중탄산(100ml)로 연속하여 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하 농축한다. 오일상의 잔류물을 용리제로서 헥산-에틸아세테이트(3 : 1 내지 2 : 1)을 사용하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3차-부틸 3(R)-프탈이미도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-α-메틸아세테이트 7.8g을 무색분말로서 수득한다.
Figure kpo00035
[참고예 41]
참고예 40에서 수득된 3차-부틸 3(R)-프탈이미도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-α-메틸아세테이트 7.6g을 참고예 4에 기재된 바와 유사한 방법으로 히드라진 히드레이트로 처리하여 3차-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-α-메틸 아세테이트(5.4g)을 담황색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00036
[참고예 42]
N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨 참고예 4에서 수득된 3차-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이드(3.08g)의 용액에 에틸 2-브로모-6-프탈이미도헥사노 에이트(7.36g), 탄산칼륨(2.76g) 및 요도드화 칼륨(1.66g)을 가한다.
실온에서 밤새 교반후, 에틸 2-브로모-6-프탈이미도헥사노에이트(3.68g) 및 탄산칼륨(1.38g)을 가하고 3일반 교반을 지속한다. 혼합물을 물(100ml)로 희석하고 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 감압하 농축한다. 오일상 잔류물을 옥살산(5g)과 에틸아세테이트(30ml)의 혼합물에 용해시킨다. 용액은 석유 에테르(120ml)로 희석하고 철저하게 교반한다. 방치한후, 상층액을 경사 분리하여 제거한다. 옥살산으로 처리한다음 희석 및 경사분리 과정을 4회반복한다. 생성된 잔류물을 포화수성 중탄산나트륨(100ml) 및 에틸아세테이트(300ml)의 혼합물에 가한다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하 농축한다. 오일상 잔류물을 용리제로서 헥산-아세톤(4 : 1)을 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 제1분액으로부터 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도페닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(1.75g)을오일로서 수득한다.
Figure kpo00037
질량 스펙트럼(m/e) : 595(M+)
제2분액으로부터 3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도페닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(2.5g)을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00038
[참고예 43]
참고예 42에서 수득된 3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도페틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.2g) 및 염화수소-에틸아세테이트 용액(5N,5ml)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치한다. 에틸 에테르(50ml)를 혼합물에 가하여 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도페닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드를 침전시키고, 에틸 에테르(100ml)로 분쇄하여 무색분말(0.13g)을 수득한다.
원소분석(C27H29N3O7S,HCL.1/2H2O)
계산치 : C; 55.42, H; 5.34, N; 7.18
설측치 : C; 55.09, H; 5.12, N; 7.15
Figure kpo00039
[참고예 44]
참고예 42에서 수득된 3차-부틸 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(1,6g), 에탄올(20ml) 및 85% 히드라진 히드레이트(0.8g)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 혼합물을 물(200ml)로 희석하고 에틸아세테이트 200ml로 추출한다.
에틸아세테이트층을 0.1N 수성 수산화나트륨 및 물로 연속하여 세척하여 에틸아세테이트에 용해된 3차 부틸 3(R)-[5-아미노-[1(R)-에톡시카르보닐펜틸]아미노 -4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 용액을 수득한다. 중탄산나트륨(1.6g) 및 물(50ml)의 혼합물을 이 용액에 가한다. 생성된 혼합물에 에틸아세테이트(5ml)에 용해시킨 디-3차-부틸 디카르보네이르(0.9g)의 용액을 실온에서 교반하에 적가한다. 30분간 교반후, 에틸아세테이르 층을 분리하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하 농축한다.
오일상 잔류물을 용리제로서 헥산-아세톤(4 : 1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 3(R)-[5-3차-부톡시카르보닐아미노-1(R)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트테이트(1.4g)을 무색오일로서 수득한다.
Figure kpo00040
질량 스펙트럼(m/e) : 565(M+)
[참고예 45]
참고예 42에서 수득된 3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트2.6g을 참고예 44에 기재된 바와 유사한 방법으로 히드라진 히드레이트 및 디-3차-부틸 디카르보네이트로 연속하여 처리한다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 3(R)-[5-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(1.87g)을 무색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00041
[참고예 46]
참고예45에서 수득된 3차-부틸 3차-부틸 3(R)-[5-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.6g), 메탄올(40ml), 1N 수성수산화나트륨(25ml) 및 물(10ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다.
메탄올을 증발시킨 후, 혼합물은 인산으로 약산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축하여 3차-부틸 3(R)-[5-3차-부톡시카르보닐아민-1(S)-에톡시카르복시펜틸]]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.37g)을 무색 점성물질로서 수득하고, 에틸아세테이트로 분쇄하여 무색 결정을 수득한다.
융점 134 내지 135℃
원소분석(C26H39N3O7S)
계산치 : C; 58.08, H; 7.31, N; 7.82
설측치 : C; 58.11, H; 7.22, N; 7.73
Figure kpo00042
[참고예 47]
참고예 4에서 수득된 3차-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(5g), 에틸 2-브로모-6-프탄이미도헥사노에이트 (17.9g), 아세토트릴(200ml) 및 트리메틸아민(2.46g)의 혼합물을 45시간 동안 환류하에 가열한다. 아세토니트릴을 증발시킨 후, 물(200ml)및 에틸아세테이트 (300ml)을 잔류물에 45시간 가하고, 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하 농축한다.
오일상 잔류물을 용리제로서 헥산-아세톤(4 : 1)을 사용하는 실리카겔크로마토그래피하여 3차-부틸3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소 -2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(3.9g) 및 3차-부틸3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도페닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(4.1g)을 수득한다. 이들 두 생성물을 무색오일로서 수득하며, 이것은 참고예 42에서 수득된 화합물과 일치한다.
[참고예 48 내지 50]
참고예 47에 기재된 바와 유사한 방법으로 3차-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 표 5에 나타낸 α브로모 에스테르를 반응시켜 표 7에 나타낸 벤조티아제핀 유도체를 수득한다.
[표 7]
Figure kpo00043
Figure kpo00044
* 부분 입체 이성체의 혼합물
[참고예 51 내지 53]
참고예 48내지 50에서 수득된 벤조티아제핀 유도체를 참고예 43에 기재된 바와 유사한 방법으로 염산으로 처리하여 표 8에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 8]
Figure kpo00045
*부분 입체 이성체의 혼합물
[참고예 54 내지 56]
참고예 48 내지 50에서 수득된 벤조티아제핀 유도체를 참고예 44에 기재된 바와 유사한 방법으로 각각 히드라진 히드레이트와 반응시키고, 이어서 디-3차-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 표 9에 나타낸 화합물를 수득한다.
[표 9]
Figure kpo00046
* 부분 입체 이성체의 혼합물
[참고예 57]
3차-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 2g은 참고예 47에 기재된 바와 유사한 방법으로 에틸 2-브로모-11-프탈이미도운데카네이트 7.1g과 반응시킨다. 수득된 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제한다. 제1분액으로부터 3차-부틸3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도페닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(1.2g)을 무색오일로 수득한다.
Figure kpo00047
제2분액으로부터 3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-10-프탈이미도데실]-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(1.2g)을 무색오일로서 수득한다.
Figure kpo00048
[참고예 58]
3차-부틸3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도레신]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.5g을 히드라진으로 처리한다음 참고예 44에 기재된 바와 유사한 방법으로 디-3차 부틸 디카르보네이트와 반응시킨다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 3차-부틸3(R)-[10-3차-부톡시카르보닐아미노=1(S)-에톡시카르보닐데실]아미노--4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.35g)을 무색오일로 수득한다.
Figure kpo00049
[실시예 1]
에탄올 50ml, 참고예 4에서 수득된 3차-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(1.5g), 아세트산 0.3g, 에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트 4.2g 및 분자시이브 4A 8g의 혼합물은 실온에서 30분간 교반한다. 에탄올 40ml에 용해시킨 수소화시아노붕소나트륨 0.6g의 용액을 실온에서 2시간에 걸쳐 혼합물에 적가한다. 실온에서 밤새 교반후, 메틸 2-옥소-4-페닐부티에이트 2.1g은 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물에 에탄올 40ml에 용해시킨 수소화시아노불소나트륨 1.3g의 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물은 감압하에 농축하고 물 100ml로 희석한 다음 에틸아세테이트 200ml로 추출한다. 불용성 물질은 여과에 의해 제거하고, 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 감압 농축한다.
에틸에테르 50ml 및 옥살산 2g을 잔류물에 가한 후, 혼합물은 잘 흔들고 석유 에테르 300ml로 희석한다.
생성된 혼합물을 하룻밤 방치한다. 상층액을 경사분리에 의해 제거하고, 물 50ml, 에틸아세테이트 300ml을 침전물에 가한 다음 과량의 중탄산나트륨으로 중화한다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 감압농축하여 오일상 잔류물을 수득하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=5 : 1 내지 10 : 3)로 분리 및 정제하여 먼저 3차-부틸3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.55g을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00050
원소분석 C27,H34N2O5S
계산치 : C; 65.04, H; 6.87, N; 5.62
실측치 : C; 65.36, H; 6.91, N; 5.61
후속의 분액으로부터 상기 언급된 3차-부틸3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 및 하기-기재된 3차-부틸3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트, 즉 두 부분입체 이성체의 혼합물 0.4g을 오일로서 수득한다. 부분 입체 이성체의 비율은 약 1:1이다.
후속의 분액으로부터, 순수한 3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.75g을 무색으로서 수득한다.
Figure kpo00051
원소분석 C22, H34N2O5S
계산치 : C :65.04, H : 6.87, N: 5.62
실측치 : C :64.90, H : 6.63, N: 5.66
[실시예 2]
실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방법으로, 3차-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.5g을 참고예 5에서 수득된 에틸 4-시클로헥실-2-옥소부티레이트 5g을 반응시키고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)로 정제한다. 제1분액으로부터 3차-부틸3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.3g을 무색오일로서 수득한다.
Figure kpo00052
제2분액으로부터 3차-부틸3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.45g을 무색오일로서 수득한다.
Figure kpo00053
[실시예 3]
에탄올 50m, 3차-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1g, 아세트산 0.4g, 에틸 4-(P-메틸페닐)-2-옥소부티레이트 3.6g 및 분자시이브 4A 5g의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 혼합물을 상온 및 대기압하에서 5% 팔라듐 탄소 0.5g으로 촉매환원시킨다. 7시간 후, 촉매를 여과 제거하고, 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로 옥살산으로 처리한다. 생성된 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-(P-플릴)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.3g을 무색오일로서 수득한다. 이 생성물은 2개의 부분 입체 이성체의 혼합물(약 1 : 1)이다
Figure kpo00054
[실시예 4]
실시예 3의 경우와 유사하게 3차-부틸3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1g을 이소부틸 2-옥소-3-페닐부티레이트 4g과 반응시켜 3차-부틸 3(R)-1-이소부톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.45g을 무색오일로 수득한다.
Figure kpo00055
[실시예 5]
5N 염화수소-에틸아세테이트 용액 5ml와 실시예 1에서 수득된 3차-부틸3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.5g의 혼합물을 실온에서 하룻밤 장치한다. 에테르 20ml 및 석유에테르 100ml을 혼합물에 가하여 무색분말을 석출하고, 이를 여과에 의해 수거하여 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산히드로클로라이드 0.42g을 수득한다.
원소분석 C23,H26N2O5S.HCL
계산치 : C; 57.68, H; 5.68, N; 5.85
실측치 : C; 57.53, H; 5.76, N; 5.70
Figure kpo00056
[실시예 6 내지 11]
실시예 1 내지 4에서 수득된 3차-부틸-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 유도체를 실시예 5에 기재된 바와 유사하게 염화수소로 처리하여 표 10에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 10]
Figure kpo00057
Figure kpo00058
* 부분 입체 이성체의 혼합물
[실시예 12]
에탄올 1m, 1N 수성 수산화나트륨 3ml 및 실시예 5에서 수득된 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.1g의 화합물을 실온에서 10분간 방치한 다음 냉장고에 30분간 방치한다. 석출된 무색 플레이트를 여과에 의해 수거하여 3(R)-[1(R)-카르복시-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산디소듐염 0.05g을 수득한다.
융점 215 내지 220℃
Figure kpo00059
원소분석 C21,H20N2Na2O5S.5/2H2O)
계산치 : C; 50.10, H; 5.00, N; 5.56
실측치 : C; 50.28, H; 5.29, N; 5.91
[실시예 13]
에탄올 2ml, 1N 수성 수산화나트륨 6ml 및 실시예 7에서 수득된 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.2 g의 혼합물을 실온에서 30분간 방치하고 실온에서 약 1ml로 감압 농축한다. 농축된 용액은 아세트산으로 약산성화시키고 석출된 무색프리즘을 여과에 의해 수거하여 3(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 모노소듐염 0.13g을 수득한다.
융점 166 내지 169℃
Figure kpo00060
[실시예 14 내지 17]
실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방법으로, 참고예 23 내지 26에서 수득된 3차 부틸 아미노벤조티아제핀-아세테이트 유도체를 에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트와 반응시켜 표 11에 나타낸 화합물을 오일로서 수득한다.
[표 11]
Figure kpo00061
* 부분 입체 이성체의 혼합물
[실시예 18 내지 24]
실시예 14내지 17에서 수득된 1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노벤조티아제핀 유도체의 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방법으로 염산으로 처리하여 표 12에 나타낸 화합물을 무색분말로서 수득한다.
[표 12]
Figure kpo00062
Figure kpo00063
* 부분 입체 이성체의 혼합물
[실시예 25 내지 29]
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로, 참고예 4에서 수득된 3차-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트를 참고예 27 내지 30에서 수득된 α-케토에스테르 또는 메틸 피루베이트와 반응시켜 표 13에 나타낸 화합물의 오일로서 수득한다.
[표 13]
Figure kpo00064
Figure kpo00065
*부분 입체 이성체의 혼합물
[실시예 30 내지 35]
실시예 25 내지 29에서 수득된 3차-부틸 1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 유도체를 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방법으로 염화수소로 처리하여 표 14에 나타낸 화합물을 무색분말로서 수득한다.
[표 14]
Figure kpo00066
* 부분 입체 이성체의 혼합물
[실시예 36]
에탄올 50ml, 참고예 34에서 수득된 3(R)-아미노-4-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산히드로브로마이드 0.65g, 아세트산 나트륨 0.2g, 아세트산 0.19g, 에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트 1.67g 및 분자 시이브 4A 5g의 혼합물은 실온에서1시간 동안 교반한다.
에탄올에 용해시킨 수소화 시아노붕소나트륨 0.56g의 용액을 2시간에 걸쳐 혼합물에 적가한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 물 50ml 및 에틸아세테이트 150ml를 잔류물에 가한다. 불용성 물질은 여과 제거한 후 에틸아세테이트츰을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 감압 농축한다. 잔류물을 에테르 및 석유 에테르의 혼합물에 용해시키고, 염화수소-에틸아세트 용액을 용액에 가하여 3(R)-[1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산히드로클로라이드 0.7g을 무색분말로서 석출한다.
Figure kpo00067
질량 스펙트럼(m/e) : 510(M+)
[실시예 37]
N,N-디메틸포름아미드 10ml, 실시예 7에서 수득된 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3- 페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.3g, 중탄산나트륨 1g 및 브롬화벤질 0.15g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물 100ml로 희석하고 에틸아세테이트 200ml로 추출한다. 추출물을 물, 수성 중탄산나트륨, 물, 0.1N 염산 및 물로 차례로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 에틸아세테이트를 감압하에 증반시키고, 오일상 잔류물을 에테르 30ml에 용해시킨다. 용액을 염화수소-에틸아세테이트 용액(5N) 0.5ml로 처리하여 벤질 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드 0.25g을 무색분말로서 석출한다.
원소분석 C30,H32N3O5S. HCI
계산치 : C; 63.31, H; 5.84, N; 4.92
실측치 : C; 63.02, H; 5.82, N; 5.19
질량 스택트럼(m.e) : 532(M+)
Figure kpo00068
[실시예 38]
에탄올 10ml에 용해시킨 벤질 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트클로라이드 0.1g의 용액을 상온 및 대기압에서 10％ 팔라듐-탄소(50％의 물을 함유) 0.2g으로 촉매 환원시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 농축한 다음, 에테르 및 섬유 에테르의 혼합물로 희석하여 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클라이드 0.05g을 무색분말로서 수득하며, 이것을 실시예 7에서 얻어진 화합물과 동일하다.
[실시예 39]
염화메틸렌 10ml에 용해시킨 실시예 7에서 수득된 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트히드로클로라이드 0.5g의 용액에 m-클로로과벤조산 0.5g을 실온에서 2.5시간에 걸쳐 소량씩 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물 200ml 및 염화메틸렌 50ml를 가한다. 염화메틸렌층을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하 농축한다. 잔류물을 에틸에테르 100ml에 용해시키고, 염화수소-에틸아세테이트 용액(5N) 0.5m로 처리하여 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산S-옥시드 히드로클로라이드 0.3g을 무색분말로서 석출한다.
원소분석 C23,H26N2O5S.HCI.H2O
계산치 : C; 53.85, H; 5.70, N; 5.46
실측치 : C; 54.29, H; 5.70, N; 5.27
질량스펙트럼(m/e) : 458(M+)
Figure kpo00069
[실시예 40]
N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시킨 실시예 7에서 수득된 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.5g 및 3차-부틸 L-페닐알라니네이트 0.3g의 교반 용액에 디메틸포름아미드 2ml에 용해시킨 디에틸 포스포로시아니데이트 0.23g의 용액을 빙욕 온도에서 적가한다. 10분후에 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 용해시킨 트리에틸아민 0.23g의 용액을 냉각된 혼합물에 적가하고 30분간 교반을 계속한다. 혼합물을 물 100ml로 희석하고 에틸아세테이트 200ml로 추출한다, 추출물을 0.02N 염산, 0.05N 수성 수산화나트륨 및 물로 자례로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하 농축한다. 잔류물을 석유 에테르에 용해시키고, 염화수소-에틸아세테이트 용액(5N)1ml를 용액에 가하여 3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-일-N-아세틸-L-페닐알라니네이트 히드로클로라이드 0.63g을 무색분말로서 침전시킨다.
원소분석 C36,H43N3O6S.HCI.1/2H2O
계산치 : C; 62.55, H; 6.56, N; 6.08
실측치 : C; 62.61, H; 6.77, N; 5.89
질량 스펙트럼(m/e) : 645(M+)
Figure kpo00070
[실시예 41]
염화수소-에틸아세테이트 용액(5N) 5ml와 실시예 40에서 수득된 3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-일-N-아세틸-L-페닐알라니네이트 히드로클로라이드 0.45g의 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치하고 감압농축한다. 에틸아세테이트와 에틸에테르의 혼합물을 잔류물에 가하여 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-일-N-아세틸-L-페닐알라닌 히드로클로라이드 0.26g을 무색결정으로 석출한다.
용점 153 내지 157℃
원소분석 C32,H35N3O6S.HCI
계산치 : C; 61.38, H; 5,79, N; 6.71
실측치 : C; 61.21, H; 5.78, N; 6.66
질량 스펙트럼(m/e) : 589(M+)
Figure kpo00071
[실시예 42]
염화메틸렌 100ml에 용해시킨 실시에 1에서 수득된 3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1g의 용액에 m-클로로과벤조산 0.51g을 가한다. 30분간 교반후, m-클로로과벤조산 0.15g을 가하고, 추가로 30분간 교반을 계속한다. 1N 수성 수산화나트륨 50ml을 혼합물에 가하고, 염화메틸렌층을 분리한 다음 물로 세척하고 감압 농축하여 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1-옥시드를 2개의 입체 이성체의 혼합물로서 수득한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하나의 이성체 0.3g 및 다른 이성체의 혼합물로서 수득한다. 이들 모두는 무색오일로서 수득된다. 각 이성체의 질량 스펙트럼 514에서 분자이온에 해당하는 피이크를 나타낸다.
[실시예 43]
에탄올 6ml, 실시예 1에서 수득된 3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.8g 및 1N 수성 수산화나트륨 3ml의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 물 200ml로 희석하고 에틸에테르 100ml로 추출한다. 수층은 1N 염산으로 약산성화시켜서 3차-부틸 3(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.5g을 무색결정으로서 침전시킨다.
융점 165 내지 167℃
Figure kpo00072
원소분석 C25,H30N2O5S
계산치 : C; 63.81, H; 6.43, N; 5.95
실측치 : C; 63.69, H; 6.38, N; 5.87
[실시예 44]
N,N-디메틸포름아미드 10ml, 실시예 43에서 수득된 3차-부틸 3(R)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.3g, 중탄산나트륨 0.5g 및 브롬화 벤질 0.15g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물은 물(100ml)로 희석하고 에틸아세테이트(200ml)로 추출한다. 추출물을 0.1N 염산 및 물로 차례로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압농축하여 3차-부틸 3(R)-[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.35g을 무색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00073
[실시예 45]
실시예 5에서 기재된 바와 유사한 방법으로, 실시예 44에서 수득된 3차-부틸 3(R)-[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.35g을 염화수소로 처리하여 3(R)-[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.25g을 무색분말로서 수득한다.
원소분석 C28,H28N2O5S.HCI
계산치 : C; 62.16, H; 5.40, N; 5.18
실측치 : C; 61.77, H; 5.44, N; 4.96
Figure kpo00074
질량 스펙트럼(m/e) : 504(M+)
[실시예 46]
에탄올 200ml에 용해시킨 참고예 4에서 수득된 3차-부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 2g의 용액에 에틸 브로모아세테이트 1.6g 및 트리에틸아민 1g을 가한다. 실온에서 하룻밤 방치한 후 , 혼합물은 감압농축하여 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산; 에틸아세테이트=2 : 1로 정제하여 3차-부틸 3(R)-에톡시카르보닐메틸아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.8을 무색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00075
질량 스펙트럼(m/e) : 394(M+)
[실시예 47]
염화수소-에틸아세테이트용액(5N) 15ml와 3차 부틸 3(R)-에톡시카르보닐메틸아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 1.8g의 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한다. 에틸에테르 50ml을 혼합물에 가하여 3(R)-에톡시카르보닐메틸아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 1.6g을 무색 프리즘으로서 침전시킨다.
융점 223 내지 225℃
원소분석 C15,H18N2O5S.HCI
계산치 : C; 48.06, H; 5.11, N; 7.47
실측치 : C; 47.99, H; 5.11, N; 7.25
Figure kpo00076
[실시예 48]
에탄올 20ml와 참고예 35에서 수득된 3(R)-(N)-벤질-N-에톡시카르보닐메틸아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드의 혼합물을 상온 및 대기압에서 촉매로서 10% 팔라듐-탄소(50% 수분율 함유) 0.5g으로 촉매환원시킨다. 수소의 흡수가 정지된 후, 촉매를 여과제거하고, 여과물을 농축하여 결정을 수득한다, 에틸아세테이트를 결정에 가하고, 석출된 물질은 여과에 이해 회수하여 3(R)-에톡시카르보닐메틸아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.3g을 무색 프리즘으로서 수득한다.
융점 223 내지 226℃
Figure kpo00077
질량스펙트럼(m/e) : 338(M+)
[실시예 49]
1N 수성 수산화나트륨 5ml에 실시예 47에서 수득한 3차 부틸 3(R)-에톡시카르보닐메틸아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.5g을 용해시킨다. 용액을 실온에서 3시간동안 방지하고, 1N 염산으로 중화한다. 암버라이드 1R-45를 사용하여 정제한다.
목적 화합물을 1% 수성 암모니아로 용출하고 용출물을 감압 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 에틸에테르 및 석유 에테르의 혼합물로 처리하여 3(R)-카르복실메틸아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.25g을 수득한다.
원소분석 C13,H14N2O5S.2H2O
계산치 : C; 45.09, H; 5.24, N; 8.09
실측치 : C; 45.19, H; 4.94, N; 8.03
Figure kpo00078
[실시예 50]
메탄올 20ml에서 3(R)-[1(S)-에톡카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산히드로클로라이드 0.1g 및 1N 수성 수산화나트륨 1.5ml을 용해시킨다. 용액을 실온에서 2시간 동안 방치하고, 40℃이하의 온도에서 감압하에 약 1ml로 농축하고 1N 염산으로 약산성화시켜 3(R)-[1(S)-카르복시-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.067g을 무색 프리즘으로서 수득한다.
융점 207 내지 210℃
원소분석 C21,H28N2O5S.H2O
계산치 : C; 57.52, H; 6.89, N; 6.39
실측치 : C; 57.20, H; 6.91, N; 6.42
Figure kpo00079
[실시예 51]
참고예 37에서 수득된 에틸 3(R)-(1-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸)아미노-4-옥소-2,,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.7g), 에탄올(20ml) 및 85%히드라진 히드레이트(0.3g)의 혼합물을 실온에서 방치한다.
1시간 및 2시간 후, 히드라진 히드레이 0.3g을 각각 혼합물에 추가로 가한다. 혼합물은 하룻밤 방치하고 감압하에서 농축한다. 농축물에 물을 가한다. 생성된 수용액은 염화나트륨으로 포화시키고 에틸아세테이트(각각 100ml)로 3회 추출한다. 추출물을 0.1N수성 수산화나트륨(50ml) 및 물(50ml)로 연속하여 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서, 용액을 염화수소-에틸아세테이트 용액(5N,0.5ml)로 처리하고 감압하 농축한다. 잔류물을 에틸에테르로 분쇄하여 에틸 3(R)-(5-아미노-1-에톡시카르보닐페닐)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 디히드로클로라이드(0.13g)을 무색 분말로서 수득한다.
원소분석 C21,H31N3O5S.2HCI.H2O
계산치 : C; 47.73, H; 6.67, N; 7.95
실측치 : C; 47.81, H; 6.53, N; 7.83
질량 스펙트럼(m/e) : 437(M+)
[실시예 52]
1) 실시예 51에서 수득된 에틸 3(R)-(5-아미노-1-에톡시카르보닐펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 디히드로클로라이드(50mg)을 에틸아세테이트(30ml)와 물(10ml)의 혼합물에 용해시킨 다. 혼합물에 벤질옥시카르보닐클로라이드(0.15ml) 및 중탄산나트륨(0.3g)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 에틸아세테이층을 분리하고 물로 세척한 다음, 무수황산마그네슘에서 건조시킨 후 감압하 농축한다. 오일상 잔류물을 에틸에테르(20ml)와 석유 에테르(20ml)의 혼합물에 용해시키고, 염화수소-에틸아세테이트 용액(5N,0.2ml)로 처리하여 에틸 3(R)-(5-벤질옥시카르보닐아미노-1-에톡시카르보닐펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트히드로클로라이드 55mg을 무색 분말로서 침전시킨다.
질량스펙트럼(m/e) : 571(M+)
2)실시예 52-(1)에서 수득된 에틸 3(R)-(5-벤질옥시카르보닐아미노-1-에톡시카르보닐펜니틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드 55mg을 에탄올(3ml)과 1N수성 수산화나트륨(2ml)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간동안 방치하고 물(50ml)로 희석한 다음 에틸에테르(20ml)로 추출한다. 수성층을 1N염산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 염화암모늄으로 포화시킨 다음 에틸아세테이트로 10회(각각 20ml) 추출한다. 추출물을 소량의 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 에틸 3(R)-(5-벤질옥시카르보닐아미노-1-카르복시펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산(400mg)을 무색분말로서 수득한다.
질량스펙트럼(m/e) : 515(M+)
3)초산 1ml에 용해시킨 실시예 52-(2)에서 수득된 3(R)-(5-벤질옥시카르보닐아미노-1-카르복시펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산(40ml)의 용액에 30%브롬화수소-아세트산 용액(1ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치하고, 에틸 에테르(80ml)과 석유 에테르(20ml)의 혼합물로 희석한 다음 교반한다. 상층액은 결사분리에 의해 제거하고, 침전물을 수거 및 건조시켜 3(R)-(5-아미노-1-카르복시펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로브로마이드(33mg)을 무색 분말로서 수득한다.
SIMS 스펙트럼(m/e) : 382(MH+); 요오드화 칼슘부가 420(M+K)-
[실시예 53]
참고예 39에서 수득된 에틸 3(R)-(2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.22g)을 실시예 52-(3)에 기재된 바와 유사한 방법으로 브롬화수소로 처리하여 에틸 3(R)-[2(S)-아미노-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-아미노-4-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 디히드로브로마이드(0.18g)을 무색분말로서 수득한다.
원소분석 C25,H31N3O5S.2HBr.H2O
계산치 : C; 45.12, H; 5,30, N; 6.31
실측치 : C; 45.11, H; 5.28, N; 8.53
질량 스펙트럼(m/e) : 485(M+)
[실시예 54]
실시예 53에서 수득된 에틸3(R)-[2(S)-아미노-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 디히드브로마이드(0.15g), 메탄올(5ml) 및 1N 수성 수산화나트륨의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한다. 메탄올을 증발시킨후, 잔류물은 물(10ml)로 희석하고, 메탄올-물(1 : 1)을 사용하는 암버라이드 XAD-2 컬럼크로마토그래피로 용축한다. 용출물을 감압하 농축하고 동결건조하여 디소듐 3(R)-[2(S)-아미노-1-카르복실레이터-3-페닐프로필)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 37mg을 무색분말로서 수득한다.
원소분석 C21,H21N3Na2O5S.312H2O
계산치 : C; 50.40, H; 4.83, N; 8.40
실측치 : C; 50.42, H; 5.08, N; 8.53
질량 스펙트럼(m/e) : 474(MH+), 453,430,506,468.430(요오드화 칼륨의 부가)
[실시예 55]
참고예 41에서 수득된 3차 부틸 3(R)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-α-메틸아세테이트 2.5g을 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 에틸-4-시클로헥실-2-옥소부티레이트와 반응시킨다. 생성물을 용리제로서 헥산-에틸아세테이트(4 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마트그래피로 정제하여 1분액으로부터 3차-부틸 3차-부틸 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-α-메틸아세테이트를 오일로서 수득한다.
질량스펙트럼(m/e) : 518(M+)
제2분액으로부터 3차 부틸 3(R)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-α-메틸아세테이트(0.28g)을 무색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00080
질량스펙트럼(m/e) : 518(M+)
[실시예 56 및 57]
실시예 55에서 수득된 3차-부틸 1.5-벤조티아제핀-5-α-메틸아세테이트 유도체를 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방법으로 염화수소 처리하여 표 15에서 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 15]
Figure kpo00081
[실시예 58 및 59]
참고예 44 및 45에서 수득된 벤조티아제핀유도체를 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방법으로 염화수소 처리하여 표 16에 나타낸 화합물을 무색 결정으로 수득한다.
[표 16]
Figure kpo00082
[실시예 60]
실시예 59에서 수득된 3(R)-[5-아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드 (0.2g) 및 1N수성 수산화나트륨(4ml)의 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 아세트산(1ml)로 약산성화시킨후, 혼합물을 메탄올-물(3 : 7)로 용출되는 암버라이드 XAD-2 컬럼 크로마토그래피한다. 용출물을 감압하 농축하고 동결건조하여 3(R)-[5-아미노-1(S)-카르복실펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.1g을 무색 분말로서 수득한다.
원소분석 C17,H23N3O5S.H2O
계산치 : C; 51.12, H; 6,31, N; 10.52
실측치 : C; 50.87, H; 5.83, N; 10.34
Figure kpo00083
SIMS 스펙트럼(m/e) : 382(M+); 요오드화칼륨의 부가 420(M+K+)
[실시예 61]
참고예 46에서 수득된 3차-부틸 3(R)-[5-3차-부톡시카르보닐아미노-(S)-카르복시펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 0.32g을 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방법으로 염화수소로 처리하여 3(R)-[5-아미노-1(S)-카르복시펜틸]아미노-4-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.26g)을 무색 결정으로서 수득한다.
원소분석 C17,H23N3O5S.2HCI.CH3COOC2H5
계산치 : C; 46.49, H; 6,13, N; 7.75
실측치 : C; 46.12, H; 6.16, N; 7.52
이 생성물은 물 2ml에 용해시킨다. 1N수성수산화나트륨(0.5ml)를 가한후, 용액을 실시예 60에 기재된 바와 유사한 방법으로 암버라이드 XAD-2컬럼 크로마토그래피하여 실시예 60에서 수득된 화합물과 동일한 무색 분말(0.096g)을 수득한다.
[실시예 62 내지 64]
참고예 54 내지 56에서 수득된 벤조티아제핀 유도체를 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방법으로 염화수소로 처리하여 표 17에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 17]
Figure kpo00084
*부분입체 이성체의 혼합물
[실시예 65]
참고예 42 또는 47에서 수득된 3차 부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.5g을 참고예 44에 기재된 바와 유사한 방법으로 히드라진으로 처리한다. 잔류물을 벤조일클로라이드와 반응시켜 3차 부틸 3(R)-[5-아세틸아미노-(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.14g)을 무색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00085
[실시예 66]
3차-부틸 3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트 0.5g을 참고예 44에 기재된 바와 유사한 방법으로 히드라진으로 처리한다음, 염화 아세틸과 반응시켜 3차 부틸 3(R)-[5-아세틸아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸)아미노-4-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트(0.25g)을 무색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00086
[실시예 67 및 68]
실시예 65 및 66에서 수득된 벤조티아제핀 유도체를 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방법으로 염화수소에틸아세테이트 용액으로 처리하여 표 18에 나타낸 화합물을 수둑한다.
[표 18]
Figure kpo00087
[실시예 69]
실시예 59에서 수득된3(R)-[5-아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.2g), 에탄올(10ml), 시클로헥사논(2g) 및 수소화시아노붕소나트륨(0.3g)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 에탄올을 증발시킨후, 잔류물에 1N 수성 수산화나트륨(4ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 물(20mg)로 희석한 다음, 에틸아세테이트(각 20ml)로 3회 추출한다. 수성층 아세트산(1ml)로 약산성화시키고 메탄올-물(1 : 1)로 용출하는 암버라이드 XAD-2 컬럼 크로마토그래피한다. 용출물을 감압농축하고 동결건조하여 3(R)-[1(S)-카르복시-5-시클로헥실아미노펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산(0.12g)을 무색 분말로서 수득한다.
원소분석 C23,H23N3O5.H2O
계산치 : C; 57.36, H; 7.32, N; 8.72
실측치 : C; 56.86, H; 7.48, N; 8.34
Figure kpo00088
SIMS 스펙트럼(m/e) : 464(MH+)요오드화칼륨의 부가 502(M+K)+, 464
[실시예 70 및 71]
실시예 59에서 수득된 3(R)-[5-아미노-1(S)-에톡시카르보닐펜틸)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히클로라이드를 표 19에 나타낸 카르보닐 화합물과 반응시키고, 실시예 69에 기재된 바와 유사한 방법으로 가수분해하여 표 19에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 19]
Figure kpo00089
[실시예 72]
실시예 64에서 수득된 3(R)-[7-아미노-1-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.7g), 트리에틸아민(0.6g) 및 에틸아세테이트(100ml)의 혼합물에 실온에서 디-3차-부틸 디카르보네이드(0.45g)을 가한다. 4시간동안 교반후, 혼합물을 에틸아세테이트(100ml)로 희석하고 물(5ml)을 세척한다. 에틸아세테이트 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 무색 오일 잔류물을 수득하고, 이것을 용리제로서 헥산-아세톤-아세트산(70 : 30 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행한다.
제1분액으로부터 3(R)-[7-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산을 무색 오일로서 수득한다. 제2분액으로부터 3(R)-[7-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산을 무색 오일로서 수득한다.
염화수소-에틸아세테이트 용액(5N,5ml)에 용해된 제1분액으로부터 수득된 3(R)-[7-3급-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산의 용액을 실온에서 1시간동안 방치한다. 이 용액에 에틸 에테르와 석유 에테르의 혼합물(2:1,50ml)을 가하고 생성된 혼합물을 철저하게 교반한다. 상층액을 경사분리에 의해 제거하고 침전물을 수거 및 감압하에 건조시켜 3(R)-[7-아미노-1-(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.2g)를 무색 분말로서 수득한다.
Figure kpo00090
염화수소-에틸 아세테이트 용액 (5N, 5ml)에 용해된 제2분액으로부터 수득한 3(R)-[7-3급-부톡시카르보닐아미노-1(R)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산의 용액을 실온에서 1시간 동안 방치한다.
이 용액에 에틸 에테르와 석유 에테르의 혼합물(2:1,50ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 철저하게 교반한다. 상층액을 경사분리에 의해 제거하고,, 침전물을 수거 및 감압하게 건조시켜 3(R)-[7-아미노-1(R)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.18g)을 무색 분말로서 수득한다.
Figure kpo00091
[실시예 73]
실시예 72에서 수득된 3(R)-[7-아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.16g)과 1N 수산화나트륨(4ml)의 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 아세트산(2ml) 및 물(ml)을 가한다음, 혼합물을 메탄올-물(1 : 1)로 용출시키면서 암버라이드 XAD-2컬럼 크로카토그래피를 행한다. 용출물을 감합 농축시키고 동결건조시켜-[7-아미노-1(S)-카복실헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산(0.11g)을 무색 분말로서 수득한다.
Figure kpo00092
[실시예 74]
염화수소-에틸 아세테이트 용액(5N,10ml)에 용해시킨 3차 부틸 3(R)-[10-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐데실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산(0.3g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 방치한 다음, 에테르와 석유 에테르의 혼합물을 가한다.
철저하게 교반한 후, 상층액을 경사분리에 의해 제거한다. 석출된 침전물을 감압하에 건조시켜3(R)-[10-아미노-1(S)-에톡시카르보닐데실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.23g)을 디히드로클로라이드(0.23g)을 무색 분말로서 수득한다.
Figure kpo00093
[실시예 75]
1N 수산화나트륨(7ml)에 용해시킨 실시예 74에서 수득된 3(R)-[10-아미노-1(S)-에톡시카보닐데실]아미노-4-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1, 5-벤조티아제핀-5-아세트산(0.28g)의 용액을 실온에서 1시간동안 방치한다. 아세트산(2ml)과 물(5ml)을 가한다음, 혼합물을 암버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 물=1 : 1)시킨다. 용출물을 감압농축시킨다. 석출된 결정을 여과에 의해 수지하고 건조시켜 3(R)-[10-아미노-1(S)-카르복시데실]아미노-4-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1, 5-벤조티아제핀-5-아세트산(0.12g)을 수득한다.
Figure kpo00094
[실험예 1]
본 발명의 화합물에 의한 ACE(Angiotensin I Converting Enzyme)의 억제실험.
[실험방법]
본 실험의 문헌[참조 : Cushman 등, Biochenmical Pharmacology, Vol. 20. pp. 1637, 1971]에 기재된 방법을 변형하여 수행된다. 즉, 기질로서 히푸릴-L-히스티딜-L-로이신(HHL)을 사용하여 본 발명의 화합물을 가할 경우 ACE에 의해 제조된 피푸르산의 양에 대한 퍼센트 억제율로서 ACE억제활성을 측정한다. 0.02 내지 0.5% 디에틸폭시드-100mM 보레이드-HCI 완충용액(pH 8.3, 300mN 염화나트륨 함유)에 용해된 본 발명의 화합물의 용액을 100μι의 ACE(단백질 농도, 20mg/ml) 및 100μι의 1.25mM HHL에 가한다. 본 실험에서는 농도가 시험용액의 농도와 동일한 디메틸술폭시드를 함유하는 브레이트-HCI 완충용액을 대조용으로 사용한다, 용액을 1시간동안 37℃로 가온한 후, 1n 염산 150μι을 용액에 가한다음 반응을 종결시킨다. 에틸아세테이트 0.8ml를 가한다음 용액을 2분간 11500rpm으로 원심분리한다. 0.5ml의 분취량을 에틸아세테이트 층으로부터 분리하고 질소가스 기류하에서 40℃이하의 온도에서 건조시킨다. 잔류물을 증류수 4.5ml과 충분히 혼합하고, 혼합물을 228nm의 파장에서 색 측정한다.
[시험결과]
본 발명의 화합물에 관하여 수득된 시험결과를 하기의 표 20에 나타낸다.
[표 20]
Figure kpo00095
[실험예 2]
안지오텐선 I의 고형압 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과.
[실험방법]
물과 사료를 무제한 공급한 250내지 350g의 수컷쥐(Sprague-Daoley)를 실험 동물로서 사용한다. 실험 전날 펜토바르비탈나트륨(50mg/kg)을 복강내 투여하여 쥐를 마취시키고 폴리에틸렌 튜브를 혈압측정을 위해 대퇴 동맥에 삽입하고, 안지오텐신 I 및 II를 주사하기 위해 대퇴 정맥에 삽입한다. 그리고 튜브를 고정시킨다.
시험하는날, 조절상에서의 평균 혈압을 전자 헤모다이나모메나(MPU-0.5-290-0-III 모델, NEC-Sanei(Japen)제품)fh cmrwjdgkrh, 폴리그래프(NEC-Sanei, Type 365 또는 Nippon Kohden Type RM-45)에 의해 기록한 다음 각각 300ng/kg 및 100ng/kg의 투여향으로 대퇴 정맥을 통해 안지오텐신 I 및 II를 쥬사하여 고혈압 활성을 측정한다.
다음에는, 본 발명의 화합물 3 내지 10mg/kr을 수용액 또는 슈성 아라비아 고무 현탁액으로서 경구 투여하고, 투여 20, 60 및 120분 후에 안지오텐신 I 및 II를 반복하여 고혈압 반응을 추적한다. 안지오텐신 I의 고혈압 활성의 억제 퍼센트를 계산함에 있어서, 안지오텐신 II에 의한 고혈압 반응시 시간에 따른 변화를 기준으로 하여 퍼센트 억제치를 보정한다.
[시험결과]
본 발명의 화합물에 관해 수득된 시험결과를 표 21에 나타낸다.
[표 21]
Figure kpo00096
[실험예 3]
안지오텐신 I의 고협압 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과
[실험방법]
물과 사료를 무제한 공급한 300-400g 체중의 수컷쥐(Sprague-Daoley)를 실험 동물로서 사용한다. 시험하기 전날 펜토바르비탈 소듐(500mg/kg)을 복강내 투여하여 쥐를 마취시키고, 폴리에틸렌튜브를 혈압 측정을 위해 대퇴 동맥에 삽입하고, 안지오텐신 I 및 II를 주사하기 위해 대퇴 정맥에 각각 삽입한다. 그리고, 튜브를 고정시킨다.
시험하는날, 조절상에서 평균 혈압을 전기 헤모다이나모메라(일본 NEC-Sanei 제품, MPU-0.5-290-0-III 모델)에 의해 측정하고, 폴리그래프(NEC-Sanei, Type 365 및Nippon Kohden, Type RM-45)에 의해 기록한 후, 안지오텐신 I 및 안지오텐신 II를 각각 300mg/kg 및 100mg/kg의 양으로 대퇴 정맥을 통해 주사하여 고혈압 활성을 측정한다. 본 발명의 화합물 300mg/kg을 염용액으로 정맥내 투여하고, 투여우 5,10,30,60,90 및 120분 되었을, 안지오텐신 I 및 II를 반복주사하여 고혈압 반응을 추적한다. 안지오텐신 I의 고혈압 활성에 대한 퍼센트 억제율을 계산함에 있어서, 안지오텐신 II에 의한 고혈압 반응에서 시간에 따른 변화를 기준으로 퍼센트 억제치를 보정한다.
[시험결과]
본 발명의 화합물에 의해 수득된 시험결과를 표 22에 나타낸다.
[표 22]
Figure kpo00097
[제조예]
본 발명의 화합물(I)은 예를 들면 하기의 제형으로 사용될 수 있다.
1. (i) 타블렛
(1) 3-(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 10g
(2) 락토오즈 90g
(3) 옥수수 전분 29g
(4) 마그네슘스테아레이트 1g
130g
1000 타블렛용
상기 성분(1) 및 (2)와 17g의 성분(3)을 배합하고, 7g의 성분(3)으로부터 제조된 페이스트와 함께 과립화한다. 5g의 성분(3) 및 성분(4)를 생성된 과립에 가하고, 혼합물을 타블렛 제조기에 의해 압축하여 10mg의 성분(1)을 함유하는 직경이 7mm의 타블렛 1000개를 제조한다.
(ii) 타블렛
3(R)-[1(S)-카르복시-5-시클로헥실아미노펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산(10g)을 성분(1)로서 사용하고, 제조예1(i)과 유사한 방법으로 처리하여 타블렛을 제조한다.
2. 캡슐
(1) 3(R)-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 10g
(2) 락토오즈 1.35g
(3) 미세분말화 셀룰로오즈 70g
(4) 마그네슘스테아레이트 5g
220g
100캡슐용
상기 성분 모두를 배합하고, 1000캡슐의 젤라틴 캡슐 No.3(X 일본국 약전)에 충전하여 10mg의 성분(1)을 함유한 1000캡슐을 제조한다.
3.(i) 주사용 용액
(1) 모노소듐 3(R)-[1-(S)-카르복시-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세테이트산 10g
(2) 염화나트륨 9g
(3) 클로로부탄올 5g
상기 성분 모두를 1000ml의 증류수에 용해시키고, 1ml의 용액씩 1000갈색 앰푸울에 채운다. 앰푸울내의 공기를 질소 기체로 대치하고, 앰푸울을 밀봉한다. 전 제조단계를 살균 조건하에서 수행한다.
(ii) 주사용 용액
(1)3(R)-[5-아미노-1(S)-카르복시펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-5-아세트산 10g
(2)염화나트륨 9g
성분(1) 및 (2)를 1000ml의 증류수에 용해시키고, 각 1ml의 용액씩 1000갈색 앰푸울에 채운다, 앰푸울의 공기를 질소기체로 대치하고, 앰푸울을 밀봉한다. 전 제조단계를 살균 조건하에서 수행한다.
본 발명에 의해 제공된 축합 7원 고리 화합물(I)은 우수한 약학적 작용을 가지며, 약제로서 유용하다.

Claims (39)

  1. 다음식(II)의 화합물과 다음식(III)의 화합물을 환원 조건하에서 축합시켜 다음식(I)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음 식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법
    Figure kpo00098
    Figure kpo00099
    Figure kpo00100
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌이고, X는 n이 0내지 의 정수인 S(O)n으로서 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이다]
  2. 제1항에 있어서, 생성물이 R1및 R2가 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1~4알킬 또는 C1~4알콕시 또는 이들이 함께 결합하는 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, R3가 수소, C1~4알킬 또는 페닐-C1~4알킬이며; R4가 수소; 비치환된 또는 히드록실, C1~4알콕시,메르캅토, C1~4알킬티오, 아미노, 모노-또는 디-C1~4알킬아미노, 아실아미노 또는 C3~8시클로알킬아미노로 치환된 C1~16알킬기; 비치환되거나 또는 할로겐, C1~4알킬, C1~4알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록실기로 치환된 페닐-C1~4알킬, C3~8시클로알킬-C1~4알킬, 비시클로알킬-C1~4알킬 또는 트리시클로알킬- C1-4알킬이고; X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 카르복실,C1~4알콕시카르보닐, 페닐-C1~4알콕시카르보닐 또는 카르복실기가 C1~4알킬 또는 페닐-C1~4알킬기로 보호될 수 있는 α-아미노산으로 아미드화된 카르보닐기이고, m은 1 또는 2인 식(I) 의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염임을 특징으로 하는 방법
  3. 제1항에 있어서, 생성물이 R1및 R2가 각각 수소, 할로겐 트리플루오로메틸, C1~4알킬 또는 C1~4알콕시 또는 이들이 결합한 형태인 트리메틸렌기인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법
  4. 제1항에 있어서, 생성물이 R1및 R2가 수소인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서 생성물이 R3가 수소 또는 C1~4알킬인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 생성물이 R3가 수소 또는 에틸인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 생성물이 R4가 아미노, 모노-또는 디-C1~4알킬아미노, C3~8시클로알킬아미노 또는 아실아미노기로 치환된 C1~16알킬; 페닐-C1~4알킬 또는 C3~8시클로알킬-C1~4알킬기인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 생성물이 R4가 아미노, 모노-또는 디-C1~4알킬아미노, C3~8시클로알킬아미노 C1~5알키노일아미노 또는 벤즈아미노인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 생성물이 R4가 아미노기로 치환된 C4∼5기인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 생성물이 R4가 아미노헥실인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서 , 생성물이 R4가 c3∼8시클로알킬-C1∼4알킬인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 생성물이 R4가 헥실에틸인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 생성물이 7이 이 0또는 1인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 생성물이 n이 0인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 생성물이 Y가 카르복실인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에 있어서 생성물이 CmH2m기가 메틸렌 또는 에틸리렌인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 생성물이 CmH2m기가 메틸렌기인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 생성물이 R4가 수소; 히드록실, C1~4알콕시, 메르캅토, C1~4알킬티오, 아미노, 모노-또는 디-C1~4알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환된 C1~16알킬; 할로겐, C1~4알킬, C1~4알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록실기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐-C1~4알킬, C3~8시클로알킬-C1~4알킬, 비시클로알킬-C|1~4알킬 또는 트리시클로알킬-C1~4알킬이고, CmH2m기가 메틸렌 또는 에틸렌기인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 생성물이 R1및 R2가 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1~4알킬 또는 C1~4알콕시 또는 이들이 결합한 형태인 트리메틸렌기이고, R4가 수소; 히드록실, C1~4알콕시, 메르캅토, C1~4알킬티오, 아미노 또는 모노-또는 디-C1~4알킬아미노기로 치환되거나 또는 비치환된 C1~16알킬; 할록겐, C1~4알킬, C1~4알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록실기로 치환되거나 비치환된 페닐-C1~4알킬, C3~8시클로알킬-C1~4알킬기이고, m이 1이고, n이 0 또는 1인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 생성물이 R1및 R2가 수소이고, R3가 수소 또는 C1~4알킬이고, R4가 할로겐, C1~4알킬, C1~4알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록실기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐-C1~4알킬 또는 C3~8시클로알킬-C1~4알킬기이고, Y가 카르복실, C1~4알콕시카르보닐, 페닐-C1~4알콕시 카르보닐이고 m이 1이고 n이 0인 식(I)의 화합물임을 특징으로하는 방법.
  21. 제18 내지 20항중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 R4가 C3-8시크로알킬-C1-4알킬기인 식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 생성물이 다음식(Ia)의 화합물임을 특징으로 하는 방법
    Figure kpo00101
    [상기식에서, R3'은 수소 또는 C1~4알킬기이고, R4'은 아미노, 모노-또는 디-C1~4알킬아미노, C3∼8시클로알킬아미노 또는 아실아미노로 치환된 C1~16알킬기이다.]
  23. 제22항에 있어서, 생성물이 R4'가 아미노, 모노- 또는 디-C1~4알킬아미노, C3~8시클로알킬아미노, C1~5알카노일아미노 또는 벤즈아미노로 치환된 C2~9알킬기인 식(Ia)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 생성물이 R4'가 아미노기로 치환된 C2~9알킬기인 식(Ia)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 생성물이 R4'가 아미노기로 치환된 C4~6알킬기인 식(Ia)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제22항에 있어서, 생성물이 R4'가 아미노헥실인 식(Ia)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  27. 다음식(IV)의 화합물을 탈수 고리 형성 반응시켜 다음식(I)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00102
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이다.]
  28. 다음식(V)의 화합물을 가수분해 또는 촉매 환원시켜 다음식(I)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00103
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이고, Z는 가수분해 또는 촉매 환원에 의해 제거되는 보호기이다.]
  29. 다음식(VI)의 화합물을 가용매 분해시켜 다음식(I)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00104
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이다]
  30. 다음식(II)의 화합물과 다음식(VII)의 화합물을 반응시켜 다음식(I)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00105
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이고, W는 할로겐 또는 R5가 저급알킬, 페닐 또는 P-톨릴인 식 R5SO2-O-의 기이다]
  31. 다음식(VII)의 화합물과 다음식(IX)의 화합물을 반응시켜 다음식(I)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00106
    Figure kpo00107
    Figure kpo00108
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기고 W'는 할로겐 또는 R5'가 저급알킬, 페닐 또는 P-톨릴인 식 R5'SO2-O-의 기이다]
  32. 다음식(II)의 화합물과 다음식(VII')의 화합물을 반응시킨 다음, 탈보호 반응시켜 다음식(Ia)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(Ia)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00109
    Figure kpo00110
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, Wa는 할로겐 또는 Re가 C1~4알킬, 페닐 또는 P-톨릴인 식 ReSO2-O-의 기이고, Rc 및 Rd중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 보호기이거나 또는 이들 둘은 인접한 질소원자와 고리화되어 프탈이미도 또는 숙신이미도를 형성하고, A는 C1~15알킬렌이고, Ra 및 Rb는 수소원자이고, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이다]
  33. Ra 및 Rb가 수소원자이고, 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(Ia)의 화합물 및 알데히드 또는 케톤을 환원 조건하에 축합시켜 Ra,Rb 또는 Ra 및 Rb가 C1~4알킬 또는 C3~8시클로알킬이고, 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(Ia)의 화합물을 수득하고, 수득된 식Ia)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00111
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이다]
  34. Ra 및 Rb가 수소원자이고, 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(Ia)의 화합물 과 활성 유기산 유도체를 반응시켜 Ra, Rb 또는 Ra 및 Rb가 아실기이고, 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(Ia)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(Ia)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00112
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이다]
  35. R3가 C1~4알킬이고/이거나 Y가 C1~4알콕시카르보닐기이고 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(I) 의 화합물을 가수분해 또는 제거 반응시켜 R3가 수소원자이고/이거나 Y가 카르복실기이고, 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(I)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음 식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00113
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이다]
  36. R3가 벤질이고/이거나 Y가 벤질옥시카르보닐이고 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(I) 의 화합물을 촉매 환원시켜, R3가 수소원지이고/이거나 Y가 카르복실기이고 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(I)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음 식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00114
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이다]
  37. R3가 수소원자이고/이거나 Y가 카르복실기이고, 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(I)의 화합물을 에스테르화 반응시켜, R3가 C1~4알킬기이고/이거나 Y가 C1~4알콕시카르보닐기이고 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(I) 의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음 식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00115
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이다]
  38. Y가 카르복실기이고, 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(I) 의 화합물과 다음식(XIII)의 화합물을 축합시켜 Y가 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기이고, 다른 기호들은 하기에 정의한 것과 같은 기인 식(I)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음 식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00116
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이고, R6는 C1~4알코올 잔기, 페닐-C`~4알코올 잔기 또는 카르복시기가 C1~4알킬기 또는 페닐-C1~4알킬기로 보호될 수 있는 α-아미노산 잔기이다.]
  39. 다음식(I')의 화합물을 가수분해, 제거반응 또는 촉매 환원시켜 다음식(I＂)의 화합물을 수득하고, 수득된 식(I＂)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음 식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00117
    [상기식에서 R1및 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급 알콕시기이거나 또는 이들이 결합한 형태인 트리-또는 테트라메틸렌기이고, X는 n이 0 내지 2의 정수인 S(O)n으로 표 시되는 기이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 이 또는 2이며, R3는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬기이고, R6는 카르복실기가 C1~4알킬기 또는 페닐-C`~4알킬기로 보호된 α-아미노산 잔기이고, R6`는 α-아미노잔기이다.]
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3423743A1 (de) * 1983-06-29 1985-01-10 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc., Tokio/Tokyo Benzothiazepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU570710B2 (en) * 1983-08-12 1988-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd. 4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine derivatives
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
NO160712C (no) * 1984-03-24 1989-05-24 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser.
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
JPS6450872A (en) * 1987-08-21 1989-02-27 Tanabe Seiyaku Co Production of 1,5-benzothiazepine derivative
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
US5290927A (en) * 1988-03-01 1994-03-01 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine
AT393998B (de) * 1990-02-16 1992-01-10 Troendle Peter Paul Buch
AU4282993A (en) * 1992-07-01 1994-01-31 Pfizer Inc. Benzothiazepine and benzoxazepine derivatives as cholecystokinin receptor antagonists
ZA941003B (en) * 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ZA956647B (en) * 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
FR2781483A1 (fr) * 1998-07-21 2000-01-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2807039A1 (fr) * 2000-03-31 2001-10-05 Adir NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE LA 11-AMINO-3-CHLORO-6,11- DIHYDRO-5,5-DIOXO-6-METHYL-DIBENZO[c,f][1,2]-THIAZEPINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DE LA TIANEPTINE

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
EP0057998B1 (en) * 1981-01-23 1984-08-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alicyclic compounds, their production and use
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
CY1403A (en) * 1981-08-11 1987-12-18 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-ones
JPS5829779A (ja) * 1981-08-17 1983-02-22 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法
US4477464A (en) * 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
DE3423743A1 (de) * 1983-06-29 1985-01-10 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc., Tokio/Tokyo Benzothiazepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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