HU207314B - Process for producing 6-benzoxazinyl- and 6-benzthiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 6-benzoxazinyl- and 6-benzthiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207314B
HU207314B HU875959A HU595987A HU207314B HU 207314 B HU207314 B HU 207314B HU 875959 A HU875959 A HU 875959A HU 595987 A HU595987 A HU 595987A HU 207314 B HU207314 B HU 207314B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
oxo
methyl
benzoxazin
tetrahydro
Prior art date
Application number
HU875959A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48624A (en
Inventor
Donald W Combs
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/944,316 external-priority patent/US4721784A/en
Priority claimed from US07/064,638 external-priority patent/US4766118A/en
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of HUT48624A publication Critical patent/HUT48624A/hu
Publication of HU207314B publication Critical patent/HU207314B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 24 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 207 314 Β
A találmány tárgya eljárás új 6-(benzoxazinil)- és 6(benzotiazinil)-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány szerint olyan új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyeknek definíciója alább következik.
A vegyületek hasznos kardiotóniás és értágítószerek és a foszfodiészteráz (III) frakció cs a trombocita aggregáció inhibitorai. Ezenkívül a vegyületek hatékony simaizom relaxánsok és hörgőtágítók is.
Ismeretesek a kinolinnal szubsztituált piridazin-3onok, mint kardiotóniás szerek és trombocita aggregáció gátlók. A 155 798 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és a 2 031 404 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban (II) általános képletű vegyületeket írnak el, ahol R|, R? és R3 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent,
A 4562 190 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (III) általános képletű benzotiazollal szubsztituált piridazin-3-onokat írják el, ahol R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport.
A találmány szerint (I) általános képletű 6-(benzoxazinil)- és 6-(benzot iazini 1)-2,3,4-5-tetra-h idropiridazin-3-onokat állítunk elő, ahol
X jelentése H2 vagy O,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
R, lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R2 lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és ha X II2-t jelent, akkor R3 lehet még 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoil-, naftoil- vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-, például metán-szulfonil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport
Rj és R6 lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznos kardiotóniás szerek, melyeknek hosszan tartó hatásuk van és igen hatásos foszfodiészteráz (III) frakció gátlók.
A találmány szerinti eljárás intennedierjei a (IV és V) általános képletű vegyületek, ahol R], R3, R4, Rj és R6 jelentése a fenti,
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, ciano- vagy mono- vagy di- 1-6 szénatomos alkil-aminocsoport,
X jelentése H2 vagy oxigénatom.
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
R, W és Z egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoíl- vagy C(O)CHR4CH2C(O)OR8 és
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
Az (IV) általános képletű intermedierek közé értjük a kvaterner ammóniumsókat is, ha R7 jelentése cianovagy mono- vagy di-1—6 szénatomos alkil-aminocsoport.
A (V) általános képletű intermediereknél R3 lehet 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoil- vagy naftilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport is, ha X jelentése H2. Ezenkívül ha R, W és Z közül az egyik C(O)CHR4CH2C(O)OR8, akkor a többi nem jelentheti ugyanazt a szubsztituenst.
A találmány legszélesebb értelmében olyan (I) általános képletű benzoxazinil- és benzotiazinil tetrahidro piridazinon vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek kardiotóniás értágító, trombocita aggregáció gátló és foszfodiészteráz (III) frakciógátló hatással rendelkeznek. Az (1) általános képletű piridazinon vegyületek ezeket a hatásokat mutatják. A piridazinon vegyületek benzoxazin gyűrűt tartalmaznak.
Előnyösek azok a vegyületek, ahol R, jelentése metilcsoport R2 és R3 hidrogénatom, R4, R6 és R6 hidrogénatom vagy metilcsoport, X oxigénatom vagy H2 és a piridazinon gyűrű a benzoxazin gyűrű 7-es szénatomján kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat az 1. reakcióvázlat mutatja. ahol R’j jelentése RCO vagy RSO2, ahol R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz, és R4, Rj és R6 jelentése a fenti. A (2) benzoxazinon vagy benzotiazin előállítását az (1) képletű vegyületből kiindulva végezzük Schridhar, Org. Prep. Proc. Int. 14, 195 (1982) szerint. A (2) képletű vegyületet több óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt egy ekvivalens diboránban tetrahidrofurán jelenlétében és így kapjuk a (3) képletű benzoxazint vagy benzotiazint. A (3) képletű vegyületet, ahol R? jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilszulfonil- vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoil- vagy naftoil- vagy 2-6 szénatomos alkanoil-vegyiilettel, például metán-szulfonil-kloriddal vagy acélil-kloriddal és piridinnel kezeljük oldószerben, például diklór-metánban és több óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt és így kapjuk a (4) képletű benzotiazint vagy benzoxazint. Az (1) általános képletű vegyületeket a 2., 3, és 4. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. A (2) vagy (4) képletű benzoxazint vagy benzotiazint [Thyes, J. Med. Chem. 26, 800 (1983)] szerint acilezzük borostyánkősav-anhidriddel és így kapjuk az (5) képletű vegyületet. Az (5) képletű vegyületet 1-8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt 2,2 mólekvivalens hidrazinnal alkohol oldószerben, például metanolban és így kapjuk a (6) képletű vegyületet. Egy másik módszer szerint a (6) képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy először az (5) képletű vegyületet észterezzük alkoholos sósavban és így a kapott (8) képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk. A (6) képletű vegyületet a piridazinon gyűrű 2-helyzetében is alkilezhetjük oly módon, hogy inért oldószerben, például dimetil-formamidban alkálifém bázissal kezeljük, például nátriiimhidriddei, majd ezt követően
HU 207 314 Β alkil-halogeniddel reagáltatjuk, melyet R2X-vel jelölünk és ahol R2 jelentése a fenti és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. Ezt a reakciót 0-4Ö °C-on végezhetjük 0,5-8 óra hosszat és így a (7) képletű vegyület keletkezik. Az (5) képletű vegyületet, ha R3 hidrogénatomot jelent a 4-helyzetben is alkilezhetjük a fent leírt módon és akkor (8) képletű vegyületet kapunk. A (8) képletű vegyületet visszafolyató hűtő alatt hidrazinnal melegítjük, így kapjuk a (6) képletű vegyületet. A (7) képletű N-acilezett származékot, ahol X jelentése H2R3 acil- vagy szulfonilesoport, a (6) képletű vegyületből állítjuk elő (X=H2, R3 = hidrogénatom) lúgos kezeleléssel, például trietilaminnal kezeljük és a megfelelő savkloridot, például acetil-kloridot, metán-szulfonilkloridot, benzoil-kloridot használhatjuk a fent leírt módon.
A (2) képletű vagy (4) képletű benzoxazint vagy benzotiazint propionil-kloriddal acilezziik az 5-alkilezett piridazinon előállítására Thyes (lásd fent) módszere szerint és a kapott terméket (9) képletű vegyületté alakítjuk McEvoy és Allén módszere szerint: J. Org. Chem. 38, 4044 (1973). A (9) képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk vagy a fent leírt módon alkilezve a (10) és (11) képletű vegyületet kapjuk. A (11) képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatva a (10) képletű vegyület keletkezik. A (10) képletű vegyületet a piridazinon gyűrű 2-helyzetében alkilezhetjük vagy a benzoxazin vagy benzotiazin gyűrű 4-helyzetében a fent leírt módon acilezhetjiik.
A (2) vagy a (4) képletű benzoxazint vagy benzotiazint abban az esetben, ha R4 jelentése a gyűrű 7-helyzetében lévő CO-CH2-R| csoport (12) képletű vegyületté alakítjuk McEvoy és Allén fenti megadott módszere szerint. A (12) képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk vagy a fent leírt módon alkilezve (13) és (14) képletű vegyületeket kapunk. (14) képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatva (13) vegyület keletkezik. A (13) vegyületet a piridazinon gyűrű 2-helyzetében alkilezhetjük vagy a benzoxazin vagy benzotiazin gyűrű 4-helyzetében acilezhetjiik.
A találmány szerint előállított vegyületet alaposan összekeverve gyógyászatilag elfogadható hordozóval gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. A hordozó számos anyag közül kerülhet ki a kívánt adagolást módszer függvényében. Ez lehet például intravénás, orális vagy parenterális. A készítményt adagolhatjuk aeroszol formájában is. A készítmények orális formájában történő előállításánál bármilyen ismert gyógyászatilag elfogadható közeget alkalmazhatunk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítőket, tartósítókat, színezékeket stb. orális folyékony készítmények például szuszpenziő, elixír és oldatok esetében vagy használhatunk hordozóként keményítőt, cukrot, hígítót, granulálószert, kenőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő szereket stb. orálisan adagolt szilárd készítmények esetében, például porok, kapszulák és tabletták esetében. Könnyű adagolhatóságuk következtében a legelőnyösebb orális dózisegység forma a tabletta és a kapszula. Ilyen esetben nyilvánvalóan, szilárd gyógyászatilag elfogadható hordozókat használunk. Kívánt esetben a tablettákat bevonhatjuk cukorral vagy enteroszolvens bevonattal ismert módszerrel. Parenterális adagolásnál a hordozó rendszerint steril vizet tartalmaz, de adagolhatunk más komponenseket is, például az oldást könnyítő vagy tartósító célokra alkalmas adalékokat. Előállíthatunk injektálható szuszpenziókat is. Ilyen esetben folyékony hordozókat, szuszpendáló szereket stb. használhatunk. A gyógyszerkészítmények rendszerint dózisegységet, például tablettát, kapszulát, port, injekciót, teáskanálnyi mennyiséget tartalmaznak és a hatóanyag tartalom 0,001-10 mg/kg, előnyösen 0,01-0,1 mg/kg.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit kívánjuk megvilágítani.
Intermedierek előállítása:
J. példa
3,4-Dihidro-7-(l-oxopiOpil)-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin
4-Amino-3-hidroxipropiofenont feloldunk 250 ml metil-izo-butil-ketonban és 250 ml 40 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízben. A gyorsan kevert elegyhez 0 °C-on 17 ml klór-acetil-kloridot adagolunk. Ezután az elegyet felmelegítjük 4 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten. Hűtés hatására a cím szerinti vegyületet szűréssel izoláljuk és éterrel mossuk. Termelés: 35 g (88%), op. 174,5-176 °C.
A következő vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő:
3.4- dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin, op. 170-171 °C;
3.4- dihidro-6-metil-3-oxo-1,4(2H-benzoxazin, op. 204,5-205,5 °C;
3.4- dihidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin, op. 193-195 °C;
3.4- dihidro-2-metiI-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin, op. 143-145 °C;
3.4- dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin, op. 161-163 °C;
3.4- dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin, op. 161-163 °C;
3.4- dihidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin, op. 152-153 °C;
3.4- dihidro-4-(l-metiletil)-3-oxo-l,4-(2H)-benzoxazin, olaj;
3.4- dihidro-4-ciklopentil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin, olaj;
3.4- dihidro-2-metil-4-(l-metiletil)-3-oxo-l,4(2H)benzoxazin, olaj;
3.4- dihidro-2-metil-4-ciklopentil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin, olaj és
3.4- dih idro-7-( 1 -oxoetil)-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin, op. 193-196 °C;
Az alábbi vegyületeket a fenti módszerrel a megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő:
3.4- dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin;
3.4- dihidro-3-oxo-7-( 1 -oxopropil)-1,4(2H)-benzotiazin;
3.4- dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin;
3.4- dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin;
HU 207 314 B
2. példa
3.4- Dihidro-1,4(2H)-benzoxazin
3.4- Dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazint több óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt egy ekvivalens diboránban tetrahidrofurán jelenlétében. Hozzáadunk nátrium-hidroxid oldat felesleget és a terméket étemel extraháljuk, az oldószert bepároljuk és a cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk a megfelelő kiindulási anyagokból:
3.4- dihidro-6-metil-l,4(2H)-benzoxazin és
3.4- dihidro-2-metiI-l,4(2H)-benzoxazin
3. példa
3.4- Dihidro-2,7-dimetil-4-(l-oxo-etil)-l,4(2H)benzoxazin
3.4- DihÍdro-2,7-dimetil-l,4(2H)-benzoxazint feloldunk diklór-metánban és egy mólekvivalens acetil-kloridot, majd trietil-amint adagolunk egymás után. Az elegyet több óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, vízzel mossuk, majd telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal is mossuk. A szerves fázis bepárlása után 60,5—63 °C-on olvadó terméket kapunk.
Az alábbi vegyületeket a fenti módszerrel a megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő.
3.4- dihidro-4-metán-szulfonil-l ,4(2H-benzoxazín, op. 74,5-77 °C;
3.4- dihidro-4-( 1 -oxo-etil)-1,4(2H)-benzoxazin, olaj és
3.4- dihidro-2-metil-4-( 1-oxo-etil-1,4(2H)-benzoxazin, op. 80-82 °C;
4. példa
4-Oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsav
11,4 g 3,4-Dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazint és 7 g borostyánkősav-anhidridet adunk 93 g alumínium-kloridhoz és 15,3 ml dimetil-formamidhoz. Az elegyet 70 °C-on 2,5 óra hosszat keverjük, majd jégre öntjük, így szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrve és vízzel mosva izolálunk. Vákuumban szárítjuk, így 16,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 198-200 °C;
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő a fenti módszerrel, a megfelelő kiindulási anyagból: 4-oxo-4-[3,4-dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]vajsav, op. 206-208 °C;
4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsav;
4-oxo-4-[3,4-dihidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsav, op. 226-228 °C; 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsav;
4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-metilszulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsav; 184-187 °C;
4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-( 1 -oxo-eti 1)-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsav; op. 143-144,5 °C; 4-oxo-4-[3,4-dihidro-6-metil-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-8-il]-vajsav; és
4-oxo-4-[3,4-dihidro-6-metil-3-oxol,4(2H)-benzoxazin-7-il]-vajsav.
5. példa
4-Oxo-4-[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-metil-butirát
3,4-Dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazint a sav dimetil-formamidban történő feloldásával alkilezünk és hozzáadunk két mólekvivalens 60%-os nátriumhidridet olajos szuszpenzióban. Fél óra múlva két mólekvivalens metiljodidot adunk hozzá. Az elegyet nitrogénáramban 12 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük. A terméket etil-acetátban extrahálva elkülönítjük és az oldószert lepároljuk. Op. 139-140 °C.
A következő vegyületeket a fenti módszerrel állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagból:
4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,4-dimetil-3-oxo-1,4(2H) benzoxazin-6-il]-metil-butirát, olaj; 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il] -metil-butirát, olaj; 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H)benzoxazin-6-il]-metil-butirát, olaj; 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-ilJ-metil-butirát, olaj; 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il]-metil-butirát, olaj; 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,4-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-metil-butirát, olaj; metil-4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)benzoxazin-6-il]-3-metil-butirát, olaj; metil-4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,4-dimetil-3-oxo-1,4(2H)benzoxazin-6-il]-3-metil-butirát, olaj; metil-4-oxo-4-[3,4-dihidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)benzoxazin-6-il]-3-metil-butirát, olaj; metil-4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,4,7-trimetil-3-oxol,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-butirát, olaj; metil-4-oxo-4-[3,4-dihidro-4,6-dimetil-3-oxo-1,4(2H)benzoxazin-8-il]-3-metil-butirát, olaj; metil-4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-14,(2H)benzoxazin-7-il]-3-metil-butirát, olaj.
6. példa
4-Oxo-4-[3,4-dihidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-vajsav
A) 3,4-Dihidro-7-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazint propionil-kloriddal acilezünk a 4. példa szerinti módszerrel 85%-os termeléssel. A kapott terméket a cím szerinti vegyületté alakítjuk az alábbi módon:
B) 23,7 g 3,4-dihidro-7-metil-6-(l-oxopropil)-3oxo-l,4(2H)-benzoxazint hozzáadunk 13 g dimetilamin hidroklorid és 15 ml 37%-os vizes formaldehid oldat 68 ml ecetsav-anhidriddel készített elegyéhez. Gőzfürdőn melegítjük 3 óra hosszat, majd hozzáadunk 50 ml acetont és a melegítést még 15 percig folytatjuk. Az oldószereket bepárlással eltávolítjuk csökkentett nyomáson és a maradékot feloldjuk 1 n sósavban és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a kapott kristályokat leszűrjük. A terméket feloldjuk 500 ml acetonban és hozzáadunk 20 ml jódmetánt. Visszafolyató hűtő alatt melegítjük egész éjjel, majd a kapott szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. A terméket feloldjuk 400 ml 50%-os vizes metanolban és hozzáHU 207 314 B adunk 18 g kálium-cianidot 200 ml vízben. Egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük és a szilárd anyagot elkülönítjük és vízzel' mossuk. A nyers szűrési lepényt 500 ml 6 n sósavban szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alatt 1/2 óra hosszat melegítjük. Hűtés hatására fehér csapadék keletkezik, melyet leszűrünk és vízzel mosunk. 19,4 g 81% cím szerinti vegyületet kapunk, op. 169,5-172 °C.
A következő vegyületeket a fenti módon állítjuk a megfelelő kiindulási anyagokból:
4-oxo-4-[3,4-dihidro-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-vajsav;
4-oxo-4-[3,4-dihÍdro-2-metil-1,4(2H)-benzoxazin-6il]-3-metil-vajsav;
4-oxo-4-[3,4-dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]3- metil-vajsav;
4- oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metiI-vajsav;
4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,7-dimetiI-3-oxo-I,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-vajsav;
4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-(l-metiletil)-2-metil-3-oxol,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-vajsav;
4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-ciklopentil-2-metil-3-oxol,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-vajsav;
4-oxo-4-[3,4-dihidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-vajsav; és
4-oxo-4-[3,4-dihidro-6-metil-l,4(2H)-benzoxazin8-il]-3-rnetil-vajsav;
7. példa
4-Oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-2-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il]-3-metil-vajsav
Az 1. példa szerinti 3,4-dihidro-7-( 1 -oxopropil)-3oxo-1,4(2H)-benzoxazint a 6B.) példa szerinti módszerrel alakítjuk a cím szerinti vegyületté.
Végtermékek előállítása:
8. példa
6-[3,4-Dihidro-4-metil-szuIfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-pirídazin-3-on
4-Oxo-4-[3,4-dihidro-4-metil-szulfonil-l,4(2H)benzoxazin-6-il]-etil-butirátot metanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,2 mólekvivalens hidrazint. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük és 24 óra hosszat keverjük. Hűtés hatására a kívánt tennék kristályait leszűrjük. Etanolból átkristályosítva tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 245 °C. Analízis a Ci3H|5N3O4S képlet alapján:
számított érték (%): C: 50,47; H: 4,90; N: 13,59;
talált érték (%): C: 50,46; Η: 4,85; N: 13,67.
A fenti eljárás során indulási anyagként 4-oxo-4[3,4-dihidro-4-metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin6-il]-etil-3-etil-butirátot vagy 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-etil-3-hexil-butirátot vagy 4-oxo-4-[3,4-dilíidro-2-metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-(l-metil-etil)-etilbutirátot használunk és a megfelelő 5-etil, 5-hexil vagy 5-(l-metil-etiI)-piridazin-3-on származékot kapjuk.
9. példa
6-[3,4-Dihidro-4-metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-ilj-2,3,4-5-tetrahidro-2-metil-piridazin-3on g 6-[3,4-dihidro-4-metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ont szuszpendálunk 60 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk 1 mólekvivalens 60%-os nátrium-hidridet olajban. A gázfejlődés csökkenése után 1 mólekvivalens metiljodidot adunk hozzá és az elegyet 1/2 óra hosszat hagyjuk állni, majd 1 óra hosszat 40 °C-on. Az elegyet lehűtjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük és a csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Az anyagot kromatográfiásan szilikagélen tovább tisztítjuk és etil-acetát és etiléter 1: 1 arányú elegyével eluáljuk. 1,97 g cím szerinti terméket kapunk, amely 162-165 °C-on olvad. Analízis a CI4H|7N3O4S képlet alapján:
számított érték (%): C: 51,99; H:5,31; N: 13,00;
talált érték (%): 051,92; H: 5,32; N: 12,96.
10. példa
6-[3,4-Dihidro-4-metán-szulfőnil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-2-pentil-piridazin-3on
6-[3,4-Dihidr-4-metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ont reagáltatunk metiljodid helyett pentilbromiddal a 9. példa szerint. A cím szerinti terméket kinyerjük, termelés 1,46 g, op. 138-139 °C. Analízis a C^H^N^S képlet alapján:
számított érték (%): C: 56,96; H: 6,65; N: 11,07;
talált érték: (%): C: 56,67; H: 6,49; N: 11,05.
Ha a fenti eljárásban bróm-cikhohexánt vagy 2-brómpropánt használunk pentilbromid helyett, a megfelelő 2ciklohexil vagy 2-(l-metiletil)-piridazinont kapjuk.
11. példa
6-[3,4-Dihidro-4-metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidiO-2-(2-propenil)-piridazin-3-on
6-(3,4-Dihidro-4-metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-ont reagáltatunk metiljodid helyett allil-bromiddal a 9. példa alapján. A cím szerinti vegyületet kinyerjük, termelés 2,03 g, op. 153-155 °C. Analízis a C|6H|9N3O4S képlet alapján: számított érték (%): C: 54,99; H: 5,49; N: 12,03;
talált érték <%): C: 54,94; H: 5,58; N: 11,92.
12. példa
6-[3,4-Dihidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5tetrahidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerint eljárva 4-oxo-4-[3,4-dihidro-l,44(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat használunk kiindulási anyagként és a cím szerinti vegyületet 60%-os termeléssel kapjuk, op. 198—199 °C. Analízis a C|2H,3N3O2 képlet alapján:
HU 207 314 Β számított érték (%'): C: 62,31; H: 5,68; N: 18,17;
talált érték (%): C: 62,35; H: 5,72; N: 18,18.
13. példa
6-[4-Aceti 1-3,4-di h i dro-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]2.3.4.5- tetrahidro-piridazín-3-on
A 8. példa szerinti módon 4-oxo-4-[3,4-diliidro-3,4acetil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsav kiindulási anyagból 40%-os termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 156-158 °C. Analízis a CuHi3N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 61,52; 1-1:5,54; N: 15,38;
talált érték: (%): C: 61,49; H: 5,55; N: 15,24.
14. példa
6-[3,4-Dihidro-4-(3,4-d imetox i-feni 1-karbonil)1,4(2H)-benzoxazin-6-i l]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on
6-[3,4-Dihidro-l ,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5tetrahidro-píridazin-3-onl feloldunk metilén-kloridban és 1,1 mólekvivalens trietil-aminban. 1,1 mólekvivalens 3,4-dimetoxi-bcnzoil-kloridot adunk hozzá és az elegyet visszafoiyató hűtő alatt melegítjük 4 óra hoszszat. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát és etiléter 1: 1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet fehér tűk formájában izoláljuk, op. 207-208 °C. Analízis a C2|H21N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 63.78; H: 5,36; N: 10,6.3;
talált érték (%): C: 63,78; H: 5,40; N: 10,64.
15. példa
6-[3,4-Dihidro-1,4( 2H )-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on
A 8. példa szerinti módszerrel 4-oxo-4-[3,4-dihidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metíl-vajsav kiindulási anyagból kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 166168 °C. Analízis a CI3H|SN3O2 képlet alapján: számított érték (%); C; 63,65; H:6,18; N: 17,13;
talált érték (%): C: 63.47; H: 6,22; N: 16,97.
A fenti eljárás során 4-oxo-4-[3,4-dihidro-1,4(2H)benzoxazin-6-il]-3-etil-vajsavat, 4-oxo-4-[3,4-dihidrol,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-l)cxil-vaj,savat vagy 4-oxo-4[3,4-dihidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-( 1 -metil-etil)vajsavat használunk és a megfelelő 5-etil-, 5-hexil- vagy
5-( 1 -metil-etil)-piridazin-3-on származékot kapjuk.
16. példa
6-[4-Acetil-3,4-dihidro-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]2.3.4.5- tetrahidro-5-mctil-piridazin-3-on
6-[3,4-Dihidro-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5tetrahidro-5-metil-piridazin-3-onl tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 1 ekvivalens acetil-kloridot adunk hozzá. Fél óra múlva 0 °C-on az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a tennéket étanolból kristályosítjuk
61%-os termeléssel, op. 185,5-186 °C. Analízis a
C|5H|7N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 62,69; H: 5,97; N: 14,63;
talált értek (%): C: 62,85; H: 6,03; N: 14,64.
17. példa
6-[3,4-Dihidro-4-metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3on
A 16. példa szerinti módszerrel acetil-klorid helyett metán-szulfonil-kloridot használunk. Piridint adunk az elegyhez. Egy óra múlva 0 °C-on az elegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre és 48 óra hosszat keverjük, majd 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk aceto-nitrilt és az elegyet szilikagélen abszorbáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A cím szerinti terméket étanolból kristályosítjuk és 2,5%-os termeléssel kapjuk a vegyületet, op. 207-212 °C. Analízis a C14H|7N3O4S képlet alapján:
számított érték (%): C: 51,99; H:5,31; N: 13,00;
talált érték (%): C: 52,42; H:5,3I; N: 13,39.
/ 8. példa
6-[3,4-Dihidro-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]2.3.4.5- tetrahidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerinti módszernél 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat használunk kiindulási anyagként és a kívánt terméket 10%-os termeléssel kapjuk, op. 294,5-295,5 °C. Analízis a C|3H|5N3O2S képlet alapján:
számított érték (%): C: 63,65; H: 6,18; N: 17,13;
talált érték (%): C: 63,67; H: 6,16; N: 17,41.
A fenti módszerrel kiindulási anyagként 4-oxo-4[3,4-dihidro-2-met il-7-pent il-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]vajsavat, 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-hexii-7-izopropil1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2-hexil-vajsavat, 4-oxo-4[3,4-diliidro-2-metil-4-ciklohexil-l,4(2H)-benzoxazin6-il]-vajsavat, 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-izobutil-7-metoxi-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat vagy 4-oxo-4[3,4-d ihidro-2-ciklopentil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]vajsavat használunk és a megfelelő piridazin származékot kapjuk.
19. példa
6-[3,4-Dih idro-2-meti 1-1,4(2H)-benzoxazin-6-ilJ2.3.4.5- tetrahidro-5-meti l-piridazin-3-on
A 8. példa szerinti módszerrel járunk el. Kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metii-vajsavat használunk. A tennéket kromatográfiás szilikagélen tovább tisztítjuk, op. 179— 180 °C. Analízis a C]4HI7N3O2 képlet alkapján: számított érték (%): C: 64,83; H: 6,62; N: 16,21;
talált érték (%): C: 64,51; H: 6,64; N: 15,84.
Ha a fenti eljárásban 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-etil-vajsavat, 4-oxö-4-[3,4dihidro-2-metil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-hexil-vaj6
HU 207 314 B savat vagy 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-(l-metil-etil)-vajsavat használunk, akkor a megfelelő 5-etil-, 5-hexil- vagy 5-(l-metil-etil)piridazin-3-on származékot kapjuk.
20. példa
6-[3,4-Dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]2.3.4.5- tetrahidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, de 4-oxo-4-[3,4-dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-metil-butirátot használunk, a cím szerinti vegyületet kapjuk, melyet etanolból átkristályosítunk, majd aceto-nitrilből átkristályosítjuk hidráiként, op. 274-275 °C. Analízis a C12H11N3OX H2O képlet alapján:
számított érték (%): C: 57,70; H: 4,65; N: 16,83;
talált érték (%): C; 57,74; H: 4,50; N: 16,79.
21. példa
6-[3,4-Dihidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin6-il] -2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, de 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il] -metil-butirátot használunk kiindulási anyagként. A terméket oszlopkromatográfiásan, majd aceto-nitrilből többször átkristályosítva tisztítjuk, op. 247-247,5 °C. Analízis a C13H13N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 60,21; H: 5,06; N: 16,21;
talált érték (%): C. 59,85; H: 4,98; N: 16,26.
22. példa
6-[3,4-Dihidro-3 -oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-ilj2.3.4.5- tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]metil-3-metil-butirátot használunk. A terméket acetonitrilből kristályosítva, majd szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, op. 265-267 °C. Analízis a C13H13O3xl/4 H2O képlet alapján: számított érték (%): C: 59,19; H: 5,17; N: 15,93;
talált érték (%): C: 59,22; H: 4,98; N: 15,92.
A fenti eljárásban 4-oxo-4‘[3,4-dihidro-3-oxo1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-etil-vajsavat, 4-oxo-4-[3,4dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-hexil-vajsavat vagy 4-oxo-4-[3,4-dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-(l-metil-etil]-vajsavat használunk a megfelelő 5-etil-, 5-hexil- vagy 5-(l-metil-etil)-piridazin-3on származékot kapjuk.
23. példa
6-[3,4-Dihidro-4-metil-3 -oxo-1,4(2H)-benzoxazin6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on A 8. példa szerinti módszerrel járunk el, de kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-metil-3-metil-butirátot használunk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, op. 215— 218. Analízis C14Hi4N3O3 a képlet alapján: számított érték (%): C: 61,52; H; 5,54; N: 15,34;
talált érték (%): C: 61,80; H: 5,75; N: 15,63.
24. példa
6-[3,4-Dihidro-2-metil-3 -oxo-1,4(2H)-benzoxazin6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-3 -oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat használunk és 75%-os termeléssel kapjuk a cím szerinti terméket, op. 275-276 °C. Analízis a C13H13N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 60,21; H: 5,06; N: 16,21;
talált érték (%): C: 60,02; H: 5,22; N: 16,08.
25. példa
6-[3,4-Dihidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on A cím szerinti vegyületet 25%-os termeléssel kapjuk, a 8. példa szerint, kiindulási anyagként metil-4oxo-4-[3,4-dihidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat használunk, op. 210-211 °C. Analízis a Cj4H15N3O3x 1/2 H2O képlet alapján: számított érték (%): C: 59,56; H: 5,72; N: 15,16;
talált érték (%): C: 59,93; H: 5,48; N: 15,16.
26. példa
6-[3,4-Dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el. Kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H-benzoxazin-6-il]-3-metil-vajsavat használunk. A cím szerinti terméket 50%-os termeléssel kapjuk, op. 271-272 °C. Analízis a C14H15N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 61,52; H: 5,54; N: 15,38;
talált érték (%): C: 61,34; H: 5,59; N: 15,41.
Ha a fenti eljárással 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-7pentil-3-oxo-l ,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat, 4-oxo4-[3,4-dihidro-2-hexil-7-izopropil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat, 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-metil-7ciklohexil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat, 4oxo-[3,4-dihidro-2-izobutil-7-metoxi-l,4(2H)-benzoxazin-6-il-)-vajsavat vagy 4-oxo-4-(3,4-dihidro-2-ciklopentil-3-οχο-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat használunk a megfelelő piridazinon származékokat kapjuk.
27. példa
6-[3,4-Dihidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3on
A 8. példa szerint kiindulási anyagként 4-oxo-4[3,4-dihidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6il]-metil-3-metil-butirátot használunk, a cím szerinti vegyületet 40%-os termeléssel kapjuk meg, op. 184— 185 °C. Analízis a C15H17N3O3 képlet alapján:
HU 207 314 Β számított érték (%); C: 62,70; H: 5,98; N: 14,63;
talált érték (%): C: 62,75; 11:5.95; N: 14,79.
8. példa
6-[3,4-Dihidro-7-mctil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el. Kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-7-meti 1-3-oxo- l,4(2H)-benzoxazin-6-ilj-vajsavat használunk és a cím szerinti vegyületet 55%-os termeléssel kapjuk, op. 255-257 °C. Analízis a C13H13N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 60,21; 11:5,06; N: 16,21;
talált érték (%): C: 59,90; H: 5,26; N: 15,95.
Ha a fenti eljárás során 4-oxo-4-[3,4-dihidro-7-pentil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat, 4-oxo-4[3,4-dihidro-2-hexil-7-izopropil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat, 4-oxo-4-[3,4-dihidro-7-ciklohexil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat, 4-oxo-43,4-dihidro-2-izobutil-7-mctoxi-3-oxo-1,4(2H)-6-i 1)vajsavat vagy 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-ciklopentil-3oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat használunk a megfelelő piridazon in származékokat kapjuk.
29. példa
6-[3,4-Dihidro-4,7-dimelil-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on
A cím szerinti terméket 47%-os termeléssel kapjuk a 8. példa szerint. Kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4dihidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]metil-butirátot használunk, op. 227-228,5 °C. Analízis a Ci4H|5N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 61,52; H: 5,54; N: 15,38;
talált érték (%): C:6I,65; H: 5,57; N: 15.26.
30. példa
6-[3,4-Dihidro-7-met 11-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el. Kiindulási anyagként 4-oxo-(3,4-dihidro-7-metil-3-oxo-l ,4(2H)-benzoxazin6-il)-3-metil-vajsavat használunk, A cím szerinti vegyületet 51%-os termeléssel kapjuk, op. 163-166 ’C. Analízis a C,4H|5N3O4x 1/4 H2O képlet alapján: számított érték (%): C: 60,52: H: 5,63; N: 15,13;
talált érték (%): C: 60,65; H: 5,62; N: 15,03.
31. példa
6-[3,4-Dihidro-4,7-dimetil-3-oxo-i,4(2H)-benzoxazin-6-ilj-2,3,4,5-tetrahidro-5-met il-piridazin-3on
A 8. példa szerint járunk el 4-oxo-4-[3,4-dihidro4,7-dimetil-3-oxo-l ,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metilbutirátot használunk és a cím szerinti terméket kapjuk, op. 180-182 ’C. Analízis a C,5H|7N3O3 képlet alapján: számított érték (%): C: 62,70; H: 5,98; N: 14,63;
talált érték (%): C: 62,77; H: 6,06; N: 14,57.
32. példa
6-[3,4-Dihidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat használunk és a cím szerinti terméket kapjuk, amely 252-254 ’C-on olvad. Analízis a C14Hl5N3O3x 1/2 H2O képlet alapján:
számított érték (%): C: 60,52; H: 5,64; N: 15,13;
talált érték (%): C: 60,50; H: 5,45; N: 15,63.
33. példa
6-[3,4-Dihidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként
4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l ,4(2H)benzoxazin-6-ilj-metil-butirátot használunk és a cím szerinti terméket kapjuk, amely 210-212 °C-on olvad. Analízis a Ci5H|7N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 62,70; H: 5,98; N: 14,63;
talált érték (%): C: 62,85; H:6,ll; N: 14,93.
34. példa
6-[3,4-Dihidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-íI]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 4-oxo-[3,4-dihidro-2,7-dimetiI-3-oxo-l ,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-vajsavat használunk és a cím szerinti termékei kapjuk, amely 190-191 ’C-on olvad. Analízis a Ct5H17N3O3x 1/2 H2O képlet alapján: számított érték (%): C: 60,80; H: 6,14; N: 14,18;
talált érték (%): C:61,18; H: 6,42; N: 13,78.
35. példa
6-f 3,4-Dih iciro-2,4,7-tr imet il-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-letrahidro-5-metil-piridazin-3on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként metil-4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,4-trimetil-3-oxo-l,4(2H)benzoxazin-6-il]-3-metil-butirátot használunk, a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 190-192 ’C-on olvad. Analízis a C,öH|9N3O3x 1/2 H2O képlet alapján: számított érték (%): C: 61,91; H: 6,61; N: 13,54;
talált érték (%): C: 62,02; H: 6,52; N: 13,86.
Ha a fenti eljárás során 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,4dimeti Ι-7-penli 1-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3metil-but iratot, 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-hexil-4-metil7-izopropi 1-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metilbut irátot, 4-oxo-[3,4-dihidro-7-ciklohexil-3-oxo1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-butirátot, 4-oxo-4[3,4-dihidiO-2-izobutil-4-meűl-7-metoxi-3-oxo-l,4(2H)benzoxazin-6-il]-3-metil-butirálot vagy 4-oxo-4-[3,4dihidiO-2-ciklopentil-4,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-3-metil-butirátot használunk, akkor a megfelelő pirídazinon származékokat kapjuk.
HU 207 314 Β
36. példa
6-[3,4-Dihidro-2-metil-4-(l-metiletil]-3-oxol,4(2H)-benzoxazin-6-il)-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-( 1 -metiletil)-3 -oxo-l ,4(2H)benzoxazin-6-il]-3-metil-vajsavat használunk és a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 204-205 °C-on olvad. Analízis a C17H21N3O3 képlet alapján: számított érték (%): C: 64,73; H: 6,72; N: 13,33;
talált érték (%): C: 64,67; H: 6,66; N: 13,42.
37. példa
6-[3,4-Dihidro-4-ciklopentil-2-metil-3-oxol,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 4-oxo-[3,4-dihidro-4-ciklopentil-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)-3-metil-vajsavat használunk és a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 220-223 °C-on olvad.
Analízis a Ci9H23N3O3 H2O képlet alapján: számított érték (%): C: 66,84; H: 6,80; N: 12,31;
talált érték (%): C: 64,61; H: 6,78; N. 12,29.
38. példa
6-(3,4-Dihidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin8-il)-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-6-metil-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-8-il]-vajsavat használunk és a cím szerinti terméket kapjuk, amely 266-270 °C-on olvad. Analízis a C13H13N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 60,21; H: 5,06; N: 16,21;
talált érték (%): C: 60,13; H: 5,26; N: 16,28.
39. példa
6-[3,4-Dihidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il] -2,3,4,5-tetrahÍdro-piridazin-3 -on A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként
4-oxo-4-[3,4-dihidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il]-vajsavat használunk és a cím szerinti vegyületet kapjuk 16%-os termeléssel, op. 266-270 °C. Analízis a C14H15N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 61,52; H: 5,54; N: 15,38;
talált érték (%): C: 61,18; H: 5,64; N: 15,36.
számított érték (%): C: 61,52; H: 5,54; N: 15,38;
talált érték (%): C: 61,11; H: 5,68; N: 15,26.
41. példa
6-[3,4-Dihidro-4,6-dimetil-3 -oxo-1,4(2H)-benzoxazin-8-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4,6-dimetil-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-8-il]-3-metil-butirátot használunk és a cím szerinti vegyületet 15%-os termeléssel kapjuk, szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, op. 212-213 °C. Analízis a Q5H17N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 62,69; H: 5,98: N: 14,63;
talált érték (%): C: 62,27; H: 5,92; N. 14,57.
42. példa
6-[3,4-Dihidro-6-metil-1,4(2H)-benzoxazin-8-il]2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 4-oxo-4[3,4-dihidro-6-metil-l,4(2H)-benzoxazin-8-il]3- metil-etil-butirátot használunk. A cím szerinti terméket 60%-os termeléssel kapjuk, op. 160-162 °C. Analízis a Ci4H17N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 64,83; H: 6,62; N: 16,21;
talált érték (%): C: 64,87; H: 6,66; N: 16,31.
Ha a fenti eljárás során 4-oxo-4-[3,4-dihidro-6-metil-l,4(2H)-benzoxazin-8~il]-3-etil-butirátot, 4-oxo-4[3,4-dihidro-6-metil-14,(2H)-benzoxazin-8-il]-3-hexilbutirátot vagy 4-oxo-4-(3,4-dihidro-6-metil-l,4(2H)benzoxazin-8-il]-3-(l-metil-etil)-butirátot használunk, a megfelelő 5-etil-, 5-hexil- vagy 5-(l-metiletil)-piridazin-3-on származékot kapjuk.
43. példa
6-[3,4-Dihidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként
4- oxo-4-[3,4-dihidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il]-metil-butirátot használunk és a cím szerinti terméket kapjuk, amely 211-213 °C-on olvad. Analízis a C14H15N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C: 61,52; H: 5,54; N: 15,38;
talált érték (%): C: 61,57; H: 5,49; N: 15,28.
40. példa
6-[3,4-Dihidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin8-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként
4-oxo-4-[3,4-dihidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il]-vajsavat használunk és a cím szerinti vegyületet 31%-os termeléssel kapjuk, op. 252-253,5 °C. Analízis a C14H15N3O3 képlet alapján:
44. példa
6-[3,4-Dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H-benzoxazin-8-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként
4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-vajsavat használunk és a cím szerinti terméket kapjuk, amely 251-254 °C-on olvad. Analízis a C14H15N3O3 képlet alapján:
HU 207 314 Β számított érték (%): C: 61,52; H: 5.54; N: 15,38;
talált érték (%): C: 61,40; H: 5,58; N: 15,74.
45. példa
6-[3,4-Dihidro-2,2,4-trimctil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-ietraliidro-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként
4-oxo-4-[3,4-dihidro-2,2,4-triinetil-3-oxo-l,4(2H)benzoxazin-6-il]-metil-butirátoi használunk, és a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 169-171 °C-on olvad. Analízis a C15H17N2Cb képlet alapján: számított érték (%): C: 62,69: H: 5,68; N: 14,63;
talált érték (%): C: 62,79; H: 5,86; N: 14,40.
46. példa
6-[3,4-Dihidro-3-oxo-1,4(21 l)-benzoxazin-7-i 1]2.3.4.5- tetrahidro-5-mctil-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 4-oxo-4-[3,4-dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-7-il]-3metil-vajsavat használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet dimetil-formamid és víz elegyéből, majd etanolból átkristályosítunk és az olvadáspont 300 °C felett van. Analízis a C13Hl3N3O3x 1/4 H2O képlet alapján:
számított érték (%): C: 59,18: 1-1:5,17; N: 15,93;
talált érték (%): C: 58,88: H: 5,04; N: 16,03.
Ha a fenti eljárás során 4-oxo-4-[3,4-dihidro-3-oxo1,4(2H)-benzoxazin-7-i l]-3-etil-bnt iratot, 4-oxo-4[3,4-dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-7-il]-3-hexi 1butirátot vagy 4-oxo-4-[3,4-dibidro-3-oxo-1,4(2H)benzoxazin-7-il]-3-( 1 -met iletil )-but iratot használunk, akkor a megfelelő 5-etil-, 5-hexil- vagy 5-(l-mctiletil)-piridazin-3-on származékot kapjuk.
7, példa
6-[3,4-Dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-7-il]2.3.4.5- tetrahidro-5-mct i l-piridazin-3-on
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként metil 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-l ,4(2H)benzoxazin-7-il]-3-meíil-butirátot használunk. A terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metanollal eluáljuk, op. 188-190 °C. Analízis a C14H15N3O3 képlet alapján:
számított érték (%): C:61,52; H: 5,54; N: 15,38;
talált érték (%); C: 61,45; H: 5,68; N: 15,15.
48. példa
6- [3,4-Dihidro-2-mctil-3-oxo-l ,4(2H)-benzoxazίn7- il]-2,3 ,4,5-tetrah idro-p irtdazin-3-on
A 8. példa szerinti módszerrel 4-oxo-4-[3,4-dihidro-2-metiI-3-oxo-1,4(211)-benzoxazin-7-il]-vajsavból kapjuk a cím szerinti terméket, melyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálunk. Vízzel eldörzsölve hidrát formájában kapjuk a terméket, amely 294295 °C-on olvad. Analízis a C13H13N3O3X 1/4 H2O képlet alapján:
számított érték (%): C: 59,18; H: 5,15; N: 15,93;
talált érték (%): C: 59,15; H: 4,93; N: 15,83.
A megfelelő 2-alkil-piridazinon származékokat a 9. és 10. példa szerint állítjuk elő az előző példákban előállított vegylilétekből. A megfelelő 4-acil, 4-arilacil vagy 4-alkán-szulfonil-benzoxazinil származékokat, ahol Rj jelentése hidrogén, a 14., 16. és 17. példákban leírt módon állítjuk elő.
49. példa
4-[3,4-Dihídro-3-oxo-1,4(2H)-benzotiazin-6-il]-4oxo-vajsav
100 g alumíniiim-kloridhoz hozzáadunk 15,6 ml dimetil-formamidot. A forró szuszpenzióhoz 17 g 3,4-dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin és 10 g borostyánkősavanhidrid jól elkevert elegyét adagoljuk. 15 perc múlva 75 °C-on az elegyet 600 ml jégre öntjük és a csapadékot leszűrjük. Vízzel, majd acetonnal mossuk és így 20 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 215-218 °C között bomlik. Analízis a C|2H||NO4xSx 1/4 H2O képlet alapján:
számított érték (%·): C: 52,54; H: 4,42; N:5,ll;
talált érték (%): 0.52,54; H: 4,20; N: 5,18.
A következő vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból a fenti módon állítjuk elő:
4-[3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin6-il]-4-oxo-vajsav és
4-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-6-il]-4-oxo-vajsav
50. példa
4-[3.4-DihidiO-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin6-il]-4-oxo-metiI-but irat g 4-[3,4-dihidrt)-3-oxo-1,4(2H)-benzotiazin-6-il]4-oxo-vajsavat 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,2 mólekvivalens 1 g 60%-os nátrium-hidridet. 30 perc múlva szobahőmérsékleten
3,5 g 2,2 ekvivalens metil-jodidot adunk hozzá és az elegyet egész éjjel keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük és a csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot 1 H-NMR-rel azonosítjuk és a következő frakcióban felhasználjuk. (Lásd 54. példa.)
A következő vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból a fenti módon állítjuk elő:
4-[3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin6-ilj-4-oxo-metil-butirát és
4-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-6-il)-4-oxo-metil-butirát.
51. példa
4-[3,4-Dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzotiazin-7-i l]-3metil-4-oxo-vajsav g 3,4-dihidro-3-oxo-7-(l-oxopropiI)-l,4(2H)benzotiazint hozzáadunk 2,25 ml formalinoldat és
2,72 g dimetil-amin-hidroklorid 7,5 ml ecetsav-anhidriddel készített elegyéhez és 100 °C-ra melegítjük
HU 207 314 Β egész éjjel. 20 ml acetont adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 15 percig melegítjük, mielőtt csökkentett nyomáson az illékony anyagokat eltávolítjuk. A maradékot 1 n sósavban felvesszük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist jégben lehűtjük és 12,5 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot felvesszük acetonban és hozzáadunk 3 ml metil-jodidot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 óra hosszat, majd lehűtjük és a csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk és így 6,6 g Mannich-féle tennék kvaterner ammóniumsóját kapjuk. 6,6 g kvaterner sót feloldunk 20% metanolt tartalmazó vízben és 3,8 g kálium-cianidot hozzáadunk 30 ml vízben. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük és a kapott csapadékot leszívatjuk és így 4-[3,4-dihidro-3oxo-1,4(2H)-benzotiazin-7-il]-3-metil-4-oxo-butironitrilt kapunk.
A nitrilt visszafolyatásig melegítjük 200 ml 6 n sósavban 30 percig, majd lehűtjük és egyforma térfogatú jeges vízzel hígítjuk. A szilárd anyagot elkülönítjük és felhasználjuk az 55. példában,
52. példa
4-Oxo-4-[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-7-il]-3-metil-inetil-butirát
1,7 g 4-[3,4-dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin7-il]-3-metil-4-oxo-vajsavat feloldunk 50 ml dimetilformamidban és hozzáadunk 0,25 g 60%-os nátriumhidridet. 30 perc múlva 0,7 ml metil-jodidot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 500 ml metalont tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott olajat felhasználjuk az 56. példában.
53. példa
6-[3,4-Dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzotiazin-6-il]2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on g 4-[3,4-dihidiO-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-6-il]4-oxo-vajsavat 60 ml etanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 1 ml hidrazint. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük, majd lassan lehűtjük. Leszűrve 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, op, 299-302 °C. Analízis a CijHuNASx 1/2 H2O képlet alapján:
számított érték (%): C: 53,52; H: 4,48; N: 15,55;
talált érték (%): C: 53,02; H: 4,26; N; 15,94.
A következő vegyületeket állítjuk elő a fenti módszerrel a megfelelő kiindulási anyagokból: 4-[3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-6il]-4-oxo-vajsav és
4-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin6-il]-4-oxo-vajsav
54. példa
6-[3,4-D ihidro-4-meti 1-3-oxo-1,4(2H)-benzotiazin6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on
2,5 g 4-oxo-4-[3,4-dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-6-il]-metil-butirátot visszafolyató hűtő alatt melegítünk 70 ml etanolban, amely 1 ml hidrazint tartalmaz, 3 óra hosszat. Szűrés után 1,5 ml cím szerinti terméket kapunk, amely 241-241 °C-on olvad. Analízis a C13HI3N3O2Sx 1/4 H2O képlet alapján: számított érték (%): C: 55,80; H: 4,88; N: 15,02;
talált érték (%): C: 55,64; H: 4,87; N: 15,06.
Az alábbi vegyületeket a fenti módon, a megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő:
4-[3,4-dihidro-2,4-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-6-il]-4-oxo-vajsav és
4-[3,4-dihidro-2,2,4-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-6-il]-4-oxo-vajsav
55. példa
6-[3,4-Dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzotiazin-7-il]-2,
3,4,5-tetrahidiO-5-metil-piridazin-3-on
1,2 g 4-[3,4-dihidro-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-7iI]-4-oxo-3-metil-vajsavat visszafolyató hűtő alatt melegítünk egész éjjel 50 ml etanolban, amely 0,2 ml hidrazint tartalmaz. Leszűrve fehér port kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk eluálószerként. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 300 °C felett olvad. Analízis a Cl3H13N3OSx 1/4 H2O képlet alapján:
számított érték (%): C: 55,80; H: 4,88; N: 15,02;
talált érték (%): C: 56,13; H: 4,75; N: 15,04.
56. példa
6- [3,4-Dihidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin7- iI]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on
1,7 g 4-oxo-4-[3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-l,4(2H)benzotiazin-7-il]-3-metil-metil-butirátot visszafolyató hűtő alatt melegítünk egész éjjel 0,2 ml hidrazinnal 50 ml etanolban. Leszűrve fehér port kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk eluálószerként és 108 mg cím szerinti terméket kapunk, op. 193—
194,5 °C. Analízis a C|4Hi5N3O2S képlet alapján: számított érték (%): C: 58,10; H: 5,24; N: 14,52;
talált érték (%): C:57,81; H: 5,42; N: 14,15.
57. példa
3,4-Dihidro-3-oxo-6-oxo-propil-l,4(2H)-benzotiazin
K. D. Luess és R. Pohloudek-Fabini: Arch. Pharm. 299(10), 878-884 (1966) módszerével előállított 35 g 4-amino-3-tio-cianáto-propio-fenont visszafolyató hűtő alatt melegítünk 250 ml vízben, amely 90 g nátriumszulfid nona-hidrátot tartalmaz. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 60 ml ecetsavat. A kapott csapadékot izoláljuk és vízzel mosva kapjuk a
HU 207 314 Β merkapto vegyiiletet. 4-aiiiino-3-merkapto-proprio-fenont 200 ml vízben keverünk, amely 8,5 g nátriumhidroxidot tartalmaz. A kapott elegyet leszűrjük és a szűrlethez 150 ml vízben 22 g nátrium-klóracetátot adagolunk. 30 perc múlva 4 ml ecetsavat adunk hozzá és az elegyet visszafolyatásig melegítjük. 10 perc múlva a melegítést megszüntet jük és az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A sárga csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Szárítás után 18,5 benzotiazint kapunk, amely 215 -220 °C-on olvad. Ugyanilyen módon állítjuk elő a 4-[3,4-dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzotÍazin-7-il]-4-oxo-vajsavat. Ehhez kiindulási anyagként 4-amino-fenil-4-oxo-vajsavat használunk, melynek leírása megtalálható Thyes: .1. Med. Chem. 26. 800 (1983) irodalmi helyen. A tiociánozást K. D. Luess és R. Pohloudek-Fabini módszere szerint végezzük [Arch. Pharm. 299, (10) 878-882 (1966)].
58. példa
Kardiotóniás hatás
A vegyületek kardiotóniás hatását Alousi, A. A. és társai [J. Cir. Rés. 45. 666 (1979)] módszere szerint határozzuk meg. Alapvetően felnőtt, korcs kutyákat nátrium-pento-barbitállal érzéstelenítünk és mesterségesen lélegeztetünk. Az artériás nyomást a combartérián keresztül regisztráljuk és a nyomáspulzussal indítjuk meg a pulzusszám mérésére szolgáló kardiotachométert. A bal szívkamrai nyomást Millar katéterrel mérjük és a dP/d-t levezetjük, A szívteljesítményt elektromágneses áramlás szondával határozzuk meg, a felfelé áramló véráramlás mérésével és a miokardiális kontraktilis erőt Walton Brodie rándulásmérővel mérjük, amelyet a jobb szívkamrához varrtunk. Jegyeztük az ólom II EKG-t is. Λ miokardiális reakciókészség felmérésére egy standard dopamindózist is adagoltunk. A tesztvegyületekel iv. infúziósán vagy bolusadagolással adagoltuk és meghatároztuk a kardiovaszkuláris paraméterek hatását. A tesztvegyület dózisfüggő hatását a vérnyomásra, pulzusszámra. dP/dt maximumra, a szívfrekvenciára és a szívteljesítményre összevetettük a kezelés előtti kontroll értékével és százalékosan kifejeztük a változást. Az eredményeket az I. táblázat mutatja,
9. példa
Foszfodiészteráz gátló hatás
A foszfodiészteráz gátló hatását Thompson, W. J. és társai: Adv. Cycli. Nucleotide Rés., Ed. Brooker, G. és társai 10. kötet, 69-92 old. (1979) módszerei szerint határozzuk meg. Ezzel a kísérlettel mérhető a vegyületek ciklusos nukleotid foszfodiészteráz gátló képessége. Ez az enzim egyrészt a ciklikus AMP-t vagy GMP-t aciklusos AMP-vé vagy GMP-vé alakítja. A vegyületeket 0,2 pC; 3H-ciklusos ΛΜΡ-t tartalmazó 0,11,0 μΜ ciklusos AMP és enzim és 5 mM magnéziumkloridot tartalmazó pH = 4 értékű 0,05 m tris-klór-puffer jelenlétében különböző koncentrációban vizsgáljuk. Meghatározott idő után a reakciót egy percig 100 °C-ra melegítéssel befagyasztjuk. Hűtés után.l mg/ml kígyómérget tartalmazó 0,10 ml oldatot adunk hozzá és a reakciót 30 percig hagyjuk lejátszódni. A reakcióban 1 ml 33%-os Dowex szuszpenzió adagolásával elválasztjuk a termeket az át nem alakított anyagtól. Egyalikvotnyit elválasztunk a felülúszótól és folyadékszcintillációs spektrometriásan analizáljuk mennyiségileg. Az eredményeket az I. táblázat mutatja IC50-ként, amely az a koncentráció, amely a ciklusos nukleotid foszfodiészteráz hatásának 50%-os gátlásához szükséges.
1. táblázat
Vegyüld (példaszám) dózis mpka Cp-b IC5oc
8....... 1,87...... 98...... 9,5
9. 1,87 62 100
10. 1.87 18 50
11. 1,87 41 N.T.d
12. 1,87 92 50
13....... 1,87...... 71 ...... 100
14. 1,87 30 80
15. 1,87 125. 8
16. 1,87 173. 30
17. 1,87 62 4
18....... 0,47...... 50...... 8
19. 0,47 98 40
20. 1,87 71 630
21. 0.47 74 18
22. 0,47 136 2
23....... 0,47...... 134...... 8
24. 0,47 54 14
25. 0,47 31 13
26. 0,47 156 5
27. 0,47 117 6
28....... 0,47...... 46...... 15
29. 0,47 12 56
30. 0,47 124 20
31. 0,47 33 38
33. 0,47 8 30
36....... 0,47...... 40...... 24
37. 0,47 4 8
38. 0,47 24. 31
39. 0,47 18. 28
40. 0.47 22. 26
i 41....... 0.47...... 60...... 7
42. 0,47 15 100
43. 0,47 104 35
46, 0,075 130 0,3 -
47. ' 0,075 109 0,3
HU 207 314 Β
Vegytilet (példaszám) dózis mpk CF1’ CR
53....... 0,075 ...... 21 ...... 25
54. 0,074 11 22
55. 0,035 160 <0,1
56. 0,035 32 <0,1
a kardiotóniás hatásvizsgálathoz szükséges I. V. dózis b szíverő (CF) százalékos növekedés c ciklusos nuklcotid hatás 50%-os gátláshoz szükséges mikromoláris koncentráció d nem vizsgált
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése H2 vagy oxigénatom Y jelentése oxigén- vagy kénatom Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú akilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és ha X jelentése H2, R3 lehet 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoil-, naftoilcsoportvagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport is,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    R5és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, Ιό szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) (la) képletű vegyületek - ahol Y, R4, Rs és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy hidrogénatom - előállítására egy (2a) általános képletű vegyületet, ahol Y, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - borostyánkősav-anhidriddel reagáltatunk és a kapott terméket, ha R3 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben alkilezés vagy cikloalkilezés után hidrazinnal reagáltatjuk és a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R(, R2 jelentése hidrogénatom - kívánt esetben alkálifém bázissal, majd R2Z általános képletű 1-6 szénatomos alkíl-halogeniddel kezeljük - ahol R2 jelentése a hidrorgénatomot kivéve tárgyi kör szerinti, és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy
    b) egy (Ib) általános képletű vegyület - ahol Y, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti és R3 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztitutált benzoil-, naftoil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport - előállítására egy (3a) általános képletű vegyületet -ahol Y, R4, R5 és R6 jelentése a fenti - bázissal reagáltatunk és a kapott reakcióelegyet
    RMZ általános képletű savkloriddal reagáltatjuk - ahol Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, M jelentése CO vagy SO2 és RM együtt 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoil vagy naftoilcsoportot vagy l-4szénatomos-alkil-szulfonil-csoportot képez, a kapott vegyületet borostyánkősav-anhidriddel kezeljük és a kapott (5) képletű vegyületet, ahol X = H2, hidrazinnal reagáltatjuk és a kapott (6) képletű vegyületet, ahol X = H2 kívánt esetben alkálifémbázissal, majd R2Z általános képletű 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel kezeljük - ahol R2 jelentése az a) eljárásban megadott és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy c,) egy (Ic) általános képletű vegyület - ahol R(, R2, R3, R5, R6 és Y jelentése a tárgyi kör szerinti előállítására egy (2a) általános képletű vegyületet ahol Y, R5 és R6 jelentése a fenti, R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,- R, - CH2COC1 általános képletű alkanoil-kloriddal acilezünk, ahol R] jelentése a fenti - és a kapott terméket formaldehiddel és dimetil-aminnal kezeljük és a kapott terméket metiljodiddal alkilezzük és a kapott kvatemer ammóniumsót kálium-cianiddal reagáltatjuk és az így kapott nitrilt ásványi savval hidrolizáljuk és a kapott (9) általános képletű vegyületet - ahol R,, R3, R5, R6 jelentése a fenti és R4 jelentése hidrogénatom - hidrazinnal reagáltatjuk és az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó kapott (10) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben alkálifémbázissal, majd R2Z általános képletű 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel kezeljük - ahol R2 jelentése az a) eljárásnál megadott és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy c2) a benzoxazin-gyűrű 7-helyzetében kapcsolódó piridazinon gyűrűt tartalmazó (Ic) általános képletű vegyület - ahol R1, R2, R3, R5, R6 és Y jelentése a tárgyi kör szerinti - előállítására egy (15) képletű vegyületet - ahol R1, R3, R5, R6 és Y jelentése a tárgyi kör szerinti formaldehiddel és dimetil-aminnal kezelünk, a kapott terméket metil-jodiddal alkilezzük, a kapott kvatemer ammóniumsót kálium-cianiddal reagáltatjuk és a kapott nitrilt ásványi savval hidrolizáljuk, majd hidrazinnal reagáltatjuk és a kapott, az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (13) általános képletű vegyületet kívánt esetben alkálifémbázissal és R2Z általános képletű 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel kezeljük ahol R2 jelentése az a) eljárásnál megadott és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek, - ahol Rh R3, R4 és R6 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, X jelentése a tárgyi kör szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12.22.)
    HU 207 314 Β
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek, - ahol R] jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése oxigénatom, és a piridazonin gyűrű a benzoxazin gyűrű 7-helyzetében kapcsolódik - előállításra, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro-2metiI-4-(l-metil-etil)-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il] -2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on; 6-[3,4-dihidro-4-ciklopentil-2-metil-3 -oxo-1,4(2H)-benzoxazi n-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on; 6[3,4-dihidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il]2.3.4.5tetrahidro-piridazin-3-on; 6-[3,4-dihidro-4,6-dimetil-3oxo-1,4(2H)-benzoxazin-8-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on; 6-[3,4-dihidro-6-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on; 6-[3,4-dihidro-4,6-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin8-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on; és 6[3,4-dihidro-6-metil)-l ,4(2H)-benzoxazin-6-il] -2,3,4,5 tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro2,2-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on és 6-[3,4-dihidro-2,2,4-trimetil3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro4,7-dimetil-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-8-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-2,4,7-trimetil-3-oxol,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin3-on, 6-[3,4-dihidro-2,7-dimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on és 6-[3,4-dihidro-2,4,7-trimetil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-pÍridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-[4-acetil-3,4dihidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-4-(3,4-dimetoxi-fenil-karbonil)-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]2.3.4.5- tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on, 6-[4-acetil3,4-dihidro-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-4-metánszul fonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il] -2,3,4,5-tetrahidro5-metil-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-2-metil-l,4(2H)benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin3-on, 6-[3,4-dihidro-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]2.3.4.5- tetrahidro-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-3oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-2-metil-3,4(2H)benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on, 6(3,4-dihidrio-4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il)2.3.4.5- tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-2,4-dimetíl-3-oxol,4(2H)-benzoxazin-6il]-2,3,4,-tetraliidro-piridazin-3-on,
    6-[3,4-dihidro-2,4-dimetil-3-oxo-1,4(2H)-benzoxazin-6il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-4,7-dimetil-3-oxo-l,4-(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5tetrahidro-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-metil-3-oxol,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on és 6-[3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro-4metán-szulfonil-1,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-4-metán-szulfonill,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-2-metilpiridazin-3-on, 6-[3,4-dihidro-4-metán-szulfonill,4(2H)-benmzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-2-pentilpiridazin-3-on, 6-[3,4-dihdro-4-metán-szulfonil-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-2-(2-propenil)piridazin-3-on és 6-[3,4-didhiro-l,4(2H)-benzoxazin6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro-3oxo-1,4(2H)-benzoxazin-7-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro2-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-7-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége;: 1986. 12.22.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzoxazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  13. 13. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése H2 vagy oxigénatom,
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, R2 hidrogénatom,
    HU 207 314 Β
    1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és ha X jelentése H2, R3 lehet 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoil-, naftoilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport is,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    R5 és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, Ιό szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportelőállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) (la) képletű vegyületek - ahol Y, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy hidrogénatom - előállítására, egy (2a) általános képletű vegyületet - ahol Y, R3, R4, Rj és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - borostyánkősav-anhidriddel reagáltatunk és a kapott terméket, ha R3 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben alkilezés vagy cikloalkilezés után hidrazinnal reagáltatjuk és a kapott (1) általános képletű vegyületet ahol Rh R2 jelentése hidrogénatom - kívánt esetben alkálifém bázissal, majd R2Z általános képletű 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel kezeljük - ahol R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a tárgyi kör szerinti és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy
    b) egy (Ib) általános képletű vegyület - ahol Y, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti és R3 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoil-, naftoil vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport - előállítására egy (3a) általános képletű vegyületet - ahol Y, R4, Rs és R6 jelentése a fenti - bázissal reagáltatunk és a kapott reakcióelegyet RMZ általános képletű savkloriddal reagáltatjuk - ahol Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, M jelentése CO vagy SO2és RM együtt 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, két 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal szubsztituált benzoil-, vagy naftoilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-csoportot képez, a kapott vegyületet borostyánsav-anhidriddel kezeljük és a kapott (5) képletű vegyületet (ahol X = H2) hidrazinnal reagáltatjuk és a kapott (6) képletű vegyületet (ahol X=H2) kívánt esetben alkálifém bázissal, majd R2Z általános képletű 1-6 szénatomos alkilhalogeniddel kezeljük - ahol R2 jelentése az a) eljárásban megadott és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy
    C|) egy (le) általános képletű vegyületet - ahol Rb R2, R3, R5, R6 és Y jelentése a tárgyi kör szerinti előállítására egy (2a) általános képletű vegyületet ahol Y, R5 és R6 jelentése a fenti, R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport - R|-CH2COC1 általános képletű alkanoil-kloriddal acilezünk, ahol R, jelentése a fenti - és a kapott terméket formaldehiddel és dimetil-aminnal kezeljük és a kapott terméket metil-jodiddal alkilezzük és a kapott kvatemer ammóniumsói kálium-cianiddal reagáltatjuk és az így kapott nitrilt ásványi savval hidrolizáljuk és a kapott (9) általános képletű vegyületet - ahol R,, R3, Rs, R6 jelentése a fenti, és R4 jelentése hidrogénatom - hidrazinnal reagáltatjuk és az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó kapott (10) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben alkálifém bázissal, majd R2Z általános képletű 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel kezeljük - ahol R2 jelentése az a) eljárásban megadott és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy
    C2) a benzoxazin-gyűrű 7-helyzetében kapcsolódó piridazinon gyűrűt tartalmazó (Ic) általános képletű ahol R|, R2, R3, R5, Ró és Y jelentése a tárgyi kör szerinti - vegyület előállítására egy (15) általános képletű vegyületet - ahol R,, R3, R5, R6 és Y jelentése a tárgyi kör szerinti - formaldehiddel és dimetil-aminnal kezelünk, a kapott terméket metil-jodiddal alkilezzük, a kapott kvatemer ammónium sót kálium-cianiddal reagáltatjuk és a kapott nitrilt ásványi savval hidrolizáljuk., majd hidrazinnal reagáltatjuk és a kapott az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (13) általános képletű vegyületet kívánt esetben bázissal és R2Z általános képletű 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel kezeljük ahol R2 jelentése az a) eljárásban megadott és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 22.)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro-3oxo-1,4(2H)-benzotiazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1987.06.22.)
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro4-metil-3-oxo-l,4(2H)-benzOtiazin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 22.)
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás 6-[3,4-dihidro3- oxo-l,4(2H)-benzotiazin-7-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5metil-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 22.)
  17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás, 6-[3,4-dihidro4- metil-3-oxo-l,4(2H)-benzotiazin-7-il]-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-piridazin-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztitiuált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 22.)
  18. 18. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R,, R2, R3, R4, R5, R6 X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  19. 19. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 13. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R1( R2, R3, R4, Rs, Ró, X és Y jelentése a 22. igénypont szerinti, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987.06. 22.)
HU875959A 1986-12-22 1987-12-22 Process for producing 6-benzoxazinyl- and 6-benzthiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical compositions containing them HU207314B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/944,316 US4721784A (en) 1986-12-22 1986-12-22 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
US07/064,638 US4766118A (en) 1986-12-22 1987-06-22 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical use
US12514287A 1987-12-02 1987-12-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48624A HUT48624A (en) 1989-06-28
HU207314B true HU207314B (en) 1993-03-29

Family

ID=27370654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875959A HU207314B (en) 1986-12-22 1987-12-22 Process for producing 6-benzoxazinyl- and 6-benzthiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0272914A3 (hu)
KR (1) KR880007527A (hu)
AU (2) AU607731B2 (hu)
DK (1) DK673087A (hu)
FI (1) FI86425C (hu)
HU (1) HU207314B (hu)
IL (1) IL84832A (hu)
MY (2) MY106781A (hu)
NO (1) NO173653C (hu)
NZ (1) NZ222843A (hu)
PH (1) PH24498A (hu)
PT (1) PT86453B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW224941B (hu) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5221742A (en) * 1990-12-21 1993-06-22 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 6-(3,4-dihydro-3-oxo-1,4(2h)-benzoxazin-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
AU1493092A (en) * 1991-04-18 1992-10-22 Ortho Pharmaceutical Corporation (+) and (-) enantiomers of 5-aliphatic-6-(benzoxazinyl- or benzothiazinyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
BR9610486A (pt) * 1995-09-22 1999-05-11 Sumitomo Chemical Co Derivados de pirazin-2-ona seu uso e intermediários para a sua produção
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP4790703B2 (ja) 2004-04-07 2011-10-12 武田薬品工業株式会社 環式化合物
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103764672A (zh) 2011-03-01 2014-04-30 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2035749A1 (hu) * 1969-02-06 1970-12-24 Bellon Labor Sa Roger
FR2588868B1 (fr) * 1985-10-21 1988-11-10 Negma Laboratoires Acyl-7 benzoxazinones et leurs derives, procede pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant
TW224941B (hu) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
NO173653C (no) 1994-01-12
NO875358L (no) 1988-06-23
PT86453B (pt) 1990-11-20
MY106781A (en) 1995-07-31
EP0272914A3 (en) 1990-04-04
NO173653B (no) 1993-10-04
PT86453A (en) 1988-01-01
MY102280A (en) 1992-05-15
AU607731B2 (en) 1991-03-14
EP0272914A2 (en) 1988-06-29
DK673087D0 (da) 1987-12-21
AU6808690A (en) 1991-04-26
AU8293287A (en) 1988-06-23
FI875619A0 (fi) 1987-12-21
FI875619A (fi) 1988-06-23
FI86425C (fi) 1992-08-25
DK673087A (da) 1988-06-23
FI86425B (fi) 1992-05-15
KR880007527A (ko) 1988-08-27
NO875358D0 (no) 1987-12-21
NZ222843A (en) 1989-10-27
IL84832A0 (en) 1988-06-30
AU633666B2 (en) 1993-02-04
IL84832A (en) 1993-01-14
PH24498A (en) 1990-07-18
HUT48624A (en) 1989-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207314B (en) Process for producing 6-benzoxazinyl- and 6-benzthiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical compositions containing them
US4721784A (en) 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
EP0070053B1 (en) Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US5081242A (en) 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl 2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
US4701459A (en) 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US5654309A (en) Pyridopyrimidine derivatives, their production and use
JPH0770128A (ja) ピラゾロピリミジノン誘導体
US4766118A (en) 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical use
US4568677A (en) 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0120426B1 (en) Antihypertensive benzopyrons
US4996204A (en) Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
SE446265B (sv) 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar
US4548938A (en) 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
US4668787A (en) 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives
US4556739A (en) 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
US4639518A (en) Substituted quinazolinediones
US6057317A (en) Heterocyclic compounds
US4880824A (en) Phenyl and benzoyl substituted imidazo-fused heterocyclic calcium channel blockers
EP0551527B1 (en) Pyrroloazepine derivative
US5348958A (en) Hetaryloxy-β-carbolines, and use as pharmaceutical agents for treating epilepsy and anxiety
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
HU194172B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridina derivatives
JPS61227584A (ja) ポリアザ複素環誘導体
JP2986184B2 (ja) 二環性トリアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee