NO173653B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-benzoksazinyl- og 6-benzotiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-oner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-benzoksazinyl- og 6-benzotiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-oner Download PDFInfo
- Publication number
- NO173653B NO173653B NO87875358A NO875358A NO173653B NO 173653 B NO173653 B NO 173653B NO 87875358 A NO87875358 A NO 87875358A NO 875358 A NO875358 A NO 875358A NO 173653 B NO173653 B NO 173653B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- oxo
- compound
- dihydro
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- WSKRPMOOUVRYDT-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-1,2-benzothiazin-3-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical class N1C(=O)CCC(C=2NSC3=CC=CC=C3C=2)=N1 WSKRPMOOUVRYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- NCYOVCJSAOGGHJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N(C)C(=O)CO2)C2=C1 NCYOVCJSAOGGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFGQQAIBUBTSIA-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(=O)CS2)C2=C1 QFGQQAIBUBTSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- -1 Quinoline-substituted pyridazin-3-ones Chemical class 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BEYAEAGBJYXQIU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-4-(3-oxo-4h-1,4-benzothiazin-7-yl)butanoic acid Chemical compound N1C(=O)CSC2=CC(C(=O)C(CC(O)=O)C)=CC=C21 BEYAEAGBJYXQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQSIMVMPPVVMG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-4-(3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-7-yl)butanoic acid Chemical compound N1C(=O)COC2=CC(C(=O)C(CC(O)=O)C)=CC=C21 PUQSIMVMPPVVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NWXDBEYLLMPZOG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-4-(4-methyl-3-oxo-1,4-benzothiazin-7-yl)-4-oxobutanoate Chemical compound CN1C(=O)CSC2=CC(C(=O)C(C)CC(=O)OC)=CC=C21 NWXDBEYLLMPZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive aktive 6-benzoksazinyl- og 6-nezotiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-oner.
Disse forbindelsene er nyttige som kardiotoniske og vaso-dilaterende midler og som inhibitorer av fosfodiesterase-fraksjon III og blodplateaggregering. Videre er forbindelsene aktive som relakserende midler på glatt muskulatur og som bronkodilatorer.
Kinolinsubstituerte pyridazin-3-oner har blitt vist å være kardiotoniske midler og inhibitorer for blodplateaggregering. EP patentsøknad, publ.nr. 155.798 og GB patent. 2.031.404 beskriver forbindelser med formelen:
hvor Ri, R2°S ^3 kan vsere H eller laverealkyl.
US patent 4.562.190 beskriver benzotiazol-substituerte pyridazin-3-oner med formelen:
hvor R^ er C^-Cfc-alkyl og R2 er E, C^^-C^-alkyl eller aryl.
Ovennevnte nye, terapeutisk aktive 6-benzoksazinyl- og 6-benzotiazinyl-2 ,3,4 , 5-tetrahydropyridazin-3-on-forbindelser har den generelle formelen:
hvor
Rl er cl-4 alkyl, R3 er H eller 0^.4 alkyl, og N er 0 eller
S.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor angitte nye forbindelsene med formel I ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
hvor W er H eller C^_4 alkyl, og R^ og R3 har de ovenfor angitte betydninger, med hydrazin.
Fremstilling av forbindelsene med formel I og aktuelle utgangsmaterialer illustreres i nedenstående reaksjonsskjema.
hvor Ri, R3 og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Benzoksazinon- eller benzotiazinforbindelsen 2 fremstilles fra forbindelse 1 ved metoden ifølge Shridhar, Org. Prep. Proe. Int. 14, 195 (1982). Benzoksazin- eller benzotiazinforbindelsen 2 blir acylert med propionylklorid ved metoden ifølge Thyes, J. Med. Chem., 26, 800 (1983) under anvendelse av ravsyreanhydrid, og det resulterende produkt omdannes til forbindelse 3 ved metoden ifølge McEvoy og Allen, J. Org. Chem., 38, 4044 (1973). Forbindelse 3 omsettes med hydrazin eller alkyleres for dannelse av forbindelser 4 og 5, respektivt. Forbindelse 5 kan omsettes med hydrazin for oppnåelse av forbindelse 4. Nærmere bestemt blir forbindelse 3 tilbakeløpskokt i 1-8 timer med 2,2 ekvivalenter hydrazin i et alkoholoppløsningsmiddel slik som metanol for dannelse av forbindelse 4. Alternativt kan forbindelse 4 fremstilles ved først å forestre forbindelse 3 i alkoholisk HC1 for dannelse av forbindelse 5 og deretter omsette forbindelse 5 med hydrazin.
Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel I som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmasøytisk bærer, kan fremstilles i overensstemmelse med konvensjonelle farmasøytiske sammenblandingsteknikker. Bæreren kan ha en rekke forskjellige former avhengig av den form for preparat som er ønsket for administrasjon, f.eks. intravenøs, oral eller parenteral. Preparatet kan også administreres ved hjelp av en aerosol. Ved fremstilling av preparatene i oral doseringsform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, preserva-tiver, fargemidler og lignende i tilfellet for orale væskeformige preparater (slik som f.eks. suspensjoner, eliksirer og oppløsninger); eller bærere slik som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende i tilfellet for orale faste preparater (slik som f.eks. pulvere, kapsler og tabletter). På grunn av deres lette administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, og i dette tilfellet blir faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttet. Om ønsket kan tabletter bli sukkerbelagte eller enterisk belagte ved hjelp av standard teknikker. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, skjønt andre bestanddel f.eks. for å hjelpe oppløselighet eller for preserverende formål, kan innbefattes; injiserbare suspensjoner kan også fremstilles og i dette tilfellet kan passende væskeformige bærere, suspensjonsmidler og lignende anvendes. De farma-søytiske preparatene vil vanligvis inneholde doseringsenhet, f.eks. tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskje o.l., fra 0,001 til 10 mg/kg og fortrinnsvis fra 0,01 til 0,1 mg/kg av den aktive bestanddel.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
6-( 3. 4- dlhvdro- 3- okso- l. 4( 2H )- benzoksazin- 7- vl)- 2. 3. 4. 5-tetrahvdro- 5- metvlp. yridazin- 3- on
4-okso-4-(3,4-dihydro-3-okso-l,4(2H )-benzoksazin-7-yl )-3-metylsmørsyre (31,0 g, 0,12 mol) ble suspendert i etanol (300 ml) og vannfri hydrazin (4,7 ml, 15 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over og avkjølt og de hvite krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol. Det faste stoffet ble tørket ved 1 mmHg og lOCC hvilket ga 28,5 g (93$) av tittelforbindelsen, Smp.
> 300°C.
Teoretisk C^H^^Os-^O: C 59,18; H 5,17; N 15,93 Funnet: C 58,88; H 5,04; N 16,03
EKSEMPEL 2
6 - ( 3. 4- dihvdro- 4- metvl- 3- okso- l. 4( 2H)- benzoksazin- 7- vl)-2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 5- metvlpvridazin- 3- on
Metoden i eksempel 1 ble fulgt ved bruk av metyl-4-okso-4-( 3 , 4-dihydro-4-metyl-3-okso-l,4(2E)-benzoksazin-7-yl)-3-metylbutyrat. Produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel eluert med 5$ CH3OH i CH2CI2, smp. 188-190°C.
Teoretisk C14H15N303: C 61,52; H 5,54; N 15,38 Funnet: C 61,45; H 5,68; N 15,15
EKSEMPEL 3 6 - ( 3. 4- dihvdro- 3- okso- l. 4( 2H)- benzotiazin- 7- vl)- 2 . 3. 4. 5-tetrahvdro- 5- metvlpyridazin- 3- on 4 - ( 3 , 4-dihydro-3-okso-l , 4 ( 2H )-benzotiazin-7-yl )-4-okso-3-metylsmørsyre (1,2 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over i 50 ml etanol inneholdende 0,2 ml hydrazin. Filtrering ga et hvitt pulver som ble kromatografert på silisiumdioksydgel eluert med 5% metanol i metylenklorid, hvilket ga 180 mg av tittelforbindelsen som smeltet ved >300"C.
Teoretisk C13<H>13N302S'<1>/4E20: C 55,80; H 4,88; N 15,02 Funnet: C 56,13; H 4,75; N 15,00
EKSEMPEL 4
6-( 3. 4- dihvdro- 4- metyl- 3- okso- l. 4( 2H)- benzotiazin- 7- yl)-2. 3. 4. 5- tetrahydro- 5- metylpyridazin- 3- on
Metyl-4-( 3 , 4-dihydro-4-metyl-3-okso-l,4(2H )-benzotiazin-7-yl )-4-okso-3-metylbutyrat (1,7 g) ble oppvarmet ved tilbake-løp natten over med 0,3 ml hydrazin i 50 ml etanol. Filtrering ga et hvitt pulver som ble kromatografert på silisiumdioksydgel eluert med 5$ metanol i metylenklorid, hvilket ga 110 mg av den navngitte forbindelsen, smp. 193-194 ,5°C.
Teoretisk C14<H>15<N>302S: C 58,10; H 5,24; N 14,52 Funnet: C 57,81; H 5,42; N 14,15
1. Kardiotonisk aktivitet
Den kardiotoniske aktiviteten for forbindelsene ble bestemt ifølge metoden til Alousi, A.A., et al., J. Cir. Res. 45, 666
(1979). I prinsippet ble voksne hunder av blandingsrase bedøvet med natriumpentobarbital og gitt kunstig åndedrett. Arterietrykk ble registrert via en lårarterie og trykkpulsen benyttet for å utløse et kardiotachometer for hjertehastig-het. Venstre ventrikulaertrykk ble målt med et Millar-kateter og dP/dt ble utledet. Hjerteeffekt ble bestemt ved å måle stigende aorta-blodstrøm med en elektromagnetisk strømnings-probe og myokardial kontraktilkraft ble målt med en Walton Brodie-spenningsmåler som var sydd fast til høyre ventrikkel. Leder II EKG ble også registrert. En standarddose dopamin ble administrert for å bestemme myokardial respons. Test-forbindelser ble administrert ved i.v. infusjon eller bolus-administrasjon og effektene på kardiovaskulære parametre ble bestemt. Dose-relaterte effekter av testforbindelsen på BP, HR, dP/dt maks., CF. og CO. ble sammenlignet med for-behandlings-kontrollverdier og uttrykt som en prosent endring. Resultatene er angitt i nedenstående tabell I.
2. Fosfodiesterase- inhiberende aktivitet
Den fosfodiesterase-inhiberende aktiviteten ble bestemt ifølge metoden til Thompson, W.J. et al., i Adv. Cycli. Nucleotide Res., Ed. Brooker, G. et al., vol. 10. s. 69-92
(1979). Denne bestemmelsen måler forbindelsenes evne til å inhibere cyklisk nukleotid-fosfodiesterase. Dette enzym omdanner enten cyklisk AMP eller cyklisk GMP til den ikke-ringsluttede AMP eller GMP, respektivt. Forbindelser ble testet ved forskjellige konsentrasjoner i nærvær av cyklisk AMP (0,10-1,0 jjM inneholdende 0,2 >jCi <3>H-cyklisk AMP), enzym og 0,05M Tris-Cl-buffer pH 7,4, inneholdende 5 mM MgCl2). Etter en spesifisert tid, ble reaksjonen stoppet ved oppvarming til lOO^ i ett minutt. Etter avkjøling ble 0,10 ml av en oppløsning inneholdende slangegift (1 mg/ml) tilsatt og reaksjonen fikk forløpe i 30 minutter. Avslutning av denne reaksjonen ble oppnådd ved tilsetning av 1,0 ml 33$ Dowex-oppslemming for å separere produktet fra uomdannet substrat. En aliquot ble fjernet fra supernatanten og kvantifisert ved væskescintillasjonsspektrometri. Resultatene er vist i nedenstående tabell som IC50 som er konsentrasjonen (jjM) av forbindelse som skal til for å inhibere 50$ av aktiviteten til cyklisk nukleotidfosfodiesterase.
Claims (5)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-benzoksazinyl- og 6-benzotiazinyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-forbindelser med formelen:
hvor R^ er C^_^ alkyl, R3 er E eller C^_4 alkyl, og Y er 0 eller S,karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
hvor W er H eller C^_4 alkyl, og R^ og R3 har de ovenfor angitte betydninger, med hydrazin. -
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(3,4-dihydro-3-okso-l,4(2E) - benzoksazin-7-yl )-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-5-metylpyridazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(3,4-dihydro-4-metyl-3-okso-l , 4 (2H )-benzoksazin-7-yl )-2,3,4,5-tetrahydro-5-metylpyridazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(3,4-dihydro-3-okso-l ,4[2H] -benzot iazin-7-yl )-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-5-metylpyridazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(3,4-dihydro-4-metyl-3-okso-l,4 [2H] -benzot i az in-7-yl )-2,3,4,5-tetrahydro-5-metylpyridazin-3-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO912800A NO912800D0 (no) | 1986-12-22 | 1991-07-17 | Mellomprodukter. |
| NO922610A NO922610D0 (no) | 1986-12-22 | 1992-07-02 | Mellomprodukter |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/944,316 US4721784A (en) | 1986-12-22 | 1986-12-22 | 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones |
| US07/064,638 US4766118A (en) | 1986-12-22 | 1987-06-22 | 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical use |
| US12514287A | 1987-12-02 | 1987-12-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO875358D0 NO875358D0 (no) | 1987-12-21 |
| NO875358L NO875358L (no) | 1988-06-23 |
| NO173653B true NO173653B (no) | 1993-10-04 |
| NO173653C NO173653C (no) | 1994-01-12 |
Family
ID=27370654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875358A NO173653C (no) | 1986-12-22 | 1987-12-21 | Analogifremgangsmaate for fresmstilling av terapeutisk aktive 6-benzoksazinyl-og 6-benzotianzinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-oner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0272914A3 (no) |
| KR (1) | KR880007527A (no) |
| AU (2) | AU607731B2 (no) |
| DK (1) | DK673087A (no) |
| FI (1) | FI86425C (no) |
| HU (1) | HU207314B (no) |
| IL (1) | IL84832A (no) |
| MY (2) | MY106781A (no) |
| NO (1) | NO173653C (no) |
| NZ (1) | NZ222843A (no) |
| PH (1) | PH24498A (no) |
| PT (1) | PT86453B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3934436A1 (de) * | 1989-06-01 | 1991-04-18 | Thomae Gmbh Dr K | 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| TW224941B (no) * | 1989-11-08 | 1994-06-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5221742A (en) * | 1990-12-21 | 1993-06-22 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of 6-(3,4-dihydro-3-oxo-1,4(2h)-benzoxazin-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones |
| AU1493092A (en) * | 1991-04-18 | 1992-10-22 | Ortho Pharmaceutical Corporation | (+) and (-) enantiomers of 5-aliphatic-6-(benzoxazinyl- or benzothiazinyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones |
| CZ65398A3 (cs) * | 1995-09-22 | 1998-07-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Derivát pyrazinu-2-on, způsob kontroly nechtěných plevelů a použití derivátu |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP1732541A4 (en) | 2004-04-07 | 2008-03-05 | Takeda Pharmaceutical | CYCLIC COMPOUNDS |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| NZ568694A (en) | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| IL280864B2 (en) | 2013-08-09 | 2024-03-01 | Ardelyx Inc | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2035749A1 (no) * | 1969-02-06 | 1970-12-24 | Bellon Labor Sa Roger | |
| FR2588868B1 (fr) * | 1985-10-21 | 1988-11-10 | Negma Laboratoires | Acyl-7 benzoxazinones et leurs derives, procede pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant |
| TW224941B (no) * | 1989-11-08 | 1994-06-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd |
-
1987
- 1987-12-08 NZ NZ222843A patent/NZ222843A/xx unknown
- 1987-12-15 IL IL84832A patent/IL84832A/xx unknown
- 1987-12-20 KR KR870014668A patent/KR880007527A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-21 FI FI875619A patent/FI86425C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-21 DK DK673087A patent/DK673087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-21 PH PH36276A patent/PH24498A/en unknown
- 1987-12-21 NO NO875358A patent/NO173653C/no unknown
- 1987-12-22 HU HU875959A patent/HU207314B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 EP EP87311286A patent/EP0272914A3/en not_active Withdrawn
- 1987-12-22 AU AU82932/87A patent/AU607731B2/en not_active Ceased
- 1987-12-22 PT PT86453A patent/PT86453B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-23 MY MYPI91001412A patent/MY106781A/en unknown
- 1987-12-23 MY MYPI87003247A patent/MY102280A/en unknown
-
1990
- 1990-12-14 AU AU68086/90A patent/AU633666B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL84832A (en) | 1993-01-14 |
| NO875358D0 (no) | 1987-12-21 |
| NZ222843A (en) | 1989-10-27 |
| AU8293287A (en) | 1988-06-23 |
| PH24498A (en) | 1990-07-18 |
| HU207314B (en) | 1993-03-29 |
| KR880007527A (ko) | 1988-08-27 |
| IL84832A0 (en) | 1988-06-30 |
| DK673087A (da) | 1988-06-23 |
| NO173653C (no) | 1994-01-12 |
| DK673087D0 (da) | 1987-12-21 |
| HUT48624A (en) | 1989-06-28 |
| AU6808690A (en) | 1991-04-26 |
| AU607731B2 (en) | 1991-03-14 |
| NO875358L (no) | 1988-06-23 |
| MY106781A (en) | 1995-07-31 |
| MY102280A (en) | 1992-05-15 |
| EP0272914A2 (en) | 1988-06-29 |
| PT86453A (en) | 1988-01-01 |
| FI86425B (fi) | 1992-05-15 |
| FI875619A (fi) | 1988-06-23 |
| FI875619A0 (fi) | 1987-12-21 |
| EP0272914A3 (en) | 1990-04-04 |
| PT86453B (pt) | 1990-11-20 |
| FI86425C (fi) | 1992-08-25 |
| AU633666B2 (en) | 1993-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173653B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-benzoksazinyl- og 6-benzotiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-oner | |
| US4721784A (en) | 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones | |
| KR930005005B1 (ko) | 5-(6-이미다조[1,2-a]피리딜)피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US5081242A (en) | 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl 2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones | |
| JP2016530304A (ja) | チエノピペリジン誘導体およびその使用 | |
| KR930001835B1 (ko) | 신규 히단토인(Hydantoin) 유도체의 제조방법 | |
| JPS6157578A (ja) | 複素環式化合物 | |
| US4766118A (en) | 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical use | |
| US4668787A (en) | 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| US5116837A (en) | 2,9-dihydro-(6 or 7)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazinyl)-pyrazolo [4,3-B]-1,4-benzoxazines | |
| KR0181560B1 (ko) | 양성 변력성 및 루시트로피성 피롤로퀴놀리논 유도체 | |
| US5681843A (en) | Parabanic acid derivatives | |
| US4806535A (en) | Imidazolylphenyl and 1,2,4-triazolylphenyl benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds and their use for increasing cardiatonic contractility | |
| NO139130B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-alkylamino-dihydropyridiner | |
| WO1988000188A1 (en) | 6-(6-alkylpyridone)-carbostyril compounds and their cardiotonic uses | |
| EP0697407B1 (en) | Pyrimidinedione derivatives and antiarrhythmic compositions containing same | |
| CZ396492A3 (en) | Special ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, process of its preparation and its pharmaceutical application | |
| US4745118A (en) | Substituted quinazoline-3-oxides providing pharmacological activity | |
| US4168312A (en) | Quinolone derivatives | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO179909B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk avtive 6-substituerte purinylpiperazinderivater | |
| JP3049816B2 (ja) | 強心薬 | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| RO113856B1 (ro) | Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului |