HU193008B - Process for producing benzothiazepines - Google Patents

Process for producing benzothiazepines Download PDF

Info

Publication number
HU193008B
HU193008B HU841550A HU155084A HU193008B HU 193008 B HU193008 B HU 193008B HU 841550 A HU841550 A HU 841550A HU 155084 A HU155084 A HU 155084A HU 193008 B HU193008 B HU 193008B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
compounds
Prior art date
Application number
HU841550A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34176A (en
Inventor
Sugihara
Nishikawa
Ito
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1983/000127 external-priority patent/WO1984004306A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1983/000342 external-priority patent/WO1985001730A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000119 external-priority patent/WO1985004402A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HUT34176A publication Critical patent/HUT34176A/hu
Publication of HU193008B publication Critical patent/HU193008B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, héttagú kondenzált gyűrűs vegyületek és sóik, valamint a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, fenti hatásuk következtében a gyógyászatban keringési rendellenességek — például magas vérnyomás, szivmüködési zavarok, agyi apoplexia — kezelésére használhatók.
A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy összekapcsolódva trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot jelentenek;
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-/rövidszénláncú/alkil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, mono- vagy di/rövidszénláncú/alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-, benzamido-, vagy
4—8 szénatomos cikloalkil-amino-csoporttal szubsztituált 1 — 12 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoportján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoportján adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszéniáncú/alkil-csoport; difenil-/rövidszéni áncú/-alkil-csoport; vagy/4—8 szén atomos/ci kló-alkil-/rövid szénláncú/alkil-csoport;
X jelentése S/O/„-általános képletű csoport, az utóbbi képletben n értéke 0 vagy 1;
Y jelentése karboxilcsoport, /1—4 szénatomos/-alkoxi-karbonil-csoport, fenil-/!—4 szénatomos/alkoxi-karbonil-csoport vagy/c/ általános képletű csoport, az utóbbi képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
CmH2m jelentése metilén-, etilén- vagy etilidéncsoport.
A fenti (I) általános képletben az R1 ' vagy R2 jelentésére megadott halogénatom például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet. R1 és R2 rövidszénláncú alkoxicsoport jelentése alatt 1—4 szénatomos alkoxicsoportokat — például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot — értünk. R1 és R2 egymással összekapcsolódva trimetilén - vagy tetrametilén-csoportot is képezhet.
Az Rl, R2 vagy R3 jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, ízopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelenthet.
Az R4 szimbólummal jelölt alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 —12 szénatomos alkilcsoportok — például metil-, etil-, propil-, ízopropil-, butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, vagy dodecil-csoport — lehetnek, és szubszt tuensként különböző csoportokat — például aminocsoportot, mono- avagy di/1—4 szénatomos/-alkíl-amino-csoportot/például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, dimetil-amino-, metil-etil-amino-, metil-propil-amino-, metil-butil-amino-, dietil-amino-, etil-propil amino-, etil-butil-amino-, dipropil-amino-, propil-butil-amino- vagy dibutil-amino-csopoitot/, legfeljebb 5 szénatomos alkanoil-ariino-csoportot/például formamido-, acetamido-, propionamido-, butiramido-, valeramido-, pivalamidocsoportot/ vagy benzamidocsoportot, vagy 4—8 szénatomos cikloalkil amino-csoportot/például ciklobutil-amino-, ciklopentil-amino, ciklohexil-amino-, cikloheptil-amino- vagy ciklooktil-amino-csoportot/ — tartalmazhatnak. R4 szubsztituált alkilcsoport jelentése alatt előnyösen 2—9 szénatomos alkilcsoportot értünk.
Az R3 vagy R4 jelentésére megadott fenil-al ki lesöpört fenil-/l— 4 szénatomos/alkil-csoport — például benzil-, fenetil-,
3-fenil-propil-, α-metil-benzil-, α-etil-benzil-, α-metil-fenetil-, β-metil-fenetil-, vagy β-etil-fenetil-csoport — lehet, amely R4 esetében a feriil-csoporton 1—4 szénatomos alkilcsoporttal/metil-, etil-, propil-, vagy butil-, csoporttal/, az 1—4 szénatomos alkilrészben aminocsoporttal lehet szubsztituálva. A fenti szubsz'ituált fenil-/l—4 szénatomos/-alkil-csoportokra példaként a 4-etil-benzil-, a-amino-fenetil- vagy β-amino-fenetil-csoportot említjük.
Az R4 jelentésére megadott cikloalkil-aíkil-csoport összesen 5—12 szénatomot tartalmazó, /4—8 szénatomos/cikloalkil/1—4 szénatomos/alkil-csoport — például ciklobutil-etil-, ciklopentil-metil-, ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil-, ciklohexil-propil-, ciklohexil-butil-, cikloheptíl-etil-, vagy ciklooktil-etil-csoport — lehet.
Az X szimbólium kénatomot, vagy szulfir ilcsoportot jelent, az oxidációs foktól függően.
Az Y jelentésére definiált/1—4 szénatomos/alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot-, a fenil-/l—4 szénatomos/alkoxi-karbonil-csoport például benzil-oxi-karbonil-, α-fenetil-oxi-karbonil-, β-fenetii-oxi-karbonil-, fenil-propoxi-karbonilvagy fenil-butoxi-karbonil-csoportot — jelent; a /c/ általános képletű amidált karbonilcsoportban a fenilalanin-rész karboxilcsoport-2193008 ι
jának hidrogénatomját adott esetben például 1—4 szénatomos alkilcsoporttal — így metil-, etil-, propil-, butil- vagy terc-butil-csoporttal — helyettesíthetjük.
A CmH2m általános képletű csoport
-CH2-, -CH2-CH2- vagy -CH/CH3/ — csoport lehet. *
Az /\f általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbiak:
3/R/- [ l-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l, 5-ben zotiazepin-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
3/R/- [1 -etoxi karbon il-3-ciklohexil-propilamino [-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
3/R/ - [1 -e toxi karbonil-3-/p-toli I/-pro pilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepín-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
3/R/- [ 1 -izobu toxi karbonil -3-fenil- propil amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
7-klór-3/R/- [ 1-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butilésztere,
3/R/- [ l-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -7-metoxi-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
3/R/- [1-etoxikarbonil-3-fenil-propilaminő] -7-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
3/R/ - [1 -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butíl-észtere,
3/R/- (etoxikarbonil-metil-amino) -4-oxo-2,3,4,
5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
3/R/- [1- (benzil-oxi-karbonil)-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
3/R/- [l-etoxikarbonil-4-metil-pentilamino] -4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
3/R/- [ 1 -etoxikarbonil-nonilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav és terc-butil-észtere,
N-{3/R/- [l-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-il-acetil}-L-fenil-alanin és terc-butil-észtere,
Benzil-3/R/- [1 ’etoxikar bon il-3-fenil-propil amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát,
3/R/- [l-etoxikarbonil--3-fenil-propilamino] -4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepin-5-propionsav,
3/R/- [ 1 -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tét r ah idro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-1 -oxid,
3/R/- [3-amino-l/S/-karboxi-propílamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [4-amino-l/S/-karboxi-butilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [5-amino-l /S/-karboxi-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/-[5-amino-1 /S/-etoxikarbonil-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav és hidrogén-klorid-sója,
3/R/- [6-amino-l /S/-karboxi-hexilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/-[6-amino-l/S/-e toxikarbonil-hex il-amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [7-aminő-1 / S/-karboxi-heptiIamino] -4-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/-[7-amino-l /S/-etoxikarbönil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotíazepin-5-ecetsav és hidrogén-klorid-sója,
3/R/- [8-amino-l /S/-karboxi-oktilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/ -[8-amino-l /S/-etoxikarbonil-oktilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [9-a minő-1 /S/-karboxi-non ila minő] -4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/ -[9-amino-1 / S/-etoxikarbonil-nonilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [ 10-amino-1 /S/-karboxi-decilamino] -4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [ l/S/-karboxi-5-/N-metil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [1 /S/-karboxi-5-/N-etil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [l/S/-karboxi-5-/N-izopropil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [1 /S/-karboxi-5-/N,N-dimetil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahídro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [ 1 /S/-karboxi-5-/N,N-dietil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/ - [ 1 / S/-karboxi-5-/N,N-dipropil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [ t /S/-karboxi-5-/N,N-dibutil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/-[5-acetamido-I/S/-karboxi-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [5-ben zoil-amino-1 /S/-karboxi-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro.-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
-3193008
3/R/- [l/S/-karboxi-5-/N-ciklopentil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5 tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav,
3/R/- [1 /S/-karboxi-5-/N-ciklohexil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav.
Az /1/ általános képletű vegyületek sói alatt gyógyászatílag elfogadható sókat értünk amelyek például szervetlen savakkal — 1gy hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval — vagy szerves savakkal — így ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársawal, maleinsawal, toluolszulfonsavval, metánszulfonsawal — képzett sók, fémsók — így nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-sók-, illetve bázisokkal — így trietil-aminnal, guanidinnel, ammónium-hidroxiddal, hidrazinnal, kininnel, cinkoninnal — képzett sók lehetnek.
Az /1/ általános képletű vegyületek a találmány (a, eljárása) értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy egy /11/ általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, X, Y és C/H2m jelentése a fenti — egy /111/ általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — redukáló körülmények között kondenzálunk.
Redukáló körülmények alatt katalizátorként fémekkel — például adott esetben hordozóra felvitt platinával, palládiummal, Raney-nikkellel, ródiummal vagy a fenti fémek elegyével — végzett katalitikus redukciót; fém-hidridekkel — például litium-aluminium-hidriddel, litium-bórhidriddel, litium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel — végzett redukciót; fémnátriummal, fémmagnéziummal stb. alkoholban végzett redukciót; fémekkel — például vassal vagy cinkkel — savas közegben — például hidrogén-kloridban vagy ecetsavban — végzett redukciót; elektrolitikus redukciót; redukáló enzimekkel végzett redukciót stb. értünk. A fenti reakciót rendszerint vízben vagy valamely szerves oldószerben — például metanolban, etanolban, etil-éterben, dioxánban, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, ecetsavban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban — játszatjuk le, a reakcióhőmérséklet az adott esetben alkalmazott redukálószertől függ, általában előnyösen —20 és +100°C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakció atmoszférikus nyomáson is kielégítően lefolytatható, de a körülményektől függően nyomás alatt vagy csökkentett nyomáson is dolgozhatunk.
Az /1/ általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, (b, eljárás) hogy egy /V/ általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4, X, Y és CmH2m jelentése a fenti és Z valamely hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval eltávolítható védőcsoportot jelent — hidrolizálunk vagy katalitikusán redukálunk. A Z jelentésére megadott, hidrolízissel eltávolítható csoport többek között egy acilcsoport, tritilcsoport, benzil-oxi-karbo4 nil-, terc-butoxi-karbonil-, vagy trifluor-acetilcsoport, vagyis viszonylag enyhe reakciókörülmények között előnyösen alkalmazható csoport lehet. A katalitikus redukcióval eltávolítható védőcsoport például benzil-, difenil-metilbenzil-oxi-karbonil-csoport lehet. A hidrolízist vagy vízben, vagy szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, piridinben, ecetsavban, acetonban, metilén-kloridban vagy a fenti oldószerek elegyében játszathatjuk le, a reakció gyorsítására savat — például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, hidrogén-fluoridot, kénsavat. metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trif uor-ecetsavat — vagy bázist — például nátdum-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-acetátot, trietil-amint — adhatunk a reakcióelegyhez. A fenti reakciót rendszerint -20 és +150°C hőmérséklettartományban játszathatjuk le. A katalitikus redakciót vízben vagy szerves oldószerben — például metanolban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy a fenti oldószerek elegyében — játszathatjuk le, megfelelő· katalizátor, például platina vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A fenti reakciót 9,8 105 Pa és kb. 1,47 · 108 Pa közötti nyomástartományban, szobahőmérséklet és +150°C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, a reakció általában szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson is kielégítően végbemegy.
Áz /1/ általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon is előállíthatjuk (c, eljárás), hogy egy /11/ általános képletű vegyületet egy /VII/ általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és R4 jelentése a fenli és W jelentése halógénatom vagy R5-SC2-O- általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 rövidszénláncú alkil-, fenilvagy p-tolil-csoportot jelent — reagáltatunk. A reakciót megfelelő oldószerben, -20 és +150°C közötti hőmérséklettartományban játszathatjuk le. A reakció meggyorsítására a reakcióelegyhez bázist — például kálium-ká bonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, piridint vagy trietilamint — adhatunk.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom és/vagy Y jelentése karboxilcsoport, oly módon is előállíthatjuk,hogy az R3 helyén 1—4 szénatomos alkil- és/vagy Y helyén /1—4 szénatomos/alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó észterszármazékot hidrolizáljuk vagy az észterező csoportot más módon elimináljuk, avagy az R3 helyén benzilcsoportot és/vagy Y helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet katalitikusán redukáljuk.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és/vagy Y jelentése /1--4 szénatomos/alkoxi-karbonil-csoport
-4193008 úgy is előállíthatjuk, hogy egy R3 helyén hidrogénatomot és/vagy Y helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet észterezünk.
Egy, az Y helyén észterezett vagy amidéit karboxil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet például úgy állíthatunk elő, hogy egy /XI/ általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4, X és CmH2m jelentése a fenti — egy /XII/ általános képlett! vegyülettel — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — kondenzálunk.
Azokat az /1”/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R® /e/ képletű csoportot jelent, és R1, R2, R3,, R4, X és CmH2m jelentése a fenti, úgy is előállíthatjuk, hogy egy a fenti kondenzációs reakcióban kapott /1’/ általános képletű vegyületet - a képletben R® jelentése /d/ általános képletű csoport, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R1, R2, R3, R4, X és CmH2m jelentése pedig a fenti — hidrolizálunk.
Az X helyén szulfinilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyűleteket a megfelelő, X helyén kénatomot tartalmazó vegyületek oxidálásával is előállíthatjuk. Az oxidálást például szerves persavval — így m-klórperbenzoesavval vagy perecetsavval-, vagy szervetlen oxidálószerrel — így hidrogén-peroxiddal vagy perjódsavval — végezhetjük. A reakciót rendszerint víz vagy szerves oldószer — például metanol, etanol, dioxán, diklór-metán — jelenlétében, -20 és +100°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le.
Ha olyan kiindulási vegyűleteket reagáltatunk, amelyek egyéb, a reakciót zavaró csoportot is tartalmaznak — példaként a /11/ általános képletű vegyületek reakcióját említjük a /111/ általános képletű vegyületekkel-, a reakció szempontjából zavaró csoportot tartalmazó vegyületek valamely ismert védőcsoporttal — például benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, klór-acetil-, ftálimidvagy szukcinimidcsoporttal — védeni kell, majd a reakció befejeztével a védőcsoportot önmagában ismert módon el kell távolítani.
Az /la/ általános képletű vegyűleteket — a képletben A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkiléncsoport, Ra és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, rövidszénláncú alkanoil-, benzoil- vagy 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport és R1, R , R3, X, Y és CmH2m jelentése a fenti — például az alábbi, d,eljárással állíthatjuk elő:
Valamely /11/ általános képletű vegyületet egy /VII’/ általános képletű vegyülettel — a képletben Wo jelentése halógénatom vagy ReSO2-O-általános képletű csoport, az utóbbi képletben Re jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport, Rc és R</ csoportok közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másiké védőcsoport, például acetil — vagy benzoilcsoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt a két csoport ftálimido- vagy szukcinimidogyürűt alkot, és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott /la’/ általános képletű vegyületből — a képletben R', R2, R3, X, Y, CmH2m, A, Rc és Rd jelentése a fenti — a védőcsoportot eltávolítva olyan /la/ általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Ra és Rí jelentése azonosan hidrogénatom.
Az olyan /la/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ra és/vagy Rí jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aldehidet vagy ketont redukáló körülmények között, vízben vagy szerves oldószerben - például alkoholban, éterben, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, vagy a fenti oldószerek elegyében-, -20 és + 100°C közötti hőmérséklettartományban, egy fentemlített /la/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (Ra és Rí azonosan hidrogénatom).
A fenti redukcióban katalizátorként fémeket — például adott esetben hordozóra felvitt platinát, palládiumot vagy fémkeverékeket — alkalmazunk, vagy, fém-hidridekkel — például litium-aluminiumhidriddel, ' itium-bór-hidriddel, litium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel — végezzük a redukciót, alkalmazhatunk fémnátriummal, fémmagnéziummal stb. alkoholban végzett redukciót is, fémekkel — például vassal vagy cinkkel — savban — például hidrogén-kloridban vagy ecetsavban — végzett redukciót, elektrolitikus redukciót, vagy redukáló enzimekkel végzett redukciót is.
Azokat az /la/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ra és/vagy Rí jelentése rövidszénláncú alkanoil- vagy benzoilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely reakcióképes szerves savszármazékot — például savanhidridet vagy savkloridot — egy /la/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ra és Rí is hidrogénatom, vízben, vagy szerves oldószerben — például etil-acetátban, metilén-kloridban, éterben, benzolban, toluolban, trietil-aminban, dimetil-formamidban, vagy a fenti oldószerek elegyében-, -20 és 4- 150°C közötti hőmérséklettartományban. A reakció gyorsítására szerves bázist — például trietil-amint, pikolint, piridint — vagy szervetlen bázist — például nátrium-hidrogén-karbonátot — adhatunk a reakcióelegyhez.
A fenti eljárásokkal előállított /1/ általános képletű vegyűleteket a hagyományos elválasztási és tisztítási műveletekkel, többek között extrakcióval, koncentrálással, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiás eljárással vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással izolálhatjuk a reakcióelegyből.
Az R4 jelentésétől függően az /1/ általános képletű vegyületeknek legalább két szte5
-5193008 reoizomer formájuk létezhet. Az izomerelegyek és az egyes izomerek előállítása egyaránt a találmány tárgykörébe tartozik. Az egyes izomereket például úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási anyagként egyetlen izomert tartalmazó /11/, vagy /V/ általános képletű vegyületet használunk, és ha a terméket két vagy több izomer elegyeként kapjuk, az egyes izomereket a szokásos elválasztási eljárásokkal, például optikailag aktív savakkal — így kámíor-szulfonsavval, borkősavval, dibenzoil-borkősavval stb. — vagy optikailag aktív bázisokkal — például cinkoninnal, cinkonidinnel, kininnel, kinidinnel, α-metil-benzil-aminnal, dehidroabiethilaminnal, stb. — végzett sóképzéssel, a sz’ámos kromatográfiás eljárás valamelyikével vagy frakeiónált átkristályosítással választhatjuk el egymástól.
A találmány szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű héttagú kondenzált gyűrűs vegyületek és sóik állati szervezetekben, különösen emlősökben — például emberben, kutyában, macskában, nyálban, tengerimalacban, patkányban — gátolják az angiotenzint átalakító enzim, a bradikinint lebontó enzim /kinináz/ stb. működését, fenti hatásuk következtében többek között diagnosztikai szerként, vagy magas vérnyomás, illetve a magas vérnyomás okozta keringési rendellenességek — például kardiopátia, agyi apoplexia — megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket toxicitása kicsi, orális alkalmazás esetén is jól felszívódnak, nagy stabilitásuak, és hosszantartó hatással rendelkeznek. Fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerként alkalmazva orálisan és parenterálisan egyaránt használhatók, önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy segédanyagokkal összekeverve, külön-féle gyógyszerkészítményekké alakított formában. A gyógyszerkészítmények például porok, granulák, tabletták, kapszulák, injektálható oldatok lehetnek. A dózisszint általában a kezelendő rendellenesség mértékétől és az alkalmazási módtól függ, felnőtt embernek renális vagy általános magas vérnyomás kezelésére például a vegyületeket célszerűen orálisan adagoljuk, egyszeri 0,02—20 mg/kg dózisban, előnyösen 0,02—2 mg/kg, még előnyösebben 0,04—0,8 mg/kg dózist adagolunk. Az intravénás dózis 0,002—1 mg/kg lehet, előnyösen 0,002—0,2 mg/kg, még előnyösebben 0,02—0,2 mg/kg, naponta 1—5 alkalommal, előnyösen 1—3 alkalommal, még előnyösebben 1—2 alkalommal adva, a körülményektől függően.
A /11/ és /V/ általános képletű kiindulási vegyületek egyszerűen előállíthatók, például az alább ismertetett 1. és 3. reakcióvázlatok szerinti eljárásokkal. A reakciávázlatokban szereplő vegyületekben R7 jelentése halogénatom vagy diazónium-csoport, Q jelentése 6 ' halogénatom vagy R8-SO2-O- általános képletű csoport, az utóbbi képletben R8 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport, a többi szubsztítuens jelentése a fentebb megadott.
Az 1. reakcióvázlat értelmében a /11/ általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a /XIII/ képletű L-cisztinből Borland E. és munkatársai [ J. Chem. Soc. 606/1962/] módszerével /XV/ általános képlete vegyületet készítünk, a kapott vegyület aminocsoportját megfelelő védőcsoporttal — például ftaloilcsoporttal — védve /XVII/ általános képletű vegyületet kapunk. A /XV/ általános képletű vegyület és a /XVI/ képletű N-karbetoxi-ftálimid fenti reakciója vizes oldatban könnyen lejátszódik bázis — például kálium-karbonát vagy kálium-hidrogér-karbonát — jelenlétében, 0 és +100°C közötti hőmérséklettartományban. A következő lépésben a /XVII/ általános képletű vegyület nitrocsoportját amino-csoporttá redukálva /XVIII/ általános képletű vegyületet kapunk. A redukálást a szokásos módon, például katalitikus redukcióval, katalizátorkért szénhordozós palládiumkatalizátort, bárium-szulfátra vitt palládiumkatalizátort, szulfidezett palládiumkatalizátort, platinát stb. használva; fémekkel, például cinkkel, ónnal, ón/II/kloriddal vagy vassal, savban' vagy lúgban; vagy egyéb módon végezhetjük. A /XVIII/ általános képletű vegyületet vízelvonásos gyűrűzárással /XIX/ általános képletű vegyületté alakítjuk. A gyűrűzárást előnyösen önmagában ismert módon, dehidratáló kapcsolószer — például diciklohoil-karbodiimid, karbonil-diimidazol, dietil-foszforo-cianidát, stb. — jelenlétében végezzük. Oldószerként például dioxánt, metilén-kloridot, acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt stb. használhatunk, a reakcióhőmérséklet általában -10 és -j-100°C között változhat. A reakció lefolyását úgy segíthetjük elő, hogy katalizátorként bázist — például trietil-amint vagy piridint — adunk a reakcióelegyhez. A /XIX/ általános képletű vegyületet /XX/ általános képletű vegyülettel kondenzálva /XXI/ általános képletű vegyületet kapunk. A kondenzálást oldószerben — például N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben-, bázis — például nátrium-hidrid, vagy kálium-karbonát — jelenlétében, -10 és +100°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. A /XXI/ általános képletű vegyület /11’/ általános képletű vegyületté alakítását hidrazin-hidrátos kezeléssel végezhetjük, oldószeres közegben — például metanolban, etanolban vagy dioxánban--10 és +100°C közötti hőmérséklettartományban.
Azokat a /11/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése szulfinilcsoport, a /11’/ képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő. Az oxidálást például szerves persavval — így m-klór-perbenzoesav-6193008 val vagy perecetsavval — vagy szervetlen oxidálószerrel — így hidrogén-peroxiddal vagy perjódsavval — végezhetjük. A fenti reakciót rendszerint víz vagy szerves oldószer — például metanol, etanol, dioxán, diklór-metán — jelenlétében, -20 és -j-100°C közötti hőmérséklettartományban játszathatjuk le. A fenti oxidációs reakcióval a /XV/, /XVII/, /XVIII/, /XIX/ vagy /XXI/ általános képletű vegyűletek kénatomját is szulfinilcsoporttá alakíthatjuk, majd Így a /11’/ általános képletű vegyűletek előállítására használt további reakciókkal /11/ általános képletű vegyületet állíthatunk elő.
Abban az esetben, ha a /11/ általános képletű vegyületben X jelentése kénatom, a /11’/ általános képletű vegyületet /11/ képletű vegyületként használhatjuk az /1/ általános képletű vegyűletek előállítására.
Az /V/ általános képletű vegyületeket a
3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A /XXIV/ általános képletű vegyületet a /11/ általános képletű vegyületből önmagában ismert módon állíthatjuk elő, egy, az aminosavak védésére használatos reakcióval. A /XXIV/ általános képletű vegyület /V/ általános képletű vegyületté alakítására a reaktánsokat megfelelő oldószerben oldjuk, a reakcióhőmérséklet -20 és +150°C között változhat. A reakciósebesség növelése céljából savmegkötőszerként bázist — például káliumkarbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, píridint, vagy trietil-amint — adhatunk a reakcióelegyhez.
Az (1) általános képletű vegyűletek és köztitermékek előállítására használt vegyűletek sók formájában is használhatók az egyes reakcióban,a sók például szervetlen savakkal — így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, stb. — képzett sók, szerves savakkal — így ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval, toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval, stb. — képzett sók, fémsók — így nátrium-, kálium-, kalcium-, aluminiumsóvagy bázissal — például trietil-aminnal, guanidinnal, ammónium hidroxiddal, hidrazinnal, kininnel, cinkoninnal, stb. — képzett sók lehetnek, amennyiben a fenti sók nem hátráltatják a reakció lefolyását.
A köztitermékek közül az (la’) általános képletű vegyűletek gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, így diagnosztikai szerként, vagy a· magas vérnyomás megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaként használhatók.
1. referenciapélda
3- [ (o-nitro-fenil)-tioj -2(R)-ftálimido-propíonsav előállítása
1,4 g nátrium-karbonát 200 ml vízzel készült oldatához 2,9 g S-(o-nitro-íenil)-L-ciszteint és 3,5 g N-etoxikarbonil-ftálimidet adunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, és a szűrletet tömény hidro2 gén-klorid-oldattal gyengén, megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és 30 ml etanolból átkristályositjuk. 3,6 g címszerinti terméket kapunk,halványsárga tűs kristályok formájában. Olvadáspont: 220-222°C. Elemanalíziseredmények a CI7H12N2O6S öszszegképlet alapján:
számított: C%=54,84, H%=3,25, N%=7,53; talált: C%=54,46, H%=3,26, N%=7,46.
[a] £4=-79° (c=0>9, metanolban).
2. referenciapélda
3(R) -ftálimido-2,3-dihidro-l,5(H) -benzotiazepin-4-on előállítására g 3- [ (o-nitro-feniI)-tio] -2(R)-ftálimido-propionsavat 300 ml metanolban szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán redukálunk. A számított mennyiségű hidrogéngáz adszorbeálódása után a katalizátort szűréssel elválasztjuk és a metanolt csökkentett nyomáson lediszti 11 ál juk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályositva 8,4 g 3-[(o-amíno-fenil)-tio] -2(R)-ftálimido-propionsavat kapunk, halványsárga kristályok formájában. A fenti termék 8,4 g-ját 50 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz keverés közben, jégfürdő hőmérsékletén 5,5 g dietil-foszforo-cianidátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd jégfürdő hőmérsékletén 2,28 g trietil-amint csepegtetünk hozzá.A kapott elegyet jégfürdőn hűtve 30 percen át,majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást diklór-metán-etil-acetát 2:1 arányú eleggyel végezzük. 5,4 g címszerinti terméket kapunk, színtelen prizmás kristályok formájában.
01vadáspont:202-205°C.
Elemanalíziseredmények a C17Hi2N2O3S öszszegképlet alapján:
számított: C%=62,95, H%=3,73, N%=8,64; talált: C%=63,15, H%=4,02,N% =8,49.
[a] £*=-164° (c=0,9 metanolban).
3. referenciapélda terc-Butil-4-oxo-3 (R)-ftálimido-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 0,5 g, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidrid elegyéhez jégfürdő hőmérsékletén keverés közben 4 g, 2.referenciapélda szerint előállított 3(R)-ftálimido-2,3-dihidrol,5(H)-benzotiazepin-4-ont adunk. 5 perc elteltével ugyancsak a fenti hőmérsékleten 2 g terc-butil-klór-acetátot adunk az elegyhez. A eakcióelegyet jégfürdő hőmérsékletén 15 percen át keverjük, majd 200 ml jeges vízzel hígítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk és szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást hexán-etil-acetát 3:1 arányú eleggyel végezzük. 4 g címszerinti terméket kapunk színtelen kristályos formában.
-7193008
A termék egy részét etil-éterből átkristályosítjuk, színtelen prizmás kristályokat kapunk. Olvadáspont: 181-184°C.
Elemanalíziseredmények a C23H22N2O5S öszszegképlet alapján:
számított: C%=63,01, H%=5,06, N%=6,39; talált: C%=62,95, H%=5,10, N%=6,34.
[a]£‘ = -156° (c=0,9 metanolban).
4. referenciapélda terc-Butil-3 (K) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5--benzotiazepin-5-acetát előállítása
100 ml etanol, 4 g, 3. referenciapélda szerint előállított terc-butil-4-oxo-3(R)-ftálimido-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát és 1,4 g hidrazin-hidrát elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk^ maradékhoz 300 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk,majd az elegyet kirázzuk. Az etil-acetátos fázist híg vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 2 g címszerinti terméket kapunk, színtelen prizmás kristályok formájában.
Olvadáspont: 86-89° C. Elemanalíziseredmények a C|5H20N2O3S öszszegképlet alapján:
számított: C%=58,42, H%=6,54, N%=9,08; talált: C%=58,73, H%=6,48, N%=9,13.
[a]£° =-238° (c=l, metanolban).
5. referenciapélda
Etil-4-ciklohexil-2-oxo-butirát előállítása
4,5 g nátriumot és 30 g etil-3-ciklohexil-propionátot 100 ml etanolban oldunk, és az ol5 dathoz 29 g dietil-oxalátot adunk, majd a reakcióelegyet 70°C-on 30 percen át melegítjük. Az alacsony forráspontú anyagot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A barna viszkózus maradékhoz lehűlés után 500 ml vizet, 200 ml étert és 100 ml petrolétert adunk, és az elegyet alaposan kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk,kénsavval gyengén megsavanyítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk.Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szá15 ritjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékhoz 110 ml 10%-os vizes dimetil-szulfoxid-oldatot és 10 g nátrium-kloridot adunk, és az elegyet 140°C-on, 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 liter vizet adunk hozzá, majd 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A barna, olajos maradékot csökkentett nyomá25 scn desztillálva 18 g címszerinti terméket kapunk, halványsárga folyadék formájában. Forráspont: 105-110° C (1,93· 102 Pa).
6-10. referenciapélda
3Q O-Nitro-anilin-származékokból állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (XVa) általános képletű vegyületeket.
táblázat (XVa) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Referencia- R Konfiguráció Olvadáspont Láb példa száma *1 (° C) 1n HCl-ban
6. 4-0¾ R 56-158 +44°
7. 4-0CH3 R 166-168 + 24°
8. 4,5-(CH2) ι 3- R 157-158 +33°
9. 4-01 R 169-171 +46°
10. 4-CF3 R 181-183 +53°
11-14. referenciapélda ksrbonil-ftálimiddel reagáltatva állítjuk elő a
A 6-9. referenciapéldák szerint előállított 2. táblázatban ismertetett (XVIIa) általános
S- (2-nitro-fenil) -L-cisztein-származékokat képletű vegyületeket.
az 1. referenciapéldában leírt módon N-etoxi2, táblázat (XVIIa) általános képletű vegyülietek fizikai állandói
Referenciapélda száma R Konfiguráció *1 Olvadáspont (’C) metanolban
11. 4-CH3 R a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk
12. 4-0CH3 R 157-159 -120°
13. 4,5-(CH2)s- R 219-222 -149°
14. 4-C1 R 183-185 -116°
-8193008
2
15-18. referenciapélda da szerint a 3. táblázatban felsorolt (XIXa)
A 11-14. referenciapéldák szerint előállí- általános képletű vegyületekké alakítjuk.
tott ftálimidszármazékokat a 2. referenciapél3. táblázat (XIXa) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Referenciapélda száma R Konfiguráció *1 Olvadáspont (°c) Lrf.]p)
15. 7 “CHj R 222-225 -180° (metanolban)
16. 7-OCH3 R 255-258 -34° (kloroformban)
17. 7,8-(CHz) < R 240-243 -136° (metanolban)
18. 7-C1 R 256-258 -169° (metanolban)
19-22. referenciapélda 3. referenciapélda szerint reagáltatva állítjuk
A 15-18. referenciapéldák szerint előállí- elő a 4. táblázatban ismertetett (XXIa) általátott ftálimido-benzotiazepin-származékokat a 25 nos képletű vegyületeket.
4. táblázat (XXIa) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Referenciapélda száma R Konfiguráció *1 Olvadáspont (°C) WD (metanolban)
19. 7-CH3 R 140-143 -151 0
20. 7-OCH3 R 155-157 -139°
21. 7,8-(CHz)3- R 195-198 -114°
22. 7-C1 R 182-184 -148°
23-26. referenciapélda A 19-22. referenciapéldák szerint előállított
5- (terc-butil-oxi-karbonil-metil) -3-ftálimido-benzotiazepin-származékokat a 4. referenciapélda szerint az 5. táblázatban ismertetett (Il’a) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
5. táblázat (II’a) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Referenciapélda száma R Konfiguráció Olvadáspont
*1 (°C) (metanolban)
23. 7-CH3 R 159-160 -146° (oxalát)
24. 7-OCH 3 R 175-178 -147° (hidrogén-klorid)
25. 7,8-(ΟΗχ)3- R a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk
26. 7-C1 R 158-160 -102° (oxalát)
-9193008
A 6. táblázatban feltüntetett karbonsav-etilészterekből az 5. referenciapélda szerint állítjuk elő a 6. táblázatban ismertetett megfelelő a-keto-karbonsav-észter-származékokat.
6. táblázat
Referencia- Kiindulási anyag példa száma
-keto-észter-termék
27. CHj(CH2)7 cooc2h5
öv
28. z CH-CH.COOCoHj
ch3 ch3
29. CH-CHíCHíCOOCíHj.
ch/ ch3
30. .CHj <sX <z>
CH2CH2C00C2Hj.
CH3(CH2)7C0C00C2Hs
CHCH,C0C00C,Hs // \\ /
CHCH2CH2C0C00C2Hs·
CH.
CH CH2C0C00CíHs
31. referenciapélda
S- (2-Nitro-4-trif luormetil-fenil) - N- (benzil-oxi-karbonil) -L-cisztein előállítása 67 ml 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 5,3 g 10. referenciapélda szerint előállított
S- (2-Nitro-4-trifluormetil-fenil)-L-cisztein elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyhez jégfürdő hőmérsékleten 30 perc alatt egyidejűleg 2,7 ml benziloxikarbonil-kloridot és 19 ml 1' n vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk.A kapott elegyet szobahőmérsékleten további 2,5 órán át keverjük, majd etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal gyengén megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncéntráljuk.A maradékot etil-éterből átkristályosítva 5,5 g címszerinti terméket kapunk, halványsárga kristályos formában.
Olvadáspont: 150-153° C. Elemanalíziseredmények a C|8H15F3H2O6S öszr szegképlet alapján:
számított: C%=48,65, H%=3,40, N%=6,30; talált: C%=48,68, H%=3,41, N%=6,27.
32. referenciapélda
3(R) -Benziloxikarbonilamino-7-trifluormetil-2,3-dihidro-1,5 (5H) -benzotiazepin-4-on előállítása ml ecetsav és 50 ml víz elegyéhez
4,3 g, 31. referenciapélda szerint előállított S- (2-nitro-4-trifluor-metil-fenil) -N-benziloxikarbonil-L-ciszteint és 4 g cinkport adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük. 150 ml vizet és 150 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A vizes fázist 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokát egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes 10 magnézium-szulfát feiett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 5Θ ml etil-éterben oldjuk, és hozzáadunk 5 ml 5 π etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot.Halványsárga por formájában 3,4 g S-(2-amino-4 trifluormetil-fenilj-N-benziloxikarbonil-L-cisztein-hidrogénklorid válik ki az oldatból.
A fenti terméket 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk, és az oldathoz keverés közben, jégfürdő hőmérsékletén 10 perc alatt 0,78 g tretil-amin 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Ezután 5 perc alatt 1,83 g dietil-foszforo-cianidát 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 0,78 g trietil-amint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet jégfürdőn tartva 30 percen át, majd szo45 bahómérsékleten 2,5 órán át keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk.Az olajos maradékot szilikagél50 lel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk az eluálást hexánból és etil-acetátból kialakított 4:1 — 2:1 arányú gradienssel végezzük.
1,3 g címszerinti terméket kapunk,színtelen kristályos formában.
55 Olvadáspont: 120-123° C.
lct]D =-161° (metanolban).
Elemanalíziseredmények a CI8H15F3N2O3S ösz> szegképlet alapján:
számított: C%=54,54, H%=3,81, N%=7,07;
talált: C%=54,79, H%=3,90, N%=7,09.
33. referenciapélda terc-Butil-3(R)-benziloxikarbonilamino-4-oxo-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro- j ,5„ -benzotiazepin-5-acetát előállítása ml Ν,Ν-dimetil-formamid, 1,1 g,32. re-10193008 ferennciapélda szerint előállított 3(R)-benziloxikarbonilamino-7-trifluormetil-2,3-dihidro-l 5(H)-benzotiazepin-4-on, 0,46 g terc-butil-klór-acetát, 0,42 g kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid elegyét szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. 100 ml víz hozzáadása után az elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel extraháljuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson koncentráljuk. 1,4 g címszerinti terméket kapunk, színtelen, viszkózus anyag formájában.
IR-spektrum xmax (Nujol) (cm'):
1680 (amid), 1710 (uretán), 1740 (észter).
34. referenciapélda (R)-Amino-4-oxo-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,S-benzotiazepin-5-ecetsayT
-hidrogén-bromid előállítása'
1,4 g 33. preferenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) -benziloxikarbonilamino-4-oxo-2,3,4,5-tét rahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát 5 ml ecetsavval készült oldatához 10 ml 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml petrolétert adunk hozzá és erőteljesen keverjük. A felülúszót dekantálással eltávolítjuk.A dekantálási műveletet még egyszer elvégezzük, majd a csapadékot etil-acetát és benzol elegyében feloldjuk és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva 0,75 g címszerinti kristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 176-180° C. Eiemanalíziseredmények a C,2HnF3N2O3Sx xHBr.H2O összegképlet alapján:
számított: C%=34,38, H%=3,37, N%=6,68; talált: C%=34,40, H%=3,60, N%=6,66.
35. referenciapélda á(R)-(N-Benzil-N-etoxikarbonilmetil-amino)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid előáT1 ítása ml etanol, 2 g 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát,
1,6 g benzil-bromid és 1 g trietil-amin elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, Az elegyet 100 ml víz hozzáadása után 200 ml etil-acetáttal extraháljuk.Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 3:1 arányú elegyével végezzük.2 g tere -buti 1-3 (R) -benz ila mino-4-oxo-2,3,4,5-tét rahidro- 1,5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk, színtelen olaj formájában. 1,7 g fenti terméket 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 1,7 g kálium-karbonátot és 1 ml etil-bróm-acetátot adunk. A kapott elegyet 80°Con 2 órán át melegítjük. Üjabb 4 ml etil-bróm-acetát és 3 g kálium-karbonát hozzáadása után az elegyet 100°C-on 8 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml vízzel hígítjuk és 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán-etil-acetát 5:1 arányú eleggyel .végezzük.
1,6 g terc-butil-3(R)- (N-benzil-N-etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tét rahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk, színtelen olaj formájában. 1 g fenti terméket 15 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml petroléterrel hígítjuk. 0,8 g címszerinti termék válik ki, színtelen por alakú anyag formájában.
Eiemanalíziseredmények a C22H24N2O5· HCL összegképlet alapján:
számított: C%=56,83, H%=5,42, N%=6,03; talált: C%=56,61, H%=5,59, N%=6,07.
[ajD =-161° (metanolban).
Tömegspektrum: (m/e):
428 (M+)
36. referenciapélda terc-Eutil-3(R)- (l-ciano-5-ftálÍmido-pentilamino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-betT~zotiazepin-5-acetát előállítása g,4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát 20 ml metanollal készült oldatához 0,32 g kálium-cianidot,
1,1 g N- (4-formil-butiI)-ftálimidet és 0,3 g ecetsavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A címszerinti nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként a
37. referenciapéldában.
37. referenciapélda
pentilamino)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-
benzotiazepin-5-acetát előállítása
g,36. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) - (1 -ciano-5-f tálimido-pentilamino)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepin-5-acetát és 20 ml 11 n etanolos hidrogén-klorid-oldat elegyét 6 órán át jégfürdő hőmérsékletén keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanolt lediszti 1 Iái juk, a maradékhoz 10 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát és 50 ml etanolt adunk, ss a kapott elegyet 7 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az ioncserélő gyanta egy részét 5% piriiint tartalmazó etanollal kezeljük. Az eluátumot és az etanolos fázist egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 0,1 π hidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluá1 1
-11193008 lást hexán-aceton 2:1 arányú eleggyel végezzük. 0,9 g címszerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
IR-spektrum vmaí (tiszta) (cm-1):
1770,1740,1720,1710 (ftálimido és észter), 1670 (amido).
Tömegspektrum (m/e):
567 (M+).
38. referenciapélda terc-Butil-3(R) - Í2 (S) -benziloxikarbonilamino-1 -ciano-3-ienil-propilamino j -4-oxő~-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása g, 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát és 1 g 2(S)-(benzil-oxi-karbonil-amino) -3-fenil-propionaldehid 20 ml metanollal készült oldatához 0,35 g kálium-cianidot és 0,3 g ecetsavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,4 g 2(S)- (benzil-oxi-karbonil-amino) -3-fenil-propionaldehidet, 0,2 g kálium-cianidot és 0,2 g ecetsavat adunk hozzá, és a keverést 3 napon át folytatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A címszerinti nyersterméket a 39. referenciapéldában további tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként.
39. referenciapélda
Etil-3(R)- [2(S)-benziloxikarbomlammo-l
-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino| -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- Í ,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása
A 38. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R) - [2 (S) -benziloxikarbonilamino-l-ciano-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát és 20 ml n etanolos hidrogén-klorid-oldat elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk,majd a maradékhoz 50 ml etanolt és 10 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát adunk,és a kapott elegyet 9 órán át keverés közben visszafolyatés hűtő alatt forrak juk.Szűrés után az ioncserélő gyanta egy részét ammóniás víz és etanol 1:9 arányú elegyével eluáljuk,és az eluátumot csökkentett nyomáson koncentráljuk.A maradékhoz 100 ml etil-acetátot,50 ml vizet és 1 g kálium-karbonátot adunk,és a kapott elegyhez szobahőmérsékleten keverés közben 1 ml benziloxikarbonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3:1 és 1:1 arányú hexán-acetonelegyekből kialakított grádienssel végezzük. 0,22 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában.
IR-spektrum
V max (tiszta) (cm1):
3350 (NH), 1720,1680 (>C=O).
Tömegspektrum (m/e):
619 (M+).
40. referenciapélda terc-Butil ..3( R)-ftálimido-4-oxo-2.3,4,5- tetrahidro-1,5-ben zotiazepin-5-α-metil -acetát előállítása
6,48 g 2. referenciapélda szerint előállított 3 (R) -ftálimido-2,3-dihidro-1,5 (H) -benzotiazepin-4-on 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 6,27 g terc-butil-2-bróm-propionátot és 5,5 g kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 200 ml 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal, majd 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 3:1 és 2:1 arányú hexán-etilacetátelegyekből kialakított grádienssel végezzük. 7,8 g címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában.
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm*'l
1770, 1730, 1720, 1680 (>C=O)
Elemanalíziseredmények a C24H24N2O5S.0,5x xH2O összegképlet alapján: számított: C%=62,46, H%=5,46, N%=6,07; talált: C%=62,62, H%=5,14, N%=6,13.
41. referenciapélda terc-Butil-3(R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-α-metil-acetát előállítása
7,6 g, 40. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R)-ftálimido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-a-metil-acetátot a 4. referenciapéldában leírtak szerint hidrazin-hidráttal kezelve 5,4 g címszerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum Vmax (tiszta) (cm'1):
1735, 1670 (?C=O).
=-223° (c=U,5 metanolban).
Tömegspektrum (m/e):
322 (M+).
42. referenciapélda
Terc-Bütip(R)-IKR) -és 1 (S) -etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát elcT állítása
3,08 g, 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrc-1,5-benzotiazepin-5-acetát 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 7,36 g etil-2-bróm-6-ftálimido-hexanoátot, 2,76 g kálium-karbonátot és 1,66 g kálium-jodidot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,68 g etil-2-bróm-6-ftálimido-hexánoátot és 1,38 g kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet további 3 napon át keverjük. Az'elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és csökkentett nyom áson koncentráljuk. Az olajos maradékot 5 g oxálsav és 30 ml etil-acetát elegyében old-12193008 juk. Az oldatot 120 ml petroléterrel hígítjuk, és alaposan összekeverjük. Az állás közben elkülönülő felülúszót dekantálással eltávolítjuk. A fenti oxálsavas kezelésből, hígításból és dekantálásból álló műveletsort négyszer megismételjük. A kapott maradékot 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 300 ml etil-acetát elegyéhez adjuk.Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 4:1 arányú hexán-aceton-eleggyel végezzük.Első frakcióként 1,75 g terc-butil-3 (R) - [ 1 (R) -etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk, olaj formájában.
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'1)
3330 (NH), 1780, 1740, 1720, 1680 (>C=O)
Tömegspektrum (m/e):
595 (M+).
A második frakcióból 2,5 g terc-butil-3 (R) - [1 (S) -etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetátot nyerünk ki.
IR-spektrum vműz (tiszta) (cm-1)
3330 (NH) 1770, 1740, 1720, 1680 OC=O)
Tömegspektrum (m/e):
595 (M+).
[a]D =-119° (c=0,3 metanolban).
43. referenciapélda
3 (R) - [1 (s)-Etoxikarbonil-5-ftálimido- pen-
tilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- :>en-
zotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid e őál-
0,2 g, 42. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát és 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk.Az elegyből 50 ml etil-éterrel kicsapjuk az anyagot, majd 100 ml etil-éterrel eldörzsöljük. Színtelen por formájában 0,13 g címszerinti terméket kapunk.
Elemanalíziseredmények a C27H29N3O7S.HClx x0,5H2O összegképlet alapján: számított: C%=55,42, H%=5,34, N%=7,18; talált: C%=55,09, H%=5,12, N%=7,15.
[<z]o= -114° (c=0,5, metanolban).
44. referencia'példa terc-Butil-3(R)- [5-(terc-butoxikarbonilamino) -1 (R) -etoxikarbonil-pentilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahi dro-1,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása
1,6 g, 42. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)- [1 (R) -etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát, 20 ml etanol és 0,85 g 85%-os hidrazin-hidrát elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A kapott etil-acetátos terc-butil-3(R)- [5-amino-l (R)-etoxikarbonil-pentil amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahi dro-1,5-benzotiazepin-5-acetát-oldathoz 1,6 g nátrium-hidrogén-karbonát és 50 ml víz elegyét adjuk. A kapott elegyhez szobahőmérsékleten keverés közben 0,9 g di (terc-butil) -dikarbonát 5 ml etil-acetáttal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 4:1 arányú hexán-acetoneleggyel végezzük. 1,4 g címszerinti terméket kapunk,színtelen olaj formájában.
IR-spektrum vnax (tiszta) (cm'1)
3350 (NH),1740,1710,1680, (>C=O).
Tömegspektrum (m/e):
565 (M+).
45. referenciapélda terc-Butil-3(R)- [5- (terc-butoxikarbonilamino)-! (S)-etoxikarbonil-pentilamino] -~4
-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-DenzotiazepÍn7
-5-acetát előállítása
2,6 g,42. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-5-ftálímido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot a 44. referenciapéldában leírt módon hidrazin-hidráttal és di (terc-butil)-dikarbonáttal kezelünk. Szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással végzett tisztítás után 1,87 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1):
3350 (NH), 1740,1710,1670 (7C=O). Tömegspektrum (m/e):
565 (M+).
[a]D =-136° (c=0,8, metanolban).
46. példa terc-Butil-3 (R) - [5- (terc-butoxikarbonilamino) -1 (S)-karboxi-pentilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása
0,6 g, 45. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)- [5-(terc-butoxikarbonilamino)-l (S)-etoxikarbonil-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetát, 40 ml metanol, 25 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A metanol elpárologtatása után az elegyet foszforsavval gyengén megsavanyitjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,37 g címszerinti terméket kapunk színtelen viszkózus anyag formájában. Az anyagot etil-acetáttal eldörzsölve színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont: 134-135°C.
-13193008
Elemanalíziseredmények a C26H39N3O7S öszszegképlet alapján:
számított: C%=58,08, H%=7,31, N%=7,82; talált: C%=58,11, H%=7,22, N%=7,73.
IR-spektrum vmax (Nujol) (cm'1):
3350 (>NH ),1730,1700,1680 (?C=O).
47, referenciapélda terc-Butil-3(R)-[1 (R)- és 1 (S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilaminol -4-oxo-2,3.4,
5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása g, 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- l,5-benzotiazepin-5-acetát, 17,9 g etil-2-bróm-6-ftálimido-hexanoát, 200 ml acetonitril és 2,46 g trietil-amin elegyét 45 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az acetonitrilt elpárologtatjuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk.
(Ia ) általános képletű
Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 4:1 arányú hexán-acetoneleggyel végezzük. 3,9 g terc-butil-3(R)-[l(R)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pen.til amino] -4-oxo-2,3,
4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetátot és
4,1 g 3(R)-[1 (S)-etoxikarbonil-5-ftálimido10 -pentilamino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk. Mindkét színtelen olaj formájában kapott termék azonos a 42. referenciapélda szerint előállított termékekkel.
43-50. referenciapélda A terc-butil-3(R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot a 47. refererciapéldában ismertetett módon a 7. táb20 lázaiban ismertetett (la”) általános képletű benzotiazepinszármazékokat.
. táblázat pinszármazékok fizikai állandói
Referen- <* -bróm-észterek
Benzotiazepin-származékok
cia pel- — —
da s zárna r’ n Konfiguráció tiszta
R’ *1 *2 IR IR')wax(cwi-'')
48. (1) képletű vegyület -(CHj), CH, 4 R R 3330,1770,1740, 1710, 1675
R R 3320, 1770,1740, 1710, 1670
49. (2) képletű vegyület -C^Hs- 2 R RS* 3320, 1770,1740, 1710, 1670
50. (3) képletű vegyület -C4Hs 6 R RS* 3320, 1770,1730, 1710, 1670
*diasztereomerek elegye
51-53. referenciapélda renciapéldában leírt módon hidrogén-kloridA 48-50. referenciapéldák szerint előál- dal kezelve állítjuk elő a 8. táblázatban ismerlított benzotiazepinszármazékokat a 43. refe- 50 teteit (la’”) általános képletű sókat.
(la”’ ) általános képletű 8. táblázat vegyületek fizikai állandói
Referencia- Rw példa száma n Konfiguráció *1 *2 (metanolban)
51. “(CH ) X 2d3 ch3 4 R R -106° (c=0,6)
52. -c2H5 2 R RS* -133° (c=0,5)
53. 6 R RS* -105° (c=0,5)
*diasztereomerek elegye
-14193008
54-56. referenciapélda A 48-50. referenciapéldák szerint előállított benzotiazepin-származékokat a 44. referenciapéldában leírt módon hidrazin-hidráttal, majd di (terc-butil)-dikarbonáttal kezelve állítjuk elő a 9. táblázatban ismertetett (la””) általános képletű vegyületeket.
9. táblázat (la””) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Referenciapélda száma R n Konfiguráció IR . tiszta maximum1 ’
*1 *2
54. -(ch2)3ch3 4 R RS 3350, 1710, 1730, 1670
55, -c2h, 2 R RS* 3400, 1710, 1740 1670
56. -c2h5 6 R RS* 3350, 1710, 1730 1670
* diasztereomerek elegye
57, referenciapélda
terc-Butil-3 (R) - lfR)- és 1 (S)-etoxikar-
boni 1-10-f tá li mid o-decilamino] -4-oxo-2,3,
4,5-tetra hidro-1,5-ben zotiazepin-5-acetát
.előállítása g terc-butil-3 (R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot 7,1 g 35 etil-2-bróm-l 1 -ftálimido-undekanoáttal reagáltatunk a 47. referenciapéldában leírtak szerint. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3:1 arányú hexán-etil-acetáteleggyel végez- 40 zük. Az első frakcióból színtelen olaj formájában 1,2 g címszerinti 1 (R)-izomert nyerünk. IR-spektrum ymax (tiszta) (cm-1):
3320 (NH), 1770, 1740,1710, 1680 f?C=O). 4.
[a]ö =-104° (c=0,5 metanolban). 45
A második frakcióból 1,2 g l(S)-izomert kapunk, szintén színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'1):
3320 (NH),1770,1740,1710,1670 (>C=O) 50 [a]j,-l 13° (c=0,5 metanolban).
58. referenciapélda terc-Butil-3(R)- [10-(terc-butoxikarbonilamino)-! (S)-(etoxi-karbonil)-decilaminö)
-4-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiaze- 55 pin-5-acetát előállítása
0,5 g terc-butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-10-ftálimido-decilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot a 44. referenciapéldában leírtak szerint hidrazinnal ke- „ zelünk, majd di (terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatunk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást Jiexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezzük. 0,35 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. 65
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'1):
3400 (NH),1740,1710,1670 £C=O).
[a]D =-127° (c=0.7, metanolban).
59. referenciapélda
2-Bróm-9-ftálimido-nonánsav előállítása
5,4 g 9-ftálimido-nonánsav, 1,1 g vörös foszfor és 25 ml szén-tetraklorid elegyéhez 30 perc alatt 2,8 ml brómot csepegtetünk,és az elegyet 15 percen át keverjük. Ezután újabb
2.8 ml brómot csepegtetünk az elegybe 15 perc alatt, és a kapott elegyet 80°C-on 30 percen át, majd 100°C-on 4,5 órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd 150 ml vízbe öntjük,és 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 350 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, és a vizes fázist tömény só savoldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
6.8 g cimszerinti terméket kapunk, olvadáspontja petroléter és éter elegyéből való átkristályosítás útán 97-98°C.
IR-spektrum vmax (KBr) (cm'1) :
1770,1710 ('C=O).
60. referericiapélda
Etil-2-bróm-9-ftálimido-nonanoát előállítása
6(8 g 2-bróm-9-ftálimido-nonánsavat 50 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 5 ml tömény kénsavat adunk. A kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott 15
-15193008 olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével végezzük. 6,3 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában.
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'h:
1770, 1735, 1710 (?C=O).
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
7.6- 8,1 (m,4H), 4,1-4,5 (m, 3H),
3.6- 4,0 (t, 2H),1,4 (t, 3H), 1,2-2,4 (m, 12H).
61. referenciapélda terc-Butil-3(R)- f 1 (R) -etoxikarbonil-8-ftálimido-oktilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1.5-benzotiazepin-5-acetát és.
terc-Butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-8-ftálimido-oktilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1.5-benzotiazepin-5-acetát előállítása
2,0 g terc-butil-3 (R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrafiidro-1,5-benzotiazepin-5-acétátot és 3,0 g etil-2-bróm-9-ftálimido-nonanoátot 100 ml acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 0,85 g trietil-amint adunk.Az elegyet 3 napon át 80°C-on melegítjük,és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 100 ml vízjel hígítjuk és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott, olajos anyagot elválasztjuk, és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1—2:1 arányú elegyével végezzük. Az első frakcióból 0,9 g címszerinti 1 (R)-izomert kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmBX (tiszta) (cm'1):
3340 (NH), 1775,1740,1710,1680 £C=O) [ö]D =-111° (metanolban).
Tömegspektrum (m/e):
637 (M+).
A második frakcióból 1,1 g címszerinti l(S)-izomert kapunk,színtelen olaj formájában.
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm1):
3330 (NH),1770,1735,1710,1665 (>C=O).
[a]„ =-117° (metanolban).
Tömegspektrum (m/e):
637 (M+).
62, referenciapélda terc-Butil-3(R)- [8- (terc-butoxikarbonilamino)-! (S)-etoxikarbonil-oktilaminof-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása
0,9 g terc-butil-3(R)-[1 (S)-etoxikarbonil-8-ftálimido-oktilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot 10 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,35 g hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk, vízzel hígítjuk és négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázishoz 50 ml vizet és 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és a kapott elegyhez keverés közben 0,46 g 16 di (terc-butil)-dikarbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezzük. 0,79 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában.
IR spektrum vmax (tiszta) (cm'1)
1740, 1710, 1670 (>C=O).
[a]B =-133° (metanolban).
Tömegspektrum (m/e):
607 (M+).
példa terc-tíutil-3(R)-fl (R)- és 1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása ml metanol, 1,5 g, 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetát, 0,3 g ecetsav, 4,2 g etil-2-oxo-4-fenil-butirát és 8 g 4A molekulaszfirő elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyhez szobahőmérsékleten 2 óra alatt 0,6 g nátrium-eiano-bór-hidrid 40 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2,1 g etil-2 oxo-4-fenil-butirátot. A kapott elegyhez szobahőmérsékleten 2 óra alatt 40 ml etanolban oldott 1,3 g nátrium-ciano-bór-hidridet csepegtetünk. Az elegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, 100 ml vízzel hígítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz 50 ml etil-étert és 2 g oxálsavat adunk, az elegyet alaposan összerázzuk, és 300 ml petroléterrel hígítjuk. A kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A felülúszót dekantálással eltávolítjuk, a csapadékhoz 50 ml vizet és 300 ml etil-acetátot adunk, majd feleslegben adott nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5:1 és 10:3 arányú hexán-etilacetátelegyekből kialakított gradienssel végezzük. Elsőként 0,55 g terc-butil-3(R) - [1 (R)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk,olaj formájában.
IR-spektrum ymax (tiszta) (cm-1).
3320 C>NH),1730 (észter), 1670 (amid).
Elemanalízis a C27H34N2O5S összegképlet alapján:
számított: C%=65,04, H%=6,87, N%=5,62 talált: C%=65,36, H%=6,91, N%=5,61.
-16193008
A következő frakcióból 0,4 g fenti 1 (R)-izomerből és az alább ismerteit 1(S)-izomerből álló elegyet — vagyis a két diasztereomerből álló elegyet — kapunk, olaj formájában.
A két diasztereomer aránya közel 1:1. 5
A következő frakcióból 0,75 g terc-butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil -propil amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk, színtelen olaj formájában. 10
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm’1).
3320 (>NH),1740, (észter),1670 (amid) Elemanalizis a C27H34N2O5S összegképlet alapján:
számított: C%=65,04, H%=6,87, N%=5,62 15 talált: C%=64,90, H%=6,63, N%=5,66.
2. példa terc-Butíl-3(R)~ [1 (R)- és l(S)-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propilamino] -4-oxo- 20 -2,3,4,5-tetr ahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása
1,5 g terc-butil-3 (R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot és 5 g,
5. referenciapélda szerint előállított etiI-4- 25 -ciklohexil-2-oxo-butirátot az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva, az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével végezve az első frakcióból 30 0,3 g címszerinti 1(R)-izomert kapunk színtelen olaj formájában.
IR-spektrum vműx (tiszta) (cm-1).
3320 (>NH),1730 (észter), 1670 (amid).
A második frakcióból színtelen olaj forma- 35 jában 0,45 g címszerinti 1(S)-izomert nyerünk ki.
IR-spektrum vműx (tiszta) (cm-1):
3320 pNH),1730 (észter),1670 (amid). 4Q
3. példa terc-Butíl-3(R) - [l-etoxikarbonil-3- (p-tolil)-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetranidro-1.5-benzotiazepin-5-acetát előállítási ml etanol, 1 g terc-butil-3 (R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetát, 0,5 g ecetsav, 3,6 g etil-4-(p-metil-fenil)-2-oxo-butirát és 5 g 4A molekulaszürő elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten, at2 moszférikus nyomáson 0,5 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett 7 órán át redukáljuk. A katalizátort leszűrjük, és az elegyet koncentráljuk. A maradékot az 1. példában leírtak szerint oxálsavval kezeljük. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 0,3 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. A termék a két diasztereomert közel 1:1 arányban tartalmazza.
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'1).
3320'(ΪΝΗ),1730 (észter),1670 (amid).
4, példa terc-Butil-3(R)- [1 -izobutoxikarbonil-3-fenil-propilarnino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrő~~l,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása g terc-buiil-3(R)-amino-4-oxo-4-2,3,4,5-tétrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot a 3. példában leírtak szerint 4 g izöbutil-2-οχο-4-fenil-butiráttal reagáltatva 0,45 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában.
IR-spektrum vmflX (tiszta) (cm’):
3330 pNH), 1730 (észter),1670 (amid).
5. példa
3(R)- 1 (R)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil
amiaa.. -4-oxo-2.3.4,5-tetrahidro-l,5-ben
zotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid előálTítása ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat és 0,5 g, 1. példa szerint előállított terc-butil-3(R) - [1 (R) -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 20 ml étert és 100 ml petrolétert adunk. A színtelen por alakjában kiváló csapadékot leszűrve 0,42 g címszerinti terméket kapunk. Elemanalíziseredmények a C23H26N2O5S.
HCl összegképlet alapján:
számított: C%=57,68, H%=5,68, N%=5,85; talált: C%=57,53, H%=5,76, N%=5,70.
[a]£2=-173° (c=I, metanolban).
6-11. példa
Az 1-4. példák szerint előállított terc-butil1,5-benzotiazepin-5-acetát-származékokat az
5. példában leírtak szerint hidrogén-kloriddal kezelve állítjuk elő a 10. táblázatban felsorolt (lb) általános képletű vegyületeket.
10, táblázat (Ib) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa ss zárna r9 Konf iguráció Wb (metanolban)
*1 *2
6. CA fenil R R, S* -134° (c=1)
7. -C2H5 fenil R S -117° (c=0,7)
8. -c2h5 ciklo- hexil R R -161° (c=0,9
-17193008
10. táblázat (folyt.)
Példa Rg R^g Konfiguráció száma *1 *2 (metanolban)
9. -c2hs ciklo- hexil R S -125° (c=0,7)
10. -C2Hy p-tolil R R, S * -138° (c=0,9)
11. -ch2 ch(ch3' ) 2fenil R R, S* -117° (c=1)
*diasztereomerek elegye
12. példa (R) -11 (R) -Karboxi-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiaze)in-5-ecetsav dinátrum-sójának előállítása ml etanol, 3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 0,1 g, 5. példa szerint előállított 3(R)-[ 1 (R)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 10 percen át, majd hűtőszekrényben 30 percen keresztül állni hagyjuk. A kivált színtelen lemezes kristályokat leszűrve 0,05 g címszerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 215-220°C.
IR-spektrum vműJ[ (tiszta) (cm'1):
1660 (amid), 1600 (karboxilát).
Elemanaliziseredmények a C21H20N2Na2O5Sx x5/2 H2O összegképlet alapján: számított: C%=50,10, H%=5,00, N%= 5,56; talált: C%=50,28, H%=5,29, N%=5,91.
13. példa á(R)- )l(S)-Karboxi-3-fenil-propilaminoj-4-oxo-2,3,4,5-ietrahídro-l ,5-benzotiazepin-5-ecetsav mononátrium-sójánaE előállítása ml etanol, 6 ml 1 π vizes nátrium-hidroxid-oldat és 0,2 g, 7. példa szerint előál20 lított 3(R)-[1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten közel 1 ml tér25 fogatra koncentráljuk. A koncentrált oldatot ecetsavval gyengén megsavanyítjuk, a kivált színtelen prizmás kristályokat leszűrjük. 0,134 g címszerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 166-169°C.
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm1):
1720 (karboxil), 1670 (amid), 1640 (karboxilát).
la]o =-122° (c=0,2, metanol-víz 1:1 arányú 35 elegyben).
14-17. példa
A 23-26. referenciapéldák szerint előálli40 tott 5- (terc-butiloxi-karbonil-metil)-3-amtno-benzotiazepín-származékokat az 1. példában leírt módon etil-2-oxo-4-fenil-butiráttal reagáltatva állítjuk elő a 11. táblázatban ismertetett (Ic) általános képletű vegyületeket, olaj Irmájában.
11. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa R Konfiguráció λ tiszta , , Tömegspektrum száma --------------r- TD maximum cm (m/e) (M*) *1 *2
R « R 1675 1740 (amid) , (észter) 512
R S 1675 (amid) 512
1740 (észter)
-18193008
2
11. táblázat (folyt.)
Példa száma R Konfiguráció .> tiszta , v . (cm ') maximum Tömegspektrum (m/e) (M+)
______ I ! | ! 1 csj! 1 * IR
1*
R R 1660 (amid) , 528
1720 (észter)
15. 7-0CH3 5
R S 1660 (amid), 528
> 1730 (észter)
16. 7,8-(CH2 >3- R RS* - 538
' R R 1680 (amid) , 532
1740 (észter)
R S 1630 (amid), 532
17. 7-C1 1740 (észter)
*diasztereomerek elegye
18-24. példa
A 14-17. példák szerint előállított 3-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino) -benzotiazepin-származékokat az 5. példában leírtak szerint hidrogén-kloriddaí kezelve színtelen por formájában kapjuk a 12. táblázatban ismer35 tetett (ld) általános képletű vegyűleteket.
12, táblázat (ld) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma R Konfiguráció (metanolban)
*1 *2
18. 7-CH3 R R -161°
19. 7-CH3 R S -107°
20. 7-OCH3 R R -138°
21. 7-OCH3 R S -94°
22. 7j8-(CH2)3- R R, S* -113°
23. 7-C1 R R -145°
24. 7-C1 R S -99°
*diasztereomerek elegye
-19193008
25-29, példa
A 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot a 27-30. referenciapéldákban kapott a-keto-észterekkel vagy etil-piruváttal az 1. példában leírt módon reagáltatva állítjuk elő a 13. táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyületeket, olaj formájában.
13. táblázat (le) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma Ra Konfiguráció l) IR . (c tiszta maximum :m_1) Tömeg- spektrum m/e (M+)
*1
25. -(cHj)7ch3 R R, S * 1680 (amid) 506
1730 (észter)
26. (a) R R, S* 1680 (amid) 574
1740 (észter)
CH, -(CHJ. CH 2 l R R 1680 (amid) 464
CH, 1740 (észter)
27. /ZCH3 -(CHjj CH \ ch3 R S 1670 (amid) 464
1730 (észter)
28. (b) R R, S* 1680 (amid) 518
1740 (észter)
29. -CH, R R, S* 1670 (amid) 408
1740 (észter)
*diasztereoiaerek elegye
30-35. példa
A 25-29. példák szerint előállított terc-butil- l,5-benzotiazepin-5-acetát-származékokat az 5. példában leírt módon hidrogén-kloriddal kezelve színtelen por formájában kapjuk a
14. táblázatban felsorolt (lf) általános képletű vegyületeket.
14. táblázat (lf) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa R„ száma
Konfiguráció (metanolban)
30. -(CH2)7CHs
31. (a)
R R, S *
R R, S*
-132°
-103
-20193008 1 2
14. táblázat (folyt.)
Példa RJt Konfiguráció
szama X 1 * 2 (metanolban)
32. -(CHa)aCH ch3 CH 3 / -(ch2), chx R R -175°
33. R R -150°
34. \ ch3 (b) R R, S* -145°
35. -CH* R R, S* -119°
x diasztereomerek elegye
36. példa
S(R) - f 1 -Etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4.oxo-2,3,4,5-tetrahidro-7-trifluormetil-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén- 25 -klorid előállítása ml etanol, 0,65 g, 34. referenciapélda szerint előállított 3(R)-amino-4-oxo-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-bromid, 0,2 g nátri- 30 um-acetát, 0,19 g ecetsav, 1,67 g etil-2-οχο-4-fenil-butirát és 5 g 4A molekulaszűrő elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az elegyhez 2 óra alatt 0,56 g nátrium-ciano-bór-hidrid etanolos oldatát csepeg- 35 tétjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml vizet és 150 ml etil-acetátot adunk. Az oldhatatlan anyag leszűrése után az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk 40 és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot éter és petroléter elegyében oldjuk, és az oldathoz etil-acetátos hidrogén-kíoridoldatot adunk. 0,7 g címszerinti termék válik ki, színtelen por formájában. 45 [a]B =-95° (metanolban).
Tömegspektrum (m/e): 510 (M+).
37. példa
Benzil-3TR)-fi (S)-etoxikarbonil-3-fenil- 50
-propilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-penzotiazepin-5-acetát-hidrogén-kloricl előállítása ml N,N-dimetil-íormamid, 0,3 g 7. példa szerint előállított 3(R)-[1 (S)-etoxikarbo- 55 niÍ-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid,1 g nátrium-hidrogén-karbonát és 0,15 g benzil-bromid elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet 100 ml víz- θθ zel hígítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk.Az extraktumot egymást követően vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal, végül vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csők- 65 kenteit nyomáson ledesztilláljuk, az olajos maradékot 30 ml éterben oldjuk. Az oldatot 0,5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezelve 0,25 g címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában.
Elemanalízis eredmények a C30H32N2O5S.HCl összegképlet alapján:
számított: C%=63,31, H%=5,84, N%=4,92; talált: C%=63,02, H%=5,82, N%=5,19.
Tömegspektrum (m/e): 532 (M+).
(a]p =-90° (metanolban).
38. példa (R) - f 1 (S) -Etoxikarboni 1-3-fenil-propilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav hidrogén-klorid elcT állítása
0,1 g 3(R) - [1 (S)-etoxikarboni 1-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-ben zil-észter-hidrogén-klorid 10 ml etanollal készült oldatai 0,2 g 10% fémtartalmú, 50% vizet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor felett szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson katalitikusán redukáljuk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk, majd éter és petroléter elegyével hígítva a terméket kicsapjuk. 0,05 g címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, amelynek fizikai állandói a 7. példa szerinti termék állandóival azonosak.
39. példa
3(R)- 1 (S) -Etoxika rboni 1-3-fenil-propil-
amino -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-henzo-
tiazepin-5-ecet sav-S-oxi d-hid rögéi]-klorid előállítása
0,5 g, 7. példa szerint előállított 3|Rl- [1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propiianiinol -4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1,5-benzo tiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten több részletben 2,5 óra alatt
0,5 g m-klór-perbenzoesavat adunk. Az ele21 (
-21193008 gyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vizet és 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 100 ml etil-éterben oldjuk és 0,5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. 0,3 g címszerinti termék válik ki, színtelen por formájában. Elemanalíziseredmények a C23H26N2OeS.HClX xH2O összegképlet alapján:
számított: C%=58,85, H%=5,70, N%=5,46; talált: C%=54,29, H%=5,70, N%=5,27.
Tömegspektrum (m/e):
485 (M+).
[a]„ =-80° (metanolban,.
40. példa N-{3(R) - 1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-pro-
pil-amino -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-ben-
zotiazepin-5-il-acetilí-L-fenilalanin-terc-bu ' til-észter-hidrogén-klorid előállítása 0,5 g, 7. példa szerint előállított 3(R)- [1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrabidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid és 0,3 g L-fenilalanin-terc-butil-észter 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben jégfürdő hőmérsékletén 0,23 g dietil-foszforo-cianidát 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. A hűtött elegyhez 10 perc múlva 0,23 g trietil-amin 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, és a keverést 30 percen át folytatjuk. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,02 n hidrogén-klorid-oldattal, majd 0,05 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot petroléterben oldjuk, az oldathoz 1 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Színtelen por formájában 0,63 g címszerinti termék csapódik ki az oldatból.
Elemanalíziseredmények a C36H43N3O6S.HClX x0,5 H2O összegképlet alapján: számított: C%=62,55, H%=6,56, N%=6,08; talált: C%=62,61, H%=6,77, N%=5,85.
Tömegspektrum (m/e):
645 (M+).
[α]Ε =-79° (metanolban).
41. példa
N-(3(R) -11 (S) -Etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-Denzqtiazepin-5-il-acetil}-L-fenilalanin-hidrofén-klorid előállítása ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat és 0,45 g 40. példa szerint előállított N-{3 (R) - [1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-il-acetil}-L-fenil a lanin-terc-butil-észter elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz etilacetát-etiléterelegyet adunk. 0,26 g címszerinti termék vá22 tik ki, színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 153-157°C.
Elemanalíziseredmények a C32H35N3O6S.x xHCl összegképlet alapján: számított: C%=61,38, H%=5,79, N%=6,71; talált: C%=61,21, H%=5,78,N%=6,66.
Tömegspektrum (m/e):
589 (M+).
[a]„ =-96° (metanolban).
42. példa terc-Butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzo'tiazepin-5-acetát-l-oxid előállítása g, 1 példa szerint előállított terc-butil-3(R) -[l (S) -etoxikarbonil-3-fenil-pröpilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,51 g m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,15 g m-klór-perbenzoesavat, és a keverést 30 percen át folytatjuk. Az elegyhez 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk,vízzel mossuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A cimszerinti terméket két diasztereomer elegyeként kapjuk. Az elegyet szilikagélen oszlopkromatografálva az egyik izomerből 0,3 g-ot, a másikból 0,5 g-ot kapunk. Mindkét izomer színtelen olaj.
Tömegspektrum (m/e) (mindkét izomeré): 514 (M+).
43. példa terc-Butil-3 (R) - H (S)-karboxi-3-fenil-propilaminoj -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzotiazepin-5-acetát előállítása ml etanol, 0,8 g, 1. példa szerint előállított terc-butil-3 (R) - [1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propilaminoj -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-3-acetát és 3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és 100 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal gyengén megsavanyítjuk. 0,5 g címszerinti termék válik ki, színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 165-167°C.
[α]Β=-10Γ (metanolban).
Elemanalíziseredmények a C25H30N2O5S öszszegképlet alapján:
számított: C%=63,81, H%=6,43, N%=5,95; talált: C%=63,69, H%=6,38, N%=5,87.
44. példa terc-Butil-3(R) - [1 (S) -benziloxikarbonil-3-fenil-propil a mi no} -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát elő~állítása ml N,N-dimetil-formamid, 0,3 g, 43. példa szerint előállított terc-butil-3(R) -[ 1 (S)-karboxi-3-íenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát, 0,5 g
-22193008 nátrium-hidrogén-karbonát és 0,15 g benzil-bromid elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük.Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,35 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'1):
3330 ( NH),1740 (észter),1680 (amid). Tömegspektrum (m/e):
560 (M+).
45. példa (R) - (1 (S) - Benzil oxi karbonil- 3 - fenilpropilamino| -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-Í,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-kloricl előállítása
0,35 g, 44. példa szerint előállított terc-butil-3 (R) - [1 (S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetátot az 5. példában leírtak szerint hídrogén-kloriddal kezelünk. 0,25 g címszerinti terméket kapunk színtelen por formájában.
Elemanalíziseredmények a C28H28N2O5S.HC1 összegképlet alapján:
számított: C%=62,16, H%=5,40, N%=5,18; talált: C%=61,77, H%=5,44, N%=4,96.
[a]D=-82° (metanolban).
Tömegspektrum (m/e):
504 (M+).
46. példa terc-Butil-3 (R) - (etoxikarbonilmetil-amino) -4-ΟΧΟ-2.3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepjn-5-acetát előállítása g, 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát 20 ml etanollal készült oldatához 1,6 g etil-bróm-acetátot és 1 g trietil-amint adunk.A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezzük. 1,8 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában.
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'1):
3330 (NH),1740 (észter),1670 (amid).
Tömegspektrum (m/e):
394 (M+),
47. példa á(R) - (Etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsay-hidrogén-klorid előállítása ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klo r i d - ο 1 dat és 1,8 g terc-butil-3(R)-(etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetát elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Az elegyhez 50 ml étert adunk. 1,6 g címszerinti termék válik ki színtelen prizmás kristályok formájában.
Olvadáspont: 223-225°C (bomlás közben). Elemanalíziseredmények a C15Hi8N2O5S.HC1 összegképlet alapján:
számított: C%=48,06, H%=5,11, N%=7,47; talált: C%=47,99, H%=5,11, N%=7,25.
[a]jj =-193° (metanolban).
Tömegspektrum (m/e):
338 (M+).
48. példa (R) - (Etoxikarbonil metil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecet sav előállítása ml etanol és 0,5 g,35. referenciapélda szerint előállított 3(R)-(N-benzil-N-etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid elegyét 0,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson redukáljuk. A számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódása után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A színtelen prizmás kristályok formájában kivált anyagot leszűrve 0,3 g címszerinti terméket kapunk.
Olvadáspont: 223-226°C.
[α]ρ=-17Γ (metanolban).
Tömegspektrum (m/e):
338 (M+).
‘49. példa
3(R)-(Karboximetil-amino)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav előállítása ml 1 π vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk 0,5 g, 47. példa szerint előállított 3(R) - (etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,
4,5-tetrahidro-1,5-ben zotiazepi η-5-ecetsav-hidrogén-kloridot. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük. A tisztítást Amberlite IR-45-tel végezzük.
A kívánt terméket 1%-os vizes ammóniával eluáljuk,az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-éter és petroléter elegyével kezeljük,a színtelen por formájában kivált csapadékot szűrjük. 0,25 g címszerinti terméket kapunk. Elemanalíziseredmények a C13H14N2O5S.2H2O összegképlet alapján.
számított: C%=45,09, H%=5,24, N%=8,09; talált: C%=45,19, H%=4,94, N%=8,03, [α]„=-196° (vízben).
50. példa (R) - f 1 f S) -Karboxi-3-ciklohexil-propilaminoj -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1.5-benzotiazepin-5-ecetsav előállítása ml etanolban feloldunk 0,1 g 3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propilamino] -4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-kloridot, és 1,5 ml 23
-23193008 ,
n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, 40°C alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson kb. 1 ml térfogatra koncentráljuk, majd 1 n hidrogén-klorid-oldattal gyengén megsavanyítjuk; 0,067 g címszerinti terméket kapunk, színtelen prizmás kristályok formájában.
Olvadáspont: 207-210°C.
Elemanalíziseredmények a C2lH28N2O5S.H2O összegképlet alapján:
számított: C%=57,52, H%=6,89, N%=6,39; talált: C%=57,20, H%=6,91, N%=6,42.
[α]Γ =-137° (c=l, metanolban).
51. példa
Etil-3(R)-[(5-amino-l-etoxikarbonil-pentil) -amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát-di (hidrogén-
-klorid) előállítása
0,7 g, 37. referenciapélda szerint előállított etil-3 (R) - [(l-etoxikarbonil-5-ítálimido-pentil) -amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát, 20 ml etanol és 0,3 g 85%-os hidrazin-hidrát elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Egy, illetve két óra elteltével újabb 0,3 — 0,3 g hidrazin-hidrátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumhoz vízét adunk.
A kapott vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot ezután 0,5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot etil-éterrel eldörzsölve 0,13 g címszerinti terméket kapunk színtelen por formájában.
Elemanalíziseredmények a C2lH31N305S.2HClx xH2O összegképlet alapján: számított: C%=47,74, H%=6,67, N%=7,95; talált: C%=47,81,H%=6,53, N%=7,83.
Tömegspektrum (m/e):
437 (M+).
52. példa (R) - [ (5-Amino-l-karboxi-pentil) -amino]
-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-bromid előállítása 50 mg, 51. példa szerint előállított etil-3(R) - [(5-amino-l-etoxikarbonil-pentil) -amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetát-di (hidrogén-klorid)-ot 30 ml etilacetát és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 0,15 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot és 0,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten
2,5 órán át keverjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos mara24 dékot 20 ml etil-éter és 20 ml petroléter elegyében oldjuk,és 0,2 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Színtelen por formájában 55 mg etil-3(R)-[(5-benziloxi karbon i la mi no-1 -e toxikarbönil-pentil) -amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotia zepin-5-acetát-hidrogén-klorid válik ki. Tömegspektrum (m/e):
571 (M+).
Az 52. példa 1) lépésében kapott 55 mg etil-3(R)- [5-benziloxikarbonilamino-l-etoxikarbonil-pentil) -amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát-hidrogén-kloridot 3 ml etanol és 2 ml 1 π vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, SO'ml vízzel hígítjuk,és 20 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal pH 4-re savanyítjuk, ammónium-kloriddal telítjük és 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kevés vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.40 mg 2 (R) - [ (5-benziloxikarbonil-amino-1 -karboxi-pentil)-amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsavat kapunk színtelen por formájában.
Tömegspektrum (m/e):
515 (M+).
Az 52. példa 2) lépésében kapott 40 mg 2(R)-[ (5-benziloxikarbonilamino-l -karboxi-pentil) -amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-ecetsav 1 ml ecetsavval készült oldatához 1 ml 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 80 ml etil-éter és 20 ml petroléter elegyével hígítjuk, majd összekeverjük. A felülúszót dekantáljuk, a csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. 33 mg címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában.
SIMS-spektrum (m/e):
382 (MH+); 420 (M+K) + (kálium-jodid addiciója).
53. példa
Etil-3(R) - [2 (S) -amino-1 -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino| -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát-di (hid? rogén-bromid) előállítása *
0,22 g, 39. referenciapélda szerint előállított etil-3 (R) -{[2 (S) -benziloxikarbonilamino-1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil] -amino}-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- l,5-benzotiazepin-5-acetátot az 52. példa 3) lépésében leírt módon hidrogén-bromiddal kezelve 0,18 g címszerinti terméket kapunk színtelen por formájában. Elemanalíziseredmények a C25H3,N3O5S.2HBrX xH2O összegképlet alapján:
számított: C%=45,12, H%=5,30, N%=6,31; talált: C%=45,11, H%=5,28, N%=6,27.
Tömegspektrum (m/e):
485 (M+).
-24193008 ι
54. példa pinátrium-3 (R) -12 (S) -amino-1 -karboxiláto-3-fenil-propilaminoj -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-penzotiazepin-5-acetát előál· lítása
0,15 g, 53. példa szerint előállított etil-3 (R) - [2(S) -amino-1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5.-benzotiazepin-5-acetát-di (hidrogén-bromid), 5 ml metanol és 1 n vizes nátrium-hidroxid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk és Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást metanol és víz 1:1 arányú elegyével végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd liofilizáljuk. 37 mg címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. Elemanalíziseredmények a C21H21N3Na2O5Sx x3/2H2O összegképlet alapján:
számított: C%=50,40, H%=4,83, N%=8,40; talált: C%=50,42, H%=5,08, N%=8,53.
SIMS-spektrum (m/e): *
474 (MH+ ),452,430,506,468,430 (kálium-jodid addiciója).
55. példa terc-Butll-3(R) - [1 (R) - és (S)-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propilamino] -4-oxo2
-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-q-metil-acetát előállítása-
2,5 g, 41. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahid5 ro-l,5-benzotiazepin-5-a-metil-acetátot etil-4-ciklohexil-2-oxo-butiráttal reagáltatunk a
2. példában leírt módon. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 4:1 arányú hexán-etilacetát elegyet hasz10 nálunk. Az első frakcióból l(R)-izomert kapunk, olaj formájában.
Tömegspektrum (m/e):
518 (M+).
A második frakcióból 0,28 g 1 (S)-izomert kapunk,színtelen olaj formájában.
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'1):
1740, 1670, C=C=O).
[a]? =-222° (c=0,4, metanolban).
Tömegspektrum (m/e):
518 (M+).
56. és 57, példa
Az 55. példa szerint előállított terc-butil- l,5-benzotiazepin-5-a-metil-acetát-származékokat az 5. példában leírt módon hidrogén-kloriddal kezelve állítjuk elő a 15. táblázatban ismertetett (lg) képletű vegyűleteket.
j. táblázat
Letek fizikai állandói (Ig) képletű vegyü
Példa száma Konfiguráció *1 *2 (metanolban)
56. R R -155° (c=ű,4)
57. R S -132° (c=0,4)
58. és 59. példa es 45. referenciapélda szerint előállított benzotiazepinszármazékokat az 5. példában leírtak szerint hidrogén-kloriddal kezelve állítjuk elő a 16. táblázatban ismertetett (lh) képletű vegyűleteket, színte45 len kristályos formában.
16. táblázat (lh) képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma Konfiguráció [oilD (metanolban)
*1 *2
58. R R -16Γ (c=0,7)
59. R S -128° (c=0,5)
60. példa
3(R)-15-Amino-1 (S)-karboxi-pentilamino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-ecetsav előállítása-
0,2 g, 59. példa szerint előállított 3(R)- [5-amino-l (S)-etoxikarbonil-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-ben zotiazepin-5-ecetsav dihidroklorid és 4 ml 1 n vizes NaOHoldat elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az elegyet 1 ml ecetsavval enyhén megsavanyítjuk, majd Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3:7 arányú
-25193008 metanol-vlzeleggyel végezzük. 0,1 g címszerinti terméket kapunk színtelen por formájában.
Elemanalíziseredmények a C17H23N3O5SH2O összegképlet alapján:
számított: C%=51,12, H%=6,31 N% = 10,52; talált: C%=50,87, H%=5,83, N% = 10,34 [ct]D =-149° (c=0,3. 1 n hidrogén-klorid-oldatban).
SIMS-spektrum (m/e):
382 (MH+), 420 (M-j-K)-1 (kálium-jodid addiciója).
61. példa
3(R)- [5-Ámino-l (S)-karboxi-pentilamino 1 -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav’ előállítása '
0,3 g 46. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) - [5-terc-butoxikarboniIamino-l (S)-karboxi-pentilamino] -4-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsavat az 5. példában leírtak szerint hidrogén-kloriddal kezelve 0,26 g 3(R)-[5-amino-l (S)2
-karboxi-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro 1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid)-ot kapunk, színtelen kristályos formában. ,
Elemanalíziseredmények a C17H23N3O5S.2HC1x xCH3COOC2H5 összegképlet alapján: számított: C%=46,49, H%=6,13, N%=7,75; talált: C%=46,12, H%=6,16, N%=7,52.
A fenti terméket 2 ml vízben oldjuk. Az 10 oldathoz 0,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 0,5 ml ecetsavat adunk, majd Amberlite XAD-2 oszlopon a 60. példában leírtak szerint kromatografáljuk. 0,096 g színtelen poralakú terméket kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek a 60. példa termékének megfelelő adataival.
62—64. példa
Az 54—56. referenciapélda szerint elő20 ál ított benzotiazepin-származékokat az 5. példában leírt módon hidrogén-kloriddal kezelve állítjuk elő a 17. táblázatban ismerteiéit (Ii) általános képletű vegyületeket.
17. táblázat
(Ii) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma RAt n Konfiguráció Ί *2 LOd (metanolban)
62. -(0¾ )3 CHj 4 R S -123° (c=0,4)
63. 2 R RS* -144° (c=0,4)
64. “CZHS 6 R RS* -118°(c=0,4)
diasztereomerek elegye
65. példa 45 tere-Buti 1-3 (R) - [5-benzoilamino-1 (S) -etoxikarbonil-pentilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása
0,5 g 42. referenciapélda szerint előállí- 50 tott terc-butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetátot a 44. referenciapélda szerint hidrozin-hidráttal kezelünk.
A maradékot benzoil-kloriddal reagáltatva 55 0,14 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1):
3350 (>NH), 1740 (észter), 1660 (amid)
66. példa terc-Butil-3(R)- [5-acetilamino-l (S)-etoxikarbonil-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása
0,5 g terc-butil-3(R)-[ 1 (S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetátot a 44. referenciapéldában leírtak szerint hidrozin-hidráttal kezelünk, majd acetil-kloriddal reagáltatunk, 0,25 g címszerinti terméket nyerünk, színtelen olaj formájában.
IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1)
3320 (>NH), 1730 (észter),1660 (amid)
67. és 68. példa
A 65. és 66. példa szerint előállított benzotiazepinszármazékokat az 5. példában leírtak szerint etil-acetátos hidrogén-klorid -oldattal kezelve állítjuk elő a 18. táblázatban ismertetett (Ij) általános képletű vegyületeket.
-26193008 ' 2
18. táblázat (Ij) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma R<3 Konfiguráció (metano lban)
*1 *2
67. fenil R R -117° (c=0,3)
68. -ch3 R S -121° (c=0,4)
69. példa
3(R)- [1 (S) - Karboxi-5-ciklohexilamino-pentilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav előállítása 0,2 g 59. példa szerint előállított 3(R)- [5-amino-l (S)-etoxikarbonil-pentilaminoj -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-eeetsav-di(hidrogén-klorid), 10 ml etanol, 2 g ciklohexanon és 0,3 g nátrium-ciano-bór-hidrid elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékhoz 4 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 20 ml vizzel hígítjuk és 3 x 20 ml etíl-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1 ml ecetsavval enyhén megsavanyítjuk, majd Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást metanol és víz 1:1 arányú elegyével végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson
19.
(Ik) általános képletű koncentrálva és liofilizálva 0,12 g címszerin15 ti terméket kapunk, színtelen por formájában.
Elemanalíziseredmények a C23H33N3O5S.H2O összegképlet alapján:
számított: C%=57,36, H%=7,32, N%=8,72; talált: C%=56,86, H%=7,48, N%=8,34.
[cc]j>=—117° (c=0,5 metanolban).
SIMS-spektrum (m/e):
464 (MH+); 502 (M+K) + (kálium-jodid addiciója); 464.
70. és 71. példa
Az 59. példa szerint előállított 3(R)-[5-amino-1 (S)-etoxikarbonil-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsavat a 19. táblázatban feltüntetett oxovegyületekkel a 69. példában leírt módon reagáltatva állítjuk elő a 19. táblázatban ismertetett (Ik) általános képletű benzotiazepinszármazékokat.
táblázat vegyületek fizikai állandói
Példa száma Oxo-vegyületek Benzot iazep iiszármazékok
Konfiguráció e” -N rB r Ί sims spektrum (metanolban)(m/e) (MH+)
Ί *2
70. CH3 (CH2 )2 CHO R S (ch2)3ch3 -N x(ch2 )3 ch3 -106° 494 (c=0,3)
71. (ch3 )2co R S -NHCH(CH ) 3 2 -129° 424 (c=0,2)
72. példa
3(R) - [7-Amino-l (S)-és-l (R)-etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid) előállítása 5
0,7 g 64. példa szerint előállított 3(R)- [7-amino-l-etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- l,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid), 0,5 g trietil-amin és 10 ml etil-acetát elegyéhez szoba27
-27193008 hőmérsékleten keverés közben 0,45 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetát tál hígítjuk és 5 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott színtelen olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az · eluálást 70:30:1 arányú hexán-aceton-ecetsav-eleggyel végezzük.
Az első frakcióból 3(R)-[7-(terc-butoxikarbonilamino)-1 (S) -etoxikabonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsavat kapunk, színtelen olaj formájában. A második frakcióból színtelen olajként 3(R) - [7- (terc-butoxikarbonilamino) -1 (R) -etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepin-5-ecet savat nyerünk ki.
Az első frakcióból kapott 3(R) - [7- (terc-butoxikar boni lamino) -1 (S) -etoxikarbonil -heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav 5 ml 5 n etil-ecetátos hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz 50 ml 2:1 arányú etil-éter-petroléterelegyet adunk, és a kapott elegyet alaposan összekeverjük. A felülúszót dekantáljuk, a csapadékot összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,2 g 3(R)-[7-amino-1 (S)-etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid)-ot kapunk,színtelen por formájában.
[a]D =—122 (c=0,2, metanolban).
A második frakcióból kapott 3(R)- [7- (terc-butoxikarbonilamino) -1 (R) -etoxikarbonil-heptilamino] -4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
Áz oldathoz 50 ml 2:1 arányú etil-éter-petrol-éterelegyet adunk, és a kapott elegyet alaposan összekeverjük. A felülúszót dekantáljuk, a csapadékot összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,18 g 3(R)-[7-amiηο· 1 (R)-etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,
4,5-te trahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid)-ot kapunk, színtelen por formájában.
[a]B =—136° (c=0,6, metanolban).
73. példa
3(R)- [7-Amino-l (S)- karboxi-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav előállítása
0,16 g 72. példa szerint előállított 3(R)- [7-amino-l (S)-etoxikarbonil-heptilamino] -4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di(hidrogén-klorid) és 4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 2 ml ecetsavat és 5 ml vizet adunk az elegyhez, majd Amberlite XAD-2 oszlopon kromatográfáljuk. Az eluálást metanol és víz 1:1 arányú elégyé28 vei végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson koncentrálva és liofilizálva 0,11 címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában.
[a]s =—148° (c=0,6, metanolban).
74. példa
3(R)- ]10-Amino-1 (S)-etoxikarbonil-decilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid) előállítása
0,3 g terc-butil-3(R)-[10-(terc-butoxikartonilamino) -1 (S)-etoxikarbonil-decilamino] - 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát 10 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd éter-petroléter-elegyet adunk hozzá. A kapott elegyet alaposan összerázzuk, majd a felülúszót dekantáljuk. A kivált csapadékot csöktentett nyomáson szárítva 0,23 g címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. [a]j>=—116° (c=Ó,l, metanolban).
75. példa
3(R)- [10-Amino-l (S)-karboxi-decilamino] -4-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav előállítása'
0,28 g, 74. példa szerint előállított 3(R) - [10-amino-l (S)-etoxikarbonil-decilaminol -4-óxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav 7 ml 1 n nátrium-hidroxiddal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Hozzáadunk 2 ml ecetsavat és 5 ml vizet, majd az elegyet Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1:1 arányú metanol-vízeleggyel végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kivált kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 0,12 g címszerinti terméket kapunk.
[a]D=—151° (c=0,l 1:1 arányú metanol-vizelegyben).
76. példa
3(R) - [8-Amino-l (S) -etoxi karbonil-okt ilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid) előállítása
0,72 g terc-butil-3(R)-[8-(terc-butoxikarbonil-amino) -1 (S) -etoxikarbonil-okt ila minő] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetátot 10 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán át állni hagyjuk. Áz oldathoz 10 ml étert adunk, és a kivált csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,50 g címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában.
[<x]D=—125° (metanolban).
Tömegspektrum (m/e):
451 (M+).
Elemanalíziseredmények a C22H33N3O5S* xHC1.0,5H2O összegképlet alapján: számított: C%=49,44, H%=6,98, N%=7,86; talált: C%=49,39, H%=6,61, N%=7,73.
-28193008 ι
77. példa !Í|K)-|8 -Amino-1 (S)-karboxi-oktilamino| -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotia-zepin-5-ecetsav előállítása
0,35 g 3(R) - [8-amino-l (S)-etoxikarbonil-oktilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid) -ot 10 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Az oldathoz 2,5 ml ecetsavat adunk, és a kapott elegyet Amberlite XAD-2-vel töltött oszlopon kromatograíálva tisztítjuk, az eluálást metanol és víz 1:2 arányú elegyével végezzük. 0,24 g címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában.
[ct]D =-141° (metanolban). SIMS-spektrum (m/e.):
424 (MH+).
1. kísérleti példa
Az (1) általános képletű vegyületek gátló hatása az angiotenzin I-et átalakító enzimre (ACE)
A kísérletet Cushman és munkatársai [Biochemical Pharmacology 20, 1637 (1971)] módosított eljárása szerint végeztük, az alábbi módon. Szubsztrátként hippuril-L-hisztidil-L-leucint (HHL) használva meghatároztuk az ACE-re kifejtett gátló hatást oly módon, hogy meghatároztuk az ACE által szabaddá tett hippursav mennyiségének %-os csökkenését az (I) általános képletű vegyületek jelenlétében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 300 mmól/1 nátrium-kloridot és 0,02—0,5/ dimetil-szulfoxidot tartalmazó 100 mmól/l-es borát-HClpufferoldatban (pH 8,3) oldottuk, és az oldathoz 100 μΐ ACE-t (20 mg/ml-es protein-koncentrátum) és 100 μΐ 1,25 mmól/1 HHL-t adtunk. A fenti kísérletben a borát-HClpufferoldat annyi dimetil-szulfoxidot tartalmazott, mint a kontrollként használt vizsgálati oldat. Az oldatot 37°C-on 1 órán át melegítettük, majd a reakciót 150 μΐ 1 n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. Az oldathoz 0,8 ml etil-acetátot adtunk és 11500 fordulat/perc sebességgel 2 percen át centrifugáltuk. Az etil-acetátos fázisból vett 0,5 ml alikvotot 40°C alatti hőmérsékleten nitrogénáramban megszárítottuk. A maradékot 4,5 ml desztillált vízzel alaposan összekevertük, majd 228 nm-en kolorimetráltuk. A kísérleti eredményeket a 20. táblázatban adjuk meg.
20. táblázat
Vegyület (példa száma) Koncentráció (jümól/1) ACE-inhi- bitor aktivitás (%)
5. 0,1 40
1 84
20. táblázat (foly.)
Vegyület (példa száma) Koncentráció (jimól/1) ACE-inhi- bitor aktivitás (Z)
6. 0,1 48
1 85
7. 0,1 53
1 86
9. 0,1 83
1 95
12. 1 50
10 86
13. 0,01 46
0,1 91
50. 0,01 77
0,1 96
60. 0,1 82
1 98
69. 0,1 93
1 100
73. 0,1 96
1 100
2. kísérleti példa Ak (I) általános képletfi vegyületek angío-
tenzin 1 I vérnYomásnövelő aktivitását
átló hatása
Á kísérletben 250—350 g súlyú hím patkányokat (Spargue-Dawley) használtunk, amelyek tetszés szerinti ivóvizet és táplálékot kaptak. Az állatokat 50 mg/kg intraperitoneálisan adott nátrium-pentobarbitállal anasztetizáltuk a kísérletet megelőző napon, és a vérnyomásmérésre a combartériákba, az angiotenzin I és 11 beinjektálására pedig a combvénába polietilén-csövet illesztettünk. A csöveket rögzítettük.
A kísérlet napján a kontroll fázisban eféktrnmos vérnyomásmérővel (MPU-0,5-290-0-III modell, gyártja a NEC-Sanei, Japán) meghatároztuk az átlagos vérnyomást, melyet 29
-29193008 ι
poligráfon (NEC-Sanei- Type 365 vagy Nippon Kohden Type RM-45) rögzítettünk. Ezután a combvénába 300 ng/kg angiotenzin I-et, majd 100 ng/kg angiotenzin Il-t injektáltunk, a vérnyomásnövelő hatás meghatározása céljából. Ezt követően a találmány szerinti vegyületek vizes oldatából vagy vizes gumiarábikumos szuszpenziójából orálisan 3 és 10 mg/kg dózisokkal kezeltük az állatokat.
és 20, 60 és 120 perccel a kezelés útán újra angiotenzin I-et és ΙΙ-t injektáltunk az állatoknak a vérnyomás növelésére. Az angiotenzin 1 vérnyomásnövelő aktivitása %-os gátlásának kiszámításánál a százalékos gátló értékeket az angiotenzin II által kiváltott vérnyomásnövelő reakció időbeli változásának alapján korrigáltuk. A vizsgálati eredményeket a 21. táblázatban foglaltuk össze.
21. táblázat
Vegyület (példa száma) Őrá1i s dózis (mg/kg) Angiotenzin I vérnyomásnövelő aktivitásának gátlása (/)
20 perc múlva 40 perc múlva 60 perc múlva
7. 3 85 51 27
10 85 68 51
9. 3 66 36 12
10 92 72 68
3, kísérleti példa
Az (1) általános képletű vegyületek angiotenzin I vérnyomásnövelő aktivitását gátló hatása
A kísérleteket 300—400 g súlyú hím patkányokon (Spargue-Dawley) végeztük, amelyek tetszés szerinti ivóvizet és táplálékot kaptak. Az állatokat a vizsgálatot megelőző napon 50 mg/kg intraperitoneálisan adott nátrium-pentobarbitállal anasztetizáltuk, és a combartériákba a vérnyomás mérésére, a combvénába az angiotenzin I és II injektálására polietilén-csöveket illesztettünk. Á csöveket rögzítettük.
A kísérlet napján a kontroll fázisban elektromos vérnyomásmérővel (MPU-0,5-2900-II1 modell, gyártja a NEC-Sanei, Japán) mértük az átlagos vérnyomást, melyet poligráfon (NEC-Sanei, Type 365 vagy Nippon
Kohden Type RM-45) rögzítettünk. Azután a combvénán keresztül 300 mg/kg angiotenzin I-et, és 100 ng/kg angiotenzin Il-t injektáltunk az állatoknak a vérnyomásnövelő aktivitás meghatározása céljából, majd 35 300 ng/kg dózisú, sóoldatban oldott találmány szerinti eljárással előállított vegyülettel kezeltük intravénásán az állatokat, és a kezelés után 5, 10, 30, 60, 90, és 120 perccel ismét angiotenzin I-et és ΙΙ-t injektáltunk az 4C állatoknak a vérnyomás növelésére. Az angiotenzin I vérnyömásnövelő aktivitása %-os gátlásának kiszámításánál a százalékos gátló értékeket az angiotenzin II által kiváltott vérnyomásnövelő reakció időbeli változásának alapján korrigáltuk. A vizsgálati eredményeket a 22. táblázatban adjuk meg.
22. táblázat (II) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása
R Konfiguráció Dózis Angiotenzin I vérnyomásnövelő aktívitásá(só) ------------Ag/kg nak gátlása (%) *1 *2 (i.v)------------------------------------------
5 perc 10 perc 30 perc 60 perc 90 perc 120 perc
R S 300 100 97 97 91 78 48
R S 300 97 97 100 96 87 73
[Hi (hidrogénklorid)]
-30193008
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből például az alábbiak szerint állíthatunk elő gyógyászati készítményeket.
1. Formálási példa (i) Tabletták előállítása 3(R) - [1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid 10 g
Laktóz 90 g
Kukoricakeményító 29 g
Magnézium-sztearát 1 g
130 g/1000 tabletta
A hatóanyagot és a laktózt összekeverjük 17 g kukoricakeményítővel, és 7 g keményítőből készített pasztával granuláljuk. A kapott granulátumhoz 5 g keményítőt és 1 g magnézium-sztearátot adunk, és a keveréket tablettázógépen 1000 db 7 mm átmérőjű, tablettánként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük.
(ii) Tabletták előállítása
Az (i) lépéshez hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy hatóanyagként 10 g 3(R)-[l(S)-karboxi-5-cikIohexilamino-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsavat használunk.
2. formálási példa
Kapszulák előállítása 3(R) - (l (S)-Etoxikarbonil-3-ciklohexil-propilaminol -4-oxo-2,3,
4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid 10 g
Laktóz 135 g
Finomra porított cellulóz 70 g
Magnézium-sztearát 5 g “22Ö g/l'ööö kapszula
Az összetevőket összekeverjük, és 1000 db zselatin-kapszulába (No 3, X. Japán gyógyszerkönyv) töltjük. A kapszulák egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
3. formálási példa (i) Injekcióoldat Mononátrium-3(R)- [ 1 (S) - ka rboxi-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát 10 g
Nátrium-klorid 9 g
Klór-butanol . 5 g
Az összetevőket 1000 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldatot 1000 db barna ampullába 1 ml-enként szétmérjük. Az ampullákban lévő levegőt nitrogénnel kiűzzük és az ampullákat leforrasztjuk. Az egész előállítási műveletet steril körülmények között hajtjuk végre.

Claims (26)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxiesoport, vagy összekapcsolódva trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot jelentenek;
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú) alkil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, mono- vagy di (rövidszénláncú) alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-, benzamido-, vagy
4—8 szénatomos cikloalkil-amino-csoporttal szubsztituált 1 —12 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoportján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoportján adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport; difenil- (rövidszénláncú) alkil-csoport; vagy (4—8 szénatomos) -cikloalkil - (rövidszénláncú) alkil-csoport;
X jelentése S(O)„ — általános képletű csoport, az utóbbi képletben n értéke 0 vagy 1,
Y jelentése karboxilcsoport, (1—4 szénatomos ) a 1 koxi-karbonil-csoport ,fenil-( 1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy (c) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
CmH2m jelentése metilén-, etilén-, vagy etilidéncsoport —, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, X, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti — redukáló körülmények között kondenzálunk, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4, X, Y és CmH2‘m jelentése a tárgyi kör szerinti és Z jelentése hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval eltávolítható védőcsoport — hidrolizálunk, vagy katalitikusán redukálunk, vagy
c) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, X, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és W jelentése halogénatom vagy R5-SO2-O — általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport — reagáltatunk, vagy
d) adott esetben egy (II) általános képletű vegyületből — a képletben R1, R2, X, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti — és egy (VII’) általános képletű vegyületbó’I — a képletben R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, Wfl jelentése halogénatom vagy Re-S02-0 — általános képletű csoport,
-31193008 ι
az utóbbi képletben Re jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy p-folil-csoport, és az Rc és Rj szimbólumok közül az egyik hidrogénatomos, a másik védőcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt ftálimido- vagy szukcinimidocsoportot alkotnak,és A jelentése fenil-(rövidszénláncú) alkilén-csoport vagy 1—6 szénatomos alkiléncsoportelöállitott (la’) általános képletü vegyületböl — ahol R1, R2, X, Y, CmH2„, A, Rc és Rj a fenti jelentésű a védőcsoportot eltávolítjuk, olyan (la) általános képletü vegyületet kapva, amelynek képletében R1, R2, R3, X, Y, C,„H2„, és A jelentése a fenti és Rü és Rí, jelentése hidrogénatom, majd kívánt esetben
i) egy kapott (la) általános képletü vegyületet — a képletben R1, R2, R3, X, Y, CmH2m, A, Ra és Rj jelentése a d, eljárásban megadott valamely aldehiddel vagy ketonnal redukáló körülmények között kondenzálunk, olyan (la) általános képletú vegyületet kapva, amelynek képletében Ra és/vagy Rí, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, és R , R2, R3, X, Y, CmH2m és A jelentése a fenti, vagy ii) egy kapott (la) általános képletü vegyületet — a képletben R1, R2, R3, X, Y, CmH2m, A, Ra és Rí, jelentése a d) eljárásban megadott — egy reakcióképes szerves savszármazékkal reagáltatunk, olyan (la) általános képletü vegyületet kapva, amelynek képletében RQ és/vagy Rt jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport és R1, R2, R3, X, Y, CmH2m és A jelentése a fenti, vagy iii) egy kapott (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése benziloxikarbonil — vagy (1—4 szénatomos) a lkoxi-karboni l-csoport vagy R3 1—4 szénatomos alkilcsoport és Y karboxilcsoport és R1, ’ R2, R4, X és CmH2,„ jelentése a tárgyi kör szerinti, hidrolizálunk, illetve a benzilészter esetében katalitikusán redukálunk olyan (I) általános képletü vegyületet kapva, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése karboxilcsoport, vagy R3 hidrogénatom és Y (1:—4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, R1, R2, R4, X és C„,H2„, jelentése pedig a fenti, vagy iv) egy kapott (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom és/vagy Y jelentése karboxilcsoport, és R1, R2, R4, X és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, észterezünk, olyan (I) általános képletü vegyületet kapva, amelynek képletében R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil — vagy fenil (rövidszén32 láncú)alkil-csoport és/vagy Y jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(rövidszénláncú) alkoxi-karbonil-csoport és R1, R2, R4, X és CmH2m jelentése a fenti, vagy
v) egy kapott (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében Y jelentése karboxilcsoport és R', R2, R3, R4, X és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (XII) általános képletü vegyülettel — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — kondenzálunk, olyan (I) általános képletü vegyületet kapva, amelynek képletében Y jelentése (c) általános képletü csoport, ahol R jelentése a fenti és R , R2, R3, R4, X, CmH2m jelentése pedig a tárgyi kör szerinti, és/vagy vi) egy kapott (Γ) általános képletü vegyületet — a képletben R6 jelentése (d) általános képletú csoport, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R1, R2, R3, R4, X és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti — hidrolizálunk olyan (I) általános képletü vegyületet kapva, amelynek képletében R6’ jelentése (e) képletü csoport, és R1, R2, R3, R4, X és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy vii) egy kapott (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében X jelentése kénatom, és R1, R2, R3, R4, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, oxidálunk, olyan (I) általános képletü vegyületet kapva, amelynek képletében X jelentése szulfinilcsoport és R1, R2, R3, R4, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, és εζ a) — vii) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetten sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
2. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogén-atom, trifluor-metil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy összekapcsolódva trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot jelentenek;
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszén 1 áncú) alkil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, mono-vagy di(rövidszénláncú)alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-, benzamido- vagy 4—8 szénatomos cikloalkil-amino-csoporttal szubsztituált 1 —12 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoportján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoportján adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú) alkilcsoport; difenil- (rövidszénláncú) alkil-csoport; vagy (4—8 szénatomos) -cikloalkil - (rövidszénláncú) alkil-csoport;
-32193008
X jelentése S(O)„ — általános képletű csoport, az utóbbi képletben n értéke 0 vagy 1;
Y jelentése karboxilcsoport, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, fenil- (1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy (c) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; és
C'mHgm jelentése metilén-, etilén- vagy etilidéncsoport —, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, X, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti — redukáló körülmények között kondenzálunk, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet — a a képletben R1, R2, R3, R4, X, γ és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti és Z jelentése hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval eltávolítható védőcsoport — hidrolizálunk, vagy katalitikusán redukálunk, vagy
c) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, X, Y, és C,„H2m jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és W jelentése halogénatom vagy R5-SO2Oáltalános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport — reagáltatunk, majd kívánt esetben
i) egy kapott (I) altalános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése l—4 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése benziloxikarbonil — vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, vagy R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és Y karboxilcsoport és R‘, R2, R4, X és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, hidrolizálunk, illetve a benzilészter esetében katalitikusán redukálunk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és vagy Y jelentése karboxilcsoport, vagy R3 hidrogénatom és Y (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, R1, R2, R4, X és CmH2m jelentése pedig a fenti, vagy ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom és/vagy Y jelentése karboxilcsoport, és R1, R2, R4, X és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, észterezünk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és/vagy Y jelentése (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, és R1, R2, R4, X és CmH2m jelentése a fenti, vagy iii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése karboxilcsoport és R1, R2, R3, R4, X és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (XII) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — kondenzálunk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében Y jelentése (c) általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti, és R1, R2, R3, R4, X és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti és/vagy iv) egy kapott (Γ) általános képletű vegyületet — a képletben R6 jelentése (d) általános képletű csoport, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R‘, R2, R3, R4, X és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti — hidrolizálunk, olyan (1”) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R6’ jelentése (e) képletű csoport, és R1, R2, R3, R4, X és CmH2,„ jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése kénatom, és R1, R2, R3, R4, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, oxidálunk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében X jelentése szulfinilcsoport és R1, R2, R3, R4, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti, és az a) — v) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.04.22)
3. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — vii) lépések bármelyike olyan (l) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén — vagy halogénatom, vagy trifluormetil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy együtt trimetiléncsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
6. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képleté33
-33193008 ι
ben R3 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
7. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos) alkil-amino-, 4—8 szénatomos cikloalkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-vagy benzamidocsoporttal szubsztituált 1 —12 szénatomos alkil-csoport; fenil- (1—4 szénatomos)alkil-csoport vagy (4—8 szénatomos) cikloalkil - ( 1—4 szénatomos) alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
8. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése amino-, mono- vagy di (1 —4 szénatomos) alkil-amino-, 4—8 szénatomos cikloalkil-amino-, 1—5 szénatomos alkanoil-aminovagy benzamidocsoporttal szubsztituált 2—9 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22).
9. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető iii) — vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése aminocsoporttal szubsztituált 4—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
10. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető iii) — vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése amino-hexil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984. 03.22.)
11. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások és a kívánt esetben elvégezhető iii) — vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése (4—8 szénatomos)cikloalkil-(l—4 szénatomos) alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
12. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető iii) — vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése ciklohexil-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
13. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — vi) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képleté34 ben X jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22)
14. Az 1. jgénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i), ii), iii), vii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
15. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — vii) lépesek bármelyike otyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében CmH2 m jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
16). A 2. igénypont szerinti a) — c) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — v) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom; adott esetben amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos) alk 1-amino-csoporttal szubsztituált 1 —12 széna'omos alkilcsoport; fenilcsoportján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoportján adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1—4 szénatomos) alkil-csoport; vagy (4—8 szénatemos)cikloalkil- (1 —4 szénatomos)alkil-csoport; és CmH2 m jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1983. 04.22.)
17. A 2. igénypont szerinti a) — c) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — v) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R' és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, 1--4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy együttesen trimetiléncsoportot képeznek, R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, mono- vagy di(1—4 szén atomos) alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1 — 12 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoportján adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1—4 szénatomos alkil-részében adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil- (1—4 szénatomosjalkil-csoport; vagy (4—8 szénatomos)cikloalkil-(1—4 szénatomosjalkil-csoport; és CmH2m jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1983.04.22.)
18. Á 2. igénypont szerinti a) — c) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i), ii) lépések bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése fenilcsoportján adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal,
-34193008 ί
vagy az 1—4 szénatomos alkil-részben adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1—4 szénatomos)alkil-csoport vagy (4—8 szénatomos) cikloalkil- (1 —4 szénatomos) alkil-csoport; Y jelentése karboxil-, (1—4 szén- 5 atom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő mos)alkoxi-karbonil-csoport; és CmH2m jelentése metiléncsoport, valamint X jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsé- 10 ge: 1983.04.22.)
19. A 16—18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R4 jelentése (4—8 szénatomos)cikloalkil- 15
-íl—4 szénatomos)alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1983.04.22.)
20. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, és a kívánt esetben elvégezhető i) — iv) lépé- 20 sek bármelyike az (la ” ” ’) általános képletű vegyületek — a képletben R3' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4' jelentése amino-, mono-, vagy di-(1—4 szénatomos) alkil-amino-, 4—8 szén- 25 atomos cikloalkil-amino-, 1—5 szénatomos alkanoil-amino- vagy benzamidocsoporttal szubsztituált 1 —12 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 30 1984.03.22.)
21. A 20. igénypont szerinti eljárás olyan (la” ” ’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4’ jelentése amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos)alkil- 35 -amino-, 4—8 szénatomos cikloalkil-amino-,
1—5 szénatomos alkanoil-amino- vagy benzamidocsoporttal szubsztituált 2—9 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. 40 (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
22. A 20. igénypont szerinti eljárás olyan (I” ” ’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4’ jelentése ami2 nocsoporttal szubsztituált 2—9 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
23. A 20. igénypont szerinti eljárás olyan (la” ” ’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4’ jelentése aminocsoporttal szubsztituált 4—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
24. A 20. igénypont szerinti eljárás olyan (I” ” ’) általános képletű vegyületeket előállítására, amelyek képletében R4’ jelentése amino-hexil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
25. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások, es a kívánt esetben elvégezhető i) — vii) lépések bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, R2, R3, R4, X, Y és CmH2m jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.03.22.)
26. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzall jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerinti a) — c) eljárások, és a kívánt esetben elvégezhető i) — v) lépések bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, R2, R3, R4, X, Y és C mH2r« jelentése a 2. igénypontban megadott, 'vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.04.22.)
10 lap rajz
HU841550A 1983-04-22 1984-04-20 Process for producing benzothiazepines HU193008B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1983/000127 WO1984004306A1 (en) 1983-04-22 1983-04-22 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
PCT/JP1983/000342 WO1985001730A1 (en) 1983-10-13 1983-10-13 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
PCT/JP1984/000119 WO1985004402A1 (en) 1984-03-24 1984-03-24 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34176A HUT34176A (en) 1985-02-28
HU193008B true HU193008B (en) 1987-08-28

Family

ID=27304084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841550A HU193008B (en) 1983-04-22 1984-04-20 Process for producing benzothiazepines

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4564612A (hu)
EP (1) EP0125056B1 (hu)
KR (1) KR910007965B1 (hu)
AT (1) ATE60061T1 (hu)
AU (1) AU565188B2 (hu)
CA (1) CA1209993A (hu)
DE (1) DE3483920D1 (hu)
ES (2) ES8602699A1 (hu)
FI (1) FI82455C (hu)
GR (1) GR79905B (hu)
HU (1) HU193008B (hu)
IE (1) IE57599B1 (hu)
IL (1) IL71617A (hu)
NO (1) NO162235C (hu)
NZ (1) NZ207915A (hu)
PH (1) PH21294A (hu)
PT (1) PT78454B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1176345B (it) * 1983-06-29 1987-08-18 Mitsui Toatsu Chemicals Derivati benzotiazepinici e loro metodo di preparazione
AU570710B2 (en) * 1983-08-12 1988-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd. 4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine derivatives
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
NO160712C (no) * 1984-03-24 1989-05-24 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser.
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
JPS6450872A (en) * 1987-08-21 1989-02-27 Tanabe Seiyaku Co Production of 1,5-benzothiazepine derivative
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
US5290927A (en) * 1988-03-01 1994-03-01 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine
AT393998B (de) * 1990-02-16 1992-01-10 Troendle Peter Paul Buch
JP2655754B2 (ja) * 1992-07-01 1997-09-24 フアイザー・インコーポレイテツド コレシストキニンレセプター拮抗剤としてのベンゾチアゼピン及びベンゾオキサゼピンの誘導体
IL108633A (en) * 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
ZA956647B (en) * 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
FR2781483A1 (fr) * 1998-07-21 2000-01-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2807039A1 (fr) * 2000-03-31 2001-10-05 Adir NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE LA 11-AMINO-3-CHLORO-6,11- DIHYDRO-5,5-DIOXO-6-METHYL-DIBENZO[c,f][1,2]-THIAZEPINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DE LA TIANEPTINE

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
DE3260505D1 (en) * 1981-01-23 1984-09-13 Takeda Chemical Industries Ltd Alicyclic compounds, their production and use
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
EP0072352B1 (de) * 1981-08-11 1986-03-05 Ciba-Geigy Ag Benzazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verbindungen zur therapeutischen Verwendung
JPS5829779A (ja) * 1981-08-17 1983-02-22 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法
US4477464A (en) * 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
IT1176345B (it) * 1983-06-29 1987-08-18 Mitsui Toatsu Chemicals Derivati benzotiazepinici e loro metodo di preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
GR79905B (hu) 1984-10-31
AU565188B2 (en) 1987-09-10
ES544748A0 (es) 1986-07-16
NO162235B (no) 1989-08-21
HUT34176A (en) 1985-02-28
IE840927L (en) 1984-10-22
PH21294A (en) 1987-09-28
KR840008346A (ko) 1984-12-14
AU2709284A (en) 1984-10-25
IL71617A0 (hu) 1984-07-31
ES531740A0 (es) 1985-12-01
EP0125056A2 (en) 1984-11-14
NZ207915A (en) 1986-10-08
CA1209993A (en) 1986-08-19
ATE60061T1 (de) 1991-02-15
KR910007965B1 (ko) 1991-10-04
IL71617A (en) 1988-05-31
DE3483920D1 (de) 1991-02-21
FI82455B (fi) 1990-11-30
EP0125056A3 (en) 1986-04-16
NO162235C (no) 1989-11-29
NO841555L (no) 1984-10-23
PT78454A (en) 1984-05-01
ES8602699A1 (es) 1985-12-01
FI841590A0 (fi) 1984-04-19
FI841590A (fi) 1984-10-23
PT78454B (en) 1986-08-28
US4564612A (en) 1986-01-14
ES8609290A1 (es) 1986-07-16
FI82455C (fi) 1991-03-11
EP0125056B1 (en) 1991-01-16
IE57599B1 (en) 1993-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193008B (en) Process for producing benzothiazepines
KR100482499B1 (ko) 벤자제핀-,벤즈옥사제핀-및벤조티아제핀-n-아세트산유도체와그제조방법및그들을함유한약제학적조성물
EP0135349B1 (en) Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
US6660760B1 (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
HU199842B (en) Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same
HU217078B (hu) Eljárás tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU193671B (en) Process for producing benzazoninine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
RO117325B1 (ro) Derivati ai acidului hidroxamic, procedeu de preparare a acestora, intermediar, si compozitie farmaceutica care ii contine
PT86453B (pt) Processo para a preparacao de 6-benzoxazimil e 6-benzo-tiazimil-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4873235A (en) Benzofused lactams as antihypertensives
US4711884A (en) Thiazine and thiazepine containing compounds
EP0154904B1 (en) Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
US6525203B1 (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
FR2539417A1 (fr) Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4652641A (en) Benzofused lactams useful as antihypertensive agents and as cholecystokinin antagonists
JPH0564144B2 (hu)
DK172553B1 (da) Annellerede azepinonderivater og fysiologisk uskadelige salte deraf, deres anvendelse samt farmaceutisk præparat
JPS63275572A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
EP0166354A2 (en) Benzofused lactam compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4638000A (en) Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
EP0156455A2 (en) Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
JPS5838260A (ja) ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤
US4963552A (en) 1-substitute-1,2-dihydro-4-((substituted)phenyl)imidazo-[1,5-a]pyrimidine-8-carbonitriles
JPH0987280A (ja) オキソピペラジン誘導体又はその塩
HU218482B (hu) Tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee