JP2986184B2 - 二環性トリアゾール誘導体 - Google Patents
二環性トリアゾール誘導体Info
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- JP2986184B2 JP2986184B2 JP2205962A JP20596290A JP2986184B2 JP 2986184 B2 JP2986184 B2 JP 2986184B2 JP 2205962 A JP2205962 A JP 2205962A JP 20596290 A JP20596290 A JP 20596290A JP 2986184 B2 JP2986184 B2 JP 2986184B2
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- JP
- Japan
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- triazolo
- ethyl
- methylene
- tetrahydro
- fluorophenyl
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は，一般式（Ｉ） ［式中,R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子，水酸基，
アルキル基，アルコキシ基，ハロゲン原子又はトリハロ
ゲノメチル基を,R3は水素原子，アルキル基又はハロゲ
ン原子，アルコキシ基及びアルキル基より選ばれる１も
しくは複数個の置換基で置換されていてもよいアリール
基を,Qは炭素数２から７のアルキレン基を,A環は５ない
し７員環を示し，該環はトリアゾール環との縮合部の窒
素原子の他に窒素原子，酸素原子及び硫黄原子より選ば
れる１もしくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく
又１もしくは複数個の二重結合を含んでいてもよい。］
で表される二環性トリアゾール誘導体及びその塩に関す
る。
アルキル基，アルコキシ基，ハロゲン原子又はトリハロ
ゲノメチル基を,R3は水素原子，アルキル基又はハロゲ
ン原子，アルコキシ基及びアルキル基より選ばれる１も
しくは複数個の置換基で置換されていてもよいアリール
基を,Qは炭素数２から７のアルキレン基を,A環は５ない
し７員環を示し，該環はトリアゾール環との縮合部の窒
素原子の他に窒素原子，酸素原子及び硫黄原子より選ば
れる１もしくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく
又１もしくは複数個の二重結合を含んでいてもよい。］
で表される二環性トリアゾール誘導体及びその塩に関す
る。
＜産業上の利用分野＞ 本発明の二環性トリアゾール誘導体及びその塩は，選
択性に優れたセロトニン２受容体拮抗作用を示し，循環
器系疾患，例えば虚血性心疾患、脳血管障害又は末梢循
環障害等により引き起こされる疾患の予防及び治療用医
薬品として有用である。
択性に優れたセロトニン２受容体拮抗作用を示し，循環
器系疾患，例えば虚血性心疾患、脳血管障害又は末梢循
環障害等により引き起こされる疾患の予防及び治療用医
薬品として有用である。
＜従来の技術＞ セロトニンは強力な血小板凝集，血管収縮等の作用を
有する生体アミンの一種であり，また神経伝達にも関与
している。セロトニンは血管及び血小板等にあるセロト
ニン受容体を介して作用することが知られている。セロ
トニン受容体にはセロトニン１受容体とセロトニン２受
容体等が存在することが知られている。心筋梗塞のよう
に冠血管の内皮細胞が損傷を受けた血管ではセロトニン
２受容体を介して血管の収縮や血栓の形成により心筋虚
血部への血液の供給が更に減少することが考えられ，こ
の方向からの虚血性心疾患用薬の研究がなされている。
有する生体アミンの一種であり，また神経伝達にも関与
している。セロトニンは血管及び血小板等にあるセロト
ニン受容体を介して作用することが知られている。セロ
トニン受容体にはセロトニン１受容体とセロトニン２受
容体等が存在することが知られている。心筋梗塞のよう
に冠血管の内皮細胞が損傷を受けた血管ではセロトニン
２受容体を介して血管の収縮や血栓の形成により心筋虚
血部への血液の供給が更に減少することが考えられ，こ
の方向からの虚血性心疾患用薬の研究がなされている。
既知のセロトニン２受容体拮抗薬としては，医療上降
圧薬として使用されているケタンセリンが知られてい
る。また，未だ実際に医療に使われてはいないが既知の
セロトニン２受容体拮抗作用を有する化合物としてリタ
ンセリン，イリンダロンも知られている。
圧薬として使用されているケタンセリンが知られてい
る。また，未だ実際に医療に使われてはいないが既知の
セロトニン２受容体拮抗作用を有する化合物としてリタ
ンセリン，イリンダロンも知られている。
ケタンセリンはセロトニン２受容体拮抗作用の他に強
い交感神経アルファー１受容体拮抗作用を有し，該化合
物の降圧作用の本体は交感神経アルファー１受容体拮抗
作用に基づくといわれている。一方，虚血性心疾患の中
には，例えば心筋梗塞急性期の如く強い血圧降下作用が
好ましくない場合があり，この点から強い交感神経アル
ファー１受容体拮抗作用を有するケタンセリンは好まし
くない。
い交感神経アルファー１受容体拮抗作用を有し，該化合
物の降圧作用の本体は交感神経アルファー１受容体拮抗
作用に基づくといわれている。一方，虚血性心疾患の中
には，例えば心筋梗塞急性期の如く強い血圧降下作用が
好ましくない場合があり，この点から強い交感神経アル
ファー１受容体拮抗作用を有するケタンセリンは好まし
くない。
また，イリンダロンも交感神経アルファー１受容体拮
抗作用による強い血圧降下作用を有することからケタン
セリン同様好ましいものとはいえない。
抗作用による強い血圧降下作用を有することからケタン
セリン同様好ましいものとはいえない。
これに対し，リタンセリンの交感神経アルファー１受
容体拮抗作用は弱いが，該化合物は中枢作用のあること
が知らされており，循環器用薬としては難点がある。
容体拮抗作用は弱いが，該化合物は中枢作用のあること
が知らされており，循環器用薬としては難点がある。
以上のように，従来のセロトニン２受容体拮抗薬の多
くは主作用のセロトニン２受容体拮抗作用の他に交感神
経アルファー１受容体拮抗作用などの受容体に対しても
強い拮抗作用を有するか或は中枢作用を併せ持ってい
る。
くは主作用のセロトニン２受容体拮抗作用の他に交感神
経アルファー１受容体拮抗作用などの受容体に対しても
強い拮抗作用を有するか或は中枢作用を併せ持ってい
る。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者等はセロトニン２受容体とその他の受容体と
の拮抗作用の選択比，特にアルファー１受容体拮抗活性
との選択性に優れている化合物を見い出すべく鋭意検討
した結果，本発明を完成した。
の拮抗作用の選択比，特にアルファー１受容体拮抗活性
との選択性に優れている化合物を見い出すべく鋭意検討
した結果，本発明を完成した。
＜発明の構成＞ 本発明は式（Ｉ）の二環性トリアゾール誘導体及びそ
の塩に関する。
の塩に関する。
式（Ｉ）における置換基について以下に説明する。
アルキル基としては，メチル，エチル，イソプロピ
ル,n−プロピル，第三級ブチル,n−ブチル等の炭素数１
〜６のものをあげることができる。ハロゲン原子として
はフッ素，塩素，臭素，ヨウ素をあげることができる。
アルコキシ基としてはメトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシ等の炭素数１〜６のものをあげることがで
きる。トリハロゲノメチル基とは前記ハロゲン原子が三
個置換したメチル基を意味し，その例としてはトリクロ
ロメチル，トリフルオロメチル等をあげることができ
る。トリアゾール環に縮合するＡ環としては，ピペリジ
ン，ホモピペリジン，ピロリジン,2,3−ジヒドロ−1,4
−オキサジン,1,4−オキサジン,2,3−ジヒドロ−1,3−
オキサジン,2,3,4,5−テトラヒドロ−1,3−オキサジ
ン、1,3−オキサジン,1,4−チアジン,1,3−チアジン，
ピペラジン，ホモピペラジン，ピリジン,1,2−ジヒドロ
ピリジン,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン,3,4,5,6−テ
トラヒドロピリジン，ピリミジン,1,2,−ジヒドロピリ
ミジン,1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン，トリアジ
ン，ピラチン，ピロール，ピロリン，ピラゾール，チア
ゾール，チアゾリン，オキサゾール，オキサゾリン，オ
キサゾリジン，イソチアゾール，イソキサゾール，トリ
アゾール，アゼピン,1,2−ジヒドロアゼピン等の５〜７
員環の芳香族または脂肪族の複素環をあげることができ
る。アリール基としてはフェニル，ナフチル，ビフェニ
ル等をあげることができる。アルキレン基とはアルキル
基が置換することもあるメチレン又はポリメチレンを意
味し，その例としてはメチレン，エチレン，プロピレ
ン，ブチレン，ペンチレン，ヘキシレン，エチルエチレ
ン，トリメチレン，テトラメチレン等をあげることがで
きる。式（Ｉ）の化合物の塩としては塩酸，硫酸，硝
酸，りん酸等の鉱酸の酸付加塩，あるいはメタンスルホ
ン酸，ベンゼンスルホン酸，トルエンスルホン酸等の有
機スルホン酸及び酒石酸，マレイン酸，フマール酸，り
んご酸，蓚酸，乳酸，クエン酸等の有機カルボン酸の酸
付加塩をあげることができる。本発明の式（Ｉ）で表さ
れる二環性トリアゾール誘導体は次に示す方法により製
造することができる。即ち，式（II） （式中,A,Q及びR3は前記と同じであり,Xはハロゲン原
子，パラトルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホ
ニルオキシ基を示す。）で表される化合物をジメチルホ
ルムアミド，テトラヒドロフラン，ジオキサン等の溶媒
中，式（III） （式中,R1及びR2は前記と同じ）で表される化合物と炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，トリエチルアミン，水素
化ナトリウム，水素化カリウム等の塩基の存在下に室温
から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより式
（Ｉ）の化合物を製造することが出来る。該反応におい
ては所望によりヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウムの如
きヨウ化アルカリ金属塩を加えることも可能である。
ル,n−プロピル，第三級ブチル,n−ブチル等の炭素数１
〜６のものをあげることができる。ハロゲン原子として
はフッ素，塩素，臭素，ヨウ素をあげることができる。
アルコキシ基としてはメトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシ等の炭素数１〜６のものをあげることがで
きる。トリハロゲノメチル基とは前記ハロゲン原子が三
個置換したメチル基を意味し，その例としてはトリクロ
ロメチル，トリフルオロメチル等をあげることができ
る。トリアゾール環に縮合するＡ環としては，ピペリジ
ン，ホモピペリジン，ピロリジン,2,3−ジヒドロ−1,4
−オキサジン,1,4−オキサジン,2,3−ジヒドロ−1,3−
オキサジン,2,3,4,5−テトラヒドロ−1,3−オキサジ
ン、1,3−オキサジン,1,4−チアジン,1,3−チアジン，
ピペラジン，ホモピペラジン，ピリジン,1,2−ジヒドロ
ピリジン,1,2,3,4−テトラヒドロピリジン,3,4,5,6−テ
トラヒドロピリジン，ピリミジン,1,2,−ジヒドロピリ
ミジン,1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン，トリアジ
ン，ピラチン，ピロール，ピロリン，ピラゾール，チア
ゾール，チアゾリン，オキサゾール，オキサゾリン，オ
キサゾリジン，イソチアゾール，イソキサゾール，トリ
アゾール，アゼピン,1,2−ジヒドロアゼピン等の５〜７
員環の芳香族または脂肪族の複素環をあげることができ
る。アリール基としてはフェニル，ナフチル，ビフェニ
ル等をあげることができる。アルキレン基とはアルキル
基が置換することもあるメチレン又はポリメチレンを意
味し，その例としてはメチレン，エチレン，プロピレ
ン，ブチレン，ペンチレン，ヘキシレン，エチルエチレ
ン，トリメチレン，テトラメチレン等をあげることがで
きる。式（Ｉ）の化合物の塩としては塩酸，硫酸，硝
酸，りん酸等の鉱酸の酸付加塩，あるいはメタンスルホ
ン酸，ベンゼンスルホン酸，トルエンスルホン酸等の有
機スルホン酸及び酒石酸，マレイン酸，フマール酸，り
んご酸，蓚酸，乳酸，クエン酸等の有機カルボン酸の酸
付加塩をあげることができる。本発明の式（Ｉ）で表さ
れる二環性トリアゾール誘導体は次に示す方法により製
造することができる。即ち，式（II） （式中,A,Q及びR3は前記と同じであり,Xはハロゲン原
子，パラトルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホ
ニルオキシ基を示す。）で表される化合物をジメチルホ
ルムアミド，テトラヒドロフラン，ジオキサン等の溶媒
中，式（III） （式中,R1及びR2は前記と同じ）で表される化合物と炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，トリエチルアミン，水素
化ナトリウム，水素化カリウム等の塩基の存在下に室温
から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより式
（Ｉ）の化合物を製造することが出来る。該反応におい
ては所望によりヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウムの如
きヨウ化アルカリ金属塩を加えることも可能である。
又，式（IV） （式中,A及びR3は前記と同じ）で表される化合物を式
（Ｖ） （式中,R1,R2,Q及びＸは前記と同じ）で表される化合物
と炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，トリエチルアミン，
水素化ナトリウム，水素化カリウム等の塩基の存在下ジ
メチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジオキサン
等の溶媒中室温から溶媒の沸点までの温度で反応させる
ことによっても式（Ｉ）の化合物を製造することが出来
る。該反応においても所望によりヨウ化ナトリウム，ヨ
ウ化カリウムの如きヨウ化アルカリ金属塩を加えること
が可能である。
（Ｖ） （式中,R1,R2,Q及びＸは前記と同じ）で表される化合物
と炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，トリエチルアミン，
水素化ナトリウム，水素化カリウム等の塩基の存在下ジ
メチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジオキサン
等の溶媒中室温から溶媒の沸点までの温度で反応させる
ことによっても式（Ｉ）の化合物を製造することが出来
る。該反応においても所望によりヨウ化ナトリウム，ヨ
ウ化カリウムの如きヨウ化アルカリ金属塩を加えること
が可能である。
上記製造法において使用される式（II）の原料化合物
は新規化合物であり，参考例に示した方法を参考するか
又は公知の方法（Boll.Chim.Farm.,113 152（1974）,Ch
em.Bery.,90 907（1957）,Chem.Bery.,103 1934（197
0））を適宜組合せることにより製造することが出来
る。
は新規化合物であり，参考例に示した方法を参考するか
又は公知の方法（Boll.Chim.Farm.,113 152（1974）,Ch
em.Bery.,90 907（1957）,Chem.Bery.,103 1934（197
0））を適宜組合せることにより製造することが出来
る。
＜発明の効果＞ 本発明の二環性トリアゾール誘導体及びその塩は非常
に強力なセトロニン２受容体拮抗活性を有し，一方，そ
の交感神経アルファー１受容体拮抗作用は弱いことか
ら，選択性に優れたセトロニン２受容体拮抗活性を有
し，その活性はリタンセリンよりも優れていた。更に，
式（Ｉ）の化合物及びその塩の中枢作用は弱かった。従
って，本発明の化合物及びその塩は循環器用薬として非
常に優れたものである。
に強力なセトロニン２受容体拮抗活性を有し，一方，そ
の交感神経アルファー１受容体拮抗作用は弱いことか
ら，選択性に優れたセトロニン２受容体拮抗活性を有
し，その活性はリタンセリンよりも優れていた。更に，
式（Ｉ）の化合物及びその塩の中枢作用は弱かった。従
って，本発明の化合物及びその塩は循環器用薬として非
常に優れたものである。
以下，本発明を更に参考例，実施例及び試験例により
説明するが，本発明はこれらにより限定されるものでは
ない。
説明するが，本発明はこれらにより限定されるものでは
ない。
参考例１ ２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニル
オキシ）エチル］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリ
ジン−３（2H）−オン ２−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン3.6gをピリジン5
0mlに溶解し，氷冷下ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
7.0gを加えて６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後，残渣
に希塩酸を加え，クロロホルム150mlで抽出した。シリ
カゲル・カラム（40g）に対し，クロロホルムで溶出し
て表題化合物の無色結晶4.7gを得た。
オキシ）エチル］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリ
ジン−３（2H）−オン ２−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン3.6gをピリジン5
0mlに溶解し，氷冷下ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
7.0gを加えて６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後，残渣
に希塩酸を加え，クロロホルム150mlで抽出した。シリ
カゲル・カラム（40g）に対し，クロロホルムで溶出し
て表題化合物の無色結晶4.7gを得た。
融点 149〜151℃ IR（KBr）cm-1: 1720,1650,1360,1195,1180. NMR（CDCl3）δ： 2.73（3H,s）,4.21（2H,t）,4.47（2H,t）,6.48（1H,
m）,6.9−7.45（4H,m）,7.6−7.85（3H,m） 参考例２ ２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニル
オキシ）エチル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン （１） ２−（２−ヒドロキシエチル）−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−
３（2H）−オン ２−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン5.4gをエタノー
ル100mlに溶解し，酸化白金0.6gを加えて常圧で接触還
元した。触媒を濾去後，溶媒を減圧留去して表題化合物
の黒色結晶5.2gを得た。
m）,6.9−7.45（4H,m）,7.6−7.85（3H,m） 参考例２ ２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニル
オキシ）エチル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン （１） ２−（２−ヒドロキシエチル）−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−
３（2H）−オン ２−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン5.4gをエタノー
ル100mlに溶解し，酸化白金0.6gを加えて常圧で接触還
元した。触媒を濾去後，溶媒を減圧留去して表題化合物
の黒色結晶5.2gを得た。
融点 99〜100℃ IR（KBr）cm-1: 3420,1700,1675,1585,1500,1160. NMR（CDCl3）δ： 1.7−2.1（4H,m）,2.68（2H,t）,3.42（1H,s）,3.62
（2H,t）,3.93（4H,s）． （２）２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキ
シ）エチル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン 参考例１で示した方法と同様にして２−（２−ヒドロ
キシエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オンをトシル化
して表題化合物の無色結晶を得た。
（2H,t）,3.93（4H,s）． （２）２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキ
シ）エチル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン 参考例１で示した方法と同様にして２−（２−ヒドロ
キシエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オンをトシル化
して表題化合物の無色結晶を得た。
融点 102〜103℃ IR（KBr）cm-1: 1720,1705,1605,1580,1500,1370,1200,1085. NMR（CDCl3）δ： 1.7−2.1（4H,m）,2.44（3H,s）,2.63（2H,t）,3.58
（2H,t）,3.98（2H,t）,4.32（2H,t）,7.33（2H,d）,7.
80（2H,d）． 参考例３ ２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニル
オキシ）エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−
1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン （１） ２−［２−（3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−イルオキシ）エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキ
サヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン
−３−オン 2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−トリアゾロ［4,3−
ａ］アゼピン−３−オン3.1g,2−（3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）エチル ブロミド
4.6g,炭酸カリウム6.9gをアセトン100ml中で20時間加熱
還流した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し，残渣を
シリカゲル・カラム（30g）に付与し，クロロホルムで
溶出して表題化合物の油状物2.7gを得た。
（2H,t）,3.98（2H,t）,4.32（2H,t）,7.33（2H,d）,7.
80（2H,d）． 参考例３ ２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニル
オキシ）エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−
1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン （１） ２−［２−（3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−イルオキシ）エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキ
サヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン
−３−オン 2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−トリアゾロ［4,3−
ａ］アゼピン−３−オン3.1g,2−（3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）エチル ブロミド
4.6g,炭酸カリウム6.9gをアセトン100ml中で20時間加熱
還流した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し，残渣を
シリカゲル・カラム（30g）に付与し，クロロホルムで
溶出して表題化合物の油状物2.7gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.2−2.3（12H,m）,2.5−2.8（2H,m）,3.3−4.05（8
H,m）,4.6（1H,bs）． （２） ２−（２−ヒドロキシエチル）−2,5,6,7,8,9
−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ア
ゼピン−３−オン ２−［２−（3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−イルオキシ）エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−
オン2.7gをエタノール20mlに溶解し，濃塩酸1mlを加え
て30分間攪拌した。反応液を減圧乾固し，イソプロパノ
ールを加えて濾取し，表題化合物の無色結晶1.8gを得
た。
H,m）,4.6（1H,bs）． （２） ２−（２−ヒドロキシエチル）−2,5,6,7,8,9
−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ア
ゼピン−３−オン ２−［２−（3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−イルオキシ）エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−
オン2.7gをエタノール20mlに溶解し，濃塩酸1mlを加え
て30分間攪拌した。反応液を減圧乾固し，イソプロパノ
ールを加えて濾取し，表題化合物の無色結晶1.8gを得
た。
融点 84〜86℃ IR（KBr）cm-1: 3410,1700,1680,1590,1480. NMR（CDCl3）δ： 1.8（6H,bs）,2.70（2H,m）,3.20（1H,bs）,3.77（2
H,m）,3.96（4H,s） （３）２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキ
シ）エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン 参考例１で示した方法と同様にして２−（２−ヒドロ
キシエチル）−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン３−オンをトシル化
して表題化合物の油状物を得た。
H,m）,3.96（4H,s） （３）２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキ
シ）エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン 参考例１で示した方法と同様にして２−（２−ヒドロ
キシエチル）−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン３−オンをトシル化
して表題化合物の油状物を得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.77（6H,bs）,2.43（3H,s）,2.62（2H,m）,3.74（2
H,m）,4.0（2H,m）,4.31（2H,t）,7.39（2H,m）,7.83
（2H,m） 参考例４ ２−（２−クロロエチル）−5,6,7,8,−テト
ラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３
−（2H）−オン 5,6,7,8,−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］ピリジン−３−（2H）−オン61.0g,1−ブロモ−２
−クロロエタン164g,無水炭酸カリウム90.8gをアセトニ
トリル500ml中で８時間加熱還流した。不溶物を濾去
後，溶媒を減圧留去して残渣をシルカゲル・カラム（20
0g）に付し，クロロホルムとエタノールの混液（20:1）
で溶出した。イソプロピルエーテルとエチルエーテルの
混液で結晶化し，濾取後，表題化合物の無色結晶59.8g
を得た。
H,m）,4.0（2H,m）,4.31（2H,t）,7.39（2H,m）,7.83
（2H,m） 参考例４ ２−（２−クロロエチル）−5,6,7,8,−テト
ラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３
−（2H）−オン 5,6,7,8,−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］ピリジン−３−（2H）−オン61.0g,1−ブロモ−２
−クロロエタン164g,無水炭酸カリウム90.8gをアセトニ
トリル500ml中で８時間加熱還流した。不溶物を濾去
後，溶媒を減圧留去して残渣をシルカゲル・カラム（20
0g）に付し，クロロホルムとエタノールの混液（20:1）
で溶出した。イソプロピルエーテルとエチルエーテルの
混液で結晶化し，濾取後，表題化合物の無色結晶59.8g
を得た。
融点 46〜49℃ IR（KBr）cm-1: 1700,1580,1495,1435,1410. NMR（CDCl3）δ： 1.7−2.1（4H,m）,2.68（2H,t）,3.62（2H,t）,3.77
（2H,t）,4.07（2H,t）． 参考例５ ２−（２−クロロエチル）−2,5,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼ
ピン−３−オン 参考例４で示した方法と同様にして2,5,6,7,8,9−ヘ
キサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピ
ン−３−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンから表題
化合物の無色結晶を得た。
（2H,t）,4.07（2H,t）． 参考例５ ２−（２−クロロエチル）−2,5,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼ
ピン−３−オン 参考例４で示した方法と同様にして2,5,6,7,8,9−ヘ
キサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピ
ン−３−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンから表題
化合物の無色結晶を得た。
融点 68〜70℃ IR（KBr）cm-1: 1700,1580,1480. NMR（CDCl3）δ： 1.52−2.0（6H,m）,2.55−2.80（2H,m）,3.64−3.95
（4H,m）,3.95−4.22（2H,m）． 参考例６ ２−（２−クロロエチル）−2,5,6,7−テト
ラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン 参考例４で示した方法と同様にして2,5,6,7−テトラ
ヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,4−トリアゾール
−３−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンから表題化
合物の無色結晶を得た。
（4H,m）,3.95−4.22（2H,m）． 参考例６ ２−（２−クロロエチル）−2,5,6,7−テト
ラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン 参考例４で示した方法と同様にして2,5,6,7−テトラ
ヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,4−トリアゾール
−３−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンから表題化
合物の無色結晶を得た。
融点 91〜92℃ IR（KBr）cm-1: 3450,2970,1700,1600,1480. NMR（DMSO−d6）：δ 2.3−2.58（2H,m）,2.73（2H,t−like）,3.62（2H,
t）,3.82−3.98（4H,m）． 参考例７ ２−（２−クロロエチル）−2,5,6,8−テト
ラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｃ］−1,4−
オキサジン−３−オン 参考例４で示した方法と同様にして2,5,6,8−テトラ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｃ］−1,4−オ
キサジン−３−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンか
ら表題化合物の無色粉末晶を得た。
t）,3.82−3.98（4H,m）． 参考例７ ２−（２−クロロエチル）−2,5,6,8−テト
ラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｃ］−1,4−
オキサジン−３−オン 参考例４で示した方法と同様にして2,5,6,8−テトラ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｃ］−1,4−オ
キサジン−３−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンか
ら表題化合物の無色粉末晶を得た。
融点 84〜86℃ IR（KBr）cm-1: 3420,2940,1710,1580,1500. NMR（CDCl3）δ： 3.65−3.84（4H,q−like）,3.96−4.18（4H,m）.4.64
（2H,s）． 参考例８ ２−（２−クロロエチル）−6,7−ジヒドロ
−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］−1,3−オキサジ
ン−３（2H）−オン 参考例４で示した方法と同様にして6,7−ジヒドロ−5
H−1,2,4−トリアゾロ−［3,4−ｂ］−1,3−オキサジン
−３（2H）−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンから
表題化合物の無色結晶を得た。
（2H,s）． 参考例８ ２−（２−クロロエチル）−6,7−ジヒドロ
−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］−1,3−オキサジ
ン−３（2H）−オン 参考例４で示した方法と同様にして6,7−ジヒドロ−5
H−1,2,4−トリアゾロ−［3,4−ｂ］−1,3−オキサジン
−３（2H）−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンから
表題化合物の無色結晶を得た。
融点 95〜96℃ NMR（CDCl3）δ： 2.16（2H,m）,3.74（4H,t）,4.01（2H,dt）,4.37（2
H,t）． 参考例９ ２−（２−クロロエチル）−2,5,6,8−テト
ラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｃ］−1,4−
チアジン−３−オン 参考例４で示した方法と同様にして2,5,6,8−テトラ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｃ］−1,4−チ
アジン−３−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンから
表題化合物の無色粉末晶を得た。
H,t）． 参考例９ ２−（２−クロロエチル）−2,5,6,8−テト
ラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｃ］−1,4−
チアジン−３−オン 参考例４で示した方法と同様にして2,5,6,8−テトラ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｃ］−1,4−チ
アジン−３−オンと１−ブロモ−２−クロロエタンから
表題化合物の無色粉末晶を得た。
融点 86〜88℃ NMR（CDCl3）δ： 2.98（2H,t）,3.68（2H,m）,4.10（2H,t）,4.8（4H,
m）． 実施例１ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン ２−（２−クロロエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−
オン26.8g,ヨウ化ナトリウム31.5g,アセトニトリル400m
lを30分間加熱還流した。これに４−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチレン］ピペリジン38.2g,炭酸カリウ
ム27.6gを加えて８時間加熱還流した。不溶物を濾去
後，溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム200mlに
溶解し，シリカゲル・カラム（550g）に対し，クロロホ
ルムで溶出し，表題化合物の油状物53.0gを得た。
m）． 実施例１ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン ２−（２−クロロエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−
オン26.8g,ヨウ化ナトリウム31.5g,アセトニトリル400m
lを30分間加熱還流した。これに４−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチレン］ピペリジン38.2g,炭酸カリウ
ム27.6gを加えて８時間加熱還流した。不溶物を濾去
後，溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム200mlに
溶解し，シリカゲル・カラム（550g）に対し，クロロホ
ルムで溶出し，表題化合物の油状物53.0gを得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.7−2.2（4H,m）,2.2−2.9（12H,m）,3.6（2H,t−li
ke）,3.92（2H,t）,6.9−7.2（8H,m） 実施例２ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン ２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）
エチル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン2.0g,4−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン2.8g,
トリエチルアミン2mlをテトラヒドロフラン100mlに溶解
し,16時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後，残渣に水1
00mlを加え，クロロホルム100mlで抽出した。クロロホ
ルムを減圧留去後，シリカゲルカラム（30g）に対し，
クロロホルムとエタノールの混液（20:1）で溶出して表
題化合物の油状物を2.4g得た。
ke）,3.92（2H,t）,6.9−7.2（8H,m） 実施例２ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン ２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）
エチル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン2.0g,4−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン2.8g,
トリエチルアミン2mlをテトラヒドロフラン100mlに溶解
し,16時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後，残渣に水1
00mlを加え，クロロホルム100mlで抽出した。クロロホ
ルムを減圧留去後，シリカゲルカラム（30g）に対し，
クロロホルムとエタノールの混液（20:1）で溶出して表
題化合物の油状物を2.4g得た。
実施例３ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン塩酸塩 １エタノール付加物 実施例１で得た２−［２−［４−ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］ピリジン−３（2H）−オン53.0gをエタノール200ml
に溶解し，濃塩酸20mlを加えた後，溶媒を減圧留去し
た。残渣を少量のエタノールから結晶化後，エタノール
とエチルエーテルの混液（1:1）を加えて濾取し，表題
化合物の無色結晶39.5gを得た。
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン塩酸塩 １エタノール付加物 実施例１で得た２−［２−［４−ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］ピリジン−３（2H）−オン53.0gをエタノール200ml
に溶解し，濃塩酸20mlを加えた後，溶媒を減圧留去し
た。残渣を少量のエタノールから結晶化後，エタノール
とエチルエーテルの混液（1:1）を加えて濾取し，表題
化合物の無色結晶39.5gを得た。
融点 129−131℃ IR（KBr）cm-1: 1695,1599,1506,1449,1218 NMR（DMSO−d6）δ： 1.07（3H,t）,1.5−2.0（4H,b）,2.2−2.75（4H,m）,
2.8−3.8（10H,m）,3.43（2H,q）,4.12（2H,t−like）,
7.14（4H,s）,7.23（4H,s） 元素分析値 C26H28F2N4O・HCl・C2H6Oとして 計算値（％）:C 63.09,H 6.62,N 10.51 実測値（％）:C 62.78,H 6.73,N 10.65 実施例４ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 １イソプロパノー
ル付加物 実施例２で得た２−［２−［４−ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］
−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−2,4−トリアゾロ［4,3
−ａ］ピリジン−３（2H）−オン 2.3gをイソプロパノ
ール50mlに溶解し，濃塩酸2mlを加えた後，溶媒を減圧
留去した。残渣を少量のイソプロパノールから結晶後，
イソプロパノールとエチルエーテルの混液（1:1）を加
えて濾取し，表題化合物の無色結晶2.3gを得た。
2.8−3.8（10H,m）,3.43（2H,q）,4.12（2H,t−like）,
7.14（4H,s）,7.23（4H,s） 元素分析値 C26H28F2N4O・HCl・C2H6Oとして 計算値（％）:C 63.09,H 6.62,N 10.51 実測値（％）:C 62.78,H 6.73,N 10.65 実施例４ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 １イソプロパノー
ル付加物 実施例２で得た２−［２−［４−ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］
−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−2,4−トリアゾロ［4,3
−ａ］ピリジン−３（2H）−オン 2.3gをイソプロパノ
ール50mlに溶解し，濃塩酸2mlを加えた後，溶媒を減圧
留去した。残渣を少量のイソプロパノールから結晶後，
イソプロパノールとエチルエーテルの混液（1:1）を加
えて濾取し，表題化合物の無色結晶2.3gを得た。
融点 139−141℃ IR（KBr）cm-1: 1695,1596,1506,1452,1212 NMR（DMSO−d6）：δ 1.04（6H,d）,1.6−2.0（4H,bs）,2.2−2.75（4H,
m）,2.9−3.8（10H,bs）,3.8（1H,q）,4.1（2H,t−lik
e）,7.16（4H,s）,7.23（4H,s） 元素分析値 C26H28F2N4O・HCl・C3H8Oとして 計算値（％）:C 63.67,H 6.82,N 10.24 実測値（％）:C 63.39,H 6.59,N 10.35 実施例５ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 実施例３で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン塩酸塩・１エタノー
ル付加物39.0gを少量のメタノールとエチルエーテルの
混液から２回再結晶し，表題化合物の無色結晶20gを得
た。
m）,2.9−3.8（10H,bs）,3.8（1H,q）,4.1（2H,t−lik
e）,7.16（4H,s）,7.23（4H,s） 元素分析値 C26H28F2N4O・HCl・C3H8Oとして 計算値（％）:C 63.67,H 6.82,N 10.24 実測値（％）:C 63.39,H 6.59,N 10.35 実施例５ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 実施例３で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン塩酸塩・１エタノー
ル付加物39.0gを少量のメタノールとエチルエーテルの
混液から２回再結晶し，表題化合物の無色結晶20gを得
た。
融点 183−185℃ IR（KBr）cm-1: 2380,1710,1600,1580,1505,1210 NMR（DMSO−d6）：δ 1.68−2.0（4H,m）,2.3−3.8（14H,m）,4.11（2H,t−
like）,7.18（4H,s）,7.22（4H,s） NMR（D2O）：δ 1.8−2.35（4H,b）,2.6−3.1（6H,bm）,3.4−4.05（8
H,m）,4.38−4.65（2H,b）,7.0−7.5（8H,m） 元素分析値 C26H28F2N4O・HClとして 計算値（％）:C 64.13,H 6.00,N 11.51 実測値（％）:C 63.85,H 6.11,N 11.44 実施例６ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン マレイン酸塩 実施例１で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］ピリジン３−（2H）−オン4.5gをエタノール50m
lに溶解し，マレイン酸1.16gを加えた後，溶媒を減圧留
去した。残渣をエタノールとエチルエーテルの混液から
再結晶し，表題化合物の無色結晶4.7gを得た。
like）,7.18（4H,s）,7.22（4H,s） NMR（D2O）：δ 1.8−2.35（4H,b）,2.6−3.1（6H,bm）,3.4−4.05（8
H,m）,4.38−4.65（2H,b）,7.0−7.5（8H,m） 元素分析値 C26H28F2N4O・HClとして 計算値（％）:C 64.13,H 6.00,N 11.51 実測値（％）:C 63.85,H 6.11,N 11.44 実施例６ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン−３（2H）−オン マレイン酸塩 実施例１で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］ピリジン３−（2H）−オン4.5gをエタノール50m
lに溶解し，マレイン酸1.16gを加えた後，溶媒を減圧留
去した。残渣をエタノールとエチルエーテルの混液から
再結晶し，表題化合物の無色結晶4.7gを得た。
融点 144−145℃ IR（KBr）cm-1: 1710,1581,1509,1455,1356,1224 NMR（DMSO−d6）：δ 1.74−2.02（4H,,m）,2.13−2.76（4H,m）,2.86−3.6
3（10H,m）,4.01（2H,t−like）,6.08（2H,s）,7.14（4
H,s）,7.22（4H,s） 元素分析値 C26H28F2N4O・C4H4O4として 計算値（％）:C 63.59,H 5.69,N 9.89 実測値（％）:C 63.47,H 5.68,N 9.70 実施例７ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］アゼピン−３−オン 実施例１の方法と同様にして２−（２−クロロエチ
ル）−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オンと４−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化
合物の油状物を得た。
3（10H,m）,4.01（2H,t−like）,6.08（2H,s）,7.14（4
H,s）,7.22（4H,s） 元素分析値 C26H28F2N4O・C4H4O4として 計算値（％）:C 63.59,H 5.69,N 9.89 実測値（％）:C 63.47,H 5.68,N 9.70 実施例７ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］アゼピン−３−オン 実施例１の方法と同様にして２−（２−クロロエチ
ル）−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オンと４−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化
合物の油状物を得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.53−1.95（6H,m）,2.2−2.47（4H,m）,2.47−2.87
（8H,m）,3.6−3.84（2H,m）,3.92（2H,t）,6.9−7.2
（8H,m） 実施例８ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］アゼピン−３−オン 塩酸塩 １エタノール付
加物 実施例７で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン30.0gをエタノール
200mlに溶解し，濃塩酸20mlを加えた後，溶媒を減圧留
去した。残渣を少量のエタノールから結晶化後，エタノ
ールとエチルエーテルの混液（1:1）を加えて濾取し，
表題化合物の無色結晶22.3gを得た。
（8H,m）,3.6−3.84（2H,m）,3.92（2H,t）,6.9−7.2
（8H,m） 実施例８ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］アゼピン−３−オン 塩酸塩 １エタノール付
加物 実施例７で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン30.0gをエタノール
200mlに溶解し，濃塩酸20mlを加えた後，溶媒を減圧留
去した。残渣を少量のエタノールから結晶化後，エタノ
ールとエチルエーテルの混液（1:1）を加えて濾取し，
表題化合物の無色結晶22.3gを得た。
融点 118−122℃ IR（KBr）cm-1: 1695,1587,1506,1482,1443,1218 NMR（DMSO−d6）δ： 1.07（3H,t）,1.4−1.95（6H,b）,2.22−2.8（4H,
m）,2.8−4.0（10H,m）,3.43（2H,q）,4.15（2H,t−lik
e）,7.16（4H,s）,7.24（4H,s） 元素分析値 C27H30F2N4O・HCl・C2H6Oとして 計算値（％）:C 59.28,H 6.82,N 10.24 実測値（％）:C 68.95,H 6.97,N 10.01 実施例９ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］アゼピン−３−オン 塩酸塩 1/2水和物 上記実施例８で得た２−［２−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エ
チル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン塩酸塩・１エタ
ノール付加物22.0gを少量のメタノールとエーテルの混
液から２回再結晶し、表題化合物の無色結晶17.0gを得
た。
m）,2.8−4.0（10H,m）,3.43（2H,q）,4.15（2H,t−lik
e）,7.16（4H,s）,7.24（4H,s） 元素分析値 C27H30F2N4O・HCl・C2H6Oとして 計算値（％）:C 59.28,H 6.82,N 10.24 実測値（％）:C 68.95,H 6.97,N 10.01 実施例９ ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］アゼピン−３−オン 塩酸塩 1/2水和物 上記実施例８で得た２−［２−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エ
チル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン塩酸塩・１エタ
ノール付加物22.0gを少量のメタノールとエーテルの混
液から２回再結晶し、表題化合物の無色結晶17.0gを得
た。
融点 119−121℃ IR（KBr）cm-1: 1700,1590,1505,1480,1440,1220 NMR（DMSO−d6＋D2O）δ： 1.4−1.96（6H,m）,2.2−4.0（14H,m）,4.15（2H,t−
like）,7.18（4H,s）,7.26（4H,s） 元素分析値 C27H30F2N4O・HCl・1/2 H2Oとして 計算値（％）:C 63.58,H 6.33,N 10.99 実測値（％）:C 63.66,H 6.47,N 10.97 実施例10 ２−［２−［４−［（４−フルオロフェニ
ル）フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン 実施例２の方法と同様にして２−［２−（４−メチル
ベンゼンスルホニルオキシ）エチル］−2,5,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼ
ピン−３−オンと４−［（４−フルオロフェニル）（フ
ェニル）メチレン］ピペリジンから表題化合物の油状物
を得た。
like）,7.18（4H,s）,7.26（4H,s） 元素分析値 C27H30F2N4O・HCl・1/2 H2Oとして 計算値（％）:C 63.58,H 6.33,N 10.99 実測値（％）:C 63.66,H 6.47,N 10.97 実施例10 ２−［２−［４−［（４−フルオロフェニ
ル）フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン 実施例２の方法と同様にして２−［２−（４−メチル
ベンゼンスルホニルオキシ）エチル］−2,5,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼ
ピン−３−オンと４−［（４−フルオロフェニル）（フ
ェニル）メチレン］ピペリジンから表題化合物の油状物
を得た。
NMR（CDCl3）δ： 1.5−2.0（6H,m）,2.28−2.9（12H,m）,3.68−3.9（2
H,m）,3.92（2H,t）,6.8−7.5（9H,m） 実施例11 ２−［２−［４−［（４−フルオロフェニ
ル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エ
チル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン 塩酸塩１エタ
ノール付加物 実施例10で得た２−［２−［４−［（４−フルオロフ
ェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イ
ル］エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン1.9gをエ
タノール20mlに溶解し，塩酸塩1mlを加えた後，溶媒を
減圧留去した。残渣を少量のエタノールから結晶化後，
エタノールとエチルエーテルの混液（1:1）を加えて濾
取し，表題化合物の無色結晶1.4gを得た。
H,m）,3.92（2H,t）,6.8−7.5（9H,m） 実施例11 ２−［２−［４−［（４−フルオロフェニ
ル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エ
チル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン 塩酸塩１エタ
ノール付加物 実施例10で得た２−［２−［４−［（４−フルオロフ
ェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−イ
ル］エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン1.9gをエ
タノール20mlに溶解し，塩酸塩1mlを加えた後，溶媒を
減圧留去した。残渣を少量のエタノールから結晶化後，
エタノールとエチルエーテルの混液（1:1）を加えて濾
取し，表題化合物の無色結晶1.4gを得た。
融点 118−120℃ IR（KBr）cm-1: 1715 NMR（DMSO−d6）δ： 1.05（3H,t）,1.3−1.9（6H,m）,2.2−2.8（6H,m）,
2.8−3.9（8H,m）,3.45（2H,q）,4.13（2H,t−like）,
7.05−7.50（9H,m） 元素分析値 C27H31FN4O・HCl・C2H6Oとして 計算値（％）:C 65.83,H 7.24,N 10.06 実測値（％）:C 65.52,H 7.26,N 10.25 実施例12 ２−［２−［４−（ジフェニルメチレン）ピ
ペリジン−１−イル］エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサ
ヒドロ−3H−1,2,4−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン 塩酸塩 １エタ
ノール付加物 ２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）
エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン3.4g,4−（ジ
フェニルメチレン）ピペリジン3.0g,トリエチルアミン2
mlをテトラヒドロフラン100mlに溶解し,16時間加熱還流
した。溶媒を減圧留去後，残渣に水100mlを加え，クロ
ロホルム100mlで抽出した。クロロホルムを減圧留去
後，シリカゲル・カラム（20g）に付し，クロロホルム
とエタノールの混液（20:1）で溶出して油状物を得た。
これをエタノール100mlに溶解し濃塩酸2mlを加えて，減
圧乾固後，残渣をイソプロパノールから結晶化した。エ
タノールとエチルエーテルの混液から再結晶して表題化
合物の無色結晶3.4gを得た。
2.8−3.9（8H,m）,3.45（2H,q）,4.13（2H,t−like）,
7.05−7.50（9H,m） 元素分析値 C27H31FN4O・HCl・C2H6Oとして 計算値（％）:C 65.83,H 7.24,N 10.06 実測値（％）:C 65.52,H 7.26,N 10.25 実施例12 ２−［２−［４−（ジフェニルメチレン）ピ
ペリジン−１−イル］エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサ
ヒドロ−3H−1,2,4−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン 塩酸塩 １エタ
ノール付加物 ２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）
エチル］−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾロ［4,3−ａ］アゼピン−３−オン3.4g,4−（ジ
フェニルメチレン）ピペリジン3.0g,トリエチルアミン2
mlをテトラヒドロフラン100mlに溶解し,16時間加熱還流
した。溶媒を減圧留去後，残渣に水100mlを加え，クロ
ロホルム100mlで抽出した。クロロホルムを減圧留去
後，シリカゲル・カラム（20g）に付し，クロロホルム
とエタノールの混液（20:1）で溶出して油状物を得た。
これをエタノール100mlに溶解し濃塩酸2mlを加えて，減
圧乾固後，残渣をイソプロパノールから結晶化した。エ
タノールとエチルエーテルの混液から再結晶して表題化
合物の無色結晶3.4gを得た。
融点 117−119℃ IR（KBr）cm-1: 1705,1590 NMR（CDCl3）δ： 1.06（3H,t）,1.4−1.9（6H,bs）,2.2−2.8（6H,m）,
2.8−3.8（8H,m）,3.48（2H,q）,4.13（2H,t−like）,
7.05−7.60（10H,m） 元素分析値 C27H32N4O・HCl・C2H6Oとして 計算値（％）:C 68.15,H 7.69,N 10.96 実測値（％）:C 67.37,H 7.48,N 11.01 実施例13 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−1,
2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン
塩酸塩 実施例12と同様な方法で２−［２−（４−メチルベン
ゼンスルホニルオキシ）エチル］−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オンと４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表
題化合物の無色結晶を得た。
2.8−3.8（8H,m）,3.48（2H,q）,4.13（2H,t−like）,
7.05−7.60（10H,m） 元素分析値 C27H32N4O・HCl・C2H6Oとして 計算値（％）:C 68.15,H 7.69,N 10.96 実測値（％）:C 67.37,H 7.48,N 11.01 実施例13 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−1,
2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン
塩酸塩 実施例12と同様な方法で２−［２−（４−メチルベン
ゼンスルホニルオキシ）エチル］−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オンと４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表
題化合物の無色結晶を得た。
融点 127−129℃ IR（KBr）cm-1: 1710,1640,1600,1540,1505,1440,1220 NMR（DMSO−d6）δ： 2.2−3.8（10H,m）,4.42（2H,t−like）,6.70（1H,m）,
7.13（4H,s）,7.30（4H,s）,7.30（2H,m）,7.93（1H,
d） 元素分析値 C26H24F2N4O・HClとして 計算値（％）:C 64.66,H 5.22,N 11.60 実測値（％）:C 64.34,H 5.54,N 11.52 実施例14 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,7−テトラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,4
−トリアゾール−３−オン 実施例１と同様の方法で２−（２−クロロエチル）−
2,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,
4−トリアゾール−３−オンと４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化合物の油
状物を得た。
7.13（4H,s）,7.30（4H,s）,7.30（2H,m）,7.93（1H,
d） 元素分析値 C26H24F2N4O・HClとして 計算値（％）:C 64.66,H 5.22,N 11.60 実測値（％）:C 64.34,H 5.54,N 11.52 実施例14 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,7−テトラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,4
−トリアゾール−３−オン 実施例１と同様の方法で２−（２−クロロエチル）−
2,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,
4−トリアゾール−３−オンと４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化合物の油
状物を得た。
NMR（CDCl3）δ： 2.3−3.0（14H,m）,3.7−4.0（4H,m）,6.9−7.2（8H,
m） 実施例15 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジイン−１−イル］エチル］−
2,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,
4−トリアゾール−３−オン 塩酸塩 １メタノール付
加物 実施例14で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−2,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］
−1,2,4−トリアゾール−３−オン2.5gをエタノールに
溶解し濃塩酸1mlを加えて溶媒を減圧留去した。残渣を
メタノールとイソプロパノールの混液より結晶化して表
題化合物の無色結晶1.65gを得た。
m） 実施例15 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジイン−１−イル］エチル］−
2,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,
4−トリアゾール−３−オン 塩酸塩 １メタノール付
加物 実施例14で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−2,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ピロロ［2,1−ｃ］
−1,2,4−トリアゾール−３−オン2.5gをエタノールに
溶解し濃塩酸1mlを加えて溶媒を減圧留去した。残渣を
メタノールとイソプロパノールの混液より結晶化して表
題化合物の無色結晶1.65gを得た。
融点 123−125℃ IR（KBr）cm-1: 3400,2950,2550,1680,1600,1500,1220 NMR（DMSO−d6）δ： 2.8−3.4（8H,m）,3.0−3.6（9H,m）,3.63（2H,t）,
4.10（2H,t−like）,7.14（4H,s）,7.22（4H,s）,11.4
（1H,b） 元素分析値 C25H26F2N4O・HCl・CH4Oとして 計算値（％）:C 61.84,H 6.19,N 11.09 実測値（％）:C 62.01,H 6.37,N 11.39 実施例16 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−
ｃ］−1,4−オキサジン−３−オン 実施例１と同様の方法で２−（２−クロロエチル）−
2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4
−ｃ］−1,4−オキサジン−３−オンと４−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化
合物の油状物を得た。
4.10（2H,t−like）,7.14（4H,s）,7.22（4H,s）,11.4
（1H,b） 元素分析値 C25H26F2N4O・HCl・CH4Oとして 計算値（％）:C 61.84,H 6.19,N 11.09 実測値（％）:C 62.01,H 6.37,N 11.39 実施例16 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−
ｃ］−1,4−オキサジン−３−オン 実施例１と同様の方法で２−（２−クロロエチル）−
2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4
−ｃ］−1,4−オキサジン−３−オンと４−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化
合物の油状物を得た。
NMR（CDCl3）δ： 2.37（4H,m）,2.54（4H,m）,2.72（2H,t）,3.6−4.1
（6H,m）,4.62（2H,s）,6.84−7.03（8H,m） 実施例17 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−
ｃ］−1,4−オキサジン−３−オン 塩酸塩 実施例16で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ
［3,4−ｃ］−1,4−オキサジン−３−オン3.3gをメタノ
ールに溶解し，濃塩酸1mlを加えて減圧乾固した。残渣
をエタノールから結晶化後，メタノールとイソプロピル
エーテルの混液より再結晶し，表題化合物の無色結晶1.
5gを得た。
（6H,m）,4.62（2H,s）,6.84−7.03（8H,m） 実施例17 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−
ｃ］−1,4−オキサジン−３−オン 塩酸塩 実施例16で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチ
ル］−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ
［3,4−ｃ］−1,4−オキサジン−３−オン3.3gをメタノ
ールに溶解し，濃塩酸1mlを加えて減圧乾固した。残渣
をエタノールから結晶化後，メタノールとイソプロピル
エーテルの混液より再結晶し，表題化合物の無色結晶1.
5gを得た。
融点 139−144℃ IR（KBr）cm-1: 3550,2540,1710,1600,1510,1440 NMR（DMSO−d6）δ： 2.4−2.7（4H,m）,3.0−3.5（6H,m）,3.56（2H,t）,
3.97（2H,t）,4.15（2H,t）,4.62（2H,s）,7.14（4H,
s）,7.22（4H,s）,11.29（1H,b） 元素分析値 C25H26F2N4O2・HClとして 計算値（％）:C 61.41,H 5.56,N 11.46 実測値（％）:C 61.04,H 5.83,N 11.36 実施例18 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−6,
7−ジヒドロ−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］−1,3
−オキサジン−３（2H）−オン 実施例１と同様の方法で２−（２−クロロエチル）−
6,7−ジヒドロ−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］−
1,3−オキサジン−３（2H）−オンと４−［ビス（４−
フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化合
物の油状物を得た。
3.97（2H,t）,4.15（2H,t）,4.62（2H,s）,7.14（4H,
s）,7.22（4H,s）,11.29（1H,b） 元素分析値 C25H26F2N4O2・HClとして 計算値（％）:C 61.41,H 5.56,N 11.46 実測値（％）:C 61.04,H 5.83,N 11.36 実施例18 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−6,
7−ジヒドロ−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］−1,3
−オキサジン−３（2H）−オン 実施例１と同様の方法で２−（２−クロロエチル）−
6,7−ジヒドロ−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］−
1,3−オキサジン−３（2H）−オンと４−［ビス（４−
フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化合
物の油状物を得た。
NMR（CDCl3）δ： 2.0−2.6（10H,m）,2.70（2H,t）,3.6−3.9（4H,m）,
4.34（2H,m）,6.8−7.03（8H,m） 実施例19 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−6,
7−ジヒドロ−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］−1,3
−オキサジン−３（2H）−オン 塩酸塩 1/2水和物 上記実施例18で得た２−［２−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エ
チル］−6,7−ジヒドロ−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4
−ｂ］−1,3−オキサジン−３（2H）−オン1.6gをエタ
ノール50mlに溶解し，濃塩酸0.5mlを加えて減圧乾固し
た。残渣をエタノールから結晶化後，メタノールとイソ
プロピルエーテルの混液より再結晶し，表題化合物の無
色結晶0.85gを得た。
4.34（2H,m）,6.8−7.03（8H,m） 実施例19 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−6,
7−ジヒドロ−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−ｂ］−1,3
−オキサジン−３（2H）−オン 塩酸塩 1/2水和物 上記実施例18で得た２−［２−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エ
チル］−6,7−ジヒドロ−5H−1,2,4−トリアゾロ［3,4
−ｂ］−1,3−オキサジン−３（2H）−オン1.6gをエタ
ノール50mlに溶解し，濃塩酸0.5mlを加えて減圧乾固し
た。残渣をエタノールから結晶化後，メタノールとイソ
プロピルエーテルの混液より再結晶し，表題化合物の無
色結晶0.85gを得た。
融点 138−139℃ IR（KBr）cm-1: 3450,1710,1620,1510 NMR（DMSO−d6）δ： 2.1（2H,m）,2.5（2H,m）,3.0−3.7（10H,m）,4.01
（2H,t）,4.35（2H,t）,7.13（4H,s）,7.21（4H,s）,1
0.86（1H,b） 元素分析値 C25H26F2N4O2・HCl・1/2 H2Oとして 計算値（％）:C 60.30,H 5.67,N 11.25 実測値（％）:C 60.19,H 5.65,N 11.12 実施例20 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−
ｃ］−1,4−チアジン−３−オン 実施例１と同様の方法で２−（２−クロロエチル）−
2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4
−ｃ］−1,4−チアジン−３−オンと４−［ビス（４−
フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化合
物の油状物を得た。
（2H,t）,4.35（2H,t）,7.13（4H,s）,7.21（4H,s）,1
0.86（1H,b） 元素分析値 C25H26F2N4O2・HCl・1/2 H2Oとして 計算値（％）:C 60.30,H 5.67,N 11.25 実測値（％）:C 60.19,H 5.65,N 11.12 実施例20 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−
ｃ］−1,4−チアジン−３−オン 実施例１と同様の方法で２−（２−クロロエチル）−
2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4
−ｃ］−1,4−チアジン−３−オンと４−［ビス（４−
フルオロフェニル）メチレン］ピペリジンから表題化合
物の油状物を得た。
NMR（CDCl3）δ： 2.3−2.6（8H,m）,2.75（2H,t）,2.97（2H,t）,3.66
（2H,s）,3.85（2H,t）,3.93（2H,t）,6.96（4H,d）7.0
4（4H,s） 実施例21 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−
ｃ］−1,4−チアジン−３−オン塩酸塩 1/2水和物 上記実施例20で得た２−［２−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エ
チル］−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ
ロ［3,4−ｃ］−1,4−チアジン−３−オン2.1gをエタノ
ール50mlに溶解し，濃塩酸0.5mlを加えて減圧乾固し
た。残渣をイソプロパノールから結晶化後，メタノール
とイソプロピルエーテルの混液より再結晶し，表題化合
物の無色結晶1.73gを得た。
（2H,s）,3.85（2H,t）,3.93（2H,t）,6.96（4H,d）7.0
4（4H,s） 実施例21 ２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−2,
5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾロ［3,4−
ｃ］−1,4−チアジン−３−オン塩酸塩 1/2水和物 上記実施例20で得た２−［２−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エ
チル］−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ
ロ［3,4−ｃ］−1,4−チアジン−３−オン2.1gをエタノ
ール50mlに溶解し，濃塩酸0.5mlを加えて減圧乾固し
た。残渣をイソプロパノールから結晶化後，メタノール
とイソプロピルエーテルの混液より再結晶し，表題化合
物の無色結晶1.73gを得た。
融点 178−180℃ IR（KBr）cm-1: 3450,1720,1600,1506 NMR（DMSO−d6）δ： 2.9−3.8（14H,m）,3.75（2H,s）,4.16（2H,t）,7.18
（8H,d）,11.2（1H,b） 元素分析値 C25H26F2N4OS・HCl・1/2 H2Oとして 計算値（％）:C 58.42,H 5.49,N 10.90 実測値（％）:C 58.31,H 5.78,N 10.77 実施例22 ２−［２−［４−［ビス（４−メトキシフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
−ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 １水和物 ２−（２−クロロエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］−ピリジン−３（2H）
−オン2.08g,ヨウ化ナトリウム3.1g,アセトニトリル100
mlを30分間加熱還流した。これに４−［ビス（４−メト
キシフェニル）メチレン］ピペリジン3.1g,炭酸カリウ
ム2.8gを加えて18時間加熱還流した。不溶物を濾去後，
溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム100mlに溶解
し，シリカゲル・カラム（130g）に対し，クロロホルム
とエタノールの混液（15:1）で溶出した。得られた残渣
をエタノールに溶解し濃塩酸1mlを加えて濃縮乾固し
た。残渣をエタノールとエチルエーテルの混液から再結
晶し，表題化合物の無色結晶0.85gを得た。
（8H,d）,11.2（1H,b） 元素分析値 C25H26F2N4OS・HCl・1/2 H2Oとして 計算値（％）:C 58.42,H 5.49,N 10.90 実測値（％）:C 58.31,H 5.78,N 10.77 実施例22 ２−［２−［４−［ビス（４−メトキシフェ
ニル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
−ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 １水和物 ２−（２−クロロエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］−ピリジン−３（2H）
−オン2.08g,ヨウ化ナトリウム3.1g,アセトニトリル100
mlを30分間加熱還流した。これに４−［ビス（４−メト
キシフェニル）メチレン］ピペリジン3.1g,炭酸カリウ
ム2.8gを加えて18時間加熱還流した。不溶物を濾去後，
溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム100mlに溶解
し，シリカゲル・カラム（130g）に対し，クロロホルム
とエタノールの混液（15:1）で溶出した。得られた残渣
をエタノールに溶解し濃塩酸1mlを加えて濃縮乾固し
た。残渣をエタノールとエチルエーテルの混液から再結
晶し，表題化合物の無色結晶0.85gを得た。
融点 199−203℃ NMR（DMSO−d6）δ： 1.7−2.0（4H,m）,2.5−3.8（14H,m）,3.8（6H,s）,
4.17（2H,m）,6.9（4H,d）,7.1（4H,d） 元素分析値 C28H34N4O3・HCl・H2Oとして 計算値（％）:C 63.56,H 7.05,N 10.59 実測値（％）:C 63.62,H 6.72,N 10.35 試験例１ セロトニン２受容体拮抗活性の測定 SD−SLC雄性ラットに，被検化合物を精製水に溶解し
て10mg/kgの投与量で経口投与した。30分後にウレタン
（1g/kg,腹腔内投与）とα−クロラロース（80mg/kg,腹
腔内投与）で麻酔した。頸動脈にポリエチレンカニュー
レを挿入し，圧トランスデューサーを介してポリグラフ
レコーダーに血圧を記録した。被検化合物を投与した60
分後にセロトニン（300μg/kg）を静注して昇圧反応を
観察した。精製水を投与した対照群の昇圧反応と被検化
合物投与群の昇圧反応より昇圧抑制率を算出してセロト
ニン２（以下,5−HT2）拮抗活性とした。試験結果を表
１に示した。
4.17（2H,m）,6.9（4H,d）,7.1（4H,d） 元素分析値 C28H34N4O3・HCl・H2Oとして 計算値（％）:C 63.56,H 7.05,N 10.59 実測値（％）:C 63.62,H 6.72,N 10.35 試験例１ セロトニン２受容体拮抗活性の測定 SD−SLC雄性ラットに，被検化合物を精製水に溶解し
て10mg/kgの投与量で経口投与した。30分後にウレタン
（1g/kg,腹腔内投与）とα−クロラロース（80mg/kg,腹
腔内投与）で麻酔した。頸動脈にポリエチレンカニュー
レを挿入し，圧トランスデューサーを介してポリグラフ
レコーダーに血圧を記録した。被検化合物を投与した60
分後にセロトニン（300μg/kg）を静注して昇圧反応を
観察した。精製水を投与した対照群の昇圧反応と被検化
合物投与群の昇圧反応より昇圧抑制率を算出してセロト
ニン２（以下,5−HT2）拮抗活性とした。試験結果を表
１に示した。
試験例２ 交感神経アルファ１受容体拮抗活性の測定 SD−SLC雄性ラットに，被検化合物を精製水に溶解し
て10mg/kgの投与量で経口投与した。30分後にウレタン
（1g/kg,腹腔内投与）とα−クロラロース（80mg/kg,腹
腔内投与）で麻酔した。頸動脈にポリエチレンカニュー
レを挿入し，圧トランスデューサーを介してポリグラフ
レコーダーに血圧を記録した。被検化合物を投与した60
分後にフェニレフリン（100μg/kg）を静注して昇圧反
応を観察した。精製水を投与した対照群の昇圧反応と被
検化合物投与群の昇圧反応の値をもとに昇圧抑制率を算
出して交感神経アルファ１（以下，α１）拮抗活性とし
た。試験結果を表１に示した。
て10mg/kgの投与量で経口投与した。30分後にウレタン
（1g/kg,腹腔内投与）とα−クロラロース（80mg/kg,腹
腔内投与）で麻酔した。頸動脈にポリエチレンカニュー
レを挿入し，圧トランスデューサーを介してポリグラフ
レコーダーに血圧を記録した。被検化合物を投与した60
分後にフェニレフリン（100μg/kg）を静注して昇圧反
応を観察した。精製水を投与した対照群の昇圧反応と被
検化合物投与群の昇圧反応の値をもとに昇圧抑制率を算
出して交感神経アルファ１（以下，α１）拮抗活性とし
た。試験結果を表１に示した。
試験例３ マウス４日間毒性試験 被検化合物を１％メチルセルロース液に溶解，または
懸濁させ200mg/kgの用量でddy雄性マウスに１日４回４
日間連続して経口投与した。一群の投与数を４匹または
５匹として最終投与の翌日までの死亡数を観察した。対
照群には１％メチルセルロース液を10ml/kgの割合で経
口投与した。試験結果を表１に示した。
懸濁させ200mg/kgの用量でddy雄性マウスに１日４回４
日間連続して経口投与した。一群の投与数を４匹または
５匹として最終投与の翌日までの死亡数を観察した。対
照群には１％メチルセルロース液を10ml/kgの割合で経
口投与した。試験結果を表１に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/445 ６１４ 31/445 ６１４ 31/535 ６０３ 31/535 ６０３ 31/54 ６０３ 31/54 ６０３ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｑ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/04,487/04 C07D 498/04,513/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中,R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子，水酸基，
アルキル基，アルコキシ基，ハロゲン原子又はトリハロ
ゲノメチル基を,R3は水素原子，アルキル基又はハロゲ
ン原子，アルコキシ基及びアルキル基より選ばれる１も
しくは複数個の置換基で置換されていてもよいアリール
基を,Qは炭素数２から７のアルキレン基を,A環は５ない
し７員環を示し，該環はトリアゾール環との縮合部の窒
素原子の他に窒素原子，酸素原子及び硫黄原子より選ば
れる１もしくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく
又１もしくは複数個の二重結合を含んでいてもよい。］
で表される二環性トリアゾール誘導体及びその塩
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-202039 | 1989-08-03 | ||
| JP20203989 | 1989-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03157384A JPH03157384A (ja) | 1991-07-05 |
| JP2986184B2 true JP2986184B2 (ja) | 1999-12-06 |
Family
ID=16450922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2205962A Expired - Fee Related JP2986184B2 (ja) | 1989-08-03 | 1990-08-03 | 二環性トリアゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2986184B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004103972A1 (ja) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ajinomoto Co.,Inc. | 新規ピペリジン誘導体 |
| WO2013080439A1 (ja) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | パナソニック株式会社 | 立体画像処理装置及び立体画像処理方法 |
-
1990
- 1990-08-03 JP JP2205962A patent/JP2986184B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03157384A (ja) | 1991-07-05 |
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