PT86453B

PT86453B - Processo para a preparacao de 6-benzoxazimil e 6-benzo-tiazimil-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86453B
Application number: PT86453A
Authority: PT
Inventors: Donald W Combs
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1987-12-22
Publication date: 1990-11-20
Also published as: NZ222843A; AU633666B2; MY102280A; NO875358L; HU207314B; DK673087D0; KR880007527A; HUT48624A; PH24498A; EP0272914A2; AU8293287A; IL84832A; AU607731B2; IL84832A0; NO173653B; FI875619A; PT86453A; NO875358D0; FI86425C; NO173653C

Description

Memória descritiva

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

ÂMBITO DA INVENÇÃO

ΙΑΜΑ presente invenção refere-se aos compostos da fórmula:

tes cardiotónicos e vasodilatadores e como inibidores da frac ção III da fosfodiesterase e da agregação das plaquetas.

Além disso, os compostos são activos como relaxantes do múscu lo liso e como broncodilatadores. A presente invenção também se refere aos intermediários destes compostos conforme adiante definido.

Descrição da Técnica Anterior

Demonstrou-se que as piridazin-3-onas substituídas por quinolina são agentes cardiotónicos e inibidores de agregação das plaquetas. 0 pedido de latente Europeia Publicado com o n£ 155798 e a Patente Inglesa n^. 2031404 descrevem compostos da formulai

em que βχ, ^e ^3 podem ser H ou alquilo inferior.

A Patente dos Estados Unidos ns. 4562190 descreve piridazin-3-onas substituídas por benzotiazol da fórmula;

em que é alquilo θ

III

-2é H, alquilo (C^-Cg) ou arilo

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção visa as 6-benzoxazinil- e 6~benzotiazinil-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-5-onas de fórmula geral:

em

X Y ^E1 que pode pode pode ou ciclo-alquilo (G -G,-);

ser ser ser

R_z ^R3

H₂ ou 0; 0 ou S;

H, alquilo (^Gj_^_Gg)

- 3^6'* pode ser H, alquilo (^Gq“^Gg) ciclo-alquilo (G^-Gg) ^ou alquenilo (C^-Gg); pode ser H, alquilo (G_-C_r) de cadeia linear ou ciclo-alquiào (G^-Cg), e quando X for H₂, de cadeia linear de cadeia linear ou ou ramificada ramificada, ramificada também pode e fenil-ace ^R5 ou ser acilo (C -C_r), aril-acilo tal como benzoilo o

tilo, ou alcano-sulfonilo tal como metano-sulfonilo; pode ser H, halogeneo, alquilo (C -C ) de cadeia linear ou o

ramificada ou alcoxi (C^-Cg);

e e Εθ podem ser individualmente H, alquilo (Cj^g) ^de cadeia linear ou ramificada ou ciclo-alquilo (C -C_r); e o

a linha ponteada pode ser uma ligação simples ou dupla entre C4 e 05 no anel da piridazina.

Os compostos de fórmula I sao úteis como

agentes cardiotónicos possuindo uma actividade de longa duração e são inibidores muito poderosos da fracção III da fosfodi esterase.

A presente invenção também visa os intermediários dos compostos de fórmula I que possuem as fórmulas ge rais

^R7

R^, Rj_ e Rg podem ser independentemente H, alquilo (C^de cadeia linear ou ramificada ou ciclo-alquilo (G -CL);

o ser H, alquilo (θρ-θζ) de cadeia linear ou ramificada, em que ^R1’ ^5*

-°6⁾ pode

-CN ou mono- ou di-alquil(C^-Cg)-amino

X pode ser H? ou 0;

Y pode ser 0 ou S;

R, W e Z podem ser independentemente H, alquilo (C-^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, acilo (C^-Cg) ou -C(0)CHR^CH₂C(02 ORqJ e

Rg pode ser H ou alquilo (G^-Gg) de cadeia linear ou ramificada

Nos intermediários da fórmula geral IV, quando R? for -CN ou mono- ou di-alquilíC^-Cg)-amino, também po dem estar englobados os seus sais de amónio quaternário.

-sulfonilo quando X for H₂· Além disso, quando um dos R, W e Z for -C(0)CHR₄CH₂C(0)0R₈, então os outros não podem ser o mes mo substituinte.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Nos seus aspectos mais amplos a presente invenção refere-se aos compostos de piridazinona que apresentam actividade cardiotónica, actividade vasodilatadora, activi dade anti-agregação das plaquetas e actividade inibidora da fracção III de fosfodiesterase. Os compostos de piridazinona da presente invenção que demonstram estas actividades são representados pela fórmula I anterior. Os compostos de piridazi nona contêm um anel de benzoxazina. A presente invenção também se refere aos intermediários dos compostos de piridazinona.

Os compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que R^ é CH^, R₂ e R^ são hidrogénio, R^, R5 e Rg são H ou GH^, X é 0 ou EL·, e o anel da piridazinona está ligado a C-7 do anel da benzoxazina.

Os materiais de partida para a prepara ção dos compostos da presente invenção podem preparar-se conforme se indica no esquema I.

ESQUEMA 1

em que

R» é RCO ou RSO_n, em que R ó alquilo inferior e o grupo alqui lo contem 1-6 átomos de carbono, e

R , R_r e R, possuem as significações anteriores.

5 6

A benzoxazinona ou a benzotiazina 2 prepara-se a partir do composto 1 segundo 0 procedimento de Shridhar, Org. Prep. Proc. Int, 14, 195 (1982). Faz-se 0 refluxo do composto 2 durante diversas horas num equivalente de diborano em tetra-hidrofurano para proporcionar benzoxazina ou benzotiazina j5. Trata-se 0 composto 3, em que é H, com um composto de sulfonilo ou de acilo tal como cloreto de metano

-sulfonilo ou cloreto de acetilo e piridina num solvente tal como dicloro-metano e faz-se 0 refluxo durante várias horas pa ra proporcionar a benzoxazina ou benzotiazina 4.

Os compostos de fórmula I podem preparar -se conforme se indica nos Esquemas 2, 3 e 4.

ESQUEMA 2

A benzoxazina ou a benzotiazina 2 ou 4 é acilada pelo método de Thyes, J, Med. Chem. 26, 800 (1983) uti lizando anidrido succinico para proporcionar o composto Faz -se o refluxo do composto 5 durante 1-8 horas com 2,2 equivalentes de hidrazina num solvente alcoolico tal como o metanol para proporcionar o composto 6. Em alternativa, pode preparar -se o composto 6 esterificando primeiro o composto 5 em H01 al coolico para proporcionar o composto 8 e depois faz-se reagir o composto 8 com hidrazina. 0 composto 6 pode ser alquilado na posição 2 do anel da piridazinona por tratamento num solven te inerte tal como dimetil-formamida com uma base de metal al calino tal como hidreto de sódio e posterior tratamento com um halogeneto de alquilo, R X em que Rg possui as significações anteriores e X é cloro, bromo ou iodo, a uma temperatura de 0-40°C durante 0,5-8 horas para proporcionar o composto 7. Em alternativa, o composto 5 (quando R^ for H) pode ser alquilado na posição 4 conforme descrito antes para proporcionar o compos to 8. Faz-se o refluxo do composto 8 com hidrazina para propor cionar o composto 6. 0 derivado 2 N-acilado (X = Hgj = acilo ou sulfonilo) preparou-se a partir de 6 (X = Hg; R^ = ]$ por tratamento com uma base, tal como trietil-amina, e com o cloreto ácido apropriado, tal como o cloreto de acetilo, clore to de metano-sulfonilo, cloreto de benzoilo, por exemplo, con forme anteriormente descrito.

ESQUEMA 3

Para se preparar uma piridazinona 5-alquilada, a benzoxazina ou a benzotiazina 2 ou £ é acilada com cloreto de proprionilo pelo método de Thyes, supra, e converte -se o produto resultante no composto £ pelo método de McEvoy e Allen, J. Org. Chem. 38, 4044 (1973). Faz-se reagir o composto Q com hidrazina ou faz-se a alquilação conforme anteriormen te descrito para proporcionar os compostos 10 e 11, respeetiva • mente. 0 composto 11 pode reagir com hidrazina para proporcio. . nar o composto 10. 0 composto 10 pode ser alquilado na posi-8-

ção 2 do anel da piridazinona ou acilado na posição 4 do anel da benzoxazina ou da benzotiazina, conforme previamente descri to.

Esquema 4

13 benzotiazina 2 anel, converte-se benzoxazina na posição ou do ou

A

-C-CHyR-L composto 12 pelo método gir o composto 12 com hidrazina ou faz-se a alquilação conforquando R^ for de McEvoy e

4, no

Allen, supra. Faz-se reame anteriormente descrito para proporcionar os compostos 13 e

14. respectivamente. 0 composto 14 pode reagir com hidrazina para proporcionar o composto 13. 0 composto 13 pode ser alqui lado na posição 2 do anel da piridazinona ou pode ser acilado na posição 4 do anel da benzoxazina ou da benzotiazina, confor me anteriormente descrito.

As composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção como ingrediente activo em mistura intima com um veículo farmacêutico podem preparar-se de acordo com as técnicas convencionais de composição íarmacêu tica. 0 veículo pode assumir uma ampla diversidade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, intravenosa, oral ou parenteral. Á composição também pode ser administrada por meio de um aerosol, Para a preparação de composições na forma de dosagem oral, pode utili zar-se qualquer dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes no caso das prepa rações líquidas orais (tais como por exemplo, suspensões, elixires e soluções); ou veículos tais como os amidos, açucares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso das preparações sólidas orais (tais como por exemplo, pós, cápsulas e pastilhas). Devido a facilidade da sua administração, as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de sodagem oral mais vantajosa, utilizando-se neste caso, como é evidente, veí culos farmacêuticos sólidos. Se desejado, as pastilhas podem ser revestidas com açúcar ou com um revestimento entérico segundo técnicas normalizadas. Para utilização parenteral, o veículo será normalmente constituído por água esterilizada, em bora possam englobar-se outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade ou com fins conservantes, podendo preparar-se também suspensões injectáveis, caso em que se utiliza rão veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e seme lhantes. As composições farmacêuticas conterão geralmente uma unidade de dosagem, por exemplo, pastilha, cápsula, pó, injecção, colher de chá e semelhantes, compreendida entre 0,001 e 10 mg/kg aproximadamente, e de preferência entre 0,01 e 0,1 mg/kg de ingrediente activo.

Os exemplos seguintes descrevem a presen te invenção com maior particularidade e pretende-se que sejam uma via para a ilustrar sem contudo a limitar.

-10EXEMPLO 1

3,4-di-hidro-7-(1-oxopropil)-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina

Dissolveu-se 4-amino-3-hidroxi-propiofenona (32 g) em 250 ml de metil-isobutil-cetona e 250 ml de água contendo 40 g de bicarbonato de sódio. Adicionou-se cloreto de. cloro-acetilo (17 ml) à mistura agitada rapidamente a 0°C. Depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Ao arrefecer, isolou-se o composto em epígrafe por filtração e lavou-se com éter. Produção: 35 g (88 %), pf.: 174,5 - 176 °C.

Prepararam-se os compostos seguintes de acordo com o procedimento anterior, utilizando apropriados materiais de partida:

3.4- di-hidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, pf.: 170-171 °Cj

3.4- di-hidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, pf.: 204,5“ -205,5 °C;

3.4- di-hidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, pf.: 193-195 °C;

3.4- di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, pf.: 143-145 °C;

3.4- di-hidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, pf.: 161-163°C;

5.4- di-hidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, pf.: 152-153 °C;

5.4- di-hidro-4-(1-metil-etil)-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, óleo j

5.4- di-hidro-4-ciclo-pentil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, óleo;

3.4- di-hidro-2-metil-4-(1-metil-etil)-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, óleo;

5.4- di-hidro-2-metil-4-ciclo-pentil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, óleo; e

3.4- di-hidro-7-(l-oxo-etil)-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina, pf.í 193-196°C.

Prepararam-se os compostos seguintes se-11-

gundo o procedimento anterior, utilizando apropriados materiais de partida:

3.4- di-hidro-3-oxo-l, 4/2H7benzotiazina;

3.4- di-hidrO-3-OXO-7-(1-oxo-propil)-1,4/2H7benzotiazinaj

3.4- di-hidro-2-metil-3“Oxo-l,4Z2H7benzotiazina; e

3.4- di-hidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4Z2H7henzotiazina.

EXEMPLO 2

3.4-di-hidro-l. 4 (2H) -benzoxazina

Fez-se o refluxo de 3,4-di-hidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazina durante várias horas em um equivalente de diborano em tetra-hidrofurano. Adicionou-se uma solução de hi dróxido de sódio em excesso, extraiu-se o produto com éter e evaporou-se o solvente para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo.

3.4- di-hidrο-6-metil-l,4(2H)-benzoxazina e

3.4- di-hidrο-2-metil-l,4(2H)-benzoxazina.

EXEMPLO 3

3,4-di-hidro-2,7-dimetil-4-(1-oxo-etil)-1,4(2H)-benzoxmna

Dissolveu-se 3,4-di-hidro-2,7-dimetil-1,4(2H)-benzoxazina em dicloro-metano e adicionou-se um equivalente de cloreto de acetilo e um equivalente de trietil-amina por esta ordem. Fez-se o refluxo da mistura durante diversas horas, arrefeceu-se e lavou-se com água e depois com uma solução de NaHGO^ saturada. A evaporação da camada orgânica proporcionou o produto, pf.: 60,5-63 °C.

Prepararam-se os compostos seguintes de acordo com o procedimento anterior, utilizando apropriados ma

-12feriais de partida:

3.4- di“hidro-4“metano-sulfonil-l,4(2H)-benzoxazina, pf.: 74,5-77°G;

3.4- di-hidro-4-(l-oxo-etil)-l,4(2H)-benzoxazina, óleo; e

3.4- di-hidro-2-metil-4-(l“Oxo-etil)-l,4(2H)-benzoxazina, pf.: 80-82°C.

EXEMPLO 4

Ácido 4-oxQ“4“ (3,4-di-hidro-2-metil-3“Qxo-l, 4( 2H) -benzoxazin-6-il)-butirico

Adicionou-se 5,4“di-hidro-2-metil-3-oxo -l,4(2H)-benzoxazina (11,4 g) e anidrido succinico (7 g) a 93 g de cloreto de alumínio e 15,3 ml de dimetil-formamida. Agitou-se a mistura a 7O°C durante 2,5 horas e depois verteu-se sobre gelo, proporcionando um sólido que se recolheu por filtração e se lavou com água. A secagem no vácuo proporcionou

16,5 g do composto em epígrafe (rendimento de 90 %), pf.: 198-200°C.

Ácido 4-ΟΧΟ-4- (3,4-d.i-hidro-3-oxo-l, 4 (2H) -benzoxazin-6-il)buti rico, pf.: 206-208°G;

Ácido 4-ΟΧΟ-4-(3,4“di-hidro-2,2-dimetil-3“0X0-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)butirico;

Ácido 4-ΟΧΟ-4-(3,4-di-h.idro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)butiríco, pf.: 226-228°C;

Ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)butiric o;

Ácido 4-OXO-4- (3,4-di-hidro-4-metanosulfonil-1,4 (2H) -benzoxazin-6-il)butirico, pf.: 184-187°C;

Ácido 4-oxo-4“(3,4-d.i-hidr o-4-(1-oxo-etil)-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)butirico, pf.: 143-144,5°G;

Ácido 4-OXO-4- (3,4-di-h.idrο-6-metil-3-oxo-l, 4( 2H) -benzoxazin-8-il)butirico; e

Ácido 4-oxo-4-( 3,4-di-hidro-6-metil-J-oxo-l, 4 (2H) -benzoxazin-7-il)butirico.

EXEMPLO 5

4-oxo-4- (3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l, 4 (2H) -benzoxazin-6-il)-butirato de metilo

Alquilou-se 3,4-di-hidro-5-oxo-l,4(2H)-benzoxazina dissolvendo o ácido em dimetil-formamida e adicionando dois equivalentes de hidreto de sódio a 60 % em suspensão oleosa. Decorrida meia hora adicionaram-se dois equiva lentes de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura sob atmosfera de azoto durante 12 horas e depois verteu-se em água. Recolheu-se o produto por extracção com acetato de etilo e evapora ção do solvente, pf.: 139-14O°C.

4-ΟΧΟ-4-(3,4-di-hidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butirato de metilo, óleo;

4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butirato de metilo, óleo;

4-OXO-4-(3,4-di-hidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butirato de metilo, óleo;

4-ΟΧΟ-4-(3,4-di-hidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-butirato de metilo, óleo;

4-OXO-4-(3,4-di-hidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-butirato de metilo, óleo;

4-ΟΧΟ-4-(3,4-di-hidro-2,4-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butirato de metilo, óleo;

4-ΟΧΟ-4- (3,4-di-hidr o-4-i?ietil-5-oxo-l, 4 (2H) -benzoxazin-6-il) -3-metil-butirato de metilo, óleo;

4-ΟΧΟ-4-(3,4-di-hidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-b-il)-3-metil-butirato de metilo, óleo;

4-OXO-4-(3,4-di-hidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butirato de metilo, óleo;

4~οχο-4- ( 3,4-di-hidrο-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H) -benzoxazin-6-il)-3-metil-butirato de metilo, óleo;

4-oxo-4“(3,4-di-hidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-3-metil-butirato de metilo, óleo; e

4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-3-metil-butirato de metilo, óleo.

EXEMPLO 6

Ácido 4“Oxo-4-(3,4-di-hidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butírico

A. Acilou-se 5,4-di-hidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina com cloreto de propionilo pelo método do Exemplo 4 com um rendimento de 85 %. Converteu-se o produto desta operação no composto em epígrafe do modo seguinte:

B. Adicionou-se 3,4-di-hidro-7-metil-6-(l-oxo-propil)-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina (23,7 g) a uma mistura de 13 g de cloridrato de dimetil-amina e de 15 ml de uma solução de formaldeido aquosa a 37 % em 68 ml de anidrido acético. Depois de se aquecer em banho de vapor durante 5 horas, adicio nou-se 50 ml de acetona e manteve-se o aquecimento durante 15 minutos. Removeram-se os solventes por evaporação a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em H01 IN e lavou-se com ace tato de etilo, Alcalinizou-se a camada aquosa com hidróxido de sódio e recolheram-se os cristais resultantes por filtração. Dissolveu-se o produto em 500 ml de acetona e adicionou-se 10 ml de iodo-metano. Depois de se aquecer ao refluxo durante a noite, recolheu-se por filtração o sólido que se formou e lavou-se com acetona. Dissolveu-se o produto em 400 ml de metanol aquoso a 50 % e adicionou-se cianeto de potássio em 200 ml de água. Depois de se agitar durante a noite ã temperatura am biente, recolheu-se o sólido e lavou-se com água. Com a massa filtrada húmida fez-se uma suspensão em 500 ml de HC1 6N e aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Ao arrefecer formou-se um precipitado branco que se recolheu por filtração e se lavou com água para proporcionar 19,4 g (rendimento de 81 %)

do composto em epígrafe, pf 169,5-172°C.

Ácido 4-ΟΧΟ-4-(5,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butírico;

Ácido 4-0X0-4-(3,4-di-hidro-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil butírico;

Ácido 4-ΟΧΟ-4-(5,4-di-hidro-3-oxo-l, 4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butírico;

Ácido 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il) -3-metil-butírico;

Ácido 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxa zin-6-il)-3-metil-butírico;

Ácido 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-4-(1-metil-etil)-2-metil-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butírico;

Ácido 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-4-ciclo-pentil-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butírico;

Ácido 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-3-metil-butírico; e

Ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-6-metil-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-3-metil-butírico.

EXEMPLO 7

Ácido 4-ΟΧΟ-4-(3,4-di-hidrο-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-3-metil-butírico

Converteu-se 3,4-di-hidro-7-(l-oxo-propil)-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazina (a partir do Exemplo 1) no composto em epígrafe pelo método do Exemplo 6B.

EXEMPLO 8

6-( 3,4-di-hidr o-4-metano-sulfonil-l,4(.2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Com 4-0X0-4-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfο nil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butirato de etilo fez-se uma suspensão em metanol e adicionou-se 2,2 equivalentes de hidrazina Levou-se a mistura ao refluxo e agitou-se durante 24 horas. Ao arrefecer formaram-se cristais do produto desejado e recolheram-se por filtração. A recristalização a partir de etanol proporcionou o composto em epígrafe puro, pf.: 245°C.

Teórico: C H-.JLO.S: C, 50.47; H, 4.90; N, 13.59 j 4

Encontrado: C, 50.46; H, 4.85; N, 13.67

Quando no procedimento anterior se utili za 4-ΟΧΟ-4-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-etil-butirato de etilo; 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4-meta no-sulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-hexil-butirato de etilo; ou 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-l,4(2H)-benzo xazin-6-il)-3-(l-metíl-etil)-butirato de etilo como materiais de partida, obtem-se o correspondente derivado 5-etil-, 5-hexil- ou 5-(l-metil-etil)-piridazin-3-ona.

EXEMPLO 9

6-(3,4~di-hidro-4-metano-saifonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-11)-2,3,4,5-tetra-hidro-2-metil-piridazin-3-ona

Fez-se uma suspensão de 6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona (3 g) em 50 ml de dimetil-formamida e adicionou-se um equivalente de hidreto de sódio a 60 % em óleo. Quando cessou a libertação de gaz, adicionou-se um equivalente de iodeto de metilo e deixou-se a mistura em repouso durante

1,5 horas seguindo-se mais 1 hora a 40°C. A mistura arrefeceu e depois verteu-se em 200 ml de gelo/água, proporcionando um precipitado que se recolheu por filtração, lavou-se com água e recristalizou-se a partir de etanol. 0 material ainda foi pu rificado por cromatografia em gel de silica eluindo-se com EtOAc:Εΐ^0 líl proporcionando 0,97 g do produto em epígrafe,

-17pf.: 162-165°C.

Teórico: C

Encontrado:

C, 51.99; H, 5.31; N, 13.00

G, 51.92; H, 5.32; U, 12.96

EXEMPLO 10

6- (3,4-di-hidr o-4-metano-sulf onil-1,4( 2fí) -benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-2-pentil-piridazin-3-ona

Fez-se reagir 6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-pirida zin-3-ona com brometo de pentilo em vez de iodeto de metilo seguindo-se o procedimento do Exemplo 9. Recolheu-se o composto em epígrafe, produção de 1,46 g, pf.: 138-139°0.

Teórico: 0, 56.96; H, 6.65; I, 11.07

Encontrado: C, 56.67; H, 6.49; 11.05

Quando no procedimento anterior se utiliza bromo-ciclo-hexano ou 2-bromo-propano em vez de brometo de pentilo, obtem-se a correspondente 2-ciclo-hexil- ou 2-(l-metil-etil)-piridazinona.

EXEMPLO 11

6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-2-(2-propenil)-piridazin-3-ona

Fez-se reagir 6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-pirida zin-3-ona com brometo de alilo em vez de iodeto de metilo, se guindo-se o procedimento do Exemplo 9. Recolheu-se o composto em epígrafe, produção de 2,03 g, pf.: 153-155°O.

Teórico: C^H^N^O^S: C, 54.99; H, 5.49; N, 12.03

-18Encontrado:

C, 54.94; H, 5.58; N, 11.92

EXEMPLO 12

6- (3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8 utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico como material de partida para proporcionar o compos to em epígrafe com um rendimento de 60 %, pf.: 198-199°G.

Teórico: C

Encontrado:

C, 62.31; H, 5.68; N, 18.17

G, 62.35; H, 5.72; N, 18.18

EXEMPLO 13

6-(4-ac etil-3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8 utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-3,4-acetil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico como material de partida para proporcionar o composto em epígrafe com um rendimento de 40 %, pf_o: 156-158°C.

Teórico: 0, 61.52; H, 5.54; N, 15.38

Encontrado: 0, 61.49; H, 5.55; N, 15.24

EXEMPLO 14

6-(3,4-di-hidro-4-(3,4-dimetoxi-fenil-carbonil)-!,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Dissolveu-se 6-(3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona em clo-19-

reto de metileno e em 1,1 equivalentes de trietil-amina. Adi cionou-se 1,1 equivalentes de cloreto de 3,4-dimetoxi-benzoilo e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Lavou-se a solução com uma solução de bicarbonato de sódio e depois evapo rou-se até a secura. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de silica eluindo com acetato de etilo : éter etílico 1:1. Re colheu-se o composto em epígrafe na forma de agulhas brancas, pf.: 207-208°C.

Teórico: ^C21^H21^N3°5^{: C}’ ⁶⁵·^{78; H}» 5.36; ^1O·⁶³

Encontrado:

0, 63.78; H, 5.40; N, 10.64

EXEMPLO 15

6-(3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8 utilizan do o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-me til-butírico como material de partida para proporcionar o composto em epígrafe, pf.: 166-168°C.

Teórico: C

Encontrado:

G, 63.65; H, 6.18; N, 17.13

G, 63.47; H, 6.22; N, 16.90

Quando no procedimento anterior se utili za o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-etil-butírico; o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxa zin-6-il)-3-hexil-butírico ou o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-(1-metil-etil)-butírico, obtem-se o correspondente derivado 5-etil-, 5-hexil- ou 5-(1-metil-etil). -piridazin-3-ona.

EXEMPLO 16

6-(4-ac etil-3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2 _f

3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

-20Fez-se uma suspensão de 6-(5,4-di-hidro-

-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona em tetra-hidrofurano e adicionou-se um equivalente de cloreto de acetilo. Decorrida meia hora a 0°G, removeu-se o solvente in vacuo, e cristalizou-se o produto a partir de etanol com um rendimento de 61 %, pf.: 185,5-186°C.

Teorico:

Encontrado:

G, 62.69; H, 5.97; M, 14.63

G, 62.85; H, 6.03; N, 14.64

EXEMPLO 17

6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 16 utilizando cloreto de metano-sulfonilo em vez de cloreto de acetilo. Adicionou-se piridina ã mistura. Decorrida 1 hora a 0°C aqueceu-se a mistura até ã temperatura ambiente e deixou-se em agi tação durante 48 horas e depois fez-se o refluxo durante 24 ho ras. Adicionou-se acetonitrilo e a mistura foi absorvida em gel de silica e eluiu-se com acetato de etilo. 0 composto em epígrafe cristalizou a partir de etanol para proporcionar um rendimento de 25 %, pf.: 207-212°C.

Teórico: : G, 51.99; H, 5.31; N, 13.00

Encontrado: C, 52.42; H, 5.31; N, 13.39

EXEMPLO 18

6-(3,4-di-hidrο-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-oua

Seguiu-se o método do Exemplo 8 utilizan do o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidrο-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico como material de partida para proporcionar o pro duto desejado com um rendimento de 10 pf.: 294,5-295,5°θ·

-21Teorico: G, ,,EL t-lVzO,,:

15 3 2

Encontrado:

0, 63.37; H, 6.16; N, 17.41

Quando no procedimento anterior se utili za o ácido 4“OXo-4-(3,4-di-hidro-2-metil-7“pentil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico; o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-h.exil -7-isopropil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2-hexil-butírico; o áci do 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-metil-7-ciclOhexil-l,4(2H)-benzoxa zin-6-il)-butírico; o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-isobutil-7-metoxi-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico ou o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-ciclo-pentil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico, obtem-se o correspondente derivado de piridazinona.

EXEMPLO 19

6- (3,4-di-h.idr ο-2-metil-l, 4 (2H) -benzoxazin-6-il) -2,

3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8 utilizan do o ácido 4~oxo-4“(3,4-di-hidro-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin“6-..J· -il)-3-metil-butírico como material de partida. 0 produto ain da foi purificado por cromatografia em gel de silica, pf.: 179-182°C.

Teórico: 0_.Η_Ί_Ν„0 : C, 64.83; Ií, 6.62; N, 16.21

17 3 2

Encontrado: C, 64.51; H, 6.64; N, 15.84

Quando no procedimento anterior se utili za o ácido 4-oxo-4-(3,4“di-hidro-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-etil-butírico; o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-hexil-butírico ou o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-(l-metil-etil)-butírico, obtem-se o correspondente derivado 5-etil-,

5-h.exil- ou 5-(l-metil-etil)-piridizin-3-ona.

EXEMPLO 20

-226-(3,4-di-hidrο-3-oxo-l,4(2H) -benzoxazin-6-il) -2,

3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguindo o método do Exemplo 8, mas utilizando 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butirato de metilo, obteve-se o composto em epígrafe e recris talizou-se a partir de etanol e depois a partir de acetonitrilo na forma de um hidrato, pf.: 274-275°C.

Teórico: C^H-^N^.I^O: C, 57.70; H, 4.65; N, 16_O83 Encontrado: C, 57.54; H, 4.50; N, 16.79

EXEMPLO 21

6-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando 4-0X0-4- (3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l, 4 (2íl) -benzoxazin-6-il)-butirato de metilo como material de partida. Purificou -se o produto por cromatografia em coluna seguindo-se diversas recristalizações a partir de acetonitrilo, pf.: 247-247,5°C.

Teórico: C

15^H13^N3°3^:

C, 60.21; H, 5.06; N, 16.21

Encontrado:

C, 59.85; H, 4.98; N, 16.26

EXEMPLO 22

6-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-5-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butirato de metilo como material de partida. Purificou , -se o produto por cristalização a partir de acetonitrilo, se• guindo-se a cromatografia em coluna de gel de silica e eluiu^— -se com 5 % de metanol em dicloro-metano, pf.: 265-267°C.

Teórico 0 Η N_x0 ·1/4Η₉0: C, 59.19; Η, 5.17; N, 15.95 13 15 5 5 ^ά

Encontrado: C, 59.22; Η, 4·9θ; U, 15.92

Quando no procedimento anterior se utili za o 4-oxo-4-(5,4-di-hidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-etil-butirato; o 4-oxo-4-(5,4-di-h.idro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxa zin-6-il)-3-hexil-butirato ou o 4-oxo-4-(3,4-di-h.idro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-5-(1-metil-etil)-butirato, obtem-se o correspondente derivado de 5-etil-, 5-hexil- ou 5-(l-metil-etil)-piridazin-3-ona.

EXEMPLO 25

6- (5.4-di-h.idro-4-metil-5~oxo-l ,4 (2H) -benzoxazin-6-il)-2,5,4,5-tetra-hidrο-5-metil-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butirato de metilo como material de partida. Pu rificou-se o produto por cromatografia e eluiu-se com 5 % de metanol em dicloro-metano, pf.: 215-218°C.

Teórico: C

Encontrado:

C, 61.52; H, 5.54; N, 15.54

C, 61.80; H, 5.75; U, 15.65

EXEMPLO 24

6-(5,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il) -2,3,4, 5-tetra~h.idro~piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-oxo-4-(5,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico como material de partida, para proporcionar o composto em epígrafe com .um rendimento de 75 %, pf.: 275-276°G.

Teórico: 0

15^H15^N5°5^í

C, 60.21; H, 5.06; I, 16.21

-24Encontrado:

C, 60.02; H, 5.22; N, 16.08

HMLO 25

6-(3,4-di-hidro-2,4-dimetil-3-oxo-l, 4 (2H) -benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 25 % seguindo-se o método do Exemplo 8, utili zando 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2fí)-benzoxazin-6-il)-butirato de metilo como material de partida, pf.: 210-211°C.

Teórico: N^O^’1/2 H^O:

Encontrado:

C, 59.56; H, 5.72; 11,15.16

0, 59.93; H, 5.48; N, 15.16

EXEMPLO 26

6-(3,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8 utilizan do o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxa zin-6-il)-5-metil-butírico como material de partida, para proporcionar o composto em epígrafe com um rendimento de 50 pf.: 271-272°C.

Teórico: 0_Ί.Η_ΊΕΝ„0„: C, 61.52; H, 5.54; N, 15.38

15 3 5

Encontrado; C, 61.34; H, 5.59; N, 15.41

Quando no procedimento anterior se utili za o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-metil-7-pentil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico; o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro -2-hexil-7-isopropil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírieo; o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-metil-7-ciclo-hexil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico; o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro -2-isobutil-7-metoxi-l,4(2Ií)-benzoxazin-6-il)-butírico ou o

ácido 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-2-ciclo-pentil-3-oxo-l, 4(2H)-benzo. xazin-6-il)-butírico, obtem-se o correspondente derivado de pi ridazinona.

EXEMPLO 27

6- (3,4-di-hidro-2,4-dimetil-3-oxo-l, 4( 2H) -benzoxazin-6-il)-2.3.4.5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguindo-se o método do Exemplo 8, utili zando 4-oxo-4-(3,4-di-h.idro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butirato de metilo como material de partida, obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento de 40 %, pf.: 184-185°C.

Teórico: C-^ C, 62.70; H, 5.98; N, 14.65

Encontrado: 0, 62.75; H, 5.95; N, 14.79

EXEMPLO 28

6-(3,4-di-hidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3.4.5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico como material de partida para proporcio nar o composto em epígrafe com um rendimento de 55 %, pf.: 255-257°C.

Teórico: C

Encontrado:

C, 60.21; H, 5.06; N, 16.21

0, 59.90; H, 5.26; N, 15.95

Quando no procedimento anterior se utili za o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro~7-pentil-5-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico; o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidrο-2-hexil-7-isopropil-J-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico; o ácido

4-οχο-4-(5,4-di-hidro-7-ciclo-hexil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico; o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-isobutil-7-metoxi-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico ou o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-ciclo-pentil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6 -il)-butírico, obtem-se o correspondente derivado de piridazinona.

EXEMPLO 29

6-(3,4-di-hidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxa· zin~6-il)-2,3,4,5-tetra~hidro-piridazin-3-ona

Obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento de 47 % seguindo o método do Exemplo 8, utilizando 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butirato de metilo como material de partida, pf.: 227-228,5°C.

Teorico: Ο,.Η,ΧΟ.

15 3 5

Encontrado:

C, 61.52; H, 5.54,· N, 15.38

C, 61.65; H, 5.57; N, 15.26

EXEMPLO 50

6-(3,4-di-hidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-5-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butírico como material de partida, para proporcionar o composto em epígrafe com um rendimento de 51 %, pf.: 163-166°C.

Teórico; O^H-^O^-lAH^); 0, 60.52; H, 5.63; N, 15.13 Encontrado: C, 60.65; H, 5.62; N, 15.03

EXEMPLO 31

6-(3,4-di-hidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benz oxa-27zin-6-il) -2,3,4,5-tetra-hidrο-5-metil-piridazin-3-ona

Seguindo o método do Exemplo 8, utilizando como material de partida 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butirato, obteve-se o composto em epígrafe, pf.: 180-182°G.

Teórico:

°₁₅ ^H17^N5^O5^!

C, 62.70; H, 5.98; N, 14.63

Encontrado:

G, 62.77; H, 6.06; I, 14.57

EXEMPLO 32

6-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-0X0-4-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butírico para proporcionar o composto em epí grafe, pf.: 252-254°C.

Teórico: G

Encontrado:

0, 60.52; H, 5.64; H, 15.13

G, 60.50; H, 5.45; S, 15.63

EXEMPLO 33

6-(3,4-di-hidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguindo o método do Exemplo 8, utilizan do 4-OXO-4-(3,4-di-hidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butirato de metilo como material de partida, obteve-se o composto em epígrafe, pf.: 210-212°G.

Teórico: CHIO; C, 62.70; H, 5.98; I, 14.63

17 3 3

Encontrado: C, 62.85; H, 6.11; I, 14.93

-28Exemplo 34

6-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4( 2H)-benzoxazin-6-il)-2.3.4.5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butírico para proporcionar o composto em epígrafe, pf.: 19O-191°C.

I Teórico: C₁₅H₁₇N₃O₃-1/2H₂0: C, 60.80; H, 6.14; il, 14.18

Encontrado: G, 61.18; H, 6.42; IÍ, 13.78

EXEMPLO 35

6-(3,4-di-hidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguindo o método do Exemplo 8, utilizan do 4-0X0-4-(3,4-di-hidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butirato de metilo como material de partida | preparou-se o composto em epígrafe, pf.: 190-192°C.

Teórico: 0-^11-^^0^1/2 H₂0: C, 61.91; H, 6.51; lí, 13.54 Encontrado: G, 62.02; Ξ, 6.52; K, 13.86

Quando no procedimento anterior se utili za 4-OXO-4- (3,4-di-hidro-2,4-dimetil-7-pentil-3-oxo-l, 4 (2H) -benzoxazin-6-il)-3-metil-butirato; 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-hexil-4-metil-7-isopr opil-3-oxo-l, 4 (2H.) -benzoxazin-6-il) -3-me til-butirat 0; 4-oxo- ( 3,4-di-hidr o-2,4-dimetil-7-ciclo-hexil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butirato; 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-2-isobutil-4-metil-7-metoxi-3-oxo-l,4(2H)-benzo xazin-6-il)-3-metil-butirato; ou 4-oxo-4-(3,4-di-hidrο-2-ci• clo-pentil-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil. -butirato, obtem-se o correspondente derivado de piridazinona»

-29EXEMPLO 36

6-(3,4-di-hidro-2-metil-4-(l-metil-etil)-3-oxo-l, 4(2H) -benzoxazin-6-il )-2,3,4,5-tetra-hidrο-5-metil--piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4-(l-metil-etil)-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butírico como material de partida para proporcionar o composto em epígrafe, pf.: 204· -205°C.

Teórico:

C, 64.73; H, 6.72; N, 13.33

Encontrado:

0, 64.67; H, 6.66; N, 13.42

EXEMPLO 37

6- (3.4-di-hidro-4-cielo-pentil-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin~6-il)-2,3,4,5-tetra-hidrο-5-metil-piridazin-3-ona

Seguindo o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4-ciclo-pentil-2-metil-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-butírico como material de partida, obteve-se o composto em epígrafe, pf.: 220-223°0.

Teórico:

25 5 5

C, 66.84; H, 6.80; N, 12.31

Encontrado:

C, 64.61; H, 6.78; N, 12.29

EXEMPLO 38

6-(3.4-di-hidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benz oxazin-8-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-6-metil-3-oxo-l,4(2E)-ben

30·

zoxãzln-8-ll)-Kutíxico como material de partida para propor0 cionar o composto em epígrafe, pf.: 266-270 C.

Teórico:

Encontrado:

C, 60.21; E, 5.06; N, 16.21

C, 60.13; H, 5.26; N, 16.28

EXEMPLO 39

6-(3,4-di-hidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benz oxazin-8-il)-2,3.4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguindo o método do Exemplo 8, utilizando o 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-butirato como material de partida, obteve-se o com

posto em epígrafe com um rendimento de 16 %,	pf.:	266-270°C.
Teórico: C^H-^N^O^:	c,	61.52;	H,	5.54;	N,	15.38
Encontrado:	c,	61.18;	H,	5.64;	N,	15.36

EXEMPLO 40

6-(3.4-di-hidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-2,3,4,5-tetra-hidrο-5-metil-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-6-metil-3-oxo-l,4(2Ií)-benzoxazin-8-il)-butírico como material de partida, para proporcionar o composto em epígrafe com um rendimento de 31 %, pf.í 252-253,5°C.

Teórico: C

Encontrado:

C, 61.52; H, 5.54; 15.38

C, 61.11; H, 5.68; N, 15.26

EXEMPLO 41

6-(3,4-di-hidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridan-3-ona

-31Seguiu-se o método do Exemplo 8, utili-

zando 4-0X0-4- (5,4-di-h.idr 0-4,6-dimetil-3-oxo-l, 4 (2H) -benzoxa zin-8-il)-3-metil-butirato de metilo como material de partida, para proporcionar o composto em epígrafe com um rendimento de 15 % após cromatografia em coluna de gel de silica eluida com 5 % de metanol em dicloro-metano, pf.: 212-213°C.

Teórico: θ» 62.69; Η, 5.98; Ι'ϊ, 14.63

Encontrado: C, 62.27; Η, 5.92; N, 14.57

EXEMPLO 42

6-(3.4-di-hidro-6-metil-l, 4(2H)-benzoxazin-8-il) ·

-2.3.4.5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguindo o método do Exemplo 8, utilizando 4-OXO-4-(3,4-di-hidrο-6-metil-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-3-metil-butirato de etilo como material de partida preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 60 %, pf.: 160-162°C.

Teórico: 0

Encontrado:

C, 64.83; H, 6.62; N, 16.21

0, 64.87; H, 6.66; N, 16.31

Quando no procedimento anterior se utili za 4-ΟΧΟ-4-(3,4-di-hidrο-6-metil-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-3-etil-butirato; 4-oxo-4-(3,4-di-hidrο-6-metil-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-3-hexil-butirato ou 4-oxo-4-(3,4-di-h.idrο-6-metil-1,4(2H)-benzoxazin-8-il)-3-(1-metil-etil)-butirato, obtem-se o correspondente derivado 5-etil-, 5-hexil- ou 5-(l-metil-etil)-piridazin-3-ona.

EXEMPLO 43

6-(3,4-di-hidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2Η)-benzoxazin-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utili-32-

zando 4-oxo-4-(3,4-di-hidr0-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxa zin-7-il)-butirato de metilo como material de partida para proporcionar 0 composto em epígrafe, pf.: 211-215°C.

Teórico: 0^: C, 61.52; H, 5.54; N, 15.38

Encontrado: 0, 61.57; Ξ, 5.49; N, 15.28

6-(3,4-di-hidr0-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguiu-se 0 método do Exemplo 8, utilizando 0 ácido 4-ΟΧΟ-4-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-5-oxo-l,4(2¾ -benzoxazin-6-il)-butírico como material de partida, para pro porcionar 0 composto em epígrafe, pf.: 251-254°0.

Teórico: C_n .H_r-N„0„:

15 3 3

C, 61.52; H, 5.54; N, 15.38

Encontrado:

C, 61.40; Ή, 5.58; N, 15.74

EXEMPLO 45

6-(3,4-di-hidr0-2,2,4-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguindo 0 método do Exemplo 8, utilizando 4-0X0-4-(3,4-di-hidr0-2,2,4-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-butirato de metilo, preparou-se 0 composto em epígrafe, pf.: 169-171°C.

Teórico: C_ 0 :

1/ 33

Encontrado:

C, 62.69; H, 5.98; N, 14.63

C, 62.79; Ξ, 5.86; N, 14.40

EXEMPLO 46

6-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2,

3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-3-metil-butírico como material de partida. Obteve-se o composto em epígrafe e recristalizou-se a partir de dimetil -formamida/água e depois a partir de etanol, pf.: > 300°C.

Teórico θ^-^⁰^¹/^{4 H} ₂ ^{0; 59,18; H}’ ^{5,17; N}’ ^15,95

Encontrado: C, 58.88; H, 5.04; N, 16.03

Quando no procedimento anterior se uti| liza 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4(2H)~benzoxazin-7-il-3-etil-butirato; 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-3~oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-3-hexil-butirato ou 4-ox:o-4-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,£ (2h)-benzoxazin-7-il)-3-(l-metil-etil)-butirato, obtem-se o correspondente derivado 5-etil-, 5-hexil- ou 5-(l-metil-etil2 -piridazin-3-ona.

EXEMPLO 47

6- (3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4(2Ξ)-benzoxazin-7--il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

I Seguiu-se o método do Exemplo 8, utilizando 4-oxo-4- (3,4-di-h.idr o-4-metil-3-oxo-l, 4 (2H) -benzoxazin-7-il)-3-metil-butirato de metilo. Purificou-se o produto por cromatografia em gel de silica e eluiu-se com 5 % de CH^OH em CH₂C1₂, pf.: 188-190°C.

Teórico: 0, 61.52; H, 5.54; N, 15.38

Encontrado: C, 61.45; H, 5.68; N, 15.15

EXEMPLO 48

6-(3,4-di-hidro-2-metil-3~oxo-l, 4 ( 2H)-benz oxazin-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Seguiu-se o método do Exemplo 8, utili-34-

zando o ácido 4-oxo-4-(5,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-butírico. Purificou-se o produto por cromatogra fia de coluna em gel de silica e eluiu-se com 5 % de CH^OIí em CH^Cl^. A trituração com água proporcionou o produto na forma de um hidrato, pf.: 294-295%.

Teórico:C _ί_η N Ο ·1/4Η₉0:

13 3 3 2

0, 59.18; H, 5.15; 1Ϊ, 15.93

Encontrado:

O, 59.15; H, 4.93; N, 15.83

Os correspondentes derivados 2-alquil-piridazinona dos compostos preparados em qualquer dos exemplos anteriores obtiveram-se de acordo com os procedimentos dos Exemplos 9 e 10. Os correspondentes derivados 4-acilo, 4-aril-acilo ou 4-alcano-sulfonil-benzoxazinilo dos compostos preparados nos Exemplos anteriores em que = H obtiveram-se de acordo com os procedimentos dos Exemplos 14, 16 e 17o

EXEMPLO 49

Ácido 4-(3,4-di-hid.r0-3-oxo-l, 4/2IíZ-benzotiazin-6-il)-4-oxo-butírico

A 100 g de cloreto de alumínio adicionou -se 15,6 ml de dimetil-formamida. À massa quente adicionou-se uma mistura intima de 17 g de 3,4-di-hidro-3-oxo~l,4/2E7-benzo tiazina e de 10 g de anidrido succinico. Decorridos 15 minutos a 75°C verteu-se a mistura em 600 ml de gelo e recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com água e depois com acetona para proporcionar 20 g (rendimento de 73 %) de composto em epígrafe que se decompõe a 215°-218°C.

Teórico: C HJO^J/2 Η_£0: G, 52.54; H, 4.42; N, 5.11

Encontrado; C, 52.54; H, 4.20; N, 5.18

Ácido 4-(5,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4Z2H7-benzotiazin-6-il-oxo-butírico, e

Ácido 4-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4/2H7-benzotiazin-6-il-oxo-butírico.

EXEMPLO 50

4- (3,4-di-hidr o-4-metil-3-oxo-l, 4 Z2H_7-benzotiazin-6-il)-4-oxo-butirato de metilo

Eez-se uma suspensão de ácido 4-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4/2H7-benzotiazin-6-il)-4-oxo-butírico (3 g) em 50 ml de dimetil-formamida e adicionou-se 2,2 equivalentes de hidreto de sódio a 60 % (1,0 g). Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente adicionou-se 2,2 equivalentes de iodeto de metilo (3,5 g) e agitou-se a mistura durante a noite. Verteu-se a mistura em gelo/água e recolheu-se o precipitado por fil tração, Pez-se a caracterização do sólido pelo seu espectro 1H RMN e utilizou-se na reacção seguinte (ver o Exemplo 54).

4-(3,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4/2H/-benzotiazin-6-il-oxo-butirato de metilo, e

4-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4/2H/-benzotiazin-6-il-ox2 -butirato de metilo.

EXEMPLO 51

Ácido 4-(3,4-di-hidrο-3-oxo-l, 4/2H.7-benzotiazin-7-il)-3-metil-4-oxo-butírico

Adicionou-se 3,4-di-hidro-3-oxo-7-(l-oxo -propil)-!,4Z2H_7-benzotiazina (5,0 g) a uma mistura de 2,25 ml de solução de formalina e de 2,72 g de cloridrato de dimetil-amina em 7,5 ml de anidrido acético e aqueceu-se a 100°C du-36-

rante a noite. Adicionou-se acetona (20 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 15 minutos antes de se removerem os produtos voláteis a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com HC1 IN e lavou-se com acetato de etilo. Arrefeceu-se a porção aquosa com gelo e alcalinizou-se com NaOH 12,5N_O Extraiu-se a solução alcalina com acetato de etilo e secou-se S£ bre sulfato de sódio. Removeu-se o solvente e extraiu-se o re síduo com acetona e adicionou-se 5 ml de iodeto de metilo. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas, depois arrefe ceu-se e recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com acetona para proporcionar 6,6 g de sal de amónio quaternário do produto principal.

Dissolveu-se o sal quaternário (6,6 g) em 20 % de metanol/água e adicionou-se 3,8 g de cianeto de potássio em 30 ml de água. Agitou-se a mistura à temperatura am biente durante 48 horas e o precipitado resultante recolheu-se por sucção de filtração para proporcionar 4-(3,4-di-hidro-3-oxo-l~4/2H7-benzotiazin-7-íl)-3-metil-4-oxo-butironitrilo. Aqueceu-se o nitrilo ao refluxo em 200 ml de HC1 6N durante 30 minutos, depois arrefeceu-se e diluiu-se com igual volume de gelo/água. 0 sólido recolhido utilizou-se no Exemplo 55»

EXEMPLO 52

4-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4Z2H/-benzotiazin-7-il)-3-metil-4-oxo-butirato de metilo

Dissolveu-se ácido 4-(3,4-di-hidro-3-oxo -l,4/2H7-benzotiazin-7-il)-3-metil-4-oxo-butírico (1,7 g) cm 50 ml de dimetil-formamida e adicionou-se 0,23 g de hidreto de sódio a 60 %. Decorridos 30 minutos, adicionou-se 0,7 ml de iodeto de metilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas, depois verteu-se em 100 ml de gelo/água e extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica lavou-se com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Eez-se a cromatografia do resíduo numa coluna de gel de sílica e eluiu-se com 5 % de metanol em cloreto de metileno.

Removeu-se o solvente e utilizou-se no Exemplo 56 o óleo obtido.

EXEMPLO 53

6-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4/2S7-benzotiazin-6-il)-2,

3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Fez-se uma suspensão de ácido 4-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4/2H7-benzotiazin-6-il)-4-oxo-butírico (2,0 g) em 60 ml de etanol e adicionou-se 1 ml de hidrazina. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas, depois arrefeceu-se lentamente, A filtração proporcionou 1,85 g do composto em epígrafe, pf.: 299-302°C.

Teórico: C H_1]L^S·1/2 H₂0: 0, 53.52; H, 4-48; N, 15.55

Encontrado: C, 53.02; H, 4.26; N, 15.94

Prepararam-se os compostos seguintes de acordo com o procedimento anterior utilizando apropriados mate riais de partida:

Ácido 4-(3,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4zÍMi7-benzotiazin-6-il-oxo-butírico, e

Ácido 4-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4Z2H7“^^en2otiazin-6-il-oxo-butírico.

EXEMPLO 54

6- (3,4-di-hidro-4~metil-3-oxo-l,4Z2H7-benzotiazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona

Aqueceu-se ao refluxo 4-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4Z2H7-benzotiazin-6-il)-4-oxo-butirato de metilo (2,5 g) em 70 ml de etanol contendo 1 ml de hidrazina, durante 3 horas. A filtração proporcionou 1,5 g do composto em epígrafe, com ponto de fusão a 241-242°G.

-38Teórico: C^H^N^OgS.lAHgO: C,

55.80; H,

4.88; lí, 15.02

4.87; li, 15.06

Encontrado:

C, 55.64; H,

Ácido 4- (3,4-d.i-hidro-2,4-dimetil-3-oxo-l, 4/2H7-benzotiazin-6-il-oxo-butírico, e

Ácido 4-(3,4-di-hidro-2,2,4-trimetil-3-oxo-l,4^H7-benzotiazin -6-il-oxo-butírico.

EXEMPLO 55

6- (3,4-di-h.idro-3-oxo-l, 4/2H7-benzotiazin-7-il-2,

3.4.5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Aqueceu-se ao refluxo durante a noite o ácido 4-(3,4-di-hidro-3-oxo-l, 4Z2H7-benzotiazin-7-il)-4-oxo-3-metil-butírico (1,2 g) em 50 ml de etanol contendo 0,2 ml de hidrazina. A filtração proporcionou um pó branco que se croma tografou era gel de silica e eluiu-se com 5 % de metanol em clq reto de metileno, proporcionando 180 ml do composto em epígrafe, ponto de fusão >300°C.

Teórico; C₁₃H₁₃N₃O₂S.1/4HgO: C, 55.80; li, 4.88; N, 15.02

Encontrado: C, 56.13; E, 4.75; E, 15.00

EXEMPLO 56

6-( 3,4-di-hidro-4-metil“3-oxo-l, 4Z2E7-benzotiazin-7-il) -2.3.4.5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona

Aqueceu-se ao refluxo durante a noite 4-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4/2J^-benzotiasin-7-il)-4-oxo-3-metil-butirato de metilo (1,7 g) com 0,3 ml de hidrazina em 50 ml de etanol. A filtração proporcionou um pó branco que se cromatografou em gel de silica e eluiu-se cora 5 % de metanol

em cloreto de metileno, proporcionando 110

epígrafe, pf.: 193°-194,5°C.

Teórico: ^c» ^8.10; lí, 5.24; N, 14.52

Encontrado:

C, 57.81; IÍ, 5.42; 11, 14.15

EXEMPLO 57

3,4-di-hidro-3-oxo-6-oxo-propil-l, 4Z2H7-benzotiazina

Aqueceu-se ao refluxo 4-amino-3-tio-cianato-propriofenona (preparado pelo método de K. D. Luess e R. Pohloudek-Fabini em Arch. Pharm. 299 (10), 878-884 (1966)) (35 g) em 250 ml de água contendo 90 g de nona-hidrato dc sulfeto de sódio. Arrefeceu-se a solução ate à temperatura ambiente e adicionou-se 60 ml de ácido acético. Recolheu-se 0 pre cipitado que se formou e lavou-se com água proporcionando o composto mercapto.

Agitou-se a 4-amino-3-mercapto-propiofenona em 200 ml de água contendo 8,5 g de hidróxido de sódio. Filtrou-se a mistura resultante e adicionou-se 22 g de cloro-acetato de sódio ao filtrado em 150 ml de água. Decorridos 30 minutos, adicionou-se 4 ml de ácido acético e aqueceu-se a mistura ao refluxo. Decorridos 10 minutos, removeu-se a fonte de calor e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. 0 precipitado amarelo recolheu-se por filtração e la vou-se com água para proporcionar, após a secagem, 18,5 g de benzotiazina com um ponto de fusão a 215°-220°C.

Preparou-se 0 ácido 4-(5,4-di-hidro-5-oxo-1,4Z2H7-bciizotiazin-7-il)-4-oxobutírico pelo mesmo método anterior. 0 material de partida para esta preparação foi 0 ácido 4-amino-fenil-4-oxo-butírico descrito por Thyes em J. Med. Chem. 26, 800 (1983). A tiocianação efectuou-se pelo método de K. D. Luess e R. Pohloudek-Fabini em Arch, Pharm. 299(10), 878-882 (1966).

EXEMPLO 58

-40Actividade Oardiotónica

A actividade oardiotónica dos compostos determinou-se de acordo com o método de Alousi, A. A., e outros, J. Cir. Res. 45, 666 (1979). Basicamente, anestesiaram-se cães híbridos adultos com pentobarbital de sódio e submete ram-se a respiração artificial. Registou-se a pressão arterial através da artéria femoral e utilizou-se a pulsação para co mandar um cardiotaquimetzo para determinar o ritmo cardíaco. Mediu-se a pressão ventricular esquerda com um cateter de Millar e calculou-se a derivada dP/dt. Determinou-se o débito cardíaco medindo o fluxo sanguíneo da aorta ascendente com uma sonda de fluxo electromagnético e mediu-se a força de contracção do miocárdio com um aparelho de medida de tensão Walton Brodie” ligado ao ventrículo direito. Também se registou a leitura da sonda II EKG. Administrou-se uma dose normalizada de dopamina para avaliar a reacção do miocárdio. Administraram-se os compostos de ensaio por infusão i.v. ou por administração por injecção e determinaram-se os efeitos sobre os para metros cardiovasculares. Os valores de dose/efeitos associados ao composto de ensaio sobre BP, HR, dP/dt máximo, O.F, e C.O. foram comparados com os valores de controlo anteriores ao tratamento e exprimiram-se como percentagem da variação. Os resultados apresentam-se na Tabela I,

EXEMPLO 59

Actividade Inibidora da Fosíodiesterase

A actividade inibidora da fosfodiesterase determinou-se de acordo com o método de Thompson, VI. J. e outros, em Adv. Cycli. Nucleotide Res., Ed, Brooker, G-. e outros, Vol. 10, páginas 69-92 (1979). Este ensaio mede a capacidade dos compostos para inibirem a nucleotido-fosfodiesterase ciclica. Este enzima converte quer a AMP ciclica quer a GMP ciclica em AMP ou GMP não ciclizadas, respectivamente. Os

-41compostos foram ensaiados para diversas concentrações na pre3 sença de AMP ciclica (0,10-1,0 contendo 0,2 juCi H-AiíP cíclica), enzima, e tampão 0,05 M tris-01 (pH 7,4, contendo 5 ml4 de MgCl ). Decorrido um tempo determinado, interrompeu-se a reacção por aquecimento a 100°C durante 1 minuto. Depois de arrefecer, adicionou-se 0,10 ml de uma solução contendo veneno de serpente (1 mg/ml) e deixou-se a reacção evoluir durante 30 minutos. Einalizou-se esta reacção por adição de 1,0 ml de pasta Dowex a 33 % para separar o produto do substracto não con vertido. Removeu-se uma aliquota do sobrenadante e quantifiI cou-se por espectrometria de cintilação líquida. Os resultados apresentam-se na Tabela I como valores ΙΟ^θ que representam a concentração ÇuM) de composto necessário para inibir 50% da actividade de nucleotido-fosfodiesterase ciclica.

-42TABELA 1

Composto		b	c
(Exemplo)	Dose (mpk)	CE	-1^50—
8 .....	..... 1.87 ......	... 98	.... 9.5
9	1.87	62	10Ò
10	1.87	18	⁵⁰ d
11	1.87	41	N.T.
12	1.87	92	50
Ί 5 ......	..... 1.87 ......	... 71	....100
14	1.87	30	80
15	1.87	125	8
16	1.87	173	30
17	1.87	62	4
18 ......	0.47 ......	... 50	.... 8
19	0.47	98	40
20	1.87	71	630
21	0.47	74	18
22	0.47	156	2
9^ .....	0.Δ7 ......	,.. 134	.... 8
24	0.47	54	14
25	0.47	31	15
26	0.47	156	5
27	0.47	117	6
28 ......	..... 0.47 ......		.... 15
29	0.47	12	56
30	0.47	124	20
31	0.47	33	38
33	0.47	8	30
	..... 0.47 ......	,.. 40	.... 24
...... 37	0.47	4	8
38	0.47	24	31
39	0.47	18	28
40	0.47	22	26
41 ......	..... 0.4-7 ......	60	.... 7
42	0.47	15	100
43	0.47	104	35
46	0.075	130	0.3
47	0.075	109	0o3
53 ......	..... 0.075 ......	T .	.... 25
54	0.075	11	22
55	0.035	160	40.1
56	0.027	32	<0.1

a Dose I.V. utilizada para o ensaio da actividade cardiotóni ca b Acréscimo percentual da força cardíaca c Concentração micromolar para 50 % da inibição de actividade do nucleotido ciclico d Não ensaiado

Claims

- lâ Processo para a preparação de um composto de fórmula geral em

Y que é 0 ou S, R é H, halogéneo, mificada (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-Cg) ou alcoxi(C^-Cg);

alquilo de cadeia linear ou ra e Rg são independentemente tí, alquilo de cadeia linear ou ramificada ^ou ciclo-alquilo (C^-Cg); e

R^ é alquilo ou ciclo-alquilo;

R₂ é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada ciclo-alquilo (C^-Cg) ou alquenilo (Cg-Cg), caracterizado por:

-44a) fazer-se reagir um composto de fórmula geral em que

Y. R~. R.. R,. e Rr são como definidos anteriormente, com ani’ y 4 5 o drido succínico; e

b) fazer-se reagir o produto resultante com hidrazina para se obter um composto de fórmula geral em ^R1

Y,

Σ r₅ que e R₂ são hidrogénio,

R . R_c, R, e R são como definidos anteriormente, ,4 y 6

2 e ou 0, é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, (C^-Cg) ou ciclo-alquilo (C^-Cg) e quando X é é também acilo (C^-Cg), arilacilo ou alcano-sulfonilo; e a linha tracejada ó uma ligação simples ou dupla entre e do anel de piridazina; e

c) tratar-se opcionalmente o produto resultante com uma base de metal alcalino e depois tratar-se a mis tura reaccional com um halogeneto de alquilo da fór mula R^Z, em que R^ θ -¹» alquilo de cadeia linear ou ramificada (Op-Cg) ciclo-alquilo(C^-C₆) ou alque nilo ^-Cg) θ 2 é cloro, bromo ou iodo.

- 2^ Processo para a preparação de um composto de fórmula geral em

Ϊ,

S que ^4» -^2’ ^5 ^e ^6 é acilo, arilacilo ou alcano-sulfonilo, fazer-se reagir um composto de fórmula geral são como definidos na reivindicação 1 e caracterizado por:

a) em que

R,, R_c e R.

4 5 6 sao como definidos na reivindicação 1, com uma base e fazer-se reagir a mistura reaccional com um cloreto ácido da fórmula RMZ em que Z é cloro, bromo ou iodo, ι·ϊ é CO ou SO^, e RM em conjunto formam um grupo acilo, arilaci· lo ou alcano-sulfonilo;

b) tratar-se o produto resultante com anidrido succíni co; e

c) fazer-se reagir o produto resultante com hidrazi- na; e

d) tratar-se opcionalmente o produto resultante com uma base de metal alcalino e depois tratar-se a mis tura reaccional com um halogeneto de alquilo da fór mula R^Z, em que R^ θ θθκθ definido na reivindicação 1 e Z é cloro, bromo ou iodo.

Processo para sintetizar um composto de fórmula em que

V V V V ^R6 θ ^T são como definidos na reivindicação 1, caracterizado por:

a) acilar-se um composto de fórmula geral em

Y, ^r5 que

R^, R^ e Rg são como definidos na reivindicação 1, é alquilo ou ciclo-alquilo, com um cloreto de alcanoilo da fórmula:

-47·

R-jCH C0G1 em que

R^ é como definido na reivindicação 1, tratar-se o produto resultante com formaldeído e dimetilamina, alquilar-se o produto resultante com iodeto de metilo, remover-se o sal de amónio quaternário resultante com cianeto de potássio e hidrolizar-se o nitrilo que se forma com ácido, para se obter um composto de fórmula geral em que

R^ é como

D definido na reivindicação 1;

fazer-se reagir o produto resultante com hidrazina para se obter um composto da fórmula geral em que ^R ₂ é H; e

-48θ) tratar-se opcionalmente o produto resultante com uma base de metal alcalino e depois tratar-se a mis tura resultante com um halogeneto de alquilo da fór mula R Z, em que R ção 1 e Z é cloro, é como definido na reivindicabromo ou iodo.

Processo para a preparação do composto da fórmula geral

R₃ k₂ caracterizado por:

a) tratar-se um composto da fórmula geral em que γ, R₄, r₅ base e e Rg são como definidos na reivindicação 1, um cloreto de ácido da fórmula RIíZ, em que Z com unia é cloro, bromo ou iodo, M é CO ou SO? e PJM em conjunto formam um grupo acilo, arilacilo ou um alcano-sulfonilo;

b) tratar-se 0 produto resultante com um cloreto de al canoilo da fórmula:

R CB^COCl em que

R^ é como definido na reivindicação 1;

c) converter-se o produto formado num composto da fórmula geral que compreende tratar-se a cetona com formaldeído e dimetilami na, alquilar-se o produto formado com iodeto de metilo, remover-se o sal de amónio quaternário resultante com cianeto de potássio seguido de hidrólise com um ácido inorgânico;

d) fazer-se reagir o produto resultante com hidrazina para se obter um composto da fórmula geral em que ^2 θ H; e

e) alquilar-se opcionalmente o produto formado com iodeto de metilo, remover-se o sal de amónio quaterná rio resultante com cianeto de potássio, e hidroli50- zar-se o produto formado para proporcionar um composto em gue R_o é como definido na reivindicação 1.

- Produto para a preparação de um composto da fórmula geral em que o anel piridazina está ligado na posição G-7 do anel benzoxazina, caracterizado por:

a) converter-se um composto da fórmula geral em que

Ϊ, R^, L-j, Rç- e Rg são como definido na reivindicação 1, num composto da fórmula geral que compreende tratar-se a cetona com formaldeído e dimetilami na; alquilar-se o produto formado com iodeto de metilo, remover-se o sal de amónio quaternário resultante com cianeto de potássio e hidrolizar-se o nitrilo que se forma com um ácido inorgânico;

b) fazer-se reagir o produto resultante com hidrazina para se proporcionar um composto de fórmula geral em que R₂ á H;

c) tratar-se opcionalmente o produto resultante com uma base e um halogeneto de aiquilo da fórmula

V em que

R é como definido na reivindicação 1 e

Z é cloro, bromo ou iodo.

- 6â Processo para a preparação de um composto de fórmula geral em que o anel de piridazina está ligado na posição C-7 do anel de benzoxazina, caracterizado por:

a) tratar-se um composto da fórmula em

Y, que ^Rl* ^R5 base e são como eR₆ um cloreto ácido da fórmula definidos na reivindicação 1, com uma

RMZ em que é cloro, bromo ou iodo, M é CO ou SO^, e Rii em conjunto for mam um grupo acilo, arilaeilo ou um alcano-sulfonilo;

b) converter-se fórmula produto resultante num composto da

-53que compreende tratar-se a cetona com formaldeído e dimetilamina, alquilar-se o produto formado com iodeto de metilo, remo ver-se o sal de amónio quaternário resultante com cianeto de potássio e hidrolizar-se o nitrilo que se forma, com um ácido inorgânico;

c) tratar-se o ácido com hidrazina para produzir um composto da fórmula geral

^R6 R. Y / 4 / II /1 í tf X ^K3 1 ⁰ ^R2 em que r₂ é H e é ROO em que R é alquilo ou arilo;

d) alquilar-se opcionalmente o ácido com R Z, em que R^ é como definido na reivindicação 1 e Z e cloro, bromo e iodo.

- 7a _

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto da fórmula

GOCR_? em que

-54e Rg são independentemente H, alquilo de caramificada (C-^Cg) ^ou ciclo-alquilo (C^-Cg);

de cadeia linear ou ramificada (Ο^-θβ)»

R«. R. . R-r·

3
4 5 deia linear ou é H ou alquilo ^Rl’ ^E7

X é H₂ ou 0; e

Y é 0 ou S.

- 8â Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto da fórmula

ΟΟΟΚγ r^ e Rg são independentemente H, alquilo de cadeia li ou ramificada ou ciclo-alquilo (0 -Cg); e ou alquilo de cadeia linear ou ramificada (0-,-0,-).

em que ^Rl’ ^R3near | é Ξ

- 9- -

Processo de acordo com a reivindicação

8, caracterizado por se obter o ácido 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-3-oxo-1,4-(2H)-benzoxazin-7-il)-3-metil-butírico.

- 10ã -

Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se obter 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo -l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-3-metil-butirato de metilo.

- 11 ê -5b-

- lia Processo de acordo cora, as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um composto da fórmula

R„ em que ^1» &3> &5 ^{e s}®'° iⁿ^^eP^eri^^en^^eirieri’^iJe alquilo de cadeia li near ou ramificada (Cj-Cg) ^ou ciclo-alauilo (O^-Cg);

Y é S ou 0;

X é H₂ ou 0; e

M è -CM ou mono- ou di-alquilamino (C^-C^); ^{e os sais}nio quaternário correspondentes.

- 12 â -

Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se obter 4-oxo-4-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4 (2H)-benzoxazin-7-il)-3-metil-butiro-nitrilo.

_ 15a _

Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se obter iodeto de /3-0x0-(3,4-di-hidr0-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2-metil-propil7-tri-me til-amino.

- 14â -

Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se obter /$-oxo-3-(3,4-di-hidr0-4-metil• -3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2-metil-propil7-di-metilamina.

-5615â se anteriores, caracterizado por

Processo de acordo com as reivindicações obter um composto da fórmula em ^R5 que é H₂ ou 0;

é 0 ou S;

é H, alquilo clo-alquilo (C^-Cg) θ quando X é S?, é também acilo (C₂-Cg), arilacilo, ou alquil-sulfonilo (C^ de cadeia linear ou ramificada (C^-Cg) ^{ou ci} z

^R5

R, ^R4 ^R7 e Rg são independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada (C-^-Cg) ou ciclo-alquilo (C^-Cg);

W e 2 são independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada (C^Cg), acilo(C₂~Cg) ou -C(O)CHR₄CH₂C(O)OR₇;

é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada (C-^-Cg) ou ciclo-alquilo (C^-Cg); e é H ou alquilo de cadeia linear ou ramificada (C^-Cg) oom a condição de quando um de R, W e Z for -C(0)CHR^CIí₂C(0)0R^, então os outros não podem ser -C(0)CHR^CH₂C(0)ÓRy.

Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por R , R^, R^ e Rg serem iguais ou diferentes e serem H ou CH e R_n ser H, alquilo (C -C ) ou al5 é 16 quenilo (CyCg).

17S Processo de acordo com as reivindicações ser GH„, R., ser H, ser H
5 2 5 ser 0 ou S e 0 anel de piri· anteriores, caracterizado por R^ ou CH^, R^ e Rg serem H ou CH^, 1 dazin-ona estar ligado ao carbono

7 do anel de benzoxazina ou benzotiazina.

- 18â Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um composto escolhido do grupo que consiste em:
6-(3,4-di-hidro-2-metil-4-(1-metiletil)-3-oxo-l,4(2E)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-4-ciclopentíl-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin -6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidr0-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-2,3,4,

5-tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidr0-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-2,

5.4.5- tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il)-2,3,4,

5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidr0-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2E)-benzoxazin-8-il)-2,

3.4.5- tetra-hidro-5-metil-piridan-J-ona; e

6-(3,4-di-hidr0-6-metil-l, 4( 2H)-benzoxazin-8-il)-2,3,4,5-tetra -hidro-5-metilpiridazin-3-ona.

- 19^& Processo de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado por se obter um composto escolhido do grupo que consiste em:

6-(3,4-di-hidr0-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2E)-benzoxazin-6-il)-2,

3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ona; e

6-(3,4-di-hidr0-2,2,4-trimetil-3-oxo-l,4(2U)-benz oxazin-8-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona.

-58- 20^ Processo de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado por se obter um composto escolhido do grupo que consiste em:

6-(3,4-di-hidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3.4.5- tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3.4.5- tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-bens oxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidr o-2,7-dimetil-3-oxo-l, 4 (211) -benzoxazin-6-il) -2,

3.4.5- tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona; e

6-(3,4-di-hidro-2,4,7-trimetil-5-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetrahidro-5-metilpiridazin-3-ona.

- 2ia Processo de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado por se obter um composto escolhido do grupo que consiste em:

6-(4 -ac etil-3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidr opiridazin-3-ona;

6- ( 3,4-di-hidr0-4-(3,2-dimetoxi-fenilcarbonil)-1,4(2H)-benz oxa zin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona;

6-(4-ac etil-3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-5-ona;

6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3.4.5- tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidrο-2-metil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra -hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra -hidro-5-metil-piridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidrο-3-oxo-l,4(2H)-benzodazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-onaí

6-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4, 5 -1 e tra-hidr o-5-metilpiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,

5-tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3.4.5- tetra-hidropiridazin-3-ona;

6- ( 3,4-di-hidr o-2,4-dimetil-3-oxo-l, 4 ( 2H) -benzoxazin-6-il) -2,

3.4.5- tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona;

6- (3,4-di-hidr o-7-metil-3-oxo-l, 4( 2H) -benzoxazin-6-il)-2,3,4,

5-tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3.4.5- tetra-hidro-piridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,

5-tetra-hidro-5-metilpipridazin-3-ona; e

6-(3,4-di-hidrο-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,

5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona.

- 22â Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter um composto escolhido do grupo que consiste em:

6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2Η)-benzoxazin-6-il)-2,

3.4.5- tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3.4.5- tetra-hidro-2-metilpiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,

3.4.5- tetra-hidro-2-pentilpiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-4-metano-sulfonil-1,4(2H)-benz oxazin-6-il)-2,

3.4.5- tetra-hidr0-2-(2-propenil)-piridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-piridazin-3-ona; e

6-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,

5-tetra-hidropiridazin-3-ona.

- 23*

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado por se obter o composto:

6-(3,4-di-hidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona.

- 24§ -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter o composto:

6-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2,3,4,

5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona.

- 25- -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter o composto:

6-(3,4-di-hidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2,

3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ona.

- 26â -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter o composto:

6- ( 3,4-di-hidr o-2-metil-3-o:xo-l, 4 (2H) -benzoxazin-7-il)-2,3,4,

5-tetra-hidropiridazin-3-ona.

- 27* -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter o composto:

6-(3,4-di-hidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2,3,4,

5-1etra-hidr o-5-metil-piridazin-3-ona.

- 28â -

Processo de acordo com as reivindicações

-611 a 17, caracterizado por se obter o composto:

6-(3,4-di-hidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2,

3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona.

- 29^ -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter 0 composto:

6-(3,4-di-hidr0-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2,

3,4,5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona.

- 30a -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter 0 composto:

6-(3,4-di-hidr0-2,2,4-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona.

- 31® -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter um composto escolhido do grupo que consiste em:

6-(3,4-di-hidrο-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidr opiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4/2H7-benzotiazin-6-il)-2,3,4,

5-tetra-hidropiridazin-3-ona;

6-(3,4-di-hidrο-3-oxo-l,4/2H7-benzotiazin-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona; e

6-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4/2H7~benzotiazin-7-il)-2,3,4,

5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona.

- 32a -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter 0 composto:

6-(3,4-di-hidrο-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-6-il)-2,3,4,5-tetra-62-

-hidropiridazin-3-ona “ 5 “ *

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter o composto:

6-(3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-l,4Z2H7~benzotiazin-6-il)-2,3,4,

5-tetra-hidropiridazin-3-ona.

- 34^ -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter o composto;

6- (3,4-di-hidro-3-oxo-l, 4Z2I17-benzotiazin-7-il) -2,3,4,5-tetra-hidro-5-metilpiridazin-3-ona.

- 35â -

Processo de acordo com as reivindicações

1 a 17, caracterizado por se obter o composto:

6- ( 3,4-di-hidr o-4-metil-3-oxo-l, 4 /2Ií7-benzo tiazin-7-il) -2,3,4, 5-tetra-hidro-5-metil-piridazin-3-ona.

- 36§ -

Processo para a preparação de uma composi ção farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingredien te activo uma quantidade eficaz de um composto quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável’.'

A requerente declara que os primeiros pe didos desta patente foram apresentados nos Estados Unidos da

-63América em 22 de Dezembro de 1986, 2 de Dezembro de 1987 e em 22 de Junho de 1987, sob os números de série 944,136; 125,412 e 64,638, respectivaraente.