JP2883995B2 - ピペリジン誘導体及びその製造中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、強いセロトニン２受容体拮抗作用を有し、
セロトニン２受容体に関する各種疾患の予防や治療、例
えば虚血性心疾患、脳血管障害等の循環器系疾患の予防
または治療、うつ病、精神分裂症等の精神病の治療等に
用いられる医薬品として有用な新規ピペリジン誘導体ま
たはその塩及びその製造中間体に関する。

〔従来の技術〕

セロトニンは血液成分である血小板に多く含まれてお
り、トロンポキサンA₂やADP、コラーゲンなどによる血
小板の刺激に際して放出され、これらの血小板凝集物質
や血管収縮物質と協力的に働いて強い血小板凝集や血管
収縮を引き起こす。とりわけセロトニンの血管収縮作用
は強力である。セロトニンは血管及び血小板等にあるセ
ロトニン受容体を介して作用することが知られている。
セロトニン受容体にはセロトニン１受容体とセロトニン
２受容体等が存在するが、心筋梗塞のように冠血管の内
皮細胞が損傷を受けた場合などには、セロトニンはセロ
トニン２受容体を介して血管の収縮や血栓形成の促進を
引き起こし、心筋や脳などの器官に対して血液の供給を
減少または途絶させる１つの要因となる。また、動脈硬
化などの病変がある場合にはセロトニンの血管収縮作用
がより強く働くことも知られている。現在、このような
点に注目し、セロトニン２受容体拮抗薬を心臓や脳の虚
血性疾患用薬とする試みが進みつつある。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、本発明はセロトニン２受容体に対して強力な
拮抗作用を有し、医薬として有用な化合物を提供するこ
とを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

このような実情において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、下記新規ピペラジン誘導体（Ｉ）またはその
塩が強力なセロトニン２受容体拮抗作用を有することを
見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を
示し、Ａは炭素数１〜８の直鎖状または分枝鎖状のアル
キレン鎖を示し、R¹は水素原子；水酸基もしくはアルコ
キシル基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン
原子で置換されていてもよいアリール基；カルボキシル
基；カルバモイル基；またはアルコキシカルボニル基を
示し、R²及びR³は同一でも異なってもよく、それぞれ水
素原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、水酸
基、アルコキシル基またはハロゲン原子を示し、R⁴は水
素原子、アルキル基、アリール基または水酸基を示し、
Ｑは式（III）又は式（IV）で表わされる基を示す。

〔式中、Ｚはメチレンまたは−NH−を示し、ｎは１〜３
の整数を示し、Ｂはメチリデンまたはニトリロを示し、
環Ｃは５〜６員環を意味し、これと縮合する環Ｄは窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる１または複数
個のヘテロ原子を含んでもよく、また、１または複数個
の二重結合を含んでいてもよい５〜７員環を意味す
る）〕 で表わされるピペリジン誘導体及びその塩並びにその中
間体である次の一般式（II） （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アラルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル
基、アリールスルホニルオキシアルキル基、ハロゲノア
ルキル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキ
シカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示
し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を示
し、R¹は水酸基もしくはアルコキシル基で置換されたア
ルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいアリー
ル基；カルボキシル基；カルバモイル基；またはアルコ
キシカルボニル基を示し、R²及びR³は同一でも異なって
もよく、それぞれ水素原子、アルキル基、トリハロゲノ
アルキル基、水酸基、アルコキシル基またはハロゲン原
子を示し、R⁴は水素原子、アルキル基、アリール基また
は水酸基を示す） で表わされるピペリジン誘導体及びその塩を提供するも
のである。

一般式（Ｉ）において、Ａの炭素数１〜８のアルキレ
ン鎖としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレ
ン、ブチレン、イソブチレン等が挙げられる。また、Ｑ
の式（III）で表わされる単環性複素環としてはエチレ
ンウレア等のアルキレンウレアまたはピロリドン、ピペ
リドン等の単環性ラクタムが挙げられる。式（IV）で表
わされる二環性複素環において、環Ｃはピリミジン−2,
4−ジオン、ピリミジン−４−オン、1,3,5−トリアジン
−2,4−ジオン、1,2,4−トリアゾール−３−オン等の５
〜６員環を意味し、これと縮合する環Ｄは窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子より選ばれる１または複数個のヘテ
ロ原子を含んでもよく、また、１または複数個の二重結
合を含んでもよく、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロ
リジン、1,4−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−チ
アジン、1,3−チアジン、ピペラジン、ホモピペラジ
ン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピ
ラチン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾ
ール、イソチアゾール、イソキサゾール、トリアゾール
等の５〜７員環を意味する。Ｑで表わされる基の代表的
なものとしては、キナゾリン−2,4−（1H,3H）−ジオ
ン、2H−ピリド〔1,2−ａ〕トリアジン−2,4−（3H）−
ジオン、4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリジン−４−オン、
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オ
ン、5H−チアゾロ〔3,2−ａ〕ピリジン−５−オン、2H
−チアゾロ〔3,2−ａ〕−1,3,5−トリアジン−2,4（3
H）−ジオン等やそれらのジヒドロ、テトラヒドロ、ヘ
キサヒドロ体等を挙げることができる。

本発明において、アルキル基は直鎖状、分枝鎖状のい
ずれをも意味し、その例としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のものが挙げられる。ア
ルコキシル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれをも意味し、
その例としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポ
キシル基、ブトキシル基等の炭素数１〜６のものが挙げ
られる。脂環式アルキル基としてはシクロペンチル基、
シクロヘキシル基等の５〜７員環のものを挙げることが
できる。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。アリール基とし
てはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アラルキ
ル基としてはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロ
ピル基、フェニルブチル基、ジフェニルメチル基、ジフ
ェニルエチル基、ジフェニルプロピル基、トリフェニル
メチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙
げられる。アシル基としては、脂肪族アシル基としてア
セチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチ
ロイル基等の炭素数１〜６のものが、芳香族アシル基と
してベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。カル
バモイル基としてはアンモニア、メチルアミン、エチル
アミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、アニリン、メチルアニリン、エチルアニリン等の
アミンとカルボキシル基が縮合した一級、二級または三
級のカルバモイル基が挙げられる。アルコキシカルボニ
ル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基
等が挙げられる。また、アリールオキシカルボニル基と
してはフェノキシカルボニル基等が挙げられる。

また、本発明ピペリジン誘導体（Ｉ）または（II）の
塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸；メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸等の有機スルホン酸または酒石酸、マレイン酸、フマ
ール酸、りんご酸、しゅう酸、乳酸、クエン酸等の有機
カルボン酸による酸付加塩などが挙げられる。

本発明のピペリジン誘導体（Ｉ）は、例えば下記
（ａ）または（ｂ）の反応式に従って製造される。

（式中、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロ
ゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはメタンス
ルホニルオキシ基を示し、X,A,Q及びR¹〜R⁴は前記と同
じ意味を示す。） すなわち、本発明中間体化合物（II）のうち、Ｒが水
素原子である化合物（IIa）と化合物（Ｖ）を、または
本発明化合物（II）のうち、Ｒがハロゲノアルキル基、
アリールスルホニルオキシアルキル基もしくはメタンス
ルホニルオキシアルキル基である化合物（IIb）と化合
物（VI）を、塩基の存在下、溶媒中で室温〜溶媒の沸点
の温度にて反応させることにより、本発明ピペリジン誘
導体（Ｉ）が製造される。

本反応において、塩基としては例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等が、溶媒としては例えばジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が
使用される。また、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等のヨウ化アルカリを存在せしめて反応を
行ってもよい。

また、本発明化合物（Ｉ）を製造するための本発明中
間体（II）は例えば下記の（ｉ）〜（iii）のいずれか
の方法に従って製造される。

（式中、Ｘ′は酸素原子または硫黄原子を、R⁵及びR⁶は
それぞれアルキル基を、Ｒ及びR¹〜R⁴は前記と同じ意味
を示す。） すなわち、Strupczewski et al.,J.Med.Chem.,28,761
（1982）に記載の方法に準じて製造された化合物（VI
I）に水素化ナトリウム、水素化カリウム、1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン等の塩基存在下、
チオグリコール酸エステルまたはヒドロキシ酢酸エステ
ルを反応させてR¹がアルコキシカルボニル基である本発
明中間体化合物（II₁）が得られる。これを更に加水分
解することによりR¹がカルボキシル基である本発明中間
体化合物（II₂）が得られる。

更に、本発明中間体化合物（II₂）を脱炭酸すること
によりR¹が水素原子である本発明中間体化合物（II₃）
を、アミン類と縮合させることによりR¹がカルバモイル
基である本発明中間体化合物（II₄）を、リチウムアル
ミニウムハイドライド等で還元することによりR¹がハイ
ドロキシメチル基である本発明中間体化合物（II₅）
を、更にこの水酸基をアルキル化することによりR¹がア
ルコキシメチル基である本発明中間体化合物（II₆）を
合成することができる。

（式中、R¹′はアルキル基またはアリール基を示し、R,
R²〜R⁵及びＸ′は前記と同じ意味を示す。） 化合物（VII）に水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン等
の塩基存在下、α−アルキルまたはα−アリール置換の
ヒドロキシ酢酸エステルあるいはα−アルキルまたはα
−アリール置換のチオグリコール酸エステルを反応させ
て化合物（VIII）となし、次いでこれを加水分解してカ
ルボキシル体とした後、無水酢酸等で処理することによ
り、R¹がアルキル基またはアリール基である本発明中間
体化合物（II₇）が得られる。

なお、上記（ｉ），（ii）等の方法により製造された
本発明中間体（II）のうち、Ｘが硫黄原子である化合物
は、酸化することによりＸをスルホニル基とすることが
できる。

また、化合物（II）のうち、ピペリジン１位の置換基
Ｒが水素原子ではない化合物は、一般的に用いられてい
る保護基の除去方法に従って化合物（IIa）に導くこと
ができる。例えば、Ｒが脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、トリフェニルメチル基等の場合には塩酸、臭化水
素酸等で処理して化合物（IIa）を得ることができる。
また、ピペリジン１位の置換基Ｒがベンジル基である場
合には、接触還元により化合物（IIa）に導くことがで
きる。Ｒがアルキル基の場合には、T.Kometani et al.,
Chem.Pharm.Bull.,24,342（1976）等に記載の方法に準
じてＲをアルコキシカルボニル基やアリールオキシカル
ボニル基に変換した後、上述の方法で化合物（IIa）に
導くことができる。

（式中、Ｒ′はアルキル基またはアラルキル基を示し、
R¹〜R³は前記と同じ意味を示す。） 化合物（IX）を４−ピリジニルメチル化して化合物
（Ｘ）とした後、エチルクロロホルメート、続いて水素
化ナトリウムで処理して化合物（XI）を得る。これをア
ルキル化またはアラルキル化して第四級ピリジニウム塩
とした後、水素化ホウ素ナトリウムで還元して化合物
（XII）を得る。これを前記Kometaniらの方法でＲ′を
アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニ
ル基に変換した後、接触還元、加水分解することによ
り、Ｒ及びR⁴が水素原子である本発明中間体化合物（II
a′）が得られる。また、Ｒ′がベンジル基等のアラル
キル基の場合には、化合物（XII）を接触還元すること
により本発明中間体化合物（IIa′）が得られる。

更に、Ｒが水素原子である本発明中間体化合物（II
a）は、ピペリジン１位をハロゲノアルキル化するか、
またはハイドロキシアルキル化後に水酸基をハロゲン
化、アリールスルホニル化またはメタンスルホニル化す
ることにより、本発明中間体化合物（IIb）とすること
ができる。

〔作用及び発明の効果〕

試験例 セロトニン２受容体拮抗活性の測定 SD−SLC雄性ラットを頸動脈放血致死後、胸部大動脈
を摘出し、幅5mmのリング標本としてマグヌス装置に懸
垂（張力1g）した。張力はFD−ピックアップを介し、ポ
リグラフを用いて記録した。栄養液にはクレブス−ヘン
セライト（Krebs−Henselite）栄養液を用い、95％酸素
ガスと５％炭酸ガスの混合ガスを通気し、37℃に保温し
た。90分間の標本安定化後に塩化カリウム60mMで血管を
収縮させた。塩化カリウムを洗浄した60分後に５−ハイ
ドロキシトリプタミンを添加してその収縮高を測定し
た。更に、標本の洗浄安定後に後記実施例で得られた本
発明化合物の0.01−10μＭを累積的に添加し、５−ハイ
ドロキシトリプタミンに対する血管の収縮高を測定し、
その血からpA₂値を算出した。その試験結果を表１に示
した。

表１から明らかなように、本発明の化合物は極めて強
力なセロトニン２受容体拮抗活性を有し、循環器系疾患
に対する医薬品の有効成分として有用である。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

参考例１ ２−（２−クロロエチル）−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３
（2H）−オン 5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ａ〕ピリジン−３（2H）−オン61.0g、１−ブロモ−２
−クロロエタン164g及び無水炭酸カリウム90.8gをアセ
トニトリル500ml中で８時間加熱還流した。不溶物をろ
去後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲル・カラム
（200g）に対し、クロロホルムとエタノールの混液（2
0:1）で溶出した。イソプロピルエーテルとエーテルの
混液で結晶化し、ろ取後、表題化合物の無色結晶59.8g
（収率67.6％）を得た。

mp 46−49℃ IR（KBr）cm^-1:1700,1580.1495,1435,1410. NMR（DMSOd₆）δ:1.7−2.1（4H,m）,2.68（2H,t）,3.62
（2H,t）,3.77（2H,t）,4.07（2H,t）． 参考例２ １−（２−トシルオキシエチル）−２−イミ
ダリジノン ２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール43.2g及
び尿素24.9gを200℃に３時間加熱攪拌した。冷却後、ジ
クロロメタン400mlを加えて反応混合物を溶解し、トリ
エチルアミン75mlを加え、氷冷攪拌下、トシルクロリド
94.9gを加えて4.5時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を
加えて洗浄、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。析出
した結晶をろ取し、表題化合物の無色針状晶82.8g（収
率70％）を得た。

mp 111−112℃ IR（KBr）cm^-1:3236,3096.1696,1598,1500.1462. NMR（CDCl₃）δ:2.44（3H,s）,3.43（6H,m）,3.9（1H,
b）,4.15（2H,t）,7.34（2H,d）,7.79（2H,d）． 実施例１ ２−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチ
ル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,
3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩〔本発明化
合物（１′）〕 （１） メチル ６−フルオロ−３−（１−アセチルピ
ペリジン−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カルボ
キシレート〔中間体（1a）〕 １−アセチル−４−（2,4−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン10.2g及びメチルグリコレート3.9gをテトラ
ヒドロフラン200mlに溶解し、60％水素化ナトリウム2.0
gを加えた。室温で30分間攪拌後、３時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去後、残渣に５％塩酸50mlを加え、ク
ロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（100g）の
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
し、油状物6.5gを得、イソプロピルエーテルから結晶
化、ろ取後、表題化合物の無色結晶4.0g（収率35％）を
得られた。

（２） ６−フルオロ−３−（１−アセチルピペリジン
−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カルボン酸〔中
間体（1b）〕 上記（１）で得た中間体（1a）5.9g、水酸化ナトリウ
ム0.8g、水50ml及びメタノール10mlの混合物を室温で３
時間攪拌した。反応液に適当量の濃塩酸を加えて強酸性
として析出した結晶をろ取し、表題化合物の無色粉末4.
8g（収率85％）を得た。

（３） １−アセチル−４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン〔中間体（1c）〕 上記（２）で得た中間体（1b）4.8g、銅粉0.8g及びキ
ノリン50mlの混合物を薬200℃で10分間加熱攪拌した。
発泡終了後、黒色を呈した反応液を冷却し、不溶物を減
圧ろ去した。ろ液に氷水50mlを加え、適当量の濃塩酸で
強酸性とした。クロロホルム100mlで抽出した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲル（50g）のカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムで溶出し、表題化合物の無色油状物2.8g
（収率69％）を得た。

（４） ４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕フラン−３−
イル）ピペリジン 塩酸塩〔中間体（1d）〕 上記（３）で得た中間体（1c）2.8g、エタノール15m
l、濃塩酸50mlの混合物を20時間加熱還流した。反応液
を減圧乾固し、残渣にアセトン10mlを加えてろ取し、表
題化合物の無色結晶2.85g（定量的）を得た。

（５） ２−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕
フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ａ〕ピリジン−３（2H）−オン〔本発明化合物（１）〕 上記（４）で得た中間体（1d）2.65g、２−（２−ク
ロロエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン2.52g、ヨウ
化ナトリウム3.0g、無水炭酸カリウム2.8g及びN,N−ジ
メチルホルムアミド100mlの混合物を100℃で15時間加熱
攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水100mlを加え
て、クロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
（30g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとエタノールの混液（20:1）で溶出後、得られた油
状物をエーテルから結晶化して表題化合物の無色結晶3.
5g（収率88％）を得た。

（６） ２−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕
フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩〔本発明化合物
（１′）〕 上記（５）で得た本発明化合物（１）3.0gをエタノー
ル50mlに溶解し、濃塩酸1mlを加えた。溶媒を減圧留去
して得られた結晶をメタノールとエーテルの混液から再
結晶して表題化合物の無色結晶2.3g（収率70％）を得
た。

実施例２ ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 1
/2水和物〔本発明化合物（２′）〕 （１） １−アセチル−４−（６−フルオロ−２−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン〔中間体
（2a）〕 １−アセチル−４−（2,4−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン5.4g及びエチルラクテート2.6gをテトラヒド
ロフラン100mlに溶解し、60％水素化ナトリウム1.1gを
加えた。室温で10分間攪拌後、６時間加熱還流した。反
応液を減圧乾固し、残渣に５％塩酸50mlを加えて酸性と
し、クロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物4.6gを得た。こ
れをメタノール50mlに溶解し、水30mlと水酸化ナトリウ
ム0.8gを加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をクロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ル（30g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出した。得られた油状物をイソプロピルエー
テルから結晶化し、表題化合物の無色結晶1.7g（収率31
％）を得た。

（２） ４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ〔ｂ〕
フラン−３−イル）ピペリジン 塩酸塩〔中間体（2
b）〕 上記（１）で得た中間体（2a）を実施例１（４）に示
した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無色結
晶を得た。収率67％。

（３） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メチル
ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン〔本発明化
合物（２）〕 上記（２）で得た中間体（2b）と２−（２−クロロエ
チル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の無色結晶
を得た。収率74％。

（４） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メチル
ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 1
/2水和物〔本発明化合物（２′）〕 上記（３）で得た本発明化合物（２）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合
物の無色結晶を得た。収率68％。

実施例３ ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−エチ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 1
/2水和物〔本発明化合物（３′）〕 （１） １−アセチル−４−（６−フルオロ−２−エチ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン〔中間体
（3a）〕 １−アセチル−４−（2,4−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジンとエチル２−ヒドロキシ−ｎ−ブチレートか
ら実施例２（１）に示した方法と同様にして表題化合物
の無色結晶を得た回収率15％。

（２） ４−（６−フルオロ−２−エチルベンゾ〔ｂ〕
フラン−３−イル）ピペリジン 塩酸塩〔中間体（3
b）〕 上記（１）で得た中間体（3a）を実施例１（４）に示
した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無色結
晶を得た。収率定量的。

（３） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−エチル
ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 〔本発明
化合物（３）〕 上記（２）で得た中間体（3b）と２−（２−クロロエ
チル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の無色結晶
を得た。収率80％。

（４） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−エチル
ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩 1
/2水和物〔本発明化合物（３′）〕 上記（３）で得た本発明化合物（３）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率77％。

実施例４ ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−フェ
ニルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−
イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩
〔本発明化合物（４′）〕 （１） １−アセチル−４−（６−フルオロ−２−フェ
ニルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン〔中間
体（4a）〕 １−アセチル−４−（2,4−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン5.4g及びエチル２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルアセテート4.0gをテトラヒドロフラン100mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム1.1gを加えた後、６時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に５％塩酸50mlを加
え、クロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（50
g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
で溶出して、表題化合物の油状物2.0g（収率30％）を得
た。

更に、クロロホルムで溶出し、エチル２−〔２−（１
−アセチルピペリジン−４−カルボニル）−５−フルオ
ロ−フェノキシ〕−２−フェニルアセテート4.0gを油状
物として得た。これをエタノール50mlに溶解し、水酸化
ナトリウム0.9g、水10mlを加えて１時間室温で攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に濃塩酸を加えて酸性と
し、酢酸エチルエステル100mlで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してカラメル3.3gを
得た。これに無水酢酸20ml、酢酸ナトリウム3gを加えて
２時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、クロロホル
ム100mlで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、シリカゲル（30g）のカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出して表題化合物
の油状物2.2g（収率33％）を得た。先に得た表題化合物
を合わせ、合計4.2g（収率63％）を得た。

（２） ４−（６−フルオロ−２−フェニルベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン 塩酸塩〔中間体
（4b）〕 上記（１）で得た中間体（4a）を実施例１（４）に示
した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無色結
晶を得た。収率73％。

（３） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−フェニ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン〔本発明化
合物（４）〕 上記（２）で得た中間体（4b）と２−（２−クロロエ
チル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の無色結晶
を得た。収率65％。

（４） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−フェニ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩
〔本発明化合物（４′）〕 上記（３）で得た本発明化合物（４）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率64％。

実施例５ １−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−フェ
ニルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−
イル〕エチル〕−２−イミダゾリジノン 塩酸塩〔本発
明化合物（５′）〕 （１） １−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−フェニ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−２−イミダゾリジノン〔本発明化合物
（５）〕 実施例４（２）で得た中間体（4b）2.65g、１−〔２
−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）エチル〕−
２−イミダゾリジノン2.8g、炭酸カリウム3.5g及びN,N
−ジメチルホルムアミド100mlの混合物を100℃で15時間
加熱攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水50mlを加え
てクロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（30
g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とエタノールの混液（20:1）で溶出した。エーテルから
結晶化後、ろ取し、表題化合物の無色結晶0.95g（収率2
9％）を得た。

（２） １−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−フェニ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−−２−イミダゾリジノン塩酸塩 １水和
物〔本発明化合物（５′）〕 上記（１）で得た本発明化合物（５）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率85％。

実施例６ ２−〔２−〔４−〔６−フルオロ−２−（４
−フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル〕
ピペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2
H）−オン 塩酸塩１水和物〔本発明化合物（６′）〕 （１） １−アセチル−４−〔６−フルオロ−２−（４
−フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）
ピペリジン〔中間体（6a）〕 １−アセチル−４−（2,4−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジンとエチル２−ヒドロキシ−２−（４−フルオ
ロ）フェニルアセテートから実施例４（１）で示した方
法と同様にして表題化合物の無色結晶を得た。収率89
％。

（２） ４−〔６−フルオロ−２−（４−フルオロフェ
ニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピペリジン 塩
酸塩〔中間体（6b）〕 上記（１）で得た中間体（6a）を実施例１（４）に示
した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無色結
晶を得た。収率51％。

（３） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−（４−
フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）
−オン〔本発明化合物（６）〕 上記（２）で得た中間体（6b）と２−（２−クロロエ
チル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の無色結晶
を得た。収率58％。

（４） ２−〔２−〔４−〔６−フルオロ−２−（４−
フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル〕ピ
ペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）
−オン 塩酸塩１水和物〔本発明化合物（６′）〕 上記（３）で得た本発明化合物（６）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率73％。

実施例７ １−〔２−〔４−〔６−フルオロ−２−（４
−フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル〕
ピペリジン−１−イル〕エチル〕−２−イミダゾリジノ
ン 塩酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（７′）〕 （１） １−〔２−〔４−〔６−フルオロ−２−（４−
フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル〕ピ
ペリジン−１−イル〕エチル〕−２−イミダゾリジノン
〔本発明化合物（７）〕 実施例４（２）で得た中間体（4b）と１−〔２−（４
−メチルベンゼンスルホニルオキシ）エチル〕−２−イ
ミダゾリジノンから実施例５（１）に示した方法と同様
にして表題化合物の無色結晶を得た。収率26％。

（２） １−〔２−〔４−〔６−フルオロ−２−（４−
フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル〕ピ
ペリジン−１−イル〕エチル〕−２−イミダゾリジノン
塩酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（７′）〕 上記（２）で得た本発明化合物（７）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率83％。

実施例８ ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩
〔本発明化合物（８′）〕 （１） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−３−メチル
ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン〔本発明化
合物（８）〕 ４−（６−フルオロ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕フラン
−２−イル）ピペリジン塩酸塩と２−（２−クロロエチ
ル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,
3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１（５）
に示した方法と同様にして表題化合物の淡黄色油状物を
得た。収率61％。

（２） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−３−メチル
ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）ピペリジン−１−イ
ル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩
〔本発明化合物（８′）〕 上記（１）で得た本発明化合物（８）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合
物の無色結晶を得た。収率67％。

実施例９ ２−〔２−〔４−〔６−フルオロ−３−（４
−フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル〕
ピペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2
H）−オン 塩酸塩〔本発明化合物（９）〕 （１） ４−フルオロ−２−（４−ピリジニルメチルオ
キシ）−４′−フルオロベンゾフェノン ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−４′−フルオロベン
ゾフェノン12.0g、４−ピリジンメタノール5.6g及びト
リフェニルホスフィン13.4gをテトラヒドロフラン100ml
に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート8.9gを滴下
した。室温で１時間攪拌後、反応液を減圧乾固し、残渣
に水50mlを加え、クロロホルム100mlで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、油状物を
得た。イソプロピルエーテルから結晶化後、表題化合物
の無色結晶9.0g（収率54％）を得た。

（２） ６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）
−２−（４−ピリジニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン （１）で得た４−フルオロ−２−（４−ピリジニルメ
チルオキシ）−４′−フルオロベンゾフェノン7.0gをテ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、エチルクロロホルメ
ート2.4gを加えた。反応液は黄色を呈した。室温で10分
間攪拌後、60％水素化ナトリウム1.2gを加え、室温で30
分間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣に水100mlを
加え、クロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
（50g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出した。得られた油状物をイソプロピルエーテ
ルから結晶化して表題化合物の無色結晶4.65g（収率70
％）を得た。

（３） ２−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−（４−フル
オロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 塩酸塩 上記（２）で得た６−フルオロ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−（４−ピリニジル）ベンゾ〔ｂ〕フラ
ン6.2g及びベンジルブロミド3.8gをトルエン100mlに溶
解し、６時間加熱還流した。析出した黄色結晶をろ取
し、エタノール100mlに溶解後、水素化ホウ素ナトリウ
ム2.0gを加えて１時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、
残渣に水100mlを加え、クロロホルム100mlで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた油状物をシリカゲル（30g）のカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムで溶出した。得られた油状
物をエタノール50mlに溶解し、濃塩酸1mlを加えた後、
溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルとエタノールの混
液から結晶化後、表題化合物の黄色結晶5.7g（収率65
％）を得た。

（４） ４−〔６−フルオロ−３−（４−フルオロフェ
ニルベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル〕ピペリジン 塩酸
塩〔中間体（9a）〕 上記（３）で得た２−（１−ベンジル−1,2,5、６−
テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−フルオロ−３
−（４−フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 塩酸
塩5.6gをメタノール200mlに溶解し、10％Pd−C3.0gと濃
塩酸1mlを加えて常圧接触還元した。４時間振とう後、
触媒をろ去し、溶媒を減圧留去後、残渣にアセトン10ml
を加えてろ取し、表題化合物の無色結晶3.3g（収率83
％）を得た。

（５） ２−〔２−〔４−〔６−フルオロ−３−（４−
フルオロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル〕ピ
ペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）
−オン 塩酸塩〔本発明化合物（９）〕 上記（４）で得た中間体（9a）1.5g、２−（２−クロ
ロエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン1.4g、ヨウ化
ナトリウム3.0g、無水炭酸カリウム3.0g及びN,N−ジメ
チルホルムアミド50mlの混合物を100℃に16時間加熱還
流した。反応液を減圧乾固し、残渣に水50mlを加えてク
ロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をリシカゲル（20g）の
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとエタ
ノールの混液（20:1）で溶出した。得られた黄色油状物
をエタノール50mlに溶解し、濃塩酸1mlを加えた後、減
圧乾固した。残渣をエタノールとエーテルの混液から結
晶化後、1.9g（収率86％）を得た。

実施例10 ２−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕
エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩〔本発
明化合物（10）〕 （１） メチル ６−フルオロ−３−（１−アセチルピ
ペリジン−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキシレート〔中間体（10a）〕 １−アセチル−４−（2,4−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジンとメチルチオグリコレートから、実施例１
（１）に示した方法と同様にして表題化合物の淡黄色結
晶を得た。収率38％。

（２） ６−フルオロ−３−（１−アセチルピペリジン
−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸
〔中間体（10b）〕 上記（１）で得た中間体（10a）を実施例１（２）に
示した方法と同様に加水分解して表題化合物の無色粉末
を得た。収率92％。

（３） １−アセチル−４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル〕ピペリジン〔中間体（10
c）〕 上記（２）で得た中間体（10b）を実施例１（３）に
示した方法と同様に脱炭酸して表題化合物のアメ状化合
物を得た。収率87.5％。

（４） ４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル〕ピペリジン 塩酸塩〔中間体（10d）〕 上記（３）で得た中間体（10c）を実施例１（４）に
示した方法と同様に加水分解して表題化合物の無色結晶
を得た。収率96％。

（５） ２−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル〕ピペリジン−１−イル）エチ
ル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,
3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン〔本発明化合物（1
0）〕 上記（４）で得た塩酸塩と２−（２−クロロエチル）
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１（５）に示
した方法と同様にして表題化合物の淡黄色アモルファス
を得た。収率98.6％。

（６） ２−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチ
ル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,
3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩〔本発明化
合物（10′）〕 上記（５）で得た本発明化合物（10）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率73％。

実施例11 ３−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕
エチル〕キナゾリン−2,4−（1H,3H）−ジオン ２塩酸
塩 １水和物〔本発明化合物（11）〕 ３−（２−クロロエチル）キナゾリン−2,4−（1H,3
H）−ジオン0.53g、ヨウ化ナトリウム0.50g及びN,N−ジ
メチルホルムアミド35mlの混合物を80℃で１時間加熱還
流した。続いて、実施例10（４）に記載した中間体（10
d）0.53g及び炭酸カリウム0.53gを加えて、80℃で２日
間加熱攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣に水50mlを
加え、クロロホルム150mlで抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール50
mlに溶解し、濃塩酸0.5mlを加えて減圧下濃縮乾固し
た。少量の酢酸エチルエステルを加えて結晶をろ取し、
メタノールとイソプロピルアルコールの混液から再結晶
し、表題化合物の無色結晶133mg（収率13％）を得た。

実施例12 １−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕
エチル〕−２−イミダゾリジノン 塩酸塩〔本発明化合
物（12′）〕 （１） １−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチ
ル〕−２−イミダゾリジノン〔本発明化合物（12）〕 実施例10（４）に記載した中間体（10d）と１−〔２
−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）エチル〕−
２−イミダゾリジノンから実施例５（１）に示した方法
と同様にして表題化合物の黄色油状物を得た。収率22％ （２） １−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチ
ル〕−２−イミダゾリジノン 塩酸塩〔本発明化合物
（12′）〕 上記（１）で得た本発明化合物（12）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率76％。

実施例13 ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１
−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸
塩 1/2水和物〔本発明化合物（13′）〕 （１） メチル ６−フルオロ−３−（１−トリフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−カルボキシレート〔中間体（13a）〕 １−トリフェニルメチル−４−（2,4−ジフルオロベ
ンゾイル）ピペリジン15.0g,メチルチオグリコレート3.
25mlをテトラヒドロフラン240mlに溶解し、60％水素化
ナトリウム3.5gを加えた。室温で30分間攪拌後、２時間
加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸を加えて
中和し、クロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピ
ルエーテルから結晶化、ろ取後、表題化合物の無色結晶
11.5g（収率67％）を得た。

（２） ６−フルオロ−３−（１−トリフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
メタノール〔中間体（13b）〕 水素化アルミニウムリチウム0.52gをテトラヒドロフ
ラン40mlに懸濁し、上記（１）で得た中間体（13a）5.0
gをテトラヒドロフラン30mlに溶解して滴下した。１時
間加熱還流後、少量の水を加えて不溶物をろ去し、ろ液
を減圧乾固した。残渣に水50mlを加えてクロロホルム50
mlで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、表題化合物の無色結晶4.65g（収率98％）を
得た。

（３） ４−（６−フルオロ−２−メチルベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）ピペリジン 塩酸塩〔中間体
（13c）〕 上記（２）で得た中間体（13b）2.1g、トリエチルア
ミン2.0ml及びジクロルエタン35mlを−20℃に冷却し、
メタンスルホニルクロリド1.0gを滴下した。滴下終了
後、氷冷下にて３時間攪拌した。反応液に２規定塩酸を
加えて酸性とし、ジクロルエタン100mlで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、アモル
ファス様化合物を得た。

水素化アルミニウムリチウム0.3gをテトラヒドロフラ
ン10mlに懸濁し、上記化合物をテトラヒドロフラン20ml
に溶解して滴下し、40分間加熱還流した。冷却後、反応
液に少量の水を加え、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留
去後、残渣にエタノールとテトラヒドロフランの混液
（2:1）45mlを加えて溶解し、濃塩酸20mlを加え４時間
加熱還流した。反応液を減圧乾固し、カラメル状の表題
化合物1.57g（収率92％）を得た。

（４） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−
イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン本発明化
合物（13）〕 上記（３）で得た中間体（13c）1.57g、２−（２−ク
ロロエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン0.7g、ヨウ
化ナトリウム1.24g、炭酸カリウム1.2g及びN,N−ジメチ
ルホルムアミド30mlの混合物を80℃で17時間加熱攪拌し
た。反応液を減圧乾固し、残渣に水50mlを加え、酢酸エ
チルエステル50mlで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル（30g）
のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールの混液（98:2）で溶出し、表題化合物の油状物
0.3g（収率25％）を得た。

（５） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−
イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン 塩酸塩
1/2水和物〔本発明化合物（13′）〕 上記（４）で得た本発明化合物（13）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合
物の無色結晶を得た。収率44％。

実施例14 ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−ハイ
ドロキシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）
−オン 塩酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（14′）〕 （１） ２−ベンゾイルオキシメチル−６−フルオロ−
３−（１−トリフェニルメチルピペリジン−４−イル）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン 実施例13（２）に記載した中間体（13b）2.5g、トリ
エチルアミン2.0ml及びジクロルメタン50mlの溶液にベ
ンゾイルクロリド0.7mlを加え、室温にて５時間攪拌し
た。反応液に水50mlを加え、有機層を分取した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣にヘキ
サンを加えて結晶化して表題化合物の無色結晶2.7g（収
率90％）を得た。

（２） ２−ベンゾイルオキシメチル−６−フルオロ−
３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
トリフルオロアセテート 上記（１）で得た２−ベンゾイルオキシメチル−６−
フルオロ−３−（１−トリフェニルメチルピペリジン−
４−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン2.6gをクロロホルム
70mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2.0mlを加え、室温で1
5分間攪拌した。反応液を減圧乾固後、残渣をエーテル
とヘキサンの混液から結晶化し、表題化合物の無色結晶
1.8g（収率87％）を得た。

（３） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−ベンゾ
イルオキシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）
ピペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2
H）−オン 上記（２）で得た２−ベンゾイルオキシメチル−６−
フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン トリフルオロアセテートと２−（２−クロ
ロエチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の淡黄色油
状物を得た。収率47％。

（４） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−ハイド
ロキシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−
オン〔本発明化合物（14）〕 上記（３）で得た２−〔２−〔４−（６−フルオロ−
２−ベンゾイルオキシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジ
ン−３（2H）−オン0.9gをメタノール30mlに溶解し、１
規定水酸化ナトリウム水溶液3.0mlを加え、室温で１時
間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水10mlを加え、
酢酸エチルエステル50mlで抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（20
g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノールの混液（95:5）で溶出し、表題化合物のア
モルファス0.56g（収率76％）を得た。

（５） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−ハイド
ロキシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−
オン 塩酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（14′）〕 上記（４）で得た本発明化合物（14）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率81％。

実施例15 ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メト
キシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリ
ジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オ
ン 塩酸塩〔本発明化合物（15′）〕 （１） １−トリフェニルメチル−４−（６−フルオロ
−２−メトキシメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）ピペリジン〔中間体（15a）〕 実施例13（２）で得た中間体（13b）1.7gをN,N−ジメ
チルホルムアミド30mlに溶解し、60％水素化ナトリウム
0.2gを加え、15分間攪拌後、ヨウ化メチル0.3mlを加
え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、
残渣に水50mlを加え、酢酸エチルエステル50mlで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲル（30g）のカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサンと酢酸エチルエステルの混液（20:1）
で溶出し、表題化合物の無色結晶1.23g（収率70％）を
得た。

（２） ４−（６−フルオロ−２−メトキシメチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジントリフルオ
ロアセテート〔中間体（15b）〕 上記（１）で得た中間体（15a）を実施例14（２）に
示した方法と同様に処理し、表題化合物の無色結晶を得
た。収率81％。

（３） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メトキ
シメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジ
ン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン
〔本発明化合物（15）〕 上記（２）で得た中間体（15b）と２−（２−クロロ
エチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の淡黄色油
状物を得た。収率49％。

（４） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メトキ
シメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジ
ン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン
塩酸塩〔本発明化合物（15′）〕 上記（３）で得た本発明化合物（15）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とし表題化合物
の無色結晶を得た。収率65％。

実施例16 ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−フェ
ニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−
１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン マ
レイン酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（16′）〕 （１） １−アセチル−４−（６−フルオロ−２−フェ
ニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン
〔中間体（16a）〕 １−アセチル−４−（2,4−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン5.0g及びエチル ２−メルカプト−２−フェ
ニルアセテート4.0gをテトラヒドロフラン80mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム0.9gを加えた後、4.5時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に２規定塩酸50ml
を加え、クロロホルム100mlで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
（50g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出して、エチル２−〔２−（１−アセチルピペ
リジン−４−カルボニル）−５−フルオロフェニルチ
オ〕−２−フェニルアセテートを油状物として4.5g得
た。

上記油状物をメタノールとテトラヒドロフランの混液
（1:1）60mlに溶解し、１規定水酸化ナトリウム30mlを
加えて17時間室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣に濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルエステル100m
lで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して黄色油状物2.2gを得た。これに無水酢酸20ml
及び酢酸ナトリウム3gを加えて１時間加熱攪拌した。反
応液を減圧乾固し、クロロホルム100mlで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカ
ゲル（30g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムで溶出して表題化合物の黄色油状物1.36g（収
率75％）を得た。

（２） ４−（６−フルオロ−２−フェニルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン 塩酸塩〔中
間体（16b）〕 上記（１）で得た中間体（16a）を実施例１（４）に
示した方法と同様にして加水分解し、表題化合物の無色
結晶を得た。収率64％。

（３） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−フェニ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１
−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン〔本発
明化合物（16）〕 上記（２）で得た中間体（16b）と２−（２−クロロ
エチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の淡黄色油
状物を得た。収率92％。

（４） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−フェニ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１
−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン マレ
イン酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（16′）〕 上記（３）で得た本発明化合物（16）1.1gをメタノー
ル30mlに溶解し、マレイン酸0.25gを加えて減圧乾固し
た。イソプロピルエーテルから結晶化し、クロロホルム
とイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物の淡
褐色晶0.94g（収率69％）を得た。

実施例17 ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メト
キシカルボニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）
−オン 塩酸塩〔本発明化合物（17′）〕 （１） メチル ６−フルオロ−３−（ピペリジン−４
−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシレー
ト トリフルオロアセテート〔中間体（17a）〕 実施例13（１）で得た中間体（13a）を実施例14
（２）に示した方法と同様に処理し、表題化合物の無色
結晶を得た。収率95％。

（２） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メトキ
シカルボニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−
オン〔本発明化合物（17）〕 上記（１）で得た中間体（17a）と２−（２−クロロ
エチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の淡黄色油
状物を得た。収率17％。

（３） ２−〔２−〔４−（６−フルオロ−２−メトキ
シカルボニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペ
リジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−
オン 塩酸塩〔本発明化合物（17′）〕 上記（２）で得た本発明化合物（17）を実施例１
（６）に示した方法と同様にして塩酸塩とした。収率50
％。

実施例18 ２−〔２−〔４−（２−カルバモイル−６−
フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジ
ン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン
マレイン酸塩〔本発明化合物（18′）〕 （１） ６−フルオロ−３−（１−トリフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸〔中間体（18a）〕 実施例13（１）で得た中間体（13a）6.0gをテトラヒ
ドロフラン80mlに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶
液23mlを加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
後、残渣に酢酸を加えて酸性とし、析出した結晶をろ取
し、表題化合物の無色結晶5.77g（収率99％）を得た。

（２） １−トリフェニルメチル−４−（２−カルバモ
イル−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イ
ル）ピペリジン〔中間体（18b）〕 上記（１）で得た中間体（18a）3.0gをアセトン40ml
に懸濁し、トリエチルアミン5.0mlを加えて10分間攪拌
後、氷冷下でイソブチルクロホルメート0.5mlを加え
た。10分間攪拌後、濃アンモニア水5mlを加え、40分間
氷冷下で攪拌した。室温に戻し、更に30分間攪拌後、反
応液を減圧濃縮し、残渣に水50mlを加え、クロロホルム
100mlで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（40g）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、表題化
合物の無色結晶1.3g（収率43％）を得た。

（３） ４−（２−カルバモイル−６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン トリフルオ
ロアセテート〔中間体（18c）〕 上記（２）で得た中間体（18b）を実施例14（２）に
示した方法と同様に処理し、表題化合物の無色結晶を得
た。収率98％。

（４） ２−〔２−〔４−（２−カルバモイル−６−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン
−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン
〔本発明化合物（18）〕 上記（３）で得た中間体（18c）と２−（２−クロロ
エチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例１
（５）に示した方法と同様にして表題化合物の淡黄色油
状物を得た。収率21％。

（５） ２−〔２−〔４−（２−カルバモイル−６−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン
−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン
マレイン酸塩〔本発明化合物（18′）〕 上記（４）で得た本発明化合物（18）を実施例16
（４）に示した方法と同様にしてマレイン酸塩とし表題
化合物の無色結晶を得た。収率70％。

実施例19 ２−〔２−〔４−（２−カルボキシ−６−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン
−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン
塩酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（19）〕 実施例17（３）に記載した本発明化合物（17′）1.5g
をエタノール30mlに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水
溶液10mlを加え18時間加熱還流した。反応液を減圧乾固
し、残渣に２規定塩酸を加えて弱酸性とした後、クロロ
ホルム50mlで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残渣に濃塩酸0.5mlを加えて塩酸塩とし
た。エタノールとイソプロピルエーテルから結晶化し、
表題化合物の無色結晶131mg（収率８％）を得た。

実施例20 ２−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕
エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン−S,S−ジオキサ
イド 塩酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（20）〕 （１） ６−フルオロ−３−（１−アセチルピペリジン
−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−S,S−ジオキサ
イド〔中間体（20a）〕 実施例10（３）で得た中間体（10c）1.7gをジクロル
メタン50mlに溶解し、ｍ−クロル過安息香酸2.6gを加
え、３時間室温で攪拌した。反応液を１規定水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧留去し、淡褐色晶2.
15g（定量的）を得た。

（２） ４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−イル）ピペリジン−S,S−ジオキサイド 塩酸塩
〔中間体（20b）〕 上記（１）で得た中間体（20a）を実施例１（４）に
示した方法と同様に加水分解して表題化合物の淡褐色晶
を得た。収率98％。

（３） ２−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチ
ル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,
3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オン−S,S−ジオキサイド
塩酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（20）〕 上記（２）で得た中間体（20b）と２−（２−クロロ
エチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ピリジン−３（2H）−オンから実施例11に
示した方法と同様にして表題化合物の淡黄色晶を得た。
収率27％。

以上の実施例１〜20で得た本発明化合物（Ｉ）の物性
値を表２に、本発明中間体（II）の物性値を表３に示
す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０１ １１１ １１１ 513/04 ３４１ 513/04 ３４１ // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＮ ＡＢＮ ＡＢＮ (56)参考文献 特開 昭51−48673（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−225482（ＪＰ，Ａ) 米国特許4129655（ＵＳ，Ａ) 独国公開2456246（ＤＥ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 405/04 C07D 405/14 C07D 409/04 C07D 409/14 C07D 513/04 C07D 455/02 C07D 471/04 A61K 31/435

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を
   示し、Ａは炭素数１〜８の直鎖状または分枝鎖状のアル
   キレン鎖を示し、R¹は水素原子；水酸基もしくはアルコ
   キシル基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン
   原子で置換されていてもよいアリール基；カルボキシル
   基；カルバモイル基；またはアルコキシカルボニル基を
   示し、R²及びR³は同一でも異なってもよく、それぞれ水
   素原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、水酸
   基、アルコキシル基またはハロゲン原子を示し、R⁴は水
   素原子、アルキル基、アリール基または水酸基を示し、
   Ｑは式（III）又は式（IV）で表わされる基を示す。 〔式中、Ｚはメチレンまたは−NH−を示し、ｎは１〜３
   の整数を示し、Ｂはメチリデンまたはニトリロを示し、
   環Ｃは５〜６員環を意味し、これと縮合する環Ｄは窒素
   原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる１または複数
   個のヘテロ原子を含んでもよく、また、１または複数個
   の二重結合を含んでいてもよい５〜７員環を意味す
   る）〕 で表わされるピペリジン誘導体及びその塩。
2. 【請求項２】次の一般式（II） （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アラルキル基、ヒ
   ドロキシアルキル基、メタンスルホニルオキシアルキル
   基、アリールスルホニルオキシアルキル基、ハロゲノア
   ルキル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキ
   シカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示
   し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を示
   し、R¹は水酸基もしくはアルコキシル基で置換されたア
   ルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいアリー
   ル基；カルボキシル基；カルバモイル基；またはアルコ
   キシカルボニル基を示し、R²及びR³は同一でも異なって
   もよく、それぞれ水素原子、アルキル基、トリハロゲノ
   アルキル基、水酸基、アルコキシル基またはハロゲン原
   子を示し、R⁴は水素原子、アルキル基、アリール基また
   は水酸基を示す） で表わされるピペリジン誘導体及びその塩。